DE60210333T2 - Tetracyclische heteroverbindungen als modulatoren des östrogenrezeptors - Google Patents

Tetracyclische heteroverbindungen als modulatoren des östrogenrezeptors Download PDF

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Description

  • BEZUGNAHME AUF VERWANDTE ANMELDUNG
  • Diese Anmeldung beansprucht den Nutzen der Vorläufigen Anmeldung US 60/341,957, eingereicht am 19. Dezember 2001, die hierin vollständig durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige heteroatomenthaltende tetracyclische Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, deren Einsatz bei der Behandlung von durch einen oder mehr Östrogenrezeptor/en mediatierten Störungen und Verfahren zu deren Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit nützlich bei der Behandlung von und/oder Vorbeugung gegen Störungen, die mit einer Östrogenabnahme zusammenhängen (einschließlich unter anderem Hitzewallungen, Scheidentrockenheit, Osteopenie, Osteoporose, Hyperlipidämie, Verlust der kognitiven Funktion, degenerative Gehirnerkrankungen, kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen), zur Behandlung von hormonempfindlichen Krebserkrankungen und Hyperplasie (im Gewebe, einschließlich Brust, Endometrium und Cervix bei Frauen und Prostata bei Männern), zur Behandlung von und Vorbeugung gegen Endometriose, Uterusfibrose und Osteoarthritis und als Empfängnisverhütungsmittel, entweder eigenständig oder in Verbindung mit einem Progestogen oder Progestogenantagonisten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Östrogene sind eine Gruppe weiblicher Hormone, die für den Fortpflanzungsprozeß und die Entwicklung des Uterus, der Brüste und für weitere physische Veränderungen während der Pubertät von wesentlicher Bedeutung sind. Östrogene wirken auf verschiedene Gewebe im weiblichen Körper, nicht nur diejenigen, die am Fortpflanzungsprozeß beteiligt sind, wie Uterus, Brüste und äußere Genitalien, sondern auch Gewebe im Zentralnervensystem, Knochen, der Leber, Haut und dem Harntrakt. Die Eierstöcke produzieren die meisten Östrogene im weiblichen Körper.
  • Menopause ist definiert als das permanente Aussetzen der Menstruation aufgrund des Funktionsverlustes der Eierstockfollikel und die nahezu vollständige Einstellung der Östrogenproduktion. Die Wechseljahre der Menopause sind gekennzeichnet durch eine Östrogenabnahme, die sowohl kurzfristige als auch langfristige Symptome im Vasomotoren-, Urogenital-, Skelett- und Zentralnervensystem auslöst, wie beispielsweise Hitzewallungen, Urogenitalatrophie, erhöhtes Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung, Osteoporose, kognitive und psychologische Beeinträchtigung, einschließlich eines erhöhten Risikos kognitiver Störungen und der Alzheimer-Krankheit (Alzheimer's disease, AD).
  • Fünfundsiebzig Prozent aller Frauen erleben ein Auftreten von mit dem Einsetzen der Menopause zusammenhängenden vasomotorischen Symptomen wie Schwitzen und Hitzewallungen. Diese Beschwerden können mehrere Jahre vor der Menopause einsetzen und bei einigen Frauen mehr als 10 Jahre entweder relativ konstant oder als plötzliche Schübe ohne definierbare, auslösende Ursache andauern.
  • Zu mit dem Einsetzen der Menopause zusammenhängenden Urogenitalsymptomen im Scheidenbereich gehören ein Gefühl von Trockenheit, Brennen, Jucken, Schmerzen während des Geschlechtsverkehrs, oberflächliche Blutung und Sekretion, zusammen mit Atrophie und Stenose. Symptome, die den Harntrakt betreffen, umfassen ein brennendes Gefühl während des Wasserlassens, häufiger Harndrang, wiederkehrende Harnwegsinfektionen und Harninkontinenz. Es wird berichtet, daß diese Symptome bei bis zu 50% aller Frauen mit kurz bevorstehender Menopause auftreten und einige Jahre nach der Menopause häufiger sind. Bei ausbleibender Behandlung können diese Probleme dauerhaft werden.
  • Herzanfall und Schlaganfall sind bei älteren Frauen häufige Krankheits- und Todesursachen. Nach der Menopause steigt die weibliche Morbiditätsrate aufgrund dieser Erkrankungen rapide an. Frauen, bei denen die Menopause vorzeitig eintritt, unterliegen einem größeren koronaren Risiko als menstruierende Frauen gleichen Alters. Das Vorhandensein von Serumöstrogen hat eine positive Wirkung auf Serumlipide. Das Hormon fördert die Vasodilation von Blutgefäßen und verbessert die Bildung neuer Blutgefäße. Die Abnahme der Serumöstrogenspiegel bei Frauen nach der Menopause hat also eine nachteilige kardiovaskuläre Wirkung. Darüber hinaus wird theoretisch angenommen, daß Unterschiede in der Fähigkeit zur Blutgerinnung für den beobachteten Unterschied beim Auftreten von Herzerkrankungen vor und nach der Menopause verantwortlich sein können.
  • Das Skelett unterliegt einem kontinuierlichen Prozeß der Knochendegeneration und -regeneration in einem sorgfältig geregelten Zusammenspiel zwischen den Knochenzellen. Diese Zellen werden durch Östrogen direkt beeinflußt. Östrogenmangel führt zu einem Verlust der Knochenstruktur und einer Abnahme der Knochenfestigkeit. Ein rapider Verlust an Knochenmasse im unmittelbar auf die Menopause folgenden Jahr führt zu Postmenopausen-Östeoporose und einem erhöhten Bruchrisiko.
  • Östrogenmangel ist auch eine der Ursachen für die degenerativen Veränderungen im Zentralnervensystem und kann zu Alzheimer-Krankheit (AD) und einem Rückgang der Wahrnehmung (Kognition) führen. Neueste Belege deuten auf einen Zusammenhang zwischen Östrogen, Menopause und Wahrnehmung hin. Insbesondere wurde berichtet, daß Östrogenersatztherapie und die Anwendung von Östrogen bei Frauen die Entwicklung von AD verhindern und die kognitive Funktion verbessern kann.
  • Hormonersatztherapie (hormone replacement therapy, HRT) – genauer: Östrogenersatztherapie (estrogen replacement therapy, ERT) – wird häufig verschrieben, um die mit der Menopause zusammenhängenden medizinischen Probleme zu behandeln und um dabei zu helfen, Osteoporose und primäre kardiovaskuläre Komplikationen (wie Koronarerkrankung) sowohl präventiv als auch therapeutisch einzuschränken. In diesem Sinne wird HRT als eine medizinische Therapie zur Verlängerung der durchschnittlichen Lebensdauer von postmenopausalen Frauen und zur Verbesserung der Lebensqualität angesehen.
  • ERT lindert wirksam die klimakterischen Symptome und urogenitalen Symptome und hat einige Vorteile in der Vorbeugung gegen und Behandlung von Herzerkrankungen bei postmenopausalen Frauen gezeigt. Klinische Berichte haben gezeigt, daß bei Populationen, die ERT erhalten haben, ERT Herzanfall- und Sterblichkeitsraten im Vergleich zu ähnlichen Populationen, die nicht mit ERT behandelt wurden, gesenkt hat. Eine kurz nach der Menopause eingeleitete ERT kann auch helfen, die Knochenmasse mehrere Jahre lang aufrechtzuerhalten. Kontrollierte Untersuchungen haben gezeigt, daß die Behandlung mit ERT auch bei älteren Frauen bis zu 75 Jahren eine positive Wirkung hat.
  • Es gibt jedoch zahlreiche unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit ERT, welche die Patientenmitarbeit verringern. Venöse Thromboembolie, Gallenblasenleiden, Wiedereintreten der Menstruation, Mastodynie und ein mögliches erhöhtes Risiko der Entwicklung von Uterus- und/oder Brustkrebs sind die mit ERT zusammenhängenden Risiken. Bis zu 30% der Frauen, denen ERT verschrieben wird, lösen das Rezept nicht ein, und die Abbruchrate bei ERT liegt zwischen 38% und 70%, wobei Sicherheitsbedenken und Nebenwirkungen (Blähungen und Durchbruchblutung) die wichtigsten Gründe für einen Abbruch sind.
  • Als Alternative zur HRT wurde eine neue Klasse von pharmakologischen Mitteln, die sogenannten Selektiven Östrogen-Rezeptor-Modulatoren oder SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators), entwickelt. Raloxifen, ein nichtsteroides Benzothiophen-SERM, wird in den USA und Europa unter der Marke Evista® zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Osteoporose vermarktet. Es wurde erwiesen, daß Raloxifen Knochenschwund reduziert und Brüche verhindert, ohne Endometrium- und Brustgewebe nachteilig zu stimulieren, obwohl Raloxifen beim Schutz gegen Knochenschwund etwas weniger wirksam ist als ERT. Raloxifen ist einzigartig und unterscheidet sich wesentlich von ERT darin, daß es das Endometrium nicht stimuliert und das Potential besitzt, Brustkrebs zu verhindern. Raloxifen besitzt außerdem nachgewiesene vorteilhafte Wirkungen als Östrogenagonist auf kardiovaskuläre Risikofaktoren, genauer durch eine schnelle und nachhaltige Abnahme der Gesamt- und Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegel bei mit Raloxifen behandelten Patienten. Darüber hinaus wurde gezeigt, daß Raloxifen die Plamakonzentration von Homocystein, einem unabhängigen Risikofaktor für Atherosklerose und thromboembolische Erkrankung, reduziert.
  • Es wurde jedoch berichtet, daß Raloxifen Symptome verstärkt, die mit der Menopause zusammenhängen, wie beispielsweise Hitzewallungen und Scheidentrockenheit, und die kognitive Funktion bei älteren Patienten nicht verbessert. Patienten, die Raloxifen einnehmen, haben über höhere Raten von Hitzewallungen berichtet als Placebo- bzw. ERT-Einnehmer und über mehr Beinkrämpfe als Placebo-Einnehmer, obwohl bei Frauen, die ERT einnahmen, Scheidenblutung und Brustschmerzen häufiger auftraten als bei Raloxifen- oder Placebo-Einnehmern.
  • Bis jetzt wurde weder für Raloxifen noch für die anderen derzeit erhältlichen SERM-Verbindungen die Fähigkeit nachgewiesen, daß sie sämtliche Vorteile der derzeit erhältlichen ERT bieten, wie Kontrolle des Postmenopausensyndroms und Vorbeugung gegen AD, ohne dabei schädliche Nebenwirkungen, wie Erhöhung des Risikos von Endometrium- und Brustkrebs und Blutungen, zu verursachen. Es besteht somit ein Bedarf an Verbindungen, die selektive Östrogen-Rezeptor-Modulatoren sind und die sämtliche Vorteile der ERT bieten und außerdem die vasomotorischen, urogenitalen und kognitiven Störungen behandeln, die mit der Abnahme des körpereigenen Östrogens im Zusammenhang mit der Menopause in Zusammenhang stehen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung gemäß der Formel (I)
    Figure 00050001
    wobei
    ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt,
    X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S und Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CRARB)1-2 (vorzugsweise ist CRARB(CRARB)1-2 ausgewählt aus -CRARB(CH2)1-2, -CH2CRARBCH2-, -CRARB-CH(OH)-CRARB- oder -CRARB-CH2-CRARB-), CRARBC(O), CRARBC(O)CRARB (vorzugsweise CH2C(O)CH2) und C(O); alternativ Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB und C(O);
    mit der Maßgabe, daß, wenn X S ist, Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CRARB)1-2 und CH2C(O)CH2; weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn Y S ist, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB;
    wobei jedes RA und RB unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; mit der Maßgabe, daß RA und RB nicht beide Hydroxy sind;
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, -C(O)-Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-alkyl; wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -ORC, -C(O)-ORC, -C(O)O-(Alkyl)-NRDRE, -C(O)-NRD-(Alkyl)-NRDRE, -C(O)-(Heterocycloalkyl)-NRDRE, -C(O)-(Heterocycloalkyl)-RF, -SO2-NRDRE, -NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)NRDRE, (Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -O-(Alkyl)-OSi(alkyl)3, -O-(Alkyl)-ORD oder -O-(Alkyl)-formyl;
    wobei RC ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl und Heterocycloalkylalkyl; wobei die Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -SO2-NRDRE, NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF;
    wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S, NH, H(Alkyl) und -CH=CH-;
    wobei jedes RD und RE unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; alternativ RD und RE mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um einen 3- bis 10-gliedrigen, vorzugsweise 4- bis 8-gliedrigen Ring zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; wobei die Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
    wobei RF ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl und Heterocycloalkyl-alkyl; wobei die Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-alkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, -C(O)-Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-alkyl; wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -ORC, -C(O)-RC, -C(O)O-(Alkyl)-NRDRE, -C(O)-NRD-(Alkyl)-NRDRE, -C(O)-(Heterocycloalkyl)-NRDRE, -C(O)-(Heterocycloalkyl)-RF, -SO2-NRDRE, -NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)NRDRE, (Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -O-(Alkyl)-OSi(alkyl)3, -O-(Alkyl)-ORD oder -O-(Alkyl)-formyl;
    alternativ R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden;
    mit der Maßgabe, daß, wenn R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S, Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CRARB)1-2, CRARBC(O) und CH2C(O)CH2;
    weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, und Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, -C(O)RG, -C(O)ORG, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -N(RG)C(O)RG, -OSi(RG)3, -ORG, -SO2N(RG)2, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG;
    wobei jedes RG unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl und 1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on; wobei die Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Alkyl, halogeniertem Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, -OC(O)-Alkyl oder -C(O)O-Alkyl;
    alternativ zwei RG-Gruppen mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um eine Heterocycloalkyl-Gruppe zu bilden; wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
    m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, -C(O)RG, -C(O)ORG, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -N(RG)C(O)RG, -OSi(RG)3, -ORG, -SO2N(Alkyl)2, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG;
    mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Doppelbindung ist, X CH2 ist, Y O ist, Z O ist und R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, zumindest eines von n oder m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
    weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Einfachbindung ist, X O ist, Y CH(Alkyl) ist, Z O ist, R1 Wasserstoff ist und R2 Alkyl ist, zumindest eines von n oder m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; vorzugsweise ist n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und m eine ganze Zahl von 1 bis 4
    weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Einfachbindung ist, X O ist, Y CH(Alkyl) ist, Z O ist, R1 Wasserstoff ist, R2 Alkyl ist, n 1 ist und m 1 ist, R3 und R4 nicht Methoxy oder Ethoxy sind; vorzugsweise sind R3 und R4 nicht Alkoxy;
    weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Doppelbindung ist, X O ist, Y CH2 ist, Z O ist, R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, n 0 ist und m 2 ist, kein R4 Hydroxy oder Alkoxy ist;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Verbindung gemäß der Formel (D)
    Figure 00080001
    wobei
    ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt,
    A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
    D ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Acetyl, Benzyl, Benzoyl, SEM, MOM, BOM, TBS, TMS, Pivaloyl und -C(O)R; wobei R ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl und substituiertem Aryl; wobei die Substituenten an der Aryl-Gruppe einer oder mehrere ist/sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Di(alkyl)amino, Nitro oder Cyano;
    jedes R10 und R11 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, hydroxysubstituiertem Alkyl, Alkoxy, -CH(OH)-Aryl, -CHO, -C(O)-(Alkyl), -C(O)-Aryl, -C(O)O-Alkyl, -C(O)O-Aryl, SEM, MOM, BOM, -CH2CH2-O-Benzyl, -CH2CH2-OCH3 und Pivaloyl; wobei die Alkyl-Gruppe, gleich, ob allein oder als Teil einer größeren Substituentengruppe, optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Hydroxy, Halogen oder Phenyl; wobei die Aryl-Gruppe, gleich, ob allein oder als Teil einer größeren Substituentengruppe, optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxy-carbonyl;
    mit der Maßgabe, daß R10 und R11 nicht beide Wasserstoff oder beide Hydroxy sind;
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    jedes R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy;
    m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    jedes R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Verbindung gemäß der Formel (DI)
    Figure 00090001
    wobei
    eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt,
    X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S und Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CRARB)1-2 (vorzugsweise ist CRARB(CRARB)1-2 ausgewählt aus -CRARB(CH2)1-2, -CH2CRARBCH2-, -CRARB-CH(OH)-CRARB- oder -CRARB-CH2-CRARB-), CRARBC(O), CRARBC(O)CRARB (vorzugsweise CH2C(O)CH2, und C(O); alternativ Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB und C(O);
    mit der Maßgabe, daß, wenn X S ist, Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CRARB)1-2 und CH2C(O)CH2; weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn Y S ist, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB;
    wobei jedes RA und RB unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; mit der Maßgabe, daß RA und RB nicht beide Hydroxy sind;
    T ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(Aryl)-O-(alkyl)-NRDRE und -(Aryl)-O-(alkyl)-OH;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, -C(O)RG, -C(O)ORG, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -N(RG)C(O)RG, -OSi(RG)3, -ORG, -SO2N(RG)2, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG;
    wobei RC ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl und Heterocycloalkylalkyl; wobei die Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -SO2-NRDRE, NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF;
    wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S, NH, N(Alkyl) und -CH=CH-;
    wobei RD und RE jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; alternativ RD und RE mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um einen 3- bis 10-gliedrigen, vorzugsweise einen 4- bis 8-gliedrigen Ring zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; wobei die Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
    wobei RF ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl und Heterocycloalkyl-alkyl; wobei die Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-alkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
    wobei jedes RG unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl und 1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on; wobei die Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Alkyl, halogeniertem Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, -OC(O)-Alkyl oder -C(O)O-Alkyl;
    alternativ zwei RG-Gruppen mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um eine Heterocycloalkyl-Gruppe zu bilden; wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
    m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, -C(O)RG, -C(O)ORG, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -N(RG)C(O)RG, -OSi(RG)3, -ORG, -SO2N(Alkyl)2, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(alkyl)1-4-C(O)ORG;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel (DX)
    Figure 00110001
    wobei
    ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt,
    X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
    p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
    RA und RB jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; mit der Maßgabe, daß RA und RB nicht beide Hydroxy sind;
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    jedes R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy;
    m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    jedes R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy;
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben;
    aufweisend
  • Figure 00120001
  • Zur-Reaktion-Bringen einer geeigneten substituierten Verbindung gemäß der Formel (VIII), einer bekannten Verbindung oder mittels bekannter Verfahren hergestellten Verbindung, wobei Pg10 eine Schutzgruppe ist, mit einer organischen Base, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA und Di(niederes Alkyl)amino-lithium, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (C) zu erhalten, wobei V das Kation der entsprechenden Base ist;
  • Figure 00120002
  • Zur-Reaktion-Bringen der Verbindung gemäß der Formel (C) mit einer in geeigneter Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (CI), wobei E eine elektrophile und L eine Austrittsgruppe ist, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (CII) zu erhalten;
  • Figure 00130001
  • Entschützen der Verbindung gemäß der Formel (CII), um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (CIII) zu erhalten;
  • Figure 00130002
  • Cyclisieren der Verbindung gemäß der Formel (CIII), um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (DX) zu erhalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel (DXI)
    Figure 00130003
    wobei
    ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt,
    X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
    U ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
    RA und RB jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; mit der Maßgabe, daß RA und RB nicht beide Hydroxy sind;
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    jedes R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy;
    m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    jedes R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy;
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben;
    aufweisend
  • Figure 00140001
  • Zur-Reaktion-Bringen einer geeigneten substituierten Verbindung gemäß der Formel (VIII), einer bekannten Verbindung oder mittels bekannter Verfahren hergestellten Verbindung, wobei Pg10 eine Schutzgruppe ist, mit einer organischen Base, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA und Di(niederes Alkyl)amino-lithium, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (C) zu erhalten, wobei V das Kation der entsprechenden Base ist;
  • Figure 00140002
  • Zur-Reaktion-Bringen der Verbindung gemäß der Formel (C) mit einem in geeigneter Weise substituierten Aldehyd, einer Verbindung gemäß der Formel (CIV), um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (CV) zu erhalten;
  • Figure 00140003
  • Entschützen der Verbindung gemäß der Formel (CV), um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (CVI) zu erhalten;
  • Figure 00150001
  • Cyclisieren der Verbindung gemäß der Formel (CVI), um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (DXI) zu erhalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel (C)
    Figure 00150002
    wobei
    ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt,
    X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
    Pg1 eine Schutzgruppe ist, ausgewählt aus Alkyl, Allyl, Benzyl, Benzoyl, SEM, MOM, BOM und Pivaloyl;
    V ein Kation der Base ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Li, Na und K;
    RA und RB jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; mit der Maßgabe, daß RA und RB nicht beide Hydroxy sind;
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    jedes R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy;
    m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    jedes R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy;
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben;
    aufweisend
  • Figure 00160001
  • Zur-Reaktion-Bringen einer geeigneten substituierten Verbindung gemäß der Formel (VIII), einer bekannten Verbindung oder mittels bekannter Verfahren hergestellten Verbindung, wobei Pg1 der obenstehenden Definition entspricht, mit einer organischen Base, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus LiHMDS, LDA, NaHMDS, KHMDS und Di(niederes Alkyl)amino-lithium, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (C) zu erhalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das gemäß einem der hierin offenbarten Verfahren hergestellte Produkt.
  • Veranschaulichend für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine der oben beschriebenen Verbindungen aufweist. Eine Veranschaulichung der Erfindung ist eine pharmazeutische Verbindung, hergestellt durch Mischen einer der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers. Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Mischen einer der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers umfaßt, veranschaulicht die Erfindung.
  • Beispielhaft für die Erfindung sind Verfahren zur Behandlung einer durch einen oder mehrere Östrogenrezeptoren mediatierten Störung bei einem Probanden, der dieser Behandlung bedarf, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer der oben beschriebenen Verbindungen oder pharmazeutischen Verbindungen an den Probanden.
  • Veranschaulichend für die Erfindung ist ein Verfahren der Empfängnisverhütung, das die Anwendung einer Kotherapie mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der Formel (I) mit einem Progestogen oder Progestogenantagonisten bei einem Probanden umfaßt.
  • Ein weiteres Beispiel für die Erfindung ist der Einsatz einer der hierin beschriebenen Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von: (a) Hitzewallungen, (b) Scheidentrockenheit, (c) Osteopenie, (d) Osteoporose, (e) Hyperlipidämie, (f) Verlust der kognitiven Funktion, (g) einer degenerativen Hirnstörung, (h) kardiovaskulärer Erkrankung, (i) zerebrovaskulärer Erkrankung, (j) Brustkrebs, (k) Endometriumkrebs, (l) Cervixkrebs, (m) Prostatakrebs, (n) benigne Prostatahyperplasie, (o) Endometriose, (p) Uterusfibrose, (q) Osteoarthritis und (r) zur Empfängnisverhütung bei einem Probanden, der dieser Behandlung bedarf.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung gemäß der Formel (I)
    Figure 00170001
    wobei ----, X, Y, Z, R1, R2, m, R3, m und R4 der wie hier definiert und nützlich zur Behandlung von und/oder Vorbeugung gegen durch einen Östrogenrezeptor mediatierten Störungen sind. Genauer sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich zur Behandlung von und/oder Vorbeugung gegen durch die Östrogen-α- und/oder Östrogen-β-Rezeptoren mediatierten Störungen. Noch bevorzugter sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gewebeselektive Östrogen-Rezeptor-Modulatoren.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind weiterhin nützlich zur Behandlung von und/oder Vorbeugung gegen Störungen im Zusammenhang mit der Abnahme von Östrogen, hormonempfindlichen Krebserkrankungen und Hyperplasie, Endometriose, Uterusfibrose, Osteoarthritis und als Empfängnisverhütungsmittel, eigenständig oder in Verbindung mit einem Progestogen oder Progestogenantagonisten.
  • Genauer sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich bei der Behandlung von/und oder Vorbeugung gegen einen Zustand oder einer Störung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hitzewallungen, Scheidentrockenheit, Osteopenie, Osteoporose, Hyperlipidämie, Verlust der kognitiven Funktion, degenerative Gehirnerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, zerobrovaskuläre Erkrankungen, Krebs oder Hyperplasie des Brustgewebes, Krebs oder Hyperplasie des Endometriums, Krebs oder Hyperplasie der Cervix, Krebs oder Hyperplasie der Prostata, Endometriose, Uterusfibrose und Osteoarthritis, und als ein Empfängnisverhütungsmittel. Vorzugsweise ist die Störung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Osteoporose, Hitzewallungen, Scheidentrockenheit, Brustkrebs und Endometriose.
  • In der Verbindung gemäß der Formel (I) ist die relative Ausrichtung der Gruppen R1 und R2 nicht dazu vorgesehen, fest zu sein; vielmehr sind beide möglichen Ausrichtungen der Gruppen dazu vorgesehen, in der Definition der Verbindung gemäß der Formel (I) enthalten zu sein.
  • Wo in der Verbindung der Formel (I) Y CRARBC(O) ist, ist die Gruppe in die Kernstruktur integriert, so daß der Carbonylteil der Gruppe an das X-Atom gebunden ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen gemäß der Formel (D).
    Figure 00180001
    wobei ----, A, D, Z, R10, R11, n, R12, m und R13 wie hier definiert sind, nützlich als Zwischenverbindungen bei der Herstellung der Verbindungen gemäß der Formel (I) sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen gemäß der Formel (DI)
    Figure 00180002
    wobei ----, X, Y, T, n, R3, m und R4 wie hier definiert sind, nützlich als Zwischenverbindungen bei der Herstellung der Verbindungen gemäß der Fromel (I).
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung gemäß der Formel (I), wobei ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt,
    X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S und Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CH2)1-2, CRARBC(O) und C(O); alternativ Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB und C(O);
    mit der Maßgabe, daß, wenn X S ist, Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CH2)1-2; weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn Y S ist, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB;
    wobei jedes RA und RB unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; mit der Maßgabe, daß RA und RB nicht beide Hydroxy sind;
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-alkyl; wobei die Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -ORC, -SO2-NRDRE, -NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)NRDRE, (Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF;
    wobei RC ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl und Heterocycloalkylalkyl; wobei die Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -SO2-NRDRE, NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF;
    wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S, NH, N(Alkyl) und -CH=CH-;
    wobei jedes RD und RE unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; alternativ RD und RE mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um einen 4- bis 8-gliedrigen Ring zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; wobei die Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
    wobei RF ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl und Heterocycloalkyl-alkyl; wobei die Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-alkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-alkyl; wobei die Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -ORC, -SO2-NRDRE, -NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)NRDRE, (Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF;
    alternativ R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden;
    mit der Maßgabe, daß, wenn R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S, Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB und CRARB(CH2)1-2;
    weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, und Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, SO2, -C(O)RG, -C(O)ORG, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -N(RG)C(O)RG, -OSi(RG)3, -ORG, -SO2N(RG)2, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG;
    wobei jedes RG unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl und 1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on; wobei die Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl- Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Alkyl, halogeniertem Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, -OC(O)-Alkyl oder -C(O)O-Alkyl;
    alternativ zwei RG-Gruppen mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um eine Heterocycloalkyl-Gruppe zu bilden; wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
    m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, -C(O)RG, -C(O)ORG, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -N(RG)C(O)RG, -OSi(RG)3, -ORG, -SO2N(Alkyl)2, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG;
    mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Doppelbindung ist, X CH2 ist, Y O ist, Z O ist und R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, zumindest eines von n oder m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
    n vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
    weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Einfachbindung ist, X O ist, Y CH(Alkyl) ist, Z O ist, R1 Wasserstoff ist und R2 Alkyl ist, zumindest eines von n oder m eine ganze Zahl ausgewählt von 1 bis 4 ist; vorzugsweise ist n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und m eine ganze Zahl von 1 bis 4
    weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Einfachbindung ist, X O ist, Y CH(Alkyl) ist, Z O ist, R1 Wasserstoff ist, R2 Alkyl ist, n 1 ist und m 1 ist, R3 und R4 nicht Methoxy oder Ethoxy sind; vorzugsweise sind R3 und R4 nicht Alkoxy;
    weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Doppelbindung ist, X O ist, Y CH2 ist, Z O ist, R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, n O ist und m 2 ist, kein R4 Hydroxy oder Alkoxy ist;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ---- eine Doppelbindung dar.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist, wenn X S ist, Y ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CH2)1-2, CRARBC(O)CRARB (vorzugsweise CH=2C(O)CH2) und CH2CH2CH2; vorzugsweise ist Y CRARB oder CRARB(CH2)1-2. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist, wenn Y S ist, X CRARB. In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Y ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CRARB-CH2-, -CH2CRARBCH2-, -CRARB-CH(OH)CRARB- und RARB-CH2-CRARB-.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ---- eine Doppelbindung dar; X ist O; Z ist O; und Y ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(niederes Alkoxy)-, -CH(OH)-, -CH(niederes Alkyl)-, -CH2C(O)-, -CH2C(O)CH2- und -CH2CH(OH)CH2-; vorzugsweise ist Y ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2, -CH(OCH3)-, -CH(OH)-, -CH((CH(CH3)2)-, -CH2C(O)-, -CH2C(O)CH2- und CH2CH(OH)CH2-; noch bevorzugter ist Y ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(OCH3)- und -CH(OH)-; noch bevorzugter ist Y ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- und -CH(OH).
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ---- eine Doppelbindung dar; X ist O; Z ist O; und Y ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH(niederes Alkoxy)-, -CH(OH)-, -CH(niederes Alkyl)- und -CH2C(O)-; vorzugsweise ist Y ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH(OCH3)-, -CH(OH)-, -CH((CH(CH3)2) und -CH2C(O)-; noch bevorzugter ist Y ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH(OCH3)- und -CH(OH)-; noch bevorzugter ist Y ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2- und -CH(OH)-.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei X O ist, Y CRARB ist und Z O ist. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei X CRARB ist, Y ist O ist und Z O ist. In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei X O ist, Y CRARBC(O) ist und Z O ist. In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei X O ist, Z O ist und Y -CH2C(O)CH2- ist. In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei X O ist, Z O ist und Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2CH2- und -CH2CH2CH2-.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist X ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O und S, vorzugsweise ist X O. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Y ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O und S, vorzugsweise ist Y O. Vorzugsweise ist Z O.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist X CRARB. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Y ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARBCH2 und CRARBC(O).
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind RA und RB jeweils voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl und Alkoxy; mit der Maßgabe, daß RA und RB nicht beide Hydroxy sind. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind RA und RB jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Isopropyl und Methoxy; mit der Maßgabe, daß RA und RB nicht beide Hydroxy sind. In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind RA und RB jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und Methoxy.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, niederem Alkenyl, Aryl, -C(O)-Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-(niederes Alkyl); wobei die niedere Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-(niederes Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -SH, -S(niederes Alkyl), SO2, NO2, CN, -C(O)-(niederes Alkyl), CO2H, RC, -SO2-NRDRE, -NRDRE, NRD-SO2-RF, -(alkyl)0-4-C(O)NRDRE, -C(O)O-(niederes Alkyl)-NRDRE, -C(O)-NH-(niederes Alkyl)-NRDRE, -C(O)-(N enthaltendes Heterocycloalkyl (wobei das N enthaltende Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-NRDRE, -C(O)-(N enthaltendes Heterocycloalkyl (wobei das N enthaltende Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-RF, -(Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)-C(O)-ORF, -O-(niederes Alkyl)-OSi(niederes Alkyl)3, -O-(niederes Alkyl)-ORD oder -O-(niederes Alkyl)-formyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und niederem Alkyl, vorzugsweise ist R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R1 Wasserstoff.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R1 Wasserstoff und R2 ist in der R-Stereokonfiguration. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R1 Wasserstoff und R2 ist in der S-Stereokonfiguration.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-(niederes Alkyl); wobei die Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-(niederes Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -SH, -S(niederes Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, SO2-NRDRE, -NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)NRDRE, (Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-4-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF.
  • Vorzugsweise ist R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-(niederes Alkyl); wobei die Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-(niederes Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -SH, -S(niederes Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC oder NRDRE.
  • Noch bevorzugter ist R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrogen und niederem Alkyl. Noch bevorzugter ist R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrogen und Methyl.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist RC ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(niederes Alkyl), Heterocycloalkyl und Heterocycloalkyl-(niederes Alkyl); wobei die Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-(niederes Alkyl), Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-(niederes Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -SH, -S(alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -SO2-NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-4-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF.
  • Vorzugsweise ist RC ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(niederes Alkyl), Heterocycloalkyl und Heterocycloalkyl- (niederes Alkyl); wobei die Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-(niederes Alkyl)-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-(niederes Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählten ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC oder NRDRE.
  • Noch bevorzugter ist RC ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl und Aralkyl. Noch bevorzugter ist RC ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Isopropyl und Benzyl.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Q ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und -CH=CH-. Vorzugsweise ist Q ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O und -CH=CH-, noch bevorzugter ist Q O.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind RD und RE jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und niederem Alkyl. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind RD und RE mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie gebunden sind, um einen 4- bis 8-gliedrigen Ring zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; wobei die Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Carboxy, Amino, (niederes Alkyl)Amino, Nitro oder Cyano. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind RD und RE mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie gebunden sind, um einen 5- bis 6-gliedrigen Ring zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; wobei die Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Carboxy, Amino, (niederes Alkyl)Amino, Di(niederes Alkyl)amino, Nitro oder Cyano.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind RD und RE jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Isopropyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind RD und RE mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie gebunden sind, um einen 5- bis 6-gliedrigen Ring zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; wobei die Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Carboxy, Amino, (niederes Alkyl)-Amino, Di(niederes Alkyl)amino, Nitro oder Cyano. Vorzugsweise sind RD und RE mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie gebunden sind, um einen 5- bis 6-gliedrigen Ring zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azepanyl, Morpholinyl, Pyridyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl-2,6-dion und Pyrrolidinyl-2,5-dion.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist RF ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(niederes Alkyl), Heterocycloalkyl und Heterocycloalkyl-(niederes Alkyl); wobei die Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-(niederes Alkyl)-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycoalkyl-(niederes Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Carboxy, Amino, (niederes Alkyl)-Amino, Di(niederes Alkyl)amino, Nitro oder Cyano. Vorzugsweise ist RF ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Aryl und Heteroaryl; wobei das Aryl optional mit einem Halogen substituiert ist. Noch bevorzugter ist RF ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrogen, Methyl, 4-Fluorphenyl und 2-Pyridyl.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, niederem Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-(niederes Alkyl); wobei die Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-(niederes Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -SH, -S(niederes Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, RC, -SO2NRDRE, -NRDRE, -(Alkyl)0-4-C(O)NRDRE, (Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF.
  • Vorzugsweise ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, niederem Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-(niederes Alkyl); wobei die Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-(niederes Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -SH, -S(niederes Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -ORC oder -NRDRE.
  • Noch bevorzugter ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Aryl, 4-(1-Heterocycloalkyl-alkoxy)-phenyl, 4-(Di(alkyl)amino-alkoxy)-phenyl, 4-(Di(alkyl)amino)-phenyl und 4-Aralkyloxy-phenyl. Noch bevorzugter ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Phenyl, 4-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(4-Morpholinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, 4-(Diethylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino)-phenyl, 4-Benzyloxy-phenyl und 4(1-Piperidinyl-n-propoxy)-phenyl. Noch bevorzugter ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 4-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(4-Morpholinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, 4-(Diethylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino)-phenyl und 4-(1-Piperidinyl-n-propoxy)-phenyl. Noch bevorzugter ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 4-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(4-Morpholinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, 4-(Diethylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl und 4-(Dimethylamino)-phenyl. Noch bevorzugter ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 4-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(4-Morpholinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl und 4-(Dimethylamino)-phenyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)-NRDRE und -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)ORF. In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE; wobei RD und RE mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heteroaryl und Heterocycloalkyl.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkenyl, Aryl, -C(O)-aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-(niederes Alkyl); wobei die niederes-Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-(niederes Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, -SH, -S(niederes Alkyl), SO2, NO2, CN, -C(O)-(niederes Alkyl), CO2H, RC, -ORC, O2-NRDRE, -NRDRE, -(Alkyl)0-4-C(O)NRDRE, -C(O)O-(niederes Alkyl)-NRDRE, -C(O)-NH-(niederes Alkyl)-NRDRE, -C(O)-(N-enthaltendes Heterocycloalkyl (wobei das N-enthaltende Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-NRDRE, -C(O)-(N-enthaltendes Heterocycloalkyl, gebunden durch das N-Atom)-RF, (Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -O-(niederes Alkyl)-OSi(niederes Alkyl)3, -O-(niederes Alkyl)-ORD oder -O-(niederes Alkyl)-formyl.
  • Vorzugsweise ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, niederem Alkenyl, Carboxy-niederem Alkyl, Hydroxy-niederem Alkyl, Aryl, 4-(1-N-enthaltendes Heterocycloalkyl (wobei das N-enthaltende Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist)-akoxy)-phenyl, 4-(Di(niederes Alkyl)amino-alkoxy)-phenyl, 4-(Di(niederes Alkyl)amino)-phenyl, 4-Aralkyloxy-phenyl, niederes Alkoxy-carbonyl-niederes Alkyl, 4-(niederes Alkoxy-niederes Alkoxy)-phenyl, Di(niederes Alkyl)amino-(niederes Alkoxy)-carbonyl-(niederes Alkyl), (N-enthaltendes Heterocycloalkyl (wobei das N-enthaltende Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-(niederes Alkoxy)-carbonyl-(nideres Alkyl), (N-enthaltendes Heterocycloalkyl (wobei das N-enthaltende Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-(niederes Alkyl)-amino-carbonyl-(niederes Alkyl), (N-enthaltendes Heteroaryl)-(N-enthaltendes Heterocycloalkyl (wobei das N-enthaltende Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-C(O)-(niederes Alkyl), (halosubstituiertes Aryl)-(N-enthaltendes Heterocycloalkyl (wobei das N-enthaltende Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-carboxy-(niederes Alkyl), 4-((N-enthaltendes Heterocycloalkyl)-(niederes Alkoxy))-phenyl-carbonyl, 2-Hydroxy-2-(4-N-enthaltendes Heterocyloalkyl-niederes Alkoxy)-phenyl)-ethyl, 4-(Tri(niederes Alkyl)silyloxy-(niederes Alkoxy)-phenyl, 4-(Hydroxy-niederes Alkoxy)-phenyl, 4-(formyl-niederes Alkoxy)-phenyl, 4-(Carboxy-niederes Alkoxy)-phenyl, 4-(niederes Alkoxy-carbonyl-niederes Alkoxy)-phenyl, 4-(Piperidinyl-2,6-dion-niederes Alkoxy)-phenyl, 4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion-(niederes Alkyl)-phenyl, R-4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion-(niederes Alkoxy)-phenyl und S-4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion-(niederes Alkoxy)-phenyl.
  • Noch bevorzugter ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Carboxymethyl, Hydroxy-ethyl, 3-Hydroxy-n-propyl, Phenyl, 3-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, S-4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, R-4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(4-Morpholinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, R-4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, S-4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, 4-(Diethylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, R-4-(Dimethylamino-ethoxy-phenyl, S-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Diisopropylamino- ethoxy)-phenyl, R-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl, S-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino)-phenyl, 4-Benzyloxy-phenyl, 4-(1-Piperidinyl-n-propoxy)-phenyl, 4-(t-Butyl-dimethyl-silyloxy-ethoxy)-phenyl, 4-(Methoxy-ethoxy)-phenyl, Methoxy-carbonyl-methyl, Isopropoxy-carbonyl-methyl, Dimethylamino-ethoxy-carbonyl-methyl, Piperidinyl-ethoxy-carbonyl-methyl, Pyrrolidinyl-ethoxy-carbonyl-methyl, Morpholinyl-ethoxy-carbonyl-methyl, Dimethylamino-n-propoxy-carbonyl-methyl und Morpholinyl-ethyl-amino-carbonyl-methyl, Morpholinyl-n-propyl-amino-carbonyl-methyl, Pyrrolidinyl-ethyl-amino-carbonyl-methyl, 4-(2-Pyridyl)-piperazinyl-carbonyl-methyl, 4-(4-Fluorphenyl)-piperazinyl-carboxy-methyl, 4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl-carbonyl, 2-Hydroxy-2-(4-(piperidinyl-ethoxy)-phenyl)-ethyl, 4-(2-Hydroxy-ethoxy)-phenyl, R-4-(2-Hydroxy-ethoxy)-phenyl, S-4-(Hydroxy-ethoxy)-phenyl, 4-(3-Hydroxy-n-propoxy)-phenyl, R-4-(3-Hydroxy-n-propoxy)-phenyl, S-4-(3-Hydroxy-n-propoxy)-phenyl, 4-(Formyl-methoxy)-phenyl, 4-(Carboxy-methoxy)-phenyl, 4-Carboxy-ethoxy)-phenyl, 4-(Methoxy-carbonyl-methoxy)-phenyl, 4-(Methoxy-carbonyl-ethoxy)-phenyl, R-4-(Piperidinyl-2,6-dion-ethoxy)-phenyl, R-4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion-ethoxy)-phenyl, S-4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion-ethoxy)-phenyl, R-4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion-n-propoxy)-phenyl und S-4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion-n-propoxy)-phenyl.
  • Noch bevorzugter ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 4-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, R-4(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, S-4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(4-Morpholinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, R-4-(Azepanyl-ethoxy)-Phenyl, S-4-(Azepanyl-ethoxy)-phenyl, 4-(Diethylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, R-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, S-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, R-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl, S-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino)-phenyl, 4-(3-Hydroxy-n-propoxy)-phenyl und 4-(Methoxy-cabonyl-methoxy).
  • Noch bevorzugter ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 4-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, R-4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, S-4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(4-Morpholinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, R-4-(Azepanyl-ethoxy)-Phenyl, S-4-(Azepanyl-ethoxy)-phenyl, 4-(Diethylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, R-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, S-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, R-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl, S-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino)-phenyl, 4-(3-Hydroxy-n-propoxy)-phenyl und 4-(Methoxy-cabonyl-methoxy).
  • Noch bevorzugter ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 4-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, R-4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, S-4-(Piperidinyl-ethoxy)- phenyl), 4-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(4-Morpholinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, R-4-(Azepanyl-ethoxy)-Phenyl, S-4-(Azepanyl-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, R-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, S-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, R-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl, S-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino)-phenyl, 4-(3-Hydroxy-n-propoxy)-phenyl und 4-(Methoxy-cabonyl-methoxy).
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, substituiert mit -O-(Alkyl)-NRDRE.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, und Y ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CH2)1-2, CRARBC(O), CH2C(O)CH2 und CH2CRARBCH2, vorzugsweise CRARB, CRARB(CH2)1-2, CRARBC(O) und CH2C(O)CH2. Noch bevorzugter sind R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, und Y ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2C(O) und CH2C(O)CH2.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist n eine ganze Zahl, ausgewählt aus 0 bis 2. Vorzugsweise ist n eine ganze Zahl, ausgewählt aus 0 bis 1. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist n 1.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein R3-Substituent an der 2-Stellung der Kernringstruktur gebunden.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC, Amino, (niederes Alkyl)-Amino, Di(niederes Alkyl)amino, Nitro, Cyano, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -OSi(RG)3, -ORG, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG.
  • Vorzugsweise ist R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, RC, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -OSi(RG)3, -ORG, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG.
  • Noch bevorzugter ist R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkoxy, Tri(niederes Alkyl)-silyloxy, -OC(O)-(niederes Alkyl), -OC(O)-C(Phenyl)-OC(O)-(niederes Alkyl), -OC(O)-(1,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on) und -OC(O)-C(CH3)(CF3)-Phenyl. Noch bevorzugter ist R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Methoxy, t-Butyl-dimethyl-silyloxy, -OC(O)-Methyl, -OC(O)-t-Butyl, -OC(O)-C(Phenyl)-OC(O)CH3, -OC(O)-(1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[.2.1]heptan-3-on) und -OC(O)-C(CH3)(CF3)-Phenyl. Noch bevorzugter ist R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und -OC(O)-t-Butyl. Noch bevorzugter ist R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und -OC(O)-t-Butyl.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist RG ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl (vorzugsweise Methyl), Aryl, Aralkyl und 1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on; wobei die Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus niederem Alkyl, halogeniertem niederen Alkyl, niederem Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, -OC(O)-(niederes Alkyl) und -C(O)O-(niederes Alkyl).
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind zwei RG-Gruppen mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie gebunden sind, um eine 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppe zu bilden; wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Carboxy, Amino, (niederes Alkyl)-Amino, Di(niederes Alkyl)amino, Nitro oder Cyano.
  • Vorzugsweise ist RG ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Aralkyl und 1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on; wobei die Aralkyl-Gruppe optional mit niederem Alkyl, halogeniertem Alkyl oder -OC(O)-(niederes Alkyl) substituiert ist. Noch bevorzugter ist RG ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, t-Butyl, -C(CH3)(CF3)-Phenyl, -CH(OC(O)CH3)-Phenyl und 1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist m eine ganze Zahl, ausgewählt aus 0 bis 2. Vorzugsweise ist m eine ganze Zahl, ausgewählt aus 0 bis 1. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist m 1.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein R4-Substituent an der 8- oder 9-Stellung der Kernringstruktur gebunden.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R4 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC, Amino, (niederes Alkyl)-Amino, Di(niederes Alkyl)amino, Nitro, Cyano, -OC(O)RG, C(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -OSi(RG)3, -ORG, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RC und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG.
  • Vorzugsweise ist R4 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, RC, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, OC(O)N(RC)2, -OSi(RC)3, -ORG, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG.
  • Noch bevorzugter ist R4 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Tri(niederes Alkyl)-silyloxy, -OC(O)-(niederes Alkyl), -OC(O)-C(Phenyl)-OC(O)-(niederes Alkyl), -OC(O)-(1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on) und -OC(O)-C(CH3)(CF3)-Phenyl. Noch bevorzugter ist R4 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methyl, Methoxy, t-Butyl-dimethyl-silyloxy, -OC(O)-Methyl, -OC(O)-t-Butyl, -OC(O)-C(Phenyl)-OC(O)CH3, -OC(O)-(1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[.2.1]heptan-3-on) und -OC(O)-C(CH3)(CF3)-Phenyl. Noch bevorzugter ist R4 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Methoxy und -OC(O)-t-Butyl. Noch bevorzugter ist R4 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und -OC(O)-t-Butyl.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ---- eine Einfach- oder Doppelbindung dar,
    ist X ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O und S und Y ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CRARB)1-2 (vorzugsweise ist CRARB(CRARB)1-2 ausgewählt aus -CRARB(CH2)1-2, -CH2CRARBCH2-, -CRARB-CH(OH)-CRARB- oder -CRARB-CH2-CRARB-), CRARBC(O), CRARBC(O)CRARB (vorzugsweise CH2C(O)CH2); alternativ ist Y ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O und S und X ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CRARB und C(O);
    mit der Maßgabe, daß, wenn X S ist, Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CRARB)1-2 und CH2C(O)CH2; weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn Y S ist, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB;
    wobei jedes RA und RB unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; mit der Maßgabe, daß RA und RB nicht beide Hydroxy sind;
    ist Z ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O und S;
    sind R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden;
    mit der Maßgabe, daß, wenn X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S, Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CRARB)1-2 und CH2C(O)CH2; weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn Y S ist, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB;
    ist n eine ganze Zahl, ausgewählt von 0 bis 4;
    ist jedes R3 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, -C(O)RG, -C(O)ORG, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -N(RG)C(O)RG, -OSi(RG)3, -ORG, -SO2N(RG)2, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG;
    wobei RC ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl und Heterocycloalkylalkyl; wobei die Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -SO2-NRDRE, NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF;
    wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S, NH, N(Alkyl) und -CH=CH-;
    wobei jedes RD und RE unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; alternativ RD und RE mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um einen 3- bis 10-gliedrigen, vorzugsweise 4- bis 8-gliedrigen Ring zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; wobei die Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
    wobei RF ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl und Heterocycloalkyl-alkyl; wobei die Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-alkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
    wobei jedes RG unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl und 1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on; wobei die Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Alkyl, halogeniertem Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano -OC(O)-Alkyl oder -C(O)O-Alkyl;
    alternativ zwei RG-Gruppen mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um eine Heterocycloalkyl-Gruppe zu bilden; wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
    m eine ganze Zahl ist, ausgewählt von 0 bis 4;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, -C(O)RG, -C(O)ORG, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -N(RG)C(O)RG, -OSi(RG)3, -ORG, -SO2N(Alkyl)2, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG;
    mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Doppelbindung ist, X CH2 ist, Y O ist, Z O ist und R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, zumindest eines von n oder m eine ganze Zahl ist, ausgewählt von 1 bis 4; vorzugsweise ist n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und m ist eine ganze Zahl von 1 bis 4;
    weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Doppelbindung ist, X O ist, Y CH2 ist, Z O ist, R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, n 0 ist und m 2 ist, kein R4 Hydroxy oder Alkoxy ist;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (D), wobei ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt,
    A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
    D ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Acetyl, Benzyl, Benzoyl, SEM, MOM, BOM, TBS, Pivaloyl und -C(O)R; wobei R ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl und substituiertem Aryl; wobei die Substituenten an der Aryl-Gruppe einer oder mehrere ist/sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Di(alkyl)amino, Nitro oder Cyano;
    jedes R10 und R11 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, hydroxysubstituiertem Alkyl, Alkoxy, -CH(OH)-Aryl, -CHO, -C(O)-Aryl, -C(O)O-Alkyl, -C(O)O-Aryl und Pivaloyl; mit der Maßgabe, daß R10 und R11 nicht beide Hydroxy sind;
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
    n eine ganze Zahl ist, ausgewählt von 0 bis 4;
    jedes R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkoxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy;
    m eine ganze Zahl ist, ausgewählt von 0 bis 4;
    jedes R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkoxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (D), wobei A O ist und Z O ist.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, hydroxysubstituiertem Alkyl, halogensubstituiertem Alkyl, -CHO, -CH(OH)-Phenyl, Aryl (wobei die Aryl-Gruppe optional mit einem Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert ist), -C(O)-Alkyl, -C(O)-(halogensubstituiertes Alkyl), -C(O)-Phenyl, -C(O)O-Alkyl, -C(O)-(Alkyl)-O-(alkyl), -C(O)O-Phenyl, -(Alkyl)-O-(alkyl) und -(Alkyl)-O-(alkyl)-Si(alkyl)3. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R10 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Brom, vorzugsweise Wasserstoff; und R11 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehen aus Wasserstoff, Brom, Iodmethyl, Chlormethyl, -CHO, -CH2OH, CH(OH)CH2CH2CH3, -CH(OH)-Phenyl, 4-Hydroxy-phenyl, 4-Methoxy-phenyl, 4-(Methoxy-carbonyl)-phenyl, -C(O)-CH2-Cl, -C(O)OCH3, -C(O)-CH2-O-CH3, -C(O)O-Phenyl, -CH2O-CH3 und -CH2-O-CH2CH2-Si(CH3)3.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, hydroxysubstituiertem Alkyl, -CHO, -CH(OH)-Phenyl, -C(O)-Phenyl, -C(O)O-Alkyl und -C(O)O-Phenyl. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R10 Wasserstoff und R11 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Brom, -CHO, -CH2OH, CH(OH)CH2CH2CH3, -CH(OH)-Phenyl, -C(O)OCH3 und -C(O)O-Phenyl.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Aralkyloxy, SEMoxy MOMoxy, Pivaloyloxy und -OSi(niederes Alkyl)3. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Benzoyloxy, SEMoxy MOMoxy, Pivaloyloxy und t-Butyl-dimethyl-silyloxy. In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Benzoyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy. In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, Benzoyloxy, MOMoxy, SEMoxy und Pivaloyoloxy.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist D ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Methyl-carbonyl, Benzoyl, SEM, MOM und Pivaloyl. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist D ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Benzoyl, SEM, MOM und Pivaloyl.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (DI), wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH2- und -CH2CH2-.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (DI), wobei T ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(Aryl)-O-(alkyl)-NRDRE und -(Aryl)-O-(alkyl)-OH. Vorzugsweise ist T ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl und 4-(3-Hydroxy-prop-1-yl-oxy)-phenyl. In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist T ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(Phenyl)-O-(niederes Alkyl)-NRDRE.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel (DX), wie detaillierter in Schema 16 beschrieben, das im Anschluß folgt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel (DXI), wie detaillierter in Schema 17 beschrieben, das im Anschluß folgt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel (C), wie detaillierter in Schemata 16 und 17 beschrieben, die im Anschluß folgen.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel (I), umfassend das Zur Reaktion-Bringen einer Verbindung gemäß der Formel (DX) oder einer Verbindung gemäß der Formel (DXI) gemäß einem Verfahren, beschrieben in Schema 3, Schema 10, Schema 12 oder Schema 15, die im Anschluß folgen.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung, hergestellt gemäß einem der hier beschriebenen Verfahren.
  • Zur Verwendung in der Medizin beziehen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auf nichttoxische „pharmazeutisch akzeptable Salze". Andere Salze können jedoch nützlich sein bei der Herstellung von Verbindungen gemäß dieser Erfindung oder von deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen umfassen Säureadditionssalze, die zum Beispiel gebildet werden können durch Mischen einer Lösung der Verbindung mit einer Lösung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes wie Salzsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure. Weiterhin können, wo die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Säurekomponente tragen, geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze derselben Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und mit geeigneten organischen Liganden gebildete Salze, z. B. quartäre Ammoniumsalze, umfassen. Repräsentative pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen somit folgende:
    Acetat, Benzensulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, malate, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucamin-Ammoniumsalz, Oleat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Sulfat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid und Valerat.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt in ihrem Umfang Prodrogen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Im allgemeinen sind derartige Prodrogen funktionelle Derivate der Verbindungen, die leicht in vivo in die erforderliche Verbindung umwandelbar sind. In den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt der Begriff „verabreichen" somit die Behandlung der verschiedenen beschriebenen Störungen mit der spezielle offenbarten Verbindung oder mit einer Verbindung, die möglicherweise nicht spezielle offenbart ist, die sich jedoch nach Verabreichung an den Patienten in vivo in die speziell angegebene Erfindung umwandelt. Herkömmliche Verfahren zur Auswahl und Herstellung von geeigneten Prodrogenderivaten sind zum Beispiel beschrieben in „Design of Prodrugs", Hrsg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
  • Wo die erfindungsgemäßen Verbindungen zumindest ein Chiralitätszentrum umfassen, können sie entsprechend als Enantiomere existieren. Wo die Verbindungen zwei oder mehr Chiralitätszentren umfassen, können sie zusätzlich als Diastereomere existieren. Es ist davon auszugehen, daß alle derartigen Isomere und Gemische daraus im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind. Weiterhin können einige der kristallinen Formen der Verbindungen als Polymorphe existieren und als solche dazu bestimmt sein, in die vorliegende Erfindung aufgenommen zu werden. Zusätzlich können einige der Verbindungen Solvate mit Wasser (z. B. Hydrate) oder üblichen organischen Lösungsmitteln bilden, und derartige Solvate sind ebenfalls dazu bestimmt, in den Umfang der vorliegenden Erfindung aufgenommen zu werden.
  • Der hier verwendete Begriff „degenerative Gehirnerkrankung" umfaßt kognitive Störung, Demenz, unabhängig von der zugrundeliegenden Ursache, und Alzheimer-Krankheit.
  • Der hier verwendete Begriff „kardiovaskuläre Erkrankung" umfaßt erhöhte Blutfettwerte, Koronararthrosklerose und koronare Herzerkrankung.
  • Der hier verwendete Begriff „Progestogenantagonist" umfaßt Mifepriston (RU-486), J-867 (Jenapharm/TAP Pharmaceuticals), J-956 (Jenapharm/TAP Phamtaceuticals), ORG-31710 (Organon), ORG-32638 (Organon), ORG-31806 (Organan); Onapriston (ZK98299) und PRA248 (Wyeth).
  • Sofern nicht anders angegeben, bedeutet der hier verwendete Begriff „Halogen" Chlor, Brom, Fluor und Iod.
  • Sofern nicht anders angegeben, umfaßt der hier verwendete Begriff „Alkyl" – unabhängig davon, ob eigenständig oder als Teil einer Substituenten-Gruppe verwendet – gerade und verzweigte Kettenzusammensetzungen von einem bis acht Kohlenstoffatom/en. Alkylradikale zum Beispiel umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl und dergleichen. Sofern nicht anders angegeben, bedeutet „niederes" in Verbindung mit Alkyl eine Kohlenstoffketten-Zusammensetzung von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. In ähnlicher Weise bedeutet die Gruppe „-(Alkyl)0-4-" – unabhängig davon, ob eigenständig oder als Teil einer größeren Substituenten-Gruppe – das Nichtvorhandensein einer Alkyl-Gruppe oder das Vorhandensein einer Alkyl-Gruppe, umfassend ein bis vier Kohlenstoffatom/e. Geeignete Beispiel umfassen unter anderem -CH2-, -CH2CH2-, CH2-CH(CH3)-, CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, CH2CH2CH2CH2- und dergleichen.
  • Sofern nicht anders angegeben, bedeutet der hier verwendete Begriff „Alkenyl" eine Kohlenstoffkette, umfassend ein bis acht Kohlenstoffatom/e und enthaltend zumindest eine Doppelbindung. Geeignete Beispiele umfassen unter anderem Alkyl, Crotyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl und dergleichen. Sofern nicht anders angegeben, bedeutet „niederes" in Verbindung mit Alkenyl eine Alkenylkohlenstoffkette, umfassend ein bis vier Kohlenstoffatom/e, wie beispielsweise Allyl und dergleichen.
  • Sofern nicht anders angegeben, bezeichnet der hier verwendete Begriff „Alkoxy" ein Sauerstoffetherradikal der oben beschriebenen gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-Gruppen. Zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy, n-Hexyloxy und dergleichen. Sofern nicht anders angegeben, bedeutet „niederes" in Verbindung mit Alkoxy eine Alkoxy-Gruppe (ein Sauerstoffetherradikal wie oben beschrieben), umfassend ein bis vier Kohlenstoffatom/e. Geeignete Beispiele umfassen unter anderem Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, n-Propoxy und dergleichen.
  • Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der hier verwendete Begriff „Aryl" auf unsubstituierte carbocyclische aromatische Gruppen wie Phenyl, Naphthyl und dergleichen.
  • Sofern nicht anders angegeben, bedeutet der hier verwendete Begriff „Aralkyl" eine beliebige niedere Alkyl-Gruppe, die mit einer Aryl-Gruppe wie Phenyl, Naphthyl und dergleichen substituiert ist. Geeignete Beispiele umfassen Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Naphthylmethyl und dergleichen.
  • Sofern nicht anders angegeben, bedeutet der hier verwendete Begriff „Cycloalkyl" ein beliebiges stabiles 3- bis 8-gliedriges monocyclisches, gesättigtes Ringsystem, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  • Sofern nicht anders angegeben, bedeutet der hier verwendete Begriff „Cycloalkylalkyl" eine beliebige niedere Alkyl-Gruppe, die mit einer Cycloalkyl-Gruppe substituiert ist. Geeignete Beispiele umfassen unter anderem Cyclohexyl-methyl, Cyclopentyl-methyl, Cyclohexyl-ethyl und dergleichen.
  • Sofern nicht anders angegeben, bedeutet der hier verwendete Begriff „Acyloxy" eine Radikal-Gruppe der Formel -O-C(O)-R, wobei R Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, wobei das Alkyl, Aryl oder Aralkyl optional substituiert ist. Der hier verwendete Begriff „Carboxylat" umfaßt eine Radikalgruppe der Formel -C(O)O-R, wobei R Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, wobei das Alkyl, Aryl oder Aralkyl optional substituiert ist.
  • Sofern nicht anders angegeben, bezeichnet der hier verwendete Begriff „Heteroaryl" eine beliebige drei- bis zehngliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Ringstruktur, enthaltend zumindest ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, optional enthaltend ein bis vier zusätzliche/s Heteroatom/e, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S. Vorzugsweise ist die Heteroarylgruppe eine fünf- bis sechsgliedrige monocyclische aromatische Ringstruktur, enthaltend zumindest ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, optional enthaltend ein bis drei zusätzliche/s Heteroatom/e, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S; oder eine neun- oder zehngliedrige bicyclische aromatische Ringstruktur, enthaltend zumindest ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, optional enthaltend ein bis vier zusätzliche/s Heteroatom/e, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S. Die Heteroaryl-Gruppe kann an ein beliebiges Heteroatom oder Kohlenstoffatom des Rings so gebunden sein, daß das Ergebnis eine stabile Struktur ist.
  • Beispiele für geeignete Heteroaryl-Gruppen umfassen unter anderem Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Purazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Furazanyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolinyl, Indazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl und dergleichen.
  • Sofern nicht anders angegeben, bedeutet der hier verwendete Begriff „Heteroarylalkyl" eine beliebige niedere Alkyl-Gruppe, die mit einer Heteroaryl-Gruppe substituiert ist. Geeignete Beispiele umfassen unter anderem Pyridyl-methyl, Isochinolinyl-methyl, Thiazolyl-ethyl, Furyl-ethyl und dergleichen.
  • Der hier verwendete Begriff „N-enthaltendes Heterocycloalkyl (wobei das N-enthaltende Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist)" bedeutet jedes Heterocycloalkyl, wie oben beschrieben, das zumindest ein N-Atom enthält und das durch das N-Atom gebunden ist. Geeignete Beispiele umfassen unter anderem 1-Piperidinyl, 4-Piperazinyl, 1-Pyrrolidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Azepanyl und dergleichen.
  • Die hier verwendete Notation „*" bezeichnet das Vorhandensein eines stereogenen Zentrums.
  • Wenn eine bestimmte Gruppe „substituiert" ist (z. B. Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl), kann diese Gruppe einen oder mehrere Substituenten haben, vorzugsweise einen bis fünf Substituenten, noch bevorzugter einen bis drei Substituenten, am bevorzugtesten einen bis zwei Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus der Liste der Substituenten. Zusätzlich kann/können, wenn die Aralkyl-, Heteroaryl-alkyl-, Heterocycloalkyl-alkyl- oder Cycloalkyl-alkyl-Gruppe substituiert ist, der/die Substituent/en an einem beliebigen Abschnitt der Gruppe sein (d. h. der/die Substituenten kann/können an dem Aryl-, Heteroaryl-, Heterocycoalkyl-, Cycloalkyl- oder dem Alkyl-Abschnitt der Gruppe sein).
  • Im Hinblick auf Substituenten bedeutet der Begriff „unabhängig", daß, wenn mehr als ein derartiger Substituent möglich ist, derartige Substituenten gleich oder unterschiedlich voneinander sein können.
  • Gemäß der in dieser gesamten Offenbarung verwendeten Standardnomenklatur wird zuerst der Endabschnitt der bezeichneten Seitenkette beschrieben, gefolgt von der benachbarten Funktionalität hin zum Bindungspunkt. So bezieht sich zum Beispiel ein „PhenylC1-C6alkylaminocarbonylC1-C6alkyl"-Substituent auf eine Gruppe gemäß der Formel
  • Figure 00420001
  • Sofern nicht anders angegeben, wird bei der Benennung von Substituenten wie R3- und R4-Gruppen die folgende Nummerierung der Kernstruktur angewandt. Die Großbuchstaben A, B, C und D werden verwendet, um spezielle Ringe der tetracyclischen Kernstruktur zu bezeichnen.
  • Figure 00420002
  • Der hier verwendete Begriff „verlassende Gruppe" bedeutet jede Gruppe, die ein Substrat während einer Reaktion verläßt, bei der das Substrat aufgespaltet wird. Geeignete Beispiele umfassen unter anderem Cl, Br, I, Tosylat, Mesylat, Triflat, Hydroxy und dergleichen.
  • Der hier verwendete Begriff „elektrophil" bedeutet ein Atom oder Molekül, das ein Elektronenpaar aufnimmt. Geeignete Beispiele sind unter anderem Br, Cl, I, CH3, SEM, MOM, BOM, -C(O)CH2-OCH3, -C(O)-CH2-Cl, -C(O)-CH2-Br, -C(O)-CH2(niederes Alkyl), -C(O)-CH2-(benzyl), -C(O)-CH2(Aryl), -CH2-C(O)O-(niederes Alkyl) und dergleichen.
  • Folgende Abkürzungen werden in dieser Patentschrift, insbesondere in den Schemata und Beispielen, verwendet:
    • Ac
    = Acetyl-Gruppe (-C(O)CH3)
    AD
    = Alzheimer-Krankheit
    AIBN
    = 2,2'-Azobisisobutyronitril
    BF3·Et2O
    = Bortrifluoridetherat
    BOM
    = Benzyloxymethyl
    BOMCl
    = Benzyloxymethylchlorid
    BOMoxy
    = Benzyloxymethyl-oxy
    Bz
    = Benzoyl
    CSA
    = Camphersulfonsäure
    DCC
    = 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
    DCE
    = 1,1-Dichlorethan
    DCM
    = Dichlormethan
    DEAD
    = Diethylazodicarboxylat
    DIAD
    = Diisopropylazodicarboxylat
    Dibal-H oder DIBAL
    = Diisobutylaluminiumhydrid
    DIC
    = Diisopropylcarbodiimid
    DIPEA oder DIEA
    = Diisopropylethylamin
    DMAP
    = N,N-Dimethylaminopyridin
    DMF
    = Dimethylformamid
    DTT
    = Dithiothreitol
    ERT
    = Östrogenersatztherapie
    Et
    = Ethyl (d. h. -CH2CH3)
    EtOAc
    = Ethylacetat
    Et
    OH = Ethanol
    FBS
    = Fetales Rinderserum
    HEPES
    = 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure
    HPLC
    = Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie
    HRT
    = Hormonersatztherapie
    iPA oder iPrOH
    = Isopropylalkohol
    iPr2NH
    = Diisopropylamin
    LAH
    = Lithiumaluminumhydrid
    LDA
    = Lithium-Diisopropylamid
    LHMDS oder LiHMDS oder (TMS)2NLi oder LiN(TMS)2
    = Lithium-Hexamethyldisilazinamid
    KHMDS
    = Kalium-Hexamethyldisilazinamid
    Me
    = Methyl (-CH3)
    MeOH
    = Methanol
    MOM
    = Methoxymethyl
    MOMCl
    = Methoxymethylchlorid
    MOMoxy
    = Methoxymethyl-oxy
    NaHMDS
    = Natrium-Hexamethyldisilazinamid
    NBS
    = N-Bromsuccinimid
    n-BuLi
    = n-Butyllithium
    NBu3SnH
    = n-Tributyltinhydrid
    NCS
    = N-Chlorsuccinimid
    OAc
    = Acetoxy
    OTBS
    = t-Butyl-dimethyl-silyloxy
    PBS
    = Phosphatgepufferte Lösung
    PCC
    = Pyridiniumchlorchromat
    PDC
    = Pyridiniumdichromat
    Ph
    = Phenyl
    PIV oder Piv
    = Pivaloyl
    PMB
    = Para-methoxy-benzyl
    P(Ph)3
    = Triphenylphosphin
    PPTS
    = Pyridinium-p-toluensulfonat
    Rochelle-Lösung
    = Wäßrige Lösung aus Kalium-Natrium-Tartrat-Tetrahydrat
    SEM
    = 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl
    SEMCl
    = 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid
    SEMoxy
    = 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl-oxy
    SERM
    = Selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator
    TBAF
    = Tetra(n-butyl)ammoniumfluorid
    TBDMS
    = Tert-Butyldimethylsilan
    TBS
    = Tert-Butyl-dimethyl-silyl
    TBSCl
    = Tert-Butyl-dimethyl-silylchlorid
    TEA oder Et3N
    = Triethylamin
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    THF
    = Tetrahydrofuran
    TIPSCl
    = Triisopropylsilylchlorid
    TIPSOTf
    = Triisopropylsilyltrifluormethansulfonat
    TMS
    = Trimethylsilyl
    TMSCHN2
    = Trimethylsilyldiazomethan
    TPAP
    = Tetra-n-propylammoniumperruthenat
    TsOH
    = Tosylsäure
  • Der hier verwendete Begriff „Proband" bezieht sich auf ein Tier, vorzugsweise ein Säugetier, am bevorzugtesten einen Menschen, das/der Gegenstand von Behandlung, Beobachtung oder Experimenten war.
  • Der hier verwendete Begriff „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Wirkstoffes oder pharmazeutischen Mittels, welche die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen auslöst, nach der ein Forscher, Veterinär, Arzt oder sonstiger Kliniker sucht, was die Linderung der Symptome der behandelten Krankheit oder Störung umfaßt. Wobei in der vorliegenden Kotherapie betreffenden Erfindung, welche die Verabreichung von einer oder mehreren Verbindungen gemäß der Formel I und eines Progestogens oder Progestogenantagonisten umfaßt, „therapeutisch wirksame Menge" die Menge der Kombination der zusammengenommenen Mittel bedeutet, so daß die kombinierte Wirkung die gewünschte biologische oder medizinische Reaktion auslöst. Die therapeutisch wirksame Menge von Kotherapie, welche die Verabreichung einer Verbindung gemäß der Formel I und von Progestogen umfaßt, wäre beispielsweise die Menge der Verbindung gemäß der Formel I und die Menge des Progestogens, die bei gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Einnahme eine kombinierte Wirkung haben, welche therapeutisch wirksam ist. Weiterhin ist für Fachleute ersichtlich, daß im Fall von Kotherapie mit einer therapeutisch wirksamen Menge wie im obenstehenden Beispiel die Menge der Verbindung gemäß der Formel I und/oder die Menge des Progestogens oder Progestogenantagonisten einzeln therapeutisch wirksam oder nicht therapeutisch wirksam sein kann.
  • Der hier verwendete Begriff „Cotherapie" bedeutet die Behandlung eines Probanden, der dieser bedarf, durch Verabreichung einer oder mehrerer der Verbindungen gemäß der Formel I mit einem Progestogen oder Progestogenantagonisten, wobei die Verbindungen gemäß der Formel I und das Progestogen oder der Progestogenantagonist durch ein geeignetes Mittel gleichzeitig, aufeinanderfolgend, getrennt voneinander oder in einer einzigen pharmazeutischen Formulierung verabreicht werden. Wo die Verbindungen gemäß der Formel I und das Progestogen oder der Progestogenantagonist in separaten Dosen verabreicht werden, kann die Anzahl der pro Tag verabreichten Dosen für jede Verbindung gleich oder unterschiedlich sein. Die Verbindungen gemäß der Formel I und das Progestogen oder der Progestogenantagonist können über denselben Verabreichungsweg oder unterschiedliche Verabreichungswege verabreicht werden. Beispiele für geeignete Verfahren der Verabreichung umfassen unter anderem oral, intravenös (iv), intramuskulär (im), subkutan (sc), transdermal und rektal. Verbindungen können auch direkt in das Nervensystem verabreicht werden, einschließlich unter anderem intrazerebrale, intraventrikuläre, intrazerebroventrikuläre, intrathekale, intrazisternale, intraspinale und/oder perispinale Wege der Verabreichung durch Gabe über intrakraniale oder intravertebrale Nadeln und/oder Katheter mit oder ohne Pumpvorrichtungen. Die Verbindungen gemäß der Formel I und das Progestogen oder der Progestogenantagonist kann/können gemäß gleichzeitigen oder alternierenden Vorgaben verabreicht werden, zu derselben oder zu unterschiedlichen Zeiten während des Verlaufs der Therapie, gleichzeitig in getrennter oder einzelner Form.
  • Der hier verwendete Begriff „Zusammensetzung" ist dazu vorgesehen, ein Produkt zu umfassen, das die angegebenen Inhaltsstoffe in den angegebenen Mengen enthält, sowie jedes Produkt, das sich direkt oder indirekt aus Kombinationen der angegebenen Inhaltsstoffe in den angegebenen Mengen ergibt.
  • Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei X O oder S ist, Y CH2 ist und Z O oder S ist, können hergestellt werden durch Synthese durch eine Schlüsselzwischenverbindung, eine Verbindung gemäß der Formel (II) oder (III)
    Figure 00460001
    welche wiederum gemäß dem in Schema 1 und 2 dargestellten Verfahren hergestellt werden kann.
  • Figure 00470001
    Schema 1
  • Genauer wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel (IV), wobei Z O oder S ist, eine bekannte Verbindung oder eine durch bekannte Verfahren hergestellte Verbindung mit einer geeigneten Verbindung gemäß der Formel (V) und wobei X O oder S ist, eine bekannte Verbindung oder eine durch bekannte Verfahren hergestellte Verbindung, in Anwesenheit einer organischen Base wie TEA, DIPEA, Pyridin und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie Essigsäureanhydrid, Propionanhydrid, Buttersäureanhydrid und dergleichen bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von etwa 80°C bis etwa 120°C zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (VI) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (VI) wird zur Reaktion gebracht mit einem entmethylierenden Reagens wie TMS-Iodid, BBr3, AlCl3 mit Ethanthiol und dergleichen in einem chlorierten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (VII) zu erhalten.
  • Alternativ wird die Verbindung gemäß der Formel (VI) mit einem entmethylierenden Reagens wie Pyridinhydrochlorid, Pyridinhydrobromid, Pyridinhydroiodid und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie Xylen, Essigsäure und dergleichen bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von etwa 170°C bis etwa 220°C zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (VII) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (VII) wird mit einem auf geeignete Weise ausgewählten Schutzreagens wie Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Benzoylchlorid, BOMCl, MOMCl, SEMCl und dergleichen in Anwesenheit einer Base wie Pyridin, TEA, DIPEA, K2CO3 und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Acetonitril, Dichlorethan und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (VIII) zu erhalten, wobei Pg1 eine Schutzgruppe darstellt. Zum Beispiel ist, wo die Verbindung gemäß der Formel (VII) mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid zur Reaktion gebracht wird, Pg1 eine Acetyl-Gruppe; wo die Verbindung gemäß der Formel (VII) mit Benzoylchlorid zur Reaktion gebracht wird, ist Pg1 eine Benzoyl-Gruppe; wo die Verbindung gemäß der Formel (VII) mit BOMCl, MOMCl oder SEMCl zur Reaktion gebracht wird, ist Pg1 BOM, MOM bzw. SEM.
  • Wenn Pg1 Acetyl oder dergleichen ist, wird die Verbindung gemäß der Formel (VII) mit einem Radikal-Bromierungsmittel wie NBS, CBrCi3, NaBrO3 in Kombination mit NaHSO3 und dergleichen oder einem Radikal-Chlorierungsmittel wie NCS, SO2Cl2, Cl2-Gas, t-Butylhypochlorid und dergleichen, vorzugsweise einem Radikal-Bromierungsmittel wie NBS in Anwesenheit eines Radikal-Initiators wie Benzoylperoxid, AIBN und dergleichen und/oder in Anwesenheit einer Lichtquelle wie einer Wolframlampe, einer 120-Watt-Glühlampe, hellem Sonnenlicht und dergleichen, optional bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von etwa 50°C bis etwa 120°C, zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (VIII) zu erhalten.
  • Wo die Verbindung gemäß der Formel (VII) mit einem Radikal-Bromierungsmittel wie NBS zur Reaktion gebracht wird, erfolgt die Reaktion in einem halogenierten organischen Lösungsmittel wie Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform, Dichlormethan und dergleichen. Wo das Radikal-Bromierungsmittel NaBrO3 ist, erfolgt die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat, Cyclohexan und dergleichen. Wo die Verbindung gemäß der Formel (VII) mit einem Radikal-Chlorierungsmittel zur Reaktion gebracht wird, erfolgt die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat, Chloroform, Dichlormethan und dergleichen.
  • Wenn Pg1 eine Benzoyl-Gruppe, Pivaloyl, BOM, MOM, SEM oder dergleichen ist, wird die Verbindung gemäß der Formel (VII) mit Brom oder einer Bromquelle oder einer Chlorquelle wie NBS, NCS und dergleichen in Anwesenheit einer Base wie LHMDS, LDA, KHMDS, NaHMDS und dergleichen bei einer reduzierten Temperatur im Bereich von etwa 30°C bis etwa –78°C zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (IX) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (IX) wird entschützt, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (II) zu erhalten. Wenn Pg1 Acetyl oder Benzoyl ist, wird die Verbindung gemäß der Formel (IX) mit einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Caesiumcarbonat und dergleichen in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder einem Gemisch daraus wie Methanol:Aceton, Ethanol:Aceton, Methanol:Acetonitril und dergleichen entschützt, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (II) zu erhalten.
  • Wenn Pg1 Methyl, Benzyl, BOM, MOM oder SEM ist, wird die Verbindung gemäß der Formel (IX) mit Säure wie TFA, HF, HCl, H2SO4 und dergleichen oder einer Lewis-Säure wie Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid, Bortrichlorid, Bortribromid und dergleichen entschützt oder, wenn Pg1 SEM ist, mit einem Entschützungsmittel wie LiBF4, TBAF und dergleichen in einem Lösungsmittel wie THF, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Isopropanol, Methanol und dergleichen bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 50°C und anschließend mit einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Caesiumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dergleichen oder einem Alkalimetallalkoxid wie Natriumethoxid, Natriummethoxid, Natrium-t-butoxid, Kaliumethoxid, Kaliummethoxid, Kalium-t-butoxid in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, THF oder in einem Gemisch daraus wie Methanol:Aceton, Ethanol:Aceton, Methanol:Acetonitril und dergleichen behandelt, um die Verbindung gemäß der Formel (II) zu erhalten.
  • Alternativ wird die Verbindung gemäß der Formel (VI) mit Brom oder einer Brom- oder Chlorquelle wie NBS, NCS und dergleichen in Anwesenheit einer Base wie LHMDS, LDA, KHMDS, NaHMDS und dergleichen bei einer reduzierten Temperatur im Bereich von etwa 30°C bis –78°C zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (IX) zu erhalten.
  • Fachleute werden erkennen, daß es notwendig und/oder wünschenswert sein kann, eine oder mehrere der R3- und/oder R4-Gruppen bei einer beliebigen Stufe des oben beschriebenen Verfahrens zu schützen. Die kann erreicht werden durch Verwendung bekannter Schutzgruppen und bekannter Schutz- und Entschützungsreagenzien und -bedingungen, wie zum Beispiel in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 beschrieben.
  • Fachleute werden weiterhin erkennen, daß das obenstehend in Schema 1 beschriebene Verfahren auf Verbindungen gemäß der Formel (IV) und Verbindungen gemäß der Formel (V) angewandt werden kann, bei denen die R3-Gruppe/n mit R12-Gruppe/n bzw. die R4-Gruppe/n mit R13-Gruppen substituiert ist/sind, wobei R12 und R13 wie hier definiert sind, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (IIa) zu erhalten.
  • Figure 00500001
  • Die Verbindung gemäß der Formel (IIa) wird dann optional gemäß bekannten Verfahren (zum Beispiel einschließlich der hier offenbarten) zur Reaktion gebracht, um die R12- und R13-Gruppe/n durch auf geeignete Weise ausgewählte, gewünschte R3- und R4-Gruppe/n zu ersetzen.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (II) kann selektiv hydriert werden, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (III) zu erhalten, wie in Schema 2 gezeigt.
  • Figure 00500002
    Schema 2
  • Dementsprechend wird die Verbindung gemäß der Formel (II) mit Wasserstoffgas bei einem Druck im Bereich von etwa 20 psi bis etwa 100 psi in Anwesen eines Metallkatalysators wie Pd auf C, Pt auf C, Raney-Nickel, Pd(OH)2 und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (III) als vorwiegend das cis-Isomer zu erhalten.
  • Alternativ wird die Verbindung gemäß der Formel (III) mit einem Hydrid wie LAH, Cu-Hydrid, SmI2, Stryker-Reagens ([(Ph3P)CuH]6) und dergleichen in einem Lösungsmittel wie THF, Diethylether und dergleichen bei einer Temperatur im Bereich von etwa –20°C bis etwa 60°C zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (III) als vorwiegend das trans-Isomer zu erhalten.
  • Weiterhin alternativ wird die Verbindung gemäß der Formel (II) mit Triethylsilan in Anwesenheit einer Säure wie TFA, BF3-Etherat, Zinntetrachlorid und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Toluen und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (III) als Gemisch aus cis- und trans-Isomeren zu erhalten.
  • Fachleute werden weiterhin erkennen, daß das obenstehend in Schema 2 dargestellte Verfahren auf ähnliche Weise zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Formel (IIIb) verwendet werden kann
    Figure 00510001
    und zwar durch Substituieren einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (IIb),
    Figure 00510002
    einer bekannten Verbindung oder durch bekannte Verfahren hergestellten Verbindung, anstelle der Verbindung gemäß der Formel (II).
  • Verbindungen gemäß der Formel (I), in denen X O oder S ist, Y CRARB ist und Z O oder S ist, können aus der Zwischenverbindung gemäß der Formel (II) entsprechend dem in Schema 3 dargestellten Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00520001
    Schema 3
  • Dementsprechend wird die Verbindung gemäß der Formel (IIb), eine bekannte Verbindung oder durch bekannte Verfahren hergestellte Verbindung mit Diisobutylaluminiumhydrid, L-Selectrid und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie Toluen, Benzen, THF, Methylenchlorid und dergleichen bei einer reduzierten Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa –80°C zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (X) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (X) wird mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (XII), wobei MQ Lithium oder ein Magnesiumhalid wie MgCl, MgBr oder MgI ist, hergestellt durch bekannte Verfahren aus dem entsprechenden bekannten Alkyl- oder Arylhalid, in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Diethylether, Dioxan, Hexan und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XIII) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XIII) wird mit einer protischen Säure wie HCl, H2SO4, p-Toluensulfonsäure, Camphersulfonsäure (CSA), TFA und dergleichen oder einer Lewis-Säure wie BF3-Etherat, AlCl3, SnCl4 und dergleichen in einem Lösungsmittel wie Toluen, Methylenchlorid, Acetonitril und dergleichen behandelt, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ia) zu erhalten.
  • Alternativ wird die Verbindung gemäß der Formel (XIII) mit einem Reagens wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin und dergleichen oder einem Azodicarboxamid wie DEAD, DIAD und dergleichen in einem Lösungsmittel wie Toluen, THF und dergleichen behandelt, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ia) zu erhalten.
  • Fachleute werden erkennen, daß es notwendig und/oder wünschenswert sein kann eine oder mehrere der R3- und/oder R4-Gruppen bei einer beliebigen Stufe des oben beschriebenen Verfahrens zu schützen. Die kann erreicht werden durch Verwendung bekannter Schutzgruppen und bekannter Schutz- und Entschützungsreagenzien und -bedingungen, wie zum Beispiel in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 beschrieben.
  • Fachleute werden weiterhin erkennen, daß in dem in Scheme 3 dargestellten Verfahren, wenn Y -CH2C(O)CH2- ist und die Verbindung gemäß der Formel (IIb) mit einem Schutzgruppenreagens zur Reaktion gebracht wird, um eine beliebige Substituentengruppe zu schützen (zum Beispiel eine R3- oder R4-Gruppe), das C(O) an der -CH2C(O)CH2- auch mit dem Schutzgruppenreagens reagieren kann, um -CH=C(OPg)CH2- zu bilden, wobei Pg die Schutzgruppe ist. Beim Entschützen wird das -CH=C(OPg)CH2- ebenfalls entschützt, um -CH2C(O)CH2- zu erhalten.
  • Alternativ wird die Verbindung gemäß der Formel (III) für die Verbindung gemäß der Formel (IIb) im obenstehenden Schema 3 substituiert, um die Verbindung gemäß der Formel (Ib) zu erhalten
    Figure 00530001
    wobei R2 wie oben definiert ist.
  • Fachleute werden erkennen, daß die Verbindung gemäß der Formel (Ib) alternativ hergestellt werden kann durch selektives Hydrieren einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (Ia), wobei Y CRARB ist, unter Verwendung von Reagenzien und Bedingungen wie in Schema 2 beschrieben.
  • Fachleute werden weiterhin erkennen, daß die Verbindung gemäß der Formel (IIIb) auf ähnliche Weise für die Verbindung gemäß der Formel (IIb) im obenstehenden Schema 3 substituiert werden kann, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Iq) zu erhalten
  • Figure 00540001
  • Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei ein oder mehrere R3 und/oder R4 Acyloxy sind, können hergestellt werden durch Zur-Reaktion-Bringen einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (I), wobei die R3- und/oder R4-Gruppe/n Hydroxy mit einem auf geeignete Weise substituierten Säurechlorid, einer auf geeignete Weise substituierte Carbonsäure oder einem auf geeignete Weise substituierten Anhydrid ist/sind. Zum Beispiel kann eine Verbindung gemäß der Formel (I), wobei R3 und R4 an der 2- bzw. der 8-Stellung Acyloxy sind, nach dem in Schema 4 dargestellten Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00540002
    Schema 4
  • Dementsprechend wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel (Iaa), die nach Schema 3 hergestellt wurde (wobei n 1 ist, R3 Hydroxy ist, m 1 ist und R4 Hydroxy ist) mit einem auf geeignete Weise substituierten Säurechlorid, einer Verbindung gemäß der Formel (XIV) oder einem auf geeignete Weise substituierten Anhydrid, einer Verbindung gemäß der Formel (XVI), wobei RG wie oben definiert ist, einer bekannten Verbindung oder nach bekannten Verfahren hergestellten Verbindung in Anwesenheit eines organischen Amins wie TEA, DIPEA, Pyridin und dergleichen in einem halogenisierten organischen Lösungsmittel wie DCM, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen oder in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Benzen, Toluen und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ic) zu erhalten.
  • Alternativ wird die Verbindung gemäß der Formel (Iaa) mit einer auf geeignete Weise substituierten Carbonsäure, einer Verbindung gemäß der Formel (XV), wobei RG wie oben definiert ist, einer bekannten Verbindung oder durch bekannte Verfahren hergestellten Verbindung, in Anwesenheit eines Kopplungsreagens wie DCC, DIC und dergleichen, in einem organischen Lösungsmittel wie DMF, THF, Methylenchlorid und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ic) zu erhalten.
  • Fachleute werden erkennen, daß jede R3- und/oder R4-Gruppe, die mit einer Hydroxy-Gruppe endet, auf ähnliche Weise gemäß dem obenstehend in Schema 4 dargestellten Verfahren umgewandelt werden kann. Fachleute werden weiterhin erkannt, daß, wo eine oder mehrere der R3- und/oder R4-Gruppen Hydroxy-Gruppen sind, die mit einer Silyl-Schutzgruppe wie TBS geschützt sind, die Verbindung gemäß der Fromel (Ia) mit Tetraalkylammoniumfluorid wie TBAF und dergleichen zur Reaktion gebracht wird und anschließend mit einem auf geeignete Weise substituierten Säurechlorid gemäß der Formel (XIV) in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Diethylether und dergleichen zur Reaktion gebracht wird, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ic) zu erhalten.
  • Fachleute werden weiterhin erkennen, daß das Zur-Reaktion-Bringen der Verbindung gemäß der Formel (Iaa) mit ≤ etwa 1 Äquivalent einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (XIV), einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (XV) oder einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (XVI) ein Gemisch von Verbindungen ergibt, wobei nur R3, nur R4 und sowohl R3 als auch R4 in die Gruppe -OC(O)RG umgewandelt werden. Dieses Gemisch von Verbindungen wird vorzugsweise durch bekannte Verfahren getrennt, um die gewünschte Verbindung wiederzugewinnen. Weiterhin ergibt das Zur-Reaktion-Bringen der Verbindung gemäß der Formel (Iaa) mit ≥ etwa 2 Äquivalenten einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (XIV), einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (XV) oder einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (XVI) die Verbindung gemäß der Formel (Ic), wobei sowohl R3 als auch R4 in die Gruppe -OC(O)RG umgewandelt werden.
  • Alternativ kann eine die Verbindung gemäß der Formel (Ib), wobei n 1 ist, R3 Hydroxy ist, m 1 ist und R4 Hydroxy ist) für die Verbindung gemäß der Formel (Iaa) substituiert und wie in Schema 4 beschrieben zur Reaktion gebracht werden, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Id) zu erhalten
  • Figure 00560001
  • Fachleute werden weiterhin erkennen, daß die obenstehende Reaktion an die Herstellung der Verbindung gemäß der Formeln (I) und (II) angepaßt werden kann, wobei die Stellung der R3- und R4-Gruppe um den A- bzw. D-Ring variiert werden kann und wo die Anzahl der R3- und R4-Gruppen variiert wird.
  • Weiterhin werden Fachleute erkennen, daß, wenn unterschiedliche Acyloxy-Gruppen an den R3- und R4-Stellungen gewünscht sind, die Acyloxy-Gruppen sequenziell an die Kernstruktur gekoppelt werden können durch Umwandlung einer Hydroxy-Gruppe, wie obenstehend in Schema 4 beschrieben, mit geeignetem Schützen und Entschützen der reaktiven Gruppen, je nach Notwendigkeit.
  • Verbindungen gemäß der Formel (1), wobei X O ist, Y CH2 oder C(O) ist und Z O ist oder S aus der Zwischenverbindung gemäß der Formel (XIX) stammen kann.
  • Figure 00560002
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XIX) kann nach dem in Schema 5 dargestellten Verfahren hergestellt werden
  • Figure 00570001
    Schema 5
  • Dementsprechend wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel (XVII), wobei Pg2 eine geeignete Schutzgruppe wie Benzyloxy, Methoxy, SEM, MOM, Acetoxy und dergleichen ist, eine bekannte Verbindung oder durch bekannte Verfahren hergestellte Verbindung, mit einem Oxidationsmittel wie SeO2, PCC, PDC und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie Toluen, Xylen, Ethylacetat, Dichlormethan und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindungen gemäß der Formel (XVIII) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XVIII) wird weiterhin mit einem Oxidationsmittel wie SeO2, PCC, PDC und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie Toluen, Xylen, Ethylacetat, Dichlormethan und dergleichen oxidiert, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XIX) zu erhalten.
  • Fachleute werden erkennen, daß, wenn die Verbindung gemäß der Formel (XVII) mit 2 oder mehr Äquivalenten des Oxidationsmittels zur Reaktion gebracht wird, die Verbindung gemäß der Formel (XVII) direkt in die Verbindung gemäß der Formel (XIX) umgewandelt wird (d. h. die Alkohol-Zwischenverbindung gemäß der Formel (XVIII) muß nicht isoliert werden).
  • Alternativ kann die Verbindung gemäß der Formel (XIX) nach dem in Schema 6 dargestellten Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00580001
    Schema 6
  • Dementsprechend wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel (IXa), eine Verbindung gemäß der Formel (IX), wobei RA und RB jeweils Wasserstoff sind, wobei Z O ist und wobei Pg1 eine geeignete Schutzgruppe wie Benzyloxy, Methoxy, SEM, MOM, Acetoxy und dergleichen ist, eine geeignete Verbindung oder durch bekannte Verfahren hergestellte Verbindung mit einem Radikal-Bromierungsmittel wie NBS, CBrCl3, NaBrO3 in Kombination mit NaHSO3 und dergleichen oder einem Radikal-Chlorierungsmittel wie NCS, SO2Cl2, Cl2-Gas, t-Butylhypochlorid und dergleichen, vorzugsweise einem Radikal-Bromierungsmittel wie NBS, in Anwesenheit eines Radikal-Initiators wie Benzoylperoxid, AIBN und dergleichen und/oder in Anwesenheit einer Lichtquelle wie einer Wolframlampe, einer 120-Watt-Glühlampe, hellem Sonnenlicht und dergleichen, optional bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von etwa 50°C bis etwa 120°C, zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XX) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (HOC) wird mit Wasser in Anwesenheit einer Base wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat und dergleichen hydrolysiert, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XIX) zu erhalten.
  • Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei X O ist, Y CH2 oder C(O) ist und Z O oder S ist, können aus der Zwischenverbindung gemäß der Formel (XIX) entsprechend dem in Schema 7 dargestellten Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00590001
    Schema 7
  • Dementsprechend wird eine Verbindung gemäß der Formel (XIX) mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (XII), wobei MQ Lithium oder ein Magnesiumhalogenid wie MgCl, MgBr oder MgI ist, hergestellt durch bekannte Verfahren aus dem entsprechenden bekannten Alkyl- oder Arylhalid, in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Diethylether, Dioxan, Hexan und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXI) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XXI) wird mit einer protischen Säure wie HCl, H2SO4, p-Toluensulfonsäure, Camphersulfonsäure (CSA), TFA und dergleichen oder einer Lewis-Säure wie BF3-Etherat, AlCl3, SnCl4 und dergleichen in einem Lösungsmittel wie Toluen, Methylenchlorid, Acetonitril und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ie) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (Ie) kann optional selektiv reduziert werden durch Zur-Reaktion-Bringen mit einem Reduktionsmittel wie LAH/AlCl3 und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Diethylether, Dioxan und dergleichen, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (If) zu erhalten.
  • Fachleute werden erkennen, daß es notwendig und/oder wünschenswert sein kann, eine oder mehrere der R3- und/oder R4-Gruppen bei einer beliebigen Stufe des oben beschriebenen Verfahrens zu schützen. Die kann erreicht werden durch Verwendung bekannter Schutzgruppen und bekannter Schutz- und Entschützungsreagenzien und -bedingungen, wie zum Beispiel in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 beschrieben.
  • Fachleute werden weiterhin erkennen, daß die Verbindungen gemäß (Ie) und/oder (If) optional weiter selektiv hydriert werden können an der Brückenbindung des B- und des C-Rings, wie vorstehend beschrieben, je nach Notwendigkeit mit Schutz der reaktiven Gruppen, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ig) zu erhalten.
  • Figure 00600001
  • Alternativ kann die Verbindung gemäß der Formel (XIX) substituiert werden mit der entsprechenden Verbindung, wobei die Brückenbindung des B- und des C-Rings vollständig gesättigt ist, und anschließend entsprechend dem in Schema 7 beschriebenen Verfahren zur Reaktion gebracht werden, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ig) oder (Ih) zu erhalten.
  • Figure 00600002
  • Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei X CRARB ist, Y O ist und Z O oder S ist, können durch Synthese von Zwischenverbindungen gemäß den Formeln (XXIII) und (XXIV) hergestellt werden,
    Figure 00600003
    welche wiederum entsprechend den in Schemata 8 und 9 dargestellten Verfahren hergestellt werden können. Dementsprechend können Verbindungen gemäß der Formel (XXIII), wobei entweder RA oder RB oder beide nicht Wasserstoff, entsprechend dem in Schema B dargestellten Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00610001
    Schema 8
  • Dementsprechend wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel (XXV) mit einem Oxidationsmittel wie MnO2, PDC, TPAP und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie DCM, Acetonitril, DCE und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXVI) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XXVI) wird mit einer Verbindung gemäß der Formel (XXVII), wobei MQ Lithium oder ein Magnesiumhalid wie MgCl, MgBr oder MgI ist, hergestellt durch bekannte Verfahren aus dem entsprechenden Alkyl- oder Arylhalid, in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Diethylether, Dioxan, Hexan und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXVIII) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XXVIII) wird geschützt durch Zur-Reaktion-Bringen mit einer geeigneten Schutzgruppe durch bekannte chemische Verfahren, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXIX) zu erhalten, wobei Pg3 eine geeignete Schutzgruppe wie Benzyloxy, Methoxy, MOM, SEM und dergleichen ist.
  • Alternativ wird die Verbindung gemäß der Formel (XXVIII) mit einem Oxidationsmittel wie MnO2, PDC, TPAP und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie DCE, DCM, Acetonitril und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXX) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XXX) wird mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (XXXI), wobei MQ Lithium oder ein Magnesiumhalid wie MgCl, MgBr oder MgI ist, hergestellt durch bekannte Verfahren aus dem entsprechenden Alkyl- oder Arylhalid, in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Diethylether, Dioxan, Hexan und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXII) zu erhalten.
  • Verbindungen gemäß der Formel (XXIII), wobei RA und RB jeweils Wasserstoff sind (d. h. Verbindungen gemäß der Formel (XXV)) können hergestellt werden durch Reduktion einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (XXXIII)
    Figure 00620001
    in einem zwei Schritte aufweisenden Verfahren. Dementsprechend wird die Verbindung gemäß der Formel (XXXIII) mit Oxalylchlorid in einem organischen Lösungsmittel wie THF, DCM und dergleichen zur Reaktion gebracht und anschließend mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid und dergleichen in einem Alkohol wie Methanol, Ethanol und dergleichen zur Reaktion gebracht. Alternativ wird die Verbindung gemäß der Formel (XXXIII) mit einem Anhydrid wie Essigsäureanhydrid und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie THF, DCM und dergleichen zur Reaktion gebracht und anschließend mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid und dergleichen in einem Alkohol wie Methanol, Ethanol und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXIII) zu erhalten.
  • Alternativ wird die Verbindung gemäß der Formel (XXXIII) in die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXV) umgewandelt durch Zur-Reaktion-Bringen der Verbindung gemäß der Formel (XXXIII) mit Boran-THF-Komplex in einem organischen Lösungsmittel wie THF und dergleichen bei einer reduzierten Temperatur im Bereich von etwa –78°C bis etwa Raumtemperatur.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XXIV) kann entsprechend dem in Schema 9 dargestellten Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00630001
    Schema 9
  • Dementsprechend wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel (XXIII), eine bekannte Verbindung oder durch bekannte Verfahren hergestellte Verbindung, zum Beispiel nach obenstehendem Schema 8, mit einer geeigneten Schutzgruppe durch bekannte Verfahren geschützt, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXIV) zu erhalten, wobei Pg4 eine geeignete Schutzgruppe wie Benzyloxy, Methoxy, SEM, MOM und dergleichen ist.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XXXIV) wird mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (XXXV), einer bekannten Verbindung oder durch bekannte Verfahren hergestellten Verbindung in Anwesenheit einer Base wie LDA, LHMDS, Natriumhydrid und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie Diethylether, THF und dergleichen bei einer reduzierten Temperatur im Bereich von etwa –78°C bis etwa 30°C zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXVI) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XXXVI) wird durch bekannte Verfahren entschützt, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXVII) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XXXVII) wird mit einem entmethylierenden Reagens wie Pyridinhydrochlorid, Pyridinhydrobromid, Pyridinhydroiodid und dergleichen, optional in einem organischen Lösungsmittel wie Xylen, Essigsäure und dergleichen, bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von etwa 170°C bis etwa 220°C zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXIV) zu erhalten.
  • Fachleute werden erkennen, daß zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei RA oder RB Wasserstoff ist, die Verbindung gemäß der Formel (XXIX) für die Verbindung gemäß der Formel (XXXIV) in dem in Schema 9 dargestellten Verfahren substituiert werden kann.
  • Fachleute werden weiterhin erkennen, daß es in dem in Schema 9 dargestellten Verfahren, wo die Verbindung gemäß der Formel (XXXVI) entschützt wird, um die Verbindung gemäß der Formel (XXXVII) zu erhalten, möglich ist, daß sich die Verbindung gemäß der Formel (XXXVI) nicht vollständig in die Verbindung gemäß der Formel (XXXVII) umwandelt, sondern die Zwischenverbindung gemäß der Formel (XXXVIII) bildet.
  • Figure 00640001
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XXXVIII) kann anschließend nach bekannten Verfahren in die Verbindung gemäß der Formel (XXXVII) umgewandelt werden. Wo zum Beispiel RA und/oder RB Wasserstoff ist, wird die Verbindung gemäß der Formel (XXXVIII) unter Mitsunobu-Bedingungen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXVII) zu erhalten.
  • Alternativ wird, wenn weder RA noch RB Wasserstoff sind, die Verbindung gemäß der Formel (XXXVIII) mit einer Säure wie HCl, TsOH, PPTS und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel oder Gemisch wie THF, THF/H2O, Dichlormethan, Toluen/H2O und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXVII) zu erhalten,
    Figure 00650001
    welche nach einem der hier beschriebenen Verfahren weiter umgewandelt werden kann, um die gewünschte Verbindung gemäß der Formel (I) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XXIV) wird anschließend optional nach dem in Schema 10 dargestellten Verfahren an der 5-Stellung der Kernstruktur weiter substituiert, um die gewünschte Verbindung gemäß der Formel (I) zu erhalten.
  • Figure 00650002
  • Figure 00660001
    Schema 10
  • Genauer wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel (XXIV) mit einem Reduktionsmittel wie Diisobutylaluminiumhydrid, LAH und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie Toluen, Benzen, THF und dergleichen bei einer reduzierten Temperatur im Bereich von etwa –50°C bis etwa –80°C zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXX) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XXXX) wird unter Oxidationsbedingungen wie Swern-Oxidation, Dess-Martin-Periodinan, TPAP und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, Acetonitril, DCE und dergleichen oxidiert, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXXI) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XXXXI) wird mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (XII), wobei MQ Lithium oder ein Magnesiumhalid wie MgCl, MgBr oder MgI ist, hergestellt durch bekannte Verfahren aus dem entsprechenden Alkyl- oder Arylhalid, in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Diethylether, Dioxan, Hexan und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXXII) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XXXXII) wird mit einem Reagens wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin und dergleichen und einem Azodicarboxamid wie DEAD, DIAD und dergleichen in einem Lösungsmittel wie Toluen, THF und dergleichen behandelt, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ii) zu erhalten.
  • Fachleute werden erkennen, daß es notwendig und/oder wünschenswert sein kann, eine oder mehrere der R3- und/oder R4-Gruppen bei einer beliebigen Stufe des oben beschriebenen Verfahrens zu schützen. Die kann erreicht werden durch Verwendung bekannter Schutzgruppen und bekannter Schutz-, und Entschützungsreagenzien und -bedingungen, wie zum Beispiel in Protective Groups in Organic Chemistry Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 beschrieben.
  • Wo in der Verbindung gemäß der Formel (Ii) eine oder mehr R3- und/oder R4-Gruppe/n Hydroxy sind, können die Hydroxy-Gruppen optional in gewünschte Gruppen umgewandelt werden, und zwar nach den vorstehend beschriebenen Verfahren, zum Beispiel durch Zur-Reaktion-Bringen der Verbindung gemäß der Formel (Ii) mit einem auf geeignete Weise substituierten Säurechlorid, einer auf geeignete Weise substituierten Carbonsäure oder einem auf geeignete Weise substituierten Anhydrid, wie in Schema 4 beschrieben.
  • Fachleute werden weiterhin erkennen, daß die Verbindung gemäß der Formel (XXIV), die Verbindung gemäß der Formel (Ii) oder die Verbindung gemäß der Formel (Ii), wobei die R3- und/oder R4-Hydroxygruppen weiter funktionalisiert wurden, nach dem vorstehend dargestellten Verfahren selektiv hydriert werden kann, um die entsprechende Verbindung zu erhalten, wobei die Bindung an der Brücke des B- und des C-Rings vollständig gesättigt ist.
  • Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei X CRARB ist und Y S ist, können durch Modifizierung der in Schemata 9 und 10 dargestellten Prozesse hergestellt werden. Insbesondere wird die Verbindung gemäß der Formel (XXXVI), hergestellt nach Schema 9, mit einem schwefelnden Reagens wie CF3SO3Si(CH3)3/(CH3)3Si-S-Si(CH3)3 und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlormethan und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXVIa) zu erhalten.
  • Figure 00680001
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XXXVIa) wird anschließend für die Verbindung gemäß der Formel (XXXVI) substituiert und weiter wie in Schema 9 beschrieben zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXIVa) zu erhalten,
    Figure 00680002
    welche wiederum für die Verbindung gemäß der Formel (XXIV) in dem in Schema 10 beschriebenen Verfahren substituiert wird, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (I) zu erhalten, wobei Y S ist.
  • Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei X O oder S ist, Z O oder S ist und Y -CRARBCH2- oder -CRARBCH2CH2 ist, wobei RA und RB nicht Hydroxy sind, können nach dem in Schema 11 dargestellten Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00690001
    Schema 11
  • Genauer wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel (XXXXII), wobei Pg5 eine geeignete Schutzgruppe wie Alkyl (beispielsweise Methyl), Benzyl, SEM, MOM, BOM, Pivaloyl und dergleichen, eine bekannte Verbindung oder durch bekannte Verfahren hergestellte Verbindung ist, mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (XXXXIII), wobei L1 H oder Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Ethoxy und dergleichen, ist, in Anwesenheit einer Base wie (TMS)2NLi, LDA, NaHMDS, KHMDS und dergleichen in Anwesenheit eines formylierenden Reagens wie Phenylformat, 2,4,6-Trichlorphenylformat, BrCH2OOOCH3, ClCH2COOCH3 und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Diethylether, Dioxan und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXXIV) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XXXXIV) wird mit einem Reduktionsmittel wie NaBH4, Boran, LAH und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Diethylether, Dioxan und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXXV) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XXV) wird durch bekannte Verfahren entschützt, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXXVI) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XXXXVI) wird mit einer protischen Säure wie HCl, H2SO4, p-Toluensulfonsäure, Camphersulfonsäure (CSA), TFA und dergleichen oder einer Lewis-Säure wie BF3-Etherat, AlCl3, SnCl4 und dergleichen in einem Lösungsmittel wie Toluen, Methylenchlorid, Acetonitril und dergleichen behandelt, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXVII) zu erhalten.
  • Alternativ wird die Verbindung gemäß der Formel (XXXXVI) mit einem Reagens wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin und dergleichen oder einem Azodicarboxamid wie DEAD, DIAD und dergleichen in einem Lösungsmittel wie Toluen, THF und dergleichen behandelt, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXXVII) zu erhalten.
  • Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei X ausgewählt ist aus O, Y CRARBC(O) ist und Z O oder S ist, können hergestellt werden durch Zur-Reaktion-Bringen einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (XXXXIV), wobei L1 Phenoxy ist und wobei Pg5 SEM oder MOM ist, mit einer Säure wie Salzsäure, H2SO4, TFA und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie Isopropanol, THF oder einem Gemisch daraus wie Isopropanol:THF und dergleichen, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXIX) zu erhalten.
  • Figure 00700001
  • Die Verbindung gemäß der Formel (XXXIX) wird anschließend nach den hier beschriebenen Verfahren weiter zur Reaktion gebracht, um die gewünschte Verbindung gemäß der Formel (I) zu erhalten.
  • Fachleute werden erkennen, daß die Verbindung gemäß der Formel (XXXXVII) nach den vorstehend beschriebenen Verfahren weiter zur Reaktion gebracht werden kann, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (I) oder (II) zu erhalten. Zum Beispiel durch Substituieren der Verbindung gemäß der Formel (XXXXVII) für die Verbindung gemäß der Formel (II) in Schema 2 oder 3 oder Substituieren der Verbindung gemäß der Formel (XXXXVII) für die Verbindung gemäß der Formel (XXIV) in Schema 10.
  • Fachleute werden erkennen, daß es notwendig und/oder wünschenswert sein kann, eine oder mehrere der R3- und/oder R4-Gruppen bei einer beliebigen Stufe des oben beschriebenen Verfahrens zu schützen. Die kann erreicht werden durch Verwendung bekannter Schutzgruppen und bekannter Schutz- und Entschützungsreagenzien und -bedingungen, wie zum Beispiel in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 beschrieben.
  • Fachleute werden weiterhin erkennen, daß, wo eine oder mehr R3- und/oder R4-Gruppen Hydroxy sind, die Hydroxy-Gruppen optional nach den obenstehend beschriebenen Verfahren in die gewünschte Gruppe umgewandelt werden können.
  • Fachleute werden weiterhin erkennen, daß die Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei die Bindung an der Brücke des B- und des C-Rings ungesättigt (d. h. eine Doppelbindung) ist, in die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (I), wobei die Bindung an der Brücke des B- und des C-Rings vollständig gesättigt (d. h. eine Einfachbindung) ist, wie vorstehend beschrieben umgewandelt werden kann, zum Beispiel durch selektive Hydrierung, beispielsweise mit einem Wasserstoffgas, je nach Notwendigkeit mit Schutz der reaktiven funktionellen Gruppen. Alternativ kann die Bindung an der Brücke des B- und des C-Rings in jeder Zwischenverbindung während der Synthese der Verbindung gemäß der Formel (I) selektiv hydriert werden, mit der Maßgabe, daß die reaktiven funktionellen Gruppen auf geeignete Weise geschützt sind.
  • Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei R1 und R2 jeweils nicht Wasserstoff sind, können nach dem in Schema 12 dargestellten Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00720001
    Schema 12
  • Dementsprechend wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel (XXXXVIII), eine bekannte Verbindung oder durch bekannte Verfahren, zum Beispiel nach den hier beschriebenen Verfahren, hergestellte Verbindung mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (XXXXIX), wobei MQ Lithium oder ein Magnesiumhalid wie MgCl, MgBr oder MgI ist, hergestellt durch bekannte Verfahren aus dem entsprechenden bekannten Alkyl- oder Arylhalid, in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Diethylether, Dioxan, Hexan und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (L) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (L) wird mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (XII), wobei MQ Lithium oder ein Magnesiumhalid wie MgCl, MgBr oder MgI ist, hergestellt durch bekannte Verfahren aus dem entsprechenden bekannten Alkyl- oder Arylhalid, in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Diethylether, Dioxan, Hexan und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (LI) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (LI) wird mit einer protischen Säure wie HCl, H2SO4, p-Toluensulfonsäure, Camphersulfonsäure (CSA), TFA und dergleichen oder einer Lewis-Säure wie BF3-Etherat, AlCl3, SnCl4 und dergleichen in einem Lösungsmittel wie Toluen, Methylenchlorid, Acetonitril und dergleichen behandelt; um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ij) zu erhalten.
  • Alternativ wird die Verbindung gemäß der Formel (LI) mit einem Reagens wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin und dergleichen oder einem Azodicarboamid wie DEAD, DIAD und dergleichen in einem Lösungsmittel wie Toluen, THF und dergleichen behandelt, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ij) zu erhalten.
  • Verbindungen gemäß der Formel (D) können hergestellt werden aus auf geeignete Weise substituierten Verbindungen gemäß der Formel (VIII), wobei R3 R12 entspricht, R4 R13 entspricht und RA und RB jeweils Wasserstoff sind. Genauer wird die Verbindung gemäß der Formel (VIII) mit einer starken Base wie LDA, LiN(TMS)2 und dergleichen zur Reaktion gebracht und anschließend mit einem auf geeignete Weise ausgewählten Eletrophil wie einem Alkylaldehyd, einem Arylaldehyd, einem Alkylsäurechlorid, Methylchlorformat, Phenylchlorformat, α-Chloracetylchlorid und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (D) zu erhalten.
  • Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei X O oder S ist, Z O oder S ist und Y -CH2CH2- ist, können nach dem in Schema 13 dargestellten Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00730001
    Schema 13
  • Genauer wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel (LII), wobei Pg6 eine geeignete Schutzgruppe wie Benzyl, Alkyl (beispielsweise Methyl), SEM, MOM, BOM, substituiertes Benzyl, PMB und dergleichen ist, eine bekannte Verbindung oder durch bekannte Verfahren hergestellte Verbindung mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (LIII), wobei J Cl, Br, Iodid oder eine andere geeignete verlassende Gruppe ist und W eine Gruppe wie Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl und dergleichen), Benzyl, -CH2CH2TMS, -CH2CH2OCH3, -CH2O-Benzyl und dergleichen in Anwesenheit einer Base wie (TMS)2NLi, LDA, NaHMDS, KHMDS und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (LIV) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (LIV) wird durch bekannte Verfahren entschützt, zum Beispiel durch Behandlung der Verbindung gemäß Formel (LIV) mit einer protischen Säure wie HCl, H2SO4, TFA oder mit einer Lewis-Säure wie BCl3, BBr3, TiCl4i SnCl4 oder mit einem Derivat einer derartigen Lewis-Säure wie Catecholboranbromid, Dimethyboranbromid und dergleichen, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ik) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (LV) wird mit einer protischen Säure wie HCl, H2SO4 und dergleichen oder mit einer Lewis-Säure wie BF3-Etherat, AlCl3, SnCl4, PCl3, POCl3, PCl5 und dergleichen in einem Lösungsmittel wie Toluen, Methylenchlorid, Acetonitril und dergleichen behandelt, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ik) zu erhalten.
  • Alternativ wird die Verbindung gemäß der Formel (LV) mit einem Reagens wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin und dergleichen oder mit einem Azodicarboxamid wie DEAD, DIAD und dergleichen in einem Lösungsmittel wie Toluen, THF und dergleichen behandelt, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ik) zu erhalten.
  • Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei X O der S ist, Z O oder S ist und Y -CH2CH2CH2- ist, können nach dem in Schema 14 dargestellten Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
    Schema 14
  • Genauer wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel (LII), wobei Pg6 eine geeignete Schutzgruppe wie Benzyl, Alkyl (beispielsweise Methyl), SEM, MOM, BOM, substituiertes Benzyl, PMB und dergleichen ist, eine bekannte Verbindung oder durch bekannte Verfahren hergestellte Verbindung mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (LVI), wobei die beiden G-Gruppe verlassende Gruppen wie Cl, Br, J, Hydroxy und dergleichen sind und wobei die beiden G-Gruppen gleich oder unterschiedlich sind, einer bekannten Verbindung oder durch bekannte Verfahren hergestellten Verbindung in Anwesenheit einer Base wie (TMS)2NLi, LDA, NaHMDS, KHMDS und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (LVII) zu erhalten.
  • Fachleute werden erkennen, daß, wenn die beiden G-Gruppen unterschiedlich sind, diese so ausgewählt werden, daß die an das C(O) gebundene G-Gruppe reaktionsfähiger ist als die an die CH2-Gruppe gebundene G-Gruppe.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (LVII) wird durch bekannte Verfahren entschützt, zum Beispiel durch Behandlung der Verbindung gemäß der Formel (LVII) mit einer erotischen Säure wie HCl, H2SO4, TFA und dergleichen oder mit einer Lewis-Säure wie BCl3, BBr3, TiCl4, SnCl4 und dergleichen oder mit einem Derivat einer Lewis-Säure wie Catecholboranbromid, Dimethyl-boranbromid und dergleichen, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (LVIII) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (LVIII) wird mit einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Caesiumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dergleichen oder mit einem Alkalimetallalkoxid wie Natriumethoxid, Natriummethoxid, Natrium-t-butoxid, Kaliumethoxid, Kaliummethoxid, Kalium-t-butoxid und dergleichen in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, THF und dergleichen oder einem Gemisch aus Lösungsmitteln wie Methanol:Aceton, Ethanol:Aceton, Methanol:Acetonitril und dergleichen behandelt, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (LIX) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (LIX) wird mit einer Base wie NaBH4, Boran, LAH und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Diethylether, Dioxan, und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Im) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (Im) wird unter Verwendung des Barton- oder modifizierten Barton-Protokolls (siehe beispielsweise K. C. Nicolaou, R. A. Daines, J. Uenishi, W. S. Li, D. P. Papahatjis und T. K. Chakraborty, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, S. 4672–4683; dieses Verfahren umfaßt die Umwandlung des Alkohols der Verbindung gemäß der Formel (Im) in ein Thiocarbonat wie in der Verbindung gemäß der Formel (LX), gefolgt von einer Behandlung mit Tributyltinhydrid in Anwesenheit eines Radikal-Initiators wie Benzoylperoxid, AIBN und dergleichen) desoxidiert, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (In) zu erhalten.
  • Fachleute werden erkennen, daß die Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei X O oder S ist, Z O oder S ist und Y -CRARB-CH(OH)-CRARB- oder -CRARB-CH2-CRARB- ist, auf ähnliche Weise nach dem obenstehend in Schema 13 dargestellten Verfahren hergestellt werden können, mit Substitution einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung (LIIa) und (LVIa)
    Figure 00760001
    für die entsprechenden Verbindungen gemäß Formel (LII) bzw. (LIII).
  • Verbindungen gemäß Formel (I), wobei X O oder S ist, Y CRARB, CH2CH2 oder CH2CH2CH2 ist und Z O oder S ist, können nach dem in Schema 15 dargestellten Verfahren aus einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (xA) hergestellt werden.
  • Figure 00770001
    Schema 15
  • Dementsprechend wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel (LXI), eine bekannte Verbindung oder durch bekannte Verfahren hergestellte Verbindung mit einer Lewis-Säure wie BF3OEt2, SnCl4, TiCl4, Perchlorsäure und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie CH2Cl2, CHCl3 und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende reaktionsfähige Zwischenverbindung gemäß der Formel (LXII) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (LXII) wird mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (LXIII), wobei MQ ein Magnesiumhalid wie MgCl, MgBr oder MgI (wobei das Magnesiumhalid durch bekannte Verfahren aus dem entsprechenden bekannten Alkyl- oder Arylhalid hergestellt sein kann), in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Diethylether, Dioxan, Hexan und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ip) zu erhalten.
  • Alternativ wird die Verbindung gemäß der Formel (LXI) mit Enolether oder einem allylischen Reagens wie 1,1-bis-Trimethylsilyloxy-ethen, 1,1-bis-Trimethylsilyloxy-propen, (1-Methoxy-vinyloxy)-trimethyl-silan, Allyl-trimethyl-silan, Allyl-trimethyl-stannan, But-2-enyl-trimethyl-silan, But-2-enyl-trimethyl-stannan und Trimethyl-vinyloxy-silan und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ip) zu erhalten.
  • Fachleute werden weiterhin erkennen, daß Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB(CRARB)1-2 und CRARBC(O)CRARB, auf ähnliche Weise nach hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden können durch Auswahl und Substitution von auf geeignete Weise substituierten Reagenzien für die hier beschriebenen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel (DX), wie detaillierter in Schema 16 beschrieben.
  • Figure 00780001
    Schema 16
  • Dementsprechend wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel (VIII), eine bekannte Verbindung oder durch bekannte Verfahren hergestellte Verbindung, wobei RA, RB, n, R3, m, R4 und Z wie vorstehend definiert sind, wobei X O oder S ist und wobei Pg10 eine geeignete Schutzgruppe wie Alkyl (beispielsweise Methyl), Benzyl, Benzoyl, SEM, MOM, BOM, Pivaloyl und dergleichen ist (siehe beispielsweise Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991), mit einer Base wie LiHMDS, LDA, KHMDS, NaHMDS und dergleichen, vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb oder etwa gleich der Raumtemperatur, noch bevorzugter bei einer Temperatur im Bereich von etwa 30°C bis etwa –100°C, noch bevorzugter bei einer reduzierten Temperatur im Bereich von etwa –10°C bis etwa –30°C, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel wie THF, Dioxan, Diethylether und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (C) zu erhalten, wobei V das entsprechende Basen-Kation, Li, K oder Na (d. h. wenn die Base LiHMDs oder LDA ist, ist V Li, wenn die Base KHMDS ist, ist V K, wenn die Base NaHMDS ist, ist V Na) ist.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (C) wird mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (Cl), wobei E ein Elektrophil (d. h. ein Atom oder Molekül, das in der Lage ist, ein Kohlenstoff-Kation oder partielles Kohlenstoff-Kation zu bilden) wie Br, Cl, I, CH3, SEM, MOM, BOM, Br-CH2CH2-OCH3 und dergleichen ist und wobei L2 eine geeignete verlassende Gruppe wie Cl, Br, I, Tosylat, Mesylat und dergleichen ist, zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (CII) zu erhalten. Die Verbindung gemäß der Formel (Cl) kann auch eine Quelle von Br oder Cl sein, wie NBS, NCS und dergleichen.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (CII) wird durch bekannte Verfahren (Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991) entschützt, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (CIII) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (CIII) wird nach bekannten Verfahren cyclisiert, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (DX) zu erhalten, wobei p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist. Wenn Das Elektrophil E Br, Cl, I und dergleichen ist, wird die Verbindung gemäß der Formel (CIV) mit einer Base wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, NaOH, KOH, TEA und dergleichen, vorzugsweise bis zu einem pH-Wert im Bereich von etwa pH10 bis etwa pH11, behandelt, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel DX zu erhalten, wobei p 0 ist. Wenn das Elektrophil E SEM, MOM, BOM, Br-CH2CH2OCH3 und dergleichen ist, wird die Verbindung gemäß der Formel (CIV) mit einer protischen Säure wie HCl, H2SO4, p-Toluensulfonsäure, Camphersulfonsäure (CSA), TFA und dergleichen oder einer Lewis-Säure wie BF3-Etherat, AlCl3, SnCl4 und dergleichen in einem Lösungsmittel wie Toluen, Methylenchlorid, Acetonitril und dergleichen oder mit einem organischen Reagens wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin und dergleichen oder einem Azodicarboamid wie DEAD, DIAD und dergleichen in einem Lösungsmittel wie Toluen, THF und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (DX) zu erhalten, wobei p 1–2 ist.
  • Fachleute werden erkennen, daß die Verbindung gemäß der Formel (C) alternativ mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (CIa), wobei, wenn das Elektrophil E -C(O)CH2OCH3, -C(O)CH2-Cl, -C(O)-CH2-Br, -C(O)-CH2(niederes Alkyl), -CH2C(O)O-(niederes Alkyl) zur Reaktion gebracht werden kann, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (CII) zu erhalten, die anschließend weiter mit einer protonischen Säure wie HCl, H2SO4, p-Toluensulfonsäure, Camphersulfonsäure (CSA), TFA und dergleichen oder einer Lewis-Säure wie BF3-Etherat, AlCl3, SnCl4, und dergleichen in einem Lösungsmittel wie Toluen, Methylenchlorid, Acetonitril und dergleichen oder mit einem Reagens wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin und dergleichen oder einem Azodicarboamid wie DEAD, DIAD und dergleichen in einem Lösungsmittel wie Toluen, THF und dergleichen zur Reaktion gebracht wird, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (DXa) zu erhalten, wobei -(CH2)p- mit -C(O)-CH2 substituiert ist, wobei der CH2-Anteil an das X gebunden ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel (DXI) wie detaillierter in Schema 17 beschrieben.
  • Figure 00800001
    Schema 17
  • Dementsprechend wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel (VIII), eine bekannte Verbindung oder durch bekannte Verfahren hergestellte Verbindung, wobei RA, RB, n, R3, m, R4 und Z wie vorstehend definiert sind, wobei X O oder S ist und wobei Pg10 eine geeignete Schutzgruppe wie Alkyl (beispielsweise Methyl), Benzyl, Benzoyl, SEM, MOM, BOM, Pivaloyl und dergleichen ist (siehe beispielsweise T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons), mit einer Base wie LiHMDS, LDA, KHMDS, NaHMDS und dergleichen, vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb oder etwa gleich der Raumtemperatur, noch bevorzugter bei einer Temperatur im Bereich von etwa 30°C bis etwa –100°C, noch bevorzugter bei einer reduzierten Temperatur im Bereich von etwa –10 bis etwa –30°C, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel wie THF, Dioxan, Diethylether und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (C) zu erhalten, wobei V das entsprechende Basen-Kation, Li, K oder Na (d. h. wenn die Base LiHMDs oder LDA ist, ist V Li, wenn die Base KHMDS ist, ist V K, wenn die Base NaHMDS ist, ist V Na) ist.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (C) wird mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (C) zur Reaktion gebracht, mit einem auf geeignete Weise substituierten Aldehyd, einer Verbindung gemäß der Formel (CIV), wobei U Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (CV) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (CV) wird durch bekannte Verfahren Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Oragnic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991) entschützt, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (CVI) zu erhalten.
  • Die Verbindung gemäß der Formel (CVI) wird nach einem der bekannten Verfahren cyclisiert, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (DX) zu erhalten, wobei p 1 ist. Genauer wird die Verbindung gemäß der Formel (CIV) mit einer protonischen Säure wie HCl, H2SO4, p-Toluensulfonsäure, Camphersulfonsäure (CSA), TFA und dergleichen oder einer Lewis-Säure wie BF3-Etherat, AlCl3, SnCl4 und dergleichen in einem Lösungsmittel wie Toluen, Methylenchlorid, Acetonitril und dergleichen oder mit einem Reagens wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin und dergleichen oder einem Azodicarboamid wie DEAD, DIAD und dergleichen in einem Lösungsmittel wie Toluen, THF und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die Verbindung gemäß der Formel (DX) zu erhalten, wobei p 1 ist.
  • Wo die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ein Gemisch von Stereoisomeren ergeben, können diese Isomere durch herkömmliche Verfahren wie präparative Chromatographie getrennt werden. Die Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder individuelle Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthesie oder durch Aufspaltung hergestellt werden. Die Verbindungen können beispielsweise durch Standardverfahren in ihre Komponentenenantiomere aufgespaltet werden, zum Beispiel durch Bildung von diastereomeen Paaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure wie (–)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-I-weinsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regeneration der freien Base. Die Verbindungen können außerdem aufgespaltet werden durch Bildung von diastereomeren Estern oder Amiden, gefolgt von chromatographischer Trennung und Entfernung des chiralen Hilfsstoffes. Alternativ können die Verbindungen unter Verwendung einer chiralen HPLC-Säule aufgespaltet werden.
  • Während eines der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktionsfreudige Gruppen in beliebigen betreffenden Molekülen zu schützen. Dies kann erreicht werden mittels herkömmlicher Schutzgruppen, wie beispielsweise den in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschriebenen. Die Schutzgruppen können während eines geeigneten Folgeschritts mittels aus dem Stand der Technik bekannter Verfahren entfernt werden.
  • Die Nützlichkeit der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von durch einen Östrogenrezeptor mediatierten Störungen kann nach den hier in den Beispielen 172, 173, 174 und 175 beschriebenen verfahren bestimmt werden.
  • Die vorliegende Erfindung bietet daher ein Verfahren zur Behandlung von durch einen Östrogenrezeptor mediatierten Störungen bei einem Probanden, der dieser bedarf, welche die Verabreichung einer der hier definierten Verbindungen in einer Menge umfaßt, die wirksam ist, um die Störung zu behandeln. Die Verbindung kann einem Patienten über einen herkömmlichen Verabreichungsweg verabreicht werden, einschließlich unter anderem intravenös, oral, subcutan, intramuskulär, intradermal und parenteral. Die Menge der Verbindung, die für die Behandlung einer durch einen Östrogenrezeptor mediatierten Störung wirksam ist, liegt zwischen 0,01 mg pro kg und 20 mg pro kg Körpergewicht des Probanden.
  • Die vorliegende Erfindung bietet außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehr Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger. Vorzugsweise liegen diese Verbindungen in Einheitsdosenformen wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteral Lösungen oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjizierern oder Suppositorien für die oral-parenterale, intranasale, sublinguale oder rektale Verabreichung oder für Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation. Alternativ kann die Zusammensetzung in einer Form dargereicht werden, die für eine Verabreichung einmal pro Woche oder einmal pro Monat geeignet ist, zum Beispiel kann ein unlösliches Salz der aktiven Verbindung wie das Decanoatsalz angepaßt werden, um ein Depotpräparat zur intramuskulären Injektion bereitzustellen. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen wie Tabletten wird der aktive Hauptinhaltsstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. mit herkömmlichen Tabletteninhaltsstoffe wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Kautschuks, und anderen pharmazeutischen Streckmitteln, z. B. Wasser, gemischt, um eine feste Präformulierungszusammensetzung zu bilden, die ein homogenes Gemisch einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben enthält. Mit Bezugnahme auf diese Präformulierungszusammensetzungen als homogen ist gemeint, daß der aktive Inhaltsstoff gleichmäßig innerhalb der Verbindung verteilt ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichermaßen wirksame Dosierformen wie beispielsweise Tabletten, Pillen und Kapseln unterteilt werden kann. Diese feste Präformulierungszusammensetzung wird anschließend in die obenstehend beschriebenen Einheitsdosen unterteilt, welche 5 bis etwa 1000 mg des aktiven Inhaltsstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen gemäß der neuartigen Zusammensetzung können beschichtet oder auf andere Art zusammengesetzt sein, um eine Dosierform bereitzustellen, die den Vorteil einer anhaltenden Wirkung bietet. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente umfassen, wobei letztere in Form einer Umhüllung der ersteren vorliegt. Die beiden Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht voneinander getrennt sein, die dazu dient, eine Auflösung im Magen zu verhindern und es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in das Duodenum zu gelangen oder die Freigabe zu verzögern. Für derartige magensaftresistente Schichten oder Beschichtungen können verschiedene Materialen verwendet werden, darunter eine Anzahl von Polymersäuren mit Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat.
  • Die flüssigen Formen, in denen die neuartigen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verabreichung durch orale Einnahme oder Injektion vorliegen können, umfassen wäßrige Lösungnen, mit geeignetem Geschmack versehende Sirups, wäßrige Suspensionen oder Ölsuspensionen und mit Geschmack versehene Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl sowie Elixire und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen umfassen synthetische und natürliche Kautschuks wie Tragant, Acacia, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinyl-pyrrolidon oder Gelatine.
  • Das in der vorliegenden Erfindung beschriebene Verfahren zur Behandlung einer durch einen Östrogenrezeptor mediatierten Störung kann auch durchgeführt werden unter Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die beliebige der hier definierten Verbindungen und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann etwa zwischen 5 mg und 1000 mg, vorzugsweise etwa 10 bis 500 mg, der Verbindung enthalten und kann in jegliche Form gebracht werden, die für die gewählte Art der Verabreichung geeignet ist. Träger umfassen notwendige und inerte pharmazeutische Vehikel, einschließlich unter anderem Bindemittel, Suspensionsmittel, Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Konservierungsmittel, Farbstoffe und Beschichtungsmittel. Für die orale Verabreichung geeignete Zusammensetzungen umfassen feste Formen wie Pillen, Tabletten, Caplets, Kapseln (die jeweils Formulierungen zur unmittelbaren Freisetzung, zeitlich abgestimmten Freisetzung und verzögerten umfassen), Granulate und Pulver sowie flüssige Formen wie Lösungen, Sirups, Elixire, Emulsionen und Suspensionen. Formen, die für eine parenterale Verabreichung nützlich sind, umfassen sterile Lösungen, Emulsionen und Suspensionen.
  • Vorteilhafterweise können Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht werden, oder die Gesamttagesdosis kann in mehreren Dosen zwei-, drei- oder viermal am Tag verabreicht werden. Weiterhin können Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in intranasaler Form über topische Verwendung geeigneter intranasaler Vehikel oder über Fachleuten hinreichend bekannte transdermale Hautpflaster verabreicht werden. Für die Verabreichung über ein transdermales System wird die Dosis im Dosierungsplan natürlich fortlaufend und nicht unterbrochen sein.
  • Zum Beispiel kann bei oraler Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die aktive Arzneimittelkomponente mit einem oralen, nichttoxischen pharmazeutisch akzeptablen inerten Träger wie Ethanol, Glycerol, Wasser und dergleichen kombiniert werden. Darüber hinaus können, sofern gewünscht oder notwendig, in das Gemisch auch geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Auflösungsmittel und Farbstoffe eingebunden werden. Geeignete Bindemittel umfassen unter anderem Stärke, Gelatine, natürliche Zucker wie Glucose oder Beta-Lactose, Mais-Süßungsmittel, natürliche und synthetische Kautschuks wie Acacia, Tragant oder Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Auflösungsmittel umfassen unter anderem Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen.
  • Die flüssigen Formen können auf geeignete Weise mit Geschmack versehene Suspensions- oder Dispersionsmittel umfassen, wie beispielsweise die synthetischen und natürlichen Kautschuks, zum Beispiel Tragant, Acacia, Methyl-cellulose und dergleichen. Für eine parenterale Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen gewünscht. Isotonische Präparate, die im allgemeinen geeignete Konservierungsmittel enthalten, werden verwendet, wenn eine intravenöse Verabreichung gewünscht ist.
  • Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch in Form von Liposom-Zuführungssystemen verabreicht werden, beispielsweise kleine unilamellare Vesikel, große unilamellare Vesikel und multilamellare Vesikel. Liposome können aus verschiedenen Phospholipiden wie Cholesterol, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen gebildet werden.
  • Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch durch Verwendung von monoklonalen Antikörpern als individuelle Träger verabreicht werden, an welche die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als zielbare Arzneimittelträger zugeführt werden. Derartige Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoyl-Rest, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren gekoppelt sein, was nützlich ist zum Erreichen einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneimittels, zum Beispiel Polymilchsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipathische Block-Copolymere von Hydrogelen.
  • Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in jeglicher der vorstehenden Zusammensetzungen und entsprechend den üblichen Dosierunsgplänen stets dann verabreicht werden, wenn die Behandlung einer durch einen Östrogenrezeptor mediatierten Störung erforderlich ist.
  • Die Tagesdosis der Produkte kann innerhalb eines großen Bereiches variieren, von etwa 1 bis etwa 1.000 mg pro Erwachsenem pro Tag. Bei oraler Verabreichung werden die Zusammensetzungen für die symptomatische Einstellung der Dosierung auf den zu behandelnden Patienten vorzugsweise in Form von Tabletten bereitgestellt, die 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 und 500 Milligramm enthalten. Eine wirksame Menge des Arzneimittels wird üblicherweise bei einem Dosierungsgrad von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag bereitgestellt. Vorzugsweise liegt der Bereich bei etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag und insbesondere bei etwa 0,5 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verbindungen können ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden.
  • Die optimalen Dosierungen können von Fachleuten leicht bestimmt werden und variieren je nach verwendeter Verbindung, Art der Verabreichung, Stärke des Präparats und Stadium der Erkrankung. Zusätzlich werden Faktoren, die mit dem jeweils behandelten Patienten zusammenhängen, darunter Alter, Gewicht, Ernährung und Verabreichungszeit, zu der Notwendigkeit der Einstellung von Dosierungen führen.
  • Die folgenden Beispiele sind zum besseren Verständnis der Erfindung angegeben und nicht dazu bestimmt, die in den anschließend folgenden Ansprüchen dargelegte Erfindung in irgendeiner Weise einzuschränken und sollten nicht so ausgelegt werden.
  • BEISPIEL 1 Essigsäure-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl-ester
    Figure 00860001
  • Ein Gemisch aus 2,4-Dihydroxyacetophenon (2,233 g, 14,67 mmol, 1 Äq.), 2,4-Dimethoxyphenylessigsäure (2,88 g, 14,67 mmol, 1 Äq.), Essigsäureanhydrid (7,5 ml, 78 mmol, 5 Äq.) und Triethylamin (1,49 ml, 2,05 mmol, 1 Äq.) wurde 48 h unter Stickstoff gerührt und auf Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das dunkle sirupartige Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen (450 ml). Die Suspension des klebrigen, halbfesten Produktes wurde durch langsame Hinzugabe von festem NaHCO3 zu dem Gemisch neutralisiert. Anschließend verfestigte sich das Gemisch über Nacht. Der dunkle Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen, trockengesaugt und aus Essigsäure rekristallisiert, um die obengenannte Verbindung als elfenbeinfarbenen kristallinen Feststoff zu erhalten. Ein zweites Kristallisat (0,95 g, 18,3%) wurde aus der Mutterflüssigkeit isoliert.
    mp: 146–148°C
    MS (Cl) m/z 355 (M + H)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,67 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,13–7,06 (3H, m), 6,58 (1H, d, J = 12,3 Hz), 6,56 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,76 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,24 (3H, s)
    IR (KBr): 1762, 1731, 1610, 1574, 1506, 1462, 1312, 1264, 1212 cm–1
    Anal. Berechnung C20H18O6: C, 67,79; H, 5,12. Gefunden: C, 67,75; H, 4,99.
  • BEISPIEL 2 Essigsäure-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-8-hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl-ester
    Figure 00870001
  • Die obengenannte wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 2,3-Dihydroxyacetophenon für das 2,4-Dihydroxyacetophenon-Reagens.
    mp 14–141°C
    MS (Cl) m/z 355, (M + H)+, 377 (M + Na)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,55 (1H, d, d, J = 4,2, 5,32 Hz), 7,29 (1H, d, J = 1,29 Hz), 7,27 (1H, d, J = 4,37 Hz), 7,08) 1H, d, J = 8,13 Hz), 6,57–6,55 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,76 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,24 (3H, s).
  • BEISPIEL 3 3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-7-fluor-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl-ester
    Figure 00870002
  • Die oben genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 4-Fluor-2-hydroxyacetophenon für das 2,4-Dihydroxyacetophenon-Reagens.
    mp 156–157°C
    MS (Cl) m/z 315 (M + H)+, 337 (M + Na)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,64 (1H, d, d, J = 5,98, 8,77 Hz), 7,11–7,01 (3H, m), 6,58 (1H, d, d, J = 2,30, 8,10 Hz), 6,57 (1H, s), 3,86 (3H, s), 3,77 (3H, s), 2,24 (3H, s)
    IR (KBr): 1712, 1617, 1527, 1505, 1215, 1118 cm–1
    Anal. Berechnung C18H15O4: C, 68,78; H, 4,84. Gefunden: C, 68,67; H, 4,70.
  • BEISPIEL 4 3-(2-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-7-methoxy-4-methyl-chromen-2-on
    Figure 00880001
  • Die obengenannte Verbindung wurde als ein hellbrauner schaumiger Feststoff nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 2-Benzyloxy-4-methoxyphenylessigsäure für das 2,3-Dimethoxyphenylessigsäure-Reagens.
    MS (Cl) m/z 403 (M + H)+, 425 (M + Na)+, 827 (2M + Na)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,53 (1H, d, J = 9, Hz), 7,30–7,23 (5H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,96 Hz), 6,88–6,85 (2H, m), 5,06 (2H, d, J = 2,00 Hz), 3,88 (3H, s), 3,81 (3H, s), 2,22 (3H, s)
    IR (KBr): 1712, 1619, 1603, 1579, 1564, 1509 cm–1
    Anal. Berechnung C25H22O5/O,1H2O: C, 74,28; H, 5,54. Gefunden: C, 74,10; H, 5,38.
  • BEISPIEL 5 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on
    Figure 00890001
  • Ein Gemisch aus Essigsäure-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl-ester, hergestellt wie in Beispiel 1 (0,177 g, 0,5 mmol, 1 Äq.), und trockenem Pyridinhydrochlorid (0,9 g, 8,8 mmol, 16 Äq.) wurde 1 h in einem Ölbad bis zur Schmelze bei 210°C unter einer geschlossenen Stickstoffatmosphäre in einem lose verschlossenen Rundkolben gerührt und erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser pulverisiert, und die wäßrige Lösung wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, bis letzteres farblos war. Kombinierte organische Extrakte wurden mit Salzlake gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulphat), filtriert und verdampft, um die oben genannte Verbindung als rosafarbenen kristallinen Feststoff zu erhalten.
    mp 282–283°C
    MS (Cl) m/z 285 (M + H)+, 306 (M + Na)+; negative Rückkopplung 283 (M – H)
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,47 (1H, brs), 9,34 (2H, s), 7,62 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (2H, d, d, J = 2,5, 8,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,35 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,27 (1H, d, d, J = 2,1, 8,2 Hz) 2,13 (3H, s)
    IR (KBr): 3454, 3264, 1673, 1616, 1562, 1509, 1461, 1379, 1350, 1282, 1157, 1106 cm–1
    Anal. Berechnung C16H12O5/0,25H2O: C, 66,55; H, 4,36. Gefunden: C, 66,63; H, 4,53.
  • BEISPIEL 6 3-(2,3-Dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on
    Figure 00900001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von Essigsäure-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-8-hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl-ester, hergestellt in Beispiel 2, für Essigsäure-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl-ester.
    mp 273–274°C
    MS (Cl) m/z 285 (M + H)+, 307 (M + Na)+, negative Rückkopplung 283 (M – H)
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,10 (1H, s), 9,32 9 1H, s), 9,24 (1H, s), 7,23–7,07 (3H, m), 6,85 (1H, d, J = 8,23 Hz), 6,37 (1H, d, J = 2,27 Hz), 6,29 (1H, d, d, J = 2,30, 8,24 Hz), 2,17 (3H, s)
  • BEISPIEL 7 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-7-fluor-4-methyl-chromen-2-on
    Figure 00900002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 5 dargestellten Verfahren hergestellt, mit Substitution von 3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-7-fluor-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl-ester, hergestellt in Beispiel 3, für Essigsäure-3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl-ester.
    mp 266–268°C
    MS (Cl) m/z 287 (M + H)+, 309 (M + Na)+; negative Rückkopplung 285 (M – H)
    1H NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,36 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,91–7,85 (1H, m), 7,37–7,10 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,24 Hz), 6,50 (1H, d, J = 8,32 Hz), 6,46 (1H, d, d, J = 2,37, 8,24 Hz), 2,31 (3H, s)
    IR (KBr): 3329, 3164, 1685, 1611, 1570, 1272, 1116 cm–1
    Anal. Berechnung C18H11FO4/0,1H2O: C, 66,71; H, 3,92. Gefunden: C, 66,63; H, 4,06.
  • BEISPIEL 8 3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on
    Figure 00910001
  • Eine Lösung von 3-(2-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-7-methoxy-4-methyl-chromen-2-on (0,98 g, 2,44 mmol), hergestellt wie in Beispiel 4, in Eisessig (8 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (3,5 ml) behandelt und das Gemisch etwa 20 Stunden gerührt und auf 60°C erhitzt. Reaktionsüberwachung durch Massenspektrum und Dünnschichtchromatographie zeigte das Vorhandensein des Ausgangsmaterials auf, daher wird zusätzliche Essigsäure (4 ml) und Salzsäure (3 ml) hinzugegeben und weitere 20 Stunden gerührt und erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockenheit im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Die ausgefällte kristalline rosafarbene, feste, rohe oben genannte Verbindung wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das entstandene Produkt wurde mit Ether pulverisiert, filtriert und mit zusätzlichem Ether gewaschen, um die obengenannte Verbindung als Feststoff zu erhalten.
    mp 213–214°C
    MS (Cl) m/z 313 (M + H)+; (M – H, negative Rückkopplung)
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,40 (1H, brs), 7,73 (1H, d, J = 8,68 Hz), 7,01–6,96 (3H, m), 6,47 (1H, s), 6,46 (1H, d, J = 6,60 Hz), 3,88 (3H, s), 3,74 (3H, s), 2,16 (3H, s)
    IR (KBr): 3300, 1669, 1603, 1562 cm–1.
    Anal. Berechnung C18H16O5: C, 69,22; H, 5,16. Gefunden: C, 69,42; H, 5,18.
  • BEISPIEL 9 Essigsäure-3-acetoxy-4-(7-acetoxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenylester
    Figure 00920001
  • Ein Gemisch aus 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-4-methylchromen-2-on (0,72 g, 2,533 mmol), hergestellt wie in Beispiel 5, Essigsäureanhydrid (2 ml, etwa 20 mmol) und Pyridin (0,2 ml, etwa 2,2 mmol) wurde unter Stickstoff 18 Stunden auf 70°C erhitzt. Das entstandene Gemisch wurde abgekühlt. Zu dem Gemisch wurde anschließend Wasser hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlake gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulphat), filtriert und zu einem Schaum verdampft. Der Schaum wurde durch Pulverisieren des Schaums mit Ethylacetat/-ether kristallisiert, um die obengenannte Verbindung als beigefarbenen, kristallinen Feststoff zu erhalten.
    mp 145–145°C
    MS (Cl) m/z 411 (M + H)+, 432 (M + Na)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,16–7,10 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,11 (3H, s)
    IR (KBr): 1763, 1726, 1611, 1573, 1501, 1428, 1373, 1202 cm–1
    Anal. Berechnung C22H18O8: C, 64,39; H, 4,42. Gefunden: C, 64,16; H, 4,23.
  • BEISPIEL 10 Essigsäure-5-acetoxy-2-(8-acetoxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester
    Figure 00920002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 3-(2,3-Dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on, hergestellt wie in Beispiel 6, für 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on.
    mp 119–120°C
    MS m/z 369 [(M – Ac) + H]+ 411 (M + H)+, 433 (M + Na)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,59–7,54 (1H, m), 7,34–7,29 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,41 Hz), 2,43 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,11 (3H, s)
    IR (KBr): 1769, 1720, 1610, 1578, 1501, 1462, 1371, 1202 cm–1
    Anal. Berechnung C18H11FO4/0,1H2O: C, 66,71; H, 3,92. Gefunden: C, 66,63; H, 4,06.
  • BEISPIEL 11 Essigsäure-5-acetoxy-2-(7-fluor-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester
    Figure 00930001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-7-fluor-4-methyl-chromen-2-on, hergestellt wie in Beispiel 7, für 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on.
    mp 148–149°C
    MS (Cl) m/z 329 [(M – Ac) + H]+ 371 (M + H)+, 393 (M + Na)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,70–7,65 (1H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,06 Hz), 7,14–7,05 (3H, m), 2,32 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,109 (3H, s)
    IR (KBr): 1765, 1726, 1706, 1612, 1529, 1500, 1429, 1372, 1273, 1191 cm–1
    Anal. Berechnung C20H15FO6: C, 64,87; H, 4,08. Gefunden: C, 64,69; H, 3,94.
  • BEISPIEL 12 Essigsäure-3-methoxy-2-(7-methoxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester
    Figure 00940001
  • Die obengenannte Verbindung wurde als ein hellrosafarbener Feststoff nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on, hergestellt wie in Beispiel 8, für 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on.
    mp 125–126°C
    MS (Cl) mfz 355 (M + H)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,57 (1H, d, J = 8,76 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,54 Hz), 6,91–6,86 (3H, m), 6,78 (1H, d, J = 2,52 Hz), 3,89 (3H, s), 3,84 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,09 (3H, s)
    IR (KBr): 1765, 1716, 1618, 1605, 1564, 1508, 1206 cm–1
    Anal. Berechnung C20H18O6; C, 67,79: H, 5,12. Gefunden: C, 67,94, H, 5,14.
  • BEISPIEL 13 Essigsäure-3-acetoxy-4-(7-acetoxy-4-brommethyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester
    Figure 00940002
  • Ein Gemisch von Essigsäure-3-acetoxy-4-(7-acetoxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester (0,767 g, 1,87 mmol, 1 Äq.), N-bromsuccinimid (0,349 g, 1,962 mmol, 1,05 Äq.) und Benzoylperoxid (0,035 g, 0,145 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (30 ml) wurde gerührt und unter Stickstoff bei Vorhandensein einer 100-W-Wolframlampe 20 bis auf Rückfluß erhitzt. Reaktionsüberwachung durch MS und TLC zeigte das Vorhandensein von nicht zur Reaktion gekommenem Ausgangsmaterial, und es wurde zusätzliches N-bromsuccinimid (0,060 g, 0,34 mmol) und Benzoylperoxid (0,008 g) zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, und die Reaktion wurde unter Stickstoff weitere 2 Stunden bis auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde bis zur Trockenheit verdampft, in heißem Dichlormethan gelöst und durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 3% Ethylacetat/Hexan als Eluent gereinigt, um das genannte Produkt als einen hellbraunen kristallinen Feststoff zu erhalten.
    mp 171–172°C
    MS (cl) m/z 488 (M + H)+, 512 (M + Na)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,19–7,13 (4H, m), 4,40 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,27 (1H, d, J = 10,7 Hz), 2,38 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,11 (3H, s)
    IR (KBr): 1766, 1725, 1613, 1571, 1499, 1426, 1369, 1194 cm–1
    Anal. Berechnung C22H17BrO8: C, 54,01; H, 3,50. Gefunden: C, 54,03; H, 3,42.
  • BEISPIEL 14 Essigsäure-5-acetoxy-2-(8-acetoxy-4-brommethyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester
    Figure 00950001
  • Die obengenannte Verbindung wurde als ein kristalliner Feststoff nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von Essigsäure-5-acetoxy-2-(8-acetoxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester, hergestellt wie in Beispiel 10, für Essigsäure-3-acetoxy-4-(7-acetoxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester.
  • BEISPIEL 15 Essigsäure-2-(4-brommethyl-7-methoxy-2oxo-2H-chromen-3-yl)-5-methoxy-phenyl-ester
    Figure 00950002
  • Die obengenannte Verbindung wurde als ein kristalliner Feststoff nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von Essigsäure-3-methoxy- 2-(7-methoxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester, hergestellt wie in Beispiel 12, für Essigsäure-3-acetoxy-4-(7-acetoxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester.
    mp 132–133°C
    MS (Cl) m/z 435 (M + H)+, 391 [(M – Ac) + H]*
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,68 (1H, d, J = 8,80 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,58 Hz), 6,97–6,91 (3H, m), 6,88 (1H, d, J = 2,28 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,40 Hz), 4,39 (1H, d, J = 10,39 Hz), 4,27 (1H, d, J = 10,38 Hz), 3,90 (3H, s), 3,86 (3H, s), 2,09 (3H, s)
    IR (KBr): 1785, 1721, 1605, 1564, 1512, 1453, 1289, 1213, 1105 cm–1
    Anal. Berechnung C20H17BrO6: C, 55,44; H, 3,96. Gefunden: C, 55,45; H, 4,02.
  • BEISPIEL 16 Essigsäure-3-acetoxy-4-(4-brommethyl-7-fluor-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester
    Figure 00960001
  • Die obengenannte Verbindung wurde als ein kristalliner Feststoff nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von Essigsäure-5-acetoxy-2-(7-fluor-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester, hergestellt wie in Beispiel 11, für Essigsäure-3-acetoxy-4-(7-acetoxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester.
    mp 230–231°C
    MS (Cl) m/z 451 (M + H)+, 471 (M + Na)+, 409 [(M – Ac) + H]+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,80 (1H, d, d, J = 3,37, 9,62 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,35 Hz), 7,21–7,11 (4H, m), 4,39 (1H, d, J = 10,61 Hz), 4,27 (1H, d, J = 10,68), 2,33 (3H, s), 2,10 (3H, s)
    IR (KBr): 1758, 1727, 1617, 1581, 1371, 1215 cm–1.
  • BEISPIEL 17 2,8-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on Verbindung Nr. 1
    Figure 00970001
  • Verfahren A:
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on (0,100 g, 0,204 mmol), hergestellt wie in Beispiel 13, in einem Gemisch aus Methanol (5 ml) und Aceton (2 ml) wurde bei Raumtemperatur wasserfreies Kalumcarbonat (0,08474 g, 0,6 mmol) hinzugegeben. Die Lösung färbte sich sofort gelb. Die Lösung wurde 2 Stunden gerührt, bis zur Trockenheit verdampft, der Rückstand wurde in Wasser (15 ml) gelöst und anschließend mit verdünnter Salzsäure bis zu etwa pH 1 angesäuert. Der ausgefällte gelbe Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die obengenannte Verbindung zu erhalten.
    mp > 350°C
    MS (Cl) m/z 283 (M + H)+, 305 (M + Na)+, 321 (M + K)+; negative Rückkopplung 281 (M – H)
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,65 (1H, brs), 9,85 (1H, brs), 8,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,76 (1H, s), 6,47 (1H, d, J = 7,75 Hz), 6,38 (1H, s), 5,33 (2H, s)
    IR (KBr): 3373, 1699, 1620, 1597, 1508, 1464, 1299, 1299, 1166 cm–1
    Anal. Berechnung C16H10O5/0,2H2O: C, 67,23; H, 3,67. Gefunden: C, 67,31; H, 3,55.
  • BEISPIEL 18 2,8-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on Verbindung Nr. 1
    Figure 00970002
  • Verfahren B:
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 2,8-Dimethoxy-11H-chromeno[4,3c]chromen-5-on, hergestellt wie in Beispiel 21, für Essigsäure-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl-ester.
    m.p. > 300°C
  • BEISPIEL 19 2,7-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on Verbindung Nr. 84
    Figure 00980001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von Essigsäure-5-acetoxy-2-(8-acetoxy-4-brommethyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenylester, hergestellt wie in Beispiel 10, für 3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on
  • BEISPIEL 20 8-Fluor-2-hydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on Verbindung Nr. 37
    Figure 00980002
  • Die obengenannte Verbindung wurde als ein gelber Feststoff nach dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von Essigsäure-3-acetoxy-4-(4-brommethyl-7-fluor-2xo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester, hergestellt wie in Beispiel 16, für 3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on.
    mp 259–260°C
    MS (Cl) m/z 285 (M + H)+, 307 (M + Na)+; negative Rückkopplung 281 (M – H)
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,99 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 8,70 Hz), 7,87 (1H, d, d, J = 6,12, 8,90 Hz), 7,46 (1H, d, d, J = 2,52, 9,53 Hz), 7,31 (1H, d, t, J = 2,56, 8,77 Hz), 6,51 (1H, d, d, J = 2,45, 8,71 Hz), 6,41 (1H, d, J = 2,41 Hz), 5,40 (2H, s)
    IR (KBr): 3341, 1697, 1621, 1506, 1455, 1275, 1110 cm–1
    Anal. Berechnung C16H9FO4: C, 67,61; H, 3,19. Gefunden: C, 65,252; H, 3,38.
  • BEISPIEL 21 2,8-DiMethoxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on Verbindung Nr. 2
    Figure 00990001
  • Die obengenannte Verbindung wurde als ein hellgelber Feststoff nach dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von Essigsäure-2-(4-Brommethyl-7-methoxy-2xo-2H-chromen-3-yl)-5-methoxy-phenyl-ester, hergestellt wie in Beispiel 15, für 3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on.
    mp 200–201°C
    MS (Cl) m/z 311 (M + H)+, 333 (M + Na)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,49 (1H, d, J = 8,83 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,46 Hz), 6,90 (1H, d, d, J = 2,67, 8,84 Hz), 6,53 (1H, d, J = 2,36 Hz), 5,27 (2H, s), 3,89 (3H, s), 3,83 (3H, s)
    IR (KBr): 1712, 1621, 1573, 1504, 1168 cm–1
    Anal. Berechnung für C18H14O5: C, 69,67; H, 4,55. Gefunden: C, 69,42; H, 4,54.
  • BEISPIEL 22 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on Verbindung Nr. 3
    Figure 00990002
  • Eine Aufschlämmung aus 2,8-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on (0,322 g, 1,1412 mmol, 1 Äq.), hergestellt wie in Beispiel 17, in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Triethylamin (0,8 ml, 5,70 mmol, 5 Äq.) behandelt, gefolgt von der Hinzugabe von t-Butyldimethylsilylchlorid (0,585 g, 3,88 mmol, 3,4 Äq.). Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. (Es wurde beobachtet, daß die Aufschlämmung nach Rühren über etwa 30 Minuten zu einer klaren Lösung wurde.) Das Reaktionsgemisch wurde mit Hexan (~35 ml) verdünnt und einmal mit Salzlake gewaschen. Die wäßrige Waschung wurde mit Hexan reextrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (wäßriges Natriumsulphat), filtriert und im Vakuum verdampft, um einen gelben festen Rückstand zu erhalten. Der feste Rückstand wurde aus Hexan rekristallisiert, um die obengenannte Verbindung als einen hellgelben kristallinen Feststoff zu erhalten.
    mp 150–151°C
    MS (Cl) m/z 533 (M + Na)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,43 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,84 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,57 (1H, d, d, J = 2,4, 8,7 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2,22 Hz), 5,26 (2H, s), 1,00 (9H, s), 0,99 (9H, s), 0,26 (3H, s), 0,23 (6H, s)
    IR (KBr): 2957, 2927,2883, 2855, 1713, 1618, 1567, 1498, 1287 cm–1
    Anal. Berechnung für C24H38O5Si2: C, 65,84; H, 7,50. Gefunden: C, 65,53; H, 7,43.
  • BEISPIEL 23 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-8-fluor-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on Verbindung Nr. 85
    Figure 01000001
  • Die obengenannte Verbindung wurde als ein farbloser kristalliner Feststoff nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 8-Fluor-2-hydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on, hergestellt wie in Beispiel 20, für 2,8-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on.
    mp 197–198°C
    MS (Cl) m/z 399 (M + H)+, 421 (M + Na)+, 819 (2M + Na)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,42 (1H, d, J = 8,83 Hz), 7,45 (1H, d, d, J = 5,79, 8,46 Hz), 7,13–7,04 (2H, m), 6,58 (1H, d, d, J = 2,48, 8,71 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,45 Hz), 5,27 (2H, s), 0,99 (9H, s), 0,24 (6H, s)
    IR (KBr): 1724, 1619, 1503, 1302, 1262, 1173, 832 cm–1
    Anal. Berechnung C22H23FO4Si: C, 66,31; H, 5,82. Gefunden: C, 66,05; H, 5,80.
  • BEISPIEL 24 2,8-Bis-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-ol Verbindung Nr. 4
    Figure 01010001
  • Eine Lösung aus 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on (5,016 g, 9,82 mmol, 1 Äq.) in Toluen (525 ml) wurde in einem 1-l-Dreihalsrundkolben mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlaß und einem Tropftrichter auf –78°C abgekühlt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde langsam eine Toluenlösung aus Diisobutylaluminiumhydrid (19 ml mit 1,5 M, 28,48 mmol, 2,9 Äq.) hinzugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei unter –70°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden gerührt, durch Hinzugabe von Methanol (25 ml) gelöscht, gefolgt von 10% Citronensäurelösung (140 ml). Die entstandene Lösung wurde mit Dichlormethan (525 ml) verdünnt, die Lösung mit einer gesättigten Lösung von Rochelle-Salz (250 ml) gewaschen, anschließend mit Salzlake gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet, filtriert und verdampft, um die rohe Verbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde aus einem Dichlormethane:Hexane-Gemisch (1:1) rekristallisiert, um die obengenannte Verbindung als einen elfenbeinfarbenen, kristallinen Feststoff zu erhalten.
    mp 188–190°C
    MS (Cl) m/z 511 (M + H)+, 533 (M + Na)+, 495 [(M – H2O) + H)+, 1043 (2M + Na)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,96 (1H, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 2,24 Hz), 6,54 (1H, d, d, J = 2,31, 11,62 Hz), 6,46 (1H, d, d, J = 2,31, 8,35 Hz), 6,41 (1H, d, J = 2,31 Hz), 6,11 (1H, d, 7 = 8,1 Hz, bei D2O-Austausch zu einem s zusammengefallen), 3,01 (1H, d, J = 8,2 Hz, D2O-austauschbar), 0,98 (18H, s),). 0,22 (6H, s), 0,21 (6H, s)
    IR (KBr): 3407, 2950, 2928, 2857, 1612, 1572, 1496, 1276, 1252, 1166, 1126, 1020, 838,777 cm–1.
  • BEISPIEL 25 2-(tert-Butyl-dimethyl-silanlyoxy)-8-fluor-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-ol Verbindung Nr. 86
    Figure 01020001
  • Das genannte Produkt wurde als ein farbloser kristalliner Feststoff nach dem in Beispiel 24 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 2-(tert-Butyl-dimethylsilyloxy)-8-fluor-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on, hergestellt wie in Beispiel 20, für 2,8-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on
    mp 166–167°C
    MS (Cl) m/z 401 (M + H)+, 423 (M + Na)+, 383 [(M – H2O) + H]+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,42 (1H, d, J = 8,83 Hz), 7,45 (1H, d, d, J = 5,79, 8,46 Hz), 7,13–7,04 (2H, m), 6,58 (1H, d, d, J = 2,48, 8,71 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,45 Hz), 5,27 (2H, s), 0,99 (9H, s), 0,24 (6H, s)
    IR (KBr): 3441, 1616, 1590, 1566, 1504, 1294, 1283, 1142, 1028 cm–1
    Anal. Berechnung C22H23FO4Si/0,4H2O: C, 64,81; H, 6,38. Gefunden: C, 64,71; H, 6,19.
  • BEISPIEL 26 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol
    Figure 01020002
  • In einem 50-ml-Einhalsrundkolben wurde 4-[2-(piperidin-1-yl)-ethoxy]-iodbenzen (0,828 g, 2,5 mmol, 3 Äq.) in Tetrahydrofuran (10 ml) unter Argon gelöst und gerührt und das Gemisch auf –22°C abgekühlt. Nach Rühren über 5 Minuten wurde eine Etherlösung aus Isopropylmagnesiumbromid (1,244 ml mit 2,13 M, 2,65 mmol, 3 Äq.) über eine Spritze hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 2 Stunden bei etwa –22°C gerührt. Eine Tetrahydrofuranlösung aus 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanlyoxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-ol (0,512 g, 1 mmol, 1 Äq., in 10 ml), hergestellt wie in Beispiel 24, wurde anschließend hinzugefügt, das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Nach etwa 18 Stunden wurde die Reaktion unter Hinzugabe von gesättigter Ammoniumacetatlösung (15 ml) und Extraktion mit Ethylether (2 × 25 ml) aufgearbeitet. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlake und Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet, filtriert und verdampft, um einen klebrigen halbfesten Rückstand zu erhalten. Das genannte Produkt wurde als ein zähflüssiger, farbloser, halbfester Schaum durch Chromatographie an Kieselgel, eluiert mit 3 Methanoldichlormethan, isoliert.
    MS (Cl) m/z 718 (M + H)+, negative Rückkopplung 716 (M – H)]
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,06 (4H, m), 6,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,45–6,34 (3H, m), 5,38 (1H, brs,), 4,81 (2H, brs), 4,05 (2H, t), 2,80 (2H, t), 2,57 (4H, brs), 1,47 (4H, m), 1,46 (2H, m), 0,96 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,19 (6H, s), 0,14 (6H, s).
  • BEISPIEL 27 2-[4-{[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]hydroxymethyl}-7-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2H-chromen-3-yl]-5-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-phenol
    Figure 01030001
  • Das genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 4-[2-(Azepan-1-yl)-ethoxy]-phenylmagnesiumbromid (erzeugt in situ aus 4-[2-(Azepan-1-yl)-ethoxy]-iodbenzen und Isopropylmagnesiumbromid) als das Grignard-Reagens, für das Grignard-Reagens 4-[2-(Piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylmagnesiumbromid.
    MS (Cl) m/z 732 (M + H)+, negative Rückkopplung 730 (M – H)
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,09–7,03 (4H, m), 6,66 (2H, d, J = 8,32 Hz), 6,45–6,28 (4H, m), 5,60 (1H, brs,), 4,81 (2H, brs), 4,03 (2H, t), 2,97 (2H, m), 2,83 (4H, m), 1,61–1,53 (8H, m), 0,96 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,19 (6H, s), 0,15 (6H).
  • BEISPIEL 28 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-morpholin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol
    Figure 01040001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 4-[2-(Morpholin-1-yl)-ethoxyphenyl]-magnesiumbromid (erzeugt in situ aus 4-[2-(Morpholin-1-yl)-ethoxy]-iodbenzen und Isopropylmagnesiumbromid) als das Grignard-Reagens, für das Grignard-Reagens 4-[2-(Piperidin-1-yl)-ethoxyphenyl]-magnesiumbromid.
    MS (Cl) m/z 720 (M + H)+, 742 (M + Na)+; negative Rückkopplung 718 (M – H)
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,06–7,02 (4H, m), 6,77 (2H, d, J = 7,98 Hz), 6,43–6,18 (4H, m), 5,67 (1H, brs,), 4,81 (2H, brs), 4,05 (2H, t), 3,72 (4H, m), 2,77 (2H, t), 2,56 (4H, m), 0,96 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,19 (6H, s), 0,15 (6H, s).
  • BEISPIEL 29 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol
    Figure 01040002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 4-[2-(Pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-phenylmagnesiumbromid (erzeugt in situ aus 4-[2-(Pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-iodbenzen und Isopropylmagnesiumbromid) als das Grignard-Reagens, für das Grignard-Reagens 4-[2-(Piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylmagnesiumbromid.
    MS (Cl) m/z 704 (M + H)+, 726 (M + Na)+, negative Rückkopplung 702 (M – H)
  • BEISPIEL 30 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol
    Figure 01050001
  • Das genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 4-(2-Diethylaminoethoxy)-phenylmagnesiumbromid (erzeugt in situ aus 4-(2-Diethylaminoethoxy)-iodbenzen und Isopropylmagnesiumbromid) als das Grignard-Reagens, für das Grignard-Reagens 4-[2-(Piperidin-1-yl)-ethoxyphenyl]-magnesiumbromid.
    MS (Cl) m/z 706 (M + H)+, 728 (M + Na)+, negative Rückkopplung 704 (M – H)
  • BEISPIEL 31 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol
    Figure 01050002
  • Das genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 4-(2-Diethylaminoethoxy)-phenylmagnesiumbromid (erzeugt in situ aus 4-(2-Diethylaminoethoxy)-iodbenzen und Isopropylmagnesiumbromid) als das Grignard-Reagens, für das Grignard-Reagens 4[2-(Piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylmagnesiumbromid.
    MS (Cl) m/z 678 (M + H)+, 700 (M + Na)+; negative Rückkopplung 706 (M – H)
    1H NMR (300 MHz, CDCl3 δ 7,09 (4H, m), 6,94 (2H, d, J = 8,10 Hz), 6,58–6,33 4H, m), 5,50 (1H, brs,), 4,82 (2H, brs), 4,00 (2H, t), 2,78 (2H, m), 2,38 (6H, s), 0,98 (9H, s), 0,94 (9H, s), 0,20 (6H, s), 0,15 (6H, s).
  • BEISPIEL 32 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-[7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-(hydroxy-phenyl]-methyl)-2H-chromen-3-yl)-phenol
    Figure 01060001
  • Das genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von Phenylmagnesiumbromid als das Grignard-Reagens für das Grignard-Reagens 4-[2-(Piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylmagnesiumbromid (erzeugt in situ aus 4[2-(Piperidin-1-yl)-ethoxy]-iodbenzen und Isopropylmagnesiumbromid).
    MS (Cl) m/z 591 (M + H)+, 613 (M + Na)+, 573 M – H2O + H)+; negative Rückkopplung, 589 (M – H).
  • BEISPIEL 33 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-[7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-[(4-dimethylamino-(phenyl)-hydroxy-methyl]-2H-chromen-3-yl)-phenol
    Figure 01060002
  • Das genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 4-(Dimethylamino)-phenylmagnesiumbromid als das Grignard-Reagens für das Grignard-Reagens 4-[2-(Piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylmagnesiumbromid (erzeugt in situ aus 4-[2-(Piperidin-1-yl)ethoxy]-iodbenzen und Isopropylmagnesiumbromid).
    MS (Cl) m/z 634 (M + H)+, 616 (M – H2O + H)+.
  • BEISPIEL 34 2-(7-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-4{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl-5-fluor-phenol
    Figure 01070001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 2-(tert-Butyl-dimethyl-silanlyoxy)-8-fluor-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-ol, hergestellt wie in Beispiel 25, für 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-ol.
    MS (Cl) m/z 606 (M + H+), 648 (M + Na)+; negative Rückkopplung 604 (M – H)
  • BEISPIEL 35 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin Verbindung Nr. 8
    Figure 01070002
  • Zu einer gerührten Lösung aus 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol (1,0633 g, 1,48 mmol, 1 Äq.), hergestellt wie in Beispiel 26, in Tetrahydrofuran (50 ml) unter Argon bei Raumtemperatur wurde pulverisiertes Molekularsieb (4 Å, 0,250 g) und Triphenylphosphin (0,7829 g, 2,99 mmol, 2 Äq.) hinzugegeben, gefolgt von Diethyldiazodicarboxylat (0,52 g = 0,466 ml, 2,96 mmol). Das Reaktionsgemisch reagierte über Nacht (etwa 18 Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit verdampft, mit Ether pulverisiert und der entstandene farblose Feststoff von Triphenylphosphinoxid durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde bis zur Trockenheit verdampft, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Säulenchromatogaphie an Kieselgel unter Verwendung von 2% Methanol in Dichlormethan als ein Eluent gereinigt wurde, um das genannte Produkt als einen zähflüssigen halbfesten Stoff zu erhalten.
    MS (Cl) m/z 700 (M + H)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,30 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,79 (2H, d, J = 1,91, 6,82 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,42 Hz), 6,39 (2H, m), 6,29 (2H, m), 6,14 (1H, s), 5,30 (1H, d, J = 13,90 Hz), 5,10 (1H, d, d, J = 1,654, 13,90 Hz), 4,04 (2H, t, J = 5,97 Hz), 2,48 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,48 (4H, m), 1,58 (4H, m), 1,43 (2H, m), 0,95 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s).
  • BEISPIEL 36 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-azepan Verbindung Nr. 17
    Figure 01080001
  • Das genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol, hergestellt wie in Beispiel 27 für 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyldimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol.
    MS (Cl) m/z 714 (M + H)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 731 (2H, d, J = 8,72 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,32 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,70 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,44 Hz), 6,14 (1H, s), 5,30 (1H, d, J = 13,88 Hz), 5,10 (1H, d, d, J = 1,55, 13,88 Hz 4,01 (2H, t, J = 6,20 Hz), 2,91 (2H, t, J = 620 Hz), 2,81–2,73 (4H, m), 1,70–1,60 (8H, m), 0,95 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s)
  • BEISPIEL 37 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-morpholin Verbindung Nr. 12
    Figure 01080002
  • Das genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 2-[4-{[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]hydroxymethyl}-7- (tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2H-chromen-3-yl]-5-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-phenol, hergestellt wie in Beispiel 28, für 5-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol.
    MS (Cl) m/z 702 (M + H)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,31 (2H, d, J = 8,65 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,33 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,74 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,43 Hz), 6,41–6,27 (4H, m), 6,15 (1H, brs), 5,30 (1H, d, J = 13,77 Hz), 5,10 (1H, d, d, J = 1,52, 13,77 Hz), 4,04 (2H, t) 3,74–3,69 (4H, m), 2,75 (2H, t), 2,55–2,52 (4H, m), 0,95 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s).
  • BEISPIEL 38 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin Verbindung Nr. 10
    Figure 01090001
  • Das genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol, hergestellt wie in Beispiel 29, für 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy}-4-{hydroxy-[4-(2-piperidinyl-ethoxy)phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol.
    MS (Cl) Wz 686 (M + H)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 731 (2H, d, J = 8,59 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,32 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,70 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,41 Hz), 6,15 (1H, s), 5,30 (1H, d, J = 13,88 Hz), 5,10 (1H, d, J = 14,04 Hz), 4,05 (2H, t, J = 5,88 Hz), 2,87 (2H, t, J = 5,98 Hz), 2,61 (4H, brs), 0,95 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s).
  • BEISPIEL 39 (2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-diethylamin Verbindung Nr. 18
    Figure 01100001
  • Das genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol, hergestellt wie in Beispiel 30, für 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyldimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol.
    MS (cl) m/z 688 (M + H)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,31 (2H, d, J = 8,59 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,32 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,70 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,42 Hz), 6,41–6,27 (4H, m), 6,15 (1H, s), 5,30 (1H, d, J = 13,85 Hz), 5,10 (1H, d, J = 13,89 Hz), 3,97 (2H, t, J = 6,41 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,39 Hz), 2,60 (4H, q, J = 7,14 Hz), 1,03 (6H, t, J = 7,14 Hz), 0,96 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s).
  • BEISPIEL 40 (2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-diethylamin Verbindung Nr. 20
    Figure 01100002
  • Das genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol, hergestellt wie in Beispiel 31, für 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyldimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol.
    MS (Cl) m/z 660 (M + H)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,31 (2H, d, J = 8,69 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,32 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,68 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,42 Hz), 6,41–6,27 (4H, m), 6,14 (1H, s), 5,30 (1H, d, J = 13,83 Hz), 4,91 (1H, d, d, J = 1,50, 13,88 Hz), 3,99 (2H, t, J = 5,79 Hz), 2,68 (2H, t, J = 5,79 Hz), 2,29 (6H, s), 0,95 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s).
  • BEISPIEL 41 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-phenyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen Verbindung Nr. 5
    Figure 01110001
  • Das genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-[7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-(hydroxy-phenyl]-methyl)-2H-chromen-3-yl)]-phenol, hergestellt wie in Beispiel 32, für 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol.
    MS (Cl) m/z 573 (M + H)+, (M + Na)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,41 (2H, m), 7,28 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,54 (1H, d, J = 8,40 Hz), 6,41 (1H, d, J = 2,30 Hz), 6,40 (1H, d, d, J = 2,34, 7,94 Hz), 6,21 (s, 1H, s), 5,31 (1H, d, J = 13,90 Hz), 5,10 (1H, d, d, J = 1,44, 13,90 Hz), 0,96 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,19 (6H, s), 0,16 (6H, s).
  • BEISPIEL 42 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-(4-dimethylamino)-phenyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen Verbindung Nr. 23
    Figure 01110002
  • Rohes 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-[7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-[(4-dimethylamino-(phenol)-hydroxy-methyl]-2H-chromen-3-yl)]-phenol, hergestellt wie in Beispiel 34, ergab bei dem Versuch der Reinigung unter Verwendung von Kieselgelchromatographie und Ethylacetat/Hexan als Eluent die obengenannte Verbindung als das cyclodehydratisiertes Produkt.
    MS (Cl) m/z 573 (M + H)+, (M + Na)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,41 (2H, m), 7,28 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,54 (1H, d, J = 8,40 Hz), 6,41 (1H, d, J = 2,30 Hz), 6,40 (1H, d, d, J = 2,34, 7,94 Hz), 6,21 (s, 1H, s), 5,31 (1H, d, J = 13,90 Hz), 5,10 (1H, d, d, J = 1,44, 13,90 Hz), 2,89 (6H, s), 0,96 (9H, s); 0,93 (9H, s), 0,19 (6H, s), 0,16 (6H, s).
  • BEISPIEL 43 1-(2-{4-{2-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-8-fluor-5,11-dihydro-chromeno[4,3c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin Verbindung Nr. 87
    Figure 01120001
  • Das genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 2-(7-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-4{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl-5-fluor-phenol, hergestellt wie in Beispiel 34, für 2,8-Bis-(tert-Butyl-dimethyl-silanlyoxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-ol.
    MS (Cl) m/z 588 (M + H)+.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,30 (2H, d, J = 8,67 Hz), 6,94 (1H, ABq, J = 8,49 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,68 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,42 Hz), 6,59 (1H, d, t, J = 2,55, 8,47 Hz), 6,51 (1H, d, d, J = 2,51, 9,82 Hz), 6,41 (1H, d, J = 2,34 Hz), 6,23 (1h, d, d, J = 2,36, 8,37 Hz), 6,18 (1H, s), 5,31 (1H, d, J = 14,07 Hz), 5,08 (1H, d, d, J = 1,37, 13,87 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,02 Hz), 2,73 (2H, t, J = 6,03 Hz), 2,47 (4H, m), 1,88 (4H, m), 1,43 (2H, m) 0,96 (9H, s), 0,19 (6H, s).
  • BEISPIEL 44 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol Verbindung Nr. 9
    Figure 01130001
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1-(2-{4[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin (0,19 g, 0,2714 mmol, 1 Äq.), hergestellt wie in Beispiel 35, in Tetrahydrofuran (15 ml) unter Stickstoff wurde Tetra-n-butylammoniumfluorid (1 M in Tetrahydrofuran, 1,36 ml, 1,36 mmol, 5 Äq.) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethyl (30 ml) verdünnt und anschließend mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (35 ml) gewaschen. Die ausgefällten anorganischen Salze wurden durch Filtration entfernt und mit Ethylacetat gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulphat), filtriert und bis zur Trockenheit verdampft, um das Rohprodukt zu erhalten. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, unter Verwendung eines 1:1-Gemisches aus Hexan und 10% ammonisiertem Methanol, enthaltend 10% Ammoniumhydroxid, um das gereinigte genannte Produkt als einen bräunlichen, schaumförmigen Feststoff zu erhalten.
    MS (Cl) m/z 472 (M + H)+, 470 (M – H, negative Rückkopplung)
    1H NMR (300 MHz, d-6 Aceton): δ 8,46 (2H, br Höcker), 7,24 (2H, d, d, J = 1,93, 6,6 Hz, 6,91 (1H, d, J = 8,40 Hz), 6,71 (3H, d, J = 6,6 Hz), 6,29 (1H, d, d, J = 2,43, 8,34 Hz), 6,25 (1H, d, J = 2,40 Hz), 6,20 (1H, d, d, J = 2,43, 8,32 Hz), 6,13 (2H, d, J = 2,36 Hz), 5,25 (1H, d, J = 14,15 Hz), 4,93 (1H, d, d, J = 1,66, 14,13 Hz), 3,89 (2H, t, J = 6,02 Hz), 2,51 (2H, t, J = 6,02 Hz), 2,30 (4H, m), 1,37 (4H, m), 1,26 (2H, m)
  • BEISPIEL 45 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol Verbindung Nr. 17
    Figure 01140001
  • Das genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromen[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-azepan, hergestellt wie in Beispiel 36, für 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin.
    MS (Cl) m/z 486 (M + H)+; negative Rückkopplung 484 (M – H)
    1H NMR (300 MHz, d-6 Aceton) δ 7,32 (2H, d, J = 8,70 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,37 Hz), 6,84 (3H, d, J = 8,60 Hz), 6,43–6,26 (5H, m), 5,37 (1H, d, J = 14,14 Hz), 5,06 (1H, d, d, J = 1,67, 14,14 Hz), 4,00 (2H, t, J = 6,14 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,11 Hz), 1,56 (8H, m).
  • BEISPIEL 46 5-[4-(2-Morpholin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol Verbindung Nr. 13
    Figure 01140002
  • Das genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-morpholin, hergestellt wie in Beispiel 37, für 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin.
    MS (Cl) m/z 474 (M + H)+; negative Rückkopplung 472 (M – H)
    1H NMR (300 MHz, d-6 Aceton) δ 8,58 (2H, br Höcker), 7,37 (2H, d, J = 8,68 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,73 Hz), 6,84 (3H, d, J = 8,73 Hz), 6,42 (1H, d, d, J = 2,37, 8,34 Hz), 6,38 (2H, d, 2,37 Hz), 6,33 (1H, d, d, J = 2,41, 8,33 Hz), 6,27 (2H, d, J = 2,33 Hz), 6,27 (1H, s), 5,38 (1H, d, J = 14,11 Hz), 5,06 (1H, d, d, J = 1,56, 14,13 Hz), 4,06 (2H, t, J = 5,81 Hz), 3,57 (4H, t, J = 4,01 Hz), 2,92 (4H, brs), 2,69 (2H, t, J = 3,45).
  • BEISPIEL 47 5-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol Verbindung Nr. 11
    Figure 01150001
  • Das genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin, hergestellt wie in Beispiel 38, für 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin.
    MS (Cl) m/z 458 (M + H)+; negative Rückkopplung 456 (M – H)
    1H NMR (300 MHz, d-6 Aceton) δ 7,36 (2H, d, J = 8,63 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,34 Hz), 6,84–6,79 (3H, m), 6,44–6,26 (5H, m), 5,36 (1H, d, J = 14,14 Hz), 5,05 (1H, d, d, J = 1,22, 14,13 Hz), 4,82 (2H, br Höcker), 4,03 (2H, t, J = 5,85 Hz), 2,81 (2H, t, J = 5,83), 2,54 (4H, m) 1,71–1,68 (4H, m).
  • BEISPIEL 48 5-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol Verbindung Nr. 19
    Figure 01150002
  • Das genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von (2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-diethylamin, hergestellt wie in Beispiel 39, für 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin.
    MS (Cl) m/z 460 (M + H)+; negative Rückkopplung 458 (M – H)
    1H NMR (300 MHz, d-6 Aceton) δ 7,36 (2H, d, J = 8,65 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,36 Hz), 6,82 (3H, d, d, J = 2,34, 8,47), 6,43–6,26 (5H, m), 5,50 (2H, br hump), 5,37 (1H, d, J = 14,12 Hz), 5,06 (1H, d, d, J = 1,46, 14,12 Hz), 4,82 (2H, br Höcker), 3,99 (2H, t, J = 6,23 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,16 Hz), 2,57 (4H, q, J = 7,12 Hz) 0,99 (6H, t, J = 7,11).
  • BEISPIEL 49 5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol Verbindung Nr. 21
    Figure 01160001
  • Das genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von (2-{4[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydrochromeno[4,3-c)-chromen-5-yl)-phenoxy}-ethyl)-dimethylamin, hergestellt wie in Beispiel 40, für 1-(2-{4[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c)chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin.
    MS (Cl) m/z 432 (M + H)+; negative Rückkopplung 430 (M – H)
    1H NMR (300 MHz, d-6 Aceton) δ 7,37 (2H, d, J = 8,63 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,36 Hz), 6,84 (3H, d, J = 8,49 Hz), 6,43–6,27 (5H, m), 5,38 (1H, d, J = 14,11 Hz), 5,06 (1H, d, d, J = 1,39, 14,11 Hz), 4,02 (2H, t, J = 5,88 Hz), 2,63 (2H, t, J = 5,85 Hz), 2,23 (6H, brs).
  • BEISPIEL 50 5-[4-Dimethylamino-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol Verbindung Nr. 26
    Figure 01160002
  • Das genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-(4-dimethylamino)-phenyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen, hergestellt wie in Beispiel 42, für 1-(2-{4- [2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin.
    MS (Cl) m/z 388 (M + H)+; negative Rückkopplung 386 (M – H)
    1H NMR (300 MHz, d-5 Methanol) δ 7,21 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,36 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,41 Hz), 6,64 (2H, d, J = 8,83 Hz), 6,33 (1H, d, d, J = 2,42, 7,70 Hz), 6,30 (1H, d, J = 2,39 Hz), 6,23 (1H, d, d, J = 2,43, 8,36 Hz), 6,12 (1H, d, J = 2,41 Hz), 6,08 (1H, s), 5,26 (1H, d, J = 13,95 Hz), 5,03 (1H, d, d, J = 1,62, 13,95 Hz), 2,86 ((6H, s).
  • BEISPIEL 51 5-Phenyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromene-2,8-diol Verbindung Nr. 6
    Figure 01170001
  • Das genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution von 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-phenyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen, hergestellt wie in Beispiel 41, für 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin.
    MS (Cl) m/z 345 (M + H)+; negative Rückkopplung 343 (M – H,)
    1H NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,49 (1H, brs), 8,47 (1H, s), 7,46 (2H, d, d, J = 1,76, 8,10 Hz), 7,31–7,26 (3H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,38 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,38 Hz), 6,47 (1H, d, d, J = 2,43, 8,38 Hz), 6,38 (1H, d, d, J = 2,43, 8,38 Hz), 6,33 (1H, brs), 6,29 (1H, d, J = 2,43), 5,38 (1H, d, J = 14,08), 5,06 (1H, d, d, J = 1,67, 14,08 Hz).
  • BEISPIEL 52 8-Fluor-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3c]chromen-2-ol Verbindung Nr. 46
    Figure 01170002
  • Die obengenannte Verbindung wurde wie in Beispiel 44 beschrieben hergestellt, mit Substitution von 1-(2-{-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-8-fluor-5,11-dihydro- chromeno[4,3c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin, hergestellt wie in Beispiel 42, für 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin.
    MS (Cl) m/z 474 (M + H)+; negative Rückkopplung 472 (M – H)
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,24 (2H, d, J = 8,36 Hz), 7,19 (1H, br Höcker), 6,90 (1H, ABq, J = 8,45 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,66 Hz), 6,62 (2H, d, 8,43), 6,57 (1H, d, d, J = 2,53, 8,49 Hz), 6,49 (1H, d, d, J = 2,47, 9,79 Hz), 6,33 (1H, d, J = 2,24 Hz), 6,14 (1H, s), 5,24 (1H, d, J = 13,86 Hz), 5,03 (1H, d, 13,19 Hz), 4,00 (2H, t, J = 5,69 Hz), 2,70 (2H, m), 2,54 (4H, brs), 1,60 (4H, brm), 1,43 (2H, brm).
  • BEISPIEL 53 8-Fluor-11-isopropyl-5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromene-2-ol Verbindung Nr. 47
    Figure 01180001
  • Während der Reinigung der in Beispiel 52 hergestellten Verbindung durch Säulenchromatographie wurde die obengenannte Verbindung in geringer Menge als begleitende Nebenkomponente isoliert, die aus dem silylierten Vorläufer [MS (Cl) m/z 630] gewonnen wurde, der als kleineres Nebenprodukt in der wie in Beispiel 52 hergestellten Hauptkomponente vorlag, die wiederum aus einem Vorläufer gewonnen wurde, der als ein kleineres Nebenprodukt während der Herstellung der genannten Verbindung aus Beispiel 34 gebildet wurde, durch die Nebenreaktion mit Isopropylmagnesiumbromid.
    MS (Cl) m/z 516 (M + H)+; negative Rückkopplung 514 (M – H)
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,34 (2H, d, J = 8,34 Hz), 7,03 (1H, ABq, J = 8,53 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,34 Hz), 6,57 (1H, d, 2,40 Hz), 6,50 (1H, d, d, J = 2,61, 6,12 Hz), 6,429 (1H, d, J = 2,40 Hz), 6,24 (1H, d, d, J = 2,42, 8,34 Hz), 6,04 (1H, s), 4,92 (1H, d, 7,30 Hz), 4,08 (2H, t, J = 5,79 Hz), 2,83 (2H, m), 2,59 (4H, brs), 2,28 (1H, m), 1,64 (4H, brm), 1,46 (2H, brm), 1,25 (1H, s), 1,07 (3H, d, J = 6,90 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,54 Hz).
  • BEISPIEL 54 2,2-Dimethyl-propionsäure, 8-(2,2-Dimethyl-propionyloxy)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester Verbindung Nr. 22
    Figure 01190001
  • Zu einer eisgekühlten und gerührten Aufschlämmung von 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol (0,200 g, 0,424 mmol), hergestellt wie in Beispiel 44, in Dichlormethan (10 ml) unter Stickstoff wurde Triethylamin (0,2 ml, 1,43 mmol, 3,5 Äq.). Nach etwa 10 Minuten wurde beobachtet, daß das Gemisch klar wurde. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch langsam (über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten) 2,2-Dimethylpropionylchlorid (h. h, Pivaloylchlorid, 0,157 ml, 1,3 mmol, 3,18 Äq.) hinzugegeben. Das Kühlbad wurde anschließend entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch gesättigte NaHCO3-Lösung (20 ml) hinzugegeben, und die entstandene Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde getrennt und die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (2 × 20 ml) reextrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlake gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulphat), filtriert und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 2% Methanol/Dichlormethan als Eluent gereinigt, um das genannte Produkt als einen elfenbeinfarbenen, kristallinen Feststoff zu erhalten.
    MS (Cl) m/z 640 (M + H)+
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,30 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,83–6,78 (3H, m), 6,64 (1H, d, d, J = 2,3, 8,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,54–6,49 (2H, m), 6,21 (1H, s), 5,37 (1H, d, J = 14 Hz), 5,16 (1H, d, J = 14 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,74 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,49 (4H, brs), 1,59 (4H, m), 1,37 (2H, m), 1,32 (9H, s), 1,30 (9H, s)
    IR (KBr): 2972, 2934, 2872, 1754, 1611, 1585, 1510, 1498, 1220, 1175, 1157, 1127, 1109, 1026 cm–1
    Anal. Berechnung C39H45NO7/0,6H2O: C, 73,22; H, 7,09; N, 2,19. Gefunden: C, 72,25; H, 7,06; N, 2;08.
  • BEISPIEL 55 2,2-Dimethyl-propionsäure, 8-(2,2-Dimethyl-propionyloxy)-5-methyl-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester Verbindung Nr. 30
    Figure 01200001
  • SCHRITT A: 5-(tert-Buty1-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{1-hydroxy-1-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-ethyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol.
  • Zu einer Lösung von 1-[2-(4-Bromphenoxy)-ethyl]-pyrrolidin (331 mg, 1,22 mmol) in THF (7,5 ml) mit –78°C wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 478 μl, 1,19 mmol) hinzugeben. Das Gemisch wurde bei –78°C 0,5 Stunden gerührt. Zu diesem Gemisch wurde anschließend 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on (153 mg, 0,30 mmol) in THF (3 ml), hergestellt wie in Beispiel 22, hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend bei –78°C 1,5 Stunden gerührt. Zu diesem Gemisch wurde Methylmagnesiumbromid (3 M in Diethylether, 1 ml, 2,99 mmol) bei –78°C hinzugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit wäßrigem NH4Cl gelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um das Rohprodukt als ein gelbes Öl zu erhalten. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen.
    MS m/z (M+) = 719
  • SCHRITT B: 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-methyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-yl]-phenoxy)-ethyl)-pyrrolidin.
  • 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{1-hydroxy-1-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-ethyl}-2H-chromen-3-yl)phenol, hergestellt wie obenstehend in SCHRITT A, wurde in Toluen (8 ml) gelöst und mit verdünnter HCl (0,4 ml konzentrierte HCl: H2O = 1:2 v/v) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h kräftig gerührt. Das Gemisch wurde anschließend mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigtem NaHCO3, Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Blitzchromatographie mit Ethylacetat:Hexan:CH3OH (enthaltend 1% NH4OH) = 49:49:2 als Eluent ergab die obengenannte Verbindung als ein leichtes Öl.
    1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 0:80 (s, 30H), 1,72–1,76 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,59–2,61 (m, 4H), 2,84 (t, 2H J = 5,9), 4,03 (t, 2H J = 5,9), 5,04 (ABq, 2H, JAB = 13,8; ??AB = 22 Hz), 6,29 (dd, 1H, J = 2,4, 8,6 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,52–6,57 (m, 3H), 6,78 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,8 Hz)
    MS m/z (M+) = 700.
  • SCHRITT C: 5-Methyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol.
  • Zu einer Lösung von 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-methyl-5,11-dihydro-chromeno[4,c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl}-pyrrolidin (84,5 mg, 0,12 mmol) in THF (7 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF, 241,4 μl, 0,24 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 40 min bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigtes NH4Cl wurde hinzugegeben, gefolgt von der Hinzugabe von Ethylacetat. Die entstandenen Schichten wurden getrennt, die organischen Schicht wurde mit Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand im Vakuum 2 h bei Raumtemperatur getrocknet, um die obengenannte Verbindung zu erhalten, die ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen wurde.
    MS m/z (M+) = 472, (M–) = 470.
  • SCHRITT D: 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-5-methyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester.
  • Zu einer Suspension von 5-Methyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol, hergestellt wie obenstehend in SCHRITT C above, in Dichlormethan (5 ml) (DCM) mit 5°C wurde Triethylamin (Et3N) (67 mg, 0,66 mmol) hinzugegeben und es erfolgte Rühren über 5 min. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch Trimethylacetylchlorid (75,7 mg, 0,63 mmol) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde anschließend gesättigtes NaHCO3 (10 ml) hinzugegeben und das Gemisch 1 h gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit DCM extrahiert, mit Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels wurde die Lösung konzentriert konzentriert und der entstandene Rückstand durch eine kurze Kieselgelsäule mit 2 Methanol in DCM eluiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um die obengenannten Verbindungen als ein dickes gelbes Öl zu erhalten.
    1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,23 (s, 18H), 1,72–1,76 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,59–2,61 (m, 4H), 2,84 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 5,04 (ABq, 2H, JAB = 13,8; ??AB = 22 Hz), 6,29 (dd, 1H, J = 2,4, 8,6 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,52–6,57 (m, 3H), 6,78 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,89 (d, 1H J = 8,4 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,8 Jz)
    MS m/z (M+) = 640, 662
  • BEISPIEL 56 11-[4-(2-azepan-1-y-ethoxy-phenyl]-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-11-methyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester Verbindung Nr. 33
    Figure 01220001
  • SCHRITT A: 2-[4-{1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-1-hydroxy-ethyl}-7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-2H-chromen-3-yl]-5-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-phenol
  • Zu einer Lösung von 1-(2-(4-Bromphenoxy)ethyl]-azepan (356 mg, 1,19 mmol) in THF (7,5 ml) mit –78°C wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 466 μl, 1,17 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 0,5 Stunden gerührt. Anschließend wurde zu dem Gemisch 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on, hergestellte wie in Beispiel 22, (149 mg, 0,29 mmol) in THF (3 ml) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch bei –78°C 1,5 Stunden gerührt. Zu dem Gemisch wurde anschließend Methylmagnesiumbromid (3 M in Diethylether, 1 ml, 3 mmol) mit –78°C hinzugegeben und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit wäßrigem NH4Cl gelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das verbleibende Lösungsmittel wurde verdampft, um das genannte Produkt in Rohform als ein gelbes Öl zu erhalten, das ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen wurde.
    MS m/z (M+) = 746
  • SCHRITT B: 1-(2-{4-(2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-methyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-azepan
  • 2-[4-{1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-1-hydroxy-ethyl}-7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-2H-chromen-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-phenol, hergestellt wie obenstehend in SCHRITT A, wurde in Toluen (8 ml) gelöst und mit verdünnter HCl (0,4 ml konzentrierte HCl: H2O = 1:2 v/v) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h kräftig gerührt, anschließend mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die entstandenen Schichten wurden getrennt und die organische Schicht nacheinander mit gesättigtem NaHCO3, Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Blitzchromatographie mit Ethylacetat:Hexan:CH3OH (enthaltend 1% NH4OH) = 49:49:2 als Eluent ergab die obengenannte Verbindung als ein hellgelbes Öl.
    1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 0,77 (s, 30H), 1,52–1,59 (m, 8H), 1,97 (s, 3H), 2,71–2,75 (m, 4H), 2,90 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,99 (t, 2H J = 6,0 Hz), 5,04 (ABq, 2H, JAB = 13,8; ??AB = 22 Hz), 6,29 (dd, 1H, J = 2,4, 8,6 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,53 (m, 3H), 6,77 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz, 7,38 (d, 2H, J = 8,8 Hz)
    MS m/z (M+) = 728.
  • SCHRITT C: 5-(4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5-methyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
  • Zu einer Lösung von 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-methyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-azepan (77,5 mg, 0,11 mmol) in THF (7 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF, 213 μl, 0,21 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 40 min gerührt. Anschließend wurde gesättigtes NH4Cl hinzugegeben, gefolgt von der Hinzugabe von Ethylacetat. Die entstandenen Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde mit Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das verbleibende Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand im Vakuum 2 h bei Raumtemperatur getrocknet, um die obengenannte Verbindung zu erhalten, die ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen wurde.
    MS m/z (M+) = 472, (M–) = 470
  • SCHRITT D: 11-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-11-methyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
  • Zu einer Suspension von 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol, hergestellt wie obenstehend in SCHRITT C, in Dichlormethan (5 ml) (DCM) mit 5°C wurde Triethylamin (TEA) (59 mg, 0,59 mmol) hinzugegeben und es erfolgte Rühren über 5 min. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch Trimethylacetylchlorid (66,7 mg, 0,55 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde anschließend gesättigtes NaHCO3 (10 ml) hinzugegeben, und es wurde 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM extrahiert, mit Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels wurde die organische Lösung konzentriert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit 2% Methanol in DCM als Eluent gereinigt, um die obengenannte Verbindung als ein dickes gelbes 01 zu erhalten.
    1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,23 (s, 18H), 1,52–1,59 (m, 8H), 1,97 (s, 3H), 2,72–2,75 (m, 4H), 2,90 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,99 (t, 2H J = 6,0 Hz), 5,04 (ABq, 2H, JAB = 13,8; ??AB = 22 Hz), 6,29 (dd, 1H, J = 2,4, 8,6 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,51–6,56 (m, 3H), 6,77 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,8 Hz)
    MS m/z (M +) = 668.
  • BEISPIEL 57 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-11-methyl-11-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester Verbindung Nr. 41
    Figure 01240001
  • SCHRITT A: 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{1-hydroxy-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-ethyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol.
  • Zu eine Lösung von 1-[2-(4-Bromphenoxy)-ethyl]-piperidin (360 mg, 1,27 mmol) in THF (7,5 ml) mit –78°C wurde n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 773 μl, 1,24 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 0,5 Stunden gerührt. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on, hergestellt wie in Beispiel 22, (158 mg, 0,31 mmol) in THF (3 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei –78°C 1,5 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde anschließend Methylmagnesiumbromid (3 M in Diethylether, 1 ml, 3 mmol) bei –78°C hinzugegeben und die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Reaktion wurde mit wäßrigem NH4Cl gelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die organische Schicht wurde konzentriert, um das genannte Produkt in Rohform als ein gelbes Öl zu erhalten, das ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen wurde.
    MS (M+) = 732
  • SCHRITT B: 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-methyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin
  • 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{1-hydroxy-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-ethyl}-2H-chromen-3-yl)phenol, hergestellt wie obenstehend in SCHRITT A, wurde in Toluen (8 ml) gelöst und mit verdünnter HCl (0,4 ml konzentrierte HCl:H2O = 1:2 v/v) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h kräftig gerührt, anschließend mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Schichten wurde getrennt, und die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigtem NaHCO3, Salzlake gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Blitzchromatographie mit Ethylacetat:Hexan:CH3OH (erhaltend 1% NH4OH) = 49:49:2 als Eluent ergab die obengenannte Verbindung als ein hellgelbes Öl.
    1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 0,78 (s, 30H), 1,33–1,35 (m, 2H), 1,57–1,63 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,49–2,51 (m, 4H), 2,76 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 5,11 (ABq, 2H, JAB = 13,8; ??AB = 31 Hz), 6,37 (dd, 1H, J = 2,4, 8,6 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,60–6,64 (m, 3H), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,8 Hz)
    MS m/z (M+) = 716, 739.
  • SCHRITT C: 5-Methyl-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
  • Zu einer Lösung von 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-methyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-pepiridin (54 mg, 0,076 mmol) in THF (7 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF, 151 μl, 0,15 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 40 min gerührt. Anschließend wurde gesättigtes NH4Cl hinzugegeben, gefolgt von der Hinzugabe von Ethylacetat. Die entstandenen Schichten wurden getrennt; die organische Schicht wurde mit Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Konzentration der organischen Schicht wurde der Rückstand 2 h bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, um die obengenannte Verbindung zu erhalten, die ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen wurde.
    MS m/z (M+) 486, (M–) 484
  • SCHRITT D: 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-11-methyl-11-(4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
  • Zu einer Suspension von 5-Methyl-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol, hergestellt wie obenstehend in SCHRITT C, in Dichlormethan (5 ml) (DCM) mit 5°C wurde TEA (42 mg, 0,42 mmol) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 5 min gerührt. Anschließend wurde Trimethylacetylchlorid (47 mg, 0,39 mmol) zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde anschließend gesättigtes NaHCO3 (10 ml) hinzugeben und es erfolgte Rührem über 1 h. Das entstandene Gemisch wurde mit DCM extrahiert, mit Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die organische Schicht wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mittels Kieselgel mit 2% Methanol in DCM als Eluent gereinigt, um die obengenannte Verbindung als ein dickes gelbes Öl zu erhalten.
    1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,31 (s, 18H), 1,33–1,35 (m, 2H), 1,57–1,63 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,49–2,51 (m, 4H), 2,76 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 5,11 (ABq, 2H, JAB = 13,8 Hz; ??AB = 31 Hz), 6,37 (dd, 1H, J = 2,4, 8,6 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,26 (m, 3H), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7;44 (d; 2H, J = 8,8 Hz)
    MS m/z (M+) = 654, 667.
  • BEISPIEL 58 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-11-methyl-11-[4-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester Verbindung Nr. 43
    Figure 01260001
  • SCHRITT A: 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{1-hydroxy-1-[4-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-phenyl]-ethyl}-2H-chromen-yl)-phenol.
  • Zu einer Lösung von 1-[3-(4-Brom-phenoxy)-propyl]-piperidin (393 mg, 1,32 mmol) in THF (7,5 ml) mit 78°C wurde n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 804 μl, 1,29 mmol) hinzugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 0,5 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde anschließend 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11H-chromenol[4,3-c]chromen-5-on, hergestellt wie in Beispiel 22, (164 mg, 0,32 mmol) in THF (3 ml) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch bei –78°C 1,5 Stunden gerührt. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch Methylmagnesiumbromid (3 M in Diethylether, 1 ml, 3 mmol) bei –78°C hinzugegeben, und es erfolgte Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktion wurde mit wäßrigem NH4Cl gelöscht und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels wurde der Rückstand konzentriert, um das genannte Produkt in Rohform als ein gelbes Öl zu erhalten, das ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen wurde.
    MS m/z (M+) = 746
  • SCHRITT B: 1-(3-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-methyl-5,11-dihydro-chromenol[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-propyl)-piperidin
  • 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{1-hydroxy-1-[4-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-phenyl]-ethyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol, hergestellt wie obenstehend in SCHRITT A, wurde in Toluen (8 ml) gelöst und anschließend mit verdünnter HCl (0,4 ml konzentrierte HCl:H2O = 1:2 v/v) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h kräftig gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die entstandenen Schichten wurden getrennt und die organische Schicht nacheinander mit gesättigtem NaHCO3, Salzlake gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Blitzchromatographie mit Ethylacetat:Hexan:CH3OH (enthaltend 1% NH4OH) = 49:49:2 als Eluent ergab die obengenannte Verbindung als ein hellgelbes Öl.
    1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 0,78 (s, 30H), 1,51–1,53 (m, 2H), 1,78–1,82 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,14–2,19 (m, 2H), 2,74–2,79 (m, 4H), 2,86–2,92 (m, 2H), 4,00 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 5,14 (ABq, 2H, JAB = 13,8 Hz; ??AB = 21 Hz), 6,37 (dd, 1H, J = 2,4, 8,6 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,59–6,64 (m, 3H), 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,8 Hz)
  • SCHRITT C: 5-Methyl-5-[4-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
  • Zu einer Lösung von 1-(3-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-methyl-5,11-hydro-chromenol[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-propyl)-piperidin (97,5 mg, 0,134 mmol) in THF (7 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF, 268 μl, 0,27 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 40 min gerührt. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch gesättigtes NH4Cl hinzugegeben, gefolgt von der Hinzugabe von Ethylacetat. Die entstandenen Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde mit Salzlake gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Nach Konzentration der organischen Schicht wurde der Rückstand 2 h bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, um die obengenannte Verbindung zu erhalten, die ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen wurde.
    MS m/z (M+) 500, (M–) 498
  • SCHRITT D: 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-11-methyl-11-[4-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
  • Zu einer Suspension von 5-Methyl-5-[4-(2-piperidin-1-yl-propoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol, hergestellt wie obenstehend in SCHRITT C, in Dichlormethan (5 ml) (DCM) mit 5°C wurde Et3N (74,5 mg, 0,74 mmol) hinzugegeben und, es erfolgte Rühren über 5 min. Anschließend wurde Trimethylacetylchlorid (84 mg, 0,70 mmol) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde anschließend gesättigtes NaHCO3 (10 ml) hinzugegeben, und es wurde 1 h gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit DCM extrahiert, mit Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels wurde die organische Schicht konzentriert, und der entstandene Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie mit 2% Methanol in DCM als Eluent gereinigt, um die obengenannte Verbindung als ein dickes gelbes Öl zu erhalten.
    MS m/z (M + H) 668
    1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,30 (s, 18H), 1,51–1,53 (m, 2H), 1,78–1,82 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,14–2,19 (m, 2H), 2,74–2,79 (m, 4H), 2,86–2,92 (m, 2H), 4,00 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 5,14 (ABq, 2H, JAB = 13,8 Hz; ??AB = 21 Hz), 6,37 (dd, 1H, J = 2,4, 8,6 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,59–6,64 (m, 3H), 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8,8 Hz)
  • BEISPIEL 59 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-11-methyl-11-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester Verbindung Nr. 38
    Figure 01290001
  • SCHRITT A: 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{1-hydroxy-1-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-ethyl}-2H-chromen-3-yl)-Phenol
  • Zu einer Lösung von 1-[3-(4-Bromphenoxy)-ethyl]-piperidin (343 mg, 121 mmol) in THF (7,5 ml) mit 78°C wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 471 μl, 1,18 mmol) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 0,5 Stunden gerührt. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch eine Lösung von 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on, hergestellt wie in Beispiel 22, (150 mg, 0,29 mmol) in THF (3 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 1,5 Stunden gerührt. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch Methylmagnesiumbromid (3 M in Diethylether, 1 ml, 3 mmol) bei –78°C hinzugegeben, und daraufhin erfolgte über Nacht Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktion wurde mit wäßrigem NH4Cl gelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels wurde die organische Schicht konzentriert, um die obengenannte Verbindung in Rohform als ein gelbes Öl zu erhalten, das ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen wurde.
    MS m/z (M+) = 732
  • SCHRITT B: 1-(2-{3-(2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-methyl-5,11-dihydro-chromenol[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin
  • 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{1-hydroxy-1-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-ethyl}-2H-chromen-3-yl)phenol, hergestellt wie obenstehend in Schritt A, wurde in Toluen (8 ml) gelöst und mit verdünnter HCl (0,4 ml konzentrierte HCl:H2O = 1:2 v/v) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h kräftig gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die entstandenen Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigtem NaHCO3, Salzlake gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Blitzchromatographie mit Ethylacetate:Hexan:CH3OH (enthaltend 1% NH4OH) = 49:49:2 als Eluent ergab die obengenannte Verbindung als ein hellgelbes Öl.
    MS m/z (M+) 715, 736
  • SCHRITT C: 5-Methyl-5-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
  • Zu einer Lösung von 1-(2-{3-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-methyl-5,11-dihydro-chromenol[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-pepiridin (34 mg, 0,048 mmol) in THF (7 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF, 95 μl, 0,095 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 40 min gerührt. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch wurde gesättigtes NH4Cl hinzugegeben, gefolgt von der Hinzugabe von Ethylacetat. Die entstandenen Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde mit Salzlake gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, die organische Schicht wurde konzentriert, und der entstandene Rückstand wurde 2 h bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, um die obengenannte Verbindung zu erhalten, die ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen wurde.
    MS m/z (M+) 486, (M–) 484
  • SCHRITT D: 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-11-methyl-11-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
  • Zu einer Suspension von 5-Methyl-5-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol, hergestellt wie obenstehend in SCHRITT C, in Dichlormethan (5 ml) (DCM) mit 5°C wurde Et3N (27 mg; 0,26 mmol) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 min gerührt. Anschließend wurde Trimethylacetylchlorid (30 mg, 0,25 mmol) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde anschließend gesättigtes NaHCO3 (10 ml) hinzugegeben, und es erfolgte Rühren über 1 h. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit DCM extrahiert, mit Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde entfernt und die organische Schicht konzentriert. Der entstandene Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie mit 2% Methanol in DCM als Eluent gereinigt, um die obengenannte Verbindung als ein dickes gelbes 01 zu erhalten.
    MS m/z (M+) 654
  • BEISPIEL 60 4-Brommethyl-3-(2,4-dibenzoyl-phenyl)-7-benzoyl-chromen-2-on
    Figure 01310001
  • LiHMDS (1,0 M, 378 μl, 2,5 Äq., 0,378 mmol) in THF wurde tropfenweise mittels Spritze in eine Lösung von 3-(2,4-dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on (90 mg, 1,0 Äq., 0,151 mmol) in THF (1 ml) mit –78°C unter N2 hinzugegeben. Es wurde beobachtet, daß das Reaktionsgemisch eine rötliche Farbe annahm. Nach der Hinzugabe wurde das Reaktionsgemisch zusätzlich weitere 0,5 h bei –78°C gerührt. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch Bromin (12 μl, 1,5 Äq., 0,227 mmol) bei 78°C hinzugegeben. Es wurde beobachtet, daß die Farbe Gemisches von Rot zu Hellgelb umschlug. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend weitere 0,5 h bei –78°C gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NaHSO3-Lösung gelöscht, auf Raumtemperatur erwärmt und bei Raumtemperatur 15 min kräftig gerührt. THF wurde durch Rotationsverdampfung im Vakuum entfernt. Zu dem Reaktionsrückstand wurden anschließend Ethylacetat (20 ml) und Wasser (5 ml) hinzugegeben, wodurch sich zwei Phasen bildeten. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um die obengenannte Verbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten. Das Rohmaterial wurde durch Blitzsäulenchromatographie gereinigt, unter Verwendung von Hexanen und Ethylacetat in einer Lösung im Verhältnis 3:1 als Eluent, um die obengenannte Verbindung als einen hellgelben Feststoff zu erhalten.
  • Es wurde bestimmt, daß das Produkt die Verbindung Benzoesäure-3-benzoyloxy-4-(7-benzoyloxy-4-brommethyl-2xo-2H-chromen-3-yl)-phenylester und die Verbindung Benzoesäure-3-benzoyloxy-4-(7-benzoyloxy-4-dibrommethyl-2xo-2H-chromen-3-yl)-phenyl ester enthielt.
    Rf = 0,60 in 3:1 Hexan:Ethylacetat (UV)
    1H NMR (CDCl3, TMS Standard), 8,22 (m, J = 14,4 Hz, 5H), 8,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,69 (m, 4H), 7,42 (m, 5H), 7,30 (m, 5H); 4,48 (ABq, J = 10,8 Hz, 2H)
    MS (M + 1), 699, 697.
  • BEISPIEL 61 2,8-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on Verbindung Nr. 1
    Figure 01320001
  • Verfahren C
  • 4-Brommethyl-3-(2,4-dibenzoyl-phenyl)-7-benzoyl-chromen-2-on (67 mg, 1,0 Äq., 0,099 mmol) wurde in Aceton (1 ml) und Methanol (0,5 ml) unter N2 gelöst. Anschließend wurde K2CO3-Pulver (41 mg, 3,0 Äq., 0,298 mmol) in einer Portion zu der Lösung hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde beobachtet, daß die Farbe der Reaktion von Hellgelb in Orange umschlug. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand wurde in Wasser gelöst und das entstandene Gemisch bis auf etwa pH 1 durch tropfenweise Hinzugabe von 6 N HCl angesäuert. CH2Cl2 wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, und die wäßrige Phase wurde zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um die obengenannte Verbindung in Rohform als einen braunen Feststoff zu erhalten. Ein 5:1-Gemisch aus Hexan:Ethylacetat wurde zu dem Rohprodukt hinzugegeben. Die überstehende Lösung wurde mit einer Pipette entfernt und der verbleibenden unlösliche Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, um die obengenannte Verbindung als Feststoff zu erhalten.
    Rf = 0,2, Hexan:Ethylacetat = 3:1, UV
  • BEISPIEL 62 3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenyl]-4-methyl-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on
    Figure 01320002
  • Ein Gemisch aus 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on (4,7 g, 16,5 mmol), SEMCl (14,6 ml, 82,9 mmol) und K2CO3 (18,6 g, 367;1 mmol) in Aceton (600 ml) wurde auf 50°C 1 Stunde unter Stickstoff erhitzt. Das entstandene Gemisch wurde abgekühlt, filtriert und verdampft, um ein dickes 01 zu bilden. Das Öl wurde mit SiO2 unter Verwendung von 5-10-Ethylacetat/Hexan als Lösungsmittelgradient gereinigt, um die obengenannte Verbindung als ein Öl zu erhalten.
    MS (Cl) m/z 675 (M + H)+, 697 (M + Na)+
    1H NMR CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 7,6 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,2–6,8 (m, 5H), 5,1–5,4 (m, 6H), 3,6–3,9 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 0,2–0,1 (m, 27H).
  • BEISPIEL 63 3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenyl]-4-brommethyl-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on
    Figure 01330001
  • Ein 250-ml-Dreihalsrundkolben wurde mit einem Magnetrührer, einem Gummistopfen und einem Argoneinlaß-/-auslaßadapter ausgestattet. Dieses Gefäß wurde mittels Spritze mit THF (20 ml), mittels Spritze mit iPr2NH (1,8 ml, 14,0 mmol) befüllt und auf –10°C in einem Eis-Methanol-Bad abgekühlt. n-Butyllithium (1,85 M (titriert) mittels Spritze, 6,3 ml, 11,7 mmol) in Hexan wurde tropfenweise mittels Spritze bei –10°C hinzugegeben, 15 min bei –10°C gerührt. Zu der Lösung wurde 3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenyl]-4-methyl-7-(2-trmethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on (5,1 g, 7,8 mol) in THF (20 ml) tropfenweise mittels Spritze hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei –10°C 2,5 h gerührt. Dieses Gemisch wurde tropfenweise mittels Spritze zu einer Lösung von Br2 (0,76 ml, 2 Äq.) in –78°C THF (100 ml) hinzugegeben, die unter N2 in einem 1-l-Dreihalsrundkolben enthalten war, der mit einem mechanischen Rührer und einer Scheidewand ausgestattet war. Nach Beendigung des Hinzufügens wurde das Gemisch 5 min bei 78°C gerührt und anschließend mit EtOAc (0,5 l) mittels Spritze, gesättigtem NaHCO3 (50 ml) mittels Spritze und gesättigtem Na2SO3 (100 ml) mittels Spritze verdünnt. Das TrockeneisAceton-Bad wurde entfernt und das Gemisch unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Die organische Phase wurde getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 0,2 l) rückextrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlake (2 × 0,5 l) gewaschen und im Vakuum konzentriert, um die obengenannte Verbindung als einen rohen halbfesten Stoff zu erhalten.
    MS M/z M + H = 770; M + Na = 793
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 7,8–6,8 (m, 6H), 5,6–5,1 (m, 6H), 4,4–4,2 (Abq, J = 16 Hz, 2H), 3,8–3,6 (m, 6H), 0,8–0,11, (m, 6H)
  • BEISPIEL 64 3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenyl]-4-methyl-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on
    Figure 01340001
  • In 1 N HCl (10 ml) (1 N HCl-Lösung, hergestellt unter Verwendung von konzentrierter HCl in 1:1 THF:IPA) wurde 3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenyl]-4-brommethyl-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on (200 mg, 0,544 mmol) gelöst, und das entstandene Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (100 ml) verdünnt und die organische Schicht mit Wasser (2 × 20 ml) und Salzlake (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das organische Lösungsmittel verdampft, um die obengenannte Verbindung, 3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenyl]-4-methyl-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on als einen rohen Feststoff zu erhalten.
    MS (Cl) m/z 362 (M + H+); 384 (M + Na+)
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 7,8–6,8 (m, 6H), 4,8–4,6 (Abq, J = 14,6 Hz, 2H).
  • BEISPIEL 65 2,8-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on Verbindung Nr. 1
    Figure 01340002
  • Verfahren D:
  • 2,8-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on (90 mg, 0,25 mmol) wurde in MeOH (2,5 ml) gelöst. K2CO3 (35 mg, 0,2 mmol) wurde hinzugefügt, und das entstandene Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt, filtriert und das organische Lösungsmittel bis zur Trockenheit verdampft. Der erhaltene halbfeste Stoff wurde mit SiO2 unter Verwendung von 50% EtOAc in Hexanen gereinigt, um die obengenannte Verbindung als einen Feststoff zu erhalten.
    MS (Cl) m/z 283 (M + H+), 306 (M + Na+)
  • BEISPIEL 66 1-(2-{4-2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin
    Figure 01350001
  • Verfahren B:
  • 1-[2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-piperidin (1,656, 5 mmol) wurde in THF gelöst und auf –78°C abgekühlt. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch n-Butyllithium (2-M-Lösung in Pentan, 2,5 ml, 10 mmol) langsam über 5 min hinzugegeben. Die entstandene Lösung wurde 1 h bei –78°C gerührt. 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-ol (1 g, 1,953 mmol) wurde in THF (20 ml) gelöst und anschließend langsam über 10 min zu dem Reaktionsgemisch, das 1-[2-(4-Iodphenoxy)-ethyl]-piperidin und n-Butyllithium enthielt, hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit MeOH (1 ml) gelöscht und anschließend mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid (30 ml) behandelt und anschließend mit Diethylether (150 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde getrennt und mit Salzlake (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft, um ein Rohöl zu erhalten. Das Rohöl wurde mit Toluen (150 ml) und HCl (37%, 6,0 ml) verdünnt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit EtOAc (300 ml) verdünnt, die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser (100 ml) und anschließend mit einer gesättigten Lösung von NaHCO3 (150 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrennt und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um die obengenannte Verbindung als ein schaumiges Material zu erhalten.
    MS (Cl) m/z 700 (M + H+), 723 (M + Na+)
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,30 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,79 (2H, d, J = 1,91, 6,82 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,42 Hz), 6,39 (2H, m), 6,29 (2H, m), 6,14 (1H, s), 5,30 (1H, d, J = 13,90 Hz), 5,10 (1H, d, d, J = 1,654, 13,90 Hz), 4,04 (2H, t, J = 5,97 Hz), 2,48 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,48 (4H, m), 1,58 (4H, m), 1,43 (2H, m), 0,95 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s).
  • BEISPIEL 67 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxyl-5S*-(+)-[4-(2piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
    Figure 01360001
  • 1 M TBAF (in THF, 17 ml, 17 mmol, 3 Äq.) wurde tropfenweise in eine Lösung von 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin (4,0 g, 5,7 mmol) in THF (40 ml) bei –10°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch wurde 2,2-Dimethylpropionsäurechlorid (2,5 ml, 20 mmol, 3,5 Äq.) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 5% Natriumbicarbonat und anschließend mit Salzlake gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet konzentriert, um ein 1:2-Gemisch von Monopivalat:Dipivalat zu erhalten. Zu dem in CH2Cl2 gelösten Rohprodukt wurden 2,2-Dimethylpropionsäurechlorid (4,3 ml) und Triethylamin (5 ml) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und anschließend mit Salzlake gewaschen. Blitzchromatographie mit einer Biotage-Säule, eluiert mit 2% bis 5% MeOH in CH2Cl2, ergab das genannte Produkt als ein racemisches Gemisch von 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-5[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester.
  • Die racemische Verbindung (2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-5[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester) (2,5 g) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 20% MeOH in IPA bei dem Durchsatz von 90 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt, um zu erhalten: 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-5R*-(–)-[4-(2-pipeddin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester als Peak Eins und 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-5S*-(+)-[4-(2-piperdin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester als Peak Zwei.
    MS m/z 640 (M + H+), 663 (M + Na+)
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,30 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,83–6,78 (3H, m), 6,64 (1H, d, d, J = 2,3, 8,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,54–6,49 (2H, m), 6,21 (1H, s), 5,37 (1H, d, J = 14 Hz), 5,16 (1H, d, J = 14 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,74 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,49 (4H, brs), 1,59 (4H, m), 1,37 (2H, m), 1,32 (9H, s), 1,30 (9H, s)
  • BEISPIEL 68 (1S)-(–)-Camphansäure-8-((1S)-(–)-camphanyl)-5S-[4(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,1,1-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester Verbindung Nr. 49
    Figure 01370001
  • 1 M TRAF (in THF, 8,5 ml, 8,5 mmol, 3 Äq.) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin (2,00 g, 2,85 mmol) in THF (30 ml) bei –10°C hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 15 min gerührt. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch (1S)-(–)camphanchlorid (1,69 g, 8,6 mmol, 3 Äq.) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und mit 5% Natriumbicarbonat verdünnt, daraufhin mit Salzlake gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um ein 1:3-Gemisch des Monocamphan:Dicamphan-Derivats zu erhalten.
  • Zu dem Rohprodukt in CH2Cl2 (55 ml) wurde (1S)-(–)camphanchlorid (1,5 g) und TEA (2,0 ml) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (250 ml) verdünnt und daraufhin mit Salzlake gewaschen. Blitzchromatographie in einer SiO2-Säule, eluiert mit 2% bis 5% MeOH in CH2Cl2 ergab die obengenannte Verbindung als ein Diastereomer-Gemisch aus (1S)-(–)-camphansäure-8-((1S)-(–)-camphanyl-5S(oder-R)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,1,1-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester und (1S)-(–)-camphansäure-8-((1S)-(–)-camphanyl)-5R-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,1,1-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester.
  • Das Diastereomergemisch wurde in heißem Ethanol (110 ml) bei Anwesenheit von (R)-(–)-10-Camphersulphonsäure (0,6 Äq.) suspendiert und bei 70°C 4 h gerührt, bis die Lösung klar wurde. Die Lösung wurde filtriert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach 64 h bildete sich ein Feststoff, welcher filtriert und im Vakuum getrocknet wurde, um die obengenannte Verbindung als einen Feststoff zu erhalten. (84% de)
    MS m/z 832 (M + H+); 854 (M + Na+)
    1H NMRCDCl3; 300 MHz) δ (ppm): 7,3 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,1 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,7–7,8 (m, 3H), 6,7–6,5 (m, 4H), 6,21 (s, 1H), 5,45–5,2 (Abq, J = 14,4 Hz, 2H), 4,1 (t, J = 3 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,29–1,5 (m, 18H), 1,2-0,8 (m, 18H)
  • BEISPIEL 69 3-(2,4-Bis-methoxymethoxy-phenyl)-7-methoxymethoxy-4-methyl-chromen-2-on
    Figure 01380001
  • MOMCl (6,62 ml, 82,9 mmol) wurde zu dem Gemisch aus K2CO3 (18,6 g, etwa 367,1 mmol) und 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on (4,7 g, 16,5 mmol) in Aceton (600 ml) bei 0°C unter Stickstoff 1 Stunde hinzugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 4 h gerührt, wobei sich die Lösung während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend filtriert und verdampft, um ein dickes Öl zu erhalten. Das 01 wurde mittels SiO2 unter Verwendung 5-10-Ethylacetat:Hexan als Lösungsmittelgradient gereinigt, um 3-(2,4-Bis-methoxymethoxy-phenyl)-7-methoxymethoxy-4-methyl-chromen-2-on als einen Feststoff zu erhalten.
    MS m/e 417 (M + H+) und 439 (M + Na+)
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 7,7 (d, 6,7 Hz, 1H), 7,1–6,6 (m, 5H), 5,3–5,1 (m, 6H), 3,411 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H)
  • BEISPIEL 70 [3-(2,4-Bis-methoxymethoxy-phenyl)-7-methoxymethoxy-2-oxo-2H-chromen-4-yl]-acetaldehyd
    Figure 01380002
  • In einen sauberen trockenen mit Stickstoff gespülten 200-ml-Kolben wurden Diisopropylamin (2,7 ml, 19,5 mmol, 3 Äq.), trockenes THF (50 ml) und 3-(2,4-Bis-methoxymethoxy-phenyl)-7-methoxymethoxy-4-methyl-chromen-2-on (8,1 ml, 16,25 mmol, 2,5 Äq.) bei –78°C gegeben. Nach 30 Minuten wurde zu dieser Lösung tropfenweise eine Lösung von 3-(2,4-Bis-methoxymethoxy-phenyl)-7-methoxymethoxy-4-methyl-chromen-2- on (2,7 g, 6,5 mmol, 1 Äq.) in trockenem THF (13 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde auf –10°C erwärmt und bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch langsam Phenylformat (3,6 ml, 33 mmol, 5 Äq.) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde daraufhin 30 min gerührt, mit gesättigtem wäßrigem NH4Cl gelöscht, mit Ethylacetat extrahiert und anschließend konzentriert, um das genannte Produkt als einen rohen Feststoff zu erhalten, der durch Blitzchromatographie, eluiert mit 30 Ethylacetat in Hexan gereinigt wurde, um das genannte Produkt als einen Feststoff zu erhalten.
    MS: 443.0, M – H;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 9,7 (s, 1H), 6,8–7,4 (m, 6H), 5,25 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,7–3,9 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 3,4 (s, 3H).
  • BEISPIEL 71 3-(2,4-Bis-methoxymethoxy-phenyl)-4-(2-hydroxy-ethyl)-7-methoxymethoxy-chromen-2-on
    Figure 01390001
  • Natriumborhydrid (17 mg, 0,45 mmol, 0,5 Äq.) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst, anschließend zu der Lösung von [3-(2,4-Bis-methoxymethoxy-phenyl)-7-methoxymethoxy-2-oxo-2H-chromen-4-yl]-acetaldehyd (400 mg, 0,90 mmol, 1 Äq.) Ethanol (10 ml) bei –10°C hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der entstandene Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und zweimal mit Salzlake gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend konzentriert, um das Rohprodukt zu erhalten, das durch Blitzchromatographie, eluiert mit 50% Ethylacetat, gereinigt wurde, um die obengenannte Verbindung 3-(2,4-Bis-methoxymethoxy-phenyl)-4-(2-hydroxy-ethyl)-7-methoxymethoxy-chromen-2-on als einen Feststoff zu erhalten.
    MS: 447,1, M + H; 469,1, M + Na; 445,1 M – H
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 6,8–7,7 (m, 6H), 5,3 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 1,75 (t, 1H).
  • BEISPIEL 72 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on
    Figure 01400001
  • In einen mit Stickstoff gespülten Kolben wurden 3-(2,4-Bis-methoxymethoxy-phenyl)-4-(2-hydroxy-ethyl)-7-methoxymethoxy-chromen-2-on (200 mg) und 1 N HCl (10 ml) in 1:1 Isopropanol:THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, anschließend mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und dreimal mit Salzlake gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie, eluiert mit 10% Methanol in Dichlormethan, gereinigt, um 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on als einen Feststoff zu erhalten.
    MS: 313,0 M – H; 315,1 M + H, 337,0, mina;
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ (ppm) 6,3–7,8 (m, 6H), 3,65 (m, 2H), 2,9 (m, 2H).
  • BEISPIEL 73 2,8-Dihydroxy-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on Verbindung Nr. 56
    Figure 01400002
  • In einen trockenen sauberen mit Stickstoff gespülten Kolben wurde 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on (50 mg, 0,16 mmol, 1 Äq.) Triphenylphosphin (176 mg, 0,67 mmol, 4,2 Äq.), 4-Å-Molekularsieb (50 mg) und trockenes THF (10 ml) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch DEAD (0,11 ml, 0,67 mmol, 4,2 Äq.) hinzugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das unlösliche Material wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie, eluiert mit 2% Methanol in Dichlormethan, gereinigt, um das genannte Produkt als einen Feststoff zu erhalten.
    MS: 295,0 M – H; 297 M + H; 319 mina;
    1H-NMR (300 MHz, THF-d8): δ (ppm) 6,5–7,8 (m, 6H), 4,6 (t, 2H), 3,0 (t, 2H).
  • BEISPIEL 74 2,8-Dihydroxy-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on
    Figure 01410001
  • 2,8-Dihydroxy-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on (30 mg) wurde in THF (1 ml) gelöst. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch Triethylamin (0,2 ml) und 1 M TBSCl (0,2 ml) in Dichlormethan hinzugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und anschließend zweimal mit Salzlake gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Blitzchromatographie, eluiert mit 100:10:2 Hexan/Dichlormethan/Ethylacetat, gereinigt, um 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on als einen Feststoff zu erhalten.
    MS m/z 525 (M + H+), 547 (M + Na+)
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 6,6–7,8 (m, 6H), 4,6 (t, 2H), 3,0 (t, 2H). 1,1 (2s, 18H), 10,2–0,1 (2s, 12H)
  • BEISPIEL 75 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cycloheptal[1,2-a]naphthalen-5-ol
    Figure 01410002
  • 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on (35 mg, 0,066 mmol) wurde in Toluen (5 ml) gelöst, und die entstandene Lösung wurde auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung von Dibal-H-Lösung (70 μl, 1,5-M-Lösung in Toluen) wurde anschließend zu dem obenstehenden Reaktionsgemisch –78°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 3 h gerührt. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch Methanol (0,5 ml) hinzugegeben und anschließend Rochelle-Lösung (2 ml, 1 M Lösung). Das Reaktionsgemisch wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 (30 ml) verdünnt, die organische Schicht wurde getrennt und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und verdampft, um ein Rohprodukt zu erhalten, das auf SiO2 gereinigt wurde, um die obengenannte Verbindung als einen Feststoff zu erhalten.
    MS m/z 527 (M + H+), 550 (M + Na+)
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,96 (1H, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 2,24 Hz), 6,54 (1H, d, d, J = 2,31, 11,62 Hz), 6,46 (1H, d, d, J = 2,31, 8,35 Hz), 6,41 (1H, d, J = 2,31 Hz), 6,11 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,6 (2H, m), 3,0 (2H, m) 0,98 (18H, s),). 0,22 (6H, s), 0,21 (6H, s)
  • BEISPIEL 76 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin
    Figure 01420001
  • 1-[2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-piperidin (150 mg, 0,453 mmol) wurde in THF gelöst und auf –78°C abgekühlt. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch langsam über 5 min n-Butyllithium (2-M-Lösung in Pentan, 226 μl) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei –78°C gerührt. In einem separaten Kolben wurde 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol (28 mg, 0,053 mmol)) in THF (1 ml) gelöst und zu dem Reaktionsgemisch, enthaltend das 1-[2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-piperidin und n-Butyllithium, langsam über 5 min hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch MeOH (0,5 ml) gelöscht, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (30 ml) behandelt und anschließend mit Diethylether (25 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde getrennt und mit Salzlake gewaschen (15 ml). Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft, um ein Rohöl zu erhalten. Das Rohöl wurde mit Toluen (30 ml) und 1 N HCl (6,0 ml) verdünnt und anschließend 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (20 ml) verdünnt, und die and organische Schicht wurde zweimal mit Wasser (20 ml) und einer gesättigten NaHCO3-Lösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrennt, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl)-phenoxy}-ethyl)-piperidin als ein Öl zu erhalten.
    MS m/z 714 (M + H+)
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,46 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,79 (2H, d, J = 1,91, 6,82 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,42 Hz), 6,39 (2H, m), 6,29 (2H, m), 6,14 (1H, s), 5,30 (1H, d, J = 13,90 Hz), 5,10 (1H, d, d, J = b1, 654, 13,90 Hz), 4,6 (m, 2H), 4,04 (2H, m), 3,0 (m, 2H), 2,48 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,48 (4H, m), 1,58 (4H, m), 1,43 (2H, m), 0,95 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s).
  • BEISPIEL 77 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo(3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen 2,8-diol Verbindung Nr. 55
    Figure 01430001
  • Zu der Lösung von 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin (1,6 mg, 0,0022 mmol), hergestellt wie in Beispiel 76, in THF (0,1 ml) wurde TBAF (10 μl, 1-M-Lösung in THF, 0,010 mmol) bei –10°C hinzugegeben. Die Lösung schlug zu einem hellen Gelb um. Die Lösung wurde bei –10°C 30 min gerührt. Anschließend wurde zu der Lösung gesättigtes wäßriges NH4Cl (0,1 ml) hinzugegeben, um die Reaktion zu löschen. Das Reaktionsgemisch wurde mittels Ethylacetat (100 ml) extrahiert, das organische Lösungsmittel wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, das organische Lösungsmittel wurde filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu erhalten, das durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt wurde, um die obengenannte Verbindung zu erhalten.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7,4 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 10 Hz, 2H), 6,5 (m, 2H), 6,35 (dd, 1H), 6,15 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,3 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,75 (m, 2H);
    MS (Cl) m/z 485 (M + H+).
  • BEISPIEL 78 5R*-(–)-(4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol und 5S*-(+)-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol Verbindungen Nr. 14, Nr. 15
    Figure 01440001
  • Das racemische Gemisch von 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol (50 mg) wurde in eine chirale HPLC-Säule (21 mm I. D. × 250 mm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 50% Methanol in Isopropylalkohol bei dem Durchsatz von 4 ml/min eluiert. Zwei Peaks wurden getrennt gesammelt und unter Vakuum entfernt, um zu erhalten: 5R*-(–)-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol als Peak Eins.
    MS (Cl) m/z 472 (M + H+)
    und 5S*-(+)-[4(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol als Peak Zwei.
    MS (Cl) m/z 472 (M + H+)
  • BEISPIEL 79 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-11-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester und 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester Verbindungen Nr. 51, Nr. 52
    Figure 01450001
  • TBAF (1 M in THF, 850 μl, 0,85 mmol, 3 Äq.) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin (200 mg, 0,285 mmol) in THF (10 ml) bei –10°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde anschließend 2,2-Dimethylpropionsäurechlorid (714 μl, 0,285 mmol, 1 Äq.) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 5% Natriumbicarbonat und anschließend mit Salzlake gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um ein Rohöl zu erhalten, das durch HPLC (unter Verwendung einer Luna-C18-Säule, 1% TFA in Acetonitril (ACN) und 1% TFA in H2O als Gradientenlösungssystem) gereinigt wurde. Zwei Peaks wurden getrennt gesammelt und im Vakuum bis zur Trockenheit verdampft, um 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-11-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester als Peak Eins
    MS (Cl) m/z: 556 (M = H+).
    und 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester als Peak Zwei zu erhalten.
    MS (Cl) m/z: 556 (M = H+)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,42 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,83–6,79 (3H, m), 6,64 (1H, d, d, J = 2,3, 8,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,54–6,49 (2H, m), 6,51 (1H, s), 5,47 (1H, d, J = 14 Hz), 5,17 (1H, d, J = 14 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,74–2,49 (5H, brs), 1,59 (4H, m), 1,37 (2H, m), 1,32 (9H, s)
  • BEISPIEL 80 3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenyl]-4-(3-chlor-2-oxo-propyl)-7-2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on
    Figure 01460001
  • Zu 3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenmethyl-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on (1,6 g, 2,37 mmol) in THF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur langsam LiHMDS (2,9 ml, 2,84 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt und anschließend zu Chloracetylchlorid (0,28 ml, 1,5 Äquiv.) in THF (20 ml) bei –20°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h auf –20°C gehalten, anschließend mit Diethylether (200 ml) verdünnt, mit wäßrigem NH4Cl (100 ml), Salzlake gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das entstandene Produkt wurde anschließend durch Vakuum bis auf Trockenheit konzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um die obengenannte Verbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) δ –0,1~0,2 (m, 27H), 3,52–4,12 (m, 10H), 5,08 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,957,18 (m, 4H), 7,31 (m, 1H)
    MS (m/z): MNa+ (773), MH– (749).
  • BEISPIEL 81 4-(3-Chlor-2-oxo-propyl)-3-(2,4-dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-chromen-2-on
    Figure 01460002
  • 3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenyl]-4-(3-chlor-2-oxo-propyl)-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on (0,846 g, 1,13 mmol) in HCl (1 N, 40 ml 1:1 THF:iPrOH) wurde über Nacht bei 25°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und mit Salzlake gewaschen (2 × 30 ml). Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, getrocknet, konzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (5 MeOH/DCM) gereinigt, um die obengenannte Verbindung als weiße Kristalle zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) δ 3,71 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 4,12 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 4,52 (m, 2H), 6,25 (m, 2H), 6,75 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,50 (s, 1H)
    MS (m/z): MH+ (361), MNa+ (383), MH– (359).
  • BEISPIEL 82 6,12-Dihydroxy-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2,9(1H,3H)-dion Verbindung Nr. 211
    Figure 01470001
  • 4-(3-Chlor-2-oxo-propyl-3-(2,4-dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-chromen-2-on (356 mg, 0,86 mmol) wurde mit K2CO3 (356 mg, 2,57 mmol) in einem Gemisch aus Aceton (40 ml) und MeOH (20 ml) 2 h bei 25°C gerührt. Es wurde eine gelb-grüne Farbe des Reaktionsgemisches festgestellt. Wäßrige HCl (2 N, 20 ml) wurde hinzugegeben und die flüchtigen organischen Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und filtriert, um die obengenannte Verbindung als ein hellgelbes Pulver zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) δ 2,08 (m, 2H), 2,68–2,92 (m, 2H), 4,95 (m, H), 5,02 (m, 1H), 5,62 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 5,96 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 7,03 (s, 1H), 7,51 (s, 1H)
    MS (m/z): MH– (323).
  • BEISPIEL 83 6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2,9(1H,3H)-dion Verbindung Nr. 212 und 2,6,12-Tris[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,3-dihydro-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9(1H)-on
    Figure 01480001
  • 6,12-Dihydroxy-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2,9(1H,3H)-dion (hergestellt wie obenstehend in Beispiel 82) (283 mg, 0,87 mmol), TBSCl (1,0 M in DCM, 2,6 ml, 3 Äquiv.) und TEA (0,36 ml, 3 Äquiv.) in DCM (10 ml) wurden bei 25°C 30 min gerührt. LC-MS zeigte das Vorhandensein nur des 2,8-Di(OTBS)-Produktes. Das Reaktionsgemisch wurde daraufhin über Nacht bei 25°C gerührt, wobei nach dieser Zeit LC-MS das Vorhandensein des zweiten 2,8,12-Tri(OTBS) substituierten Produktes zeigte. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether (50 ml) verdünnt, mit Wasser (50 ml), Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Produkt wurde an Kieselgel gereinigt, um die obengenannten Verbindungen als einen gelben Schaum zu erhalten.
  • 6,12-Bis([(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2,9(1H,3H)-dion:
    1H NMR (CDCl3) δ 0,10~0,19 (m, 18H), 0,84, 0,92 (d, 27H), 4,22 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,79 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 5,72 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 10,5 Hz)
    MS (m/z): MN– (551)
  • BEISPIEL 84 2,6,12-Tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-ol
    Figure 01490001
  • 2,6,12-tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,3-dihydro-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9(1H)-on, hergestellt wie obenstehend in Beispiel 83, (208 mg, 0,31 mmol) in Toluen (5 ml) bei –78°C wurde mit DIBAL (0,21 ml, 1,5 M in Toluene, 1 Äq.) zur Reaktion gebracht. Nach 3 Stunden, wurde ein weiteres 1 Äq. DIBAL zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, dreimal mit Rochelle-Lösung gewaschen und zweimal mit Ethylacetat (25 ml) rückextrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel (5% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um die obengenannte Verbindung als einen gelben Schaum zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) δ 0,10~0,23 (m, 18H), 0,86~1,25 (m, 27H), 3,16 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,25 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 5,01 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 5,57 (s, 1H), 6,02 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,53~6,70 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,23 (m, 1H)
    MS (m/z): MH– (667)
  • BEISPIEL 85 2-(3,9-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-6-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-benzo[b]oxocin-5-yl)-5-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-phenol
    Figure 01490002
  • Iodid (634 mg, 1,91 mmol, 5 Äq.) in THF (5 ml) mit –78°C wurde mit nBuLi (0,76 ml, 2,5 M in Hexanen) über 15 min zur Reaktion gebracht. Anschließend wurde das Gemisch zu einer Lösung von 2,6,12-Tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-ol, die wie obenstehend in Beispiel 84 hergestellte Verbindung, (256 mg, 0,38 mmol) in THF (5 ml) bei –78°C hinzugegeben und das entstandene Reaktionsgemisch 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit MeOH (0,1 ml) und anschließend mit wäßrigem NH4Cl gelöscht. Das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet und konzentriert und mit Benzen (50 ml) azetrop destilliert, um die obengenannte Verbindung als ein Rohöl zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (874), MH– (872).
  • BEISPIEL 86 1-[2-[4-[2,6,12-Tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3,9-dihydro[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-yl]phenoxy]ethyl]-piperidin und 6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,9-dihydro-9-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2(3H)-on Verbindung Nr. 95
    Figure 01500001
  • Das rohe 2-(3,9-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-6-{hydroxy-[4-(2-pipendin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-benzo[b]oxocin-5-yl}5-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-phenol, wie in Beispiel 85, (0,38 mmol) in DCM (10 ml) bei –10°C wurde mit BF3·Et2O (0,32 ml, 2,47 mol, 6,5 Äquiv.) 30 min gemischt. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (5 ml) gelöscht und 10 min gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, zweimal mit 5% HCl und anschließend zweimal mit Salzlake gewaschen. Der entstandene Rückstand wurde getrocknet und konzentriert, um die obengenannten Verbindungen als ein Gemisch, als ein Öl zu erhalten.
  • Das Öl wurde durch Blitzchromatographie in folgende Komponenten getrennt.
  • 1-[2-[4-[2,6,12-Tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3,9-dihydro[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-yl]phenoxy]ethyl]-piperidine:
    MS (m/z): MH+ (856)
  • 6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,9-dihydro-9-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2(3H)-on:
    MS (m/z): MH– (740)
  • BEISPIEL 87 1,9-Dihydro-6,12-dihydroxy-9-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2(3H)-on Verbindung Nr. 96
    Figure 01510001
  • Das Rohproduktgemisch 1-[2-[4-[2,6,12-Tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3,9-dihydro[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-yl]phenoxy]ethyl]-piperidin und 6,12-Bis [[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,9-dihydro-9-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl][1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2(3H)-on, hergestellt wie obenstehend in Beispiel 86, (0,38 mmol) wurde in THF (4 ml) gelöst. Eine vorgefertigte Lösung von TRAF (1,50 ml, 1,5 mmol, 4,0 Äq.) und Essigsäure (0,043 ml, 0,76 mmol, 2,0 Äq.) in THF wurde hinzugegeben (2,0 ml), und das Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden gerührt: Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und mit Salzlake (2 × 30 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, getrocknet, konzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (50–100% Hexane/Ethylacetat) gereinigt, um die obengenannte Verbindung als weißes Pulver zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (514)
  • BEISPIEL 88 6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,3-dihydro-2-hydroxy[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9(1H)-on Verbindung Nr. 216
    Figure 01520001
  • Eine Lösung von 6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2,9(1H,3H)-dion, hergestellt wie in Beispiel 83, (216 mg, 0,4 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde zu NaBH4 (7,4 mg, 0,5 Äq.) bei –10°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Zu diesem Zeitpunkt wurde zusätzliches NaBH4 (12 mg) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßrigem NH4Cl (5 ml) gelöscht und anschließend mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrennt und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, konzentriert und an Kieselgel (15% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um die obengenannte Verbindung als einen festen Schaum zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (554).
  • BEISPIEL 89 O-[6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2-yl]-O-phenylester-carbothiosäure
    Figure 01520002
  • 6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,3-dihydro-2-hydroxy[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9(1H)-on, hergestellt wie obenstehend in Beispiel 88, (215 mg, 0,388 mmol) wurde mit Thionylchlorid (80,081 ml, 0,582 mmol, 1,5 Äq.), Pyridin (0,082 ml, 1 mmol, 2,6 Äq.) und DMAP (2,4 mg, 0,02 mmol, 5% Äq.) in DCM (4 ml) gemischt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, zweimal mit gesättigtem CuSO4 und anschließend zweimal mit Salzlake gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das entstandene Öl wurde durch Blitzchromatographie (5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die obengenannte Verbindung als einen farblosen schaumförmigen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (691), MNa+ (713).
  • BEISPIEL 90 6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,3-dihydro-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9(1H)-on Verbindung Nr. 214
    Figure 01530001
  • O-[6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2-yl]-O-phenylester-carbothiosäure, hergestellt wie obenstehend in Beispiel 89, (236 mg, 0,34 mmol), AIBN (2,8 mg, 0,05 Äq.) und nBu3SnH (0,137 ml, 1,5 Äq.) in Toluen (4 ml) wurden 5 min durch N2 entgast, auf 80°C erhitzt und über Nacht gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit wäßrigem CuSO4 und Salzlake gewaschen. Die organische Schicht wurde konzentriert und mit Kieselgel gereinigt, um die obengenannte Verbindung als weiße Kristalle zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (539).
  • BEISPIEL 91 6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-ol Verbindung Nr. 94
    Figure 01530002
  • Die wie obenstehend in Beispiel 90 hergestellte Verbindung (227 mg, 0,42 mmol) wurde nach dem in Beispiel 84 beschriebenen Verfahren reduziert, um die obengenannte Verbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): MNa+ (563), MH– (539).
  • BEISPIEL 92 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2(9-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-6-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxocin-5-yl)-phenol Verbindung Nr. 291
    Figure 01540001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-ol für 2,6,12-Tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-ol substituiert wurde, um die obengenannte Verbindung als ein gelbes 01 zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (746).
  • BEISPIEL 93 1-(2-[4-[6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-yl]phenoxy]ethyl]-piperidin Verbindung Nr. 282
    Figure 01540002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 86 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(9-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-6-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxocin-5-yl)-phenol für 2-(3,9-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-6-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-benzo[b]oxocin-5-yl)-5-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-phenol substituiert wurde, um die obengenannte Verbindung als einen Schaum zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (728).
  • BEISPIEL 94 1,2,3,9-Tetrahydro-9-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-6,12-diol Verbindung Nr. 97
    Figure 01550001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 87 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 1-[2-[4-[6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-yl]phenoxy]ethyl]-piperidin für das Rohproduktgemisch substituiert wurde, um die obengenannte Verbindung als einen rosafarbenen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (500).
  • Das racemische 1,2,3,9-Tetrahydro-9-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-6,12-diol (1,0 g) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L) des Typs ChiralPak AS eingebracht und mit 20% MeOH in IPA bei dem Durchsatz von 90 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
    Peak 2: 1,2,3,9-Tetrahydro-9-R*-(–)-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-6,12-diol
    [a] = –57°, (c = 0,302, MeOH)
    1H NMR (CD3OD) d 1,49 (breit s, 2H), 1,69 (breit s, 4H), 1,91 (breit m, 2H), 2,08 (breit m, 2H), 2,71 (breit m, 4H), 2,92 (breit m, 2H), 3,74 (breit s, 1H), 4,12 (breit m, 2H), 4,56 (breit s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,08~7,65 (m, 10H)
    MS (m/z): MH+ (500)
    Peak 1: 1,2,3,9-Tetrahydro-9-S*-(+)-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-6,12-diol
    [a] = +66°, (c = 0,402, MeOH)
    1H NMR (CD3OD) d 1,49 (breit s, 2H), 1,69 (breit s, 4H), 1,91 (breit m, 2H), 2,08 (breit m, 2H), 2,71 (breit m, 4H), 2,92 (breit m, 2H), 3,74 (breit s, 1H), 4,12 (breit m, 2H), 4,56 (breit s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,08~7,65 (m, 10H)
    MS (m/z): MH+ (500)
  • BEISPIEL 95 [2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-essigsäure Verbindung Nr. 98
    Figure 01560001
  • Zu einer Lösung von 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-ol (hergestellt wie in Beispiel 24) (2,87 g, 5,6 mmol) in DCM (50 ml) wurde BF3·Etherat (1,42 ml, 11,2 mmol) hinzugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch gerührt, und es wurde beobachtet, daß es eine dunkelrote Farbe annahm. Nach 20 min wurde langsam 1,1-Bis-trimethylsilyloxy-ethen (2 ml, 8,4 mmol, 1,5 Äq.) hinzugegeben. Nach 15 min wurde eine weitere Portion 1,1-Bis-trimethylsilyloxy-ethen (1 g) hinzugegeben, und nach 10 min nahm die Lösung eine gelbe Farbe an. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und anschließend mit wäßriger NH4C-Lösung und Salzlake gewaschen. Blitzchromatographie (20% Ethylacetat/Hexane) ergab die obengenannte Verbindung als einen gelben Feststoff.
    1H NMR (CDCl3) 0,10 (s, 12H), 0,72 (s, 18H), 2,31 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 2,68 (m, 1H), 4,69 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,98 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 5,60 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 6,18 6,26 (m, 3H), 6,62 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz)
    MS (m/z): MH+ (555), MNa+ (577), MH+ (553).
  • BEISPIEL 96 [2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-essigsäuremethylester Verbindung Nr. 101
    Figure 01560002
  • Bei Raumtemperatur wurde zu einer Lösung von [2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-S-yl]-essigsäure die wie obenstehend in Beispiel 95 hergestellte Verbindung (56 mg, 0,10 mmol) in Benzen (0,7 ml) und MeOH (0,2 ml) zu TMSCHN2 (0,075 ml, 2,0 M in Hexanen) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 15 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der durch Blitzchromatographie gereinigte Rückstand ergab die obengenannte Verbindung als ein gelbes Öl.
    1H NMR (CDCl3) d 0,08 (s, 12H), 0,78 (s, 18H), 2,26 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 3,51 (s, 3H), 4,69 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 4,98 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 5,56 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,17~6,24 (m, 4H), 6,63 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 6,6 Hz)
    MS (m/z): MH+ (569), MNa+ (591), MH– (567).
  • BEISPIEL 97 (2,8-Dihydroxy-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl)-essigsäuremethylester Verbindung Nr. 102
    Figure 01570001
  • Nach dem in Beispiel 87 beschriebenen Verfahren wurde [2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-essigsäuremethylester, die wie in Beispiel 96 hergestellte Verbindung, mit TBAF zu Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) d 2,47 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,88 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 5,27 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 5,74 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,34 (m, 2H), 6,44 (m, 2H), 7,00 (m, 2H)
    MS (m/z): MNa+ (363), MH– (339).
  • BEISPIEL 98 (2,8-Dihydroxy-5,11-dihydro-chromeno [4,3-c]chromen-5-yl)-essigsäuremethylester-2-dimethylamino-ethylester Verbindung Nr. 104
    Figure 01570002
  • Schritt A:
  • Ein Gemisch aus [2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-essigsäure, der wie obenstehend in Beispiel 95 hergestellten Verbindung, (56 mg, 0,1 mmol), 2-Dimethylamino-ethanol (30 μl, 27 mg, 3,0 Äq.), DIC (14 mg, 18 μl) und DMAP (12 mg) in DCM (2 ml) wurde 13 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, um [2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro- chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-essigsäure-2-dimethylamino-ethylester als einen rohen Schaum zu erhalten.
  • Schritt B:
  • Nach dem in Beispiel 87 beschriebenen Verfahren wurde rohes [2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-essigsäure-2-dimethylamino-ethylester, die obenstehend in Schritt A hergestellte Verbindung, in THF (1 ml) bei –10°C gelöst und anschließend mit TBAF behandelt, um die obengenannte Verbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (398), MNa+ (420), MH– (396).
  • BEISPIEL 99 (2,8-Dihydroxy-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl)-essigsäure Verbindung Nr. 107
    Figure 01580001
  • Nach dem in Beispiel 87 beschriebenen Verfahren wurde [2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-essigsäure, die wie in Beispiel 95 hergestellte Verbindung, (56 mg, 0,1 mmol) mit TBAF zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten.,
    1H NMR (Aceton-d6) d 2,39 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 6,41 (m, 2H), 6,50 (m, 2H), 7,00 (m, 2H)
    MS (m/z): MW (325), (M + OAc)– (385).
  • BEISPIEL 100 (2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-acetaldehyd
    Figure 01580002
  • Bei –78°C wurde zu einer Lösung von (2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-essigsäuremethylester, der wie in Beispiel 96 hergestellten Verbindung, (120 mg, 0,21 mmol) in Toluen (2 ml) DIBAL (0,28 ml, 1,5 M in Toluen, 2 Äq.) bei –78°C hinzugegeben und 6 Stunden bei –78°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch bei –78°C mit gekühltem MeOH gelöscht. HPLC-Reinigung des Rückstandes ergab die obengenannte Verbindung als ein dickes Öl.
    1H NMR (CDCl3) d 0,05 (s, 12H), 0,79 (s, 18H), 2,29 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 4,72 (d, 1H, J = 13,7 Hz); 5,08 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 5,75 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 6,25 (m, 4H), 6,69 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 9,61 (s, 2H)
    MS (m/z): MH+ (561), MNa+ (593)
  • Ein Nebenprodukt, 2-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-ethanol, wurde ebenfalls durch HPLC als ein Öl isoliert.
    1H NMR (CDCl3) d 0,05 (s, 12H), 0,79 (s, 18H), 3,56 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4,72 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 4,96 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 5,31 (d, 1H), 6,21~6,78 (m, 6H), 9,61 (s, 2H)
    MS (m/z): MH+ (563).
  • BEISPIEL 101 5-(2-Hydroxy-ethyl)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol Verbindung Nr. 122
    Figure 01590001
  • Nach dem in Beispiel 87 beschriebenen Verfahren wurde 2-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-ethanol mit TBAF zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (CD3OD) d 0,05 (s, 12H), 0,79 (s, 18H), 3,56 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4,72 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 4,96 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 5,31 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 6,21~6,78 (m, 6H), 9,61 (s, 2H)
    MS (m/z): MH+ (313), MH– (311)
  • BEISPIEL 102 8-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on Verbindung Nr. 220
    Figure 01600001
  • Bei Raumtemperatur wurde ein Gemisch aus 8-Hydroxy-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on, hergestellt wie in Beispiel 74, (2,0 g roh, 7,0 mmol) und TBSCl (5,34 g, 35 mmol), Triethylamin (5 ml) in DCM (80 ml) über Nacht gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Salzlake gewaschen. Die organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und konzentriert und durch Blitzchromatographie gereinigt, um die obengenannte Verbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (CD3OD) d 0,19 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 2,85 (m, 2H), 4,59 (m, 2H), 6,76 7,72 (m, 6H)
    MS (m/z): MH+ (395), MNa+ (417), 2MNa+ (811).
  • BEISPIEL 103 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on Verbindung Nr. 221
    Figure 01600002
  • Nach dem obenstehend in Beispiel 102 beschriebenen Verfahren wurde 2-Hydroxy-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on, hergestellt wie in Beispiel 74, (112 g, 40 mmol) zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als ein weißes Pulver zu erhalten.
    1H NMR (CD3OD) d 0,19 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 2,85 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 6,55 7,55 (m, 6H)
    MS (m/z): MH+ (395), MNa+ (417), 2MNa+ (811), MH– (393).
  • BEISPIEL 104 8-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol Verbindung Nr. 138
    Figure 01610001
  • Zu einer Lösung von 8-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on, der wie obenstehend in Beispiel 102 hergestellten Verbindung, (3,0 g, 7,56 mmol) bei –78°C wurde langsam DIBAL (5,10 ml, 1,5 M in Toluen, 1,0 Äq) hinzugegeben. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, dreimal mit Rochelle-Lösung gewaschen und zweimal mit Ethylacetat (25 ml) rückextrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel (5% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um die obengenannte Verbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (CD3OD) d 0,21 (s, 6H), 0,98 (s, 9H), 2,72~3,12 (m, 3H), 4,58 (m, 2H), 6,12 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 7,02~7,58 (m, 6H).
    MS (m/z): MNa+ (419).
  • BEISPIEL 105 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol Verbindung Nr. 139
    Figure 01610002
  • Nach dem obenstehend in Beispiel 104 beschriebenen Verfahren wurde 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on, die wie obenstehend in Beispiel 103 hergestellte Verbindung, (4,0 g, 10,1 mmol) zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (CD3OD) d 0,26 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 2,85~3,48 (m, 3H), 4,58 (m, 2H), 6,12 (m, 1H), 6,61~6,73 (m, 2H), 7,05~7,42 (m, 6H)
    MS (m/z): MNa+ (419), MH– (395).
  • BEISPIEL 106 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol Verbindung Nr. 140
    Figure 01620001
  • Nach dem in Beispiel 76 beschriebenen Verfahren wurde 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol, die wie obenstehend in Beispiel 105 hergestellte Verbindung, mit 1-[2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-piperidin zur Reaktion gebracht, um 2-(8-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-5-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2,3-dihydro-benzo[b]oxepin-4-yl)-phenol als ein Rohöl zu erhalten. Das rohe 2-(8-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-5-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2,3-dihydro-benzo[b]oxepin-4-yl}phenol wurde anschließend mit HCl (12 N, 4 Äq., 0,67 ml) in Toluen (100 ml) weiterbehandelt, um 1-(2-{4[2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-ethyl}-piperidin als ein Rohöl zu erhalten. Das rohe 1-(2-{4[2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-phenoxy}-ethyl)-piperidin wurde anschließend mit HF·Pyridin (70% HF, 30% Pyridin, 0,5 ml) in CH3CN (20 ml) 30 min bei Raumtemperatur weiterbehandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat:THF (1:1) verdünnt und anschließend mit 5% NaHCO3 und Salzlake gewaschen. Das Reaktionsgemisch wurde getrocknet, konzentriert und durch Blitzchromatographie, eluiert mit 5% MeOH in DCM, gereinigt, um die obengenannte Verbindung als einen hellgelben Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (Aceton-d6) d 1,35 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 2,42 (br s, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,71 2,98 (m, 3H), 3.91 (m, 2H), 4,59~4,74 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,55~7,45 (m, 11H)
    MS (m/z): MH+ (470)
  • Die racemische Verbindung 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol (800 mg) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 100% IPA bei dem Durchsatz von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt, um die Enantiomere wie folgt zu erhalten:
    Peak 1: 5R*-(+)-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
    1H NMR (DMSO-d6) d 1,36 (m, 6H), 2,28~2,59 (m, 6H), 2,65 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,91 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,59 (m, 2H), 6,16~7,38 (m, 12H), 9,65 (s, 1H).
    MS (m/z): MH+ (470); [a]D = +39 (c = 0,23, MeOH)
    Peak 2: 5S*-(–)-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
    [a]D = –37 (c = 0,43, MeOH)
    MS (m/z): MH+ (470)
  • BEISPIEL 107 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol Verbindung Nr. 141
    Figure 01630001
  • Nach dem obenstehend in Beispiel 106 beschriebenen Verfahren wurde 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol, die wie obenstehend in Beispiel 105 hergestellte Verbindung, (0,8 g, 2,0 mmol) mit 1-[2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-azepan zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (Aceton-d6) d 1,54 (m, 8H), 2,58~2,95 (m, 8H), 3,95 (m, 2H), 4,59~4,74 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,51~7,45 (m, 11H)
    MS (m/z): MH+ (470).
  • Die racemische Verbindung 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol (950 mg) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 100% IPA bei dem Durchsatz von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt, um die Enantiomere wie folgt zu erhalten:
    Peak 2: 5S*-(–)-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
    [a]D = –28 (c = 0,12, MeOH)
    1H NMR (DMSO-d6) d 1,51 (breit s, 8H), 2,45 (breit m, 4H), 2,70 (breit m, 2H), 3,22 (breit s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,56 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,39~7,36 (m, 11H), 9,67 (s, 1H)
    MS (m/z): MH+ (484)
    Peak 1: 5R*-(+)-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
    [a]D = –38 (c = 0,25, MeOH)
    MH+ (484)
  • BEISPIEL 108 5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol Verbindung Nr. 142
    Figure 01640001
  • Nach dem in Beispiel 106 beschriebenen Verfahren wurde 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol, die wie in Beispiel 105 hergestellte Verbindung, nacheinander mit [2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-dimethyl-amin, HCl und anschließend HF·Pyridin zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) d 2,28 (s, 6H), 2,72 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,59 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 6,41~7,29 (m, 11H)
    MS (m/z): MH+ (430)
  • Die racemische Verbindung 5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol (890 mg) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 20% IPA bei dem Durchsatz von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt, um die Enantiomere wie folgt zu erhalten:
    Peak 1: 5R*-(+)-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
    [a]D = +38 (C = 0,3, MeOH)
    1H NMR (DMSO-d6) d 2,13 (s, 6H), 2,43~2,92 (m, 4H), 3,95 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,59 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,38~7,39 (m, 11H), 9,69 (s, 1H)
    MS (m/z): MH+ (430)
    Peak 2: 5S*-(–)-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
    [a]D = –36 (C = 0,32, MeOH)
    MS (m/z): MH+ (430)
  • BEISPIEL 109 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-8-ol Verbindung Nr. 143
    Figure 01650001
  • Nach dem in Beispiel 106 beschriebenen Verfahren wurde 8-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol, die wie in Beispiel 105 hergestellte Verbindung, nacheinander mit 1-[2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-azepan, HCl und anschließend HF·Pyridin zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (Aceton-d6) d d1,54 (m, 8H), 2,68~2,95 (m, 8H), 3,98 (m, 2H), 4,74 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,21~7,39 (m, 11H)
    MS (m/z): MH+ (484)
  • Die racemische Verbindung 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-8-ol (840 mg) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 40% IPA bei dem Durchsatz von 100 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
    Peak 1: 5R*-(+)-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-8-ol
    [a]D = +37 (c = 0,11, MeOH)
    1H NMR (DMSO-d6) d 1,55 (breit s, 8H), 2,68~2,92 (m, 8H), 3,92 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,61 (m, 2H), 6,14~7,38 (m, 12H). 9,56 (s, 1H)
    MS (m/z): MH+ (484)
    Peak 2: 5S*-(–)-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-8-ol
    [a]D = –39 (c = 0,51, MeOH)
    1H NMR (DMSO-d6) d 1,55 (breit s, 8H), 2,68~2,92 (m, 8H), 3,92 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,61 (m, 2H), 6,14~7,38 (m, 12H). 9,56 (s, 1H)
    MS (m/z): MH+ (484)
  • BEISPIEL 110 5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-8-ol Verbindung Nr. 144
    Figure 01660001
  • Nach dem in Beispiel 106 beschriebenen Verfahren wurde 8-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol, die wie in Beispiel 104 hergestellte Verbindung, nacheinander mit [2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-dimethyl-amin, HCl und anschließend HF·Pyridin zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (430)
  • Die racemische Verbindung 5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol (800 mg) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 100% IPA bei dem Durchsatz von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
    Peak 1: 5R*-(+)-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-8-ol
    [a]D = +42 (c = 0,34, MeOH)
    1H NMR (DMSO-d6) d 2,12 (s, 6H), 2,49~2,90 (m, 4H), 3,95 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,61 (m, 2H), 6,09~7,23 (m, 11H), 9,54 (s, 1H)
    MS (m/z): MH+ (430)
    Peak 2: 5S*-(–)-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-8-ol
    [a]D = –42 (C = 0,34, MeOH)
    MS (m/z): MH+ (430)
  • BEISPIEL 111 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol Verbindung Nr. 159
    Figure 01670001
  • Nach dem in Beispiel 106 beschriebenen Verfahren wurde 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol, hergestellt wie in Beispiel 75, (1,5 g, 2,85 mmol) nacheinander mit 1-[2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-azepan, HCl und anschließend HF·Pyridin zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen Schaum zu erhalten.
    1H NMR (CDOD3) d 1,65 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 6,18~7,35 (m, 10H)
    MS (m/z): MH+ (500), MH– (498)
  • Die racemische Verbindung 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol (1,02 g) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 100% IPA bei dem Durchsatz von 100 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
    Peak 1: 5R*-(+)-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
    [a]D = +33 (c = 0,11, MeOH)
    MS (m/z): MH+ (500), MH– (498)
    Peak 2: 5S*-(–)-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
    [a]D = –39 (c = 0,51, MeOH)
    MS (m/z): MH+ (500), MH– (498)
  • BEISPIEL 112 5-[4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol Verbindung Nr. 160
    Figure 01680001
  • Nach dem in Beispiel 106 beschriebenen Verfahren wurde 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol, hergestellt wie in Beispiel 75, (1,5 g, 2,85 mmol) nacheinander mit [2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-diisopropyl-amin, HCl und anschließend HF·Pyridin zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen rosafarbenen Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (CDOD3) d 1,28 (d, 12H, J = 5,3 Hz), 2,78 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 6,05~7,35 (m, 11H).
    MS (m/z): MH+ (502), MH– (500)
  • Die racemische Verbindung 5-[4-(2-Diisopyropylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol (1,4 g) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 80% IPA bei dem Durchsatz von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
    Peak 1: 5R*-(+)-[4-(2-Diisopyropylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
    [a]D = +43 (c = 0,112, MeOH)
    MS (m/z): MH+ (502), MH– (500)
    Peak 2: 5S*-(–)-[4-(2-Diisopyropylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
    [a]D = –69 (c = 0,821, MeOH)
    MS (m/z): MH+ (502), MH– (500)
  • BEISPIEL 113 5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol Verbindung Nr. 161
    Figure 01690001
  • Nach dem in Beispiel 106 beschriebenen Verfahren wurde 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol, hergestellt wie in Beispiel 75, (2,8 g, 5,3 mmol) nacheinander mit [2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-dimethyl-amin, HCl und anschließend HF·Pyridin zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (CDOD3) d 2,85 (s, 6H), 3,28 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,15~7,41 (m, 10H).
    MS (m/z): MH+ (446), MH– (444)
  • Die racemische Verbindung 5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol (1,7 g) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 80% IPA und 20% Hexanen bei dem Durchsatz von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
    Peak 1: R*-(+)-5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol.
    [a]D = +39 (c = 0,14, MeOH)
    MS (m/z): MH+ (446), MH– (444)
    Peak 2: S*-(–)-5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
    [a]D = –49 (c = 0,4, MeOH)
    MS (m/z): MH+ (446), MH– (444)
  • BEISPIEL 114 9-Methyl-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol Verbindung Nr. 283
    Figure 01700001
  • Nach dem in Beispiel 106 beschriebenen Verfahren wurde 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-9-methyl-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol, hergestellt wie in Beispiel 106, (0,80 g, 1,95 mmol) nacheinander mit [2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-morpholin, HCl und anschließend HF·Pyridin zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (484)
  • BEISPIEL 115 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-fluor-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester Verbindung Nr. 87
    Figure 01700002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 54 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol mit 8-Fluor-5-[4(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3c]chromen-2-ol substituiert wurde, um einen Schaum zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) d 1,18, 1,32 (9H, zwei s), 1,42 (2H, m), 1,63 (4H, m), 2,64 (4H, br s), 2,87 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,11 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,15 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,38 (1H, d, J = 14,0 Hz), 6,18 (1H, s), 6,48~7,31 (10H, m).
    MS (m/z): MH+ (558).
  • Die racemische Verbindung 5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol (1,7 g) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 100% IPA bei dem Durchsatz von 100 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
    Peak 2: 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-fluor-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
    m.p. 183~183°C
    [a] = +160° (c = 0,0225, CHCl3)
    Peak 1: 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-fluor-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
    m.p. 178~179°C
    [a] = –173° (c = 0,205, CHCl3)
  • BEISPIEL 116 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-chromen-2-on Verbindung Nr. 239
    Figure 01710001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 2,4-Dimethoxy-acetophenon mit 2-Hydroxy-acetophenon substituiert wurde, um einen gelben Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (297), MNa+ (319), 2MNa+ (615).
    1H NMR (CDCl3) d 6,65~7,69 (m, 7H), 3,83 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
  • BEISPIEL 117 4-Brommethyl-3-(2,4-dmethoxy-phenyl)-chromen-2-on Verbindung Nr. 240
    Figure 01710002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 63 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on mit 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-chromen-2-on substituiert und Brom durch NBS ersetzt wurde, um einen gelben Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) d 7,08~7,61 (m, 5H), 6,41 (m, 2H), 4,39 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,12 (1H, d, J = 10,1 Hz).
    MS (m/z): MNa+ (399), 2MNa+ (773).
  • BEISPIEL 118 2-Hydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on Verbindung Nr. 218
    Figure 01720001
  • Zu einem Gemisch von 4-Brommethyl-3-(2,4-dimethoxy-phenyl)-2H-chromen (25,8 g, 68,76 mmol) in CH2Cl2 (1,27 l) unter Stickstoff wurde langsam BBr3 (1,0 M in CH2Cl2, 310 ml, 4,5 Äq.) bei 25°C hinzugegeben. Nach Rühren über 16 h wurde das Reaktionsgemisch in eine kalte Lösung von gesättigtem NaHCO3 (700 ml) und Wasser (700 ml) gegossen. Anschließend wurde wäßrige NaOH-Lösung (75 ml, 10 N) zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben. Die wäßrige Schicht wurde getrennt und anschließend mit wäßrigem (10 N) bis auf pH 1,0 angesäuert, was zu der Bildung eines gelben Feststoffes führte, der filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Nacht luftgetrocknet wurde, um die obengenannte Verbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten
    1H NMR (CDCl3) d 9,95 (1H, s), 8,24 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,79 (1H, J = 7,9 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,41 (m, 2H), 6,55~6,42 (2H, m), 5,42 (2H, s).
    MS (m/z): MH+ (276), MNa+ (289).
  • BEISPIEL 119 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on Verbindung Nr. 219
    Figure 01720002
  • 2-Hydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on (0,5 g), hergestellt wie in Beispiel 118, wurde in THF (5 ml) gelöst. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch Triethylamin (1,5 ml) und 1 M TBSCl (2,0 ml) in Dichlormethan hinzugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und anschließend zweimal mit Salzlake gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Blitzchromatographie, eluiert mit 100:10:2 Hexan/Dichlormethan/Ethylacetat, gereinigt, um die obengenannte Verbindung als einen Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) d 8,43 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,58~7,28 (m, 4H), 6,59~6,43 (m, 2H), 5,31 (2H, s).
    MS (m/z): MH+ (381), MNa+ (403).
  • BEISPIEL 120 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-ol Verbindung Nr. 135
    Figure 01730001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 24 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on durch 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on ersetzt wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) d 7,28~7,02 (m, 4H), 6,48~6,32 (m, 3H), 5,32~5,13 (m, 2H), 3,09 (1H, d, J = 7,6 Hz),
    MS (m/z): MNa+ (405).
  • BEISPIEL 121 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5,7-dimethoxy-4-methyl-chromen-2-on Verbindung Nr. 284
    Figure 01730002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 2,4-Dihydroxy-acetophenon durch 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-phenyl)-enthanon ersetzt wurde, um einen gelben Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) d 7,08~6,28 (m, 6H), 3,86 (6H, s), 3,84 (3H, s), 3,76 (3H, s), 2,34 (s, 3H).
    MS (m/z): MH+ (357), MNa+ (379).
  • BEISPIEL 122 3-Acetyl-5,7-dimethoxy-4-methyl-chromen-2-on
    Figure 01740001
  • Die obengenannte Verbindung wurde in der obenstehend in Beispiel 123 beschriebenen Synthese als ein Nebenprodukt isoliert.
    m.p. 166~167°C
    Anal. Berechnet für C14H14O5: C, 64,12; H, 5,38;
    Gemessen: C, 64,20; H, 5,43.
    1H NMR (CDCl3) d 6,42 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,37 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,89 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
    MS (m/z): MH+ (263), MNa+ (285), 2MNa+ (547).
  • BEISPIEL 123 2-(7-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol Verbindung Nr. 245
    Figure 01740002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanlyoxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-ol durch 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-ol ersetzt wurde, um ein Öl zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) d 7,24~6,15 (m, 11H), 5,46 (s, 1H), 4,92 (m, 2H), 4,18 (br s, 2H). 3,02 (br s, 2H), 2,78 (br s, 4H). 1,78 (br s, 4H), 1,52 (br s, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,14 (s, 6H)
    MS (m/z): MH+ (588), MH– (586).
  • BEISPIEL 124 1-(2-{4-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin Verbindung Nr. 158
    Figure 01750001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol durch 1-(2-{4-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin ersetzt wurde, um einen Schaum zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) d 7,16~6,12 (m, 11H), 6,05 (s, 1H), 5,15 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,95 (1H, d J = 14,1 Hz), 4,16 (2H, br s), 3,05 (br s, 2H), 2,81 (br s, 4H), 1,72 (br s, 4H), 1,38 (br s, 2H), 0,79 (s, 9H), 0,19 (s, 9H).
    MS (m/z): MH+ (570).
  • BEISPIEL 125 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-ol Verbindung Nr. 133
    Figure 01750002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin durch 1-(2-{4-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin ersetzt wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) d 7,39~6,31 (m, 12H), 5,45 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,15 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,65 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,45 (br s, 4H), 2,05 (br s, 4H), 1,51 (m, 2H).
    MS (m/z): MH+ (456).
  • BEISPIEL 126 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester Verbindung Nr. 134
    Figure 01760001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 54 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol durch 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-ol, hergestellt wie in Beispiel 127, ersetzt wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) d 7,38~6,38 (m, 11H), 6,21 (s, 1H), 5,40 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,18 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,13 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,95 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,71 (br s, 4H), 1,68 (br m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
    MS (m/z): MH+ (539).
  • BEISPIEL 127 7-Fluor-3-(2-methoxy-phenyl)-4-methyl-chromen-2-on Verbindung Nr. 285
    Figure 01760002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 2,4-Dihydroxy-acetophenon durch Fluor-2-hydroxy-phenyl)-ethanon und 2,4-Dimethoxyphenylessigsäure durch 2-Methoxyphenylessigsäure ersetzt wurde. 1-(4-Fluor-2-hydroxy-phenyl)-ethanon, um einen Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) d 7,65~6,94 (m, 6H), 3,79 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
    MS (m/z): MH+ (285), MNa+ (307).
  • BEISPIEL 128 3-(2-Methoxy-phenyl)-4-methyl-chromen-2-on Verbindung Nr. 241
    Figure 01770001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 2,4-Dihydroxy-acetophenon durch 1-(2-Hydroxy-phenyl)-ethanon und 2,4-Dimethoxyphenylessigsäure durch 2-Methoxyphenylessigsäure ersetzt wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) d 7,68~6,96 (m, 8H), 3,79 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
    MS (m/z): MH+ (267), MNa+ (289).
  • BEISPIEL 129 4-Brommethyl-3-(2,4-dimethoxy-phenyl)-5,7-dimethoxy-chromen-2-on Verbindung Nr. 242
    Figure 01770002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 63 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenyl]-4-methyl-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on durch 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5,7-dimethoxy-4-methyl-chromen-2-on und Brom durch NBS (1,1 Äq.) ersetzt wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) d 7,28~6,38 (m, 5H), 4,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
    MS (m/z): MH+ (436, 438), MNa+ (457, 459).
  • BEISPIEL 130 4-Brommethyl-3-(2-methoxy-phenyl)-chromen-2-on Verbindung Nr. 243
    Figure 01780001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 63 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenyl]-4-methyl-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on durch 3-(2-Methoxy-phenyl)-4-methyl-chromen-2-on und Brom durch NBS (1,1 Äq.) anstelle von Br2, ersetzt wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) d 7,82~7,01 (m, 8H), 4,44 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,25 (d, 1H, J = 10,2 Hz).
    MS (m/z): MH+ (347), MNa+ (369).
  • BEISPIEL 131 4-Brommethyl-3-(2-hydroxy-phenyl)-chromen-2-on Verbindung Nr. 245
    Figure 01780002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 120 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 4-Brommethyl-3-(2,4-dimethoxy-phenyl)-2H-chromen durch 4-Brommethyl-3-(2-methoxy-phenyl)-chromen-2-on ersetzt wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    m.p. 213~215°C.
    1H NMR (CDCl3) d 7,82~7,01 (m, 8H), 5,02 (s, 1H), 4,50 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,30 (1H, d, J = 10,2 Hz).
    MS (m/z): MH+ (333), MNa+ (355).
  • BEISPIEL 132 11H-Chromeno[4,3-c]chromen-5-on
    Figure 01790001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei mit 4-Brommethyl-3-(2-hydroxy-phenyl)-chromen-2-on anstelle von 4-Brommethyl-3-(2,4-dibenzoyl-phenyl)-7-benzoyl-chromen-2-on begonnen wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    Anal. berechnet für C16H11BrO3: C, 58,03; H, 3,35.
    Gemessen: C, 58,02; H, 3,29.
    m. p. 201,5~202,0°C.
    1H NMR (CDCl3) d 8,61~7,01 (m, 8H), 5,34 (s, 2H).
  • BEISPIEL 133 5,11-Dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-ol Verbindung 3136
    Figure 01790002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 24 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei mit 11H-Chromeno[4,3-c]chromen-5-on anstelle von 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy}-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on begonnen wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    Anal. berechnet für C16H12O3: C, 76,18; H, 4,79.
    Gemessen: C, 75,86; H, 4,70.
    1H NMR (CDCl3) d 7,34~6,86 (m, 8H), 6,41 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 5,22 (m, 2H), 3,12 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
    MS (m/z): MH+ (253), MNa+ (275).
  • BEISPIEL 134 2-(4-[Hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxyl-phenyl]-methyl-2H-chromen-3-yl)-phenol Verbindung Nr. 246
    Figure 01800001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei mit 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-ol begonnen wurde, was 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanlyoxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-ol ersetzte, um einen Feststoff zu erhalten.
    Anal. berechnet für C29H31NO4·0,75H2O: C, 73,94; H, 6,95, N, 2,97.
    Measured: C, 73,98; H, 6,92, N, 2,97.
    1H NMR (DMSO-d6) d 9,80 (s, 1H), 7,48~6,59 (m, 12H), 5,87 (br s, 1H), 5,58 (br s, 1H), 5,01 (br d, 1H), 4,64 (br d, 1H), 3,98 (br s, 2H), 2,58 (br s, 2H), 2,37 (br s, 4H), 1,42 (br s, 4H), 1,34 (br s, 2H).
    MS (m/z): MH+ (458).
  • BEISPIEL 135 1-{2-[4-(5,11-Dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-piperidin Verbindung Nr. 137
    Figure 01800002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei mit 2-(4-{Hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol anstelle von 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol begonnen wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    Anal. berechnet für C29H29NO3: C, 79,24; H, 6,65, N, 3,19.
    Gemessen: C, 78,96; H, 6,57, N, 3,11.
    1H NMR (CDCl3) d 7,38~6,71 (m, 12H), 6,22 (s, 1H), 5,38 (d, 1H, J = 14,0 Hz), 5,15 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,71 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,45 (br s, 4H), 1,55 (br s, 4H), 1,45 (br m, 2H).
    MS (m/z): MH+ (440).
  • BEISPIEL 136 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11-methoxy-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin Verbindung Nr. 162
    Figure 01810001
  • Die obengenannte Verbindung wurde durch Blitzchromatographie als ein Nebenprodukt der in Beispiel 35 beschriebenen Reaktion isoliert.
    1H NMR (CDCl3) d 7,38~6,10 (m, 11H), 5,91 (s, 1H), 4,41 (br s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,21 (br s, 2H), 3,15 (br m, 4H), 1,95 (br s, 4H), 1,54 (br s, 2H), 0,91 (m, 18H), 0,21 (m, 12H).
    MS (m/z): MH+ (730). BEISPIEL 137 2,2-Dimethyl-propionsäure-5R*-(–)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester Verbindung Nr. 171 und 2,2-Dimethyl-propionsäure-5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester Verbindung Nr. 172
    Figure 01810002
    und
  • Figure 01820001
  • Die racemische Verbindung 2,2-Dimethyl-propionsäure-5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester, hergestellt wie in Beispiel 126, (400 mg) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 80% IPA und 20% Hexanen bei dem Durchsatz von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
    Peak 1: 2,2-Dimethyl-propionsäure-5R*-(–)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
    [a] = –91° (c = 0,21, CHCl3)
    Peak 2: 2,2-Dimethyl-propionsäure-5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
    [a] = +102° (c = 0,31, CHCl3)
  • BEISPIEL 138 5R*-(–)-1-{2-[4-(5,11-Dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-piperidin Verbindung Nr. 169 und 5S*-(+)-1-{2-[4-(5,11-Dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-piperidin Verbindung Nr. 170
    Figure 01820002
  • Die racemische Verbindung 2,2-Dimethyl-propionsäure-5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester, hergestellt wie in Beispiel 136, (900 mg) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 50% IPA und 50% Hexanen bei dem Durchsatz von 200 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
    Peak 1: 5R*-(–)-1-{2-[4-(5,11-Dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-piperidin
    [a] = –135° (c = 0,27, CHCl3)
    Peak 2: 5S*-(+)-1-{2-[4-(5,11-Dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-piperidin
    [a] = +146° (c = 0,27, CHCl3)
  • BEISPIEL 139 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-8-fluor-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol Verbindung Nr. 286
    Figure 01830001
  • Eine Lösung von 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-8-fluor-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on (1,56 g, 3,7 mmol) in Toluen (40 ml) wurde mit DIBAL (2,53 ml, 1,5 M in Toluen, 1,0 Äq.) bei –78°C 3 Stunden behandelt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit gekühltem MeOH bei –78°C gelöscht, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (10% EtOAc in Hexanen) gereinigt, um die obengenannte Verbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (416).
  • BEISPIEL 140 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-8-fluor-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol Verbindung Nr. 174
    Figure 01840001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 106 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-8-fluor-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol (1,1 g) für 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol substituiert wurde, um einen gelben Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) d 1,61 (m, 8H), 2,71~2,99 (m, 8H), 3,92 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,66 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 6,46~7,36 (m, 10H)
    MS (m/z): M + H = 502
  • Die racemische Verbindung 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-8-fluor-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol (700 mg) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 80 IPA und 20% Hexanen bei dem Durchsatz von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
    Peak 1: 5R*-(+)-[4-(2-Azepan-1yl-ethoxy)-phenyl]-8-fluor-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
    [a]D = +25,2 (c = 0,305, MeOH)
    MS (m/z): M + H = 502
    Peak 2: 5S*-(–)-[4-(2-Azepan-1yl-ethoxy)-phenyl]-8-fluor-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
    [a]D = –28,2 (c = 0,5, MeOH).
    MS (m/z): M + H = 502
  • BEISPIEL 141 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-11S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester Verbindung Nr. 90 und 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-5S*(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester Verbindung Nr. 89
    Figure 01850001
  • Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester, hergestellt wie in Beispiel 67, (10 g) wurde in MeOH (200 ml) suspendiert, und es wurden 1,2 Diethylamin-Äquivalente in ein verschlossenes Rohr gegeben. Die entstandene Lösung wurde 3 h bis auf 150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und an SiO2 gereinigt, um ein Gemisch zu erhalten.
  • Das Gemisch (3,1 g) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 100% IPA bei dem Durchsatz von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt, um die beiden Regioisomere wie folgt zu erhalten:
    Peak 1: 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
    1H NMR (CDCl3) d 1,35 (s, 9H), 1,45 (breit s, 2H), 1,62 (breit s, 4H), 2,61 (breit s, 4H), 2,82 (breit s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 5,05 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 5,25 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 6,12~7,22 (m, 11H)
    MS (m/z): MH+ (556).
    Peak 2: 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-11S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
    1H NMR (CDCl3) d 1,19 (d, 9H, J = 7,0 Hz), 1,42 (breit s, 2H), 1,61 (breit s, 4H), 2,59 (breit s, 4H), 2,72 (breit s, 2H), 4,06 (m, 2H), 5,05 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 5,24 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 6,16~7,23 (m, 11H)
    MS (m/z): MH+ (556).
  • BEISPIEL 142 8-Methoxy-5S-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxyl-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-ol Verbindung Nr. 181
    Figure 01860001
  • 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-5S*(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester (330 mg), die wie obenstehend in Beispiel 145 hergestellte Verbindung, wurde in CH3CN/MeOH (3:1) (8 ml) gelöst. TMSCHN2 (2 M in Hexan 3,3 ml) und wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit konzentriert. Das entstandene Rohöl wurde in MeOH (5 ml) und TEA (0,800 ml) suspendiert und in einem verschlossenen Rohr über Nacht bei 150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und an SiO2 unter Verwendung von 5–10% MeOH in CH2Cl2 gereinigt, um die obengenannte Verbindung als einen gelben Schaum zu erhalten.
    1H NMR (CDOD3) d 1,48 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,59 (breit s, 4H), 2,79 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 5,31 (d, 1H, J = 13,6 Hz)
    MS (m/z): MH+ (486).
  • BEISPIEL 143 8-Methoxy-11S*(–)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-ol Verbindung Nr. 195
    Figure 01860002
  • 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-11S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester (300 mg), die wie in Beispiel 145 hergestellte Verbindung, wurde in in CH3CN/MeOH (3:1) (8 ml) gelöst. TMSCHN2 (2 M in Hexan, 3,3 ml) und wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit konzentriert. Das entstandene Rohöl wurde in MeOH (5 ml) und TEA (0,8 ml) suspendiert und in einem verschlossenen Rohr über Nacht bei 150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und an SiO2 unter Verwendung von 5–10% MeOH in CH2Cl2 gereinigt, um die obengenannte Verbindung als einen gelben Schaum zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (486).
  • BEISPIEL 144 5S*-(+)-1-2-[4-(2,8-Dimethoxy-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-piperidin Verbindung Nr. 173
    Figure 01870001
  • 5S*-(+)-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol (290 mg), hergestellt wie in Beispiel 78, wurde in CH3CN/MeOH (3:1) (5 ml) gelöst. TMSCHN2 (2 M in Hexane, 4 ml) und wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit konzentriert und über SiO2 unter Verwendung von 5% MeOH in CH2Cl2 gereinigt, um die obengenannte Verbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) d 1,41 (breit s, 2H), 1,62 (breit s, 4H), 2,53 (breit s, 4H), 2,79 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,08 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 5,12 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 5,41 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 6,18 (s, 1H), 6,32~7,38 (m, 10H).
    MS (m/z): MH+ (500).
  • BEISPIEL 145 5R*-(+)-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol Verbindung Nr. 125 und 5S*-(–)-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol Verbindung 126
    Figure 01880001
  • Die racemische Verbindung 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol, hergestellt wie in Beispiel 77, (1,18 g) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 80% IPA und 20% MeOH bei dem Durchsatz von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
    Peak 1: 5R*-(+)-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol:
    1H NMR (CD3OD) d 1,46 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,72 (M, 2H), 2,81 (m, 2H), 4,02 (t, 2H, J = 5,4 Hz). 4,60 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 6,14~7,34 (m, 10H).
    m.p. 147~149°C
    [a] = +57° (c = 0,302, MeOH)
    Anal. berechnet für C30H31NO50,95H2O C, 71,68; H, 6,60; N, 2,79;
    Gefunden: C, 71,67; H, 6,52; N, 2,57.
    MS (m/z): MH+ (486).
    Peak 2: 5S*-(–)-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
    [a] = –59° (c = 0,41, MeOH).
    MS (m/z): MH+ (486).
  • BEISPIEL 146 5S*-(–)-1-{2-[4-(2,8-Dimethoxy-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-piperidin Verbindung Nr. 157
    Figure 01890001
  • 5S*-(-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol (1 g), hergestellt wie in Beispiel 145, wurde in CH3CN/MeOH (3:1) (28 ml) gelöst. TMSCHN2 (2 M in Hexan, 3,3 ml) und wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit konzentriert und an SiO2. unter Verwendung von 5% MeOH in CH2Cl2 gereinigt, um die obengenannte Verbindung als ein gelbes Öl zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) d 1,40 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 2,49 (breit s, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,78 (s, #H), 4,05 (m, 2H), 4,69 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 6,36~7,39 (m, 10H)
    MS (m/z): MH+ (514). BEISPIEL 147 2-Methoxy-5S*-(–)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-8-ol Verbindung Nr. 195 und 8-Methoxy-5*-(–)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol Verbindung Nr. 195
    Figure 01890002
    und
  • Figure 01900001
  • 5S*-(-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol (10 g), hergestellt wie in Beispiel 145, wurde in CH3CN/MeOH (3:1) (280 ml) gelöst. 1,1 TMSCHN2-Äquivalent (2 M in Hexan, 10,2 ml) und wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit konzentriert und an SiO2 unter Verwendung von 5–10% MeOH in CH2Cl2 gereinigt, um ein Gemisch der obengenannten Verbindungen als einen gelben Schaum zu erhalten.
  • Das Gemisch der Verbindungen (2,9 g) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 100% IPA bei dem Durchsatz von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt, um die beiden obengenannten Verbindungen wie folgt zu erhalten:
    Peak 1: 2-Methoxy-5S*-(–)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-8-ol
    1H NMR (DMSO-d6) d 1,42 (s, 2H), 1,61 (s, 4H), 2,41~3,14 (m, 8H), 3,67 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 4,59 (m, 2H), 6,14~7,28 (m, 11H).
    MS (m/z): MH+ (500).
    Peak 2: 8-Methoxy-5S*-(–)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
    1H NMR (CD3OD) d 1,41 (breit s, 2H), 1,59 (breit s, 4H), 2,50 (breit s, 4H0, 2,68 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,61 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,02 (s, 1H), 6,22~7,29 (m, 10H).
    MS (m/z): MH+ (500).
  • BEISPIEL 148 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on Verbindung Nr. 258
    Figure 01900002
  • Ein 200-ml-Einhalsrundkolben wurde mit Lithium-bis(trimethylsilyl)amid ((TMS)2NLi, 16 ml 1-M-Lösung in THF) befüllt. 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-methyl-chromen-2-on (3,45 g) in wasserfreiem THF wurde zu dem Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 10 min hinzugegeben und bei –20°C 45 min gerührt. (2-Chlormethoxy-ethyl)-trimethyl-silan (1,95 g) wurde zu dem Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 10 min hinzugegeben, und das Rühren wurde bei –10°C 6 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter NH4Cl (200 ml) gelöscht und mit EtOAc (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum bei 60°C kondensiert, um ein Rohprodukt zu erhalten, das durch Blitzchromatographie gereinigt wurde, um die obengenannte Verbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (457), MNa+ (479).
  • BEISPIEL 149 7-Methoxy-3-(2-methoxy-phenyl)-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on Verbindung Nr. 262
    Figure 01910001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 148 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-methyl-chromen-2-on mit 7-Methoxy-3-(2-methoxy-phenyl)-4-methyl-chromen-2-on substituiert wurde, um einen weißen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (427), MNa+ (449).
  • BEISPIEL 150 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on Verbindung Nr. 259
    Figure 01910002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 148 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-methyl-chromen-2-on mit 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-chromen-2-on substituiert wurde, um einen weißen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (427), MNa+ (449).
  • BEISPIEL 151 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-fluor-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on Verbindung Nr. 264
    Figure 01920001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel A beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei (2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-methyl-chromen-2-on mit 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-fluor-4-methyl-chromen-2-on substituiert wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (445), MNa+ (467).
  • BEISPIEL 152 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-6-methyl-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on Verbindung Nr. 267
    Figure 01920002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 148 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-methyl-chromen-2-on mit 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4,6-dimethyl-chromen-2-on substituiert wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (441), MNa+ (463).
  • BEISPIEL 153 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on Verbindung Nr. 231
    Figure 01930001
  • Ein 1-l-Kolben wurde mit CH2Cl2 (200 ml) und 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy}ethyl]-chromen-2-on, hergestellt wie in Beispiel 148, (5 g) befüllt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter N2 gerührt, und BBr3 (8 ml) wurde unter N2-Druck über einen Zeitraum von 20 min hinzugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 36 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und das Reaktionsgemisch wurde in vorgekühltes 1 N NaOH (200 ml, 5°C) gegossen. Die entstandene Lösung wurde durch 1 N HCl auf pH 4 neutralisiert und mit EtOAc (2 l) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrennt und im Vakuum bis zur Trockenheit konzentriert, anschließend durch Blitzchromatographie gereinigt, um die obengenannte Verbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (315), MNa+ (337).
  • BEISPIEL 154 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on Verbindung Nr. 269
    Figure 01930002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 153 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on mit 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on, hergestellt wie in Beispiel 150, substituiert wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (299), MNa+ (321).
  • BEISPIEL 155 7-Hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-3-(2-hydroxy-phenyl)-chromen-2-on Verbindung Nr. 271
    Figure 01940001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 153 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on mit 7-Methoxy-3-(2-methoxy-phenyl)-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on, hergestellt wie in Beispiel 149, substituiert wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (299), MNa+ (321).
  • BEISPIEL 156
  • 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-7-fluor-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on Verbindung Nr. 270
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 153 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on mit 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-fluor-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on, hergestellt wie in Beispiel 151, substituiert wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (317), MNa+ (339).
  • BEISPIEL 157 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(2-hydroxy-ethyl)-6-methyl-chromen-2-on Verbindung Nr. 268
    Figure 01940002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 153 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-[2-(2- trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on mit 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl-methyl-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on, hergestellt wie in Beispiel 152, substituiert wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (313), MNa+ (335).
  • BEISPIEL 158 2,8-Dihydroxy-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on Verbindung Nr. 56
    Figure 01950001
  • Eine Suspension von 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on, hergestellt wie in Beispiel 153, (2,5 g) und wasserfreiem THF (40 ml) wurde auf etwa –5 to 0°C abgekühlt. Anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch Diisopropylazodicarboxylat (DIAD, 6,64,5 ml) über einen Zeitraum von 35 min hinzugegeben und das Gemisch bei –5°C 30 min gerührt. Eine Lösung von Triphenylphosphin (8,41 g) in THF (160 ml) wurde anschließend über einen Zeitraum von 30 min hinzugegeben, die Reaktion wurde auf 20°C erwärmt und 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 60°C kondensiert, und der entstandene Rückstand wurde in CH2Cl2 (300 ml) gelöst und dreimal mit 2 N NaOH-Lösungen (200 ml, 100 ml und 50 ml) gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden kombiniert und mit CH2Cl2 (50 ml) rückextrahiert. Die wäßrige Phase wurde auf 0°C abgekühlt und mit konzentrierter HCl-Lösung (37%) auf pH ~1–2 angesäuert, und die entstandene Aufschlämmung bei 10°C 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert, und der Filterkuchen wurde mit H2O (50 ml) gewaschen. Dieser Feststoff wurde im Vakuum über getrocknet, um die obengenannte Verbindung als einen Feststoff zu erhalten.
    MS: 295,0 M – H; 297 M + H; 319 M + Na
    1H-NMR (300 MHz, THF-d8): δ (ppm) 6,5–7,8 (m, 6H), 4,6 (t, 2H), 3,0 (t, 2H).
  • BEISPIEL 159 2-Hydroxy-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on Verbindung Nr. 225
    Figure 01960001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 153 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on mit 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on, hergestellt wie in Beispiel 158, substituiert wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): M + H = 281, M + Na = 283
  • BEISPIEL 160 8-Hydroxy-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-on Verbindung Nr. 223
    Figure 01960002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 153 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on mit 7-Hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-3-(2-hydroxy-phenyl)-chromen-2-on, hergestellt wie in Beispiel 158, substituiert wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): M + H = 281, M + Na = 283.
  • BEISPIEL 161 8-Fluor-2-hydroxy-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on Verbindung Nr. 226
    Figure 01960003
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 153 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on mit 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-7-fluor-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on, hergestellt wie in Beispiel 158, substituiert wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): M + H = 299, M + Na = 321.
  • BEISPIEL 162 2-Hydroxy-9-methyl-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on Verbindung Nr. 287
    Figure 01970001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 153 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on mit 2-Hydroxy-9-methyl-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on, hergestellt wie in Beispiel 158, substituiert wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): M + H = 295, M + Na = 317.
  • BEISPIEL 163 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-9-methyl-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on Verbindung Nr. 228
    Figure 01970002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 2-Hydroxy-9-methyl-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on für 2,8-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on substituiert wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): M + H = 409, M + Na = 431
  • BEISPIEL 164 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-8-fluor-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on Verbindung Nr. 288
    Figure 01980001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 8-Fluor-2-hydroxy-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on für 2,8-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on substituiert wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): M + H = 413, M + Na = 435.
  • BEISPIEL 165 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-8-fluor-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol Verbindung Nr. 205
    Figure 01980002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 84 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-8-fluor-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on für 2,6,12-Tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,3-dihydro-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9(1H)-on substituiert wurde, um einen gelben Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): M + H = 415, M + Na = 437.
  • BEISPIEL 166 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-9-methyl-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol Verbindung Nr. 207
    Figure 01990001
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 84 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-9-methyl-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]-naphthalen-5-on für 2,6,12-Tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,3-dihydro-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9(11-on substituiert wurde, um einen gelben Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): M + H = 411, M + Na = 433.
  • BEISPIEL 167 7-Methoxy-3-(2-methoxy-phenyl)-4-methyl-chromen-2-on Verbindung Nr. 289
    Figure 01990002
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei handelsübliches 2,4-Dimethoxyacetophenon und 2-Methoxyphenylessigsäure für 2,4-Dihydroxyacetophenon bzw. 4-Dimethoxyphenylessigsäure, substituiert wurden, um einen gelben Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): M + H = 297, M + Na = 319.
  • BEISPIEL 168 3-(2-Methoxy-phenyl)-4,6-dimethyl-chromen-2-on Verbindung Nr. 290
    Figure 01990003
  • Die obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 4-Methyl-2-hydroxy-acetophenon und 2-4-Dimethoxyphenylessigsäure für 2,4-Dihydroxyacetophenon bzw. 4-Dimethoxyphenylessigsäure, substituiert wurden, um einen gelben Feststoff zu erhalten
    MS (m/z): M + H = 281, M + Na = 303.
  • BEISPIEL 169 2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-ethanol Verbindung Nr. 186
    Figure 02000001
  • Zu einer klaren Lösung von 2-(4-Iod-phenoxy)-ethanol (400 mg, 5 Äq.) in THF (10 ml) wurde Isopropylmagnesiumbromid (3,0 ml, ~1,0 M, 10 Äq.) hinzugegeben. Nach 10 min wurde 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol (Beispie 175) (162 mg, 0,30 mmol) in THF (2 ml) bei 25°C hinzugegeben und 30 min gerührt, bevor das Reaktionsgemisch mit wäßriger gesättigter NH4Cl-Lösung gelöscht wurde. Nach dem Löschen wurde EtOAc (200 ml) hinzugegeben, die organische Schicht wurde getrennt und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Rohöl zu erhalten. Das Rohöl wurde in Toluen (10 ml) gelöst und anschließend mit TFA (0,023 ml, 1 Äq.) bei 0°C behandelt. Daraufhin wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (200 ml) verdünnt und mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrennt und über Na2SO4 getrocknet, anschließend unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Rohöl zu erhalten. Dieses Rohöl wurde durch Blitzsäulenchromatographie gereinigt, um die obengenannte Verbindung als einen Schaum zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,35–6,29 (m, 10H), 6,02 (s, 1H), 4,62 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,01–3,83 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 0,93 (d, 18H, J = 13,7 Hz), 0,17 (d, 12H, J = 15,2 Hz).
    MS (m/z): MH+ (647), MNa+ (669)
  • Das racemische Produkt 2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-ethanol (950 mg) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 50% IPA und 50% Hexanen bei dem Durchsatz von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
    Peak 1: 5R*-(+)-2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-ethanol
    [α]20 D = +33,5° (c 0,30, CHCl3).
    Peak 2: 5S*-(–)-2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-ethanol
    [α]20 D = –33,5° (c 0,36, CHCl3).
  • BEISPIEL 170 3-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-propan-1-ol Verbindung Nr. 191
    Figure 02010001
  • Unter Anwendung des in Beispiel 169 beschriebenen Verfahrens wurde 2-(4-Iod-phenoxy)-ethanol mit 3-(4-Iod-phenoxy)-propan-1-ol (2,78 g, 10 mmol, 5 Äq.) substituiert, um die obengenannte Verbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten.
    Anal. berechnet für C38H52O6Si2: C, 69,05; H, 7,93, Si, 8,50.
    Gefunden: C, 68,68; H, 8,00, Si, 8,90.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,19–6,35 (m, 10H), 5,63 (s, 1H), 4,49 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,99 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 0,94 (d, 18H, J = 13,7 Hz), 0,16 (d, 12H, J = 15,2 Hz).
    MS (m/z): MH+ (661).
  • Das racemische Produkt 3-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-propan-1-ol (850 mg) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 50% IPA und 50% Hexanen bei dem Durchsatz von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
    Peak 1: 5R*-(+)-3-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-propan-1-ol
    [α]20 D = 29,5° (c 0,36, CHCl3).
    Peak 2: 5S*-(–)-3-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-propan-1-ol
    [α]20 D = –29,5° (c 0,36, CHCl3).
  • BEISPIEL 171 5S*-(+)-1-{2-[4-(2,8-Dihydroxy-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-pyrrolidin-2,5-dion Verbindung Nr. 277
    Figure 02020001
  • Schritt A:
  • Zu der Lösung von 5S*-(–)-2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-ethanol (323 mg, 0,5 mmol), hergestellt wie in Beispiel 169, und Succinamid (49,5 mg) in CH2Cl2 (5 ml) wurde Triphenylphosphen (132 mg) und DEAD (0,8 ml) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 12 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Hinzugabe von 50 ml Wasser gelöscht und mit EtOAc (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde getrennt und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Verbindung wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, um 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2,5-dion als einen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (729).): M – H (727)
    [α]20 D = –35,5° (c 0,36, CHCl3).
  • Schritt B:
  • 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2,5-dion, hergestellt wie obenstehend in Schritt A, (220 mg) wurde in Acetonitril:Pyridin (10:1) gelöst. HF·Pyridin (0,5 ml) wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßriger gesättigter NaHCO3-Lösung (100 ml) gelöscht und anschließend mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde getrennt und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Rohöl zu erhalten. Das Rohöl wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, um die obengenannte Verbindung als einen Feststoff zu erhalten.
    MS (m/z): MH+ (500).): M – H (498).
  • Unter Anwendung der in den obenstehenden Schemata und Beispielen beschriebenen Verfahren wurden repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wie in den Tabellen 1 bis 3 aufgeführt hergestellt. Bei der Stereokonfiguration der R2-Gruppe geben die Notationen R*-(–) und S*-(+) an, daß die genaue Ausrichtung nicht bestimmt wurde.
  • Tabelle 1
    Figure 02030001
  • Das Symbol „-" gibt an, daß kein R3-Substituent vorhanden war.
  • Tabelle 2
    Figure 02040001
  • Figure 02050001
  • Figure 02060001
  • Figure 02070001
  • Figure 02080001
  • Figure 02090001
  • Figure 02100001
  • Figure 02110001
  • Figure 02120001
  • Figure 02130001
  • Figure 02140001
  • Figure 02150001
  • Figure 02160001
  • Figure 02170001
  • Das Symbol „-" gibt an, daß kein R3- oder R4-Substituent vorhanden war. Tabelle 3
    Figure 02170002
    Figure 02180001
    • (*) In der Tabelle ist die Y-Gruppe so definiert, wie sie in die Struktur paßt Wenn also Y -CH2-C(O)- ist, ist -CH2 an den B-Ring gebunden, und C(O)- ist an das O gebunden.
  • Das Symbol „-" gibt an, daß kein R3- oder R4-Substituent vorhanden war.
  • Repräsentative Beispiele für Zwischenverbindungen bei der Herstellung der Verbindungen gemäß der Formel (I) sind untenstehend in Tabelle 4 und 5 angegeben.
  • Tabelle 4
    Figure 02190001
  • Figure 02200001
  • Figure 02210001
  • Figure 02220001
  • Figure 02230001
  • Das Symbol „-" gibt an, daß kein R12- oder R13-Substituent vorhanden war.
  • Tabelle 5
    Figure 02230002
  • Das Symbol „-" gibt an, daß kein R3- oder R4-Substituent vorhanden war.
  • Zusätzliche Verbindungen, die als Zwischenverbindungen bei der Synthese der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, umfassen folgende:
    Figure 02240001
    auch bekannt als 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-carbonitril;
    Figure 02240002
    auch bekannt als Essigsäure-4-[4-(4-acetoxy-benzyl)-2-oxo-2H-chromen-yl]-phenylester;
    Figure 02240003
    auch bekannt als 2,6,12-Tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3,9-dihydro[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-ol;
    Figure 02240004
    auch bekannt als 1-[2-[4-[2,6,12-Tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3,9-dihydro[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-yl]phenoxy]ethyl]-piperidin;
    Figure 02250001
    auch bekannt als O-[6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2-yl]-O-phenylestercarbothiosäure;
    Figure 02250002
    auch bekannt als O-[6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2-yl]-S-methylestercarbothiosäure;
    Figure 02250003
    auch bekannt als 11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on; und
    Figure 02250004
    auch bekannt als 3-Acetyl-7-methoxy-2-methyl-chromen-4-on.
  • BEISPIEL 172
  • Östrogenrezeptor a Flash-Platten-Assay
  • Bei diesem Assay wird die Bindung von radiomarkiertem Östrogen an den Östrogenrezeptor überwacht. Sie wird durchgeführt mit einem BioMek 2000 (Beckman). Platten werden in einen Szintillationszähler (Packard TopCount) eingelesen, wobei eine Abnahme der Zählungen ein Anzeichen für die Bindung einer Verbindung an den Rezeptor ist. Die Untersuchung wurde nach dem von Allan, et al., Anal. Biochem. (1999), 275(2), 243–247, beschriebenen Verfahren durchgeführt.
  • Am ersten Tag wurden 100 μl Östrogen-Screening-Puffer (Estrogen Screening Buffer, ESB, Panvera), enthaltend 5 mM Dithiothreitol (DTT, Panvera), 0,5 μg Maus-Anti-Östrogenrezeptor-Monoklonal-Antikörper (SRA-1010, Stressgen) und 50 ng gereinigter menschlicher Östrogenrezeptor a (Panvera) zu jedem Well einer 96-Well-FlashPlate-Plus-Platte, vernetzt mit Ziegen-Anti-Maus-Antikörpern (NEN Life Sciences) hinzugegeben. Die Platte wurde versiegelt und bei 4°C über Nacht inkubiert.
  • Am zweiten Tag wurde jeder Well dreimal mit 200 μl PBS, pH 7,2, bei Raumtemperatur gewaschen. Anschließend wurden zu jedem Well 98 μl radiomarkiertes Östrogen (0,5 nM, was 6 nCi für eine 120-Ci/mmol-Charge, Amersham, entspricht), verdünnt in ESB und 5 mM Dithiothreitol (DTT) hinzugeben. Zu einzelnen Wells wurden anschließend 2,5 μl Prüfverbindung, verdünnt in 30% (v/v) Dimethylsulfoxid/50 MM HEPES, pH 7,5, hinzugegeben. Die Wells wurden dreimal durch Ansaugen gemischt, die Platte versiegelt und eine Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wurden die Wells 1 min in einem TopCount-Szintillationszähler (Packard) gezählt.
  • BEISPIEL 173
  • Östrogenrezeptor β Fluoreszenz-Polarisations-Assay
  • Bei diesem Assay wird die Bindung eines fluoreszierenden Östrogenanalogons (Fluormone ES2, Panvera) an den Östrogenrezeptor überwacht. Platten werden in ein Fluorometer eingelesen, auf Polarisation eingestellt werden kann. Eine Abnahme der Fluoreszenz im Verhältnis zur Vehikel-Kontrollgruppe ist ein Anzeichen für die Bindung einer Verbindung an den Rezeptor.
  • Es ist von grundlegender Bedeutung, das Einführen von Luftbläschen in die Reaktion bei jedem Well der 96-Well-Platte während des gesamten Verfahrens zu vermeiden. (Bläschen an der Oberfläche der Reaktion stören den Lichtstrom, was das Polarisationsergebnis beeinträchtigt). Es ist jedoch auch äußerst wichtigt, die Reaktionskomponenten bei Hinzugabe zu dem Well gut zu mischen.
  • Auf Eis wurde ein 2×-Standardgemisch aus Assaypuffer (Assay Buffer, Panvera), 10 nM DTT und 40 nM ES2 hergestellt. Auf Eis wurde außerdem ein 2×-Reaktionsgemisch aus Assaypuffer (Panvera) und 20 nM hER-β (Panvera) und 40 nM ES2 hergestellt.
  • In 30% (v/v) Dimethylsulfoxid/50 mM HEPES, pH 7,5, wurden Verdünnungen der Prüfverbindung hergestellt. Zu diesem Zeitpunkt betrugen die Verdünnungen das 40fache der erforderlichen Endkonzentration.
  • Das Standardgemisch wurde anschließend mit 50 μl zu jedem Well hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 48 μl zu allen Wells hinzugegeben. Die Verbindungsverdünnung wurde mit 2,5 μl zu den entsprechenden Wells hinzugegeben. Die Reaktionsgemische wurden mit einer Handpipette gemischt, auf die Platte wurde eine Rolle klebende Aluminiumfolie als Abdeckung aufgebracht, und die Platte wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde inkubiert.
  • Anschließend wurde jeder Well der Platte in einen LjL-Analyst eingelesen, mit einer Erregerwellenlänge von 265 nm und einer Emissionswellenlänge von 538.
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden gemäß dem oben für die Bindung an den Östrogenrezeptor a und den Östrogenrezeptor β beschriebenen Verfahren geprüft, und die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben. Tabelle 6
    Figure 02270001
    Figure 02280001
    Figure 02290001
    • NA:
    keine festgestellte Aktivität bei Prüfkonzentration;
  • BEISPIEL 174
  • MCF-7-Zellproliferations-Assay
  • Dieser Assay wurde gemäß dem von Welshons, et al., (Breast Cancer Res. Treat., 1987, 10(2), 169–75) beschriebenen Verfahren mit geringen Modifikationen durchgeführt.
  • Kurz gefaßt, wurden MCF-7-Zellen (von Dr. C. Jordan, Northwestern University) in phenolrotfreiem Medium RPMI 1640 (Gibco) in 10% FBS (Hyclone) gehalten, ergänzt durch Rinderinsulin und nichtessentielle Aminosäure (Sigma). Die Zellen wurden zu Beginn mit 4-Hydroxyltamoxifen (10–8 M) behandelt und bei 37° 24 Stunden stehengelassen. Im Anschluß an diese Inkubation mit Tamoxifen wurden die Zellen mit Verbindungen verschiedener Konzentration behandelt.
  • Verbindungen, die im Agonistenmodus zu prüfen waren, wurden zu den Kulturmedien in verschiedenen Konzentrationen hinzugegeben. Verbindungen, die im Antagonistenmodus zu behandeln waren, wurden ähnlich vorbereitet, und außerdem wurden 10 nM 17β-Estradiol zu den Kulturmedien hinzugegeben. Die Zellen wurden 24 Stunden bei 37° inkubiert. Im Anschluß an diese Inkubation wurden 0,1 μCi 14C-Thymidin (56 mCi/mmol, Amersham) zu den Kulturmedien hinzugegeben, und die Zellen wurden weitere 24 Stunden bei 37° inkubiert. Anschließend wurden die Zellen zweimal mit Hank's gepufferter Salzlösung (Hank's buffered salt solution, HBSS) (Gibco) gewaschen und mit einem Szintillationszähler gezählt. Die Zunahme von 14C-Thymidin in den mit der Verbindung behandelten Zellen im Verhältnis zu der Vehikel-Kontrollgruppe wurde als prozentuale Zunahme der Zellproliferation protokolliert.
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden nach dem obenstehend beschriebenen Verfahren geprüft, und die Ergebnisse sind in Tabelle 7 angegeben. Tabelle 7
    Figure 02290002
    Figure 02300001
    Figure 02310001
    • NA:
    keine festgestellte Aktivität bei Prüfkonzentration;
  • BEISPIEL 175
  • Alkalische Phosphatase in menschlichen Ishikawa-Endometriumszellen
  • Dieser Assay wurde gemäß dem von Albert, et al., (Cancer Res, (9910), 50(11), 330-6-10) beschriebenen Verfahren mit geringen Modifikationen durchgeführt.
  • Ishikawa-Zellen (von ATCC) wurden in phenolrotfreiem Medium DMEM/F12 (1:1) (Gibco) gehalten, ergänzt durch 10% Kalbsserum (Hyclone). 24 Stunden vor der Prüfung wurde das Medium zu DMEM/F 12 (1:1) phenolrotfrei, enthaltend 2% Kalbsserum, geändert.
  • Verbindungen, die im Agonistenmodus zu prüfen waren, wurden zu den Kulturmedien in verschiedenen Konzentrationen hinzugegeben. Verbindungen, die im Antagonistenmodus zu behandeln waren, wurden ähnlich vorbereitet, und außerdem wurden 10 nM 17β-Estradiol zu den Kulturmedien hinzugegeben. Die Zellen wurden 3 Tage bei 37°C inkubiert. Am vierten Tag wurde das Medium entfernt, 1 Volumen 1×-Verdünnungspuffer (Dilution Buffer, Clontech) wurde zu dem Well hinzugegeben, gefolgt von der Hinzugabe von 1 Volumen Assaypuffer (Assay Buffer, Clontech). Anschließend wurden die Zellen bei Raumtemperatur 5 Minuten inkubiert. 1 Volumen von frisch hergestelltem Chemilumineszenzpuffer (Chemiluminescence Buffer) (1 Volumen Chemilumineszenz-Substrat (CSPD) in 19 Volumen Chemilumineszenzverstärker (Chemiluminescence Enhancer) mit einer Endkonzentration von CSPD bei 1,25 mM; Sigma Chemical Co.) wurde hinzugegeben. Die Zellen wurden bei Raumtemperatur 10 Minuten inkubiert und anschließend in einem Luminometer quantifiziert. Die Zunahme der Chemilumineszenz im Vergleich zu der Vehikel-Kontrollgruppe wurde verwendet, um die Zunahme der alkalischen Phosphataseaktivität zu berechnen.
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden nach dem obenstehend beschriebenen Verfahren geprüft, und die Ergebnisse sind in Tabelle 8 angegeben. Tabelle 8
    Figure 02320001
    Figure 02330001
    • NA:
    keine festgestellte Aktivität bei Prüfkonzentration;
  • BEISPIEL 176
  • Als eine spezifische Ausführungsform einer oralen Zusammensetzung sind 100 mg der Verbindung Nr. 22, hergestellt wie in Beispiel 54, mit ausreichend fein unterteilter Laktose formuliert, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg für das Befüllen einer Hartgelkapsel der Größe O zu ergeben.
  • Während die vorstehende Patentschrift die Grundsätze der vorliegenden Erfindung lehrt, wobei Beispiele zu Veranschaulichungszwecken angegeben sind, versteht sich, daß die Anwendung der Erfindung alle üblichen Variationen, Adaptationen und/oder Modifikationen umfaßt, die in den Umfang der folgenden Ansprüche und deren Äquivalente fallen.

Claims (24)

  1. Verbindung gemäß der Formel (I)
    Figure 02340001
    wobei ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S und Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CRARB)1-2, CRARBC(O), CRARBC(O)CRARB und C(O); alternativ Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB und C(O); mit der Maßgabe, daß, wenn X S ist, Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CRARB)1-2 und CH2C(O)CH2; weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn Y S ist, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB; wobei jedes RA und RB unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; mit der Maßgabe, daß RA und RB nicht beide Hydroxy sind; Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, -C(O)-Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-alkyl; wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -ORC, -C(O)-ORC, -C(O)O-(Alkyl)-NRDRE, -C(O)-NRD-(Alkyl)-NRDRE, -C(O)-(Heterocycloalkyl)-NRDRE, -C(O)-(Heterocycloalkyl)-RF, -SO2-NRDRE, -NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)NRDRE, (Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -O-(Alkyl)-OSi(alkyl)3, -O-(Alkyl)-ORD oder -O-(Alkyl)-formyl; wobei RC ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl und Heterocycloalkylalkyl; wobei die Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -SO2-NRDRE, NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF; wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S, NH, H(Alkyl) und -CH=CH-; wobei RD und RE jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; alternativ RD und RE mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um einen 3- bis 10-gliedrigen Ring zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; wobei die Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano; wobei RF ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl und Heterocycloalkyl-alkyl; wobei die Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-alkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, -C(O)-Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-alkyl; wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -ORC, -C(O)-RC, -C(O)O-(Alkyl)-NRDRE, -C(O)-NRD-(Alkyl)-NRDRE, -C(O)-(Heterocycloalkyl)-NRDRE, -C(O)-(Heterocycloalkyl)-RF, -SO2-NRDRE, -NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)NRDRE, (Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1- (alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -O-(Alkyl)-OSi(alkyl)3, -O-(Alkyl)-ORD oder -O-(Alkyl)-formyl; alternativ R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden; mit der Maßgabe, daß, wenn R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S, Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CRARB)1-2, CRARBC(O) und CH2C(O)CH2; mit der Maßgabe, daß, wenn R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, und Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, -C(O)RG, -C(O)ORG, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -N(RG)C(O)RG, -OSi(RG)3, -ORG, -SO2N(RG)2, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG; wobei jedes RG unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl und 1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on; wobei die Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Alkyl, halogeniertem Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, -OC(O)-Alkyl oder -C(O)O-Alkyl; alternativ zwei RG-Gruppen mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um eine Heterocycloalkyl-Gruppe zu bilden; wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, -C(O)RG, -C(O)ORG, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -N(RG)C(O)RG, -OSi(RG)3, -ORG, -SO2N(Alkyl)2, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG; mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Doppelbindung ist, X CH2 ist, Y O ist, Z O ist und R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, zumindest eines von n oder m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Einfachbindung ist, X O ist, Y CH(Alkyl) ist, Z O ist, R1 Wasserstoff ist und R2 Alkyl ist, zumindest eines von n oder m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Einfachbindung ist, X O ist, Y CH(Alkyl) ist, Z O ist, R1 Wasserstoff ist, R2 Alkyl ist, n 1 ist und m 1 ist, R3 und R4 nicht Methoxy oder Ethoxy sind; weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Doppelbindung ist, X O ist, Y CH2 ist, Z O ist, R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, n 0 ist und m 2 ist, kein R4 Hydroxy oder Alkoxy ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei ---- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S; Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CH2)1-2, CRARBC(O), CH2C(O)CH2, C(O) und CH2CRARBCH2; mit der Maßgabe, daß, wenn X S ist, Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CH2)1-2, CH2C(O)CH2 und CH2CRARBCH2; wobei jedes RA und RB unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy; mit der Maßgabe, daß RA und RB nicht beide Hydroxy sind; Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, niederem Alkenyl, Aryl, -C(O)-Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-(niederes Alkyl); wobei die niedere Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-(niederes Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -SH, -S(niederes Alkyl), SO2, NO2, CN, -C(O)-(niederes Alkyl), CO2H, RC, -SO2-NRDRE, -NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)NRDRE, -C(O)O-(niederes Alkyl)-NRDRE, -C(O)-NH-(niederes Alkyl)-NRDRE, -C(O)-(N enthaltend Heterocycloalkyl (wobei N enthaltend Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-NRDRE, -C(O)-(N enthaltend Heterocycloalkyl (wobei N enthaltend Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-RF, -(Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -O-(niederes Alkyl)-OSi(niederes Alkyl)3, -O-(niederes Alkyl)-ORD oder -O-(niederes Alkyl)-formyl; wobei RC ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(niederes Alkyl), Heterocycloalkyl und Heterocycloalkyl-(niederes Alkyl); wobei die Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-(niederes Alkyl)-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-(niederes Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -SO2-NRDRE, NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF; wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S, NH, N(niederes Alkyl) und -CH=CH-; wobei RD und RE jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und niederem Alkyl; alternativ RD und RE mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um einen 5- bis 6-gliedrigen Ring zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; wobei die Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Carboxy, Amino, (niederes Alkyl)-amino, Di(niederes Alkyl)amino, Nitro oder Cyano; wobei RF ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(niederes Alkyl), Heterocycloalkyl und Heterocycloalkyl-(niederes Alkyl); wobei die Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-(niederes Alkyl)-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-(niederes Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Carboxy, Amino, (niederes Alkyl)amino, Di(niederes Alkyl)amino, Nitro oder Cyano; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkenyl, Aryl, -C(O)-Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-(niederes Alkyl); wobei die niedere Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-(niederes Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -SH, -S(niederes Alkyl), SO2, NO2, CN, -C(O)-(niederes Alkyl), CO2H, RC, -ORC, -SO2, -NRDRE, -NRDRE, -(Alkyl)0-4-C(O)NRDRE, -C(O)O-(niederes Alkyl)-NRDRE, -C(O)-NH-(niederes Alkyl)-NRDRE, -C(O)-(N enthaltend Heterocycloalkyl (wobei N enthaltend Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-NRDRE, -C(O)-(N enthaltend Heterocycloalkyl, gebunden durch das N-Atom)-RF, (Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -O-(niederes Alkyl)-OSi(niederes Alkyl)3, -O-(niederes Alkyl)3, -O-(niederes Alkyl)-ORD oder -O-(niederes Alkyl)-formyl; alternativ R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden; mit der Maßgabe, daß, wenn R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S, Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CH2)1-2, CRARBC(O), CH2C(O)CH2 und CH2CRARBCH2; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC, Amino, (niederes Alkyl)-amino, Di(niederes Alkyl)amino, Nitro, Cyano, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -OSi(RG)3, -ORG, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG; wobei jedes RG unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Aryl, Aralkyl und 1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on; wobei die Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus niederem Alkyl, halogeniertem niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, -OC(O)-(niederes Alkyl) oder -C(O)O-niederes Alkyl); alternativ zwei RG-Gruppen mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um eine Heterocycloalkyl-Gruppe zu bilden; wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Carboxy, Amino, (niederes Alkyl)-amino, Di(niederes Alkyl)amino, Nitro oder Cyano; m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC, Amino, (niederes Alkyl)-amino, Di(niederes Alkyl)amino, Nitro, Cyano, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -OSi(RG)3, -ORG, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG; mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Einfachbindung ist, X O ist, Y CH(Alkyl) ist, Z O ist, R1 Wasserstoff ist und R2 niederes Alkyl ist, zumindest eines von n oder m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Einfachbindung ist, X O ist, Y CH(Alkyl) ist, Z O ist, R1 Wasserstoff ist, R2 Alkyl ist, n 1 ist und m 1 ist, R3 und R4 nicht Methoxy oder Ethoxy sind; weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Doppelbindung ist, X O ist, Y CH2 ist, Z O ist, R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, n 0 ist und m 2 ist, kein R4 Hydroxy oder Alkoxy ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei ---- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB und C(O); Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S; mit der Maßgabe, daß, wenn Y S ist, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB; wobei jedes RA und RB unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy; mit der Maßgabe, daß RA und RB nicht beide Hydroxy sind; Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus of Wasserstoff, niederem Alkyl, niederem Alkenyl, Aryl, -C(O)-Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-(niederes Alkyl); wobei die niedere Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-(niederes Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -SH, -S(niederes Alkyl), SO2, NO2, CN, -C(O)-(niederes Alkyl), CO2H, RC, -SO2-NRDRE, -NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)NRDRE, -C(O)O-(niederes Alkyl)-NRDRE, -C(O)-NH-(niederes Alkyl)-NRDRE, -C(O)-(N enthaltend Heterocycloalkyl (wobei N enthaltend Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-NRDRE, -C(O)-(N enthaltend Heterocycloalkyl (wobei N enthaltend Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-RF, -(Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -O-(niederes Alkyl)-OSi(niederes Alkyl)3, -O-(niederes Alkyl)-ORD oder -O-(niederes Alkyl)-formyl; wobei RC ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(niederes Alkyl), Heterocycloalkyl und Heterocycloalkyl-(niederes Alkyl); wobei die Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-(niederes Alkyl)-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-(niederes Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -SO2-NRDRE, NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF; wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S NH, N(niederes Alkyl) und -CH=CH-; wobei RD und RE jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und niederem Alkyl; alternativ RD und RE mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um einen 5- bis 6-gliedrigen Ring zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; wobei die Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Carboxy, Amino, (niederes Alkyl)-amino, Di(niederes Alkyl)amino, Nitro oder Cyano; wobei RF ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(niederes Alkyl), Heterocycloalkyl und Heterocycloalkyl-(niederes Alkyl); wobei die Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-(niederes Alkyl)-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-(niederes Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Carboxy, Amino, (niederes Alkyl)amino, Di(niederes Alkyl)amino, Nitro oder Cyano; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkenyl, Aryl, -C(O)-Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-(niederes Alkyl); wobei die niedere Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-(niederes Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -SH, -S(niederes Alkyl), SO2, NO2, CN, -C(O)-(niederes Alkyl), CO2H, RC, -ORC, -SO2-NRDRE, -NRDRE, -(Alkyl)0-4-C(O)NRDRE, -C(O)O-(niederes Alkyl)-NRDRE, -C(O)-NH-(niederes Alkyl)-NRDRE, -C(O)-(N enthaltend Heterocycloalkyl (wobei N enthaltend Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-NRDRE, -C(O)-(N enthaltend Heterocycloalkyl (wobei N enthaltend Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-RF, -(Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -O-(niederes Alkyl)-OSi(niederes Alkyl)3, -O-(niederes Alkyl)-ORD oder -O-(niederes Alkyl)-formyl; alternativ R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden; mit der Maßgabe, daß, wenn R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, und Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC, Amino, (niederes Alkyl)-amino, Di(niederes Alkyl)amino, Nitro, Cyano, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -OSi(RG)3, -ORG, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG; wobei jedes RG unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Aryl, Aralkyl und 1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on; wobei die Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus niederem Alkyl, halogeniertem niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, -OC(O)-(niederes Alkyl) oder -C(O)O-(niederes Alkyl); alternativ zwei RG-Gruppen mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um eine Heterocycloalkyl-Gruppe zu bilden; wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Carboxy, Amino, (niederes Alkyl)-amino, Di(niederes Alkyl)amino, Nitro oder Cyano; m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC, Amino, (niederes Alkyl)-amino, Di(niederes Alkyl)amino, Nitro, Cyano, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -OSi(RG)3, -ORG, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG; mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Doppelbindung ist, X CH2 ist, Y O ist, Z O ist und R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, zumindest eines von n oder m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei eine Doppelbindung darstellt, X O ist; Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2--CH(niederes Alkoxy)-, -CH(OH)-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH(niederes Alkyl)-, -CH2C(O)- und -CH2C(O)CH2-; Z O ist; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und niederem Alkyl; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, niederem Alkenyl, Carboxy-niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, Aryl, 4-(1-N enthaltend Heterocycloalkyl (wobei N enthaltend Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist)-alkoxy)-phenyl, 4-(Di(niederes Alkyl)amino-alkoxy)-phenyl, 4-(Di(niederes Alkyl)amino)-phenyl, 4-Aralkyloxy-phenyl, niederes Alkoxy-carbonyl-niederes Alkyl, 4-(niederes Alkoxy-niederes Alkoxy)-phenyl, Di(niederes Alkyl)amino-(niederes Alkoxy)-carbonyl-(niederes Alkyl), (N enthaltend Heterocycloalkyl (wobei N enthaltend Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-(niederes Alkoxy)-carbonyl-(niederes Alkyl), (N enthaltend Heterocycloalkyl (wobei N enthaltend Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-(niederes Alkyl)-aminocarbonyl-(niederes Alkyl), (N enthaltend Heteroaryl)-(N enthaltend Heterocycloalkyl (wobei N enthaltend Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-C(O)-(niederes Alkyl), (halo-substituiertes Aryl)-(N enthaltend Heterocycloalkyl (wobei N enthaltend Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-carboxy-(niederes Alkyl), 4-((N enthaltend Heterocycloalkyl)-(niederes Alkoxy))-phenyl-carbonyl, 2-Hydroxy-2-(4-N enthaltend Heterocycloalkyl-niederes Alkoxy)-phenyl)-ethyl, 4-(Tri(niederes Alkyl)silyloxy-(niederes Alkoxy)-phenyl, 4-(Hydroxy-niederes Alkoxy)-phenyl, 4-(Formyl-niederes Alkoxy)-phenyl, 4-(Carboxy-niederes Alkoxy)-phenyl, 4-(niederes Alkoxy-carbonyl-niederes Alkoxy)-phenyl, 4-(Piperidinyl-2,6-dion-niederes Alkoxy)-phenyl, 4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion)-(niederes Alkyl)-phenyl, R-4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion-(niederes Alkoxy)-phenyl und S-4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion-(niederes Alkoxy)-phenyl; alternativ R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden; n eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkoxy, Tri(niederes Alkyl)-silyloxy, -OC(O)-(niederes Alkyl), -OC(O)-C(Phenyl)-OC(O)-(niederes Alkyl), -OC(O)-(1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on) und -OC(O)-C(CH3)(CF3)-Phenyl; m eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Tri(niederes Alkyl)-silyloxy, -OC(O)-(niederes Alkyl), -OC(O)-C(Phenyl)-OC(O)-(niederes Alkyl), -OC(O)-(1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on) und -OC(O)-C(CH3)(CF3)-Phenyl; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2--CH(OCH3)-, -CH(OH)-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH((CH(CH3)2)-, -CH2C(O)- und -CH2C(O)CH2-; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Carboxymethyl, Hydroxy-ethyl, 3-Hydroxy-n-propyl, Phenyl, 3-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, S-4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, R-4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(4-Morpholinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, R-4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, S-4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, 4-(Diethylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, R-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, S-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl, R-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl, S-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino)-phenyl, 4-Benzyloxy-phenyl, 4-(1-Piperidinyl-n-propoxy)-phenyl, 4-(t-Butyl-dimethyl-silyloxy-ethoxy)-phenyl, 4-(Methoxy-ethoxy)-phenyl, Methoxy-carbonyl-methyl, Isopropoxy-carbonyl-methyl, Dimethylamino-ethoxy-carbonyl-methyl, Piperidinyl-ethoxy-carbonyl-methyl, Pyrrolidinyl-ethoxy-carbonyl-methyl, Morpholinyl-ethoxy-carbonyl-methyl, Dimethylamino-n-propoxy-carbonyl-methyl, Morpholinyl-ethyl-amino-carbonyl-methyl, Morpholinyl-n-propyl-amino-carbonyl-methyl, Pyrrolidinyl-ethyl-amino-carbonyl-methyl, 4-(2-Pyridyl)-piperazinyl-carbonyl-methyl, 4-(4-Fluorphenyl)-piperazinyl-carboxy-methyl, 4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl-carbonyl, 2-Hydroxy-2-(4-(piperidinyl-ethoxy)-phenyl)-ethyl, 4-(2-Hydroxy-ethoxy)-phenyl, R-4-(2-Hydroxy-ethoxy)-phenyl, S-4-(Hydroxy-ethoxy)-phenyl, 4-(3-Hydroxy-n-propoxy)-phenyl, R-4-(3-Hydroxy-n-propoxy)-phenyl, S-4-(3-Hydroxy-n-propoxy)-phenyl, 4-(Formyl-methoxy)-phenyl, 4-(Carboxy-methoxy)-phenyl, 4-(Carboxy-ethoxy)-phenyl, 4-(Methoxy-carbonyl-methoxy)-phenyl, 4-(Methoxy-carbonyl-ethoxy)-phenyl, R-4-(Piperidinyl-2,6-dion-ethoxy)-phenyl, R-4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion-ethoxy)-phenyl, S-4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion-ethoxy)-phenyl, R-4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion-n-propoxy)-phenyl und S-4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion-n-propoxy)-phenyl; alternativ R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fluoro, Hydroxy, Methoxy, t-Butyl-dimethyl-silyloxy, -OC(O)-Methyl, -OC(O)-t-Butyl, -OC(O)-CH(Phenyl)-OC(O)CH3, -OC(O)-(1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on) und -OC(O)-C(CH3)(CF3)-Phenyl; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fluoro, Hydroxy, Methyl, Methoxy, t-Butyl-dimethyl-silyloxy, -OC(O)-Methyl, -OC(O)-t-Butyl, -OC(O)-CH(Phenyl)-OC(O)CH3, -OC(O)-(1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on) und -OC(O)-C(CH3)(CF3)-Phenyl; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2--CH(OCH3)- und -CH(OH)-; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 4-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, R-4(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, S-4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(4-Morpholinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, R-4-(Azepanyl-ethoxy)-phenyl, S-4-(Azepanyl-ethoxy)-phenyl, 4-(Diethylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, R-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, S-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, R-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl, S-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino)-phenyl, 4-(3-Hydroxy-n-propoxy)-phenyl und 4-(Methoxy-carbonyl-methoxy); alternativ R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und -OC(O)-t-Butyl; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fluoro, Hydroxy, Methoxy und -OC(O)-t-Butyl; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- und -CH(OH)-; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 4-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, R-4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, S-4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(4-Morpholinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, R-4-(Azepanyl-ethoxy)-phenyl, S-4-(Azepanyl-ethoxy)-phenyl, 4-(Diethylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, R-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, S-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, R-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl, S-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino)-phenyl, 4-(3-Hydroxy-n-propoxy)-phenyl und 4-(Methoxy-carbonyl-methoxy); oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 4-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, R-4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, S-4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(4-Morpholinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, R-4-(Azepanyl-ethoxy)-phenyl, S-4-(Azepanyl-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, R-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, S-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, R-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl, S-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino)-phenyl, 4-(3-Hydroxy-n-propoxy)-phenyl und 4-(Methoxy-carbonyl-methoxy); R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und -OC(O)-t-Butyl; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  9. Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung gemäß der Formel (I) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-(2,2-Dimethyl-propionyloxy)-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester-2,2-dimethyl-propionsäure; 2-(2,2-Dimethyl-propionyloxy)-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-5R-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester-2,2-dimethyl-propionsäure; 2-(2,2-Dimethyl-propionyloxy)-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-5S-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester-2,2-dimethyl-propionsäure; 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromene-2,8-diol; 8-Fluor-5-[4-(2-piperidin-1-yl-n-propoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromenen-2-ol; 8-(2,2-Dimethyl-propionyloxy)-5-hydroxy-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-yl-ester-2,2-dimethyl-propionsäure; 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromene-2,8-diol; 5R-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromene-2,8-diol; 5S-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromene-2,8-diol; 2,2-Dimethyl-propionsäure; 8-hydroxy-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester; 2,2-Dimethyl-propionsäure, 8-hydroxy-11-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester; 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol; 5S*-(–)-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol; 5R*-(+)-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol; 5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol; 5R*-(+)-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol; 5S*-(–)-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol; 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-8-fluor-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol; 5R*-(+)-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-8-fluor-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol; 5S*-(–)-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-8-fluor-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol; 2-Methoxy-5S*-(–)-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-8-ol; 8-Methoxy-5R*-(–)-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol; und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
  10. Verbindung gemäß der Formel (I)
    Figure 02480001
    wobei ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S und Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CH2)1-2, CRARBC(O) und C(O); alternativ Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB und C(O); mit der Maßgabe, daß, wenn X S ist, Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB und CRARB(CH2)1-2; weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn Y S ist, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB; wobei jedes RA und RB unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; mit der Maßgabe, daß RA und RB nicht beide Hydroxy sind; Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-alkyl; wobei die Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -ORC, -SO2-NRDRE, -NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)NRDRE, (Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-RF; wobei RC ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl und Heterocycloalkylalkyl; wobei die Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -SO2-NRDRE, NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF; wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S, NH, N(Alkyl) und -CH=CH-; wobei RD und RE jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; alternativ RD und RE mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um einen 4- bis 8-gliedrigen Ring zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; wobei die Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano; wobei RF ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl und Heterocycloalkyl-alkyl; wobei die Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-alkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-alkyl; wobei die Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -ORC, -SO2-NRDRE, -NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, (Alkyl)0-4-NRD-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF; alternativ R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden; mit der Maßgabe, daß, wenn R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S, Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB und CRARB(CH2)1-2; mit der Maßgabe, daß, wenn R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, und Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, SO2, -C(O)RG, -C(O)ORG, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -N(RG)C(O)RG, -OSi(RG)3, -ORG, -SO2N(RG)2, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG; wobei jedes RG unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl und 1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on; wobei die Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Alkyl, halogeniertem Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, -OC(O)-Alkyl oder -C(O)O-Alkyl; alternativ zwei RG-Gruppen mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um eine Heterocycloalkyl-Gruppe zu bilden; wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, SO2, -C(O)RG, -C(O)ORG, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -N(RG)C(O)RG, -OSi(RG)3, -ORG, -SO2N(Alkyl)2, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG; mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Doppelbindung ist, X CH2 ist, Y O ist, Z O ist und R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, zumindest eines von n oder m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Einfachbindung ist, X O ist, Y CH(Alkyl) ist, Z O ist, R1 Wasserstoff ist und R2 Alkyl ist, zumindest eines von n oder m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Einfachbindung ist, X O ist, Y CH(Alkyl) ist, Z O ist, R' Wasserstoff ist, R2 Alkyl ist, n 1 ist und m 1 ist, R3 und R4 nicht Methoxy oder Ethoxy sind; weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Doppelbindung ist, X O ist, Y CH2 ist, Z O ist, R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, n 0 ist und m 2 ist, kein R4 Hydroxy oder Alkoxy ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  11. Verbindung gemäß der Formel (D)
    Figure 02510001
    wobei ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S; D ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Acetyl, Benzyl, Benzoyl, SEM, MOM, BOM, TBS, TMSpivaloyl und -C(O)R; wobei R ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl und substituiertem Aryl; wobei die Substituenten an der Aryl-Gruppe einer oder mehrere ist sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Di(alkyl)amino, Nitro oder Cyano; jedes R10 und R11 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy -CH(OH)-Aryl, -CHO, -C(O)-(Alkyl), -C(O)-Aryl, -C(O)O-Alkyl, -C(O)O-Aryl, SEM, MOM, BOM, -CH2CH2-O-Benzyl, -CH2CH2-OCH3 und Pivaloyl; wobei die Alkyl-Gruppe, gleich, ob allein oder als Teil einer großen Substituentengruppe, optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Hydroxy, Halogen oder Phenyl); wobei die Aryl-Gruppe, gleich, ob allein oder als Teil einer größeren Substituentengruppe; optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxy-carbonyl); mit der Maßgabe, daß R10 und R11 nicht beide Wasserstoff oder beide Hydroxy sind; Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; jedes R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; jedes R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  12. Verbindung gemäß der Formel (DI)
    Figure 02520001
    wobei ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S und Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CRARB)1-2, CRARBC(O), CRARBC(O)CRARB und C(O); alternativ Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB und C(O); mit der Maßgabe, daß, wenn X S ist, Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CRARB)1-2 und CH2C(O)CH2; weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn Y S ist, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB; wobei jedes RA und RB unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; mit der Maßgabe, daß RA und RB nicht beide Hydroxy sind; T ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(Aryl)-O-(alkyl)-NRDRE und -(Aryl)-O-(alkyl)-OH; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, -C(O)RG, -C(O)ORG, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -N(RG)C(O)RG, -OSi(RG)3, -ORG, -SO2N(RG)2, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG; wobei RC ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl und Heterocycloalkylalkyl; wobei die Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -SO2-NRDRE, NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF; wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S, NH, N(Alkyl) und -CH=CH-; wobei RD und RE jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; alternativ RD und RE mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um einen 3- bis 10-gliedrigen Ring zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; wobei die Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano; wobei RF ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl und Heterocycloalkyl-alkyl; wobei die Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-alkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano; wobei jedes RG unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl und 1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on; wobei die Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Alkyl, halogeniertem Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, -OC(O)-Alkyl oder -C(O)O-Alkyl; alternativ zwei RG-Gruppen mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um eine Heterocycloalkyl-Gruppe zu bilden; wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, -C(O)RG, -C(O)ORG, -OC(O)RG, -OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -N(RG)C(O)RG, -OSi(RG)3, -ORG, -SO2N(Alkyl)2, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(alkyl)1-4-C(O)ORG; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 aufweist.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder Zusammensetzung nach Anspruch 13 zum Einsatz bei der Behandlung einer durch einen Östrogenrezeptor mediatierten Störung wie Hitzewallungen, Scheidentrockenheit, Osteopenie, Osteoporose, Hyperlipidämie, Verlust der kognitiven Funktion, degenerative Gehirnerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, zerebrovaskuläre Erkrankungen, Krebs des Brustgewebes, Hyperplasie des Brustgewebes, Krebs des Endometriums, Hyperplasie des Endometriums, Cervixkrebs, Hyperplaie der Cervix, Prostatakrebs, Hyperplasie der Prostata, Endometriose, Uterusfibrose, Osteoarthritis oder bei der Empfängnisverhütung, insbesondere Osteoporose, Hitzewallungen, Scheidentrockenheit, Brustkrebs oder Endometriose.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel (DX)
    Figure 02550001
    wobei ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S; p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; RA und RB jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; mit der Maßgabe; daß RA und RB nicht beide Hydroxy sind; Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; jedes R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; jedes R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben; aufweisend
    Figure 02550002
    Zur-Reaktion-Bringen einer geeigneten substituierten Verbindung gemäß der Formel (VIII), einer bekannten Verbindung oder mittels bekannter Verfahren hergestellten Verbindung, wobei Pg10 eine Schutzgruppe ist, mit einer organischen Base, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA und Di(niederes Alkyl)amino-lithium, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (C) zu erhalten, wobei V das Kation der entsprechenden Base ist;
    Figure 02560001
    Zur-Reaktion-Bringen der Verbindung gemäß der Formel (C) mit einer in geeigneter Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (CI), wobei E eine elektrophile und L eine Austrittsgruppe ist, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (CII) zu erhalten;
    Figure 02560002
    Entschützen der Verbindung gemäß der Formel (CII), um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (CIII) zu erhalten;
    Figure 02560003
    Cyclisieren der Verbindung gemäß der Formel (CIII), um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (DX) zu erhalten.
  16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel (DXI)
    Figure 02570001
    wobei eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S; U ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; RA und RB jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; mit der Maßgabe, daß RA und RB nicht beide Hydroxy sind; Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; jedes R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; jedes R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben; aufweisend
    Figure 02570002
    Zur-Reaktion-Bringen einer geeigneten substituierten Verbindung gemäß der Formel (VIII), einer bekannten Verbindung oder mittels bekannter Verfahren hergestellten Verbindung, wobei Pg10 eine Schutzgruppe ist mit einer organischen Base, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA und Di(niederes Alkyl)amino-lithium, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (C) zu erhalten, wobei V das Kation der entsprechenden Base ist;
    Figure 02580001
    Zur-Reaktion-Bringen der Verbindung gemäß der Formel (C) mit einem in geeigneter Weise substituierten Aldehyd, einer Verbindung gemäß der Formel (CIV), um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (CV) zu erhalten;
    Figure 02580002
    Entschützen der Verbindung gemäß der Formel (CV), um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (CVI) zu erhalten;
    Figure 02580003
    Cyclisieren der Verbindung gemäß der Formel (CVI), um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (DXI) zu erhalten.
  17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel (Ca)
    Figure 02590001
    wobei ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S; Pg11 eine Schutzgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Allyl, Benzyl, Benzoyl, SEM, MOM, BOM und Pivaloyl; V ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Li, Na und K; RA und RB jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; mit der Maßgabe, daß RA und RB nicht beide Hydroxy sind; Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und S; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; jedes R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; jedes R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben; aufweisend
    Figure 02590002
    Zur-Reaktion-Bringen einer geeigneten substituierten Verbindung gemäß der Formel (VIIIa), einer bekannten Verbindung oder mittels bekannter Verfahren hergestellten Verbindung mit einer organischen Base, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA und Di(niederes Alkyl)amino-lithium, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ca) zu erhalten.
  18. Verbindung nach Anspruch 1 gemäß der Formel:
    Figure 02610001
    2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl ester.
  19. Verbindung nach Anspruch 1 gemäß der Formel:
    Figure 02610002
    2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-11S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl ester.
  20. Verbindung nach Anspruch 1 gemäß der Formel:
    Figure 02610003
    2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-5S*(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl ester.
  21. Verbindung nach Anspruch 1 gemäß der Formel:
    Figure 02620001
    5R*-(–)-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol.
  22. Verbindung nach Anspruch 1 gemäß der Formel:
    Figure 02620002
    2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-5R*-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl ester.
  23. Verbindung nach Anspruch 1 gemäß der Formel:
    Figure 02620003
    5S*-(+)-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol.
  24. Verbindung nach Anspruch 1 gemäß der Formel:
    Figure 02630001
    5R*-(+)-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol.
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