DE10250687A1 - 7H-Dibenzo(b,g)(1,5)dioxocin-5-on-Derivate und ihre Verwendung - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft substituierte 7H-Dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als Inhibitoren des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien und Arteriosklerose.

Description

  • Die vorliegende Anmeldung betrifft substituierte 7H-Dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als Inhibitoren des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien und Arteriosklerose.
  • Durch Arteriosklerose bedingte Koronare Herzerkrankungen gehören zu den Haupttodesursachen in der modernen Gesellschaft. In einer Vielzahl von Studien konnte gezeigt werden, dass niedrige Plasmaspiegel des HDL-Cholesterins ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung von Arteriosklerose darstellt [Barter und Rye, Atherosclerosis 121, 1–12 (1996)]. HDL (high density lipoprotein) stellt neben LDL (low density lipoprotein) und VLDL (very low density lipoprotein) eine Klasse von Lipoproteinen dar, deren wichtigste Funktion der Transport von Lipiden, wie zum Beispiel Cholesterin, Cholesterinester, Triglyceriden, Fettsäuren oder Phospholipiden, im Blut ist. Hohe LDL-Cholesterinspiegel (> 180 mg/dl) sowie niedrige HDL-Cholesterinspiegel (< 35 mg/dl) tragen wesentlich zur Entwicklung von Arteriosklerose bei. Neben koronaren Herzerkrankungen werden auch periphäre Gefäßerkrankungen sowie Schlaganfall durch ungünstige HDL/LDL-Verhältnisse in ihrer Entstehung gefördert. Neue Methoden zur Erhöhung von HDL-Cholesterin im Plasma stellen demzufolge eine therapeutisch sinnvolle Bereicherung bei der Vorbeugung und Behandlung von Arteriosklerose und der damit verbundenen Krankheiten dar.
  • Cholesterinester-Transfer-Protein (CETP) mediiert den Austausch von Cholesterinestern und Triglyceriden zwischen den verschiedenen Lipoproteinen im Blut [Tall, J. Lipid Res. 34, 1255–74 (1993)]. Von besonderer Bedeutung ist dabei der Transfer von Cholesterinestern vom HDL auf das LDL, der zu einer Senkung der HDL- Cholesterin-Plasmaspiegel führt. Die Inhibition von CETP sollte demzufolge eine Erhöhung der Plasmaspiegel des HDL-Cholesterins und eine Absenkung der Plasmaspiegel des LDL-Cholesterins bewirken und damit zu einer therapeutisch nützlichen Beeinflussung des Lipidprofils im Plasma führen [McCarthy, Medicinal Res. Revs. 13, 139–59 (1993); Sitori, Pharmac. Ther. 67, 443–47 (1995); Swenson, J. Biol. Chem. 264, 14318 (1989)].
  • 7H-Dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-one, ihre Herstellung und ihre auf einer ANP-Freisetzung basierende Verwendung als Antihypertensiva, Kardio- und Koronartherapeutika sind in der EP-A-411 268 beschrieben. Eine Wirkung des Naturstoffs Penicillide [11-Hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on; Tetrahedron Lett. 45, 3941–2 (1974)] und einiger Derivate als Oxytocin-Antagonisten ist in US 5 198 463 und in Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 337–340 (1993) beschrieben. Eine ACAT-inhibitorische Wirkung wird für Penicillide und das 1'-O-Acetyl-Derivat Purpactin A in J. Antibiot. 44, 136–143, 144–151, 152–159 (1991), ibid. 47, 16–22 (1994) und in der JP-A-03052884 berichtet. In der WO 94/12175 wird eine Cholesterin- und lipidsenkende Wirkung von Penicillide beansprucht.
  • Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00020001
    in welcher
    R1 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Vinyl oder Ethinyl steht,
    R2 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00030001
    steht, worin
    R11 für (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl, die jeweils ein- oder mehrfach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C4)-Alkoxy und Fluor substituiert sein können, oder für (Cσ-Cio)-Ary1, das ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, steht,
    R12 für Wasserstoff oder Formyl steht,
    R13 und R14 jeweils für (C1-C6)-Alkyl stehen,
    R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C2-C4)-Alkenyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen,
    R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Trifluormethoxy, Formyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C2-C4)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder für (C1-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein kann, stehen,
    R8 für (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl oder (C2-C8)-Alkinyl, die jeweils durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Pyrrolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl oder Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, substituiert sein können,
    für (C6-C10)-Aryl, das ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano oder Nitro substituiert sein kann,
    für (C1-C8)-Alkoxy oder (C2-C8)-Alkenoxy, die jeweils durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl oder Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Nitro oder Cyano substituiert ist, oder bis zu fünffach durch Fluor und/oder Chlor substituiert sein können,
    für (C3-C8)-Cycloalkoxy oder für (C6-C10)-Aryloxy, das durch Halogen, Nitro oder Cyano substituiert sein kann,
    für Mono- oder Di-(C1-C8)-alkylamino, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino oder N[C1-C8)-Alkyl]-(C1-C8)-alkylsulfonylamino,
    oder
    für eine Gruppe der Formel -O-SO2-R15, -O-C(O)-Ri6, -O-C(O)-NR17R18, -C(O)-OR19, -NR20-C(O)-R21 oder -NR22-C(O)-NR23R24 steht, worin
    R15 für (C1-C8)-Alkyl, das bis zu fünffach durch Fluor substituiert sein kann, für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für Phenyl, das durch Halogen oder (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, steht,
    R16 für (C1-C10)-Alkyl, das durch Phenyl oder Phenoxy, welche ihrerseits jeweils ein- bis zweifach durch Halogen substituiert sein können, durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C2-C6)-Alkenylthio oder bis zu sechsfach durch Fluor substituiert sein kann,
    für (C3-C12)-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, (C2-C6)-Alkenyl, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl und Fluor substituiert sein kann, wobei Phenyl seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
    für (C3-C12)-Cycloalkenyl, das bis zu dreifach durch (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder Fluor substituiert sein kann,
    für einen 5- bis 7-gliedrigen, mono- oder bicyclischen, gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der bis zu zweifach durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
    oder
    für (C6-C10)-Ary1, das ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, steht,
    R17 und R18 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein kann, für (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl oder für Phenyl, das ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann, stehen,
    oder
    gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 12-gliedrigen, mono-, bi- oder tricyclischen, gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Phenyl oder bis zu vierfach durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, R19 für (C1-C6)-Alkyl, das durch (C3-C8)-Cycloalkyl substituiert sein kann, für (C3-C10)-Cycloalkyl, das bis zu zweifach durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, oder für (C2-C6)-Alkenyl steht,
    R20 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, R21 für (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, (C6-C10)-Ary1 oder für (C3-C10)-Cycloalkyl, das bis zu zweifach durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, steht,
    R22 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, und
    R23 und R24 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C10)-Cycloalkyl stehen,
    und
    R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl stehen,
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Solvate der Salze, eine CETP-inhibitorische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien und Arteriosklerose verwendet werden können.
  • Falls im folgenden nicht genauer definiert gelten für die Substituentenbedeutungen und Reste in den angegebenen allgemeinen Formeln die folgenden Definitionen:
  • (C1-C10)-Alkyl, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C4)Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10, 1 bis 8, 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6, besonders bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkenyl und (C2-C4)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 8, 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 6, besonders bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-yl.
  • (C2-C8)-Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-2-in-1-yl und n-But-2-in-1-yl.
  • (C3-C12)-Cycloalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische oder gegebenenfalls bi- oder tricyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 12, 3 bis 10, 3 bis 8 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist eine mono- oder bicyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10, besonders bevorzugt mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Bicyclo[2.1.1]hexyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[3.2.1]octyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[3.2.2]nonyl, Bicyclo[3.3.1]nonyl, Bicyclo[3.3.2]decyl, Bicyclo[4.3.1]decyl und Adamantyl.
  • (C3-C12)-Cycloalkenyl und (C3-C8)-Cycloalkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische oder gegebenenfalls bi- oder tricylische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 12 bzw. 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die eine oder gegebenenfalls zwei Doppelbindungen enthält. Bevorzugt ist eine mono- oder bicyclische Cycloalkenylgruppe mit 5 bis 10, besonders bevorzugt mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung enthält. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, Bicyclo[2.2.1]heptenyl, Bicyclo[2.2.2]octenyl und Bicyclo[3.2.2]nonenyl.
  • (C6-C10)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Kohlenwasserstoff-Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
  • C1-C8)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8, 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
  • (C2-C8)-Alkenox steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenoxyrest mit 2 bis 6, besonders bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Allyloxy, But-2-en-1-oxy, Pent-3-en-1-oxy und Hex-2-en-1-oxy.
  • (C3-C8)-Cycloalkoxy steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische oder gegebenenfalls bicyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die über ein Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist eine monocyclische Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclobutoxy, Cyclopentoxy, Cyclohexoxy, Cycloheptoxy und Cyclooctoxy.
  • (C6-C10)-Aryloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Arylrest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugte Aryloxyreste sind Phenoxy und Naphthoxy.
  • (C1-C4)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonyl-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
  • Mono-(C1-C8)-alkylamino und Mono-(C1-C4)-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Substituenten, der 1 bis 8 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.
  • Di-(C1-C8)-alkylamino und Di-(C1-C8)-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Substituenten, die jeweils 1 bis 8 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Dialkylamino-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n- propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
  • (C1-C8)-Alkylsulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
  • (C1-C8)-Alkylsulfonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Substituenten, der 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist und über die Sulfonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylsulfonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, tert.-Butylsulfonylamino, n-Pentylsulfonylamino und n-Hexylsulfonylamino.
  • N-[C1-C8)-Alkyl]-(C1-C8)-alkylsulfonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Substituenten und einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Substituenten, die jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter N-(Alkyl)-alkylsulfonylamino-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N-Methyl-methylsulfonylamino, N-Ethyl-methylsulfonylamino, N-n-Propyl-methylsulfonylamino, N-n-Butyl-methylsulfonylamino, N-tert.-Butyl-methylsulfonylamino, N-Methyl-ethylsulfonylamino, N-Methyl-n-propylsulfonylamino, N-Methyl-isopropylsulfonylamino, N-Methyl-tert.-butylsulfonylamino, N-Methyl-n-pentylsulfonylamino und N-Methyl-n-hexylsulfonylamino.
  • (C1-C6)-Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthio-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vor zugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
  • (C2-C6)-Alkenylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über ein Schwefelatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylthio-Rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Allylthio, But-2-en-1-ylthio, Pent-3-en-1-ylthio und Hex-2-en-1-ylthio.
  • Ein 5- bis 7-gliedger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder bicyclischen, gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heterocyclus verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Dihydrofuryl, Thiolanyl, Dioxolanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydropyranyl, Dihydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptanyl und 7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-5-enyl.
  • Ein 4- bis 12-gliedriger Heterocyclus mit mindestens einem Ringstickstoffatom steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder partiell ungesättigten, monocyclischen oder gegebenenfalls bi- oder tricyclischen Heterocyclus, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann und über ein Ringstickstoffatom des Heterocyclus verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 4- bis 10-gliedriger, gesättigter, mono- oder bicyclischer N-Heterocyclus, der ein zweites Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthalten kann. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl, Hexahydro-1,4-diazepinyl, Octahydroazocinyl, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptanyl, 3-Azabicyclo[3.2.0]heptanyl, 3-Azabicyclo[3.2.1]octanyl, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]-octanyl und 5-Azaticyclo[5.2.1.03,8]decanyl.
  • Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
  • Im folgenden werden die erfindungsgemäß verwendeten bzw. einsetzbaren Verbindungen der Formel (I) sowie die neuen Verbindungen der Formeln (I), (I-A) und (I-B) als erfindungsgemäße Verbindungen bzw. erfindungsgemäße Wirkstoffe bezeichnet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit vom Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
  • Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
  • Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
    R1 für Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Hydroxy steht,
    R2 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00130001
    steht, worin
    R11 für (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl, die jeweils ein- oder mehrfach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C3-C6)-Cycloalkyl, Methoxy und Fluor substituiert sein können, oder für Phenyl, das ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, steht,
    R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl stehen,
    R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Methoxy, Vinyl, Allyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder für (C1-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein kann, stehen,
    R8 für (C3-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder (C3-C8)-Alkinyl, die jeweils durch (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
    für (C3-C8)-Alkoxy oder (C3-C8)-Alkenoxy, die jeweils durch (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkenyl oder bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein können, oder für (C3-C6)-Cycloalkoxy,
    oder
    für eine Gruppe der Formel -O-SO2-R15, -O-C(O)-R16 oder -O-C(O)-NR17R18 steht, worin
    R15 für (C1-C6)-Alkyl, das bis zu fünffach durch Fluor substituiert sein kann, oder für (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
    R16 für (C1-C10)-Alkyl, das durch Phenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkenyl, (C1-C4)-Alkoxy oder bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein kann,
    für (C3-C10)-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl und Fluor substituiert sein kann,
    für (C5-C10)-Cycloalkenyl, das bis zu zweifach durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
    oder
    für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder partiell ungesättigten, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit einem Ringsauerstoffatom, der bis zu zweifach durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, steht,
    R17 und R18 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein kann, für (C3-C6)-Alkenyl oder für (C3-C6)-Cycloalkyl stehen,
    oder
    gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 10-gliedrigen, mono-, bi- oder tricyclischen, gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthalten und bis zu vierfach durch (C1-C3)-Alkyl substituiert sein kann,
    R9 für Wasserstoff steht,
    und
    R10 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht.
  • Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
    R1 für Cyano, Methoxy oder Ethoxy steht,
    R2 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00160001
    steht, worin
    R11 für (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl, die jeweils ein- oder mehrfach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Methoxy und Fluor substituiert sein können, steht,
    R3 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen,
    R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder für (C1-C4-Alkyl, das bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein kann, stehen,
    R8 für (C3-C7)-Alkyl, (C3-C7)-Alkenyl oder (C3-C7)-Alkinyl, die jeweils durch Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Methoxy substituiert sein können,
    für (C3-C7)-Alkoxy, das durch Cyclopentyl, Cyclohexyl oder bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein kann, oder für (C4-C6)-Cycloalkoxy,
    oder
    für eine Gruppe der Formel -O-C(O)-R16 oder -O-C(O)-NR17R18 steht, worin
    R16 für (C1-C8)-Alkyl, das durch Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (C1-C4)-Alkoxy oder bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein kann,
    für (C3-C10)-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkyl und Fluor substituiert sein kann,
    für (C5-C7)-Cycloalkenyl, das bis zu zweifach durch (C1-C3)-Alkyl substituiert sein kann,
    oder
    für 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptanyl oder 7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-5-enyl, die jeweils bis zu zweifach durch Methyl oder Ethyl substituiert sein können, steht,
    R17 und R18 unabhängig voneinander für (C1-C6)-Alkyl, das bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein kann, für (C3-C6)-Alkenyl oder für (C3-C6)-Cycloalkyl stehen,
    oder
    gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 10-gliedrigen, gesättigten, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthalten und bis zu vierfach durch Methyl oder Ethyl substituiert sein kann,
    R9 für Wasserstoff steht,
    und
    R10 für Wasserstoff oder Methyl steht.
  • Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
    R1 für Cyano, Methoxy oder Ethoxy steht,
    R2 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00180001
    steht, worin
    R11 für (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl, die jeweils ein- oder mehrfach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Methoxy und Fluor substituiert sein können, steht,
    R3 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen,
    R9 für Wasserstoff steht,
    R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    und R5, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Gleichfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
    R8 für eine Gruppe der Formel -O-C(O)-R16 steht, worin
    R16 für (C1-C10)-Alkyl, das durch Phenyl oder Phenoxy, welche ihrerseits jeweils ein- bis zweifach durch Halogen substituiert sein können, durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C2-C6)-Alkenylthio oder bis zu sechsfach durch Fluor substituiert ist,
    für (C3-C12)-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, (C2-C6)-Alkenyl, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl und Fluor substituiert sein kann, wobei Phenyl seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4-Alkoxy substituiert sein kann,
    für (C3-C12)-Cycloalkenyl, das bis zu dreifach durch (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder Fluor substituiert sein kann,
    für einen 5- bis 7-gliedrigen, mono- oder bicyclischen, gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der bis zu zweifach durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
    oder
    für (C6-C10)-Aryl, das ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, steht,
    und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Gegenstand der Erfindung sind weiterhin neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
    R8 für eine Gruppe der Formel -O-C(O)-NR17R18 steht, worin
    R17 und R18 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein kann, für (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl oder für Phenyl, das ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann, stehen,
    oder
    gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 12-gliedrigen, mono-, bi- oder tricyclischen, gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Phenyl oder bis zu vierfach durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
    und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
    R8 für eine Gruppe der Formel -C(O)-ORi9 steht, worin
    R19 für (C1-C6)-Alkyl, das durch (C3-C8)-Cycloalkyl substituiert ist, oder für (C3-C10)-Cycloalkyl, das bis zu zweifach durch (C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, steht,
    und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
    R8 für eine Gruppe der Formel -NR20-C(O)-R21 steht, worin
    R20 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl,
    und
    R21 für (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, (C6-Ci°)-Ary1 oder fiir (C3-C10)-Cycloalkyl, das bis zu zweifach durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, steht,
    und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
    R8 für eine Gruppe der Formel -NR22-C(O)-NR23R24 steht, worin
    R22 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, und R23 und R24 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C10)-Cycloalkyl stehen,
    und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
    R8 für eine Gruppe der Formel -O-C(O)-R16 steht, worin
    R16 für (C1-C10)-Alkyl, das durch Phenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkenyl, (C1-C4)-Alkoxy oder bis zu dreifach durch Fluor substituiert ist,
    für (C3-C10)-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl und Fluor substituiert sein kann,
    für (C5-C10)-Cycloalkenyl, das bis zu zweifach durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
    oder
    für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder partiell ungesättigten, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit einem Ringsauerstoffatom, der bis zu zweifach durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, steht, und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
    R8 für eine Gruppe der Formel -O-C(O)-NR17R18 steht, worin
    R17 und R18 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein kann, für (C3-C6)-Alkenyl oder für (C3-C6)-Cycloalkyl stehen,
    oder
    gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 10-gliedrigen, mono-, bi- oder tricyclischen, gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthalten und bis zu vierfach durch (C1-C3)-Alkyl substituiert sein kann,
    und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
    R8 für eine Gruppe der Formel -O-C(O)-Rlb steht, worin
    R16 für (C1-C8)-Alkyl, das durch Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (C1-C4)-Alkoxy oder bis zu dreifach durch Fluor substituiert ist,
    für (C3-C10)-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkyl und Fluor substituiert sein kann,
    für (C5-C7)-Cycloalkenyl, das bis zu zweifach durch (C1-C3)-Alkyl substituiert sein kann,
    oder
    für 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptanyl oder 7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-5-enyl, die jeweils bis zu zweifach durch Methyl oder Ethyl substituiert sein können, steht,
    und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
    R8 für eine Gruppe der Formel -O-C(O)-NR17R18 steht, worin
    R17 und R18 unabhängig voneinander für (C1-C6)-Alkyl, das bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein kann, für (C3-C6)-Alkenyl oder für (C3-C6)-Cycloalkyl stehen,
    oder
    gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 10-gliedrigen, gesättigten, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthalten und bis zu vierfach durch Methyl oder Ethyl substituiert sein kann,
    und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formeln (I), (I-A) und (I-B) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
  • Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I-A)
    Figure 00250001
    in welcher
    R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder für Methyl oder Ethyl, die bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein können, stehen,
    R8 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00250002
    steht, worin
    R17 und R18 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein kann, für (C3-C6)-Alkenyl oder für (C3-C6)-Cycloalkyl stehen,
    oder
    gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 10-gliedrigen, mono-, bi- oder tricyclischen, gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthalten und bis zu vierfach durch Methyl substituiert sein kann,
    R25 und R26 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für (C3-C10)-Cycloalkyl, das bis zu vierfach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein kann, für (C5-C10)-Cycloalkenyl, das bis zu zweifach durch Methyl substituiert sein kann, oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder partiell gesättigten, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit einem Ringsauerstoffatom stehen,
    und
    R27 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht,
    R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    und
    R11 für (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl, die jeweils ein- bis dreifach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Methoxy und Fluor substituiert sein können, steht.
  • Von ganz besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I-B)
    Figure 00270001
    in welcher
    R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder für Methyl oder Ethyl, die bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein können, stehen,
    R8 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00270002
    steht, worin
    R17 und R18 unabhängig voneinander für (C1-C6)-Alkyl, das bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein kann, für (C3-C6)-Alkenyl oder für (C3-C6)-Cycloalkyl stehen,
    oder
    gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 10-gliedrigen, gesättigten, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthalten und bis zu zweifach durch Methyl substituiert sein kann,
    R25 und R26 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für (C3-C10)-Cycloalkyl, das bis zu vierfach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein kann, für (C5-C7)-Cycloalkenyl, 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptanyl oder für 7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-5-enyl stehen,
    und
    R27 für Methyl, Ethyl, Propyl oder Trifluormethyl steht,
    R10 für Wasserstoff oder Methyl steht
    und
    R11 für (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl, die jeweils ein- bis dreifach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Methoxy und Fluor substituiert sein können, steht.
  • Die bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach den in der EP-A-411 268 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der Inhalt der EP-A-411 268 , insbesondere die Seiten 9–17, wird hiermit ausdrücklich als Bestandteil der Offenbarung einbezogen. Der in einigen Verfahrensvarianten als Ausgangsmaterial dienende Naturstoff Penicillide kann nach der in der EP-A-411 268 [Verbindung (Ib)] beschriebenen Methode über den Stamm Penicillium funiculosom Thorn erhalten werden. Eine Kultur dieses Stammes ist am B. März 1989 bei der Deutschen Sammlung für Mikroorganismen in Braunschweig unter der Nummer DSM 5249 hinterlegt worden; diese Hinterlegung wurde verlängert.
  • Die bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden gemäß der EP-A-411 268 erhalten, indem man
    • [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
      Figure 00290001
      in welcher R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, X für Fluor, Chlor, Brom oder Iod steht und Y für (C1-C6)-Alkoxy oder Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
      Figure 00290002
      in welcher R5, R6, R7, R8, R9 und R10 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und Z für eine typische Hydroxylschutzgruppe, wie beispielsweise Tetrahydropyranyl steht, oder Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa)
      Figure 00300001
      in welcher R1, R2, R3, R4 und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa)
      Figure 00300002
      in welcher R5, R6, R7, R8, R9, R10, X und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Abspaltung von Halogenwasserstoff, wie beispielsweise Bromwasserstoff, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
      Figure 00310001
      in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Y und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in inerten Lösemitteln kondensiert, anschließend die Hydroxylgruppe nach üblicher Methode deblockiert und unter Wasserabspaltung cyclisiert, wobei die Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 sowohl vor der Kondensation in die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (IIa), (III) und (IIIa) als auch nach der Cyclisierung in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) nach bekannten Methoden, wie beispielsweise durch Alkylierung, Acylierung, Substitution, Addition, Eliminierung, Umlagerung, Oxidation, Radikalreaktion oder Reduktion eingeführt und gegebenenfalls anschließend in andere funktionelle Gruppen überführt werden können, oder indem man
    • [B] ausgehend von dem Naturstoff Penicillide der Formel (Ib)
      Figure 00320001
      in welcher R1' für Methoxy steht, R2' für die Gruppe
      Figure 00320002
      steht, R6' für Methyl steht und R8' für Hydroxy steht, nach den unter Verfahren [A] erwähnten und im folgenden beispielhaft aufgeführten üblichen Methoden, wie beispielsweise Umlagerung, Alkylierung, Acylierung, Addition, Eliminierung, Oxidation, Radikalreaktion oder Reduktion, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen, wie beispielsweise Basen, Säuren, Katalysatoren oder aktivierenden Reagenzien, die Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 einführt und diese wie auch die Substituenten R1', R2', R6' und R8' in andere funktionelle Gruppen überführt.
  • Als geeignete übliche Methoden seien folgende Reaktionen beispielhaft angeführt:
    • a) der Naturstoff der Formel (Ib) oder geeignete Derivate, die durch die in Verfahren [A] beschriebene Methode dargestellt werden, werden einfach oder mehrfach mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) R-D (V),in welcher R dem Bedeutungsumfang von einem der oben aufgeführten Substituenten R1 bis R10 entspricht, aber nicht für Wasserstoff steht, und D eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, -SO2-CH3 oder -SO2-(C6H5)-p-CH3 bedeutet, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen wie beispielsweise Basen, Säuren oder Katalysatoren, umgesetzt, oder
    • b) Verbindungen der Formel (Ib) oder geeignete Derivate werden beispielsweise mit Aminen, Stickstoffwasserstoffsäure und Azodicarbonsäurediethylester, Essigsäure, Essigsäureanhydrid, 3,4-Dihydro-2H-pyran, Thionylchlorid, Methansulfonsäurechlorid, 2-Pynolidinon-5-carbonsäure oder Hydroxylamin in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen wie Basen oder Katalysatoren, umgesetzt, oder
    • c) mit Grignard-Reagenzien der allgemeinen Formel (VI) R-Mg-Br (VI),in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen hat, in inerten Lösemitteln umgesetzt, oder
    • d) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) E-Hal (VII),in welcher Hal für Fluor, Chlor, Brom oder Iod steht und E für einen der oben aufgeführten Substituenten R1 bis R10 mit der Bedeutung Fluor, Chlor, Brom, Iod oder für den Rest -CH2-NO2 steht, in inerten Lösemitteln halogeniert, und gegebenenfalls anschließend durch Eliminierung nach bekannter Methode Doppelbindungen einführt, gegebenenfalls eine Epoxidierung durchführt und gegebenenfalls eine Reduktion, Oxidation oder Hydrolyse nach üblicher Methode anschließt,
    und somit die Substituenten R1 bis R10 in die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) und geeignete Derivate einführt, oder die Substituenten R1', R2', R6' und R8' in andere funktionelle Gruppen überführt.
  • Je nach Art der verwendeten Ausgangsstoffe können die Synthesevariationen für die erfindungsgemäßen Verbindungen durch folgende Formelschemata wiedergegeben werden:
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Figure 00390001
  • Verfahren [A] und [B]
  • Als Lösemittel für die Verfahren [A] und [B] können hier die üblichen organischen Lösemittel verwendet werden, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Butylmethylether, oder Ketone wie Aceton oder Butanon, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Carbonsäuren wie Essigsäure oder Propionsäure, oder Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Essigester, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Pyridin, Picolin oder N-Methylpiperidin. Ebenso können Gemische der genannten Lösemittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperaturen können bei allen Verfahren in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen –20°C und +200°C, vorzugsweise zwischen +20°C und +100°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels.
  • Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Bei der Durchführung der Verfahrensvarianten [A] und [B] ist das Verhältnis der an der Reaktion beteiligten Stoffe beliebig. Im allgemeinen arbeitet man jedoch mit molaren Mengen der Reaktanden. Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt vorzugsweise derart, dass man das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und den gegebenenfalls erst nach Eiskühlung kristallin erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösemittel umkristalliert. In einigen Fällen kann es erforderlich sein, die Verbindungen der Formel (I) durch Chromatographie zu reinigen.
  • Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat, oder organische Amine wie Triethylamin, Picolin oder N-Methylpiperidin, oder Amide wie Natriumamid, Lithiumamid, Lithiumisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium.
  • Als Katalysatoren werden für einzelne Verfahrensvarianten beispielsweise Kupfersalze oder -oxide, bevorzugt Kupferoxid und Kupfer(II)acetat, oder Alkalimetalliodide wie Natriumiodid oder Kaliumiodid eingesetzt, die dem Reaktionsansatz in einer Menge von 0,5 bis 150 mol, bevorzugt von 5 bis 50 mol, zugesetzt werden.
  • Als aktivierende Reagenzien können beispielsweise Azodicarbonsäureester und Triphenylphosphin in molaren Verhältnissen oder im Überschuss zugesetzt werden.
  • Die in Verfahren [A] beschriebene Kondensation wird in einem der oben aufgeführten inerten Lösemittel unter Baseneinwirkung, bevorzugt in Pyridin mit Kaliumcarbonat durchgeführt, während für die Cyclisierung bevorzugt Acetonitril, Triethylamin und 2-Chlor-N-methylpyridiniumiodid eingesetzt werden.
  • Als Hilfsstoffe werden bevorzugt Kondensationsmittel eingesetzt, insbesondere wenn die Carboxylgruppe als Anhydrid aktiviert vorliegt. Bevorzugt werden hier die üblichen Kondensationsmittel wie Carbodiimide, z.B. N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-DÜsopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder 2-Chlor-N-methylpyridiniumjodid.
  • Die Einführung und Abspaltung der Hydroxyschutzgruppe erfolgt nach bekannten Methoden [Th. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", 1. Auflage, J. Wiley & Sons, New York, 1981]. Die Schutzgruppen können beispielsweise durch saure oder basische Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse abgespalten werden.
  • Die Alkylierung erfolgt in einem der oben aufgeführten inerten Lösemitteln, bevorzugt in Dimethylformamid in Anwesenheit von Kaliumcarbonat.
  • Die Reduktion erfolgt im allgemeinen mit Metallhydriden oder Borhydriden, bevorzugt sind Natriumborhydrid und Natriumcyanoborhydrid in inerten Lösemitteln wie Ethern, bevorzugt in Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan in einem Temperaturbereich von –20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C bei Normaldruck.
  • Die Reduktion ist außerdem durch Hydrierung in inerten Lösemitteln wie Alkoholen, z.B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, Palladium, Palladium auf Aktivkohle oder Raney-Nickel, in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von Raumtemperatur bis +100°C bei Normaldruck oder Überdruck möglich.
  • Die Reduktion von Carbonylgruppen zu Kohlenwasserstoffen verläuft im allgemeinen mit Reduktionsmitteln wie Zinkamalgam und Säuren wie Salzsäure oder mit Hydrazinhydrat und Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in den oben aufgeführten Lösemitteln, bevorzugt in Ethern wie Tetrahydrofuran oder Diethylether. Aldoxime und Ketoxime werden im allgemeinen mit den oben aufgeführten Metallhydriden, bevorzugt mit Lithiumaluminiumhydrid, oder mit Zink und Essigsäure, Borwasserstoffsäure, Natrium in Alkoholen oder durch die oben erwähnte katalytische Hydrierung zu den entsprechenden Aminen reduziert.
  • Die Reduktion von Alkoxycarbonylgruppen in Alkoholgruppen erfolgt im allgemeinen mit Hydriden, bevorzugt mit Lithiumaluminiumhydrid, in inerten Lösemitteln wie Ethern oder Kohlenwasserstoffen oder deren Gemischen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von +20°C bis +100°C bei Normaldruck.
  • Die Oxidation von Alkoholen zu Aldehyden und Ketonen erfolgt im allgemeinen mit Oxidationsmitteln wie Dichromat, Kaliumpermanganat, Brom, Mangandioxid, Dipyridinchrom(VI)oxid, Pyridindichromat, Dimethylpyrazol-CrO3-Komplex, Silbercarbonat auf Zelit, Iodosobenzol, Bleitetraacetat-pyridin, Pyridiniumchlorochromat oder dem Jones-Reagenz, bevorzugt mit Pyridiniumchlorochromat in den oben erwähnten Lösemitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C bei Normaldruck.
  • Die Wittig-Reaktionen verlaufen im allgemeinen durch Umsetzung mit Tetraalkyl- oder -arylsubstituierten Phosphoniumhalogeniden, bevorzugt mit Triphenylmethylphosphoniumbromid, in inerten Lösemitteln wie Ethern, bevorzugt in Tetrahydrofuran, in Anwesenheit einer Base, bevorzugt Lithiumamid, in einem Temperaturbereich von –10°C bis +100°C, bevorzugt bei Raumtemperatur und Normaldruck.
  • Die Substitutionsreaktionen verlaufen im allgemeinen in den oben erwähnten inerten Lösemitteln oder in Wasser, bevorzugt in Wasser, Ameisensäure, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid oder deren Gemischen, gegebenenfalls in Anwesenheit einer der oben aufgeführten Basen oder Katalysatoren in einem Temperaturbereich von –60°C bis +200°C, bevorzugt von 0°C bis +100°C bei Normaldruck.
  • Die Halogenierung erfolgt in einem der oben aufgeführten inerten Lösemitteln, bevorzugt in Dimethylformamid, in einem Temperaturbereich von –10°C bis +150°C, bevorzugt von +25°C bis +80°C, bei Normaldruck.
  • Die im einzelnen nicht aufgeführten Reaktionen zur Einführung der Substituenten R1 bis R10 wie beispielsweise Acylierungen, nucleophile oder elektrophile Substitutionen, Radikalreaktionen, Eliminierungen und Umlagerungen erfolgen nach literaturbekannten Methoden [vgl. beispielsweise C. Ferr, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978; J. March, Advanced Organic Chemistry, Second edition, McGraw Hill].
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (IIa), (III), (IIIa) und (IV) sind an sich bekannt oder können nach üblicher Methode hergestellt werden [vgl. z.B. Tietze und Eicher, Reaktionen und Synthesen im organisch-chemischen Praktikum, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1981; W. Fuerer, H. W. Gschwend, J. Org. Chem. 44, 1133–1136 (1979); F. W. Vierhapper, E. Trengler, K. Kratzl, Monatshefte für Chemie 106, 1191–1201 (1975); J. A. Elix, V. Jayanthi, Aus. J. Chem. 40, 1841–1850 (1987)].
  • Die Verbindungen der Formel (Ib) können über den Stamm Penicillium funiculosum Thorn nach üblichen Methoden isoliert werden [vgl. Bodenwaschtechnik zur Isolierung von Boden- und Rhezosphärenpilzen, Methoden des mykologischen Laboratoriums, H. Kreisel, F. Schauer, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1987]. Eine Kultur dieses Stammes wurde bei der Deutschen Sammlung für Mikroorganismen in Braunschweig am B. 3. 1989 unter der Nummer DSM 5249 hinterlegt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (VI) und (VII) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [z.B. J. March, Advanced Organic Chemistry, Second edition, McGraw Hill].
  • Weitere neue Synthesevariationen für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind beispielhaft in den folgenden Reaktionsschemata wiedergegeben:
  • 1. Ausgangsverbindungen:
  • Schema 1-1
    Figure 00450001
  • Schema 1-2
    Figure 00450002
  • Schema 1-3
    Figure 00460001
  • Schema 1-4
    Figure 00460002
  • Schema 1-5
    Figure 00470001
  • Schema 1-6
    Figure 00470002
  • Schema 1-7
    Figure 00480001
  • Schema 1-8
    Figure 00490001
  • Schema 1-9
    Figure 00500001
  • Schema 1-10
    Figure 00500002
  • Schema 1-11
    Figure 00510001
  • Schema 1-12
    Figure 00510002
  • Schema 1-13
    Figure 00520001
  • Schema 1-14
    Figure 00520002
  • 2. Herstellungsbeispiele:
  • Schema 2-1
    Figure 00530001
  • Schema 2-2
    Figure 00530002
  • Schema 2-3
    Figure 00530003
  • Schema 2-4
    Figure 00540001
  • Schema 2-5
    Figure 00540002
  • Schema 2-6
    Figure 00540003
  • Schema 2-7
    Figure 00550001
  • Schema 2-8
    Figure 00550002
  • Abkürzungen:
  • AIBN = α,α'-Azobis(isobutyronitril); Bn = Benzyl; Bu = Butyl; cat. = katalytisch; CDI = N,N'-Carbonyldiimidazol; DAST = Diethylaminoschwefeltrifluorid; DBU = 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en; DMAP = 4-N,N-Dimethylaminopyridin; DMF = N,N-Dimethylformamid; DPPA = Diphenylphosphorylazid; EDC = N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid; eq. = Äquivalent(e)s Et = Ethyl; Hal = Halogen; HOAc = Essigsäure; Me = Methyl; NBS = N-Bromsuccinimid; NCS = N-Chlorsuccinimid; PCC = Pyridiniumchlorochromat; Ph = Phenyl; Pr = Propyl; TBAI = Tetrabutylammoniumiodid; TBDMS = tert.-Butyldimethylsilyl; TFA = Trifluoressigsäure; Tf = Trifluormethansulfonyl; Tf2O = Trifluormethansulfonsäureanhydrid; THF = Tetrahydrofuran; THP = Tetrahydropyranyl; p-TsOH = para-Toluolsulfonsäure].
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen verwendet werden. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) und stimulieren den reversen Cholesterintransport. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels (Low Density Lipoprotein) im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels (High Density Lipoprotein). Sie können deshalb zur Behandlung und Prävention von Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien oder Arteriosklerose eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können darüber hinaus auch zur Behandlung und Prävention von Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity) eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eignen sich weiterhin zur Behandlung und Prävention von Schlaganfällen (Stroke) und der Alzheimer'schen Krankheit.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und bisher eingesetzten Präparaten zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbesondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus.
  • Die pharmakologische Wirkung kann mittels bekannter CETP-Inhibitions-Tests ermittelt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe Antidiabetika, Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, blutdrucksenkende Mittel, Thyromimetika, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Genexpression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durchblutungsfördernde Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Aldose-Reduktase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anorektika, Lipase-Inhibitoren und PPAR-Agonisten verabreicht werden.
  • Bevorzugt ist die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylasehemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidämie, der Fettsucht (Adipositas) und des Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin.
  • Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel, (I).
  • Weiterhin bevorzugt ist die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Cholesterin-senkenden Statinen, HDL-erhöhenden Prinzipien, Gallensäure-Absorptionsblockern, Cholesterin-Absorptionsblockern, gefäßwirksamen Prinzipien oder ApoB-senkenden Prinzipien, um Dyslipidämien, kombinierte Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien oder Hypertriglyceridämien zu behandeln.
  • Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen (z.B. Myokardinfarkt) einsetzbar.
  • Statine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin und Cerivastatin. ApoB-senkende Mittel sind zum Beispiel MTP-Inhibitoren, gefäßwirksame Prinzipien können beispielsweise – aber nicht exklusiv – Adhäsionsinhibitoren, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, Zellproliferations-Inhibitoren oder dilatativ wirksame Substanzen sein.
  • Bevorzugt ist die Kombination von Statinen oder ApoB-Inhibitoren mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
  • Die Wirkstoffe können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
  • Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzügen versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-Lösungen, Sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), Lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
  • Die erfindungsgemäßen neuen Wirkstoffe werden zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet. Insbesondere werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behandlung der oben genannten Erkrankungen verwendet.
  • Arzneimittel werden in bekannter Weise durch Überführen der erfindungsgemäßen Verbindungen in die üblichen Formulierungen, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, hergestellt. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0.5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
  • Die intravenöse, parenterale, perlinguale und insbesondere orale Applikation sind bevorzugt.
  • Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körper gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der An von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die Erfindung wird dadurch nicht auf die Beispiele beschränkt.
  • Abkürzungen:
    • DC Dünnschichtchromatographie
    • DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
    • DMF N,N-Dimethylformamid
    • DMPU N,N'-Dimethylpropylenharnstoff
    • d.Th. der Theorie (bei Ausbeute)
    • eq. Äquivalent(e)
    • ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
    • Fp. Schmelzpunkt
    • HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
    • LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
    • MS Massenspektroskopie
    • NMR Kernresonanzspektroskopie
    • Rf Retentionsindex (bei DC)
    • RP reverse phase (bei HPLC)
    • RT Raumtemperatur
    • Rt Retentionszeit (bei HPLC)
    • THF Tetrahydrofuran
  • Analytikmethoden
  • Methode 1:
  • Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A = 5 ml HClO4/1H2O, Eluent B = Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6.5 min 90% B; Fluss: 0.75 ml/min; Temp.: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 2:
  • Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A = 5 ml HClO4/1H2O, Eluent B = Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B; Fluss: 0.75 ml/min; Temp.: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 3:
  • Instrument: Micromass TOF-MUX-Interface 4-fach-Parallel-Einspritzung, Waters 600; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm × 2.1 mm, 3.0 μm; Eluent A = Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B = Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 4.5 min 10% A; Ofen: Raumtemperatur; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 4:
  • Instrument: Finnigan MAT 9005, TSP: P4000, AS3000, UV3000HR; Säule: Symmetry C18, 150 mm × 2.1 mm, 5.0 μm; Eluent C = Wasser, Eluent B = Wasser + 0.3 g/l 35%-ige HCl, Eluent A = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 2% A → 2.5 min 95% A → 5 min 95% A; Ofen: 70°C; Fluss: 1.2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 5:
  • Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A = Acetonitril + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% A → 4.0 min 90% A → 6.0 min 90% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208–400 nm.
  • Methode 6:
  • Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A = Acetonitril + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% A → 4.0 min 90% A → 6.0 min 90% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208–400 nm.
  • Methode 7:
  • Instrument: Finnigan MAT 9005, TSP: P4000, AS3000, UV3000HR; Säule: Symmetry C18, 150 mm × 2.1 mm, 5.0 μm; Eluent C = Wasser, Eluent B = Wasser,+ 0.6 g/135%-ige HCl, Eluent A = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% A → 3 min 90% A → 6 min 90% A; Ofen: 70°C; Fluss: 1.2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 8:
  • Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A = 5 ml HClO4/1H2O, Eluent B = Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 15 min 90% B; Fluss: 0.75 ml/min; Temp.: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Allgemeine Methode zur präparativen HPLC:
  • Säule: Kromasil C18, 250 mm × 20, 25, 30 oder 40 mm; Eluent A = Wasser + 1% Ameisensäure, Eluent B = Acetonitril; Gradient: 90–95% A → 100% B; Fluss: 10–50 ml/min; Temp.: Raumtemperatur; UV-Detektion: 210–254 nm.
    •
  • Teil A:
  • Ausgangsverbindungen:
  • Beispiel A-I
  • 8,10-Dibrom-11-hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 00630001
  • 1 g (2.69 mmol) Penicillide [T. Sassa et al., Agr. Biol. Chem. 37, 1221 (1973), Tetrahedron Lett., 2333 (1973), Tetrahedron Lett., 3941 (1974); Verbindung (Ib) in EP-A-411 268] wird in 15 ml Ethanol gelöst. 436 mg (2.69 mmol) Eisentrichlorid werden in 5 ml Wasser gelöst und zur Reaktionslösung zugetropft. Anschließend werden 277 μl (5.37 mmol) Brom zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt und einmal mit 10%-iger Kaliumiodid-Lösung, einmal mit Wasser, einmal mit 10%-iger Bisulfit-Lösung und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 1.33 g (93% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.18-1.31 (m, 1H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (dd, 1H), 5.43 (q, 2H), 6.52 (br. s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 548 (M + NH4)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.21 min.
  • Beispiel A-II und Beispiel A-III
  • 8-Brom-11-hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7Hdibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on (Beispiel A-II) und 10-Brom-11-hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on (Beispiel A-III)
    Figure 00640001
  • 1 g (2.69 mmol) Penicillide werden bei 0°C in 15 ml Ethanol gelöst und mit 436 mg (2.69 mmol) Eisentrichlorid in 5 ml Wasser gelöst versetzt. Anschließend werden 131 u1 (2.55 mmol) Brom in 2 ml Ethanol gelöst über 30 Minuten zugetropft und 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Dichlormethan verdünnt, einmal mit 10%-iger Kaliumiodid-Lösung, einmal mit Wasser, einmal mit 10%-iger Bisulfit-Lösung und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 431 mg (36% d.Th.) der Verbindung zu Beispiel A-II sowie 52 mg (4% d.Th.) der Verbindung zu Beispiel A-III erhalten.
  • Beispiel A-II:
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.95 (d, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (quintett, 1H), 5.44 (q, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
    • MS (DCI): m/z = 468/470 (M + NH4)+
    • HPLC (Methode 1): Rt = 4.87 min
  • Beispiel A-III:
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.63-1.86 (m, 2H), 1.94 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.01-5.13 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
    • MS (DCI): m/z = 468/470 (M + NH4)+
    • HPLC (Methode 1): Rt = 4.78 min.
  • Beispiel A-IV
  • 8,10-Dimethyl-11-hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 00650001
  • 500 mg (0.94 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-I werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und unter Argon mit 3.92 ml (28.3 mmol) Tetramethylzinn sowie mit 251 mg (0.22 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Reaktionsgefäß wird verschlossen und unter Bestrahlung mit Mikrowellen (200 Watt Leistung) in einem Mikrowellenofen (MLS Ethos 1600) 1 Stunde auf 120°C erhitzt. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt, das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser versetzt und insgesamt viermal mit je 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden durch eine 2 g Extrelut-/Kieselgelkartusche (1:1) filtriert und das Solvens anschließend im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 100:0 → 10:90) chromatographisch gereinigt. Es werden 339 mg (90% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (dd, 6H), 1.40-1.85 (m, 3H), 2.00 (d, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.91 (dd, 1H), 5.09 (quintett, 1H), 5.19-5.3 8 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 418 (M + NH4)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.87 min.
  • Beispiel A-V und Beispiel A-VI
  • 8-Cyano-10-brom-11-hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on (Beispiel A-V) und 8-Brom-10-cyano-11-hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on (Beispiel A-VI)
    Figure 00660001
  • 500 mg (0.94 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-I werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und unter Argon mit 554 mg (4.72 mmol) Zinkcyanid sowie mit 109 mg (0.09 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Reaktionsgefäß wird verschlossen und unter Bestrahlung mit Mikrowellen (200 Watt Leistung) in einem Mikrowellenofen (MLS Ethos 1600) zweimal für je 1 Stunde mit 30 Minuten Unterbrechung auf 160°C erhitzt. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt, das Reaktionsgemisch mit 20 ml Diethylether versetzt und je einmal mit je 10 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung sowie mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird durch eine 2 g Extrelut-/Kieselgelkartusche (1:1) filtriert und die Kartusche mit 10 ml Diethylether eluiert. Anschließend wird das Solvens im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 100:0 → 10:90). Es werden 104 mg (23% d.Th.) der Verbindung zu Beispiel A-V sowie 56 mg (12% d.Th.) der Verbindung zu Beispiel A-VI erhalten.
  • Beispiel A-V:
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.55-1.74 (m, 2H), 2.48 (br. s, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 5.48 (q, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.95 (br. s, 1H) ppm.
    • MS (DCI): m/z = 493/495 (M + NH4)+
    • HPLC (Methode 2): Rt = 4.82 min
  • Beispiel A-VI:
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.99 (t, 6H), 1.40-1.74 (m, 3H), 2.15 (br. s, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.01-5.15 (m, 1H), 5.44 (q, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.30 (br. s, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
    • MS (DCI): m/z = 493/495 (M + NH4)+
    • HPLC (Methode 1): Rt = 4.65 min.
  • Beispiel A-VII
  • 11-Hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-8-vinyl-5H,7Hdibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 00670001
  • Unter Argon werden 417 mg (0.924 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-II in 16 ml Toluol gelöst und mit 36 mg (0.031 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und 0.54 ml (1.85 mmol) Tributylvinylzinn versetzt. Das Reaktionsgefäß wird sofort verschlossen und das Gemisch über Nacht bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 100:0 → 40:60). Es werden 180 mg (49% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.43-1.85 (m, 3H), 1.97 (d, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.91 (dd, 1H), 5.09 (quintett, 1H), 5.30 (br. s, 2H), 5.52 (dd, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 421 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.76 min.
  • Beispiel A-VIII (SCCA-4332-2) BAY 676253
  • 8-Allyl-11-hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7Hdibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 00680001
  • Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel A-VII aus 310 mg (0.687 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-II. Es werden 155 mg (55% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (t, 6H), 1.43-1.85 (m, 3H), 1.97 (d, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.22-3.24 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.75 (dd, 1H), 5.00 (dd, 1H), 5.09 (quintett, 1H), 5.17 (br. s, 2H), 5.77-5.92 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.5 8 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 435 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.81 min.
  • Beispiel A-IX
  • 8-Brom-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5] dioxocin-5-on
    Figure 00690001
  • Unter Argon werden 0.94 g (2.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-II in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 87 mg (2.187 mmol) 60%-igem Natriumhydrid portionsweise versetzt. Nach 5 Minuten werden 77 mg (0.208 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid und 1.25 ml (10.42 mmol) 3-Methylbutylbromid zugegeben und über Nacht bei 60°C gerührt. Nach kurzer Zeit entsteht ein Niederschlag. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 2:1). Es werden 711 mg (65% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.96-1.00 (m, 12H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.65-1.95 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.08 (t, 2H), 5.08 (quintett, 1H), 5.44 (q, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 540 (M + NH4)+.
  • Beispiel A-X
  • 8,10-Dibrom-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 00700001
  • Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel A-IX aus 570 mg (1.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-I. Es werden 135 mg (21% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.94-1.00 (m, 12H), 1.42-1.95 (m, 7H), 2.59 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.16 (t, 2H), 5.09 (quintett, 1H), 5.43 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 623 (M + Na)+.
  • Beispiel A-XI
  • 10-Brom-8-chlor-11-hydroxy-3-((1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 00700002
  • 320 mg (0.47 ml, 4.42 mmol) tert.-Butylamin werden in 20 ml Toluol gelöst und diese Lösung auf –30°C abgekühlt. Über einen Zeitraum von 5 Minuten wird eine Lösung von 1.41 g (0.46 ml, 8.85 mmol) Brom in 25 ml Dichlormethan langsam zugetropft. Dann wird auf –78°C abgekühlt und eine Lösung der Verbindung aus Beispiel A-XLIII (1.5 g, 3.68 mmol) in 25 ml Dichlormethan zugegeben. Die Mischung wird unter kräftigem Rühren auf Raumtemperatur erwärmt und 4–5 Stunden stehen gelassen. Der Ansatz wird mit 1 M Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch getrennt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 → 3:1) und anschließend über präparative HPLC weiter aufgereinigt. Man erhält 791 mg (88% Reinheit, 39% d.Th.) Produkt.
    Rf = 0.35 (Cyclohexan/Ethylacetat 2:1)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.99 (m, 6H), 1.43 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (dd, 1H), 5.40 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.62 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 503 (M + NH4)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.97 min.
  • Beispiel A-XII
  • 11-(Isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-3-[(1E)-3-methyl-1-butenyl]-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 00710001
  • 100 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-XXVIII werden in 1.5 ml Toluol vorgelegt, mit 20 mg Molekularsieb (4A) und einer katalytischer Menge p-Toluol-sulfonsäure versetzt, und 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit dem dreifachen Volumen an Diethylether versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über 7 g Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Ethylacetat/Cyclohexan 1:7). Es werden 62 mg (65% d.Th.) eines weißen Feststoffes erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.00 (d, 6H), 1.10 (d, 6H), 1.77 (q, 2H), 1.92 (sep., 1H), 2.26 (s, 3H), 2.49 (sextett, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.13-6.21 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.54 (d, 1H) ppm. HPLC (Methode 1): Rt = 5.88 min.
  • Beispiel A-XIII
  • 11-(Isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5 ]dioxocin-3-carbaldehyd
    Figure 00720001
  • 1.11 g (2.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-XII werden in 52 ml Dioxan vorgelegt und mit 3.3 ml Osmiumtetroxid (2.5 Gew.-%-ige Lösung in tert.-Butanol) versetzt. Nach 5 Minuten wird eine Lösung aus 2.8 g (13.07 mmol) Natriumperiodat in 26 ml Wasser zugegeben. Es bildet sich eine farblose Suspension. Nach 90 Minuten wird der Ansatz filtriert, der Filterkuchen mit Dichlormethan nachgewaschen und das Filtrat zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der dunkle ölige Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 100:0 → 4:1). Es werden 671 mg (67% d.Th.) eines grünlich-grauen Feststoffes erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.00 (d, 6H), 1.78 (g, 2H), 1.91 (sep., 1H), 2.28 (s, 3H), 4.07-4.12 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 10.3 5 (s, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 402 (M + NH4)+
    HPLC (Methode 2): Rt = 5.23 min.
  • Beispiel A-XIV
  • 1-(11-Hydroxy-4-methoxy-9-methyl-5-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-3-yl)-3-methylbutyl-formiat
    Figure 00730001
  • 15 g (40.3 mmol) Penicillide werden in 80 ml Ameisensäure auf 40°C erwärmt. Die Reaktionslösung wird nach einer Stunde abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 5:1). Es werden 14.6 g (91 % d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.96 (d, 6H), 1.52-1.90 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.03 (q, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.3 8 (br. s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.07 (s, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 423 (M + Na)+
  • Beispiel A-XV
  • 9-[1-(Formyloxy)-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5]dioxocin-1-yl trifluormethansulfonat
    Figure 00740001
  • 14 g (34.96 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-XIV werden in 160 ml Dichlormethan gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 20 ml (245 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend werden 24 ml (140 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugegeben. Es entsteht eine dunkle Lösung. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegeben und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 5:1). Es werden 18 g (97% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.96 (dd, 6H), 1.51-1.89 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 5.11 (q, 2H), 6.27 (dd, 1H), 6.90 (s, 1 H), 7.10 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.06 (s, 1H).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 5.27 min.
    MS (ESIpos): m/z = 555 (M + Na)+
  • Beispiel A-XVI
  • 9-[1-Hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]-dioxocin-1-yl trifluormethansulfonat
    Figure 00750001
  • 1.97 g (3.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-XV werden in 40 ml Methanol gelöst und mit 1.33 ml (8.5 mmol) 26%-iger Ammoniaklösung versetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 1.83 g (98% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.43-1.50 (m, 1H), 1.65-1.86 (m, 2H), 1.93 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.08-5.10 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.63 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 527 (M + Na)+
  • Beispiel A-XVII
  • 8-Methoxy-3-methyl-9-(3-methylbutanoyl)-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-1-yl trifluormethansulfonat
    Figure 00750002
  • 100 mg (198 μmol) der Verbindung aus Beispiel A-XVI werden in 4 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 mg (396 μmol) basischem Aluminiumoxid und 85 mg (396 μmol) Pyridiniumchlorochromat versetzt, und bei Raumtemperatur gerührt. Nach kurzer Zeit färbt sich die Lösung schwarz. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch über Kieselgel filtriert und mit 50 ml Dichlormethan das Produkt eluiert. Es werden 92 mg (92% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.96 (d, 6H), 2.15-2.29 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.84 (d, 2H), 3 .96 (s, 3H), 5.16 (br. s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.72 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 503 (M + H)+
  • Beispiel A-XVIII
  • 4-Methoxy-9-methyl-3-(3-methylbutanoyl)-11-[3-methyl-3-(1H-pynol-1-yl)-1-butinyl]-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 00760001
  • Unter Argon werden 100 mg (200 μmol) der Verbindung aus Beispiel A-XVII in 5 ml eines Gemisches aus Dimethylformamid und Triethylamin (5:1) gelöst und mit 14 mg (20 μmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, 11.4 mg (60 μmol) Kupfer(I)iodid und 222 mg (600 μmol) Tetra-n-butylammoniumiodid bei Raumtemperatur versetzt. Nach 5 Minuten werden 91 μl (800 μmol) 1-(1,1-Dimethyl-2-propinyl)-1H-pynol zugegeben und über Nacht bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung im Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Phosphatpuffer (pH 7) versetzt und viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über eine 1.1 g Extrelut-/Kieselgelkartusche filtriert und mit Dichlormethan eluiert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine 10 g Kieselgelkartusche gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 100:0 → 55:45). Es werden 89 mg (91% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.96 (d, 6H), 1.90 (s, 6H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.83 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.11 (br. s, 2H), 6.17-6.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.03-7.05 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.7 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 486 (M + H)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.47 min.
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele werden analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    Figure 00810001
  • Beispiel A-XXVIII
  • 3-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 00810002
  • Unter Argon werden 54 g (145 mmol) Penicillide in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C portionsweise mit 6.09 g (152 mmol) 60%-igem Natriumhydrid versetzt. Nach 5 Minuten wird die Reaktionslösung mit 5.35 g (14.5 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid und 34.7 ml (290 mmol) 3-Methylbutylbromid versetzt und auf 60°C über Nacht erwärmt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Pentan verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum bei 40°C getrocknet. Es werden 50 g (76% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.95-1.01 (m, 12H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.90 (quintett, 1H), 1.97 (d, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 5.04-5.10 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.55 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 460 (M + NH4)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.33 min.
  • Beispiel A-XXIX
  • 11-(Isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-3-(3-methylbutanoyl)-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5]dioxocin-5-on
    Figure 00820001
  • 100 mg (226 μmol) der Verbindung aus Beispiel A-XXVIII werden unter Argon in 0.5 ml Dichlormethan gelöst. Es werden 73 mg (339 μmol) Pyridiniumchlorochromat und etwas Kieselgel zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und über Kieselgur abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Ethylacetat/Cyclohexan 1:15). Es werden 74 mg (74% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (dd, 12H), 1.77 (q, 2H), 1.92 (quintett, 1H), 2.21 (quintett, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.83 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 5.10 (br. s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.67 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 441 (M + H)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.51 min.
  • Beispiel A-XXX
  • 11-(Isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-3-(3-methylbutanoyl)-8-nitro-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 00830001
  • Unter Argon werden 1.8 g (4.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-XXIX in 50 ml Dichlormethan gelöst und bei –78°C mit 597 mg (4.5 mmol) Nitroniumtetrafluoroborat versetzt. Es wird auf 0°C erwärmt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegeben und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 5:1). Es werden 1.39 g (70% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.99 (dd, 12H), 1.80 (q, 2H),. 1.87-1.96 (m, 1H), 2.16-2.30 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.84 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 5.14 (br. s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.71 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 486 (M + H)+
  • Beispiel A-XXXI
  • 11-(Isopentyloxy)-9-methyl-3-(3-methylbutanoyl)-5-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]-dioxocin-4-yl trifluormethansulfonat
    Figure 00840001
  • Unter Argon werden 500 mg (1.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-XXXVII in Dichlormethan gelöst und mit 29 mg (234 μmol) 4-Dimethylaminopyridin und 306 μl (1.76 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Bei 0°C werden über 10 Minuten 218 μl (1.29 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan verdünnt und dann dreimal mit 1 N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1). Es werden 620 mg (95% d.Th.) Produkt erhalten.
    Rf = 0.57 (Cyclohexan/Ethylacetat 5:1)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.99 (dd, 12H), 1.77 (q, 2H), 1.91 (sep., 1H), 2.22 (sep., 1H), 2.29 (s, 3H), 2.80 (d, 2H), 4.10 (t, 2H), 5.15 (br. s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.78 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 559 (M + H)+
  • Beispiel A-XXXII
  • 11-(Isopentyloxy)-9-methyl-3-(3-methylbutanoyl)-5-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]-dioxocin-4-carbonitril
    Figure 00850001
  • Unter Argon werden in einem ausgeheizten und evakuierten Kolben 100 mg (179 μmol) der Verbindung aus Beispiel A-XXXI, 32 mg (269 μmol) Zinkcyanid und 8 mg (7 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 2 ml Dimethylformamid zusammengegeben. Es wird nochmals evakuiert und mit Argon belüftet und dann auf 100°C über Nacht erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml Wasser und 5 ml Ethylacetat versetzt, über eine Extrelutkartusche filtriert und mit ca. 40 ml Ethylacetat eluiert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 28 mg (36% d.Th.) Produkt erhalten.
    Rf = 0.3 7 (Cyclohexan/Ethylacetat 2:1)
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.01 (d, 12H), 1.71-1.95 (m, 3H), 2.22-2.40 (m, 4H), 2.89 (d, 2H), 4.10 (t, 2H), 5.08 (br. s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.96 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 436 (M + H)+
  • Beispiel A-XXXIII
  • 1-[11-(Cyclopentylethinyl)-4-methoxy-9-methyl-5-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]-dioxocin-3-yl]-3-methylbutyl-formiat
    Figure 00860001
  • Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel A-XVIII aus 100 mg (188 μmol) der Verbindung aus Beispiel A-XV. Es werden 89 mg (100% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.96 (d, 6H), 1.54-1.88 (m, 9H), 1.97-2.02 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.89 (quintett, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.05 (q, 2H), 6.28 (dd, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.06 (s, 1H) ppm.
    LC-MS (Methode 7): Rt = 4.05 min.
    MS (ESIpos): m/z = 449 (M + H)+
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele werden analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
    Figure 00870001
  • Beispiel A-XXXVI
  • 1-(11-Heptyl-4-methoxy-9-methyl-5-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-3-yl)-3-methylbutyl-formiat
    Figure 00880001
  • Unter Argon werden 1.5 ml (751 μmol) einer 0.5 M Lösung von 9-Borabicyclo-[3.3.1]nonan in Tetrahydrofuran vorgelegt und bei 0°C (trübe Lösung) 106 μl (751 μmol) 1-Hepten zugegeben. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur werden 2 ml Dioxan, 5.4 mg (4.7 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 60 mg (282 μmol) Kaliumphosphat und 100 mg (188 μmol) der Verbindung aus Beispiel A-XV zugegeben und über Nacht auf 85°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 2:1). Es werden 63 mg (69% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, 3H), 0.96 (d, 6H), 1.23-1.90 (m, 13H), 2.25 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 5.05 (q, 2H), 6.27 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.06 (s, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 483 (M + H)+
  • Beispiel A-XXXVII
  • 4-Hydroxy-11-(isopentyloxy)-9-methyl-3-(3-methylbutanoyl)-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5]dioxocin-5-on
    Figure 00890001
  • Unter Argon werden 10 g (22.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-XXIX in 250 ml Dichlormethan gelöst und bei –78°C mit 20.43 ml (20.43 mmol) einer 1 M Lösung von Bortribromid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach zwei Stunden bei –78°C wird die Reaktionslösung mit 30 ml Methanol versetzt, 30 Minuten bei –78°C nachgerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht. Das Gemisch wird mit etwas Dichlormethan verdünnt und zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen, verrührt, der Feststoff abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 7.7 g (80% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.00 (dd, 12H), 1.77 (q, 2H), 1.92 (sep., 1H), 2.22-2.40 (m, 4H), 2.80 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 5.10 (br. s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.81 (s, 1 H), 7.89 (d, 1H), 13.20 (s, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 427 (M + H)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.39 min.
  • Beispiel A-XXXVIII
  • 4-Methoxy-8-fluor-11-(isopentyloxy)-9-methyl-3-(3-methylbutanoyl)-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 00900001
  • Unter Argon werden 252 mg (0.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-XXXVII in 2 ml trockenem Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur mit 811 mg (1.26 mmol) 1-Fluor-4-hydroxy-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octan-bis-tetrafluoroborat (50% auf Al2O3) versetzt. Es wird 2 Stunden bei 80°C nachgerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur versetzt man mit je 10 ml Ethylacetat und Wasser. Nach Trennen der Phasen wird die wässrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Solvens wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cylohexan → Cyclohexan/Ethylacetat 1:1 → Ethylacetat). Es werden 14 mg (5% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (dd, 12H), 1.73 (q, 2H), 1.88 (sep., 1H), 2.12-2.28 (m, 4H), 2.81 (d, 2H), 3.96 (t, 3H), 4.05 (t, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.67 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 459 (M + H)+
  • Beispiel A-XXXIX
  • 4-Ethoxy-11-(isopentyloxy)-9-methyl-3-(3-methylbutanoyl)-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5]dioxocin-5-on
    Figure 00910001
  • Unter Argon werden 180 mg (422 μmol) der Verbindung aus Beispiel A-XXXVII in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 116 mg (844 μmol) Kaliumcarbonat und 270 μl (3.38 mmol) Iodethan versetzt, und 16 Stunden bei 40°C gerührt. Da die Reaktion noch nicht vollständig ist, werden 135 μl (1.69 mmol) Iodethan nachgegeben und die Temperatur auf 60°C erhöht. Nach 8 Stunden wird die Reaktionslösung abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 N Salzsäure gewaschen. Die wässrige Phase wird einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 132 mg (69% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (dd, 12H), 1.40 (t, 3H), 1.77 (q, 2H), 1.92 (sep., 1H), 2.20 (heptett, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.85 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.13 (q, 2H), 5.09 (br. s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.65 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 455 (M + H)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.84 min.
  • Beispiel A-XL
  • 11-Hydroxy-4-methoxy-9-methyl-3-(3-methylbutanoyl)-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]-dioxocin-5-on
    Figure 00920001
  • 1.43 g (3.84 mmol) Penicillide werden in 38 ml Dichlormethan gelöst und mit 783 mg (7.68 mmol) basischem Aluminiumoxid und 1.65 g (7.68 mmol) Pyridiniumchlorochromat versetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch über Kieselgel filtriert (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1). Es werden 390 mg (27% d.Th.) Produkt erhalten.
    Rf = 0.56 (Cyclohexan/Ethylacetat 2:1)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.96 (d, 6H), 2.21 (sep., 1H), 2.25 (s, 3H), 2.84 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.12 (br. s, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 371 (M + H)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.69 min.
  • Beispiel A-XLI
  • 8-Methoxy-3-methyl-9-(3-methylbutanoyl)-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-1-yl-chlormethansulfonat
    Figure 00920002
  • 800 mg (2.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-XL werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Dann werden 602 μl (4.32 mmol) Triethylamin und eine Lösung von 386 mg (2.59 mmol) Chlormethansulfonylchlorid in 5 ml Dichlormethan zugetropft. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit 1 M Salzsäure und mit gesättiger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt. (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1). Es werden 749 mg (72% d.Th.) Produkt erhalten.
    Rf = 0.43 (Cyclohexan/Ethylacetat 2:1)
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.96 (d, 6H), 2.22 (sep., 1H), 2.34 (s, 3H), 2.84 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 5.16 (br. s, 2H), 6.88 (br. s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.26 (br. s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.71 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 483 (M + H)+
    HPLC (Methode 2): Rt = 5.01 min.
  • Beispiel A-XLII
  • 8,10-Dichlor-11-hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 00930001
  • 1.5 g (4.03 mmol) Penicillide werden in 30 ml Ethanol/Wasser (1:1) vorgelegt, mit 1.18 g (8.86 mmol) N-Chlorsuccinimid und 1.83 g (7.81 mmol) Eisen(III)chlorid-Hexahydrat versetzt, und übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 5:1). Es werden 1.23 g (69% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.44-1.86 (m, 3H), 2.00 (br. s, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.05-5.12 (m, 1H), 5.41 (q, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 464 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.07 min.
  • Beispiel A-XLIII
  • 8-Chlor-11-hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 00940001
  • 2.25 g (6.04 mmol) Penicillide werden in 45 ml Ethanol/Wasser (1:1) vorgelegt, mit 847 mg (6.34 mmol) N-Chlorsuccinimid und 1.58 g (5.86 mmol) Eisen(III)chlorid-Hexahydrat versetzt und übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 → 3:1). Es werden 2.21 g (75% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.42-1.86 (m, 3H), 2.04 (br. s, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (dd, 1H), 5.35-5.48 (m, 2H), 6.05 (br. s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.94 (br. s, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 429 (M + Na)+
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.86 min.
  • Beispiel A-XLIV
  • 3-((1S)-1-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-methylbutyl)-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 00950001
  • 1.50 g (3.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-XXVIII und 0.51 g (7.46 mmol) Imidazol werden in 7.5 ml DMF gelöst, auf 0°C abgekühlt und 0.92 g (6.1 mmol) tert.-Butyldimethylchlorsilan zugegeben. Man lässt die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Dann wird Wasser zugegeben, mit 5 Portionen Diethylether extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden anschließend mit 2 Portionen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 1.72 g (91% d.Th.) des Produktes.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = –0.21 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.88 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.99 (d, 6H), 1.30 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.06 (t, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.05 (dd, 1H), 6.39 (br. s, 1H), 6.77 (br. s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 574 (M + NH4)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 9.2 min.
  • Beispiel A-XLV
  • 3-((1S)-1-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-methylbutyl)-6-[2-(hydroxymethyl)-6-(isopentyloxy)-4-methylphenoxy]-2-methoxybenzoesäure
    Figure 00960001
  • 1.71 g (3.07 mmol) des Beispiels A-XLIV werden in 25 ml Dichlormethan gelöst; anschließend gibt man 0.79 g (6.14 mmol) Kaliumtrimethylsilanolat dazu. Das Reaktionsgemisch wird 5–6 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand wird erst mit 1 M Salzsäure angesäuert und dann sofort mit 2 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand ist zur weiteren Umsetzung hinreichend rein. Man erhält 1.72 g (98% d.Th.) des Produkts.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = –0.21 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.79 (m, 9H), 0.85 (m, 6H), 0.88 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.90 (m, 5H), 4.62 (s, 2H), 5.02 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.71 (br. s, 1H), 6.87 (br. s, 1H), 7.3 8 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 597 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 7.0 min.
  • Beispiel A-XLVI
  • 3-((1S)-1-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-methylbutyl)-6-[2-formyl-6-(isopentyloxy)-4-methylphenoxy]-2-methoxybenzoesäure
    Figure 00970001
  • 1.72 g (3.00 mmol) des Beispiels A-XLV werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und mit 2.55 g (6.00 mmol) Dess-Martin-Periodinan versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde gerührt. Man tropft anschließend unter kräftigem Rühren 1 M Natronlauge hinzu bis zur Entfärbung und stellt dann mit 1 M Salzsäure pH 3–4 ein. Unverzüglich danach wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (2.30 g, 60% Reinheit, 80% d.Th.) wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = –0.21 (s, 3.H), 0.02 (s, 3H), 0.70-1.00 (m, 21H), 1.20-1.90 (m, 6H), 2.40 (m, 3H), 3.90 (m, 5H), 5.02 (m, 1H), 6.30 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.3 5 (m, 1H), 10.20 (s, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 595 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 7.4 min.
  • Beispiel A-XLVII
  • 3-((1S)-1-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-methylbutyl)-6-[2-[(1R,S)-1-hydroxyethyl]-6-(isopentyloxy)-4-methylphenoxy]-2-methoxybenzoesäure
    Figure 00980001
  • s2.2 g (Reinheit: 60%, 2.30 mmol) des Beispiels A-XLVI werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf –78°C abgekühlt. 1.5 ml einer 3 M Methylmagnesiumbromid-Lösung in THF (4.6 mmol) werden langsam zugetropft. Danach wird noch etwa 15 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Zum Stoppen der Reaktion wird konzentrierte Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und mit 1 M Salzsäure auf etwa pH 3–4 angesäuert. Dann wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (2.2 g, 62% Reinheit, 100% d.Th.) wird als Rohprodukt weiter umgesetzt.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = –0.21 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.70-1.00 (m, 21H), 1.20-1.90 (m, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.90 (m, 6H), 4.62 (s, 1H), 5.02 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 6. 73 (br. s, 1H), 6. 8 8 (br. s, 1H), 7. 3 8 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 606 (M + NH4)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 7.1 min.
  • Beispiel A-XLVIII
  • 7(R,S)-3-((1S)-1-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-methylbutyl)-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-7,9-dimethyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 00990001
  • Unter Argon werden 2.2 g (Reinheit: 60%, 2.3 mmol) des Beispiels A-XLVII in 10 ml Acetonitril gelöst und mit 3.90 ml (28.01 mmol) Triethylamin versetzt. Diese Lösung wird innerhalb von 10 h zu einer bei 80°C am Rückfluss gehaltenen Mischung aus 3.59 g (14.05 mmol) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 15 ml Acetonitril zugetropft. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen, die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 9:1). Es werden 0.79 g (37% d.Th.) Produkt als Gemisch der Epimere erhalten.
    Rf = 0.73 (Cyclohexan/Ethylacetat 5:1)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = –0.21-0.02 (m, 6H), 0.81-1.00 (m, 21H), 1.20-1.98 (m, 9H), 2.30 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.58 (br. s, 1H), 6.77 (br. s, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.57 (m, 1H) ppm.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 5.40 min.
    MS (ESIpos): m/z = 593 (M + Na)+.
  • Ausführungsbeispiele:
  • Beispiel A-1
  • 3-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-11-(2-methylbutoxy)-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01000001
  • 100 mg (0.27 mmol) Penicillide werden in 0.5 ml 1,3-Dimethyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon gelöst und bei 0°C mit 11.3 mg (0.28 mmol) Natriumhydrid versetzt. Es wird 15 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird eine Lösung von 60.8 mg 1-Brom-2-methylbutan und 10.1 mg (0.07 mmol) Natriumiodid in 0.5 ml 1,3-Dimethyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon zugegeben und 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Reaktionslösung wird nach dem Abkühlen mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt (Gradient Cyclohexan/Ethylacetat). Es werden 66 mg (56% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.95-1.00 (m, 9H), 1.09 (d, 3H), 1.32-2.00 (m, 7H), 2.26 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.04-5.14 (m, 3H), 6.52 (br. s, 1H), 6.79 (br. s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.52 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 465 (M + Na)+
    HPLC (Methode 2): Rt = 5.48 min.
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele werden analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
    Figure 01010001
    Figure 01020001
  • Beispiel A-6
  • 3-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-11-[(4-methylpentyl)oxy]-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01030001
  • Unter Argon werden 100 mg (0.27 mmol) Penicillide in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C mit 11.3 mg (0.28 mmol) Natriumhydrid versetzt. Nach 5 Minuten werden zur Reaktionslösung 66.5 mg (0.40 mmol) 1-Brom-4-methylpentan und 0.1 mg (0.21 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid gegeben und über Nacht auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit 1.5 ml Wasser versetzt und mit Dichlormethan verdünnt. Es wird über eine Extrelut NT 3-Kartusche filtriert und dreimal mit je 5 ml Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 62.5 mg (51% d.Th.) Produkt erhalten.
    Rf-Wert = 0.43 (Ethylacetat/Cyclohexan 1:2)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.92-0.99 (m, 12H), 1.37-1.93 (m, 8H), 1.96 (d, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.04 (t, 2H), 5.04-5.12 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.53 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 474 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.32 min.
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele werden analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
    Figure 01040001
    Figure 01050001
    Figure 01060001
  • Beispiel A-14
  • 8,10-Dibrom-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-ll-[(2-methyl-2-propenyl)oxy]-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01070001
  • Unter Argon werden in einem geschlossenen Gefäß 1 g (2 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-I in 14 ml Dimethylformamid gelöst, mit 0.8 g (2.4 mmol) Cäsiumcarbonat und 0.3 g (2.4 mmol) 3-Brom-2-methylpropen versetzt und 4 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung in eiskalte 0.15 N Salzsäure eingerührt. Das dabei ausgefallene Produkt wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Der Feststoff wird über eine Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 6:1). Es werden 915 mg (78% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.42-1.85 (m, 3H), 1.92 (s, 4H), 2.60 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 5.08 (quintett, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.37-5.48 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 606 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1:): Rt = 5.82 min.
  • Beispiel A-15
  • 8,10-Dichlor-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01080001
  • Die Darstellung erfolgt analog wie im Beispiel A-14 beschrieben mit 50 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-XLII. Es werden 31 mg (54% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.95-1.00 (m, 12H), 1.25-1.93 (m, 7H), 2.44 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.16 (t, 2H), 5.07-5.14 (m, 1H), 5.40-5.42 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm.
  • Beispiel A-16
  • 3-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-11-(neopentyloxy)-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01080002
  • Unter Argon werden 100 mg (0.27 mmol) Penicillide in 0.5 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0°C mit 11.3 mg (0.28 mmol) Natriumhydrid versetzt. Nach 5 Minuten wird die Reaktionslösung mit 0.5 ml 1,3-Dimethyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon verdünnt, mit 159 mg (0.81 mmol) Neopentyliodid und 68 mg (0.30 mmol) Silber(I)oxid versetzt, und über Nacht auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Ethylacetat/Cyclohexan 1:3). Es werden 13.5 mg (11% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (q, 6H), 1.10 (s, 9H), 1.45-1.83 (m, 3H), 1.99 (d, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.04-5.12 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.56 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 460 (M + NH4)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.55 min.
  • Beispiel A-17
  • 3-({9-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-1-yl}oxy)benzonitril
    Figure 01090001
  • 70 mg (0.19 mmol) Penicillide werden zusammen mit 55.2 mg (3-Cyanophenylboronsäure, 51.2 mg (0.28 mmol) Kupfer(II)acetat und Molekularsieb (4A) in 10 ml Dichlormethan suspendiert. Bei Raumtemperatur werden gleichzeitig zum Reaktionsgemisch 130 μl (0.94 mmol) Triethylamin und 80 μl (0.94 mmol) Pyridin gegeben und über Nacht gerührt. Der Rf-Wert des Produktes entspricht dem des Eduktes. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit Kieselgel versetzt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine 20 g Kieselgelkartusche gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 90:10 → 0:50). Es werden 53 mg (60% d.Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 3.25 min.
    MS (ESIpos): m/z = 474 (M + H)+
  • Beispiel A-18
  • 4-({9-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-1-yl}oxy)benzonitril
    Figure 01100001
  • Die Darstellung erfolgt analog wie im Beispiel A-17 beschrieben mit 70 mg (0.19 mmol) Penicillide. Es werden 71 mg (79% d.Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 3.27 min.
    MS (ESIpos): m/z = 474 (M + H)+
  • Beispiel A-19
  • 9-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5]dioxocin-1-yl pivalat
    Figure 01110001
  • Unter Argon werden 100 mg (0.27 mmol) Penicillide in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C mit 11.3 mg (0.28 mmol) Natriumhydrid versetzt. Nach 5 Minuten werden zu der Reaktionslösung 30 μl (0.28 mmol) 2,2-Dimethylpropansäurechlorid getropft und bei Raumtemperatur eine Stunde nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Ethylacetat/Cyclohexan 1:4 → 1:1). Es werden 106 mg (87% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (t, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.66-1.85 (m, 2H), 1.92 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.05-5.13 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.91 (s, 1 H), 6.94 (d, 1H), 7.5 9 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 479 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.26 min.
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele werden analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
    Figure 01120001
    Figure 01130001
    Figure 01140001
  • Beispiel A-28
  • 9-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-4-vinyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-1-yl pivalat
    Figure 01140002
  • Unter Argon werden 12.3 mg (0.10 mmol) 2,2-Dimethylpropansäurechlorid vorgelegt und mit einer Lösung aus 27 mg (0.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-VII in 150 μl Tetrahydrofuran versetzt. Anschließend gibt man eine Lösung von 20 μl (0.10 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in 100 μl Tetrahydrofuran hinzu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 0.8 ml Wasser, 3 Tropfen 1 N Salzsäure und 3 ml Ethylacetat versetzt und über eine 1.1 g Extrelut-/Kieselgelkartusche filtriert. Es wird mit 12 ml Ethylacetat nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 24 mg (73% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.4 (s, 9H), 1.66-1.81 (m, 2H), 1.95 (d, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.95 (d, 1H), 5.08 (quintett, 1H), 5.22-5.33 (m, 2H), 5 .5 8 (d, 1H), 6.5 8 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.5 8 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 505 (M + Na)+
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele werden analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
    Figure 01160001
    Figure 01170001
    Figure 01180001
  • Beispiel A-38
  • 8-Allyl-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01190001
  • 50 mg (95.89 μmol) der Verbindung aus Beispiel A-IX werden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit 6 mg (4.79 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten lang Argon geleitet. Anschließend werden 149 μl (479.44 μmol) Allyltributylzinn zugetropft. Das Reaktionsgefäß wird verschlossen und bei 90°C über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine kurze Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 2:1). Es werden 43 mg (94% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.94-1.01 (m, 12H), 1.25-2.04 (m, 7H), 2.23 (s, 3H), 3.23-3.24 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.08 (t, 2H), 4.72 (dd, 1H), 5.01 (dd, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.75-5.88 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.55 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 483 (M + H)+
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele werden analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
    Figure 01200001
  • Beispiel A-41
  • 3-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-8-vinyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01200002
  • 50 mg (95.89 μmol) der Verbindung aus Beispiel A-IX werden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit 15.5 mg (22.05 μmol) Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-Chlorid und 15 μl Triethylamin versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten lang Argon geleitet. Anschließend werden 140 μl (479.44 μmol) Tributylvinylzinn zugetropft. Das Reaktionsgefäß wird verschlossen und bei 80°C über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine präparative Dickschicht-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Es werden 20 mg (44% d.Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 3.78 min.
    MS (ESIpos): m/z = 469 (M + H)+
  • Beispiel A-42
  • 9-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5]-dioxocin-1-yl 2-propansulfonat
    Figure 01210001
  • Unter Argon werden 100 mg (0.27 mmol) Penicillide in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C mit 11.3 mg (0.28 mmol) Natriumhydrid versetzt. Nach 5 Minuten werden zu der Reaktionslösung 40.2 mg (0.28 mmol) 2-Propansulfonsäurechlorid und 110 μl (0.81 mmol) Triethylamin gegeben, und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Dichlormethan verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 70 mg (54% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.45-1.80 (m, 3H), 1.59 (d, 6H), 1.92 (br. s, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.62 (quintett, 1H), 3.98 (s, 3H), 5.06-5.16 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.61 (d, 1 H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 501 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.78 min.
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele werden analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
    Figure 01220001
    Figure 01230001
    Figure 01240001
  • Beispiel A-48
  • 8-Methoxy-3-methyl-9-[(1Z)-3-methyl-1-butenyl]-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]-dioxocin-1-yl 2-propansulfonat
    Figure 01240002
  • Die Verbindung entsteht als Nebenprodukt bei der Herstellung des Beispiels A-42. Es werden 22 mg (17% d.Th.) erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.10 (d, 6H), 1.59 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.49 (quintett, 1H), 3.61 (quintett, 1H), 3.91 (s, 3H), 5.05-5.11 (m, 2H), 6.21 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.5 8 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 483 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.31 min.
  • Beispiel A-49
  • 8-Methoxy-3-methyl-9-[(1Z)-3-methyl-1-butenyl]-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]-dioxocin-1-yl 1-propansulfonat
    Figure 01250001
  • Die Verbindung entsteht als Nebenprodukt bei der Herstellung des Beispiels A-44. Es werden aus 100 mg (0.27 mmol) Penicillide 59 mg (48% d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.06-1.11 (m, 9H), 2.05 (sextett, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.51 (sextett, 1H), 3.35 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.05-5.14 (m, 2H), 6.21 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.5 8 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 483 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.34 min.
  • Beispiel A-50
  • 3-(1-Hydroxy-2-methyl-3-butenyl)-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01260001
  • 50 mg (130 μmol) der Verbindung aus Beispiel A-XIII werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, und bei –78°C werden 520 μl einer 0.5 M Lösung von 1-Methylpropen(2)-yl-magnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugetropft. Über Nacht wird bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und über eine 1.8 g Extrelut-/Kieselgelkartusche filtriert. Es wird mit Dichlormethan eluiert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 39 mg (68% d.Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 3.04 min.
    MS (ESIpos): m/z = 441 (M + H)+
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele werden analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
    Figure 01270001
  • Beispiel A-54
  • 3-(1-Hydroxy-4-pentenyl)-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01280001
  • Zur Herstellung des Grignard-Reagenzes werden 243 mg (10 mmol) Magnesiumspäne vorgelegt, im Vakuum ausgeheizt und nach dem Abkühlen unter Argon mit 2 ml trockenem Diethylether überschichtet. Dann werden einige Tropfen Brommethylcyclopropan hinzugegeben und das Gemisch bis zum Anspringen der Reaktion erwärmt. Die restliche Menge Brommethylcyclopropan [insgesamt 970 μl (10 mmol)], gelöst in 3 ml Diethylether, wird zugetropft und das Gemisch anschließend noch 30 Minuten im Ölbad unter Rückfluss erhitzt, bis sich die größte Menge des Magnesiums aufgelöst hat. Nach dem Abkühlen werden von der Grignard-Lösung 160 μl (ca. 2 eq.) zu einer –78°C kalten Lösung von 60 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-XIII in 1.6 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 3 Stunden bei –78°C wird die Reaktionslösung mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert. Es wird mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden werden 44 mg (62% d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.00 (d, 6H), 1.35-2.23 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.98-5.09 (m, 5H), 5.78-5.91 (m, 1H), 6.41 (br. s, 1H), 6.79 (br. s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.5 5 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 423 (M + Na)+
    HPLC (Methode 2): Rt = 5.55 min.
  • Beispiel A-55
  • 3-(1-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyl)-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01290001
  • Zu einer auf –78°C gekühlten Lösung von 22 mg 1-Brom-2,2-dimethylpropan (0.14 mmol) in 0.5 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter Argon innerhalb von 5 Minuten 170 μl einer 1.7 M Lösung von tert.-Butyllithium in n-Pentan getropft. Es wird 30 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend gibt man diese Lösung zu einer –78°C kalten Lösung von 50 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-XIII in 0.5 ml Tetrahydrofuran. Es wird 18 Stunden unter Erwärmung auf Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit 0.5 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert und durch eine 1.8 g Extrelut-/Kieselgelkartusche filtriert. Es wird mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 10 mg (16% d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.97-1.04 (m, 15H), 1.58-2.00 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.15 (dd, 1H), 6.41 (br. s, 1H), 6.79 (br. s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.58 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 479 (M + Na)+
  • Beispiel A-56
  • 3-(1-Hydroxy-3-methylbutyl)-4-methoxy-9-methyl-11-[3-methyl-3-(1H-pyrrol-1-yl)-1-butinyl]-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01300001
  • 88.5 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-XVIII werden in der Wärme in 2 ml Methanol gelöst. Unter Eiskühlung werden 10.3 mg (0.27 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 70 Minuten nachgerührt. Innerhalb dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan und 0.4 ml Wasser aufgenommen und über eine 500 mg Extrelut-/Kieselgelkartusche filtriert. Es wird mit Dichlormethan eluiert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine 3 g Kieselgelkartusche gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 100:0 → 40:60). Es werden 66 mg (74% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (dd, 6H), 1.40-1.96 (m, 4H), 1.90 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (br. s, 3H), 6.18 (t, 2H), 6.83 (br. s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.06 (t, 2H), 7.28 (br. s, 1H), 7.56 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 510 (M + Na)+
    HPLC (Methode 8): Rt = 5.25 min.
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele werden analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
    Figure 01310001
    Figure 01320001
    Figure 01330001
    Figure 01340001
  • Beispiel A-67
  • 3-(1-Hydroxy-3-methylbutyl)-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-8-vitro-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01340002
  • Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel A-56 aus 170 mg (350 μmol) der Verbindung aus Beispiel A-XXX. Anschließende chromatographische Enantiomerentrennung an chiraler Phase [Säule: stationäre Kieselgel-Phase mit dem kovalent gebundenen Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-tert.-butylester), 20 mm × 250 mm; Eluent: Isohexan/Ethylacetat 80:20; Fluss: 25 ml/min; Raumtemperatur; Detektion: 254 nm] liefert 40 mg (24% d.Th.) eines reinen Enantiomeren, dessen Konfiguration nicht bestimmt wurde.
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.57 min.
    MS (ESIpos): m/z = 510 (M + Na)+
    Rt = 11.69 min. [Säule: Chiracel OD 10 μM; Eluent: Hexan/Isopropanol 91:9; Fluss: 1 ml/min; Raumtemperatur; Detektion: 254 nm].
  • Beispiel A-68
  • 11-(1-Heptinyl)-3-(1-hydroxy-3-methylbutyl)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01350001
  • Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel A-56 aus 60 mg (134 μmol) der Verbindung aus Beispiel A-XXIV.
  • Racemat:
    • 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.89 (t, 3H), 0.98 (dd, 6H), 1.25-1.85 (m, 9H), 1.95 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.48 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.07 (br. s, 3H), 6.76 (br. s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.23 (br. s, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm.
    • MS (ESIpos): m/z = 473 (M + Na)+.
  • Anschließende chromatographische Enantiomerentrennung an chiraler Phase [Säule: Chiracel OC 10 μM, 20 mm × 250 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 90:10; Fluss: 20 ml/min; Raumtemperatur; Detektion: 254 nm] liefert 15 mg (25% d.Th.) eines reinen Enantiomeren, dessen Konfiguration nicht bestimmt wurde.
    Rt = 7.85 min. [Säule: Chiracel OD 10 μM; Eluent: Hexan/Isopropanol 91:9; Fluss: 1 ml/min; Raumtemperatur; Detektion: 254 nm].
  • Beispiel A-69 und Beispiel A-70
  • 11-(2-Cyclopentyl-ethen-1-yl)-3-(1-hydroxy-3-methylbutyl)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on (Beispiel A-69) und 11-(2-Cyclopentyl-ethan-1-yl)-3-(1-hydroxy-3-methylbutyl)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on (Beispiel A-70)
    Figure 01360001
  • Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel A-56 aus 87 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-XXVII. Das Rohprodukt wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 12 mg (14% d.Th.) der Verbindung zu Beispiel A-69 sowie 25 mg (29% d.Th.) der Verbindung zu Beispiel A-70 erhalten.
  • Beispiel A-69:
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (t, 6H), 1.40-1.95 (m, 12H), 2.26 (s, 3H), 2.68 (sextett, 1H), 3.98 (s, 3H), 5.03-5.13 (m, 3H), 6.32 (dd, 1H), 6.68 (br. s, 1H), 6.82-6.93 (m, 2H), 7.32 (br. s, 1H), 7.55 (d, 1H) ppm.
    • MS (DCI): m/z = 468 (M + NH4)+
  • Beispiel A-70:
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (t, 6H), 1.10-1.92 (m, 15H), 2.25 (s, 3H), 2.79-2.85 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.05-5.10 (m, 3H), 6.67 (br. s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.04 (br. s, 1H), 7.5 6 (d, 1H) ppm.
    • MS (ESIpos): m/z = 475 (M + Na)+
  • Beispiel A-71
  • 4-Ethoxy-3-(1-hydroxy-3-methylbutyl)-11-(isopentyloxy)-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01370001
  • Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel A-56 aus 100 mg (220 μmol) der Verbindung aus Beispiel A-XXXIX. Das Rohprodukt wird über präparative HPLC gereinigt.
  • Racemat:
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.95-1.01 (m, 12H), 1.42 (t, 3H), 1.47-1.97 (m, 7H), 2.27 (s, 3H), 4.06-4.21 (m, 4H), 5.05-5.12 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.56 (d, 1H) ppm.
    • MS (ESIpos): m/z = 479 (M + Na)+
    • HPLC (Methode 1): Rt = 5.52 min.
  • Anschließende chromatographische Enantiomerentrennung an chiraler Phase [Säule: stationäre Kieselgelphase mit dem kovalent gebundenen Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-tert.-butylester), 20 mm × 250 mm; Eluent: Isohexan/Ethylacetat 85:15; Fluss: 10 ml/min; Raumtemperatur; Detektion: 280 nm] liefert 22 mg (22% d.Th.) eines reinen Enantiomeren, dessen Konfiguration nicht bestimmt wurde.
    Rt = 4.48 min. [Säule: stationäre Kieselgelphase mit dem kovalent gebundenen Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-tert.-butylester); Eluent: Hexan/Isopropanol 80:20; Fluss: 1 ml/min; Raumtemperatur; Detektion: 254 nm].
  • Beispiel A-72
  • 11-Allyl-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01380001
  • 100 mg (187.8 μmol) der Verbindung aus Beispiel A-XVI werden in 4 ml Dimethylformamid gelöst und mit 50 mg (43.2 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) versetzt. Es wird durch das Reaktionsgemisch 5 Minuten lang Argon geleitet, anschließend 291 μl (939 μmol) Allyltributylzinn zugegeben, das Reaktionsgefäß verschlossen und über Nacht auf 90°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine 6 g Kieselgelkartusche gereinigt. (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 5:1). Es werden 66 mg (89% d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (dd, 6H), 1.43-1.83 (m, 3H), 1.95 (d, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.61 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.06-5.17 (m, 5H), 5.94-6.15 (m, 1H), 6.72 (br. s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.04 (br. s, 1H), 7.55 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 419 (M + Na)+
  • Beispiel A-73
  • 11-(Cyclopentylethinyl)-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01390001
  • 90 mg (189 μmol) der Verbindung aus Beispiel A-XXXIII werden in 5 ml Methanol suspendiert, mit 68 μl 26%-iger wässriger Ammoniaklösung versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine 6 g Kieselgelkartusche gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 5:1). Es werden 69 mg (81% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (dd, 6H), 1.46-2.08 (m, 11H), 1.96 (d, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.90 (quintett, 1H), 3.97 (s, 3H), 5.07 (br. s, 3H), 6.75 (br. s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.24 (br. s, 1H), 7.5 8 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 471 (M + Na)+
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele werden analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
    Figure 01400001
  • Beispiel A-77
  • 8-Methoxy-3-methyl-9-(3-methylbutanoyl)-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5] dioxocin-1-yl methansulfonat
    Figure 01410001
  • 200 mg (0.41 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-XLI werden in 5 ml sauerstofffreiem Toluol aufgenommen und zum Sieden erhitzt. In der Siedehitze wird anschließend eine Lösung aus 10 mg (40 mmol) 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril und 170 μl (0.62 mmol) Tri-n-butylzinnhydrid in 5 ml sauerstofffreiem Toluol innerhalb von 3 Stunden zugetropft. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient). Das erhaltene farblose Öl wird in Ether verrieben und auskristallisiert. Es werden 95 mg (51 d.Th.) Produkt erhalten.
    Rf = 0.39 (Cyclohexan/Ethylacetat 2:1)
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.96 (d, 6H), 2.18 (sep., 1H), 2.37 (s, 3H), 2.90 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.40 (br. s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.98 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 449 (M + H)+
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.95 min.
  • Beispiel A-78
  • 9-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-1-(isopentyloxy)-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-4-carbonitril
    Figure 01420001
  • 50 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-IX, 16.9 mg (0.14 mmol) Zinkcyanid und 4.4 mg (3.8 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) werden unter Argon in 2 ml Dimethylformamid gelöst und 8 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Diethylether versetzt und je einmal mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und über Kieselgel filtriert. Mit Ethylacetat wird eluiert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine präparative Dickschicht-Chromatograhie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Es werden 36 mg (80% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.95-1.02 (m, 12H), 1.26-1.95 (m, 7H), 2.5 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 5.07-5.14 (m, 1H), 5.4 (s, 2H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.60 (d, 1H).
  • Beispiel A-79
  • 3-(1-Hydroxy-3-methylbutyl)-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01420002
  • Unter Argon werden 250 mg (0.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-XXIX in 10 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und unter Rühren mit 340 μl (0.68 mmol) einer 2 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 16 Stunden wird die Reaktionslösung mit Wasser und Ethylacetat versetzt und auf eine 1 N Salzsäure-Lösung gegeben. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 78 mg (31% d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.95-1.01 (m, 12H), 1.43-1.97 (m, 7H), 2.27 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 5.05-5.12 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7. 5 7 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 465 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.42 min.
  • Beispiel A-80
  • [(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-7,9-dimethyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01430001
  • In einem ausgeheizten und mit Argon durchströmten Schlenkkolben werden 150 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel A-XLVIII eingewogen und unter Vakuum getrocknet, um Wasserspuren zu entfernen. Anschließend gibt man 0.40 ml (0.40 mmol) einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF hinzu und lässt den Ansatz 30 min. bei Raumtemperatur weiterrühren. Der Ansatz wird über Kiesel gel filtriert, mit Ethylacetat eluiert und das Filtrat eingeengt. Das Produkt wird als Gemisch der Epimere (108 mg, 90% d.Th.) erhalten.
    Rf = 0.3 6 (Cyclohexan/Ethylacetat 2:1)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.0 (m, 12H), 1.50 (m, 1H), 1.62-1.97 (m, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 6.56 (br. s, 1H), 6.79 (br. s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.54 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 479 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.30/ 5.41 min.
  • Mittels präparativer HPLC (siehe allgemeine Methode) können die epimeren Produkte getrennt werden. Dabei erhält man aus 98 mg (0.21 mmol) des Epimerengemisches 34 mg (0.07 mmol, 35% d.Th.) des ersten Isomers (Beispiel A-81) sowie 34 mg (0.07 mmol, 35% d.Th.) des zweiten Isomers (Beispiel A-82).
  • Beispiel A-81:
    • Rt = 9.28 min.
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.0 (m, 12H), 1.50 (m, 1H), 1.62-1.97 (m, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 5.10 (dd, 1H), 5.51 (q, 1H), 6.56 (br. s, 1H), 6.79 (br. s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.54 (d, 1H) ppm.
  • Beispiel A-82:
    • Rt = 10.27 min.
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.0 (m, 12H), 1.50 (m, 1H), 1.62-1.97 (m, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 5.02 (dd, 1H), 5.51 (q, 1H), 6.56 (br. s, 1H), 6.80 (br. s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.54 (d, 1H) ppm.
  • Teil B:
  • Ausgangsverbindungen:
  • Beispiel B-I
  • 8,10-Dibrom-11-hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01450001
  • 1 g (2.69 mmol) Penicillide [T. Sassa et al., Agr. Bio1. Chem. 37, 1221 (1973), Tetrahedron Lett., 2333 (1973), Tetrahedron Lett., 3941 (1974); Verbindung (Ib) in EP-A-411 268] wird in 15 ml Ethanol gelöst. 436 mg (2.69 mmol) Eisentrichlorid werden in 5 ml Wasser gelöst und zur Reaktionslösung zugetropft. Anschließend werden 277 μl (5.37 mmol) Brom zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt und einmal mit 10%-iger Kaliumiodid-Lösung, einmal mit Wasser, einmal mit 10%-iger Bisulfit-Lösung und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 1.33 g (93% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.18-1.31 (m, 1H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (dd, 1H), 5.43 (q, 2H), 6.52 (br. s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 548 (M + NH4)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.21 min.
  • Beispiel B-II und Beispiel B-III
  • 8-Brom-11-hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on (Beispiel B-II) und 10-Brom-11-hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on (Beispiel B-III)
    Figure 01460001
  • 1 g (2.69 mmol) Penicillide werden bei 0°C in 15 ml Ethanol gelöst und mit 436 mg (2.69 mmol) Eisentrichlorid in 5 ml Wasser gelöst versetzt. Anschließend werden 131 μl (2.55 mmol) Brom in 2 ml Ethanol gelöst über 30 Minuten zugetropft und 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Dichlormethan verdünnt, einmal mit 10%-iger Kaliumiodid-Lösung, einmal mit Wasser, einmal mit 10%-iger Bisulfit-Lösung und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 431 mg (36% d.Th.) der Verbindung zu Beispiel B-II sowie 52 mg (4% d.Th.) der Verbindung zu Beispiel B-III erhalten.
  • Beispiel B-II:
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.95 (d, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (quintett, 1H), 5.44 (q, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
    • MS (DCI): m/z = 468/470 (M + NH4)+
    • HPLC (Methode 1): Rt = 4.87 min.
  • Beispiel B-III:
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.63-1.86 (m, 2H), 1.94 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.01-5.13 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
    • MS (DCI): m/z = 468/470 (M + NH4)+
    • HPLC (Methode 1): Rt = 4.78 min.
  • Beispiel B-IV
  • 8,10-Dimethyl-11-hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01470001
  • 500 mg (0.94 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-I werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und unter Argon mit 3.92 ml (28.3 mmol) Tetramethylzinn sowie mit 251 mg (0.22 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Reaktionsgefäß wird verschlossen und unter Bestrahlung mit Mikrowellen (200 Watt Leistung) in einem Mikrowellenofen (MLS Ethos 1600) 1 Stunde auf 120°C erhitzt. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt, das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser versetzt und insgesamt viermal mit je 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden durch eine 2 g Extrelut-/Kieselgelkartusche (1:1) filtriert und das Solvens anschließend im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 100:0 → 10:90) chromatographisch gereinigt. Es werden 339 mg (90% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (dd, 6H), 1.40-1.85 (m, 3H), 2.00 (d, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.91 (dd, 1H), 5.09 (quintett, 1H), 5.19-5.38 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 418 (M + NH4)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.87 min.
  • Beispiel B-V und Beispiel B-VI
  • 8-Cyano-l0-brom-11-hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on (Beispiel B-V) und 8-Brom-l0-cyano-11-hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on (Beispiel B-VI)
    Figure 01480001
  • 500 mg (0.94 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-I werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und unter Argon mit 554 mg (4.72 mmol) Zinkcyanid sowie mit 109 mg (0.09 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Reaktionsgefäß wird verschlossen und unter Bestrahlung mit Mikrowellen (200 Watt Leistung) in einem Mikrowellenofen (MLS Ethos 1600) zweimal für je 1 Stunde mit 30 Minuten Unterbrechung auf 160°C erhitzt. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt, das Reaktionsgemisch mit 20 ml Diethylether versetzt und je einmal mit je 10 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung sowie mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird durch eine 2 g Extrelut-/Kieselgelkartusche (1:1) filtriert und die Kartusche mit 10 ml Diethylether eluiert. Anschließend wird das Solvens im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 100:0 → 10:90). Es werden 104 mg (23% d.Th.) der Verbindung zu Beispiel B-V sowie 56 mg (12% d.Th.) der Verbindung zu Beispiel B-VI erhalten.
  • Beispiel B-V:
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.55-1.74 (m, 2H), 2.48 (br. s, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 5.48 (q, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.95 (br. s, 1H) ppm.
    • MS (DCI): m/z = 493/495 (M + NH4)+
    • HPLC (Methode 2): Rt = 4.82 min
  • Beispiel B-VI:
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.99 (t, 6H), 1.40-1.74 (m, 3H), 2.15 (br. s, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.01-5.15 {m, 1H), 5.44 (q, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.30 (br. s, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
    • MS (DCI): m/z = 493/495 (M + NH4)+
    • HPLC (Methode 1): Rt = 4.65 min
  • Beispiel B-VII
  • 11-Hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-8-vinyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01490001
  • Unter Argon werden 417 mg (0.924 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-II in 16 ml Toluol gelöst und mit 36 mg (0.031 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und 0.54 ml (1.85 mmol) Tributylvinylzinn versetzt. Das Reaktionsgefäß wird sofort verschlossen und das Gemisch über Nacht bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 100:0 → 40:60). Es werden 180 mg (49% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.43-1.85 (m, 3), 1.97 (d, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.91 (dd, 1H), 5.09 (quintett, 1H), 5.30 (br. s, 2H), 5.52 (dd, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 421 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.76 min.
  • Beispiel B-VIII
  • 8-Allyl-11-hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01500001
  • Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel B-VII aus 310 mg (0.687 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-II. Es werden 155 mg (55% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (t, 6H), 1.43-1.85 (m, 3H), 1.97 (d, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.22-3.24 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.75 (dd, 1H), 5.00 (dd, 1H), 5.09 (quintett, 1H), 5.17 (br. s, 2H), 5.77-5.92 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.5 8 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 435 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.81 min.
  • Beispiel B-IX
  • 11-(Isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-3-[(1E)-3-methyl-1-butenyl]-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01510001
  • 100 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XLI werden in 1.5 ml Toluol vorgelegt, mit 20 mg Molekularsieb (4A) und einer katalytischer Menge p-Toluol-sulfonsäure versetzt und 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit dem dreifachen Volumen an Diethylether versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über 7 g Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Ethylacetat/Cyclohexan 1:7). Es werden 62 mg (65% d.Th.) eines weißen Feststoffes erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.00 (d, 6H), 1.10 (d, 6H), 1.77 (q, 2H), 1.92 (sep., 1H), 2.26 (s, 3H), 2.49 (sextett, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.13-6.21 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.5 5 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.54 (d, 1H) ppm.
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.88 min.
  • Beispiel B-X
  • 11-(Isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-3-carbaldehyd
    Figure 01520001
  • 1.11 g (2.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-IX werden in 52 ml Dioxan vorgelegt und mit 3.3 ml Osmiumtetroxid (2.5 Gew.-%-ige Lösung in tert.-Butanol) versetzt. Nach 5 Minuten wird eine Lösung aus 2.8 g (13.07 mmol) Natriumperiodat in 26 ml Wasser zugegeben. Es bildet sich eine farblose Suspension. Nach 90 Minuten wird der Ansatz filtriert, der Filterkuchen mit Dichlormethan nachgewaschen und das Filtrat zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der dunkle ölige Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 100:0 → 4:1). Es werden 671 mg (67% d.Th.) eines grünlich-grauen Feststoffes erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.00 (d, 6H), 1.78 (q, 2H), 1.91 (sep., 1H), 2.28 (s, 3H), 4.07-4.12 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.03 (d, 1 H), 8.00 (d, 1H), 10.3 5 (s, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 402 (M + NH4)+
    HPLC (Methode 2): Rt = 5.23 min.
  • Beispiel B-XI
  • 3-(1-Hydroxy-4-pentenyl)-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01530001
  • Zur Herstellung des Grignard-Reagenzes werden 243 mg (10 mmol) Magnesiumspäne vorgelegt, im Vakuum ausgeheizt und nach dem Abkühlen unter Argon mit 2 ml trockenem Diethylether überschichtet. Dann werden einige Tropfen Brommethylcyclopropan hinzugegeben und das Gemisch bis zum Anspringen der Reaktion erwärmt. Die restliche Menge Brommethylcyclopropan {insgesamt 970 μl (10 mmol)], gelöst in 3 ml Diethylether, wird zugetropft, und das Gemisch anschließend noch 30 Minuten im Ölbad unter Rückfluss erhitzt, bis sich die größte Menge des Magnesiums aufgelöst hat. Nach dem Abkühlen werden von der Grignard-Lösung 160 μl (ca. 2 eq.) zu einer –78°C kalten Lösung von 60 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-X in 1.6 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 3 Stunden bei –78°C wird die Reaktionslösung mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert. Es wird mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden werden 44 mg (62% d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.00 (d, 6H), 1.35-2.23 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.98-5.09 (m, 5H), 5.78-5.91 (m, 1H), 6.41 (br. s, 1H), 6.79 (br. s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.5 5 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 423 (M + Na)+
    HPLC (Methode 2): Rt = 5.55 min.
  • Beispiel B-XII
  • 11-Hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-8-vitro-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01540001
  • Unter Argon werden 300 mg (0.806 mmol) Penicillide in 30 ml Dichlormethan gelöst und auf –78°C gekühlt. Es werden 118 mg (0.886 mmol) Nitroniumtetrafluoroborat zugegeben und unter HPLC-Kontrolle die Temperatur langsam bis auf –20°C gebracht. Es entstehen drei neue Produkte. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit Wasser gewaschen. Anschließend wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 16 mg (5% d.Th.) eines Produktgemisches erhalten, das einem Regioisomeren-Gemisch im Verhältnis 4.3:1 entspricht.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.99 (dd, 6H), 1.40-2.02 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.14 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.64 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 435 (M + NH4)+
  • Beispiel B-XIII
  • 1-(11-Hydroxy-4-methoxy-9-methyl-5-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-3-yl)-3-methylbutyl-formiat
    Figure 01550001
  • Unter Argon werden 6 g (16.11 mmol) Penicillide in 24 ml (644 mmol) Ameisensäure gelöst und für eine Stunde auf 40°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 100:1 → 5:1). Die Produktfraktionen werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Pentan verrührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 5.6 g (86% d.Th.) Produkt erhalten.
    Rf = 0.40 (Cyclohexan/Ethylacetat 2:1)
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.94-0.97 (m, 6H), 1.42-1.87 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.03 (s, 3 H), 4.98-5.17 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.3 8 (br. s, 1H), 6.86 (br. s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.07 (s, 1H) ppm.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.86 min.
    MS (ESIpos): m/z = 423 (M + Na)+
  • Beispiel B-XIV
  • 2,3-Dihydroxybenzoesäuremethylester
    Figure 01550002
  • 2 g (12.98 mmol) 2,3-Dihydroxybenzoesäure werden in 40 ml Methanol suspendiert, mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure versetzt und zum Sieden erhitzt. Nach insgesamt 36 h unter Rückfluss und zwei weiteren Zugaben von p-Toluol-sulfonsäure wird die Reaktionslösung abgekühlt und mit 80 ml Wasser versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser im Verhältnis 1:2 gewaschen. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 1 g (46% d.Th.) Produkt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.95 (s, 3H), 5.64 (s, 1H), 6.79 (t, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.3 6 (dd, 1H), 10. 87 (s, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 186 (M + NH4)+
    HPLC (Methode 2): Rt = 3.65 min
  • Beispiel B-XV
  • Methyl 3-(benzyloxy)-2-hydroxybenzoat
    Figure 01560001
  • Unter Argon werden 8.4 g (49.96 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XIV in 100 ml Dimethylformamid vorgelegt und portionsweise mit 2.6 g (109.9 mmol) 60%igem Natriumhydrid versetzt (exotherme Reaktion). Anschließend werden 6.54 ml (54.95 mmol) Benzylbromid bei 15–20°C zugetropft. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus Eis und verdünnter Salzsäure gegeben und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Es werden 4.1 g (30% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.95 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.74 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.27-7.39 (m, 3H), 7.42-7.46 (m, 3H), 10.99 (s, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 281 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.84 min.
  • Beispiel B-XVI
  • 2-(Benzyloxy)-6-(hydroxymethyl)phenol
    Figure 01570001
  • Unter Argon werden 3.9 g (103 mmol) Natriumborhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wird eine Lösung von 6.6 g (26 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XV in 45 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Bei einer Innentemperatur von 50°C werden 16 ml Methanol zugetropft. Nach 2 Stunden wird der Ansatz mit 40 ml Wasser versetzt. Anschließend wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 gestellt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan). Es werden 4 g (65% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.26 (br. t, 1H), 4.74 (br. d, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.77-6.92 (m, 3H), 7.35-7.43 (m, 5H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 248 (M + NH4)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.05 min.
  • Beispiel B-XVII
  • 2-(Benzyloxy)-6-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)methyl]phenol
    Figure 01570002
  • Unter Argon werden 2.90 g (12.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XVI in 40 ml Dichlormethan vorgelegt und mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure versetzt. Bei -10°C werden innerhalb von 15 Minuten 1.21 ml (13.22 mmol) 3,4-Dihydro-2H-pyran zugetropft. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1). Es werden 3.83 g (97% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.52-1.88 (m, 6H), 3.54-3.57 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.75 (br. t, 1H), 4.86 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.3 5 (s, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.32-7.44 (m, 5H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 337 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.87 min.
  • Beispiel B-XVIII
  • Methyl 6-{2-(benzyloxy)-6-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)methyl]phenoxy}-3-formyl-2-methoxybenzoat
    Figure 01580001
  • Unter Argon werden 6.51 g (23.86 mmol) Methyl 6-Brom-3-formyl-2-methoxybenzoat [ DE-A-4 039 860 , Beispiel 5] und 15 g (47.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XVII in 380 ml Acetonitril gelöst, mit 3.79 g (59.64 mmol) Kupfer, 4.74 g (59.64 mmol) Kupfer(II)oxid und 8.74 g (71.57 mmol) 4-Dimethylaminopyridin versetzt und über Nacht auf 80°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz abgekühlt, über Kieselgur abgesaugt und mit Dichlormethan eluiert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1). Es werden 8 g (61% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.41-1.67 (m, 6H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3 .83 (s, 3 H), 3 .93 (s, 3 H), 4.47 (d, 1H), 4.66 (br. t, 1H), 4.72 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.11-7.26 (m, 7H), 7.71 (d, 1 H), 10.21 (s, 1 H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 524 (M + NH4)+
  • Beispiel B-XIX
  • Methyl 6-{2-(benzyloxy)-6-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)methyl]phenoxy}-3-(1-hydroxy-3-methylbutyl)-2-methoxybenzoat
    Figure 01590001
  • Unter Argon werden 6 g (11.85 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XVIII in 75 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf –78°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden langsam 11 ml (17.77 mmol) einer 15%-igen Isobutyllithium-Lösung in Heptan zugetropft. Die Temperatur sollte dabei -65°C nicht überschreiten. Nach der Zugabe wird noch 5 Minuten bei –78°C gerührt, dann wird die Reaktionslösung für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10%-iger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 100:0 → 100:25). Es werden 4.2 g (63% d.Th.) Produkt erhalten.
    Rf = 0.22 (Dichlormethan/Methanol 100:1)
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.95 (dd, 6H), 1.42-1.87 (m, 10H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.52 (dd, 1H), 4.65-4.79 (m, 2H), 4.96-5.10 (m, 3H), 6.34 (d, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.14-7.25 (m, 8H) ppm.
  • Beispiel B-XX
  • Methyl-6-[2-(benzyloxy)-6-(hydroxymethyl)phenoxy]-3-(1-hydroxy-3-methylbutyl)-2-methoxybenzoat
    Figure 01600001
  • 300 mg (0.531 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XIX werden in einem Gemisch aus 3 ml Eisessig, 1 ml Tetrahydrofuran und 0.5 ml Wasser gelöst und für 3 Stunden auf 50°C erwärnit. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zweimal in Toluol aufgenommen und jeweils wieder im Vakuum eingeengt. Anschließend wird der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 → 2:1). Es werden 157 mg (62% d.Th.) Produkt erhalten.
    Rf = 0.33 (Dichlormethan/Methanol 100:5)
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.93-0.98 (m, 6H), 1.40-1.80 (m, 3H), 1.82 (d, 1H), 2.77 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.60 (d, 2H), 4.98-5.10 (m, 3H), 6.36 (d, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.12-7.30 (m, 7H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 503 (M + Na)+
  • Beispiel B-XXI
  • 11-(Benzyloxy)-3-(1-hydroxy-3-methylbutyl)-4-methoxy-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01610001
  • Unter Argon werden 2 g (4.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XX in 15 ml Methanol gelöst, mit 2.33 g (41.62 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und für 7 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 6 N Salzsäure auf pH 1 gestellt und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 12 ml Acetonitril gelöst und mit 4.35 ml (31.21 mmol) Triethylamin versetzt. Diese Lösung wird mittels Spritzenpumpe innerhalb von 10 Stunden unter Argon zu einer 80°C warmen Lösung von 4 g (15.82 mmol) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 238 ml Acetonitril zudosiert. Nach der Zugabe wird 8 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 → 2:1). Es werden 1.58 g (85% d.Th.) Produkt erhalten.
    Rf = 0.23 (Cyclohexan/Ethylacetat 2:1)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (t, 6H), 1.42-1.85 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 5.06-5.11 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.95-7.05 (m, 3H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.49 (dd, 2H), 7.56 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos) = 471 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.92 min.
  • Beispiel B-XXII
  • 11-Hydroxy-3-(1-hydroxy-3-methylbutyl)-4-methoxy-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01620001
  • 200 mg (0.446 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XXI werden in 25 ml Ethanol gelöst und mit 200 mg 10%-igem Palladium auf Kohle versetzt. Die Suspension wird unter Rühren evakuiert, mit Argon belüftet und auf 75°C erhitzt. Bei dieser Temperatur werden portionsweise 2.5 ml (26.76 mmol) 1,4-Cyclohexadien zugetropft (0.5 ml alle 30 Minuten). Nach der letzten Zugabe wird eine Stunde bei 75°C nachgerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und mit Ethanol eluiert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 148 mg (93% d.Th.) Produkt erhalten.
    Rf = 0.15 (Cyclohexan/Ethylacetat 2:1)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.42-1.85 (m, 3H), 1.99 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 5.07-5.12 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos) = 341 [(M + H) – H2O]+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.36 min.
  • Beispiel B-XXIII
  • 1-(11-Hydroxy-4-methoxy-9-methyl-5-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-3-yl)-3-methylbutyl-formiat
    Figure 01630001
  • 15 g (40.3 mmol) Penicillide werden zusammen mit 80 ml Ameisensäure auf 40°C erwärmt. Nach einer Stunde wird die Reaktionslösung abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 5:1). Es werden 14.6 g (91 % d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.96 (d, 6H), 1.42-1.90 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.98-5.18 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.3 8 (br. s, 1H), 6.86-6.90 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 8.07 (s, 1H) ppm.
    MS (ESIpos) = 423 (M + Na)+
  • Beispiel B-XXIV
  • 9-[1-(Formyloxy)-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5]dioxocin-1-yl trifluormethansulfonat
    Figure 01630002
  • 14 g (34.96 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XXIII werden in 160 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 20 ml (245 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend werden 24 ml (140 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 5:1). Es werden 18 g (97% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.96 (dd, 6H), 1.49-1.89 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 5.11 (q, 2H), 6.27 (dd, 1H), 6.90 (br. d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.14 (br. d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.06 (s, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 555 (M + Na)+
  • Beispiel B-XXV
  • 9-[1-Hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]-dioxocin-1-yl trifluormethansulfonat
    Figure 01640001
  • 3.7 g (6.95 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XXIV werden in 40 ml Methanol gelöst und mit 2.5 ml (34.8 mmol) 26%-iger Ammoniaklösung versetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 3.5 g (99% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.44-1.85 (m, 3H),1.95 (br. s, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.10 (br. s, 3H), 6.90 (br. d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.15 (br. d, 1H), 7.63 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 527 (M + Na)+
  • Beispiel B-XXVI
  • 8-Methoxy-3-methyl-9-(3-methylbutanoyl)-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-1-yl trifluormethansulfonat
    Figure 01650001
  • 3.63 g (7.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XXV werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und mit 1.5 g (14.4 mmol) basischem Aluminiumoxid und 3.1 g (14.4 mmol) Pyridiniumchlorochromat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch über eine kurze Kieselgelsäule filtriert und mit 1500 ml Dichlormethan eluiert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Es werden 3.3 g (91% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0:97 (d, 6H), 2.22 (sep., 1H), 2.35 (s, 3H), 2.84 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.16 (br. s, 2H), 6.92 (br. s, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.72 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 520 (M + NH4)+
  • Beispiel B-XXVII
  • 4-Methoxy-9-methyl-3-(3-methylbutanoyl)-11-vinyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]-dioxocin-5-on
    Figure 01660001
  • 3.1 g (6.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XXVI werden in 75 ml Dimethylformamid gelöst und mit 143 mg (0.124 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) versetzt. Durch die Reaktionslösung wird 5 Minuten lang Argon geleitet. Anschließend werden 9.3 ml (30.95 mmol) Tributylvinylzinn zugegeben, der Kolben sofort verschlossen und über Nacht auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 5:1). Es werden 1.89 g (80% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.95 (d, 6H), 2.2.1 (sep., 1H), 2.30 (s, 3H), 2.84 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.11 (br. s, 2H), 5.44 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.78 (br. s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.18-7.3 3 (m, 1H), 7.3 8 (br. s, 1H), 7.67 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 381 (M + H)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.51 min
  • Beispiel B-XXVIII
  • 11-(1,2-Dihydroxyethyl)-4-methoxy-9-methyl-3-(3-methylbutanoyl)-5H,7H-dibenzo-[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01670001
  • 1.89 g (4.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XXVII werden in einem Gemisch aus 30 ml Ethylacetat und 30 ml Acetonitril gelöst. Bei 0°C wird eine Lösung von 78 mg (348 μmol) Ruthenium(III)chlorid-Hydrat und 1.59 g (7.45 mmol) Natriumperiodat in 10 ml Wasser zugetropft. Nach der Zugabe ist die Reaktion beendet. Das Reaktionsgemisch wird mit 61 ml gesättigter Natriumhydrogensulfit-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 2:1 → Ethylacetat). Es werden 1.35 g (66% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.96 (d, 6H), 2.00 (br. s, 1H), 2.21 (sep., 1H), 2.30 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 3.72 (br. s, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 5.09 (br. dd, 2H), 5.39-5.41 (m, 1H), 6. 82 (d, 1H), 7.01 (d, 1 H), 7.3 8 (br. s, 1H), 7.68 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 432 (M + NH4)+
  • Beispiel B-XXIX
  • 8-Methoxy-3-methyl-9-(3-methylbutanoyl)-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-1-carbonsäure
    Figure 01680001
  • 200 mg (0.483 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XXVIII werden in 2.5 ml Tetrachlorkohlenstoff und 2.5 ml Acetonitril gelöst und mit einer Lösung von 2.2 mg (9.65 μmol) Ruthenium(III)chlorid-Hydrat und 619 mg (2.9 mmol) Natriumperiodat in 5 ml Wasser versetzt. Bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch über Nacht kräftig gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch mit Wasser versetzt (pH 1–2) und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 170 mg (88% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.96 (d, 6H), 2.22 (sep., 1H), 2.35 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.15 (br. s, 2H), 7.10 (br. s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.85 (br. s, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 416 (M + NH4)+
  • Beispiel B-XXX
  • 2-Methyl-2-propenyl-8-methoxy-3-methyl-9-(3-methylbutanoyl)-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-1-carboxylat
    Figure 01690001
  • 50 mg (126 μmol) der Verbindung aus Beispiel B-XXIX werden in 3 ml Dichlormethan gelöst und bei –5°C mit 91 mg (1.25 mmol) 2-Methyl-2-propen-1-ol, 19 mg (75.3 μmol) Scandium(III)triflat und 77 mg (627 μmol) 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Nach 30 Minuten bei –5°C wird eine Lösung von 48 mg (250 μmol) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid in 1 ml Dichlormethan zugegeben. Nach 30 Minuten bei –5°C wird die Reaktionslösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird über eine 10 g Kieselgelkartusche filtriert und zuerst zweimal mit 20 ml Dichlormethan, dann einmal mit 10 ml Ethylacetat eluiert. Die entsprechenden Produktfraktionen werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird gut im Hochvakuum getrocknet. Es werden 50 mg (88% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.96 (d, 6H), 1.82 (s, 3H), 2.22 (sep., 1H), 2.33 (s, 3H), 2.84 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 4.97-5.12 (m, 4H), 7.03 (br. d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.61 (br. s, 1H), 7.69 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 453 (M + H)+
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele werden analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
    Figure 01700001
    Figure 01710001
  • Beispiel B-XXXVII
  • 8-Methoxy-3-methyl-9-(3-methylbutanoyl)-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-1-carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 01720001
  • Eine Lösung von 926 mg (2.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XXIX sowie 2.22 ml (23.24 mmol) tert.-Butanol werden zusammen mit 712 μl (5.11 mmol) Triethylamin in 2 ml trockenem Dioxan vorgelegt und anschließend bei Raumtemperatur mit 678 mg (2.79 mmol) Diphenylphosphorylazid versetzt. Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und dann für 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Solvens im Vakuum entfernt und der Rückstand in 5 ml Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wird einmal mit 2 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Solvens wird der Rückstand im Hochvakuum getrocknet und über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 2:1 → Ethylacetat). Es werden 548 mg (49% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (d, 6H), 1.57 (s, 9H), 2.10-2.38 (m, 4H), 2.84 (d, 2H), 3 .97 (s, 3 H), 5.1 (br. s, 2H), 6.51 (br. d, 1H), 6.91 (d, 1 H), 7.03 (br. d, 1H), 7.3 5 (br. s, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.07 (br. d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 487 (M + NH4)+
    HPLC (Methode 2): Rt = 5.49 min.
  • Beispiel B-XXXVIII
  • 8-Methoxy-3-methyl-9-(3-methylbutanoyl)-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-1-methyl-carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 01730001
  • Eine Lösung von 253 mg (0.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XXXVII in 2 ml Tetrahydrofuran wird mit 3 ml Dimethylformamid versetzt und auf 0°C gekühlt. In diese Lösung werden portionsweise 23.7 mg (0.59 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl) eingetragen. Nach 15 Minuten werden 67 μl Iodmethan hinzugefügt. Es wird 16 h gerührt, wobei das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt wird. Anschließend wird das Solvens im Vakuum entfernt und der Rückstand in 5 ml Dichlormethan aufgenommen. Die Lösung wird einmal mit 2 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Solvens wird der Rückstand im Hochvakuum getrocknet und über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1). Es werden 183 mg (70% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (d, 6H), 1.48 (br. s, 9H), 2.21 (sept, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.82 (d, 2H), 3.23 (br. s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.10 (br. s, 2H), 6.79 (br. s, 1H), 6.87-7.23 (br. m, 2H), 7.66 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 501 (M + NH4)+
    HPLC (Methode 2): Rt = 5.36 min.
  • Beispiel B-XXXIX
  • 4-Methoxy-9-methyl-3-(3-methylbutanoyl)-11-methylamino-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01740001
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 148 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XXXVIII in 2.25 ml trockenem Dichlormethan werden unter Argon 0.75 ml Trifluoressigsäure getropft. Die Reaktion wird 60 Minuten im Eisbad gerührt. Anschließend wird das Solvens im Vakuum entfernt und der Rückstand in 5 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 0.5 ml Wasser versetzt. Man läßt 5 Minuten nachrühren, filtriert über eine Extrelut-/Kieselgel-Kartusche (Eluens Dichlormethan, dann Ethylacetat) und dampft im Vakuum bis zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Chromabond-Kartusche, 10 g Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 100:0 → 40:60). Es werden 94 mg (68% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (d, 6H), 2.21 (sept, 1H) 2.26 (s, 3H), 2.83 (d, 2H), 2.93 (br. d, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.61 (br. s, 1H), 5.09 (br. s, 2H), 6.15 (br. s, 1H), 6.51 (br. s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.66 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 384 (M + H)+
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.80 min.
  • Beispiel B-XL
  • N-[8-Methoxy-3-methyl-9-(3-methylbutanoyl)-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]-dioxocin-1-yl]-N,2-dimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid
    Figure 01750001
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 30 mg (0.078 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XXXIX in 2.25 ml trockenem Dichlormethan werden unter Argon 22 μl (0.124 mmol) N,N-Diisopropylethylamin getropft. Anschließend werden 20 mg (0.117 mmol) 2-Methylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonylchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei dieser Temperatur und danach 260 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 0.5 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert und das Gemisch durch eine Extrelut-/Kieselgel-Kartusche filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 27 mg (66% d.Th.) Produkt erhalten.
    MS (ESIpos): m/z = 520 (M + H)+, 542 (M + Na)+
  • Beispiel B-XLI
  • 3-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01750002
  • Unter Argon werden 54 g (145 mmol) Penicillide in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C portionsweise mit 6.09 g (152 mmol) 60%-igem Natriumhydrid versetzt. Nach 5 Minuten wird die Reaktionslösung mit 5.35 g (14.5 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid und 34.7 ml (290 mmol) 3-Methylbutylbromid versetzt und auf 60°C über Nacht erwärmt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Pentan verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum bei 40°C getrocknet. Es werden 50 g (76% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.95-1.01 (m, 12H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.90 (quintett, 1H), 1.97 (d, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 5 .04-5.10 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.5 5 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 460 (M + NH4)+
  • Beispiel B-XLII
  • 8-Brom-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01760001
  • 940 mg (2.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-II werden analog zu Beispiel B-XLI umgesetzt. Es werden 711 mg (65% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.96-1.00 (m, 12H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.65-1.95 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.08 (t, 2H), 5.08 (quintett, 1H), 5.44 (q, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 540 (M + NH4)+
  • Beispiel B-XLIII
  • 3-((1S)-1-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-methylbutyl)-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01770001
  • Unter Argon werden 2 g (4.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XLI in 15 ml Dimethylformamid gelöst, mit 923 mg (13.6 mmol) Imidazol und 1.02 g (6.78 mmol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 10:1). Es werden 2.12 g (84% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = –0.24 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.75-0.96 (m, 21H), 1.10-1.95 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.03 (t, 2H), 4.98-5.10 (m, 3H), 6.37 (br. s, 1H), 6.74 (br. s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.54 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 579 (M + Na)+
  • Beispiel B-XLIV
  • 3-((1S)-1-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-methylbutyl)-8-Brom-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01780001
  • 1370 mg (2.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XLII werden analog zu Beispiel B-XLIII umgesetzt. Es werden 1600 mg (96% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = –0.20 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.75-1.02 (m, 21H), 1.18-1.95 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.07 (t, 2H), 5.08 (q, 1H), 5.30-5.47 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 657/659 (M + Na)+
    HPLC (Methode 8): Rt = 11.05 min.
  • Beispiel B-XLV
  • 3-((1S)-1-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-methylbutyl)-8-vinyl-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01780002
  • Unter Argon werden 503 mg (0.787 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XLIV sowie 15.5 mg (0.022 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid in 5 ml Dimethylformamid gelöst und mit 1.15 ml (3.93 mmol) Tributylvinylzinn versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter Argon 16 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die Reaktion wird erneut mit 15.5 mg (0.022 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid versetzt und weitere 16 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 98:2 → 90:10). Es werden 118 mg (26% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = –0.19 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.91 (d, 3H), 0.96 (d, 3H), 1.00 (d, 6H), 1.22-1.36 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.73-1.97 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.89 (dd, 1H), 5.11 (dd, 1H), 5.25 (dd, 2H), 5.51 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 605 (M + Na)+
    HPLC (Methode 8): Rt = 10.57 min.
  • Beispiel B-XLVI
  • 3-((1S)-1-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-methylbutyl)-8-formyl-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01790001
  • 125 mg (0.214 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XLV werden analog zu Beispiel B-X umgesetzt. Es werden 82 mg (66% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = –0.17 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.91 (d, 3H), 0.96 (d, 3H), 1.02 (d, 6H), 1.19-1.36 (m, 2H), 1.06 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 5.11 (dd, 1H), 5.58 (br. s, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 10.34 (s, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 607 (M + Na)+
    HPLC (Methode 8): Rt = 8.75 min.
  • Beispiel B-XLVII
  • 9-(Brommethyl)-3-((1S)-1-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-methylbutyl)-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01800001
  • Zu einer auf Rückfluss erhitzten Lösung von 500 mg (0.898 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XLIII in 5 ml Tetrachlormethan werden 224 mg (1.26 mmol) N-Bromsuccinimid und 15 mg (0.090 mmol) 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril gegeben. Nach zwei weiteren Äquivalenten 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril und 6 Stunden unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 5:1). Es werden 74 mg (13% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = –0.19 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.84-1.00 (m, 21H), 1.18-1.95 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 5.00-5.11 (m, 3H), 6.64 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm.
  • Beispiel B-XLVIII
  • 9-((1S)-1-{[tert.-Buty1(dimethyl)silyl]oxy}-3-methylbutyl)-1-(isopentyloxy)-8-methoxy-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-3-carbaldehyd
    Figure 01810001
  • 25 mg (214 μmol) N-Methylmorpholino-N-oxid werden zusammen mit 100 mg gepulvertem Molekularsieb (4A) in 5 ml Acetonitril suspendiert und mit 68 mg (107 μmol) der Verbindung aus Beispiel B-XLVII, gelöst in 1 ml Acetonitril, versetzt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch über 2 g Kieselgel filtriert und mit Dichlormethan eluiert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Es werden 52 mg (85% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = -0.18 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.85-1.02 (m, 21H), 1.20-1.95 (m, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 5.04-5.18 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 9.86 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel B-IL
  • 3-((1S)-1-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-methylbutyl)-9-(difluormethyl)-11-isopentyloxy)-4-methoxy-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5] dioxocin-5-on
    Figure 01810002
  • 20 mg (35 μmol) der Verbindung aus Beispiel B-XLVIII werden in 5 ml 1,2-Dichlorethan gelöst, unter Argon bei 0°C mit 27 μl (210 μmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 5 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wird einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über präparative Dickschicht-Chromatograhie (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1) gereinigt. Es werden 16 mg (76% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = –0.21 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.85-1.04 (m, 12H), 1.20-2.00 (m, 6H), 3.93 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 5.01-5.11 (m, 3H), 6.55 (t, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.11 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 615 (M + Na)+
  • Beispiel B-L
  • 3-((1S)-1-{[tert.-Buty1(dimethyl)silyl]oxy}-3-methylbutyl)-8-(difluormethyl)-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01820001
  • 60 mg (0.103 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XLVI werden analog zu Beispiel B-IL umgesetzt. Es werden 41 mg (66% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = –0.17 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.91 (d, 3H), 0.96 (d, 3H), 1.02 (d, 6H), 1.19-1.36 (m, 2H), 1.06 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 5.11 (dd, 1H), 5.58 (br. s, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 10.34 (s, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 624 (M + NH4)+
    HPLC (Methode 8): Rt = 8.97 min.
  • Beispiel B-LI
  • 8,10-Dichlor-11-hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01830001
  • 1.5 g (4.03 mmol) Penicillide werden in 30 ml Ethanol/Wasser (1:1) vorgelegt, mit 1.18 g (8.86 mmol) N-Chlorsuccinimid und 1.83 g (7.81 mmol) Eisen(III)chlorid-Hexahydrat versetzt, und übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 5:1). Es werden 1.23 g (69% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.44-1.86 (m, 3H), 2.00 (br. s, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.05-5.12 (m, 1H), 5.41 (q, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 464 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.07 min.
  • Beispiel B-LII
  • 8-Chlor-11-hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01840001
  • 2.25 g (6.04 mmol) Penicillide werden in 45 ml Ethanol/Wasser (1:1) vorgelegt, mit 847 mg (6.34 mmol) N-Chlorsuccinimid und 1.58 g (5.86 mmol) Eisen(III)chlorid-Hexahydrat versetzt, und übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 → 3:1). Es werden 2.21 g (75% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.42-1.86 (m, 3H), 2.04 (br. s, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (dd, 1H), 5.35-5.48 (m, 2H), 6.05 (br. s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.94 (br. s, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 429 (M + Na)+
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.86 min.
  • Beispiel B-LIII
  • 10-Brom-8-chlor-ll-hydroxy-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01850001
  • 320 mg (0.47 ml, 4.42 mmol) tert.-Butylamin werden in 20 ml Toluol gelöst und diese Lösung auf –30°C abgekühlt. Über einen Zeitraum von 5 Minuten wird eine Lösung von 1.41 g (0.46 ml, 8.85 mmol) Brom in 25 ml Dichlormethan langsam zugetropft. Dann wird auf –78°C abgekühlt und eine Lösung der Verbindung aus Beispiel B-LII in 25 ml Dichlormethan zugegeben. Die Mischung wird unter kräftigem Rühren auf Raumtemperatur erwärmt und 4–5 Stunden stehen gelassen. Der Ansatz wird mit 1 M Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch getrennt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 → 3:1) und anschließend über präparative HPLC weiter aufgereinigt. Man erhält 791 mg (88% Reinheit, 39% d.Th.) Produkt.
    Rf = 0.35 (Cyclohexan/Ethylacetat 2:1)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.99 (m, 6H), 1.43 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (dd, 1H), 5.40 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.62 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 503 (M + NH4)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.97 min.
  • Ausführungsbeispiele:
  • Beispiel B-1
  • 8,10-Dibrom-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-11-(4,4,4-trifluorbutoxy)-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01860001
  • Unter Argon werden 1.06 g (2 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-I in 14 ml Dimethylformamid gelöst und mit 780 mg (2.4 mmol) Cäsiumcarbonat und 480 mg (2.4 mmol) 1-Brom-4,4,4-trifluorbutan versetzt. Das Reaktionsgefäß wird sofort verschlossen und die Mischung bei 60°C gerührt. Nach einer Stunde wird der Ansatz abgekühlt und langsam in eiskalte 0.15 N Salzsäure eingerührt; dabei fällt das Produkt aus. Nach 20 Stunden wird der Niederschlag abgesaugt und einmal mit Wasser nachgewaschen. Der Feststoff wird in Dichlormethan aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 6:1). Es werden 906 mg (71% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.52-1.81 (m, 3H), 1.92 (d, 1H), 2.07-2.14 (m, 2H), 2.39-2.52 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 5.05-5.13 (m, 1H), 5.42 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): in/z = 658 (M + NH4)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 6.15 min.
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele werden analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
    Figure 01870001
  • Beispiel B-4
  • 3-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-ll-(4,4,4-trifluorbutoxy)-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01880001
  • Unter Argon werden 100 mg (0.27 mmol) Penicillide in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 11 mg (0.28 mmol) Natriumhydrid versetzt. Nach 5 Minuten werden 77 mg (0.40 mmol) 1-Brom-4,4,4-trifluorbutan und eine katalytische Menge Tetrabutylammoniumiodid zugegeben, und über Nacht auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 1.5 ml Wasser versetzt, mit Dichlormethan verdünnt und über eine Extrelut NT 3-Kartusche filtriert. Die Kartusche wird dreimal mit je 5 ml Dichlormethan eluiert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 93 mg (60% d.Th.) Produkt erhalten.
    Rf = 0.39 (Cyclohexan/Ethylacetat 2:1)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (t, 6H), 1.43-1.81 (m, 4H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.32-2.48 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.i2 (t, 2H), 5.05-5.12 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.91 (d, 1 H), 7.57 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 505 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.99 min.
  • Beispiel B-5
  • 3-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-4-methoxy-9-methyl-11-(bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-ylmethoxy)-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 01890001
  • Unter Argon werden 100 mg (0.27 mmol) Penicillide in 1 ml Dimethylformamid gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 11 mg (0.28 mmol) Natriumhydrid versetzt. Nach 15 Minuten werden 77 mg (0.40 mmol) 5-Chlormethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-en, eine katalytische Menge Tetrabutylammoniumiodid sowie 2 Tropfen 18-Krone-6 zugegeben. Anschließend wird 36 Stunden auf 100°C erhitzt. Es werden weitere 57 mg (0.4 mmol) 5-Chlormethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-en hinzugefügt und weitere 16 h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 5 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Solvens befreit. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 28 mg (21% d.Th.) Produkt erhalten.
    Rf = 0.16 (Cyclohexan/Ethylacetat 2:1)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.99 (dd, 6H), 1.30-1.56 (m, 4H), 1.66-1.87 (m, 2H), 1.91-2.07 (m, 2H), 2.26+2.27 (2s, 3H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.89 (br. s, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.60-3.83 (m, 1H), 3.93-4.16 (m, 4H), 5.05-5.16 (m, 4H), 6.00-6.23 (m, 2H), 6.42+6.43 (2s, 1H), 6.73+6.82 (2s, 1H), 6.98+7.01 (2d, 1H), 7.58+7.60 (2d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 501 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.73 min.
  • Beispiel B-6
  • 9-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5]-dioxocin-1-yl cyclopropancarboxylat
    Figure 01900001
  • Unter Argon werden 150 mg (0.40 mmol) Penicillide in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C mit 24 mg (0.60 mmol) Natriumhydrid (60%-ig) versetzt. Nach 5 Minuten werden 50 mg (0.48 mmol) Cyclopropancarbonsäurechlorid zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit 1.5 ml Wasser versetzt. Es wird über eine Extrelutkartusche filtriert, mit Dichlormethan eluiert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 3:1). Es werden 141 mg (79% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (m, 6H), 1.02-1.08 (m, 2H), 1.22-1.27 (m, 2H), 1.65-2.06 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.05-5.12 (m, 3H), 6.71 (br. s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.92 (br. s, 1H), 7.5 8 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 463 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.01 min.
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele werden analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
    Figure 01910001
    Figure 01920001
    Figure 01930001
    Figure 01940001
    Figure 01950001
    Figure 01960001
    Figure 01970001
    Figure 01980001
    Figure 01990001
    Figure 02000001
    Figure 02010001
    Figure 02020001
    Figure 02030001
    Figure 02040001
    Figure 02050001
    Figure 02060001
    Figure 02070001
  • Beispiel B-51
  • 9-[(1 S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g-[1,5]-dioxocin-1-yl 1-methylcyclohexancarboxylat
    Figure 02080001
  • Unter Argon werden 100 mg (0.27 mmol) Penicillide in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 60 μl (0.40 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und 65 mg (0.40 mmol) 1-Methylcyclohexancarbonsäurechlorid versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml Wasser und 5 Tropfen 1 N Salzsäure versetzt, mit 5 ml Ethylacetat verdünnt und über eine Extrelutkartusche filtriert. Die Kartusche wird mit 40 ml Ethylacetat eluiert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 97 mg (73% d.Th.) Produkt erhalten.
    Rf = 0.51 (Cyclohexan/Ethylacetat 2:1)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (t, 6H), 1.25-1.84 (m, 14H), 1.90-1.96 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.04-5.10 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm..
    MS (ESIpos): m/z = 519 (M + H)+.
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele werden analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
    Figure 02090001
    Figure 02100001
    Figure 02110001
    Figure 02120001
    Figure 02130001
    Figure 02140001
    Figure 02150001
    Figure 02160001
    Figure 02170001
    Figure 02180001
    Figure 02190001
    Figure 02200001
    Figure 02210001
    Figure 02220001
  • Beispiel B-92 und Beispiel B-93
  • 2,4-Dichlor-9-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-1-yl 2-methylbicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxylat (Diastereomer I und II)
    Figure 02230001
  • Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel B-51 aus 73 mg (165 μmol) der Verbindung aus Beispiel B-LI. Das erhaltene Diastereomerengemisch wird nach Vörreinigung über eine Extrelut-/Kieselgelkartusche chromatographisch getrennt [Säule: Kromasil 100 C18, 5 μM, 20 mm × 250 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril 20:80; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm]. Es werden 32 mg (33% d.Th.) des reinen Diastereomers I (Beispiel B-92) sowie 33 mg (34% d.Th.) des reinen Diastereomers II (Beispiel B-93) erhalten, deren Konfiguration nicht bestimmt wurde.
  • Diastereomer I:
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.92-1.03 (m, 6H), 1.45-1.90 (m, 10H), 2.07-2.32 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.55-3.04 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 5.06-5.58 (m, 3H), 6.10-6.39 (m, 2H), 6.83-6.91 (m, 1H), 7.57-7.67 (m, 1H) ppm.
    • Rt = 8.63 min. [Säule: Kromasil 100 C 18, 5 μM, 4 mm × 250 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril 20:80; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm].
  • Diastereomer II:
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.96-1.00 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.47-1.88 (m, 7H), 2.47 (s, 3H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.90 (br. s, 1H), 3.33 (br. s, 1H), 3.98 (s, 3H), 5.08 (dd, 1H), 5.22-5.5 8 (m, 2H), 6.14-6.17 (m, 1H), 6.28-6.31 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
    • Rt = 9.78 min. [Säule: Kromasil 100 C 18, 5 μM, 4 mm × 250 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril 20:80; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm].
  • Beispiel B-94 und Beispiel B-95
  • 9-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5]-dioxocin-1-yl 2-methylbicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxylat (Diastereomer I und II)
    Figure 02240001
  • Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel B-51 aus 120 mg (320 μmol) Penicillide. Der Rückstand nach Aufarbeitung wird über präparative HPLC vorgereinigt. Das erhaltene Diastereomerengemisch (= Beispiel B-56) wird chromatographisch getrennt [Säule: Kromasil, 20 mm × 250 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril 30:70; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm]. Es werden 5 mg (3% d.Th.) des reinen Diastereomers I (Beispiel B-94) sowie 13 mg (8% d.Th.) des reinen Diastereomers II (Beispiel B-95) erhalten, deren Konfiguration nicht bestimmt wurde.
  • Diastereomer I:
    • Rt = 12.63 min. [Säule: Kromasil; Eluent: Wasser/Acetonitril 35:65; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm].
  • Diastereomer II:
    • Rt = 11.32 min. [Säule: Kromasil; Eluent: Wasser/Acetonitril 35:65; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 210 nm].
  • Beispiel B-96 und Beispiel B-97
  • 9-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5]-dioxocin-1-yl tetrahydro-3-furancarboxylat (Diastereomer I und II)
    Figure 02250001
  • Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel B-51 aus 100 mg (270 μmol) Penicillide. Das erhaltene Diastereomerengemisch wird nach einer Vorreinigung über präparative HPLC chromatographisch getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD, 20 mm × 250 mm; Eluent: Isohexan/Bthanol 85:15; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 30°C; Detektion: 220 nm]. Es werden 26 mg (20% d.Th.) des reinen Diastereomers I (Beispiel B-96) sowie 28 mg (22% d.Th.) des reinen Diastereomers II (Beispiel B-97) erhalten, deren Konfiguration nicht bestimmt wurde.
  • Diastereomerengemisch:
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (t, 6H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.64-1.84 (m, 2H), 1.95 (d, 1H), 2.22-2.47 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.83-3.99 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.08-4.21 (m, 2H), 5.04-5.10 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.5 8 (d, 1H) ppm.
    • MS (DCI): m/z = 488 (M + NH4)+.
  • Diastereomer I:
    • Rt = 14.41 min. [Säule: Daicel Chiralpak; Eluent: Isohexan/Ethanol 85:15; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 220 nm].
  • Diastereomer II:
    • Rt = 16.79 min. [Säule: Daicel Chiralpak; Eluent: Isohexan/Ethanol 85:15; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 220 nm].
  • Beispiel B-98
  • 9-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5]-dioxocin-1-yl 2,2,3,3-tetramethylcyclopropancarboxylat
    Figure 02260001
  • Unter Argon werden 172 mg (1.21 mmol) 2,2,3,3-Tetramethylcyclopropancarbonsäure in 2 ml Dichlormethan und einer katalytischen Menge Dimethylformamid gelöst. Anschließend werden 0.14 ml (1.61 mmol) Oxalylchlorid zugetropft (gegebenenfalls unter Kühlung) und eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. In einem zweiten Kolben werden unter Argon 150 mg (0.40 mmol) Penicillide in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C portionsweise mit 19 mg (0.48 mmol) Natriumhydrid versetzt. Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch zum vorbereiteten Säurechlorid gegeben und bei Raumtemperatur 1.5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan verdünnt, mit 1 ml Wasser versetzt und über eine Extrelutkartusche filtriert. Die Kartusche wird mit Dichlormethan eluiert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 9:1 → 5:1). Es werden 108 mg (54% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.96 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.20-2.00 (m, 5H), 1.27 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.02-5.15 (m, 3H), 6.71 (br. s, 1H), 6,93 (br. s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.55 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 519 (M + Na)+
    HPLC (Methode 2) = Rt = 5.58 min.
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele werden analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
    Figure 02270001
    Figure 02280001
    Figure 02290001
  • Beispiel B-106
  • 9-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5)-dioxocin-1-yl 4,4,5,5,5-pentafluor-1-pentansulfonat
    Figure 02300001
  • Unter Argon werden 100 mg (0.27 mmol) Penicillide in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C portionsweise mit 11 mg (0.28 mmol) Natriumhydrid versetzt. Nach 5 Minuten werden 73 mg (0.28 mmol) 4,4,5,5,5-Pentafluor-1-pentansulfonsäurechlorid und 0.11 ml (0.81 mmol) Triethylamin zugegeben und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 25 ml Dichlormethan verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 120 mg (75% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (dd, 6H), 1.48-1.77 (m, 3H), 1.95 (d, 1H), 2.12-2.40 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.06-5.17 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.63 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 619 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.16 min.
  • Beispiel B-107
  • 9-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-4-chlor-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]-dioxocin-1-yl 4,4,5,5,5-pentafluor-1-pentansulfonat
    Figure 02310001
  • 60 mg (0.147 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-LII werden in 1 ml Dichlormethan gelöst. Triethylamin (41 μl, 30 mg, 0.295 mmol) wird bei 0°C zugegeben, danach wird eine Lösung von 4,4,5,5,5-Pentafluor-1-pentansulfonsäurechlorid (46 mg, 0.177 mmol) in 1 ml Dichlormethan langsam hinzugetropft. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur weitergerührt. Sobald die Umsetzung vollständig ist (Reaktionskontrolle mittels DC), wird erst mit 1 M Salzsäure, dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 8:1 → 5:1). Es werden 53 mg (57% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (m, 6H), 1.41-2.37 (m, 8H), 2.39 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 3.99 (s, 3 H), 5.08 (m, 1H), 5.42 (br. s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.33 (br. s, 1H), 7.63 (d, 1H).
    MS (DCI): m/z = 648 (M + NH4)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.4 min.
  • Beispiel B-108
  • 9-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5]-dioxocin-1-yl cyclopropansulfonat
    Figure 02320001
  • Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel B-106 aus 100 mg (0.27 mmol) Penicillide. Es werden 89 mg (69% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, 6H), 1.08-1.15 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 2H), 1.45-1.99 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.71-2.80 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 5.07-5.10 (m, 3H), 6. 80 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.61 (d, 1 H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 499 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.76 min.
  • Beispiel B-109
  • 3-(1-Hydroxy-3-methyl-3-phenylbutyl)-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 02320002
  • Unter Argon werden 50 mg (130 μmol) der Verbindung aus Beispiel B-X in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf –78°C gekühlt. Dann werden 520 μl (260 μmol) einer 0.5 M Lösung von 2-Methyl-2-phenylpropylmagnesiumchlorid in Diethylether zugetropft. Das Eisbad wird entfernt und der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird vorsichtig mit 1 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und über eine 1.8 g Extrelut-/Kieselgelkartusche filtriert. Die Kartusche wird mit Dichlormethan eluiert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine 20 g Kieselgelkartusche gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 98:2 → 50:50). Es werden 61 mg (90% d.Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 5.5 min.
    MS (ESIpos): m/z = 541 (M + Na)+
  • Beispiel B-110
  • 3-[Hydroxy(4-methoxyphenyl)methyl]-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 02330001
  • Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel B-109 aus 50 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-X. Es werden 48 mg (75% d.Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 5.00 min.
    MS (ESIpos): m/z = 493 (M + H)+
  • Beispiel B-111
  • 3-(3-Cyclopropyl-1-hydroxy-propyl)-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-9-methyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 02340001
  • Zu einer Lösung von 20 mg (45 μmol) der Verbindung aus Beispiel B-XI in 0.5 ml trockenem Dichlormethan werden unter Argon bei 0°C 140 μl einer Diethylzink-Lösung (15 Gew. % in Hexan) sowie 7.3 μl (90 μmol) Diiodmethan gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei dieser Temperatur sowie weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden bei Raumtemperatur weitere 140 μl der Diethylzink-Lösung sowie 10 μl (123 μmol) Diiodmethan gegeben. Es wird weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 0.5 ml einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Das Gemisch wird durch eine 1.1 g Extrelut-/Kieselgelkartusche filtriert. Die Kartusche wird mit 10 ml Ethylacetat eluiert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative Dickschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: Toluol/Ethylacetat 9:1). Es werden 3 mg (15% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.01-0.04 (m, 2H), 0.40-0.44 (m, 2H), 1.00 (d, 6H), 1.60-1.99 (m, 8H), 2.04 (d, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.99-5.12 (m, 3H), 6.42 (br. s, 1H), 6.79 (br. s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.55 (d, 1H) ppm.
  • Beispiel B-112
  • 9-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-4-vinyl-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-1-yl 3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-carboxylat
    Figure 02350001
  • Unter Argon werden 16 mg (100 μmol) 3-Azabicyclo[3.2.0]heptan-3-carbonsäurechlorid vorgelegt und mit 27 mg (70 μmol) der Verbindung aus Beispiel B-VII, in 150 μl Tetrahydrofuran gelöst, versetzt. Anschließend werden 20 μl (100 μmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, in 100 μl Tetrahydrofuran gelöst, zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0.8 ml Wasser und 3 Tropfen 1 N Salzsäure versetzt, mit 3 ml Ethylacetat verdünnt und über eine 1.1 g Extrelut-/Kieselgelkartusche filtriert. Die Kartusche wird mit 12 ml Ethylacetat eluiert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 56 mg (56% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (t, 6H), 1.45-1.77 (m, 5H), 1.92-1-98 (m, 1H), 2.2-2.25 (m, 5H), 2.96-3.02 (m, 2H), 3.4-3.58 (m, 2H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.97 (dd, 1H), 5.04-5.11 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.57 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 543 (M + Na)+
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele werden analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
    Figure 02360001
    Figure 02370001
  • Beispiel B-116
  • 9-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5]-dioxocin-1-yl 1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo[3.2.1]octan-6-carboxylat
    Figure 02370002
  • Unter Argon werden 100 mg (0.27 mmol) Penicillide in 1 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0°C mit 11 mg (0.28 mmol) Natriumhydrid versetzt. Anschließend werden 87 mg (0.40 mmol) 1,3,3-Trimethyl-6-azabicyclo[3.2.1]octan-6-carbonsäurechlorid und eine katalytische Menge Tetrabutylammoniumiodid zugegeben und über Nacht auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 1.5 ml Wasser versetzt, mit Dichlormethan verdünnt und über eine NT 3-Extrelutkartusche filtriert. Die Kartusche wird dreimal mit je 5 ml Dichlormethan eluiert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 115 mg (78% d.Th.) Produkt erhalten.
    Rf = 0.21 (Cyclohexan/Ethylacetat 2:1)
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.94-0.99 (m, 9H), 1.05 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 1.25-2.15 (m, 10H), 2.27 (s, 3H), 3.13-3.29 (m, 1H), 3.44-3.62 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.28-4.45 (m, 1H), 5.02-5.15 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H) ppm.
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele werden analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
    Figure 02380001
    Figure 02390001
    Figure 02400001
    Figure 02410001
    Figure 02420001
    Figure 02430001
    Figure 02440001
    Figure 02450001
  • Beispiel B-134
  • 9-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5]-dioxocin-1-yl 4-morpholincarboxylat
    Figure 02450002
  • Unter Argon werden 35 μl (0.40 mmol) Morpholin in 1.0 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend werden 33 μl (0.40 mmol) Pyridin und 57 mg (0.28 mmol) 4-Nitrophenylchlorformiat zugesetzt und auf Rückfluss erhitzt. Nach einer Stunde wird die Reaktionslösung abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. In einem zweiten Kolben werden unter Argon 100 mg (0.27 mmol) Penicillide in 1 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0°C mit 11 mg (0.28 mmol) Natriumhydrid versetzt. Nach 10 Minuten werden 175 mg (0.54 mmol) Cäsiumcarbonat zugesetzt und nach kurzem Rühren das vorbereitete Carbamoylchlorid, in 0.5 ml Dichlormethan gelöst, zugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch für 72 Stunden auf 50°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 1.5 ml 6 N Salzsäure versetzt, mit Dichlormethan verdünnt und über eine Extrelutkartusche filtriert. Die Kartusche wird mit Dichlormethan eluiert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 18 mg (14% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (t, 6H), 1.42-1.81 (m, 3H), 1.93 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 3.6-3.72 (m, 8H), 3.97 (s, 3N), 5.04-5.10 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.5 8 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 508 (M + Na)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.59 min.
  • Beispiel B-135
  • 9-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5]-dioxocin-1-yl 1-piperidincarboxylat
    Figure 02460001
  • Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel B-134 aus 100 mg (0.27 mmol) Penicillide. Es werden 7 mg (5% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (q, 6H), 1.43-1.80 (m, 9H), 1.95 (d, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 5.05-5.12 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.5 9 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 506 (M + Na)+
  • Beispiel B-136
  • 9-[(1S)-1-Hydroxy-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5]-dioxocin-1-yl methyl(2,2,2-trifluorethyl)carbamat
    Figure 02470001
  • Unter Argon werden 39 μl (0.32 mmol) Chlorameisensäuretrichlormethylester in 0.3 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C vorsichtig mit einer Lösung von 105 μl (0.75 mmol) Triethylamin und 85 μl (0.64 mmol) 2,2,2-Trifluor-N-methylethanamin in 0.2 ml Dichlormethan versetzt. Das Eisbad wird entfernt und die entstandene Suspension 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 0.3 ml Tetrahydrofuran resuspendiert. Zu dieser Suspension wird eine Lösung aus 80 mg (0.21 mmol) Penicillide und 35 μl (0.24 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in 0.5 ml Tetrahydrofuran gegeben und über Nacht auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 1.5 ml Wasser versetzt, mit 5 ml Ethylacetat verdünnt und über eine Extrelutkartusche filtriert. Die Kartusche wird mit 35 ml Ethylacetat eluiert und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
  • Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 84 mg (76% d.Th.) Produkt erhalten.
    Rf = 0.24 (Cyclohexan/Ethylacetat 2:1)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (m, 6H), 1.44-1.86 (m, 3H), 1.91 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 3.23 (d, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.00-4.16 (m, 2H), 5.00-5.16 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 534 (M + Na)+
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele werden analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
    Figure 02480001
    Figure 02490001
    Figure 02500001
    Figure 02510001
    Figure 02520001
    Figure 02530001
    Figure 02540001
    Figure 02550001
    Figure 02560001
    Figure 02570001
    Figure 02580001
    Figure 02590001
  • Beispiel B-167
  • 9-[1-(Formyloxy)-3-methylbutyl]-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g]-[1,5]dioxocin-1-yl 1-piperidincarboxylat
    Figure 02600001
  • Unter Argon werden 60 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-XIII in 1 ml Dichlormethan und 13 μl (0.16 mmol) Pyridin gelöst. Anschließend werden 36 mg (0.23 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 30 μl (0.30 mmol) Piperidin zugegeben und 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 ml Wasser und 1 ml 1 N Salzsäure versetzt, mit 5 ml Ethylacetat verdünnt und über eine Extrelutkartusche filtriert. Die Kartusche wird mit 35 ml Ethylacetat eluiert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 23 mg (30% d.Th.) Produkt erhalten.
    Rf = 0.23 (Cyclohexan/Ethylacetat 2:1)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.95 (d, 6H), 1.52-1.63 (m, 8H), 1.78-1.87 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.50-3.72 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 4.99-5.12 (m, 2H), 6.26 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.06 (s, 1H) ppm.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 5.20 min.
    MS (ESIpos): m/z = 534 (M + Na)+
  • Beispiel B-168
  • Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethyl-(1-hydroxy-3-methylbutyl)-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-1-carboxylat
    Figure 02610001
  • 30 mg (59 μmol) der Verbindung aus Beispiel B-XXXIII werden in 1.5 ml eines Gemisches aus Methanol und Tetrahydrofuran (2:1) gelöst und mit 3.5 mg (88 μmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit 1 ml Wasser versetzt und über eine 1.1 g Extrelut-/Kieselgelkartusche filtriert. Die Kartusche wird mit Dichlormethan eluiert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative Dickschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Es werden 14 mg (47% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (dd, 6H), 1.05-2.42 (m, 18H), 3.99 (s, 3H), 4.03-4.46 (m, 2H), 4.96-5.18 (m, 3H), 7.00 (br. d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.53-7.63 (m, 2H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 509 (M + H)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.66 min.
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele werden analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
    Figure 02620001
    Figure 02630001
  • Beispiel B-176
  • 9-(Difluormethyl)-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-11-(isopentyloxy)-4-methoxy-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 02640001
  • 25 mg (0.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-IL werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit 0.5 ml einer 1 M Tetra-n-butylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 18 Stunden wird die Reaktionslösung mit 1 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt und über eine 2 g Extrelut-/Kieselgelkartusche filtriert. Die Kartusche wird mit 5 ml Ethylacetat eluiert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über präparative Dickschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1). Es werden 10 mg (51% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.95-1.02 (m, 12H), 1.25-1.93 (m, 7H), 3.98 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 5.07-5.14 (m, 3H), 6.41-6.70 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm.
    MS (ESIpos): m/z = 501 (M + Na)+
  • Beispiel B-177
  • 8-(Difluormethyl)-3-[(1S)-1-hydroxy-3-methylbutyl]-11-(isopentyloxy)-9-methyl-4-methoxy-5H,7H-dibenzo[b,g][1,5]dioxocin-5-on
    Figure 02640002
  • 40 mg (0.066 mmol) der Verbindung aus Beispiel B-L werden analog zu Beispiel B-176 umgesetzt. Es werden 32 mg (99% d.Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.95-1.01 (m, 12H), 1.45-1.96 (m, 8H), 2.39 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 5.09 (dd, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.75 (br. s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.56 (d, 1H) ppm.
    MS (DCI): m/z = 510 (M + NH4)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.48 min.
  • A. CETP-Inhibitions-Testung in vitro
  • A1. Gewinnung von CETP
  • CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von 1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50.000 Upm bei 4°C zentrifugiert. Die Bodenfraktion (d > 1,21 g/ml) wird auf eine Sephadex® Phenyl-Sepharose 4B-Säule (Fa. Pharmacia) aufgetragen, mit 0,15 M NaCl/0,001 M TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit destilliertem Wasser eluiert. Die CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50 mM Natriumacetat pH 4,5 dialysiert und auf eine CM-Sepharose®-Säule (Fa. Pharmacia) aufgetragen. Mit einem linearen Gradienten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die gepoolten CETP-Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4 dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q°-Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.
  • A2. CETP-Fluoreszenz-Test
  • Messung der CETP-katalysierten Übertragung eines fluoreszierenden Cholesterinesters zwischen Liposomen, modifiziert nach der Vorschrift von Bisgaier et al., J. Lipid Res. 34, 1625 (1993):
  • Zur Herstellung der Donorliposomen wird 1 mg Cholesteryl 4,4-difluor-5,7-dimethyl-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-dodecanoat (Cholesteryl BODIPY® FL C,2, Fa. Molecular Probes) mit 5,35 mg Triolein und 6,67 mg Phosphatidylcholin am Ultraschallbad unter leichtem Erwärmen in 600 μl Dioxan gelöst und diese Lösung sehr langsam unter Ultrabeschallung zu 63 ml 50 mM TrisHCl, 150 mM NaCl, 2 mM EDTA-Puffer pH 7,3 bei RT gegeben.
  • Die Suspension wird anschließend unter N2-Atmosphäre 30 Minuten im Brauksonultraschallbad bei ca. 50 Watt beschallt, wobei die Temperatur auf ca. 20°C gehalten wird.
  • Die Akzeptorliposomen werden analog aus 86 mg Cholesteryloleat, 20 mg Triolein und 100 mg Phosphatidylcholin, gelöst in 1,2 ml Dioxan und 114 ml obigen Puffers, durch 30 Minuten Ultrabeschallung bei 50 Watt (20°C) gewonnen.
  • Zur Testung werden ein Testmix bestehend aus 1 Teil obigen Puffers, 1 Teil Donorliposomen und 2 Teilen Akzeptorliposomen verwendet.
  • 80 μl Testmix werden mit 1–3 μg angereicherter CETP-Fraktion, gewonnen über hydrophobe Chromatographie aus Humanplasma, sowie 2 μl der zu untersuchenden Substanz in DMSO versetzt und 4 Stunden bei 37°C inkubiert.
  • Die Veränderung der Fluoreszenz bei 485/535 nm ist ein Maß für den CE-Transfer, die Hemmung des Transfers im Vergleich zum Kontrollansatz ohne Substanz wird ermittelt.
  • In der nachfolgenden Tabelle 1 sind repräsentative Ergebnisse für die Ausführungsbeispiele wiedergegeben: Tabelle 1
    Figure 02670001
  • A3. Gewinnung von radioaktiv markiertem HDL
  • 50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von 1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm zentrifugiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL verwendet. Die Unterphase wird gegen 3 × 4 L PDB-Puffer (10 mM TrisHCl pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN3) dialysiert. Pro 10 ml Retentatvolumen wird anschließend 20 μl3H-Cholesterin (Dupont NET-725, 1 uC/μl gelöst in Ethanol) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N2 inkubiert.
  • Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die Oberphase und reinigt die Lipoprotein-Fraktionen durch Gradientenzentrifugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoprotein-Fraktion mit NaBr auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in Zentrifugenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21 sowie 4,5 ml einer Lösung der Dichte 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38.000 Upm und 20°C im SW 40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21 liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen 3 x 100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.
  • Das Retentat enthält radioaktiv markiertes 3H-CE-HDL, das auf ca. 5 × 106 cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.
  • A4. CETP-SPA-Test
  • Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von 3H-Cholesterolester von humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
  • Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®-beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintillation Counter bestimmt.
  • Im Testansatz werden 10 μl HDL 3H-Cholesterolester (50.000 cpm) mit 10 μl Biotin-LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes/0,15 M NaCl/0,1% Rinderserumalbumin/0,05% NaN3 pH 7,4 mit 10 μl CETP (1 mg/ml) und 3 μl Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10% DMSO/1% RSA gelöst) für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 μl der SPA-Streptavidin-bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 μl Puffer, 10 μl CETP bei 4°C sowie 10 μl CETP bei 37°C.
  • Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC50-Wert angegeben.
  • B. CETP-Inhibitions-Testung ex vivo/in vivo
  • B1. Messung der ex vivo-Aktivität an transgenen hCETP-Mäusen
  • Zur Prüfung auf CETP-inhibitorische Aktivität werden die Substanzen transgenen hCETP-Mäusen aus eigener Zucht [Dinchuk et a1., BBA, 1295-301 (1995)] oral mit der Schlundsonde verabreicht. Dazu werden männliche Tiere einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 3, zugeordnet. Vor der Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung ihrer basalen CETP-Aktivität im Serum Blut durch Punktion des retro-orbitalen Venenplexus entnommen (T 1). Anschließend wird den Tieren die Testsubstanz mit der Schlundsonde verabreicht. Zu bestimmten Zeiten nach Applikation der Testsubstanz wird den Tieren ein zweites Mal Blut durch Punktion entnommen (T2), in der Regel 0,5 bzw. 1 und 2 h nach Substanzapplikation, gegebenenfalls kann dies aber auch zu einem anderen Zeitpunkt erfolgen.
  • Um die Hemmaktivität einer Substanz bewerten zu können, wird für jeden Zeitpunkt, also 0,5 bzw. 1 oder 2 h, eine entsprechende Kontrollgruppe eingesetzt, deren Tiere nur das Formulierungsmittel ohne Substanz erhalten. Bei den Kontrolltieren erfolgen die zwei Blutentnahmen pro Tier wie bei den substanzbehandelten Tieren, um die Veränderung der CETP-Aktivität ohne Inhibitor über den entsprechenden Versuchszeitraum (0,5 bzw. 1 oder 2 h) bestimmen zu können.
  • Die Blutproben werden nach Abschluß der Gerinnung zentrifugiert und das Serum wird abpipettiert.
  • Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird der Cholesterylester-Transport über 4 h bestimmt. Dazu werden in dem Testansatz in der Regel 2 μl Serum eingesetzt, und der Test wird wie unter "CETP-Fluoreszenz-Test" beschrieben durchgeführt.
  • Die Differenzen im Cholesterylester-Transport [pM CE*/h (T2) – pM CE*/h (T1)] werden für jedes Tier berechnet und in den Gruppen gemittelt. Eine Substanz, die zu einem der Zeitpunkte den Cholesterylester-Transport um > 30% herabsetzt, wird als wirksam angesehen.
  • In der nachfolgenden Tabelle 2 sind repräsentative Ergebnisse für die Ausführungsbeispiele wiedergegeben: Tabelle 2
    Figure 02710001
  • B2. Messung der in vivo-Wirksamkeit an Syrischen Goldhamstern
  • Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Triglyceride wird syrischen Goldhamstern aus eigener Zucht Testsubstanz, in DMSO gelöst und in 0,5% Tylose suspendiert, mittels Schlundsonde peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird vor Versuchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 μl). Anschließend wird die Testsubstanz peroral mittels einer Schlundsonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter entzogen und zu verschiedenen Zeitpunkten – bis zu 24 Stunden nach Substanzapplikation – durch Punktion des retro-orbitalen Venenplexus Blut entnommen.
  • Durch Inkubation bei 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 × g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifizierter, kommerziell erhältlicher enzymatischer Tests bestimmt (Ecolin 25 Cholesterin, 1.14830.0001 Merck Diagnostica; Ecoline 25 Triglyceride, 1.14856.0001 Merck Diagnostica). Serum wird in geeigneter Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
  • 10 μl Serum-Verdünnung werden mit 200 μl Ecoline 25-Reagenz in 96-Lochplatten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 490 nm mit einem automatischen Platten-Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthaltene Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer parallel gemessenen Standardkurve bestimmt.
  • Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipitation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisches (Sigma 352-4 HDL Cholesterin-Reagenz) nach Herstellerangaben durchgeführt.
  • B3. Messung der in vivo-Wirksamkeit an transgenen hCETP-Mäusen
  • Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Triglyceride wird transgenen Mäusen [Dinchuck et al., BBA, 1295-301 (1995)] Testsubstanz mit der Schlundsonde verabreicht. Vor Versuchsbeginn wird den Mäusen retro-orbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im Serum zu bestimmen. Das Serum wird wie oben für Hamster beschrieben durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließende Zentrifugation bei 6000 × g gewonnen. Nach einer Woche wird den Mäusen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Veränderung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.

Claims (18)

  1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 02730001
    in welcher R1 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4-Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Vinyl oder Ethinyl steht, R2 für eine Gruppe der Formel
    Figure 02730002
    steht, worin R11 für (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl, die jeweils ein- oder mehrfach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C4)-Alkoxy und Fluor substituiert sein können, oder für (C6-C10)-Aryl, das ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, (C1-C4-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, steht, R12 für Wasserstoff oder Formyl steht, R13 und R14 jeweils für (C1-C6)-Alkyl stehen, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C2-C4)-Alkenyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Trifluormethoxy, Formyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C2-C4)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder für (C1-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein kann, stehen, R8 für (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl oder (C2-C8)-Alkinyl, die jeweils durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4-Alkoxy, Pyrrolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl oder Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, substituiert sein können, für (C6-C10)-Ary1, das ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, (C1-C4-Alkyl, (C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano oder Nitro substituiert sein kann, für (C1-C8)-Alkoxy oder (C2-C8)-Alkenoxy, die jeweils durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl oder Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Nitro oder Cyano substituiert ist, oder bis zu fünffach durch Fluor und/oder Chlor substituiert sein können, für (C3-C8)-Cycloalkoxy oder für (C6-C10)-Aryloxy, das durch Halogen, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, für Mono- oder Di-(C1-C8)-alkylamino, (C1-C8)-Alkylsulfonylamino oder N-[C1-C8)-Alkyl]-(C1-C8)-alkylsulfonylamino, oder für eine Gruppe der Formel -O-S02-R15, -O-C(O)-R16, -O-C(O)-NR17R18 -C(O)-OR19, -NR2°-C(O)-R21 oder -NR22-C(O)-NR23R24 steht, worin R15 für (C1-C8)-Alkyl, das bis zu fünffach durch Fluor substituiert sein kann, für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für Phenyl, das durch Halogen oder (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, steht, R16 für (C1-C10)-Alkyl, das durch Phenyl oder Phenoxy, welche ihrerseits jeweils ein- bis zweifach durch Halogen substituiert sein können, durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C2-C6)-Alkenylthio oder bis zu sechsfach durch Fluor substituiert sein kann, für (C3-C12)-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, (C2-C6)-Alkenyl, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl und Fluor substituiert sein kann, wobei Phenyl seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, für (C3-C12)-Cycloalkenyl, das bis zu dreifach durch (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder Fluor substituiert sein kann; für einen 5- bis 7-gliedrigen, mono- oder bicyclischen, gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, 0 und/oder S, der bis zu zweifach durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, oder für (C6-C10)-Aryl, das ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, steht, R17 und R18 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein kann, für (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl oder für Phenyl, das ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann, stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 12-gliedrigen, mono-, bi- oder tricyclischen, gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, 0 und/oder S enthalten und durch Phenyl oder bis zu vierfach durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, R19 für (C1-C6)-Alkyl, das durch (C3-C8)-Cycloalkyl substituiert sein kann, für (C3-C10)-Cycloalkyl, das bis zu zweifach durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, oder für (C2-C6)-Alkenyl steht, R20 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, R21 für (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl oder für (C3-C10)-Cycloalkyl, das bis zu zweifach durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, steht, R22 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, und R23 und R24 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C10)-Cycloalkyl stehen, und R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-C4-Alkyl stehen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Solvate der Salze, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen die über die Inhibierung des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) beeinflusst werden.
  2. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen die über die Inhibierung des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) beeinflusst werden.
  3. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen die über die Inhibierung des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) beeinflusst werden.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulärer Erkrankungen.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung und/oder Präventation von Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien und/oder Arteriosklerose.
  6. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in welcher R8 für eine Gruppe der Formel -O-C(O)-R16 steht, worin R16 für (C1-C10)-Alkyl, das durch Phenyl oder Phenoxy, welche ihrerseits jeweils ein- bis zweifach durch Halogen substituiert sein können, durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C2-C6)-Alkenylthio oder bis zu sechsfach durch Fluor substituiert ist, für (C3-C12)-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, (C2-C6)-Alkenyl, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl und Fluor substituiert sein kann, wobei Phenyl seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, für (C3-C12)-Cycloalkenyl, das bis zu dreifach durch (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder Fluor substituiert sein kann, für einen 5- bis 7-gliedrigen, mono- oder bicyclischen, gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, 0 und/oder S, der bis zu zweifach durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, oder für (C6-C10)-Aryl, das ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, steht, und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in welcher R8 für eine Gruppe der Formel -O-C(O)-NR17R18 steht, worin R17 und R18 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein kann, für (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl oder für Phenyl, das ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann, stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 12-gliedrigen, mono-, bi- oder tricyclischen, gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Phenyl oder bis zu vierfach durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  8. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in welcher R8 für eine Gruppe der Formel -C(O)-OR19 steht, worin R19 für (C1-C6)-Alkyl, das durch (C3-C8)-Cycloalkyl substituiert ist, oder für (C3-C10)-Cycloalkyl, das bis zu zweifach durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, steht, und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  9. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in welcher R8 für eine Gruppe der Formel -NR2°-C(O)-R2i steht, worin R20 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, und R21 für (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl oder für (C3-C10)-Cycloalkyl, das bis zu zweifach durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, steht, und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  10. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in welcher R8 für eine Gruppe der Formel -NR22-C(O)-NR23R24 steht, worin R22 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, und R23 und R24 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C10)-Cycloalkyl stehen, und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  11. Verbindungen der Formel (I-A)
    Figure 02810001
    in welcher R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder für Methyl oder Ethyl, die bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein können, stehen, R8 für eine Gruppe der Formel
    Figure 02820001
    steht, worin R17 und R18 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein kann, für (C3-C6)-Alkenyl oder für (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 10-gliedrigen, mono-, bi- oder tricyclischen, gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthalten und bis zu vierfach durch Methyl substituiert sein kann, R25 und R26 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für (C3-C10)-Cycloalkyl, das bis zu vierfach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein kann, für (C5-C10)-Cycloalkenyl, das bis zu zweifach durch Methyl substituiert sein kann, oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder partiell gesättigten, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit einem Ringsauerstoffatom stehen, und R27 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, und R11 für (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl, die jeweils ein- bis dreifach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Methoxy und Fluor substituiert sein können, steht.
  12. Verbindungen der Formel (I-B)
    Figure 02830001
    in welcher R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder für Methyl oder Ethyl, die bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein können, stehen, R8 fur eine Gruppe der Formel
    Figure 02830002
    steht, worin R17 und R18 unabhängig voneinander für (C1-C6)-Alkyl, das bis zu dreifach durch Fluor substituiert sein kann, für (C3-C6)-Alkenyl oder für (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 10-gliedrigen, gesättigten, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthalten und bis zu zweifach durch Methyl substituiert sein kann, R25 und R26 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für (C3-C10)-Cycloalkyl, das bis zu vierfach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein kann, für (C5-C7)-Cycloalkenyl, 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptanyl oder für 7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-5-enyl stehen, und R27 für Methyl, Ethyl, Propyl oder Trifluormethyl steht, R10 für Wasserstoff oder Methyl steht und R11 für (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl, die jeweils ein- bis dreifach durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Methoxy und Fluor substituiert sein können, steht.
  13. Verwendung von Verbindungen der Formeln (I), (I-A) bzw. (I-B) wie in den Ansprüchen 6 bis 12 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen die über die Inhibierung des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) beeinflusst werden.
  14. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), (I-A) bzw. (I-B) wie in den Ansprüchen 6 bis 12 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen die über die Inhibierung des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) beeinflusst werden.
  15. Verbindungen der Formeln (I), (I-A) bzw. (I-B) wie in den Ansprüchen 6 bis 12 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen die über die Inhibierung des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) beeinflusst werden.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 13 oder 14 zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulärer Erkrankungen.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 16 zur Behandlung und/oder Präventation von Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien und/oder Arteriosklerose.
  18. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formeln (I), (I-A) bzw (I-B) wie in den Ansprüchen 1 bis 12 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen die über die Inhibierung des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) beeinflusst werden.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2554982A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
RU2393151C2 (ru) * 2004-12-18 2010-06-27 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт 4-циклоалкилзамещенные производные тетрагидрохинолина и их применение в качестве лекарств
US7972954B2 (en) * 2006-01-24 2011-07-05 Infineon Technologies Ag Porous silicon dielectric
DE102006012548A1 (de) * 2006-03-18 2007-09-20 Bayer Healthcare Ag Substituierte Chromanol-Derivate und ihre Verwendung
CN101298447B (zh) * 2008-06-27 2011-05-25 扬州慧清医药科技开发有限公司 2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-［(四氢-2h-吡咯-2-氧基)甲基］苯酚的一种合成方法
CN101298448B (zh) * 2008-06-27 2011-01-05 扬州慧清医药科技开发有限公司 2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2h-吡喃-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法
CN103044383B (zh) * 2011-10-17 2015-01-07 复旦大学 一种制备天然产物Penicillide消旋体的方法
CN103087040B (zh) * 2011-11-01 2015-10-28 复旦大学 Penicillide衍生物、其制备方法及其在药用用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3919255A1 (de) * 1989-06-13 1990-12-20 Bayer Ag Dibenzo/1,5/dioxocin-5-one-derivate, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
JP2710834B2 (ja) * 1989-07-20 1998-02-10 社団法人北里研究所 Ｆｏ―６０８ａ物質およびその製造法
US5198463A (en) * 1992-03-30 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Oxytocin antagonists
JPH06157306A (ja) * 1992-11-25 1994-06-03 Kokka Iyaku Kanrikyoku Shisen Kokinso Kogyo Kenkyusho ペニシライド系化合物を有効成分とする脂質低下剤
WO1994018190A1 (en) * 1993-02-08 1994-08-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Depsidone compound

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