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BEZUGNAHME
AUF VERWANDTE ANMELDUNG
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Diese
Anmeldung beansprucht den Nutzen der Vorläufigen Anmeldung US 60/341,957,
eingereicht am 19. Dezember 2001, die hierin vollständig durch
Bezugnahme aufgenommen ist.
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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft neuartige heteroatomenthaltende tetracyclische
Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten,
deren Einsatz bei der Behandlung von durch einen oder mehr Östrogenrezeptor/en
mediatierten Störungen
und Verfahren zu deren Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind somit nützlich
bei der Behandlung von und/oder Vorbeugung gegen Störungen,
die mit einer Östrogenabnahme
zusammenhängen
(einschließlich
unter anderem Hitzewallungen, Scheidentrockenheit, Osteopenie, Osteoporose,
Hyperlipidämie,
Verlust der kognitiven Funktion, degenerative Gehirnerkrankungen,
kardiovaskuläre
und zerebrovaskuläre
Erkrankungen), zur Behandlung von hormonempfindlichen Krebserkrankungen
und Hyperplasie (im Gewebe, einschließlich Brust, Endometrium und
Cervix bei Frauen und Prostata bei Männern), zur Behandlung von
und Vorbeugung gegen Endometriose, Uterusfibrose und Osteoarthritis
und als Empfängnisverhütungsmittel,
entweder eigenständig
oder in Verbindung mit einem Progestogen oder Progestogenantagonisten.
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Hintergrund
der Erfindung
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Östrogene
sind eine Gruppe weiblicher Hormone, die für den Fortpflanzungsprozeß und die
Entwicklung des Uterus, der Brüste
und für
weitere physische Veränderungen
während
der Pubertät
von wesentlicher Bedeutung sind. Östrogene wirken auf verschiedene
Gewebe im weiblichen Körper,
nicht nur diejenigen, die am Fortpflanzungsprozeß beteiligt sind, wie Uterus,
Brüste
und äußere Genitalien,
sondern auch Gewebe im Zentralnervensystem, Knochen, der Leber,
Haut und dem Harntrakt. Die Eierstöcke produzieren die meisten Östrogene
im weiblichen Körper.
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Menopause
ist definiert als das permanente Aussetzen der Menstruation aufgrund
des Funktionsverlustes der Eierstockfollikel und die nahezu vollständige Einstellung
der Östrogenproduktion.
Die Wechseljahre der Menopause sind gekennzeichnet durch eine Östrogenabnahme,
die sowohl kurzfristige als auch langfristige Symptome im Vasomotoren-,
Urogenital-, Skelett- und Zentralnervensystem auslöst, wie
beispielsweise Hitzewallungen, Urogenitalatrophie, erhöhtes Risiko
einer kardiovaskulären
Erkrankung, Osteoporose, kognitive und psychologische Beeinträchtigung,
einschließlich
eines erhöhten
Risikos kognitiver Störungen
und der Alzheimer-Krankheit (Alzheimer's disease, AD).
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Fünfundsiebzig
Prozent aller Frauen erleben ein Auftreten von mit dem Einsetzen
der Menopause zusammenhängenden
vasomotorischen Symptomen wie Schwitzen und Hitzewallungen. Diese
Beschwerden können
mehrere Jahre vor der Menopause einsetzen und bei einigen Frauen
mehr als 10 Jahre entweder relativ konstant oder als plötzliche
Schübe
ohne definierbare, auslösende
Ursache andauern.
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Zu
mit dem Einsetzen der Menopause zusammenhängenden Urogenitalsymptomen
im Scheidenbereich gehören
ein Gefühl
von Trockenheit, Brennen, Jucken, Schmerzen während des Geschlechtsverkehrs, oberflächliche
Blutung und Sekretion, zusammen mit Atrophie und Stenose. Symptome,
die den Harntrakt betreffen, umfassen ein brennendes Gefühl während des
Wasserlassens, häufiger
Harndrang, wiederkehrende Harnwegsinfektionen und Harninkontinenz.
Es wird berichtet, daß diese
Symptome bei bis zu 50% aller Frauen mit kurz bevorstehender Menopause
auftreten und einige Jahre nach der Menopause häufiger sind. Bei ausbleibender
Behandlung können
diese Probleme dauerhaft werden.
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Herzanfall
und Schlaganfall sind bei älteren
Frauen häufige
Krankheits- und Todesursachen. Nach der Menopause steigt die weibliche
Morbiditätsrate
aufgrund dieser Erkrankungen rapide an. Frauen, bei denen die Menopause
vorzeitig eintritt, unterliegen einem größeren koronaren Risiko als
menstruierende Frauen gleichen Alters. Das Vorhandensein von Serumöstrogen
hat eine positive Wirkung auf Serumlipide. Das Hormon fördert die
Vasodilation von Blutgefäßen und
verbessert die Bildung neuer Blutgefäße. Die Abnahme der Serumöstrogenspiegel
bei Frauen nach der Menopause hat also eine nachteilige kardiovaskuläre Wirkung.
Darüber
hinaus wird theoretisch angenommen, daß Unterschiede in der Fähigkeit
zur Blutgerinnung für
den beobachteten Unterschied beim Auftreten von Herzerkrankungen
vor und nach der Menopause verantwortlich sein können.
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Das
Skelett unterliegt einem kontinuierlichen Prozeß der Knochendegeneration und
-regeneration in einem sorgfältig
geregelten Zusammenspiel zwischen den Knochenzellen. Diese Zellen
werden durch Östrogen
direkt beeinflußt. Östrogenmangel
führt zu
einem Verlust der Knochenstruktur und einer Abnahme der Knochenfestigkeit.
Ein rapider Verlust an Knochenmasse im unmittelbar auf die Menopause
folgenden Jahr führt
zu Postmenopausen-Östeoporose
und einem erhöhten
Bruchrisiko.
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Östrogenmangel
ist auch eine der Ursachen für
die degenerativen Veränderungen
im Zentralnervensystem und kann zu Alzheimer-Krankheit (AD) und
einem Rückgang
der Wahrnehmung (Kognition) führen. Neueste
Belege deuten auf einen Zusammenhang zwischen Östrogen, Menopause und Wahrnehmung
hin. Insbesondere wurde berichtet, daß Östrogenersatztherapie und die
Anwendung von Östrogen
bei Frauen die Entwicklung von AD verhindern und die kognitive Funktion
verbessern kann.
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Hormonersatztherapie
(hormone replacement therapy, HRT) – genauer: Östrogenersatztherapie (estrogen
replacement therapy, ERT) – wird
häufig
verschrieben, um die mit der Menopause zusammenhängenden medizinischen Probleme
zu behandeln und um dabei zu helfen, Osteoporose und primäre kardiovaskuläre Komplikationen
(wie Koronarerkrankung) sowohl präventiv als auch therapeutisch
einzuschränken.
In diesem Sinne wird HRT als eine medizinische Therapie zur Verlängerung
der durchschnittlichen Lebensdauer von postmenopausalen Frauen und
zur Verbesserung der Lebensqualität angesehen.
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ERT
lindert wirksam die klimakterischen Symptome und urogenitalen Symptome
und hat einige Vorteile in der Vorbeugung gegen und Behandlung von
Herzerkrankungen bei postmenopausalen Frauen gezeigt. Klinische
Berichte haben gezeigt, daß bei
Populationen, die ERT erhalten haben, ERT Herzanfall- und Sterblichkeitsraten
im Vergleich zu ähnlichen
Populationen, die nicht mit ERT behandelt wurden, gesenkt hat. Eine kurz
nach der Menopause eingeleitete ERT kann auch helfen, die Knochenmasse
mehrere Jahre lang aufrechtzuerhalten. Kontrollierte Untersuchungen
haben gezeigt, daß die
Behandlung mit ERT auch bei älteren Frauen
bis zu 75 Jahren eine positive Wirkung hat.
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Es
gibt jedoch zahlreiche unerwünschte
Wirkungen im Zusammenhang mit ERT, welche die Patientenmitarbeit
verringern. Venöse
Thromboembolie, Gallenblasenleiden, Wiedereintreten der Menstruation, Mastodynie
und ein mögliches
erhöhtes
Risiko der Entwicklung von Uterus- und/oder Brustkrebs sind die
mit ERT zusammenhängenden Risiken.
Bis zu 30% der Frauen, denen ERT verschrieben wird, lösen das
Rezept nicht ein, und die Abbruchrate bei ERT liegt zwischen 38%
und 70%, wobei Sicherheitsbedenken und Nebenwirkungen (Blähungen und
Durchbruchblutung) die wichtigsten Gründe für einen Abbruch sind.
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Als
Alternative zur HRT wurde eine neue Klasse von pharmakologischen
Mitteln, die sogenannten Selektiven Östrogen-Rezeptor-Modulatoren
oder SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators), entwickelt. Raloxifen,
ein nichtsteroides Benzothiophen-SERM, wird in den USA und Europa
unter der Marke Evista® zur Vorbeugung gegen
und Behandlung von Osteoporose vermarktet. Es wurde erwiesen, daß Raloxifen
Knochenschwund reduziert und Brüche
verhindert, ohne Endometrium- und Brustgewebe nachteilig zu stimulieren,
obwohl Raloxifen beim Schutz gegen Knochenschwund etwas weniger
wirksam ist als ERT. Raloxifen ist einzigartig und unterscheidet
sich wesentlich von ERT darin, daß es das Endometrium nicht
stimuliert und das Potential besitzt, Brustkrebs zu verhindern.
Raloxifen besitzt außerdem
nachgewiesene vorteilhafte Wirkungen als Östrogenagonist auf kardiovaskuläre Risikofaktoren,
genauer durch eine schnelle und nachhaltige Abnahme der Gesamt-
und Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegel bei mit Raloxifen
behandelten Patienten. Darüber
hinaus wurde gezeigt, daß Raloxifen
die Plamakonzentration von Homocystein, einem unabhängigen Risikofaktor
für Atherosklerose
und thromboembolische Erkrankung, reduziert.
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Es
wurde jedoch berichtet, daß Raloxifen
Symptome verstärkt,
die mit der Menopause zusammenhängen,
wie beispielsweise Hitzewallungen und Scheidentrockenheit, und die
kognitive Funktion bei älteren
Patienten nicht verbessert. Patienten, die Raloxifen einnehmen,
haben über
höhere
Raten von Hitzewallungen berichtet als Placebo- bzw. ERT-Einnehmer
und über
mehr Beinkrämpfe
als Placebo-Einnehmer, obwohl bei Frauen, die ERT einnahmen, Scheidenblutung
und Brustschmerzen häufiger
auftraten als bei Raloxifen- oder Placebo-Einnehmern.
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Bis
jetzt wurde weder für
Raloxifen noch für
die anderen derzeit erhältlichen
SERM-Verbindungen
die Fähigkeit
nachgewiesen, daß sie
sämtliche
Vorteile der derzeit erhältlichen
ERT bieten, wie Kontrolle des Postmenopausensyndroms und Vorbeugung
gegen AD, ohne dabei schädliche
Nebenwirkungen, wie Erhöhung des
Risikos von Endometrium- und Brustkrebs und Blutungen, zu verursachen.
Es besteht somit ein Bedarf an Verbindungen, die selektive Östrogen-Rezeptor-Modulatoren
sind und die sämtliche
Vorteile der ERT bieten und außerdem
die vasomotorischen, urogenitalen und kognitiven Störungen behandeln,
die mit der Abnahme des körpereigenen Östrogens
im Zusammenhang mit der Menopause in Zusammenhang stehen.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung gemäß der Formel
(I)
wobei
---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt,
X
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus O und S und Y ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus CR
AR
B, CR
AR
B(CR
AR
B)
1-2 (vorzugsweise
ist CR
AR
B(CR
AR
B)
1-2 ausgewählt aus
-CR
AR
B(CH
2)
1-2, -CH
2CR
AR
BCH
2-, -CR
AR
B-CH(OH)-CR
AR
B- oder -CR
AR
B-CH
2-CR
AR
B-),
CR
AR
BC(O), CR
AR
BC(O)CR
AR
B (vorzugsweise
CH
2C(O)CH
2) und
C(O); alternativ Y ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus O und S und X ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus CR
AR
B und C(O);
mit der Maßgabe, daß, wenn
X S ist, Y ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus CR
AR
B, CR
AR
B(CR
AR
B)
1-2 und
CH
2C(O)CH
2; weiterhin
mit der Maßgabe,
daß, wenn
Y S ist, X ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus CR
AR
B;
wobei jedes R
A und
R
B unabhängig
ausgewählt
ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; mit der Maßgabe, daß R
A und R
B nicht beide
Hydroxy sind;
Z ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
R
1 ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl,
Aryl, -C(O)-Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-alkyl; wobei
die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-alkyl-Gruppe
optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist,
der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO
2, NO
2, CN, CO
2H, R
C, -OR
C, -C(O)-OR
C, -C(O)O-(Alkyl)-NR
DR
E, -C(O)-NR
D-(Alkyl)-NR
DR
E, -C(O)-(Heterocycloalkyl)-N
RDR
E, -C(O)-(Heterocycloalkyl)-R
F,
-SO
2-NR
DR
E, -NR
DR
E,
NR
D-SO
2-R
F, -(Alkyl)
0-4-C(O)NR
DR
E, (Alkyl)
0-4-NR
D-C(O)-R
F, -(Alkyl)
0-4-(Q)
0-1-(alkyl)
0-4-NR
DR
E, -(Alkyl)
0-4-(Q)
0-1-(alkyl)
0-4-C(O)-OR
F, -(Alkyl)
0-4-(Q)
0-1-(alkyl)
0-4-C(O)-NR
DR
E, -(Alkyl)
0-4-C(O)-(alkyl)
0-4-C(O)-OR
F, -O-(Alkyl)-OSi(alkyl)
3, -O-(Alkyl)-OR
D oder
-O-(Alkyl)-formyl;
wobei R
C ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl,
Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl und
Heterocycloalkylalkyl; wobei die Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Aryl-,
Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Heterocycloalkyl- oder
Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten
substituiert ist, der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO
2, NO
2, CN, CO
2H, R
C, -SO
2-NR
DR
E, NR
DR
E, NR
D-SO
2-R
F, -(Alkyl)
0-4-C(O)-NR
DR
E, -(Alkyl)
0-4-NR
D-C(O)-R
F, -(Alkyl)
0-4-(Q)
0-1-(alkyl)
0-4-NR
DR
E,
-(Alkyl)
0-4-(Q)
0-1-(alkyl)
0-4-C(O)-OR
F, -(Alkyl)
0-4-(Q)
0-1-(alkyl)
0-4-C(O)-NR
DR
E oder -(Alkyl)
0-4-C(O)-(alkyl)
0-4-C(O)-OR
F;
wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus O, S, NH, H(Alkyl) und -CH=CH-;
wobei jedes R
D und
R
E unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; alternativ
R
D und R
E mit dem
Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind,
um einen 3- bis 10-gliedrigen, vorzugsweise 4- bis 8-gliedrigen Ring zu
bilden, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; wobei
die Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem
oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander
ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino,
Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
wobei R
F ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl,
Cycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl
und Heterocycloalkyl-alkyl; wobei die Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-,
Heteroaryl-alkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe
optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist,
der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino,
Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
R
2 ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl,
Aryl, -C(O)-Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-alkyl; wobei
die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-alkyl-Gruppe
optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist,
der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO
2, NO
2, CN, CO
2H, R
C, -OR
C, -C(O)-R
C, -C(O)O-(Alkyl)-NR
DR
E, -C(O)-NR
D-(Alkyl)-NR
DR
E, -C(O)-(Heterocycloalkyl)-NR
DR
E, -C(O)-(Heterocycloalkyl)-R
F, -SO
2-NR
DR
E, -NR
DR
E, NR
D-SO
2-R
F, -(Alkyl)
0-4-C(O)NR
DR
E, (Alkyl)
0-4-NR
D-C(O)-R
F, -(Alkyl)
0-4-(Q)
0-1-(alkyl)
0-4-NR
DR
E,
-(Alkyl)
0-4-(Q)
0-1-(alkyl)
0-4-C(O)-OR
F, -(Alkyl)
0-4-(Q)
0-1-(alkyl)
0-4-C(O)-NR
DR
E, -(Alkyl)
0-4-C(O)-(alkyl)
0-4-C(O)-OR
F, -O-(Alkyl)-OSi(alkyl)
3,
-O-(Alkyl)-OR
D oder -O-(Alkyl)-formyl;
alternativ
R
1 und R
2 mit dem
Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind,
um C(O) zu bilden;
mit der Maßgabe, daß, wenn R
1 und
R
2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen
sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, und X ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus O und S, Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus CR
AR
B, CR
AR
B(CR
AR
B)
1-2, CR
AR
BC(O) und CH
2C(O)CH
2;
weiterhin
mit der Maßgabe,
daß, wenn
R
1 und R
2 mit dem
Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind,
um C(O) zu bilden, und Y ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus O und S, X ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus CR
AR
B;
n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
jedes
R
3 unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, R
C,
Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, -C(O)R
G,
-C(O)OR
G, -OC(O)R
G,
-OC(O)OR
G, -OC(O)N(R
G)
2, -N(R
G)C(O)R
G, -OSi(R
G)
3, -OR
G, -SO
2N(R
G)
2,
-O-(Alkyl)
1-4-C(O)R
G und -O-(Alkyl)
1-4-C(O)OR
G;
wobei
jedes R
G unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl,
Aryl, Aralkyl und 1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on;
wobei die Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren
Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind
aus Alkyl, halogeniertem Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro,
Cyano, -OC(O)-Alkyl oder -C(O)O-Alkyl;
alternativ zwei R
G-Gruppen mit dem Stickstoffatom zusammengenommen
sind, an das sie gebunden sind, um eine Heterocycloalkyl-Gruppe
zu bilden; wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten
substituiert ist, der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino,
Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
m eine ganze Zahl von 0 bis
4 ist;
jedes R
4 unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, R
C,
Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, -C(O)R
G,
-C(O)OR
G, -OC(O)R
G, -OC(O)OR
G, -OC(O)N(R
G)
2, -N(R
G)C(O)R
G, -OSi(R
G)
3, -OR
G, -SO
2N(Alkyl)
2, -O-(Alkyl)
1-4-C(O)R
G und -O-(Alkyl)
1-4-C(O)OR
G;
mit der Maßgabe, daß, wenn
---- eine Doppelbindung ist, X CH
2 ist, Y O ist, Z O ist und R
1 und
R
2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen
sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, zumindest eines von
n oder m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
weiterhin mit der
Maßgabe,
daß, wenn
---- eine Einfachbindung
ist, X O ist, Y CH(Alkyl) ist, Z O ist, R
1 Wasserstoff
ist und R
2 Alkyl ist, zumindest eines von
n oder m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; vorzugsweise ist n eine
ganze Zahl von 1 bis 4 und m eine ganze Zahl von 1 bis 4
weiterhin
mit der Maßgabe,
daß, wenn
---- eine Einfachbindung
ist, X O ist, Y CH(Alkyl) ist, Z O ist, R
1 Wasserstoff
ist, R
2 Alkyl ist, n 1 ist und m 1 ist,
R
3 und R
4 nicht
Methoxy oder Ethoxy sind; vorzugsweise sind R
3 und
R
4 nicht Alkoxy;
weiterhin mit der
Maßgabe,
daß, wenn
---- eine Doppelbindung ist,
X O ist, Y CH
2 ist, Z O ist, R
1 und
R
2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen
sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, n 0 ist und m 2
ist, kein R
4 Hydroxy oder Alkoxy ist;
oder
ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Verbindung gemäß der Formel
(D)
wobei
---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt,
A
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
D ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Acetyl, Benzyl,
Benzoyl, SEM, MOM, BOM, TBS, TMS, Pivaloyl und -C(O)R; wobei R ausgewählt ist
aus Alkyl, Aryl und substituiertem Aryl; wobei die Substituenten
an der Aryl-Gruppe einer oder mehrere ist/sind, unabhängig voneinander
ausgewählt
aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Di(alkyl)amino,
Nitro oder Cyano;
jedes R
10 und R
11 unabhängig
ausgewählt
ist aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, hydroxysubstituiertem Alkyl,
Alkoxy, -CH(OH)-Aryl, -CHO, -C(O)-(Alkyl), -C(O)-Aryl, -C(O)O-Alkyl, -C(O)O-Aryl, SEM,
MOM, BOM, -CH
2CH
2-O-Benzyl,
-CH
2CH
2-OCH
3 und Pivaloyl; wobei die Alkyl-Gruppe, gleich,
ob allein oder als Teil einer größeren Substituentengruppe,
optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist,
der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Hydroxy, Halogen oder Phenyl; wobei die Aryl-Gruppe,
gleich, ob allein oder als Teil einer größeren Substituentengruppe,
optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist,
der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxy-carbonyl;
mit der
Maßgabe,
daß R
10 und R
11 nicht
beide Wasserstoff oder beide Hydroxy sind;
Z ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus O und S;
n eine ganze Zahl von
0 bis 4 ist;
jedes R
12 unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl,
Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy;
m
eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
jedes R
13 unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl,
Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy;
oder
ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Verbindung gemäß der Formel
(DI)
wobei
eine Einfach-
oder Doppelbindung darstellt,
X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus O und S und Y ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus CR
AR
B, CR
AR
B(CR
AR
B)
1-2 (vorzugsweise
ist CR
AR
B(CR
AR
B)
1-2 ausgewählt aus
-CR
AR
B(CH
2)
1-2, -CH
2CR
AR
BCH
2-, -CR
AR
B-CH(OH)-CR
AR
B- oder -CR
AR
B-CH
2-CR
AR
B-),
CR
AR
BC(O), CR
AR
BC(O)CR
AR
B (vorzugsweise
CH
2C(O)CH
2, und
C(O); alternativ Y ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus O und S und X ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus CR
AR
B und C(O);
mit der Maßgabe, daß, wenn
X S ist, Y ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus CR
AR
B, CR
AR
B(CR
AR
B)
1-2 und
CH
2C(O)CH
2; weiterhin
mit der Maßgabe,
daß, wenn
Y S ist, X ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus CR
AR
B;
wobei jedes R
A und
R
B unabhängig
ausgewählt
ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; mit der Maßgabe, daß R
A und R
B nicht beide
Hydroxy sind;
T ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus -(Aryl)-O-(alkyl)-NR
DR
E und -(Aryl)-O-(alkyl)-OH;
n eine ganze Zahl
von 0 bis 4 ist;
jedes R
3 unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, R
C,
Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, -C(O)R
G,
-C(O)OR
G, -OC(O)R
G,
-OC(O)OR
G, -OC(O)N(R
G)
2, -N(R
G)C(O)R
G, -OSi(R
G)
3, -OR
G, -SO
2N(R
G)
2,
-O-(Alkyl)
1-4-C(O)R
G und -O-(Alkyl)
1-4-C(O)OR
G;
wobei
R
C ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl und Heterocycloalkylalkyl; wobei
die Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-,
Heteroarylalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe
optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist,
der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO
2, NO
2, CN, CO
2H, R
C, -SO
2-NR
DR
E, NR
DR
E, NR
D-SO
2-R
F, -(Alkyl)
0-4-C(O)-NR
DR
E, -(Alkyl)
0-4-NR
D-C(O)-R
F, -(Alkyl)
0-4-(Q)
0-1-(alkyl)
0-4-NR
DR
E,
-(Alkyl)
0-4-(Q)
0-1-(alkyl)
0-4-C(O)-OR
F, -(Alkyl)
0-4-(Q)
0-1-(alkyl)
0-4-C(O)-NR
DR
E oder -(Alkyl)
0-4-C(O)-(alkyl)
0-4-C(O)-OR
F;
wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus O, S, NH, N(Alkyl) und -CH=CH-;
wobei R
D und
R
E jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff und Alkyl; alternativ R
D und
R
E mit dem Stickstoffatom zusammengenommen
sind, an das sie gebunden sind, um einen 3- bis 10-gliedrigen, vorzugsweise
einen 4- bis 8-gliedrigen
Ring zu bilden, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; wobei
die Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem
oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander
ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino,
Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
wobei R
F ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl,
Cycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl
und Heterocycloalkyl-alkyl; wobei die Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-,
Heteroaryl-alkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe
optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist,
der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino,
Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
wobei jedes R
G unabhängig ausgewählt ist
aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl und 1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on;
wobei die Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren
Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind
aus Alkyl, halogeniertem Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro,
Cyano, -OC(O)-Alkyl oder -C(O)O-Alkyl;
alternativ zwei R
G-Gruppen mit dem Stickstoffatom zusammengenommen
sind, an das sie gebunden sind, um eine Heterocycloalkyl-Gruppe
zu bilden; wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten
substituiert ist, der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino,
Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
m eine ganze Zahl von 0 bis
4 ist;
jedes R
4 unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, R
C,
Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, -C(O)R
G,
-C(O)OR
G, -OC(O)R
G,
-OC(O)OR
G, -OC(O)N(R
G)
2, -N(R
G)C(O)R
G, -OSi(R
G)
3, -OR
G, -SO
2N(Alkyl)
2, -O-(Alkyl)
1-4-C(O)R
G und -O-(alkyl)
1-4-C(O)OR
G;
oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz derselben.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung gemäß der Formel
(DX)
wobei
---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt,
X
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
p eine ganze Zahl
von 0 bis 2 ist;
R
A und R
B jeweils
unabhängig
ausgewählt
sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; mit der Maßgabe, daß R
A und R
B nicht beide
Hydroxy sind;
Z ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
n eine ganze Zahl
von 0 bis 4 ist;
jedes R
12 unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl,
Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy;
m
eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
jedes R
13 unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl,
Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy;
oder
eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben;
aufweisend
-
-
Zur-Reaktion-Bringen
einer geeigneten substituierten Verbindung gemäß der Formel (VIII), einer
bekannten Verbindung oder mittels bekannter Verfahren hergestellten
Verbindung, wobei Pg10 eine Schutzgruppe ist,
mit einer organischen Base, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA und Di(niederes Alkyl)amino-lithium,
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (C) zu erhalten,
wobei V das Kation der entsprechenden Base ist;
-
-
Zur-Reaktion-Bringen
der Verbindung gemäß der Formel
(C) mit einer in geeigneter Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel
(CI), wobei E eine elektrophile und L eine Austrittsgruppe ist,
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (CII) zu erhalten;
-
-
Entschützen der
Verbindung gemäß der Formel
(CII), um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (CIII) zu erhalten;
-
-
Cyclisieren
der Verbindung gemäß der Formel
(CIII), um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (DX) zu erhalten.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung gemäß der Formel
(DXI)
wobei
---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt,
X
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
U ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
R
A und R
B jeweils
unabhängig
ausgewählt
sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; mit der Maßgabe, daß R
A und R
B nicht beide
Hydroxy sind;
Z ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
n eine ganze Zahl
von 0 bis 4 ist;
jedes R
12 unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl,
Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy;
m
eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
jedes R
13 unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl,
Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy;
oder
eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben;
aufweisend
-
-
Zur-Reaktion-Bringen
einer geeigneten substituierten Verbindung gemäß der Formel (VIII), einer
bekannten Verbindung oder mittels bekannter Verfahren hergestellten
Verbindung, wobei Pg10 eine Schutzgruppe ist,
mit einer organischen Base, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA und Di(niederes Alkyl)amino-lithium,
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (C) zu erhalten,
wobei V das Kation der entsprechenden Base ist;
-
-
Zur-Reaktion-Bringen
der Verbindung gemäß der Formel
(C) mit einem in geeigneter Weise substituierten Aldehyd, einer
Verbindung gemäß der Formel
(CIV), um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (CV) zu erhalten;
-
-
Entschützen der
Verbindung gemäß der Formel
(CV), um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (CVI) zu erhalten;
-
-
Cyclisieren
der Verbindung gemäß der Formel
(CVI), um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (DXI) zu erhalten.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung gemäß der Formel
(C)
wobei
---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt,
X
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
Pg
1 eine
Schutzgruppe ist, ausgewählt
aus Alkyl, Allyl, Benzyl, Benzoyl, SEM, MOM, BOM und Pivaloyl;
V
ein Kation der Base ist, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Li, Na und K;
R
A und
R
B jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy,
Alkyl oder Alkoxy; mit der Maßgabe, daß R
A und R
B nicht beide
Hydroxy sind;
Z ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
n eine ganze Zahl
von 0 bis 4 ist;
jedes R
12 unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl,
Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy;
m
eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
jedes R
13 unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trialkylsilyl,
Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy;
oder
eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben;
aufweisend
-
-
Zur-Reaktion-Bringen
einer geeigneten substituierten Verbindung gemäß der Formel (VIII), einer
bekannten Verbindung oder mittels bekannter Verfahren hergestellten
Verbindung, wobei Pg1 der obenstehenden Definition
entspricht, mit einer organischen Base, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus LiHMDS, LDA, NaHMDS, KHMDS und Di(niederes Alkyl)amino-lithium,
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (C) zu erhalten.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das gemäß einem der hierin offenbarten
Verfahren hergestellte Produkt.
-
Veranschaulichend
für die
Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch
akzeptablen Träger
und eine der oben beschriebenen Verbindungen aufweist. Eine Veranschaulichung
der Erfindung ist eine pharmazeutische Verbindung, hergestellt durch
Mischen einer der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch
akzeptablen Trägers.
Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung,
welches das Mischen einer der oben beschriebenen Verbindungen und
eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers umfaßt, veranschaulicht die Erfindung.
-
Beispielhaft
für die
Erfindung sind Verfahren zur Behandlung einer durch einen oder mehrere Östrogenrezeptoren
mediatierten Störung
bei einem Probanden, der dieser Behandlung bedarf, umfassend die
Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer der oben
beschriebenen Verbindungen oder pharmazeutischen Verbindungen an
den Probanden.
-
Veranschaulichend
für die
Erfindung ist ein Verfahren der Empfängnisverhütung, das die Anwendung einer
Kotherapie mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung
gemäß der Formel
(I) mit einem Progestogen oder Progestogenantagonisten bei einem
Probanden umfaßt.
-
Ein
weiteres Beispiel für
die Erfindung ist der Einsatz einer der hierin beschriebenen Verbindungen
bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von: (a) Hitzewallungen,
(b) Scheidentrockenheit, (c) Osteopenie, (d) Osteoporose, (e) Hyperlipidämie, (f)
Verlust der kognitiven Funktion, (g) einer degenerativen Hirnstörung, (h)
kardiovaskulärer
Erkrankung, (i) zerebrovaskulärer
Erkrankung, (j) Brustkrebs, (k) Endometriumkrebs, (l) Cervixkrebs,
(m) Prostatakrebs, (n) benigne Prostatahyperplasie, (o) Endometriose,
(p) Uterusfibrose, (q) Osteoarthritis und (r) zur Empfängnisverhütung bei
einem Probanden, der dieser Behandlung bedarf.
-
Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung gemäß der Formel
(I)
wobei
----, X, Y, Z, R
1,
R
2, m, R
3, m und
R
4 der wie hier definiert und nützlich zur
Behandlung von und/oder Vorbeugung gegen durch einen Östrogenrezeptor
mediatierten Störungen
sind. Genauer sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich zur
Behandlung von und/oder Vorbeugung gegen durch die Östrogen-α- und/oder Östrogen-β-Rezeptoren mediatierten
Störungen.
Noch bevorzugter sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung
gewebeselektive Östrogen-Rezeptor-Modulatoren.
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind weiterhin nützlich zur
Behandlung von und/oder Vorbeugung gegen Störungen im Zusammenhang mit
der Abnahme von Östrogen,
hormonempfindlichen Krebserkrankungen und Hyperplasie, Endometriose,
Uterusfibrose, Osteoarthritis und als Empfängnisverhütungsmittel, eigenständig oder
in Verbindung mit einem Progestogen oder Progestogenantagonisten.
-
Genauer
sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich bei
der Behandlung von/und oder Vorbeugung gegen einen Zustand oder
einer Störung
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hitzewallungen, Scheidentrockenheit,
Osteopenie, Osteoporose, Hyperlipidämie, Verlust der kognitiven
Funktion, degenerative Gehirnerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen,
zerobrovaskuläre
Erkrankungen, Krebs oder Hyperplasie des Brustgewebes, Krebs oder
Hyperplasie des Endometriums, Krebs oder Hyperplasie der Cervix,
Krebs oder Hyperplasie der Prostata, Endometriose, Uterusfibrose
und Osteoarthritis, und als ein Empfängnisverhütungsmittel. Vorzugsweise ist
die Störung
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Osteoporose, Hitzewallungen, Scheidentrockenheit,
Brustkrebs und Endometriose.
-
In
der Verbindung gemäß der Formel
(I) ist die relative Ausrichtung der Gruppen R1 und R2 nicht dazu vorgesehen,
fest zu sein; vielmehr sind beide möglichen Ausrichtungen der Gruppen
dazu vorgesehen, in der Definition der Verbindung gemäß der Formel
(I) enthalten zu sein.
-
Wo
in der Verbindung der Formel (I) Y CRARBC(O) ist, ist die Gruppe in die Kernstruktur
integriert, so daß der
Carbonylteil der Gruppe an das X-Atom gebunden ist.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen gemäß der Formel
(D).
wobei
----, A, D, Z, R
10,
R
11, n, R
12, m und
R
13 wie hier definiert sind, nützlich als
Zwischenverbindungen bei der Herstellung der Verbindungen gemäß der Formel
(I) sind.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen gemäß der Formel
(DI)
wobei
----, X, Y, T, n, R
3,
m und R
4 wie hier definiert sind, nützlich als
Zwischenverbindungen bei der Herstellung der Verbindungen gemäß der Fromel
(I).
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung gemäß der Formel
(I), wobei ---- eine Einfach-
oder Doppelbindung darstellt,
X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus O und S und Y ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CH2)1-2, CRARBC(O) und C(O);
alternativ Y ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus O und S und X ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus CRARB und C(O);
mit der Maßgabe, daß, wenn
X S ist, Y ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CH2)1-2; weiterhin
mit der Maßgabe,
daß, wenn
Y S ist, X ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB;
wobei jedes RA und
RB unabhängig
ausgewählt
ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; mit der Maßgabe, daß RA und RB nicht beide
Hydroxy sind;
Z ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
R1 ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl,
Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-alkyl; wobei die Cycloalkyl-,
Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder
Heteroaryl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten
substituiert ist, der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -ORC, -SO2-NRDRE, -NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)NRDRE, (Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE,
-(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF;
wobei
RC ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl und Heterocycloalkylalkyl; wobei
die Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-,
Heteroarylalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe
optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist,
der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -SO2-NRDRE, NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE,
-(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF;
wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus O, S, NH, N(Alkyl) und -CH=CH-;
wobei jedes RD und
RE unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; alternativ
RD und RE mit dem
Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind,
um einen 4- bis 8-gliedrigen Ring zu bilden, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; wobei
die Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem
oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander
ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino,
Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
wobei RF ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl,
Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl und
Heterocycloalkyl-alkyl; wobei die Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-,
Heteroaryl-alkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe
optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist,
der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino,
Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
R2 ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl,
Heteroaryl und Heteroaryl-alkyl; wobei die Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-,
Heteroaryl- oder
Heteroaryl-alkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten
substituiert ist, der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -ORC, -SO2-NRDRE, -NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)NRDRE, (Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE,
-(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF;
alternativ
R1 und R2 mit dem
Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind,
um C(O) zu bilden;
mit der Maßgabe, daß, wenn R1 und
R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen
sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, und X ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus O und S, Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus CRARB und CRARB(CH2)1-2;
weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn
R1 und R2 mit dem
Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind,
um C(O) zu bilden, und Y ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus O und S, X ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus CRARB;
n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
jedes
R3 unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC,
Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, SO2,
-C(O)RG, -C(O)ORG,
-OC(O)RG, -OC(O)ORG,
-OC(O)N(RG)2, -N(RG)C(O)RG, -OSi(RG)3, -ORG,
-SO2N(RG)2, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und
-O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG;
wobei
jedes RG unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl,
Aryl, Aralkyl und 1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on;
wobei die Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl- Gruppe optional mit einem oder mehreren
Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind
aus Alkyl, halogeniertem Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro,
Cyano, -OC(O)-Alkyl oder -C(O)O-Alkyl;
alternativ zwei RG-Gruppen mit dem Stickstoffatom zusammengenommen
sind, an das sie gebunden sind, um eine Heterocycloalkyl-Gruppe
zu bilden; wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten
substituiert ist, der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino,
Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
m eine ganze Zahl von 0 bis
4 ist;
jedes R4 unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC,
Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, -C(O)RG,
-C(O)ORG, -OC(O)RG,
-OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -N(RG)C(O)RG, -OSi(RG)3, -ORG, -SO2N(Alkyl)2, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG;
mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Doppelbindung ist, X CH2 ist, Y O ist, Z O ist und R1 und
R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen
sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, zumindest eines von
n oder m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
n vorzugsweise eine
ganze Zahl von 1 bis 4 ist und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
weiterhin
mit der Maßgabe,
daß, wenn ---- eine Einfachbindung
ist, X O ist, Y CH(Alkyl) ist, Z O ist, R1 Wasserstoff
ist und R2 Alkyl ist, zumindest eines von
n oder m eine ganze Zahl ausgewählt
von 1 bis 4 ist; vorzugsweise ist n eine ganze Zahl von 1 bis 4
und m eine ganze Zahl von 1 bis 4
weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Einfachbindung
ist, X O ist, Y CH(Alkyl) ist, Z O ist, R1 Wasserstoff
ist, R2 Alkyl ist, n 1 ist und m 1 ist,
R3 und R4 nicht
Methoxy oder Ethoxy sind; vorzugsweise sind R3 und
R4 nicht Alkoxy;
weiterhin mit der
Maßgabe,
daß, wenn ---- eine Doppelbindung ist,
X O ist, Y CH2 ist, Z O ist, R1 und
R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen
sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, n O ist und m
2 ist, kein R4 Hydroxy oder Alkoxy ist;
oder
ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung stellt ---- eine
Doppelbindung dar.
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist, wenn X S ist, Y ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus CRARB,
CRARB(CH2)1-2, CRARBC(O)CRARB (vorzugsweise
CH=2C(O)CH2) und CH2CH2CH2; vorzugsweise
ist Y CRARB oder
CRARB(CH2)1-2. In einer weiteren
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist, wenn Y S ist, X CRARB. In noch einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist Y ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus -CRARB-CH2-, -CH2CRARBCH2-,
-CRARB-CH(OH)CRARB- und RARB-CH2-CRARB-.
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung stellt ---- eine
Doppelbindung dar; X ist O; Z ist O; und Y ist ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
-CH(niederes Alkoxy)-, -CH(OH)-, -CH(niederes Alkyl)-, -CH2C(O)-, -CH2C(O)CH2- und -CH2CH(OH)CH2-; vorzugsweise ist Y ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2,
-CH(OCH3)-, -CH(OH)-, -CH((CH(CH3)2)-, -CH2C(O)-, -CH2C(O)CH2- und CH2CH(OH)CH2-; noch bevorzugter ist Y ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
-CH(OCH3)- und -CH(OH)-; noch bevorzugter
ist Y ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-
und -CH(OH).
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung stellt ---- eine
Doppelbindung dar; X ist O; Z ist O; und Y ist ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH(niederes
Alkoxy)-, -CH(OH)-, -CH(niederes Alkyl)- und -CH2C(O)-;
vorzugsweise ist Y ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH(OCH3)-, -CH(OH)-, -CH((CH(CH3)2) und -CH2C(O)-;
noch bevorzugter ist Y ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH(OCH3)- und -CH(OH)-; noch bevorzugter ist Y
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -CH2- und -CH(OH)-.
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei X O
ist, Y CRARB ist
und Z O ist. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel
(I), wobei X CRARB ist,
Y ist O ist und Z O ist. In noch einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei X O
ist, Y CRARBC(O)
ist und Z O ist. In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel
(I), wobei X O ist, Z O ist und Y -CH2C(O)CH2- ist. In noch einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei X O
ist, Z O ist und Y ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus -CH2-,
-CH2CH2- und -CH2CH2CH2-.
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist X ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus O und S, vorzugsweise ist X O. In einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist Y ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus O und S, vorzugsweise ist Y O. Vorzugsweise ist Z O.
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist X CRARB. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung ist Y ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARBCH2 und CRARBC(O).
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind RA und RB jeweils voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl und Alkoxy;
mit der Maßgabe,
daß RA und RB nicht beide
Hydroxy sind. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sind RA und RB jeweils unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Isopropyl und
Methoxy; mit der Maßgabe,
daß RA und RB nicht beide
Hydroxy sind. In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sind RA und RB jeweils
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und Methoxy.
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Wasserstoff, niederem Alkyl, niederem Alkenyl, Aryl, -C(O)-Aryl,
Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-(niederes Alkyl); wobei die niedere
Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-(niederes Alkyl)-Gruppe
optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die
unabhängig
voneinander ausgewählt
ist aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -SH,
-S(niederes Alkyl), SO2, NO2,
CN, -C(O)-(niederes
Alkyl), CO2H, RC,
-SO2-NRDRE, -NRDRE,
NRD-SO2-RF, -(alkyl)0-4-C(O)NRDRE, -C(O)O-(niederes
Alkyl)-NRDRE, -C(O)-NH-(niederes
Alkyl)-NRDRE, -C(O)-(N
enthaltendes Heterocycloalkyl (wobei das N enthaltende Heterocycloalkyl
durch das N-Atom gebunden ist))-NRDRE, -C(O)-(N enthaltendes Heterocycloalkyl
(wobei das N enthaltende Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden
ist))-RF, -(Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)-C(O)-ORF,
-O-(niederes Alkyl)-OSi(niederes Alkyl)3,
-O-(niederes Alkyl)-ORD oder -O-(niederes
Alkyl)-formyl.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff und niederem Alkyl, vorzugsweise ist R1 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl. In einer weiteren
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R1 Wasserstoff.
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R1 Wasserstoff
und R2 ist in der R-Stereokonfiguration.
In einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R1 Wasserstoff
und R2 ist in der S-Stereokonfiguration.
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R1 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Aryl, Aralkyl,
Heteroaryl und Heteroaryl-(niederes Alkyl); wobei die Aryl-, Aralkyl-,
Heteroaryl- oder Heteroaryl-(niederes Alkyl)-Gruppe optional mit
einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -SH,
-S(niederes Alkyl), SO2, NO2,
CN, CO2H, RC, SO2-NRDRE,
-NRDRE, NRD-SO2-RF,
-(Alkyl)0-4-C(O)NRDRE, (Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE,
-(Alkyl)0-4-(Q)0-4-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF.
-
Vorzugsweise
ist R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-(niederes
Alkyl); wobei die Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-(niederes
Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert
ist, der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy,
-SH, -S(niederes Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC oder NRDRE.
-
Noch
bevorzugter ist R1 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Hydrogen und niederem Alkyl. Noch bevorzugter
ist R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Hydrogen und Methyl.
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist RC ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
Heteroaryl-(niederes Alkyl), Heterocycloalkyl und Heterocycloalkyl-(niederes
Alkyl); wobei die Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-(niederes
Alkyl), Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-(niederes Alkyl)-Gruppe
optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die
unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy,
-SH, -S(alkyl), SO2, NO2,
CN, CO2H, RC, -SO2-NRDRE,
NRD-SO2-RF, -(Alkyl)-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-4-(alkyl)0-4-NRDRE,
-(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF.
-
Vorzugsweise
ist RC ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus niederem Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(niederes
Alkyl), Heterocycloalkyl und Heterocycloalkyl- (niederes Alkyl); wobei die Aryl-, Aralkyl-,
Heteroaryl-, Heteroaryl-(niederes Alkyl)-, Heterocycloalkyl- oder
Heterocycloalkyl-(niederes Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis
zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander
ausgewählten
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy,
-SH, -S(Alkyl), SO2, NO2,
CN, CO2H, RC oder
NRDRE.
-
Noch
bevorzugter ist RC ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl und Aralkyl. Noch bevorzugter
ist RC ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Methyl, Isopropyl und Benzyl.
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist Q ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus O, S und -CH=CH-. Vorzugsweise ist Q ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus O und -CH=CH-, noch bevorzugter ist Q O.
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind RD und RE jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und niederem Alkyl. In einer
weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind RD und RE mit dem Stickstoffatom zusammengenommen,
an das sie gebunden sind, um einen 4- bis 8-gliedrigen Ring zu bilden, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; wobei
die Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem
bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander
ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy,
Carboxy, Amino, (niederes Alkyl)Amino, Nitro oder Cyano. In einer
weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind RD und RE mit dem Stickstoffatom zusammengenommen,
an das sie gebunden sind, um einen 5- bis 6-gliedrigen Ring zu bilden,
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; wobei
die Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem bis
zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander
ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy,
Carboxy, Amino, (niederes Alkyl)Amino, Di(niederes Alkyl)amino,
Nitro oder Cyano.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind RD und RE jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Isopropyl.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind RD und RE mit dem Stickstoffatom zusammengenommen,
an das sie gebunden sind, um einen 5- bis 6-gliedrigen Ring zu bilden, ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; wobei die
Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem bis
zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander
ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy,
Carboxy, Amino, (niederes Alkyl)-Amino,
Di(niederes Alkyl)amino, Nitro oder Cyano. Vorzugsweise sind RD und RE mit dem
Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie gebunden sind, um einen
5- bis 6-gliedrigen Ring zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Azepanyl, Morpholinyl, Pyridyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl,
Piperidinyl-2,6-dion und Pyrrolidinyl-2,5-dion.
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist RF ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Aryl, Aralkyl,
Heteroaryl, Heteroaryl-(niederes
Alkyl), Heterocycloalkyl und Heterocycloalkyl-(niederes Alkyl);
wobei die Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-(niederes Alkyl)-, Heterocycloalkyl- oder
Heterocycoalkyl-(niederes Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei
Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind
aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Carboxy,
Amino, (niederes Alkyl)-Amino, Di(niederes Alkyl)amino, Nitro oder
Cyano. Vorzugsweise ist RF ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Aryl und Heteroaryl;
wobei das Aryl optional mit einem Halogen substituiert ist. Noch
bevorzugter ist RF ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Hydrogen, Methyl, 4-Fluorphenyl und 2-Pyridyl.
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R2 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Hydroxy, niederem Alkyl, Aryl, Aralkyl,
Heteroaryl und Heteroaryl-(niederes
Alkyl); wobei die Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-(niederes
Alkyl)-Gruppe optional
mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander
ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, -SH,
-S(niederes Alkyl), SO2, NO2,
CN, CO2H, RC, RC, -SO2NRDRE, -NRDRE, -(Alkyl)0-4-C(O)NRDRE, (Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE,
-(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF.
-
Vorzugsweise
ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Hydroxy, niederem Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-(niederes
Alkyl); wobei die Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-(niederes
Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert
ist, der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy,
-SH, -S(niederes Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -ORC oder -NRDRE.
-
Noch
bevorzugter ist R2 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Aryl, 4-(1-Heterocycloalkyl-alkoxy)-phenyl,
4-(Di(alkyl)amino-alkoxy)-phenyl, 4-(Di(alkyl)amino)-phenyl und 4-Aralkyloxy-phenyl. Noch
bevorzugter ist R2 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Phenyl, 4-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl,
4-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-phenyl,
4-(4-Morpholinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, 4-(Diethylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl,
4-(Dimethylamino)-phenyl, 4-Benzyloxy-phenyl
und 4(1-Piperidinyl-n-propoxy)-phenyl. Noch bevorzugter ist R2 ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 4-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl,
4-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-phenyl,
4-(4-Morpholinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, 4-(Diethylamino-ethoxy)-phenyl,
4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino)-phenyl und 4-(1-Piperidinyl-n-propoxy)-phenyl.
Noch bevorzugter ist R2 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Phenyl, 4-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl,
4-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-phenyl,
4-(4-Morpholinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, 4-(Diethylamino-ethoxy)-phenyl,
4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl und 4-(Dimethylamino)-phenyl. Noch bevorzugter
ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Phenyl, 4-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-phenyl,
4-(4-Morpholinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl,
4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl
und 4-(Dimethylamino)-phenyl.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R2 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)-NRDRE und -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)ORF.
In noch einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R2 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE; wobei RD und RE mit dem
Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind, um
einen 5- bis 7-gliedrigen
Ring zu bilden, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Heteroaryl und Heterocycloalkyl.
-
In
noch einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R2 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkenyl,
Aryl, -C(O)-aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-(niederes Alkyl);
wobei die niederes-Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-(niederes
Alkyl)-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert
ist, der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy,
-SH, -S(niederes Alkyl), SO2, NO2, CN, -C(O)-(niederes Alkyl), CO2H, RC, -ORC, O2-NRDRE, -NRDRE,
-(Alkyl)0-4-C(O)NRDRE, -C(O)O-(niederes Alkyl)-NRDRE, -C(O)-NH-(niederes Alkyl)-NRDRE, -C(O)-(N-enthaltendes Heterocycloalkyl
(wobei das N-enthaltende Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden
ist))-NRDRE, -C(O)-(N-enthaltendes
Heterocycloalkyl, gebunden durch das N-Atom)-RF,
(Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -O-(niederes Alkyl)-OSi(niederes Alkyl)3, -O-(niederes Alkyl)-ORD oder
-O-(niederes Alkyl)-formyl.
-
Vorzugsweise
ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Hydroxy, niederem Alkenyl, Carboxy-niederem Alkyl, Hydroxy-niederem
Alkyl, Aryl, 4-(1-N-enthaltendes Heterocycloalkyl (wobei das N-enthaltende
Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist)-akoxy)-phenyl, 4-(Di(niederes
Alkyl)amino-alkoxy)-phenyl, 4-(Di(niederes Alkyl)amino)-phenyl,
4-Aralkyloxy-phenyl, niederes Alkoxy-carbonyl-niederes Alkyl, 4-(niederes Alkoxy-niederes
Alkoxy)-phenyl, Di(niederes Alkyl)amino-(niederes Alkoxy)-carbonyl-(niederes
Alkyl), (N-enthaltendes Heterocycloalkyl (wobei das N-enthaltende
Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-(niederes Alkoxy)-carbonyl-(nideres
Alkyl), (N-enthaltendes Heterocycloalkyl (wobei das N-enthaltende
Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-(niederes Alkyl)-amino-carbonyl-(niederes
Alkyl), (N-enthaltendes
Heteroaryl)-(N-enthaltendes Heterocycloalkyl (wobei das N-enthaltende
Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist))-C(O)-(niederes
Alkyl), (halosubstituiertes Aryl)-(N-enthaltendes Heterocycloalkyl
(wobei das N-enthaltende Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden
ist))-carboxy-(niederes Alkyl), 4-((N-enthaltendes Heterocycloalkyl)-(niederes Alkoxy))-phenyl-carbonyl,
2-Hydroxy-2-(4-N-enthaltendes Heterocyloalkyl-niederes Alkoxy)-phenyl)-ethyl, 4-(Tri(niederes
Alkyl)silyloxy-(niederes Alkoxy)-phenyl, 4-(Hydroxy-niederes Alkoxy)-phenyl, 4-(formyl-niederes
Alkoxy)-phenyl, 4-(Carboxy-niederes Alkoxy)-phenyl, 4-(niederes
Alkoxy-carbonyl-niederes Alkoxy)-phenyl, 4-(Piperidinyl-2,6-dion-niederes Alkoxy)-phenyl,
4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion-(niederes Alkyl)-phenyl, R-4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion-(niederes
Alkoxy)-phenyl und S-4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion-(niederes Alkoxy)-phenyl.
-
Noch
bevorzugter ist R2 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Carboxymethyl, Hydroxy-ethyl,
3-Hydroxy-n-propyl, Phenyl, 3-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, S-4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl,
R-4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl,
4-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(4-Morpholinyl-ethoxy)-phenyl,
4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl,
R-4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, S-4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl, 4-(Diethylamino-ethoxy)-phenyl,
4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, R-4-(Dimethylamino-ethoxy-phenyl, S-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl,
4-(Diisopropylamino- ethoxy)-phenyl,
R-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl, S-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino)-phenyl,
4-Benzyloxy-phenyl, 4-(1-Piperidinyl-n-propoxy)-phenyl, 4-(t-Butyl-dimethyl-silyloxy-ethoxy)-phenyl,
4-(Methoxy-ethoxy)-phenyl, Methoxy-carbonyl-methyl, Isopropoxy-carbonyl-methyl,
Dimethylamino-ethoxy-carbonyl-methyl, Piperidinyl-ethoxy-carbonyl-methyl,
Pyrrolidinyl-ethoxy-carbonyl-methyl, Morpholinyl-ethoxy-carbonyl-methyl, Dimethylamino-n-propoxy-carbonyl-methyl
und Morpholinyl-ethyl-amino-carbonyl-methyl,
Morpholinyl-n-propyl-amino-carbonyl-methyl, Pyrrolidinyl-ethyl-amino-carbonyl-methyl,
4-(2-Pyridyl)-piperazinyl-carbonyl-methyl, 4-(4-Fluorphenyl)-piperazinyl-carboxy-methyl,
4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl-carbonyl, 2-Hydroxy-2-(4-(piperidinyl-ethoxy)-phenyl)-ethyl,
4-(2-Hydroxy-ethoxy)-phenyl, R-4-(2-Hydroxy-ethoxy)-phenyl, S-4-(Hydroxy-ethoxy)-phenyl,
4-(3-Hydroxy-n-propoxy)-phenyl, R-4-(3-Hydroxy-n-propoxy)-phenyl, S-4-(3-Hydroxy-n-propoxy)-phenyl,
4-(Formyl-methoxy)-phenyl, 4-(Carboxy-methoxy)-phenyl,
4-Carboxy-ethoxy)-phenyl, 4-(Methoxy-carbonyl-methoxy)-phenyl, 4-(Methoxy-carbonyl-ethoxy)-phenyl,
R-4-(Piperidinyl-2,6-dion-ethoxy)-phenyl, R-4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion-ethoxy)-phenyl,
S-4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion-ethoxy)-phenyl, R-4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion-n-propoxy)-phenyl
und S-4-(Pyrrolidinyl-2,5-dion-n-propoxy)-phenyl.
-
Noch
bevorzugter ist R2 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Phenyl, 4-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, R-4(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl,
S-4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(4-Morpholinyl-ethoxy)-phenyl,
4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl,
R-4-(Azepanyl-ethoxy)-Phenyl, S-4-(Azepanyl-ethoxy)-phenyl, 4-(Diethylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl,
R-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, S-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, R-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl,
S-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl,
4-(Dimethylamino)-phenyl, 4-(3-Hydroxy-n-propoxy)-phenyl und 4-(Methoxy-cabonyl-methoxy).
-
Noch
bevorzugter ist R2 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Phenyl, 4-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, R-4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl,
S-4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl,
4-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(4-Morpholinyl-ethoxy)-phenyl,
4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl,
R-4-(Azepanyl-ethoxy)-Phenyl, S-4-(Azepanyl-ethoxy)-phenyl, 4-(Diethylamino-ethoxy)-phenyl,
4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, R-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, S-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl,
R-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl,
S-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino)-phenyl,
4-(3-Hydroxy-n-propoxy)-phenyl
und 4-(Methoxy-cabonyl-methoxy).
-
Noch
bevorzugter ist R2 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Phenyl, 4-(1-Piperidinyl-ethoxy)-phenyl, R-4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl,
S-4-(Piperidinyl-ethoxy)- phenyl),
4-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-phenyl, 4-(4-Morpholinyl-ethoxy)-phenyl,
4-(1-Azepanyl-ethoxy)-phenyl,
R-4-(Azepanyl-ethoxy)-Phenyl, S-4-(Azepanyl-ethoxy)-phenyl, 4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl,
R-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, S-4-(Dimethylamino-ethoxy)-phenyl, R-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl,
S-4-(Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl,
4-(Dimethylamino)-phenyl, 4-(3-Hydroxy-n-propoxy)-phenyl und 4-(Methoxy-cabonyl-methoxy).
-
In
noch einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R2 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Aryl, substituiert mit -O-(Alkyl)-NRDRE.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (I), wobei R1 und R2 mit dem
Kohlenstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind,
um C(O) zu bilden.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind R1 und R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen,
an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, und Y ist ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus CRARB,
CRARB(CH2)1-2, CRARBC(O), CH2C(O)CH2 und CH2CRARBCH2, vorzugsweise CRARB, CRARB(CH2)1-2, CRARBC(O) und CH2C(O)CH2. Noch bevorzugter
sind R1 und R2 mit
dem Kohlenstoffatom zusammengenommen, an das sie gebunden sind,
um C(O) zu bilden, und Y ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2C(O) und CH2C(O)CH2.
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist n eine ganze Zahl, ausgewählt aus
0 bis 2. Vorzugsweise ist n eine ganze Zahl, ausgewählt aus
0 bis 1. In einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist n 1.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist ein R3-Substituent
an der 2-Stellung
der Kernringstruktur gebunden.
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R3 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC,
Amino, (niederes Alkyl)-Amino, Di(niederes Alkyl)amino, Nitro, Cyano,
-OC(O)RG, -OC(O)ORG,
-OC(O)N(RG)2, -OSi(RG)3, -ORG,
-O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG.
-
Vorzugsweise
ist R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Hydroxy, RC, -OC(O)RG,
-OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -OSi(RG)3, -ORG, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG.
-
Noch
bevorzugter ist R3 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkoxy, Tri(niederes
Alkyl)-silyloxy, -OC(O)-(niederes Alkyl), -OC(O)-C(Phenyl)-OC(O)-(niederes Alkyl), -OC(O)-(1,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on)
und -OC(O)-C(CH3)(CF3)-Phenyl.
Noch bevorzugter ist R3 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Methoxy, t-Butyl-dimethyl-silyloxy, -OC(O)-Methyl,
-OC(O)-t-Butyl, -OC(O)-C(Phenyl)-OC(O)CH3,
-OC(O)-(1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[.2.1]heptan-3-on) und -OC(O)-C(CH3)(CF3)-Phenyl. Noch
bevorzugter ist R3 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und -OC(O)-t-Butyl. Noch
bevorzugter ist R3 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Hydroxy und -OC(O)-t-Butyl.
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist RG ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl (vorzugsweise
Methyl), Aryl, Aralkyl und 1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on;
wobei die Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert
ist, der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus niederem Alkyl, halogeniertem niederen Alkyl, niederem
Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, -OC(O)-(niederes Alkyl)
und -C(O)O-(niederes Alkyl).
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In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind zwei RG-Gruppen
mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, an das sie gebunden sind,
um eine 5- bis 6-gliedrige
Heterocycloalkyl-Gruppe zu bilden; wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe
optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, der/die
unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Carboxy,
Amino, (niederes Alkyl)-Amino, Di(niederes Alkyl)amino, Nitro oder
Cyano.
-
Vorzugsweise
ist RG ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus niederem Alkyl, Aralkyl und 1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on;
wobei die Aralkyl-Gruppe optional mit niederem Alkyl, halogeniertem Alkyl
oder -OC(O)-(niederes Alkyl) substituiert ist. Noch bevorzugter
ist RG ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Methyl, t-Butyl, -C(CH3)(CF3)-Phenyl,
-CH(OC(O)CH3)-Phenyl und 1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on.
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist m eine ganze Zahl, ausgewählt aus
0 bis 2. Vorzugsweise ist m eine ganze Zahl, ausgewählt aus
0 bis 1. In einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist m 1.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist ein R4-Substituent
an der 8- oder 9-Stellung der
Kernringstruktur gebunden.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R4 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC,
Amino, (niederes Alkyl)-Amino, Di(niederes Alkyl)amino, Nitro, Cyano,
-OC(O)RG, C(O)ORG,
-OC(O)N(RG)2, -OSi(RG)3, -ORG,
-O-(Alkyl)1-4-C(O)RC und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG.
-
Vorzugsweise
ist R4 ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Hydroxy, RC, -OC(O)RG,
-OC(O)ORG, OC(O)N(RC)2, -OSi(RC)3, -ORG, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG.
-
Noch
bevorzugter ist R4 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Hydroxy, niederem Alkyl, niederem Alkoxy,
Tri(niederes Alkyl)-silyloxy, -OC(O)-(niederes Alkyl), -OC(O)-C(Phenyl)-OC(O)-(niederes
Alkyl), -OC(O)-(1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on) und -OC(O)-C(CH3)(CF3)-Phenyl. Noch
bevorzugter ist R4 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methyl, Methoxy, t-Butyl-dimethyl-silyloxy, -OC(O)-Methyl,
-OC(O)-t-Butyl, -OC(O)-C(Phenyl)-OC(O)CH3,
-OC(O)-(1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[.2.1]heptan-3-on)
und -OC(O)-C(CH3)(CF3)-Phenyl.
Noch bevorzugter ist R4 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Methoxy und -OC(O)-t-Butyl.
Noch bevorzugter ist R4 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Hydroxy und -OC(O)-t-Butyl.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung stellt ---- eine
Einfach- oder Doppelbindung dar,
ist X ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus O und S und Y ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus CRARB, CRARB(CRARB)1-2 (vorzugsweise
ist CRARB(CRARB)1-2 ausgewählt aus
-CRARB(CH2)1-2, -CH2CRARBCH2-, -CRARB-CH(OH)-CRARB- oder -CRARB-CH2-CRARB-),
CRARBC(O), CRARBC(O)CRARB (vorzugsweise
CH2C(O)CH2); alternativ
ist Y ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus O und S und X ist ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus CRARB und
C(O);
mit der Maßgabe,
daß, wenn
X S ist, Y ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CRARB)1-2 und
CH2C(O)CH2; weiterhin
mit der Maßgabe,
daß, wenn
Y S ist, X ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB;
wobei jedes RA und
RB unabhängig
ausgewählt
ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; mit der Maßgabe, daß RA und RB nicht beide
Hydroxy sind;
ist Z ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus O und S;
sind R1 und R2 mit dem
Kohlenstoffatom zusammengenommen, an das sie gebunden sind, um C(O)
zu bilden;
mit der Maßgabe,
daß, wenn
X ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus O und S, Y ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus CRARB, CRARB(CRARB)1-2 und
CH2C(O)CH2; weiterhin
mit der Maßgabe,
daß, wenn Y
S ist, X ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus CRARB;
ist n eine ganze Zahl, ausgewählt von
0 bis 4;
ist jedes R3 unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC,
Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, -C(O)RG,
-C(O)ORG, -OC(O)RG,
-OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -N(RG)C(O)RG, -OSi(RG)3, -ORG, -SO2N(RG)2,
-O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG;
wobei
RC ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl und Heterocycloalkylalkyl; wobei
die Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-,
Heteroarylalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe
optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist,
der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -SH, -S(Alkyl), SO2, NO2, CN, CO2H, RC, -SO2-NRDRE, NRDRE, NRD-SO2-RF, -(Alkyl)0-4-C(O)-NRDRE, -(Alkyl)0-4-NRD-C(O)-RF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-NRDRE,
-(Alkyl)0-4-(Q)0-1-(alkyl)0-4-C(O)-ORF, -(Alkyl)0-4-(Q)0-1(alkyl)0-4-C(O)-NRDRE oder -(Alkyl)0-4-C(O)-(alkyl)0-4-C(O)-ORF;
wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus O, S, NH, N(Alkyl) und -CH=CH-;
wobei jedes RD und
RE unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; alternativ
RD und RE mit dem
Stickstoffatom zusammengenommen sind, an das sie gebunden sind,
um einen 3- bis 10-gliedrigen, vorzugsweise 4- bis 8-gliedrigen Ring zu
bilden, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; wobei
die Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem
oder mehreren Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander
ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino,
Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
wobei RF ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl,
Cycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-alkyl, Heterocycloalkyl
und Heterocycloalkyl-alkyl; wobei die Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-,
Heteroaryl-alkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-alkyl-Gruppe
optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist,
der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino,
Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
wobei jedes RG unabhängig ausgewählt ist
aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl und 1,7,7-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-on;
wobei die Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren
Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind
aus Alkyl, halogeniertem Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro,
Cyano -OC(O)-Alkyl oder -C(O)O-Alkyl;
alternativ zwei RG-Gruppen mit dem Stickstoffatom zusammengenommen
sind, an das sie gebunden sind, um eine Heterocycloalkyl-Gruppe
zu bilden; wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten
substituiert ist, der/die unabhängig
voneinander ausgewählt
ist/sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Amino, Alkylamino,
Dialkylamino, Nitro oder Cyano;
m eine ganze Zahl ist, ausgewählt von
0 bis 4;
jedes R4 unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, RC,
Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, -C(O)RG,
-C(O)ORG, -OC(O)RG,
-OC(O)ORG, -OC(O)N(RG)2, -N(RG)C(O)RG, -OSi(RG)3, -ORG, -SO2N(Alkyl)2, -O-(Alkyl)1-4-C(O)RG und -O-(Alkyl)1-4-C(O)ORG;
mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Doppelbindung ist, X CH2 ist, Y O ist, Z O ist und R1 und
R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen
sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, zumindest eines von
n oder m eine ganze Zahl ist, ausgewählt von 1 bis 4; vorzugsweise
ist n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und m ist eine ganze Zahl von
1 bis 4;
weiterhin mit der Maßgabe, daß, wenn ---- eine Doppelbindung ist, X O ist, Y
CH2 ist, Z O ist, R1 und
R2 mit dem Kohlenstoffatom zusammengenommen
sind, an das sie gebunden sind, um C(O) zu bilden, n 0 ist und m 2
ist, kein R4 Hydroxy oder Alkoxy ist;
oder
ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (D), wobei ---- eine Einfach- oder Doppelbindung
darstellt,
A ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus O und S;
D ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Acetyl, Benzyl,
Benzoyl, SEM, MOM, BOM, TBS, Pivaloyl und -C(O)R; wobei R ausgewählt ist
aus Alkyl, Aryl und substituiertem Aryl; wobei die Substituenten
an der Aryl-Gruppe einer oder mehrere ist/sind, unabhängig voneinander
ausgewählt
aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Di(alkyl)amino,
Nitro oder Cyano;
jedes R10 und R11 unabhängig
ausgewählt
ist aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, hydroxysubstituiertem Alkyl,
Alkoxy, -CH(OH)-Aryl, -CHO, -C(O)-Aryl, -C(O)O-Alkyl, -C(O)O-Aryl und Pivaloyl; mit
der Maßgabe,
daß R10 und R11 nicht
beide Hydroxy sind;
Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus O und S;
n eine ganze Zahl ist, ausgewählt von 0 bis 4;
jedes
R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus Hydroxy, Alkoxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Benzoyloxy, Aryloxy,
Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy;
m eine ganze Zahl
ist, ausgewählt
von 0 bis 4;
jedes R13 unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkoxy, Trialkylsilyl, Acyloxy, Benzoyloxy,
Aryloxy, Aralkyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (D), wobei A O
ist und Z O ist.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind R10 und
R11 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, hydroxysubstituiertem
Alkyl, halogensubstituiertem Alkyl, -CHO, -CH(OH)-Phenyl, Aryl (wobei
die Aryl-Gruppe optional mit einem Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl
substituiert ist), -C(O)-Alkyl, -C(O)-(halogensubstituiertes Alkyl),
-C(O)-Phenyl, -C(O)O-Alkyl, -C(O)-(Alkyl)-O-(alkyl),
-C(O)O-Phenyl, -(Alkyl)-O-(alkyl) und -(Alkyl)-O-(alkyl)-Si(alkyl)3. In einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R10 unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Brom, vorzugsweise Wasserstoff;
und R11 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehen
aus Wasserstoff, Brom, Iodmethyl, Chlormethyl, -CHO, -CH2OH, CH(OH)CH2CH2CH3, -CH(OH)-Phenyl,
4-Hydroxy-phenyl,
4-Methoxy-phenyl, 4-(Methoxy-carbonyl)-phenyl, -C(O)-CH2-Cl,
-C(O)OCH3, -C(O)-CH2-O-CH3, -C(O)O-Phenyl, -CH2O-CH3 und -CH2-O-CH2CH2-Si(CH3)3.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind R10 und
R11 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, hydroxysubstituiertem
Alkyl, -CHO, -CH(OH)-Phenyl, -C(O)-Phenyl, -C(O)O-Alkyl und -C(O)O-Phenyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R10 Wasserstoff
und R11 ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff, Brom, -CHO, -CH2OH, CH(OH)CH2CH2CH3,
-CH(OH)-Phenyl, -C(O)OCH3 und -C(O)O-Phenyl.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind R12 und
R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, niederem
Alkoxy, Aralkyloxy, SEMoxy MOMoxy, Pivaloyloxy und -OSi(niederes
Alkyl)3. In einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind R12 und
R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Ethoxy,
Isopropyloxy, Benzoyloxy, SEMoxy MOMoxy, Pivaloyloxy und t-Butyl-dimethyl-silyloxy.
In noch einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind R12 und
R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy,
Benzoyloxy, SEMoxy, MOMoxy und Pivaloyloxy. In noch einer weiteren
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, Benzoyloxy,
MOMoxy, SEMoxy und Pivaloyoloxy.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist D ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff, Methyl, Methyl-carbonyl, Benzoyl, SEM, MOM und
Pivaloyl. In einer weiteren Ausführungsform der
vorliegenden Erfindung ist D ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff, Methyl, Benzoyl, SEM, MOM und Pivaloyl.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (DI), wobei Y
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus -CH2- und
-CH2CH2-.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel (DI), wobei T
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus -(Aryl)-O-(alkyl)-NRDRE und -(Aryl)-O-(alkyl)-OH. Vorzugsweise
ist T ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus 4-(Piperidinyl-ethoxy)-phenyl und 4-(3-Hydroxy-prop-1-yl-oxy)-phenyl.
In noch einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist T ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus -(Phenyl)-O-(niederes Alkyl)-NRDRE.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung gemäß der Formel
(DX), wie detaillierter in Schema 16 beschrieben, das im Anschluß folgt.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
gemäß der Formel
(DXI), wie detaillierter in Schema 17 beschrieben, das im Anschluß folgt.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
gemäß der Formel
(C), wie detaillierter in Schemata 16 und 17 beschrieben, die im
Anschluß folgen.
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In
noch einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung gemäß der Formel
(I), umfassend das Zur Reaktion-Bringen einer Verbindung gemäß der Formel
(DX) oder einer Verbindung gemäß der Formel
(DXI) gemäß einem
Verfahren, beschrieben in Schema 3, Schema 10, Schema 12 oder Schema
15, die im Anschluß folgen.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung, hergestellt gemäß einem der
hier beschriebenen Verfahren.
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Zur
Verwendung in der Medizin beziehen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen
auf nichttoxische „pharmazeutisch
akzeptable Salze".
Andere Salze können
jedoch nützlich
sein bei der Herstellung von Verbindungen gemäß dieser Erfindung oder von
deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen. Geeignete pharmazeutisch
akzeptable Salze der Verbindungen umfassen Säureadditionssalze, die zum
Beispiel gebildet werden können
durch Mischen einer Lösung
der Verbindung mit einer Lösung
eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes wie Salzsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder
Phosphorsäure.
Weiterhin können,
wo die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine Säurekomponente
tragen, geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze derselben Alkalimetallsalze,
z. B. Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium-
oder Magnesiumsalze; und mit geeigneten organischen Liganden gebildete
Salze, z. B. quartäre
Ammoniumsalze, umfassen. Repräsentative
pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen somit folgende:
Acetat,
Benzensulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat,
Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat,
Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat,
Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat,
Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid,
Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, malate, Maleat, Mandelat,
Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat,
Nitrat, N-Methylglucamin-Ammoniumsalz, Oleat, Pamoat (Embonat),
Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat,
Stearat, Sulfat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat,
Tosylat, Triethiodid und Valerat.
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Die
vorliegende Erfindung umfaßt
in ihrem Umfang Prodrogen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Im allgemeinen
sind derartige Prodrogen funktionelle Derivate der Verbindungen,
die leicht in vivo in die erforderliche Verbindung umwandelbar sind.
In den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt der Begriff „verabreichen" somit die Behandlung
der verschiedenen beschriebenen Störungen mit der spezielle offenbarten
Verbindung oder mit einer Verbindung, die möglicherweise nicht spezielle
offenbart ist, die sich jedoch nach Verabreichung an den Patienten
in vivo in die speziell angegebene Erfindung umwandelt. Herkömmliche
Verfahren zur Auswahl und Herstellung von geeigneten Prodrogenderivaten
sind zum Beispiel beschrieben in „Design of Prodrugs", Hrsg. H. Bundgaard,
Elsevier, 1985.
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Wo
die erfindungsgemäßen Verbindungen
zumindest ein Chiralitätszentrum
umfassen, können
sie entsprechend als Enantiomere existieren. Wo die Verbindungen
zwei oder mehr Chiralitätszentren
umfassen, können
sie zusätzlich
als Diastereomere existieren. Es ist davon auszugehen, daß alle derartigen
Isomere und Gemische daraus im Umfang der vorliegenden Erfindung
eingeschlossen sind. Weiterhin können
einige der kristallinen Formen der Verbindungen als Polymorphe existieren
und als solche dazu bestimmt sein, in die vorliegende Erfindung
aufgenommen zu werden. Zusätzlich
können
einige der Verbindungen Solvate mit Wasser (z. B. Hydrate) oder üblichen
organischen Lösungsmitteln
bilden, und derartige Solvate sind ebenfalls dazu bestimmt, in den
Umfang der vorliegenden Erfindung aufgenommen zu werden.
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Der
hier verwendete Begriff „degenerative
Gehirnerkrankung" umfaßt kognitive
Störung,
Demenz, unabhängig
von der zugrundeliegenden Ursache, und Alzheimer-Krankheit.
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Der
hier verwendete Begriff „kardiovaskuläre Erkrankung" umfaßt erhöhte Blutfettwerte,
Koronararthrosklerose und koronare Herzerkrankung.
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Der
hier verwendete Begriff „Progestogenantagonist" umfaßt Mifepriston
(RU-486), J-867 (Jenapharm/TAP Pharmaceuticals), J-956 (Jenapharm/TAP
Phamtaceuticals), ORG-31710
(Organon), ORG-32638 (Organon), ORG-31806 (Organan); Onapriston
(ZK98299) und PRA248 (Wyeth).
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Sofern
nicht anders angegeben, bedeutet der hier verwendete Begriff „Halogen" Chlor, Brom, Fluor und
Iod.
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Sofern
nicht anders angegeben, umfaßt
der hier verwendete Begriff „Alkyl" – unabhängig davon, ob eigenständig oder
als Teil einer Substituenten-Gruppe verwendet – gerade und verzweigte Kettenzusammensetzungen
von einem bis acht Kohlenstoffatom/en. Alkylradikale zum Beispiel
umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl
und dergleichen. Sofern nicht anders angegeben, bedeutet „niederes" in Verbindung mit
Alkyl eine Kohlenstoffketten-Zusammensetzung von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. In ähnlicher
Weise bedeutet die Gruppe „-(Alkyl)0-4-" – unabhängig davon,
ob eigenständig
oder als Teil einer größeren Substituenten-Gruppe – das Nichtvorhandensein
einer Alkyl-Gruppe oder das Vorhandensein einer Alkyl-Gruppe, umfassend
ein bis vier Kohlenstoffatom/e. Geeignete Beispiel umfassen unter
anderem -CH2-, -CH2CH2-, CH2-CH(CH3)-, CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, CH2CH2CH2CH2-
und dergleichen.
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Sofern
nicht anders angegeben, bedeutet der hier verwendete Begriff „Alkenyl" eine Kohlenstoffkette, umfassend
ein bis acht Kohlenstoffatom/e und enthaltend zumindest eine Doppelbindung.
Geeignete Beispiele umfassen unter anderem Alkyl, Crotyl, 2-Butenyl,
2-Pentenyl und dergleichen.
Sofern nicht anders angegeben, bedeutet „niederes" in Verbindung mit Alkenyl eine Alkenylkohlenstoffkette,
umfassend ein bis vier Kohlenstoffatom/e, wie beispielsweise Allyl
und dergleichen.
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Sofern
nicht anders angegeben, bezeichnet der hier verwendete Begriff „Alkoxy" ein Sauerstoffetherradikal
der oben beschriebenen gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-Gruppen.
Zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy, n-Hexyloxy
und dergleichen. Sofern nicht anders angegeben, bedeutet „niederes" in Verbindung mit
Alkoxy eine Alkoxy-Gruppe (ein Sauerstoffetherradikal wie oben beschrieben),
umfassend ein bis vier Kohlenstoffatom/e. Geeignete Beispiele umfassen
unter anderem Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, n-Propoxy und dergleichen.
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Sofern
nicht anders angegeben, bezieht sich der hier verwendete Begriff „Aryl" auf unsubstituierte
carbocyclische aromatische Gruppen wie Phenyl, Naphthyl und dergleichen.
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Sofern
nicht anders angegeben, bedeutet der hier verwendete Begriff „Aralkyl" eine beliebige niedere Alkyl-Gruppe,
die mit einer Aryl-Gruppe wie Phenyl, Naphthyl und dergleichen substituiert
ist. Geeignete Beispiele umfassen Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl,
Naphthylmethyl und dergleichen.
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Sofern
nicht anders angegeben, bedeutet der hier verwendete Begriff „Cycloalkyl" ein beliebiges stabiles
3- bis 8-gliedriges monocyclisches, gesättigtes Ringsystem, zum Beispiel
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und
Cyclooctyl.
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Sofern
nicht anders angegeben, bedeutet der hier verwendete Begriff „Cycloalkylalkyl" eine beliebige niedere
Alkyl-Gruppe, die mit einer Cycloalkyl-Gruppe substituiert ist.
Geeignete Beispiele umfassen unter anderem Cyclohexyl-methyl, Cyclopentyl-methyl,
Cyclohexyl-ethyl und dergleichen.
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Sofern
nicht anders angegeben, bedeutet der hier verwendete Begriff „Acyloxy" eine Radikal-Gruppe der
Formel -O-C(O)-R, wobei R Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, wobei das
Alkyl, Aryl oder Aralkyl optional substituiert ist. Der hier verwendete
Begriff „Carboxylat" umfaßt eine
Radikalgruppe der Formel -C(O)O-R, wobei R Alkyl, Aryl oder Aralkyl
ist, wobei das Alkyl, Aryl oder Aralkyl optional substituiert ist.
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Sofern
nicht anders angegeben, bezeichnet der hier verwendete Begriff „Heteroaryl" eine beliebige drei-
bis zehngliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Ringstruktur,
enthaltend zumindest ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus O, N und S, optional enthaltend ein bis vier zusätzliche/s Heteroatom/e,
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus O, N und S. Vorzugsweise ist die Heteroarylgruppe
eine fünf-
bis sechsgliedrige monocyclische aromatische Ringstruktur, enthaltend
zumindest ein Heteroatom, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, optional enthaltend ein
bis drei zusätzliche/s
Heteroatom/e, unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus O, N und S; oder eine neun- oder zehngliedrige
bicyclische aromatische Ringstruktur, enthaltend zumindest ein Heteroatom,
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, optional enthaltend ein
bis vier zusätzliche/s Heteroatom/e,
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus O, N und S. Die Heteroaryl-Gruppe kann
an ein beliebiges Heteroatom oder Kohlenstoffatom des Rings so gebunden
sein, daß das Ergebnis
eine stabile Struktur ist.
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Beispiele
für geeignete
Heteroaryl-Gruppen umfassen unter anderem Pyrrolyl, Furyl, Thienyl,
Oxazolyl, Imidazolyl, Purazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl,
Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl,
Furazanyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolinyl, Indazolyl, Benzofuryl,
Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, Chinolizinyl,
Chinolinyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl,
Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl und dergleichen.
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Sofern
nicht anders angegeben, bedeutet der hier verwendete Begriff „Heteroarylalkyl" eine beliebige niedere
Alkyl-Gruppe, die mit einer Heteroaryl-Gruppe substituiert ist.
Geeignete Beispiele umfassen unter anderem Pyridyl-methyl, Isochinolinyl-methyl,
Thiazolyl-ethyl, Furyl-ethyl und dergleichen.
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Der
hier verwendete Begriff „N-enthaltendes
Heterocycloalkyl (wobei das N-enthaltende
Heterocycloalkyl durch das N-Atom gebunden ist)" bedeutet jedes Heterocycloalkyl, wie
oben beschrieben, das zumindest ein N-Atom enthält und das durch das N-Atom
gebunden ist. Geeignete Beispiele umfassen unter anderem 1-Piperidinyl,
4-Piperazinyl, 1-Pyrrolidinyl,
4-Morpholinyl, 1-Azepanyl und dergleichen.
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Die
hier verwendete Notation „*" bezeichnet das Vorhandensein
eines stereogenen Zentrums.
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Wenn
eine bestimmte Gruppe „substituiert" ist (z. B. Cycloalkyl,
Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl), kann diese Gruppe einen oder
mehrere Substituenten haben, vorzugsweise einen bis fünf Substituenten,
noch bevorzugter einen bis drei Substituenten, am bevorzugtesten
einen bis zwei Substituenten, der/die unabhängig voneinander ausgewählt ist/sind
aus der Liste der Substituenten. Zusätzlich kann/können, wenn
die Aralkyl-, Heteroaryl-alkyl-, Heterocycloalkyl-alkyl- oder Cycloalkyl-alkyl-Gruppe
substituiert ist, der/die Substituent/en an einem beliebigen Abschnitt
der Gruppe sein (d. h. der/die Substituenten kann/können an
dem Aryl-, Heteroaryl-, Heterocycoalkyl-, Cycloalkyl- oder dem Alkyl-Abschnitt
der Gruppe sein).
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Im
Hinblick auf Substituenten bedeutet der Begriff „unabhängig", daß, wenn mehr als ein derartiger Substituent
möglich
ist, derartige Substituenten gleich oder unterschiedlich voneinander
sein können.
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Gemäß der in
dieser gesamten Offenbarung verwendeten Standardnomenklatur wird
zuerst der Endabschnitt der bezeichneten Seitenkette beschrieben,
gefolgt von der benachbarten Funktionalität hin zum Bindungspunkt. So
bezieht sich zum Beispiel ein „PhenylC1-C6alkylaminocarbonylC1-C6alkyl"-Substituent auf eine
Gruppe gemäß der Formel
-
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Sofern
nicht anders angegeben, wird bei der Benennung von Substituenten
wie R3- und
R4-Gruppen die folgende Nummerierung der
Kernstruktur angewandt. Die Großbuchstaben
A, B, C und D werden verwendet, um spezielle Ringe der tetracyclischen
Kernstruktur zu bezeichnen.
-
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Der
hier verwendete Begriff „verlassende
Gruppe" bedeutet
jede Gruppe, die ein Substrat während
einer Reaktion verläßt, bei
der das Substrat aufgespaltet wird. Geeignete Beispiele umfassen
unter anderem Cl, Br, I, Tosylat, Mesylat, Triflat, Hydroxy und
dergleichen.
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Der
hier verwendete Begriff „elektrophil" bedeutet ein Atom
oder Molekül,
das ein Elektronenpaar aufnimmt. Geeignete Beispiele sind unter
anderem Br, Cl, I, CH3, SEM, MOM, BOM, -C(O)CH2-OCH3, -C(O)-CH2-Cl, -C(O)-CH2-Br,
-C(O)-CH2(niederes Alkyl), -C(O)-CH2-(benzyl), -C(O)-CH2(Aryl), -CH2-C(O)O-(niederes
Alkyl) und dergleichen.
-
Folgende
Abkürzungen
werden in dieser Patentschrift, insbesondere in den Schemata und
Beispielen, verwendet:
- Ac
- = Acetyl-Gruppe (-C(O)CH3)
- AD
- = Alzheimer-Krankheit
- AIBN
- = 2,2'-Azobisisobutyronitril
- BF3·Et2O
- = Bortrifluoridetherat
- BOM
- = Benzyloxymethyl
- BOMCl
- = Benzyloxymethylchlorid
- BOMoxy
- = Benzyloxymethyl-oxy
- Bz
- = Benzoyl
- CSA
- = Camphersulfonsäure
- DCC
- = 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
- DCE
- = 1,1-Dichlorethan
- DCM
- = Dichlormethan
- DEAD
- = Diethylazodicarboxylat
- DIAD
- = Diisopropylazodicarboxylat
- Dibal-H oder DIBAL
- = Diisobutylaluminiumhydrid
- DIC
- = Diisopropylcarbodiimid
- DIPEA oder DIEA
- = Diisopropylethylamin
- DMAP
- = N,N-Dimethylaminopyridin
- DMF
- = Dimethylformamid
- DTT
- = Dithiothreitol
- ERT
- = Östrogenersatztherapie
- Et
- = Ethyl (d. h. -CH2CH3)
- EtOAc
- = Ethylacetat
- Et
- OH = Ethanol
- FBS
- = Fetales Rinderserum
- HEPES
- = 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure
- HPLC
- = Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie
- HRT
- = Hormonersatztherapie
- iPA oder iPrOH
- = Isopropylalkohol
- iPr2NH
- = Diisopropylamin
- LAH
- = Lithiumaluminumhydrid
- LDA
- = Lithium-Diisopropylamid
- LHMDS oder LiHMDS oder
(TMS)2NLi oder LiN(TMS)2
- = Lithium-Hexamethyldisilazinamid
- KHMDS
- = Kalium-Hexamethyldisilazinamid
- Me
- = Methyl (-CH3)
- MeOH
- = Methanol
- MOM
- = Methoxymethyl
- MOMCl
- = Methoxymethylchlorid
- MOMoxy
- = Methoxymethyl-oxy
- NaHMDS
- = Natrium-Hexamethyldisilazinamid
- NBS
- = N-Bromsuccinimid
- n-BuLi
- = n-Butyllithium
- NBu3SnH
- = n-Tributyltinhydrid
- NCS
- = N-Chlorsuccinimid
- OAc
- = Acetoxy
- OTBS
- = t-Butyl-dimethyl-silyloxy
- PBS
- = Phosphatgepufferte
Lösung
- PCC
- = Pyridiniumchlorchromat
- PDC
- = Pyridiniumdichromat
- Ph
- = Phenyl
- PIV oder Piv
- = Pivaloyl
- PMB
- = Para-methoxy-benzyl
- P(Ph)3
- = Triphenylphosphin
- PPTS
- = Pyridinium-p-toluensulfonat
- Rochelle-Lösung
- = Wäßrige Lösung aus
Kalium-Natrium-Tartrat-Tetrahydrat
- SEM
- = 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl
- SEMCl
- = 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid
- SEMoxy
- = 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl-oxy
- SERM
- = Selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator
- TBAF
- = Tetra(n-butyl)ammoniumfluorid
- TBDMS
- = Tert-Butyldimethylsilan
- TBS
- = Tert-Butyl-dimethyl-silyl
- TBSCl
- = Tert-Butyl-dimethyl-silylchlorid
- TEA oder Et3N
- = Triethylamin
- TFA
- = Trifluoressigsäure
- THF
- = Tetrahydrofuran
- TIPSCl
- = Triisopropylsilylchlorid
- TIPSOTf
- = Triisopropylsilyltrifluormethansulfonat
- TMS
- = Trimethylsilyl
- TMSCHN2
- = Trimethylsilyldiazomethan
- TPAP
- = Tetra-n-propylammoniumperruthenat
- TsOH
- = Tosylsäure
-
Der
hier verwendete Begriff „Proband" bezieht sich auf
ein Tier, vorzugsweise ein Säugetier,
am bevorzugtesten einen Menschen, das/der Gegenstand von Behandlung,
Beobachtung oder Experimenten war.
-
Der
hier verwendete Begriff „therapeutisch
wirksame Menge" bedeutet
die Menge eines Wirkstoffes oder pharmazeutischen Mittels, welche
die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebesystem, Tier
oder Menschen auslöst,
nach der ein Forscher, Veterinär,
Arzt oder sonstiger Kliniker sucht, was die Linderung der Symptome
der behandelten Krankheit oder Störung umfaßt. Wobei in der vorliegenden
Kotherapie betreffenden Erfindung, welche die Verabreichung von
einer oder mehreren Verbindungen gemäß der Formel I und eines Progestogens
oder Progestogenantagonisten umfaßt, „therapeutisch wirksame Menge" die Menge der Kombination
der zusammengenommenen Mittel bedeutet, so daß die kombinierte Wirkung die
gewünschte biologische
oder medizinische Reaktion auslöst.
Die therapeutisch wirksame Menge von Kotherapie, welche die Verabreichung
einer Verbindung gemäß der Formel
I und von Progestogen umfaßt,
wäre beispielsweise die
Menge der Verbindung gemäß der Formel
I und die Menge des Progestogens, die bei gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender
Einnahme eine kombinierte Wirkung haben, welche therapeutisch wirksam
ist. Weiterhin ist für
Fachleute ersichtlich, daß im
Fall von Kotherapie mit einer therapeutisch wirksamen Menge wie
im obenstehenden Beispiel die Menge der Verbindung gemäß der Formel
I und/oder die Menge des Progestogens oder Progestogenantagonisten
einzeln therapeutisch wirksam oder nicht therapeutisch wirksam sein
kann.
-
Der
hier verwendete Begriff „Cotherapie" bedeutet die Behandlung
eines Probanden, der dieser bedarf, durch Verabreichung einer oder
mehrerer der Verbindungen gemäß der Formel
I mit einem Progestogen oder Progestogenantagonisten, wobei die
Verbindungen gemäß der Formel
I und das Progestogen oder der Progestogenantagonist durch ein geeignetes
Mittel gleichzeitig, aufeinanderfolgend, getrennt voneinander oder
in einer einzigen pharmazeutischen Formulierung verabreicht werden.
Wo die Verbindungen gemäß der Formel
I und das Progestogen oder der Progestogenantagonist in separaten
Dosen verabreicht werden, kann die Anzahl der pro Tag verabreichten
Dosen für
jede Verbindung gleich oder unterschiedlich sein. Die Verbindungen
gemäß der Formel
I und das Progestogen oder der Progestogenantagonist können über denselben Verabreichungsweg
oder unterschiedliche Verabreichungswege verabreicht werden. Beispiele
für geeignete Verfahren
der Verabreichung umfassen unter anderem oral, intravenös (iv),
intramuskulär
(im), subkutan (sc), transdermal und rektal. Verbindungen können auch
direkt in das Nervensystem verabreicht werden, einschließlich unter
anderem intrazerebrale, intraventrikuläre, intrazerebroventrikuläre, intrathekale,
intrazisternale, intraspinale und/oder perispinale Wege der Verabreichung
durch Gabe über
intrakraniale oder intravertebrale Nadeln und/oder Katheter mit
oder ohne Pumpvorrichtungen. Die Verbindungen gemäß der Formel
I und das Progestogen oder der Progestogenantagonist kann/können gemäß gleichzeitigen
oder alternierenden Vorgaben verabreicht werden, zu derselben oder
zu unterschiedlichen Zeiten während
des Verlaufs der Therapie, gleichzeitig in getrennter oder einzelner
Form.
-
Der
hier verwendete Begriff „Zusammensetzung" ist dazu vorgesehen,
ein Produkt zu umfassen, das die angegebenen Inhaltsstoffe in den
angegebenen Mengen enthält,
sowie jedes Produkt, das sich direkt oder indirekt aus Kombinationen
der angegebenen Inhaltsstoffe in den angegebenen Mengen ergibt.
-
Verbindungen
gemäß der Formel
(I), wobei X O oder S ist, Y CH
2 ist und
Z O oder S ist, können
hergestellt werden durch Synthese durch eine Schlüsselzwischenverbindung,
eine Verbindung gemäß der Formel (II)
oder (III)
welche wiederum gemäß dem in
Schema 1 und 2 dargestellten Verfahren hergestellt werden kann.
-
-
Genauer
wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel
(IV), wobei Z O oder S ist, eine bekannte Verbindung oder eine durch
bekannte Verfahren hergestellte Verbindung mit einer geeigneten
Verbindung gemäß der Formel
(V) und wobei X O oder S ist, eine bekannte Verbindung oder eine durch
bekannte Verfahren hergestellte Verbindung, in Anwesenheit einer
organischen Base wie TEA, DIPEA, Pyridin und dergleichen in einem
organischen Lösungsmittel
wie Essigsäureanhydrid,
Propionanhydrid, Buttersäureanhydrid
und dergleichen bei einer erhöhten
Temperatur im Bereich von etwa 80°C
bis etwa 120°C
zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(VI) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(VI) wird zur Reaktion gebracht mit einem entmethylierenden Reagens
wie TMS-Iodid, BBr3, AlCl3 mit
Ethanthiol und dergleichen in einem chlorierten Lösungsmittel
wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen, um
die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (VII)
zu erhalten.
-
Alternativ
wird die Verbindung gemäß der Formel
(VI) mit einem entmethylierenden Reagens wie Pyridinhydrochlorid,
Pyridinhydrobromid, Pyridinhydroiodid und dergleichen in einem organischen
Lösungsmittel wie
Xylen, Essigsäure
und dergleichen bei einer erhöhten
Temperatur im Bereich von etwa 170°C bis etwa 220°C zur Reaktion
gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (VII) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(VII) wird mit einem auf geeignete Weise ausgewählten Schutzreagens wie Acetylchlorid,
Essigsäureanhydrid,
Benzoylchlorid, BOMCl, MOMCl, SEMCl und dergleichen in Anwesenheit
einer Base wie Pyridin, TEA, DIPEA, K2CO3 und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie
Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Acetonitril, Dichlorethan und
dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung
gemäß der Formel
(VIII) zu erhalten, wobei Pg1 eine Schutzgruppe
darstellt. Zum Beispiel ist, wo die Verbindung gemäß der Formel
(VII) mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid zur Reaktion gebracht
wird, Pg1 eine Acetyl-Gruppe; wo die Verbindung
gemäß der Formel
(VII) mit Benzoylchlorid zur Reaktion gebracht wird, ist Pg1 eine Benzoyl-Gruppe; wo die Verbindung
gemäß der Formel
(VII) mit BOMCl, MOMCl oder SEMCl zur Reaktion gebracht wird, ist
Pg1 BOM, MOM bzw. SEM.
-
Wenn
Pg1 Acetyl oder dergleichen ist, wird die
Verbindung gemäß der Formel
(VII) mit einem Radikal-Bromierungsmittel wie NBS, CBrCi3, NaBrO3 in Kombination
mit NaHSO3 und dergleichen oder einem Radikal-Chlorierungsmittel
wie NCS, SO2Cl2,
Cl2-Gas, t-Butylhypochlorid und dergleichen,
vorzugsweise einem Radikal-Bromierungsmittel wie NBS in Anwesenheit
eines Radikal-Initiators wie Benzoylperoxid, AIBN und dergleichen
und/oder in Anwesenheit einer Lichtquelle wie einer Wolframlampe,
einer 120-Watt-Glühlampe, hellem
Sonnenlicht und dergleichen, optional bei einer erhöhten Temperatur
im Bereich von etwa 50°C
bis etwa 120°C,
zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(VIII) zu erhalten.
-
Wo
die Verbindung gemäß der Formel
(VII) mit einem Radikal-Bromierungsmittel wie NBS zur Reaktion gebracht
wird, erfolgt die Reaktion in einem halogenierten organischen Lösungsmittel
wie Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform, Dichlormethan und dergleichen.
Wo das Radikal-Bromierungsmittel NaBrO3 ist,
erfolgt die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat,
Cyclohexan und dergleichen. Wo die Verbindung gemäß der Formel
(VII) mit einem Radikal-Chlorierungsmittel zur Reaktion gebracht
wird, erfolgt die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel
wie Ethylacetat, Chloroform, Dichlormethan und dergleichen.
-
Wenn
Pg1 eine Benzoyl-Gruppe, Pivaloyl, BOM,
MOM, SEM oder dergleichen ist, wird die Verbindung gemäß der Formel
(VII) mit Brom oder einer Bromquelle oder einer Chlorquelle wie
NBS, NCS und dergleichen in Anwesenheit einer Base wie LHMDS, LDA,
KHMDS, NaHMDS und dergleichen bei einer reduzierten Temperatur im
Bereich von etwa 30°C
bis etwa –78°C zur Reaktion
gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (IX) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(IX) wird entschützt,
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (II) zu erhalten.
Wenn Pg1 Acetyl oder Benzoyl ist, wird die
Verbindung gemäß der Formel
(IX) mit einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Caesiumcarbonat
und dergleichen in einem Lösungsmittel
wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder einem Gemisch daraus wie
Methanol:Aceton, Ethanol:Aceton, Methanol:Acetonitril und dergleichen
entschützt,
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (II) zu erhalten.
-
Wenn
Pg1 Methyl, Benzyl, BOM, MOM oder SEM ist,
wird die Verbindung gemäß der Formel
(IX) mit Säure
wie TFA, HF, HCl, H2SO4 und
dergleichen oder einer Lewis-Säure
wie Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid, Bortrichlorid, Bortribromid
und dergleichen entschützt
oder, wenn Pg1 SEM ist, mit einem Entschützungsmittel wie
LiBF4, TBAF und dergleichen in einem Lösungsmittel
wie THF, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Isopropanol,
Methanol und dergleichen bei einer Temperatur im Bereich von etwa
0°C bis
etwa 50°C
und anschließend
mit einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Caesiumcarbonat,
Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dergleichen oder einem Alkalimetallalkoxid
wie Natriumethoxid, Natriummethoxid, Natrium-t-butoxid, Kaliumethoxid,
Kaliummethoxid, Kalium-t-butoxid in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol,
Isopropanol, THF oder in einem Gemisch daraus wie Methanol:Aceton,
Ethanol:Aceton, Methanol:Acetonitril und dergleichen behandelt,
um die Verbindung gemäß der Formel
(II) zu erhalten.
-
Alternativ
wird die Verbindung gemäß der Formel
(VI) mit Brom oder einer Brom- oder
Chlorquelle wie NBS, NCS und dergleichen in Anwesenheit einer Base
wie LHMDS, LDA, KHMDS, NaHMDS und dergleichen bei einer reduzierten
Temperatur im Bereich von etwa 30°C
bis –78°C zur Reaktion
gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (IX) zu erhalten.
-
Fachleute
werden erkennen, daß es
notwendig und/oder wünschenswert
sein kann, eine oder mehrere der R3- und/oder
R4-Gruppen bei einer beliebigen Stufe des
oben beschriebenen Verfahrens zu schützen. Die kann erreicht werden
durch Verwendung bekannter Schutzgruppen und bekannter Schutz- und
Entschützungsreagenzien
und -bedingungen, wie zum Beispiel in Protective Groups in Organic
Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, und T. W.
Greene & P. G.
M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 beschrieben.
-
Fachleute
werden weiterhin erkennen, daß das
obenstehend in Schema 1 beschriebene Verfahren auf Verbindungen
gemäß der Formel
(IV) und Verbindungen gemäß der Formel
(V) angewandt werden kann, bei denen die R3-Gruppe/n
mit R12-Gruppe/n bzw. die R4-Gruppe/n mit R13-Gruppen substituiert ist/sind, wobei R12 und R13 wie hier
definiert sind, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(IIa) zu erhalten.
-
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(IIa) wird dann optional gemäß bekannten
Verfahren (zum Beispiel einschließlich der hier offenbarten)
zur Reaktion gebracht, um die R12- und R13-Gruppe/n durch auf geeignete Weise ausgewählte, gewünschte R3- und R4-Gruppe/n zu ersetzen.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(II) kann selektiv hydriert werden, um die entsprechende Verbindung
gemäß der Formel
(III) zu erhalten, wie in Schema 2 gezeigt.
-
-
Dementsprechend
wird die Verbindung gemäß der Formel
(II) mit Wasserstoffgas bei einem Druck im Bereich von etwa 20 psi
bis etwa 100 psi in Anwesen eines Metallkatalysators wie Pd auf
C, Pt auf C, Raney-Nickel, Pd(OH)2 und dergleichen
zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(III) als vorwiegend das cis-Isomer zu erhalten.
-
Alternativ
wird die Verbindung gemäß der Formel
(III) mit einem Hydrid wie LAH, Cu-Hydrid, SmI2, Stryker-Reagens
([(Ph3P)CuH]6) und
dergleichen in einem Lösungsmittel
wie THF, Diethylether und dergleichen bei einer Temperatur im Bereich
von etwa –20°C bis etwa
60°C zur
Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(III) als vorwiegend das trans-Isomer zu erhalten.
-
Weiterhin
alternativ wird die Verbindung gemäß der Formel (II) mit Triethylsilan
in Anwesenheit einer Säure
wie TFA, BF3-Etherat, Zinntetrachlorid und
dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid,
Toluen und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende
Verbindung gemäß der Formel
(III) als Gemisch aus cis- und trans-Isomeren zu erhalten.
-
Fachleute
werden weiterhin erkennen, daß das
obenstehend in Schema 2 dargestellte Verfahren auf ähnliche
Weise zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Formel (IIIb) verwendet
werden kann
und zwar durch Substituieren
einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel
(IIb),
einer bekannten Verbindung
oder durch bekannte Verfahren hergestellten Verbindung, anstelle
der Verbindung gemäß der Formel
(II).
-
Verbindungen
gemäß der Formel
(I), in denen X O oder S ist, Y CRARB ist und Z O oder S ist, können aus
der Zwischenverbindung gemäß der Formel
(II) entsprechend dem in Schema 3 dargestellten Verfahren hergestellt
werden.
-
-
Dementsprechend
wird die Verbindung gemäß der Formel
(IIb), eine bekannte Verbindung oder durch bekannte Verfahren hergestellte
Verbindung mit Diisobutylaluminiumhydrid, L-Selectrid und dergleichen
in einem organischen Lösungsmittel
wie Toluen, Benzen, THF, Methylenchlorid und dergleichen bei einer
reduzierten Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa –80°C zur Reaktion gebracht, um
die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(X) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(X) wird mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel
(XII), wobei MQ Lithium oder ein Magnesiumhalid wie MgCl, MgBr oder
MgI ist, hergestellt durch bekannte Verfahren aus dem entsprechenden
bekannten Alkyl- oder Arylhalid, in einem organischen Lösungsmittel
wie THF, Diethylether, Dioxan, Hexan und dergleichen zur Reaktion
gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XIII) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XIII) wird mit einer protischen Säure wie HCl, H2SO4, p-Toluensulfonsäure, Camphersulfonsäure (CSA),
TFA und dergleichen oder einer Lewis-Säure wie BF3-Etherat,
AlCl3, SnCl4 und
dergleichen in einem Lösungsmittel
wie Toluen, Methylenchlorid, Acetonitril und dergleichen behandelt,
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ia) zu erhalten.
-
Alternativ
wird die Verbindung gemäß der Formel
(XIII) mit einem Reagens wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin
und dergleichen oder einem Azodicarboxamid wie DEAD, DIAD und dergleichen
in einem Lösungsmittel
wie Toluen, THF und dergleichen behandelt, um die entsprechende
Verbindung gemäß der Formel (Ia)
zu erhalten.
-
Fachleute
werden erkennen, daß es
notwendig und/oder wünschenswert
sein kann eine oder mehrere der R3- und/oder
R4-Gruppen bei einer beliebigen Stufe des
oben beschriebenen Verfahrens zu schützen. Die kann erreicht werden
durch Verwendung bekannter Schutzgruppen und bekannter Schutz- und
Entschützungsreagenzien
und -bedingungen, wie zum Beispiel in Protective Groups in Organic
Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, und T. W.
Greene & P. G.
M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 beschrieben.
-
Fachleute
werden weiterhin erkennen, daß in
dem in Scheme 3 dargestellten Verfahren, wenn Y -CH2C(O)CH2- ist und die Verbindung gemäß der Formel
(IIb) mit einem Schutzgruppenreagens zur Reaktion gebracht wird,
um eine beliebige Substituentengruppe zu schützen (zum Beispiel eine R3- oder R4-Gruppe), das
C(O) an der -CH2C(O)CH2-
auch mit dem Schutzgruppenreagens reagieren kann, um -CH=C(OPg)CH2- zu bilden, wobei Pg die Schutzgruppe ist.
Beim Entschützen
wird das -CH=C(OPg)CH2- ebenfalls entschützt, um
-CH2C(O)CH2- zu
erhalten.
-
Alternativ
wird die Verbindung gemäß der Formel
(III) für
die Verbindung gemäß der Formel
(IIb) im obenstehenden Schema 3 substituiert, um die Verbindung
gemäß der Formel
(Ib) zu erhalten
wobei R
2 wie
oben definiert ist.
-
Fachleute
werden erkennen, daß die
Verbindung gemäß der Formel
(Ib) alternativ hergestellt werden kann durch selektives Hydrieren
einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel
(Ia), wobei Y CRARB ist,
unter Verwendung von Reagenzien und Bedingungen wie in Schema 2
beschrieben.
-
Fachleute
werden weiterhin erkennen, daß die
Verbindung gemäß der Formel
(IIIb) auf ähnliche
Weise für
die Verbindung gemäß der Formel
(IIb) im obenstehenden Schema 3 substituiert werden kann, um die
entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(Iq) zu erhalten
-
-
Verbindungen
gemäß der Formel
(I), wobei ein oder mehrere R3 und/oder
R4 Acyloxy sind, können hergestellt werden durch
Zur-Reaktion-Bringen einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung
gemäß der Formel
(I), wobei die R3- und/oder R4-Gruppe/n
Hydroxy mit einem auf geeignete Weise substituierten Säurechlorid,
einer auf geeignete Weise substituierte Carbonsäure oder einem auf geeignete
Weise substituierten Anhydrid ist/sind. Zum Beispiel kann eine Verbindung
gemäß der Formel
(I), wobei R3 und R4 an
der 2- bzw. der
8-Stellung Acyloxy sind, nach dem in Schema 4 dargestellten Verfahren
hergestellt werden.
-
-
Dementsprechend
wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel
(Iaa), die nach Schema 3 hergestellt wurde (wobei n 1 ist, R3 Hydroxy ist, m 1 ist und R4 Hydroxy
ist) mit einem auf geeignete Weise substituierten Säurechlorid,
einer Verbindung gemäß der Formel
(XIV) oder einem auf geeignete Weise substituierten Anhydrid, einer
Verbindung gemäß der Formel
(XVI), wobei RG wie oben definiert ist, einer
bekannten Verbindung oder nach bekannten Verfahren hergestellten
Verbindung in Anwesenheit eines organischen Amins wie TEA, DIPEA,
Pyridin und dergleichen in einem halogenisierten organischen Lösungsmittel
wie DCM, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen oder in einem
Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie
Benzen, Toluen und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende
Verbindung gemäß der Formel
(Ic) zu erhalten.
-
Alternativ
wird die Verbindung gemäß der Formel
(Iaa) mit einer auf geeignete Weise substituierten Carbonsäure, einer
Verbindung gemäß der Formel
(XV), wobei RG wie oben definiert ist, einer
bekannten Verbindung oder durch bekannte Verfahren hergestellten
Verbindung, in Anwesenheit eines Kopplungsreagens wie DCC, DIC und
dergleichen, in einem organischen Lösungsmittel wie DMF, THF, Methylenchlorid
und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung
gemäß der Formel
(Ic) zu erhalten.
-
Fachleute
werden erkennen, daß jede
R3- und/oder R4-Gruppe,
die mit einer Hydroxy-Gruppe
endet, auf ähnliche
Weise gemäß dem obenstehend
in Schema 4 dargestellten Verfahren umgewandelt werden kann. Fachleute
werden weiterhin erkannt, daß,
wo eine oder mehrere der R3- und/oder R4-Gruppen Hydroxy-Gruppen sind, die mit einer
Silyl-Schutzgruppe
wie TBS geschützt
sind, die Verbindung gemäß der Fromel
(Ia) mit Tetraalkylammoniumfluorid wie TBAF und dergleichen zur
Reaktion gebracht wird und anschließend mit einem auf geeignete
Weise substituierten Säurechlorid
gemäß der Formel
(XIV) in einem organischen Lösungsmittel wie
THF, Diethylether und dergleichen zur Reaktion gebracht wird, um
die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(Ic) zu erhalten.
-
Fachleute
werden weiterhin erkennen, daß das
Zur-Reaktion-Bringen der Verbindung gemäß der Formel (Iaa) mit ≤ etwa 1 Äquivalent
einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (XIV),
einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel
(XV) oder einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel
(XVI) ein Gemisch von Verbindungen ergibt, wobei nur R3, nur
R4 und sowohl R3 als
auch R4 in die Gruppe -OC(O)RG umgewandelt
werden. Dieses Gemisch von Verbindungen wird vorzugsweise durch
bekannte Verfahren getrennt, um die gewünschte Verbindung wiederzugewinnen.
Weiterhin ergibt das Zur-Reaktion-Bringen der Verbindung gemäß der Formel
(Iaa) mit ≥ etwa
2 Äquivalenten
einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel
(XIV), einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel
(XV) oder einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel
(XVI) die Verbindung gemäß der Formel
(Ic), wobei sowohl R3 als auch R4 in die Gruppe -OC(O)RG umgewandelt
werden.
-
Alternativ
kann eine die Verbindung gemäß der Formel
(Ib), wobei n 1 ist, R3 Hydroxy ist, m 1
ist und R4 Hydroxy ist) für die Verbindung
gemäß der Formel
(Iaa) substituiert und wie in Schema 4 beschrieben zur Reaktion
gebracht werden, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(Id) zu erhalten
-
-
Fachleute
werden weiterhin erkennen, daß die
obenstehende Reaktion an die Herstellung der Verbindung gemäß der Formeln
(I) und (II) angepaßt
werden kann, wobei die Stellung der R3-
und R4-Gruppe um den A- bzw. D-Ring variiert
werden kann und wo die Anzahl der R3- und
R4-Gruppen variiert wird.
-
Weiterhin
werden Fachleute erkennen, daß,
wenn unterschiedliche Acyloxy-Gruppen an den R3-
und R4-Stellungen gewünscht sind, die Acyloxy-Gruppen
sequenziell an die Kernstruktur gekoppelt werden können durch
Umwandlung einer Hydroxy-Gruppe, wie obenstehend in Schema 4 beschrieben,
mit geeignetem Schützen
und Entschützen
der reaktiven Gruppen, je nach Notwendigkeit.
-
Verbindungen
gemäß der Formel
(1), wobei X O ist, Y CH2 oder C(O) ist
und Z O ist oder S aus der Zwischenverbindung gemäß der Formel
(XIX) stammen kann.
-
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XIX) kann nach dem in Schema 5 dargestellten Verfahren hergestellt
werden
-
-
Dementsprechend
wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel
(XVII), wobei Pg2 eine geeignete Schutzgruppe
wie Benzyloxy, Methoxy, SEM, MOM, Acetoxy und dergleichen ist, eine
bekannte Verbindung oder durch bekannte Verfahren hergestellte Verbindung,
mit einem Oxidationsmittel wie SeO2, PCC,
PDC und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie Toluen, Xylen,
Ethylacetat, Dichlormethan und dergleichen zur Reaktion gebracht,
um die entsprechende Verbindungen gemäß der Formel (XVIII) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XVIII) wird weiterhin mit einem Oxidationsmittel wie SeO2, PCC, PDC und dergleichen in einem organischen
Lösungsmittel
wie Toluen, Xylen, Ethylacetat, Dichlormethan und dergleichen oxidiert,
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XIX) zu erhalten.
-
Fachleute
werden erkennen, daß,
wenn die Verbindung gemäß der Formel
(XVII) mit 2 oder mehr Äquivalenten
des Oxidationsmittels zur Reaktion gebracht wird, die Verbindung
gemäß der Formel
(XVII) direkt in die Verbindung gemäß der Formel (XIX) umgewandelt
wird (d. h. die Alkohol-Zwischenverbindung gemäß der Formel (XVIII) muß nicht
isoliert werden).
-
Alternativ
kann die Verbindung gemäß der Formel
(XIX) nach dem in Schema 6 dargestellten Verfahren hergestellt werden.
-
-
Dementsprechend
wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel
(IXa), eine Verbindung gemäß der Formel
(IX), wobei RA und RB jeweils
Wasserstoff sind, wobei Z O ist und wobei Pg1 eine
geeignete Schutzgruppe wie Benzyloxy, Methoxy, SEM, MOM, Acetoxy
und dergleichen ist, eine geeignete Verbindung oder durch bekannte
Verfahren hergestellte Verbindung mit einem Radikal-Bromierungsmittel
wie NBS, CBrCl3, NaBrO3 in
Kombination mit NaHSO3 und dergleichen oder
einem Radikal-Chlorierungsmittel wie NCS, SO2Cl2, Cl2-Gas, t-Butylhypochlorid
und dergleichen, vorzugsweise einem Radikal-Bromierungsmittel wie
NBS, in Anwesenheit eines Radikal-Initiators wie Benzoylperoxid,
AIBN und dergleichen und/oder in Anwesenheit einer Lichtquelle wie
einer Wolframlampe, einer 120-Watt-Glühlampe, hellem Sonnenlicht
und dergleichen, optional bei einer erhöhten Temperatur im Bereich
von etwa 50°C
bis etwa 120°C, zur
Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(XX) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(HOC) wird mit Wasser in Anwesenheit einer Base wie Natriumcarbonat,
Natriumbicarbonat und dergleichen hydrolysiert, um die entsprechende
Verbindung gemäß der Formel (XIX)
zu erhalten.
-
Verbindungen
gemäß der Formel
(I), wobei X O ist, Y CH2 oder C(O) ist
und Z O oder S ist, können aus
der Zwischenverbindung gemäß der Formel
(XIX) entsprechend dem in Schema 7 dargestellten Verfahren hergestellt
werden.
-
-
Dementsprechend
wird eine Verbindung gemäß der Formel
(XIX) mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel
(XII), wobei MQ Lithium oder ein Magnesiumhalogenid wie MgCl, MgBr
oder MgI ist, hergestellt durch bekannte Verfahren aus dem entsprechenden
bekannten Alkyl- oder Arylhalid, in einem organischen Lösungsmittel
wie THF, Diethylether, Dioxan, Hexan und dergleichen zur Reaktion gebracht,
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXI) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XXI) wird mit einer protischen Säure wie HCl, H2SO4, p-Toluensulfonsäure, Camphersulfonsäure (CSA),
TFA und dergleichen oder einer Lewis-Säure wie BF3-Etherat,
AlCl3, SnCl4 und
dergleichen in einem Lösungsmittel
wie Toluen, Methylenchlorid, Acetonitril und dergleichen zur Reaktion
gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ie) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(Ie) kann optional selektiv reduziert werden durch Zur-Reaktion-Bringen
mit einem Reduktionsmittel wie LAH/AlCl3 und
dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Diethylether,
Dioxan und dergleichen, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(If) zu erhalten.
-
Fachleute
werden erkennen, daß es
notwendig und/oder wünschenswert
sein kann, eine oder mehrere der R3- und/oder
R4-Gruppen bei einer beliebigen Stufe des
oben beschriebenen Verfahrens zu schützen. Die kann erreicht werden
durch Verwendung bekannter Schutzgruppen und bekannter Schutz- und
Entschützungsreagenzien
und -bedingungen, wie zum Beispiel in Protective Groups in Organic
Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, und T. W.
Greene & P. G.
M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 beschrieben.
-
Fachleute
werden weiterhin erkennen, daß die
Verbindungen gemäß (Ie) und/oder
(If) optional weiter selektiv hydriert werden können an der Brückenbindung
des B- und des C-Rings,
wie vorstehend beschrieben, je nach Notwendigkeit mit Schutz der
reaktiven Gruppen, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(Ig) zu erhalten.
-
-
Alternativ
kann die Verbindung gemäß der Formel
(XIX) substituiert werden mit der entsprechenden Verbindung, wobei
die Brückenbindung
des B- und des C-Rings vollständig
gesättigt
ist, und anschließend
entsprechend dem in Schema 7 beschriebenen Verfahren zur Reaktion
gebracht werden, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(Ig) oder (Ih) zu erhalten.
-
-
Verbindungen
gemäß der Formel
(I), wobei X CR
AR
B ist,
Y O ist und Z O oder S ist, können
durch Synthese von Zwischenverbindungen gemäß den Formeln (XXIII) und (XXIV)
hergestellt werden,
welche
wiederum entsprechend den in Schemata 8 und 9 dargestellten Verfahren
hergestellt werden können. Dementsprechend
können
Verbindungen gemäß der Formel
(XXIII), wobei entweder R
A oder R
B oder beide nicht Wasserstoff, entsprechend
dem in Schema B dargestellten Verfahren hergestellt werden.
-
-
Dementsprechend
wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel
(XXV) mit einem Oxidationsmittel wie MnO2,
PDC, TPAP und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie DCM, Acetonitril,
DCE und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende
Verbindung gemäß der Formel
(XXVI) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XXVI) wird mit einer Verbindung gemäß der Formel (XXVII), wobei MQ
Lithium oder ein Magnesiumhalid wie MgCl, MgBr oder MgI ist, hergestellt
durch bekannte Verfahren aus dem entsprechenden Alkyl- oder Arylhalid,
in einem organischen Lösungsmittel
wie THF, Diethylether, Dioxan, Hexan und dergleichen zur Reaktion
gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXVIII) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XXVIII) wird geschützt
durch Zur-Reaktion-Bringen
mit einer geeigneten Schutzgruppe durch bekannte chemische Verfahren,
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXIX) zu erhalten,
wobei Pg3 eine geeignete Schutzgruppe wie
Benzyloxy, Methoxy, MOM, SEM und dergleichen ist.
-
Alternativ
wird die Verbindung gemäß der Formel
(XXVIII) mit einem Oxidationsmittel wie MnO2,
PDC, TPAP und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie DCE, DCM, Acetonitril
und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung
gemäß der Formel
(XXX) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XXX) wird mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel
(XXXI), wobei MQ Lithium oder ein Magnesiumhalid wie MgCl, MgBr
oder MgI ist, hergestellt durch bekannte Verfahren aus dem entsprechenden
Alkyl- oder Arylhalid, in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Diethylether,
Dioxan, Hexan und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung
gemäß der Formel
(XXXII) zu erhalten.
-
Verbindungen
gemäß der Formel
(XXIII), wobei R
A und R
B jeweils
Wasserstoff sind (d. h. Verbindungen gemäß der Formel (XXV)) können hergestellt
werden durch Reduktion einer auf geeignete Weise substituierten
Verbindung gemäß der Formel
(XXXIII)
in einem zwei Schritte aufweisenden
Verfahren. Dementsprechend wird die Verbindung gemäß der Formel (XXXIII)
mit Oxalylchlorid in einem organischen Lösungsmittel wie THF, DCM und
dergleichen zur Reaktion gebracht und anschließend mit einem Reduktionsmittel
wie Natriumborhydrid und dergleichen in einem Alkohol wie Methanol,
Ethanol und dergleichen zur Reaktion gebracht. Alternativ wird die
Verbindung gemäß der Formel
(XXXIII) mit einem Anhydrid wie Essigsäureanhydrid und dergleichen
in einem organischen Lösungsmittel
wie THF, DCM und dergleichen zur Reaktion gebracht und anschließend mit
einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid und dergleichen in einem
Alkohol wie Methanol, Ethanol und dergleichen zur Reaktion gebracht,
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXIII) zu erhalten.
-
Alternativ
wird die Verbindung gemäß der Formel
(XXXIII) in die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXV) umgewandelt
durch Zur-Reaktion-Bringen der Verbindung gemäß der Formel (XXXIII) mit Boran-THF-Komplex
in einem organischen Lösungsmittel
wie THF und dergleichen bei einer reduzierten Temperatur im Bereich
von etwa –78°C bis etwa
Raumtemperatur.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XXIV) kann entsprechend dem in Schema 9 dargestellten Verfahren
hergestellt werden.
-
-
Dementsprechend
wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel
(XXIII), eine bekannte Verbindung oder durch bekannte Verfahren
hergestellte Verbindung, zum Beispiel nach obenstehendem Schema
8, mit einer geeigneten Schutzgruppe durch bekannte Verfahren geschützt, um
die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(XXXIV) zu erhalten, wobei Pg4 eine geeignete
Schutzgruppe wie Benzyloxy, Methoxy, SEM, MOM und dergleichen ist.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XXXIV) wird mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung
gemäß der Formel
(XXXV), einer bekannten Verbindung oder durch bekannte Verfahren
hergestellten Verbindung in Anwesenheit einer Base wie LDA, LHMDS,
Natriumhydrid und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel
wie Diethylether, THF und dergleichen bei einer reduzierten Temperatur
im Bereich von etwa –78°C bis etwa
30°C zur
Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(XXXVI) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XXXVI) wird durch bekannte Verfahren entschützt, um die entsprechende Verbindung
gemäß der Formel
(XXXVII) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XXXVII) wird mit einem entmethylierenden Reagens wie Pyridinhydrochlorid,
Pyridinhydrobromid, Pyridinhydroiodid und dergleichen, optional
in einem organischen Lösungsmittel
wie Xylen, Essigsäure
und dergleichen, bei einer erhöhten
Temperatur im Bereich von etwa 170°C bis etwa 220°C zur Reaktion
gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXIV) zu erhalten.
-
Fachleute
werden erkennen, daß zur
Herstellung von Verbindungen gemäß der Formel
(I), wobei RA oder RB Wasserstoff
ist, die Verbindung gemäß der Formel
(XXIX) für
die Verbindung gemäß der Formel
(XXXIV) in dem in Schema 9 dargestellten Verfahren substituiert
werden kann.
-
Fachleute
werden weiterhin erkennen, daß es
in dem in Schema 9 dargestellten Verfahren, wo die Verbindung gemäß der Formel
(XXXVI) entschützt
wird, um die Verbindung gemäß der Formel
(XXXVII) zu erhalten, möglich
ist, daß sich
die Verbindung gemäß der Formel
(XXXVI) nicht vollständig
in die Verbindung gemäß der Formel
(XXXVII) umwandelt, sondern die Zwischenverbindung gemäß der Formel
(XXXVIII) bildet.
-
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XXXVIII) kann anschließend
nach bekannten Verfahren in die Verbindung gemäß der Formel (XXXVII) umgewandelt
werden. Wo zum Beispiel RA und/oder RB Wasserstoff ist, wird die Verbindung gemäß der Formel
(XXXVIII) unter Mitsunobu-Bedingungen zur Reaktion gebracht, um
die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(XXXVII) zu erhalten.
-
Alternativ
wird, wenn weder R
A noch R
B Wasserstoff
sind, die Verbindung gemäß der Formel
(XXXVIII) mit einer Säure
wie HCl, TsOH, PPTS und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel
oder Gemisch wie THF, THF/H
2O, Dichlormethan,
Toluen/H
2O und dergleichen zur Reaktion
gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXVII) zu erhalten,
welche nach einem der hier
beschriebenen Verfahren weiter umgewandelt werden kann, um die gewünschte Verbindung
gemäß der Formel
(I) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XXIV) wird anschließend
optional nach dem in Schema 10 dargestellten Verfahren an der 5-Stellung
der Kernstruktur weiter substituiert, um die gewünschte Verbindung gemäß der Formel
(I) zu erhalten.
-
-
-
Genauer
wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel
(XXIV) mit einem Reduktionsmittel wie Diisobutylaluminiumhydrid,
LAH und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie Toluen, Benzen,
THF und dergleichen bei einer reduzierten Temperatur im Bereich
von etwa –50°C bis etwa –80°C zur Reaktion
gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXX) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XXXX) wird unter Oxidationsbedingungen wie Swern-Oxidation, Dess-Martin-Periodinan,
TPAP und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan,
Acetonitril, DCE und dergleichen oxidiert, um die entsprechende
Verbindung gemäß der Formel
(XXXXI) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XXXXI) wird mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung
gemäß der Formel
(XII), wobei MQ Lithium oder ein Magnesiumhalid wie MgCl, MgBr oder
MgI ist, hergestellt durch bekannte Verfahren aus dem entsprechenden
Alkyl- oder Arylhalid, in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Diethylether,
Dioxan, Hexan und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende
Verbindung gemäß der Formel
(XXXXII) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XXXXII) wird mit einem Reagens wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin
und dergleichen und einem Azodicarboxamid wie DEAD, DIAD und dergleichen
in einem Lösungsmittel
wie Toluen, THF und dergleichen behandelt, um die entsprechende
Verbindung gemäß der Formel
(Ii) zu erhalten.
-
Fachleute
werden erkennen, daß es
notwendig und/oder wünschenswert
sein kann, eine oder mehrere der R3- und/oder
R4-Gruppen bei einer beliebigen Stufe des
oben beschriebenen Verfahrens zu schützen. Die kann erreicht werden
durch Verwendung bekannter Schutzgruppen und bekannter Schutz-,
und Entschützungsreagenzien
und -bedingungen, wie zum Beispiel in Protective Groups in Organic
Chemistry Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, und T. W. Greene & P. G. M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 beschrieben.
-
Wo
in der Verbindung gemäß der Formel
(Ii) eine oder mehr R3- und/oder R4-Gruppe/n
Hydroxy sind, können
die Hydroxy-Gruppen optional in gewünschte Gruppen umgewandelt
werden, und zwar nach den vorstehend beschriebenen Verfahren, zum
Beispiel durch Zur-Reaktion-Bringen der Verbindung gemäß der Formel
(Ii) mit einem auf geeignete Weise substituierten Säurechlorid,
einer auf geeignete Weise substituierten Carbonsäure oder einem auf geeignete
Weise substituierten Anhydrid, wie in Schema 4 beschrieben.
-
Fachleute
werden weiterhin erkennen, daß die
Verbindung gemäß der Formel
(XXIV), die Verbindung gemäß der Formel
(Ii) oder die Verbindung gemäß der Formel
(Ii), wobei die R3- und/oder R4-Hydroxygruppen weiter
funktionalisiert wurden, nach dem vorstehend dargestellten Verfahren
selektiv hydriert werden kann, um die entsprechende Verbindung zu
erhalten, wobei die Bindung an der Brücke des B- und des C-Rings
vollständig
gesättigt
ist.
-
Verbindungen
gemäß der Formel
(I), wobei X CRARB ist
und Y S ist, können
durch Modifizierung der in Schemata 9 und 10 dargestellten Prozesse
hergestellt werden. Insbesondere wird die Verbindung gemäß der Formel
(XXXVI), hergestellt nach Schema 9, mit einem schwefelnden Reagens
wie CF3SO3Si(CH3)3/(CH3)3Si-S-Si(CH3)3 und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel
wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlormethan und dergleichen zur
Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(XXXVIa) zu erhalten.
-
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XXXVIa) wird anschließend
für die
Verbindung gemäß der Formel (XXXVI)
substituiert und weiter wie in Schema 9 beschrieben zur Reaktion
gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXIVa) zu erhalten,
welche wiederum für die Verbindung
gemäß der Formel
(XXIV) in dem in Schema 10 beschriebenen Verfahren substituiert
wird, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (I) zu erhalten,
wobei Y S ist.
-
Verbindungen
gemäß der Formel
(I), wobei X O oder S ist, Z O oder S ist und Y -CRARBCH2- oder -CRARBCH2CH2 ist, wobei RA und
RB nicht Hydroxy sind, können nach dem in Schema 11
dargestellten Verfahren hergestellt werden.
-
-
Genauer
wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel
(XXXXII), wobei Pg5 eine geeignete Schutzgruppe
wie Alkyl (beispielsweise Methyl), Benzyl, SEM, MOM, BOM, Pivaloyl
und dergleichen, eine bekannte Verbindung oder durch bekannte Verfahren
hergestellte Verbindung ist, mit einer auf geeignete Weise substituierten
Verbindung gemäß der Formel
(XXXXIII), wobei L1 H oder Alkoxy, beispielsweise
Methoxy, Ethoxy und dergleichen, ist, in Anwesenheit einer Base
wie (TMS)2NLi, LDA, NaHMDS, KHMDS und dergleichen
in Anwesenheit eines formylierenden Reagens wie Phenylformat, 2,4,6-Trichlorphenylformat,
BrCH2OOOCH3, ClCH2COOCH3 und dergleichen
in einem organischen Lösungsmittel
wie THF, Diethylether, Dioxan und dergleichen zur Reaktion gebracht,
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXXIV) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XXXXIV) wird mit einem Reduktionsmittel wie NaBH4,
Boran, LAH und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel
wie THF, Diethylether, Dioxan und dergleichen zur Reaktion gebracht,
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXXV) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XXV) wird durch bekannte Verfahren entschützt, um die entsprechende Verbindung
gemäß der Formel
(XXXXVI) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XXXXVI) wird mit einer protischen Säure wie HCl, H2SO4, p-Toluensulfonsäure, Camphersulfonsäure (CSA),
TFA und dergleichen oder einer Lewis-Säure wie BF3-Etherat, AlCl3, SnCl4 und dergleichen
in einem Lösungsmittel
wie Toluen, Methylenchlorid, Acetonitril und dergleichen behandelt,
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (XXXVII) zu erhalten.
-
Alternativ
wird die Verbindung gemäß der Formel
(XXXXVI) mit einem Reagens wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin
und dergleichen oder einem Azodicarboxamid wie DEAD, DIAD und dergleichen
in einem Lösungsmittel
wie Toluen, THF und dergleichen behandelt, um die entsprechende
Verbindung gemäß der Formel
(XXXXVII) zu erhalten.
-
Verbindungen
gemäß der Formel
(I), wobei X ausgewählt
ist aus O, Y CRARBC(O)
ist und Z O oder S ist, können
hergestellt werden durch Zur-Reaktion-Bringen einer auf geeignete
Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (XXXXIV), wobei
L1 Phenoxy ist und wobei Pg5 SEM
oder MOM ist, mit einer Säure wie
Salzsäure,
H2SO4, TFA und dergleichen
in einem organischen Lösungsmittel
wie Isopropanol, THF oder einem Gemisch daraus wie Isopropanol:THF
und dergleichen, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(XXXIX) zu erhalten.
-
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(XXXIX) wird anschließend
nach den hier beschriebenen Verfahren weiter zur Reaktion gebracht,
um die gewünschte
Verbindung gemäß der Formel
(I) zu erhalten.
-
Fachleute
werden erkennen, daß die
Verbindung gemäß der Formel
(XXXXVII) nach den vorstehend beschriebenen Verfahren weiter zur
Reaktion gebracht werden kann, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(I) oder (II) zu erhalten. Zum Beispiel durch Substituieren der
Verbindung gemäß der Formel (XXXXVII)
für die
Verbindung gemäß der Formel
(II) in Schema 2 oder 3 oder Substituieren der Verbindung gemäß der Formel
(XXXXVII) für
die Verbindung gemäß der Formel
(XXIV) in Schema 10.
-
Fachleute
werden erkennen, daß es
notwendig und/oder wünschenswert
sein kann, eine oder mehrere der R3- und/oder
R4-Gruppen bei einer beliebigen Stufe des
oben beschriebenen Verfahrens zu schützen. Die kann erreicht werden
durch Verwendung bekannter Schutzgruppen und bekannter Schutz- und
Entschützungsreagenzien
und -bedingungen, wie zum Beispiel in Protective Groups in Organic
Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, und T. W.
Greene & P. G.
M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 beschrieben.
-
Fachleute
werden weiterhin erkennen, daß,
wo eine oder mehr R3- und/oder R4-Gruppen
Hydroxy sind, die Hydroxy-Gruppen optional nach den obenstehend
beschriebenen Verfahren in die gewünschte Gruppe umgewandelt werden
können.
-
Fachleute
werden weiterhin erkennen, daß die
Verbindungen gemäß der Formel
(I), wobei die Bindung an der Brücke
des B- und des C-Rings ungesättigt
(d. h. eine Doppelbindung) ist, in die entsprechende Verbindung
gemäß der Formel
(I), wobei die Bindung an der Brücke
des B- und des C-Rings vollständig
gesättigt (d.
h. eine Einfachbindung) ist, wie vorstehend beschrieben umgewandelt
werden kann, zum Beispiel durch selektive Hydrierung, beispielsweise
mit einem Wasserstoffgas, je nach Notwendigkeit mit Schutz der reaktiven
funktionellen Gruppen. Alternativ kann die Bindung an der Brücke des
B- und des C-Rings in jeder Zwischenverbindung während der Synthese der Verbindung
gemäß der Formel
(I) selektiv hydriert werden, mit der Maßgabe, daß die reaktiven funktionellen
Gruppen auf geeignete Weise geschützt sind.
-
Verbindungen
gemäß der Formel
(I), wobei R1 und R2 jeweils
nicht Wasserstoff sind, können
nach dem in Schema 12 dargestellten Verfahren hergestellt werden.
-
-
Dementsprechend
wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel
(XXXXVIII), eine bekannte Verbindung oder durch bekannte Verfahren,
zum Beispiel nach den hier beschriebenen Verfahren, hergestellte
Verbindung mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung
gemäß der Formel (XXXXIX),
wobei MQ Lithium oder ein Magnesiumhalid wie MgCl, MgBr oder MgI
ist, hergestellt durch bekannte Verfahren aus dem entsprechenden
bekannten Alkyl- oder Arylhalid, in einem organischen Lösungsmittel wie
THF, Diethylether, Dioxan, Hexan und dergleichen zur Reaktion gebracht,
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (L) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(L) wird mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel
(XII), wobei MQ Lithium oder ein Magnesiumhalid wie MgCl, MgBr oder
MgI ist, hergestellt durch bekannte Verfahren aus dem entsprechenden
bekannten Alkyl- oder Arylhalid, in einem organischen Lösungsmittel
wie THF, Diethylether, Dioxan, Hexan und dergleichen zur Reaktion
gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (LI) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(LI) wird mit einer protischen Säure
wie HCl, H2SO4,
p-Toluensulfonsäure,
Camphersulfonsäure
(CSA), TFA und dergleichen oder einer Lewis-Säure wie BF3-Etherat,
AlCl3, SnCl4 und
dergleichen in einem Lösungsmittel
wie Toluen, Methylenchlorid, Acetonitril und dergleichen behandelt;
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ij) zu erhalten.
-
Alternativ
wird die Verbindung gemäß der Formel
(LI) mit einem Reagens wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin und
dergleichen oder einem Azodicarboamid wie DEAD, DIAD und dergleichen
in einem Lösungsmittel
wie Toluen, THF und dergleichen behandelt, um die entsprechende
Verbindung gemäß der Formel (Ij)
zu erhalten.
-
Verbindungen
gemäß der Formel
(D) können
hergestellt werden aus auf geeignete Weise substituierten Verbindungen
gemäß der Formel
(VIII), wobei R3 R12 entspricht,
R4 R13 entspricht
und RA und RB jeweils Wasserstoff
sind. Genauer wird die Verbindung gemäß der Formel (VIII) mit einer
starken Base wie LDA, LiN(TMS)2 und dergleichen
zur Reaktion gebracht und anschließend mit einem auf geeignete
Weise ausgewählten
Eletrophil wie einem Alkylaldehyd, einem Arylaldehyd, einem Alkylsäurechlorid,
Methylchlorformat, Phenylchlorformat, α-Chloracetylchlorid und dergleichen
zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(D) zu erhalten.
-
Verbindungen
gemäß der Formel
(I), wobei X O oder S ist, Z O oder S ist und Y -CH2CH2- ist, können nach
dem in Schema 13 dargestellten Verfahren hergestellt werden.
-
-
Genauer
wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel
(LII), wobei Pg6 eine geeignete Schutzgruppe
wie Benzyl, Alkyl (beispielsweise Methyl), SEM, MOM, BOM, substituiertes
Benzyl, PMB und dergleichen ist, eine bekannte Verbindung oder durch
bekannte Verfahren hergestellte Verbindung mit einer auf geeignete
Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (LIII), wobei
J Cl, Br, Iodid oder eine andere geeignete verlassende Gruppe ist
und W eine Gruppe wie Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl und dergleichen),
Benzyl, -CH2CH2TMS,
-CH2CH2OCH3, -CH2O-Benzyl und
dergleichen in Anwesenheit einer Base wie (TMS)2NLi,
LDA, NaHMDS, KHMDS und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die
entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(LIV) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(LIV) wird durch bekannte Verfahren entschützt, zum Beispiel durch Behandlung
der Verbindung gemäß Formel
(LIV) mit einer protischen Säure
wie HCl, H2SO4,
TFA oder mit einer Lewis-Säure
wie BCl3, BBr3,
TiCl4i SnCl4 oder
mit einem Derivat einer derartigen Lewis-Säure wie Catecholboranbromid,
Dimethyboranbromid und dergleichen, um die entsprechende Verbindung
gemäß der Formel
(Ik) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(LV) wird mit einer protischen Säure
wie HCl, H2SO4 und
dergleichen oder mit einer Lewis-Säure wie BF3-Etherat,
AlCl3, SnCl4, PCl3, POCl3, PCl5 und dergleichen in einem Lösungsmittel
wie Toluen, Methylenchlorid, Acetonitril und dergleichen behandelt,
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ik) zu erhalten.
-
Alternativ
wird die Verbindung gemäß der Formel
(LV) mit einem Reagens wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin und
dergleichen oder mit einem Azodicarboxamid wie DEAD, DIAD und dergleichen
in einem Lösungsmittel
wie Toluen, THF und dergleichen behandelt, um die entsprechende
Verbindung gemäß der Formel
(Ik) zu erhalten.
-
Verbindungen
gemäß der Formel
(I), wobei X O der S ist, Z O oder S ist und Y -CH2CH2CH2- ist, können nach
dem in Schema 14 dargestellten Verfahren hergestellt werden.
-
-
-
Genauer
wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel
(LII), wobei Pg6 eine geeignete Schutzgruppe
wie Benzyl, Alkyl (beispielsweise Methyl), SEM, MOM, BOM, substituiertes
Benzyl, PMB und dergleichen ist, eine bekannte Verbindung oder durch
bekannte Verfahren hergestellte Verbindung mit einer auf geeignete
Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (LVI), wobei die
beiden G-Gruppe verlassende Gruppen wie Cl, Br, J, Hydroxy und dergleichen
sind und wobei die beiden G-Gruppen gleich
oder unterschiedlich sind, einer bekannten Verbindung oder durch
bekannte Verfahren hergestellten Verbindung in Anwesenheit einer
Base wie (TMS)2NLi, LDA, NaHMDS, KHMDS und
dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung
gemäß der Formel
(LVII) zu erhalten.
-
Fachleute
werden erkennen, daß,
wenn die beiden G-Gruppen unterschiedlich sind, diese so ausgewählt werden,
daß die
an das C(O) gebundene G-Gruppe reaktionsfähiger ist als die an die CH2-Gruppe gebundene G-Gruppe.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(LVII) wird durch bekannte Verfahren entschützt, zum Beispiel durch Behandlung
der Verbindung gemäß der Formel
(LVII) mit einer erotischen Säure
wie HCl, H2SO4,
TFA und dergleichen oder mit einer Lewis-Säure wie BCl3,
BBr3, TiCl4, SnCl4 und dergleichen oder mit einem Derivat einer
Lewis-Säure
wie Catecholboranbromid, Dimethyl-boranbromid und dergleichen, um
die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(LVIII) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(LVIII) wird mit einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Caesiumcarbonat,
Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dergleichen oder mit einem Alkalimetallalkoxid
wie Natriumethoxid, Natriummethoxid, Natrium-t-butoxid, Kaliumethoxid,
Kaliummethoxid, Kalium-t-butoxid und dergleichen in einem Lösungsmittel
wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, THF und dergleichen oder einem
Gemisch aus Lösungsmitteln
wie Methanol:Aceton, Ethanol:Aceton, Methanol:Acetonitril und dergleichen
behandelt, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (LIX) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(LIX) wird mit einer Base wie NaBH4, Boran,
LAH und dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Diethylether,
Dioxan, und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende
Verbindung gemäß der Formel
(Im) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(Im) wird unter Verwendung des Barton- oder modifizierten Barton-Protokolls
(siehe beispielsweise K. C. Nicolaou, R. A. Daines, J. Uenishi,
W. S. Li, D. P. Papahatjis und T. K. Chakraborty, J. Am. Chem. Soc.,
1988, 110, S. 4672–4683;
dieses Verfahren umfaßt
die Umwandlung des Alkohols der Verbindung gemäß der Formel (Im) in ein Thiocarbonat
wie in der Verbindung gemäß der Formel (LX),
gefolgt von einer Behandlung mit Tributyltinhydrid in Anwesenheit
eines Radikal-Initiators wie Benzoylperoxid, AIBN und dergleichen)
desoxidiert, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (In) zu erhalten.
-
Fachleute
werden erkennen, daß die
Verbindungen gemäß der Formel
(I), wobei X O oder S ist, Z O oder S ist und Y -CR
AR
B-CH(OH)-CR
AR
B- oder -CR
AR
B-CH
2-CR
AR
B- ist, auf ähnliche Weise nach dem obenstehend
in Schema 13 dargestellten Verfahren hergestellt werden können, mit
Substitution einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung
(LIIa) und (LVIa)
für die entsprechenden
Verbindungen gemäß Formel
(LII) bzw. (LIII).
-
Verbindungen
gemäß Formel
(I), wobei X O oder S ist, Y CRARB, CH2CH2 oder
CH2CH2CH2 ist und Z O oder S ist, können nach
dem in Schema 15 dargestellten Verfahren aus einer auf geeignete
Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel (xA) hergestellt
werden.
-
-
Dementsprechend
wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel
(LXI), eine bekannte Verbindung oder durch bekannte Verfahren hergestellte
Verbindung mit einer Lewis-Säure
wie BF3OEt2, SnCl4, TiCl4, Perchlorsäure und
dergleichen in einem organischen Lösungsmittel wie CH2Cl2, CHCl3 und dergleichen
zur Reaktion gebracht, um die entsprechende reaktionsfähige Zwischenverbindung
gemäß der Formel
(LXII) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(LXII) wird mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel
(LXIII), wobei MQ ein Magnesiumhalid wie MgCl, MgBr oder MgI (wobei
das Magnesiumhalid durch bekannte Verfahren aus dem entsprechenden
bekannten Alkyl- oder Arylhalid hergestellt sein kann), in einem
organischen Lösungsmittel
wie THF, Diethylether, Dioxan, Hexan und dergleichen zur Reaktion
gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (Ip) zu erhalten.
-
Alternativ
wird die Verbindung gemäß der Formel
(LXI) mit Enolether oder einem allylischen Reagens wie 1,1-bis-Trimethylsilyloxy-ethen,
1,1-bis-Trimethylsilyloxy-propen, (1-Methoxy-vinyloxy)-trimethyl-silan,
Allyl-trimethyl-silan, Allyl-trimethyl-stannan, But-2-enyl-trimethyl-silan,
But-2-enyl-trimethyl-stannan und Trimethyl-vinyloxy-silan und dergleichen
zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(Ip) zu erhalten.
-
Fachleute
werden weiterhin erkennen, daß Verbindungen
gemäß der Formel
(I), wobei Y ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus CRARB(CRARB)1-2 und CRARBC(O)CRARB, auf ähnliche
Weise nach hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden können durch
Auswahl und Substitution von auf geeignete Weise substituierten
Reagenzien für
die hier beschriebenen.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung gemäß der Formel
(DX), wie detaillierter in Schema 16 beschrieben.
-
-
Dementsprechend
wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel
(VIII), eine bekannte Verbindung oder durch bekannte Verfahren hergestellte
Verbindung, wobei RA, RB,
n, R3, m, R4 und
Z wie vorstehend definiert sind, wobei X O oder S ist und wobei
Pg10 eine geeignete Schutzgruppe wie Alkyl
(beispielsweise Methyl), Benzyl, Benzoyl, SEM, MOM, BOM, Pivaloyl
und dergleichen ist (siehe beispielsweise Protective Groups in Organic
Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene & P. G. M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991),
mit einer Base wie LiHMDS, LDA, KHMDS, NaHMDS und dergleichen, vorzugsweise
bei einer Temperatur unterhalb oder etwa gleich der Raumtemperatur,
noch bevorzugter bei einer Temperatur im Bereich von etwa 30°C bis etwa –100°C, noch bevorzugter
bei einer reduzierten Temperatur im Bereich von etwa –10°C bis etwa –30°C, in einem
aprotischen organischen Lösungsmittel
wie THF, Dioxan, Diethylether und dergleichen zur Reaktion gebracht,
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (C) zu erhalten,
wobei V das entsprechende Basen-Kation, Li, K oder Na (d. h. wenn
die Base LiHMDs oder LDA ist, ist V Li, wenn die Base KHMDS ist,
ist V K, wenn die Base NaHMDS ist, ist V Na) ist.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(C) wird mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel
(Cl), wobei E ein Elektrophil (d. h. ein Atom oder Molekül, das in
der Lage ist, ein Kohlenstoff-Kation oder partielles Kohlenstoff-Kation
zu bilden) wie Br, Cl, I, CH3, SEM, MOM,
BOM, Br-CH2CH2-OCH3 und dergleichen ist und wobei L2 eine geeignete verlassende Gruppe wie Cl,
Br, I, Tosylat, Mesylat und dergleichen ist, zur Reaktion gebracht,
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (CII) zu erhalten.
Die Verbindung gemäß der Formel
(Cl) kann auch eine Quelle von Br oder Cl sein, wie NBS, NCS und
dergleichen.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(CII) wird durch bekannte Verfahren (Protective Groups in Organic Chemistry,
Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene & P. G. M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991) entschützt, um
die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(CIII) zu erhalten.
-
Die
Verbindung gemäß der Formel
(CIII) wird nach bekannten Verfahren cyclisiert, um die entsprechende
Verbindung gemäß der Formel
(DX) zu erhalten, wobei p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist. Wenn
Das Elektrophil E Br, Cl, I und dergleichen ist, wird die Verbindung
gemäß der Formel
(CIV) mit einer Base wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat,
Kaliumbicarbonat, NaOH, KOH, TEA und dergleichen, vorzugsweise bis
zu einem pH-Wert im Bereich von etwa pH10 bis etwa pH11, behandelt,
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel DX zu erhalten,
wobei p 0 ist. Wenn das Elektrophil E SEM, MOM, BOM, Br-CH2CH2OCH3 und
dergleichen ist, wird die Verbindung gemäß der Formel (CIV) mit einer
protischen Säure wie
HCl, H2SO4, p-Toluensulfonsäure, Camphersulfonsäure (CSA),
TFA und dergleichen oder einer Lewis-Säure wie BF3-Etherat,
AlCl3, SnCl4 und
dergleichen in einem Lösungsmittel
wie Toluen, Methylenchlorid, Acetonitril und dergleichen oder mit
einem organischen Reagens wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin
und dergleichen oder einem Azodicarboamid wie DEAD, DIAD und dergleichen
in einem Lösungsmittel
wie Toluen, THF und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die entsprechende
Verbindung gemäß der Formel
(DX) zu erhalten, wobei p 1–2
ist.
-
Fachleute
werden erkennen, daß die
Verbindung gemäß der Formel
(C) alternativ mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung
gemäß der Formel
(CIa), wobei, wenn das Elektrophil E -C(O)CH2OCH3, -C(O)CH2-Cl, -C(O)-CH2-Br, -C(O)-CH2(niederes
Alkyl), -CH2C(O)O-(niederes Alkyl) zur Reaktion
gebracht werden kann, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(CII) zu erhalten, die anschließend
weiter mit einer protonischen Säure
wie HCl, H2SO4,
p-Toluensulfonsäure,
Camphersulfonsäure
(CSA), TFA und dergleichen oder einer Lewis-Säure wie BF3-Etherat,
AlCl3, SnCl4, und
dergleichen in einem Lösungsmittel
wie Toluen, Methylenchlorid, Acetonitril und dergleichen oder mit
einem Reagens wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin und dergleichen
oder einem Azodicarboamid wie DEAD, DIAD und dergleichen in einem
Lösungsmittel
wie Toluen, THF und dergleichen zur Reaktion gebracht wird, um die
entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(DXa) zu erhalten, wobei -(CH2)p-
mit -C(O)-CH2 substituiert ist, wobei der
CH2-Anteil
an das X gebunden ist.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung gemäß der Formel
(DXI) wie detaillierter in Schema 17 beschrieben.
-
-
Dementsprechend
wird eine auf geeignete Weise substituierte Verbindung gemäß der Formel
(VIII), eine bekannte Verbindung oder durch bekannte Verfahren hergestellte
Verbindung, wobei RA, RB,
n, R3, m, R4 und
Z wie vorstehend definiert sind, wobei X O oder S ist und wobei
Pg10 eine geeignete Schutzgruppe wie Alkyl
(beispielsweise Methyl), Benzyl, Benzoyl, SEM, MOM, BOM, Pivaloyl
und dergleichen ist (siehe beispielsweise T. W. Greene & P. G. M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons), mit einer
Base wie LiHMDS, LDA, KHMDS, NaHMDS und dergleichen, vorzugsweise
bei einer Temperatur unterhalb oder etwa gleich der Raumtemperatur,
noch bevorzugter bei einer Temperatur im Bereich von etwa 30°C bis etwa –100°C, noch bevorzugter
bei einer reduzierten Temperatur im Bereich von etwa –10 bis
etwa –30°C, in einem
aprotischen organischen Lösungsmittel
wie THF, Dioxan, Diethylether und dergleichen zur Reaktion gebracht,
um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (C) zu erhalten,
wobei V das entsprechende Basen-Kation, Li, K oder Na (d. h. wenn
die Base LiHMDs oder LDA ist, ist V Li, wenn die Base KHMDS ist,
ist V K, wenn die Base NaHMDS ist, ist V Na) ist.
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Die
Verbindung gemäß der Formel
(C) wird mit einer auf geeignete Weise substituierten Verbindung gemäß der Formel
(C) zur Reaktion gebracht, mit einem auf geeignete Weise substituierten
Aldehyd, einer Verbindung gemäß der Formel
(CIV), wobei U Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, zur Reaktion
gebracht, um die entsprechende Verbindung gemäß der Formel (CV) zu erhalten.
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Die
Verbindung gemäß der Formel
(CV) wird durch bekannte Verfahren Protective Groups in Organic Chemistry,
Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene & P. G. M. Wuts,
Protective Groups in Oragnic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991) entschützt, um
die entsprechende Verbindung gemäß der Formel
(CVI) zu erhalten.
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Die
Verbindung gemäß der Formel
(CVI) wird nach einem der bekannten Verfahren cyclisiert, um die entsprechende
Verbindung gemäß der Formel
(DX) zu erhalten, wobei p 1 ist. Genauer wird die Verbindung gemäß der Formel
(CIV) mit einer protonischen Säure
wie HCl, H2SO4,
p-Toluensulfonsäure,
Camphersulfonsäure
(CSA), TFA und dergleichen oder einer Lewis-Säure wie BF3-Etherat,
AlCl3, SnCl4 und
dergleichen in einem Lösungsmittel
wie Toluen, Methylenchlorid, Acetonitril und dergleichen oder mit
einem Reagens wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin und dergleichen
oder einem Azodicarboamid wie DEAD, DIAD und dergleichen in einem
Lösungsmittel
wie Toluen, THF und dergleichen zur Reaktion gebracht, um die Verbindung
gemäß der Formel
(DX) zu erhalten, wobei p 1 ist.
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Wo
die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ein Gemisch
von Stereoisomeren ergeben, können
diese Isomere durch herkömmliche
Verfahren wie präparative
Chromatographie getrennt werden. Die Verbindungen können in
racemischer Form hergestellt werden, oder individuelle Enantiomere
können
entweder durch enantiospezifische Synthesie oder durch Aufspaltung
hergestellt werden. Die Verbindungen können beispielsweise durch Standardverfahren
in ihre Komponentenenantiomere aufgespaltet werden, zum Beispiel
durch Bildung von diastereomeen Paaren durch Salzbildung mit einer
optisch aktiven Säure
wie (–)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder
(+)-Di-p-toluoyl-I-weinsäure, gefolgt
von fraktionierter Kristallisation und Regeneration der freien Base.
Die Verbindungen können
außerdem
aufgespaltet werden durch Bildung von diastereomeren Estern oder
Amiden, gefolgt von chromatographischer Trennung und Entfernung des
chiralen Hilfsstoffes. Alternativ können die Verbindungen unter
Verwendung einer chiralen HPLC-Säule aufgespaltet
werden.
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Während eines
der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden
Erfindung kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche
oder reaktionsfreudige Gruppen in beliebigen betreffenden Molekülen zu schützen. Dies
kann erreicht werden mittels herkömmlicher Schutzgruppen, wie
beispielsweise den in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg.
J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene & P. G. M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschriebenen.
Die Schutzgruppen können
während
eines geeigneten Folgeschritts mittels aus dem Stand der Technik bekannter
Verfahren entfernt werden.
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Die
Nützlichkeit
der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von durch einen Östrogenrezeptor mediatierten
Störungen
kann nach den hier in den Beispielen 172, 173, 174 und 175 beschriebenen
verfahren bestimmt werden.
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Die
vorliegende Erfindung bietet daher ein Verfahren zur Behandlung
von durch einen Östrogenrezeptor
mediatierten Störungen
bei einem Probanden, der dieser bedarf, welche die Verabreichung
einer der hier definierten Verbindungen in einer Menge umfaßt, die
wirksam ist, um die Störung
zu behandeln. Die Verbindung kann einem Patienten über einen
herkömmlichen
Verabreichungsweg verabreicht werden, einschließlich unter anderem intravenös, oral,
subcutan, intramuskulär,
intradermal und parenteral. Die Menge der Verbindung, die für die Behandlung
einer durch einen Östrogenrezeptor
mediatierten Störung
wirksam ist, liegt zwischen 0,01 mg pro kg und 20 mg pro kg Körpergewicht
des Probanden.
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Die
vorliegende Erfindung bietet außerdem
pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehr Verbindungen
dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen
Träger.
Vorzugsweise liegen diese Verbindungen in Einheitsdosenformen wie
Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteral
Lösungen
oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjizierern
oder Suppositorien für
die oral-parenterale, intranasale, sublinguale oder rektale Verabreichung oder
für Verabreichung
durch Inhalation oder Insufflation. Alternativ kann die Zusammensetzung
in einer Form dargereicht werden, die für eine Verabreichung einmal
pro Woche oder einmal pro Monat geeignet ist, zum Beispiel kann
ein unlösliches
Salz der aktiven Verbindung wie das Decanoatsalz angepaßt werden,
um ein Depotpräparat
zur intramuskulären
Injektion bereitzustellen. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen
wie Tabletten wird der aktive Hauptinhaltsstoff mit einem pharmazeutischen
Träger,
z. B. mit herkömmlichen
Tabletteninhaltsstoffe wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol,
Talk, Stearinsäure,
Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Kautschuks, und anderen
pharmazeutischen Streckmitteln, z. B. Wasser, gemischt, um eine
feste Präformulierungszusammensetzung
zu bilden, die ein homogenes Gemisch einer Verbindung der vorliegenden
Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben enthält. Mit
Bezugnahme auf diese Präformulierungszusammensetzungen
als homogen ist gemeint, daß der
aktive Inhaltsstoff gleichmäßig innerhalb
der Verbindung verteilt ist, so daß die Zusammensetzung leicht
in gleichermaßen
wirksame Dosierformen wie beispielsweise Tabletten, Pillen und Kapseln
unterteilt werden kann. Diese feste Präformulierungszusammensetzung
wird anschließend
in die obenstehend beschriebenen Einheitsdosen unterteilt, welche
5 bis etwa 1000 mg des aktiven Inhaltsstoffes der vorliegenden Erfindung
enthalten. Die Tabletten oder Pillen gemäß der neuartigen Zusammensetzung
können
beschichtet oder auf andere Art zusammengesetzt sein, um eine Dosierform
bereitzustellen, die den Vorteil einer anhaltenden Wirkung bietet.
Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs-
und eine äußere Dosierungskomponente
umfassen, wobei letztere in Form einer Umhüllung der ersteren vorliegt.
Die beiden Komponenten können
durch eine magensaftresistente Schicht voneinander getrennt sein,
die dazu dient, eine Auflösung
im Magen zu verhindern und es der inneren Komponente ermöglicht,
intakt in das Duodenum zu gelangen oder die Freigabe zu verzögern. Für derartige magensaftresistente
Schichten oder Beschichtungen können
verschiedene Materialen verwendet werden, darunter eine Anzahl von
Polymersäuren
mit Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat.
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Die
flüssigen
Formen, in denen die neuartigen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung zur Verabreichung durch orale Einnahme oder Injektion
vorliegen können,
umfassen wäßrige Lösungnen,
mit geeignetem Geschmack versehende Sirups, wäßrige Suspensionen oder Ölsuspensionen
und mit Geschmack versehene Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl sowie
Elixire und ähnliche
pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel
für wäßrige Suspensionen
umfassen synthetische und natürliche
Kautschuks wie Tragant, Acacia, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose,
Methylcellulose, Polyvinyl-pyrrolidon oder Gelatine.
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Das
in der vorliegenden Erfindung beschriebene Verfahren zur Behandlung
einer durch einen Östrogenrezeptor
mediatierten Störung
kann auch durchgeführt
werden unter Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung,
die beliebige der hier definierten Verbindungen und einen pharmazeutisch
akzeptablen Träger
umfaßt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann etwa zwischen 5 mg und
1000 mg, vorzugsweise etwa 10 bis 500 mg, der Verbindung enthalten
und kann in jegliche Form gebracht werden, die für die gewählte Art der Verabreichung
geeignet ist. Träger
umfassen notwendige und inerte pharmazeutische Vehikel, einschließlich unter
anderem Bindemittel, Suspensionsmittel, Schmiermittel, Geschmacksstoffe,
Süßungsmittel,
Konservierungsmittel, Farbstoffe und Beschichtungsmittel. Für die orale
Verabreichung geeignete Zusammensetzungen umfassen feste Formen
wie Pillen, Tabletten, Caplets, Kapseln (die jeweils Formulierungen
zur unmittelbaren Freisetzung, zeitlich abgestimmten Freisetzung
und verzögerten
umfassen), Granulate und Pulver sowie flüssige Formen wie Lösungen,
Sirups, Elixire, Emulsionen und Suspensionen. Formen, die für eine parenterale
Verabreichung nützlich
sind, umfassen sterile Lösungen,
Emulsionen und Suspensionen.
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Vorteilhafterweise
können
Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht werden, oder
die Gesamttagesdosis kann in mehreren Dosen zwei-, drei- oder viermal
am Tag verabreicht werden. Weiterhin können Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung in intranasaler Form über
topische Verwendung geeigneter intranasaler Vehikel oder über Fachleuten
hinreichend bekannte transdermale Hautpflaster verabreicht werden.
Für die
Verabreichung über
ein transdermales System wird die Dosis im Dosierungsplan natürlich fortlaufend
und nicht unterbrochen sein.
-
Zum
Beispiel kann bei oraler Verabreichung in Form einer Tablette oder
Kapsel die aktive Arzneimittelkomponente mit einem oralen, nichttoxischen
pharmazeutisch akzeptablen inerten Träger wie Ethanol, Glycerol,
Wasser und dergleichen kombiniert werden. Darüber hinaus können, sofern
gewünscht
oder notwendig, in das Gemisch auch geeignete Bindemittel, Schmiermittel,
Auflösungsmittel
und Farbstoffe eingebunden werden. Geeignete Bindemittel umfassen
unter anderem Stärke,
Gelatine, natürliche
Zucker wie Glucose oder Beta-Lactose, Mais-Süßungsmittel, natürliche und
synthetische Kautschuks wie Acacia, Tragant oder Natriumoleat, Natriumstearat,
Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid
und dergleichen. Auflösungsmittel
umfassen unter anderem Stärke,
Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen.
-
Die
flüssigen
Formen können
auf geeignete Weise mit Geschmack versehene Suspensions- oder Dispersionsmittel
umfassen, wie beispielsweise die synthetischen und natürlichen
Kautschuks, zum Beispiel Tragant, Acacia, Methyl-cellulose und dergleichen.
Für eine
parenterale Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen gewünscht. Isotonische
Präparate,
die im allgemeinen geeignete Konservierungsmittel enthalten, werden
verwendet, wenn eine intravenöse
Verabreichung gewünscht
ist.
-
Die
Verbindung gemäß der vorliegenden
Erfindung kann auch in Form von Liposom-Zuführungssystemen
verabreicht werden, beispielsweise kleine unilamellare Vesikel,
große
unilamellare Vesikel und multilamellare Vesikel. Liposome können aus
verschiedenen Phospholipiden wie Cholesterol, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen
gebildet werden.
-
Verbindungen
gemäß der vorliegenden
Erfindung können
auch durch Verwendung von monoklonalen Antikörpern als individuelle Träger verabreicht
werden, an welche die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind. Die Verbindungen
gemäß der vorliegenden
Erfindung können
auch mit löslichen
Polymeren als zielbare Arzneimittelträger zugeführt werden. Derartige Polymere
können
Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol,
Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin,
substituiert mit Palmitoyl-Rest, umfassen. Weiterhin können die
Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren gekoppelt
sein, was nützlich
ist zum Erreichen einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneimittels,
zum Beispiel Polymilchsäure,
Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale,
Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipathische Block-Copolymere
von Hydrogelen.
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Verbindungen
gemäß der vorliegenden
Erfindung können
in jeglicher der vorstehenden Zusammensetzungen und entsprechend
den üblichen
Dosierunsgplänen
stets dann verabreicht werden, wenn die Behandlung einer durch einen Östrogenrezeptor
mediatierten Störung
erforderlich ist.
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Die
Tagesdosis der Produkte kann innerhalb eines großen Bereiches variieren, von
etwa 1 bis etwa 1.000 mg pro Erwachsenem pro Tag. Bei oraler Verabreichung
werden die Zusammensetzungen für
die symptomatische Einstellung der Dosierung auf den zu behandelnden
Patienten vorzugsweise in Form von Tabletten bereitgestellt, die
1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 und 500 Milligramm enthalten.
Eine wirksame Menge des Arzneimittels wird üblicherweise bei einem Dosierungsgrad
von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag bereitgestellt.
Vorzugsweise liegt der Bereich bei etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht
pro Tag und insbesondere bei etwa 0,5 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht
pro Tag. Die Verbindungen können
ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden.
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Die
optimalen Dosierungen können
von Fachleuten leicht bestimmt werden und variieren je nach verwendeter
Verbindung, Art der Verabreichung, Stärke des Präparats und Stadium der Erkrankung.
Zusätzlich werden
Faktoren, die mit dem jeweils behandelten Patienten zusammenhängen, darunter
Alter, Gewicht, Ernährung
und Verabreichungszeit, zu der Notwendigkeit der Einstellung von
Dosierungen führen.
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Die
folgenden Beispiele sind zum besseren Verständnis der Erfindung angegeben
und nicht dazu bestimmt, die in den anschließend folgenden Ansprüchen dargelegte
Erfindung in irgendeiner Weise einzuschränken und sollten nicht so ausgelegt
werden.
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BEISPIEL
1 Essigsäure-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl-ester
-
Ein
Gemisch aus 2,4-Dihydroxyacetophenon (2,233 g, 14,67 mmol, 1 Äq.), 2,4-Dimethoxyphenylessigsäure (2,88
g, 14,67 mmol, 1 Äq.),
Essigsäureanhydrid
(7,5 ml, 78 mmol, 5 Äq.)
und Triethylamin (1,49 ml, 2,05 mmol, 1 Äq.) wurde 48 h unter Stickstoff
gerührt
und auf Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das dunkle sirupartige Reaktionsgemisch
in Eiswasser gegossen (450 ml). Die Suspension des klebrigen, halbfesten
Produktes wurde durch langsame Hinzugabe von festem NaHCO3 zu dem Gemisch neutralisiert. Anschließend verfestigte
sich das Gemisch über
Nacht. Der dunkle Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit
Wasser gewaschen, trockengesaugt und aus Essigsäure rekristallisiert, um die
obengenannte Verbindung als elfenbeinfarbenen kristallinen Feststoff
zu erhalten. Ein zweites Kristallisat (0,95 g, 18,3%) wurde aus
der Mutterflüssigkeit
isoliert.
mp: 146–148°C
MS
(Cl) m/z 355 (M + H)+
1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,67 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,13–7,06 (3H,
m), 6,58 (1H, d, J = 12,3 Hz), 6,56 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,76
(3H, s), 2,36 (3H, s), 2,24 (3H, s)
IR (KBr): 1762, 1731, 1610,
1574, 1506, 1462, 1312, 1264, 1212 cm–1
Anal.
Berechnung C20H18O6: C, 67,79; H, 5,12. Gefunden: C, 67,75;
H, 4,99.
-
BEISPIEL
2 Essigsäure-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-8-hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl-ester
-
Die
obengenannte wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
hergestellt, mit Substitution von 2,3-Dihydroxyacetophenon für das 2,4-Dihydroxyacetophenon-Reagens.
mp
14–141°C
MS
(Cl) m/z 355, (M + H)+, 377 (M + Na)+
1H NMR (300
MHz, CDCl3): δ 7,55 (1H, d, d, J = 4,2, 5,32
Hz), 7,29 (1H, d, J = 1,29 Hz), 7,27 (1H, d, J = 4,37 Hz), 7,08)
1H, d, J = 8,13 Hz), 6,57–6,55
(2H, m), 3,86 (3H, s), 3,76 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,24 (3H, s).
-
BEISPIEL
3 3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-7-fluor-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl-ester
-
Die
oben genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt, mit Substitution von 4-Fluor-2-hydroxyacetophenon
für das
2,4-Dihydroxyacetophenon-Reagens.
mp
156–157°C
MS
(Cl) m/z 315 (M + H)+, 337 (M + Na)+
1H NMR (300
MHz, CDCl3): δ 7,64 (1H, d, d, J = 5,98, 8,77
Hz), 7,11–7,01
(3H, m), 6,58 (1H, d, d, J = 2,30, 8,10 Hz), 6,57 (1H, s), 3,86
(3H, s), 3,77 (3H, s), 2,24 (3H, s)
IR (KBr): 1712, 1617, 1527,
1505, 1215, 1118 cm–1
Anal. Berechnung
C18H15O4:
C, 68,78; H, 4,84. Gefunden: C, 68,67; H, 4,70.
-
BEISPIEL
4 3-(2-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-7-methoxy-4-methyl-chromen-2-on
-
Die
obengenannte Verbindung wurde als ein hellbrauner schaumiger Feststoff
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit
Substitution von 2-Benzyloxy-4-methoxyphenylessigsäure für das 2,3-Dimethoxyphenylessigsäure-Reagens.
MS
(Cl) m/z 403 (M + H)+, 425 (M + Na)+, 827 (2M + Na)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,53 (1H,
d, J = 9, Hz), 7,30–7,23
(5H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,96 Hz), 6,88–6,85 (2H, m), 5,06 (2H, d,
J = 2,00 Hz), 3,88 (3H, s), 3,81 (3H, s), 2,22 (3H, s)
IR (KBr):
1712, 1619, 1603, 1579, 1564, 1509 cm–1
Anal.
Berechnung C25H22O5/O,1H2O: C, 74,28; H, 5,54. Gefunden: C, 74,10;
H, 5,38.
-
BEISPIEL
5 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on
-
Ein
Gemisch aus Essigsäure-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl-ester,
hergestellt wie in Beispiel 1 (0,177 g, 0,5 mmol, 1 Äq.), und
trockenem Pyridinhydrochlorid (0,9 g, 8,8 mmol, 16 Äq.) wurde
1 h in einem Ölbad
bis zur Schmelze bei 210°C
unter einer geschlossenen Stickstoffatmosphäre in einem lose verschlossenen
Rundkolben gerührt
und erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser pulverisiert,
und die wäßrige Lösung wurde
mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, bis letzteres farblos war.
Kombinierte organische Extrakte wurden mit Salzlake gewaschen, getrocknet
(wasserfreies Natriumsulphat), filtriert und verdampft, um die oben
genannte Verbindung als rosafarbenen kristallinen Feststoff zu erhalten.
mp
282–283°C
MS
(Cl) m/z 285 (M + H)+, 306 (M + Na)+; negative Rückkopplung 283 (M – H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,47 (1H,
brs), 9,34 (2H, s), 7,62 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (2H, d, d, J
= 2,5, 8,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,35 (1H, d, J = 2,1 Hz),
6,27 (1H, d, d, J = 2,1, 8,2 Hz) 2,13 (3H, s)
IR (KBr): 3454,
3264, 1673, 1616, 1562, 1509, 1461, 1379, 1350, 1282, 1157, 1106
cm–1
Anal.
Berechnung C16H12O5/0,25H2O: C, 66,55;
H, 4,36. Gefunden: C, 66,63; H, 4,53.
-
BEISPIEL
6 3-(2,3-Dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen
Verfahren hergestellt, mit Substitution von Essigsäure-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-8-hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl-ester,
hergestellt in Beispiel 2, für
Essigsäure-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl-ester.
mp
273–274°C
MS
(Cl) m/z 285 (M + H)+, 307 (M + Na)+, negative Rückkopplung 283 (M – H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,10 (1H,
s), 9,32 9 1H, s), 9,24 (1H, s), 7,23–7,07 (3H, m), 6,85 (1H, d,
J = 8,23 Hz), 6,37 (1H, d, J = 2,27 Hz), 6,29 (1H, d, d, J = 2,30,
8,24 Hz), 2,17 (3H, s)
-
BEISPIEL
7 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-7-fluor-4-methyl-chromen-2-on
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 5 dargestellten
Verfahren hergestellt, mit Substitution von 3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-7-fluor-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl-ester,
hergestellt in Beispiel 3, für
Essigsäure-3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl-ester.
mp
266–268°C
MS
(Cl) m/z 287 (M + H)+, 309 (M + Na)+; negative Rückkopplung 285 (M – H)
1H NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,36 (1H,
s), 8,12 (1H, s), 7,91–7,85
(1H, m), 7,37–7,10
(2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,24 Hz), 6,50 (1H, d, J = 8,32 Hz), 6,46
(1H, d, d, J = 2,37, 8,24 Hz), 2,31 (3H, s)
IR (KBr): 3329,
3164, 1685, 1611, 1570, 1272, 1116 cm–1
Anal.
Berechnung C18H11FO4/0,1H2O: C, 66,71;
H, 3,92. Gefunden: C, 66,63; H, 4,06.
-
BEISPIEL
8 3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on
-
Eine
Lösung
von 3-(2-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-7-methoxy-4-methyl-chromen-2-on (0,98 g, 2,44 mmol),
hergestellt wie in Beispiel 4, in Eisessig (8 ml) wurde mit konzentrierter
Salzsäure
(3,5 ml) behandelt und das Gemisch etwa 20 Stunden gerührt und
auf 60°C
erhitzt. Reaktionsüberwachung
durch Massenspektrum und Dünnschichtchromatographie
zeigte das Vorhandensein des Ausgangsmaterials auf, daher wird zusätzliche
Essigsäure
(4 ml) und Salzsäure
(3 ml) hinzugegeben und weitere 20 Stunden gerührt und erhitzt. Anschließend wurde
das Reaktionsgemisch bis zur Trockenheit im Vakuum verdampft und
der Rückstand
mit Wasser verdünnt.
Die ausgefällte
kristalline rosafarbene, feste, rohe oben genannte Verbindung wurde
durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das entstandene Produkt wurde mit Ether pulverisiert, filtriert
und mit zusätzlichem
Ether gewaschen, um die obengenannte Verbindung als Feststoff zu
erhalten.
mp 213–214°C
MS
(Cl) m/z 313 (M + H)+; (M – H, negative
Rückkopplung)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,40 (1H,
brs), 7,73 (1H, d, J = 8,68 Hz), 7,01–6,96 (3H, m), 6,47 (1H, s),
6,46 (1H, d, J = 6,60 Hz), 3,88 (3H, s), 3,74 (3H, s), 2,16 (3H,
s)
IR (KBr): 3300, 1669, 1603, 1562 cm–1.
Anal.
Berechnung C18H16O5: C, 69,22; H, 5,16. Gefunden: C, 69,42;
H, 5,18.
-
BEISPIEL
9 Essigsäure-3-acetoxy-4-(7-acetoxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenylester
-
Ein
Gemisch aus 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-4-methylchromen-2-on
(0,72 g, 2,533 mmol), hergestellt wie in Beispiel 5, Essigsäureanhydrid
(2 ml, etwa 20 mmol) und Pyridin (0,2 ml, etwa 2,2 mmol) wurde unter
Stickstoff 18 Stunden auf 70°C
erhitzt. Das entstandene Gemisch wurde abgekühlt. Zu dem Gemisch wurde anschließend Wasser
hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten
gerührt, anschließend mit
Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlake
gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulphat), filtriert und
zu einem Schaum verdampft. Der Schaum wurde durch Pulverisieren
des Schaums mit Ethylacetat/-ether kristallisiert, um die obengenannte
Verbindung als beigefarbenen, kristallinen Feststoff zu erhalten.
mp
145–145°C
MS
(Cl) m/z 411 (M + H)+, 432 (M + Na)+
1H NMR (300
MHz, CDCl3): δ 7,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,26
(1H, d, J = 2,3 Hz), 7,16–7,10
(4H, m), 2,37 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,11 (3H, s)
IR
(KBr): 1763, 1726, 1611, 1573, 1501, 1428, 1373, 1202 cm–1
Anal.
Berechnung C22H18O8: C, 64,39; H, 4,42. Gefunden: C, 64,16;
H, 4,23.
-
BEISPIEL
10 Essigsäure-5-acetoxy-2-(8-acetoxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 9 beschriebenen
Verfahren hergestellt, mit Substitution von 3-(2,3-Dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on, hergestellt wie
in Beispiel 6, für 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on.
mp 119–120°C
MS
m/z 369 [(M – Ac)
+ H]+ 411 (M + H)+,
433 (M + Na)+
1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,59–7,54 (1H, m), 7,34–7,29 (2H,
m), 7,25 (1H, d, J = 8,41 Hz), 2,43 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,29
(3H, s), 2,11 (3H, s)
IR (KBr): 1769, 1720, 1610, 1578, 1501,
1462, 1371, 1202 cm–1
Anal. Berechnung
C18H11FO4/0,1H2O: C, 66,71;
H, 3,92. Gefunden: C, 66,63; H, 4,06.
-
BEISPIEL
11 Essigsäure-5-acetoxy-2-(7-fluor-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 9 beschriebenen
Verfahren hergestellt, mit Substitution von 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-7-fluor-4-methyl-chromen-2-on,
hergestellt wie in Beispiel 7, für 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on.
mp 148–149°C
MS
(Cl) m/z 329 [(M – Ac)
+ H]+ 371 (M + H)+,
393 (M + Na)+
1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,70–7,65 (1H, m), 7,27 (2H, d,
J = 8,06 Hz), 7,14–7,05
(3H, m), 2,32 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,109 (3H, s)
IR (KBr):
1765, 1726, 1706, 1612, 1529, 1500, 1429, 1372, 1273, 1191 cm–1
Anal.
Berechnung C20H15FO6: C, 64,87; H, 4,08. Gefunden: C, 64,69;
H, 3,94.
-
BEISPIEL
12 Essigsäure-3-methoxy-2-(7-methoxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester
-
Die
obengenannte Verbindung wurde als ein hellrosafarbener Feststoff
nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit
Substitution von 3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on,
hergestellt wie in Beispiel 8, für
3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on.
mp
125–126°C
MS
(Cl) mfz 355 (M + H)+
1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,57 (1H, d, J = 8,76 Hz),
7,17 (1H, d, J = 8,54 Hz), 6,91–6,86
(3H, m), 6,78 (1H, d, J = 2,52 Hz), 3,89 (3H, s), 3,84 (3H, s),
2,24 (3H, s), 2,09 (3H, s)
IR (KBr): 1765, 1716, 1618, 1605,
1564, 1508, 1206 cm–1
Anal. Berechnung
C20H18O6;
C, 67,79: H, 5,12. Gefunden: C, 67,94, H, 5,14.
-
BEISPIEL
13 Essigsäure-3-acetoxy-4-(7-acetoxy-4-brommethyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester
-
Ein
Gemisch von Essigsäure-3-acetoxy-4-(7-acetoxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester (0,767
g, 1,87 mmol, 1 Äq.),
N-bromsuccinimid (0,349 g, 1,962 mmol, 1,05 Äq.) und Benzoylperoxid (0,035
g, 0,145 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (30 ml) wurde gerührt und
unter Stickstoff bei Vorhandensein einer 100-W-Wolframlampe 20 bis
auf Rückfluß erhitzt.
Reaktionsüberwachung
durch MS und TLC zeigte das Vorhandensein von nicht zur Reaktion
gekommenem Ausgangsmaterial, und es wurde zusätzliches N-bromsuccinimid (0,060 g, 0,34 mmol)
und Benzoylperoxid (0,008 g) zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben,
und die Reaktion wurde unter Stickstoff weitere 2 Stunden bis auf
Rückfluß erhitzt.
Das Gemisch wurde bis zur Trockenheit verdampft, in heißem Dichlormethan
gelöst
und durch Säulenchromatographie
an Kieselgel unter Verwendung von 3% Ethylacetat/Hexan als Eluent
gereinigt, um das genannte Produkt als einen hellbraunen kristallinen
Feststoff zu erhalten.
mp 171–172°C
MS (cl) m/z 488 (M +
H)+, 512 (M + Na)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,81 (1H,
d, J = 8,7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,19–7,13 (4H, m), 4,40 (1H, d,
J = 10,6 Hz), 4,27 (1H, d, J = 10,7 Hz), 2,38 (3H, s), 2,33 (3H,
s), 2,11 (3H, s)
IR (KBr): 1766, 1725, 1613, 1571, 1499, 1426,
1369, 1194 cm–1
Anal.
Berechnung C22H17BrO8: C, 54,01; H, 3,50. Gefunden: C, 54,03;
H, 3,42.
-
BEISPIEL
14 Essigsäure-5-acetoxy-2-(8-acetoxy-4-brommethyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester
-
Die
obengenannte Verbindung wurde als ein kristalliner Feststoff nach
dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution
von Essigsäure-5-acetoxy-2-(8-acetoxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester,
hergestellt wie in Beispiel 10, für Essigsäure-3-acetoxy-4-(7-acetoxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester.
-
BEISPIEL
15 Essigsäure-2-(4-brommethyl-7-methoxy-2oxo-2H-chromen-3-yl)-5-methoxy-phenyl-ester
-
Die
obengenannte Verbindung wurde als ein kristalliner Feststoff nach
dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution
von Essigsäure-3-methoxy- 2-(7-methoxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester,
hergestellt wie in Beispiel 12, für Essigsäure-3-acetoxy-4-(7-acetoxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester.
mp
132–133°C
MS
(Cl) m/z 435 (M + H)+, 391 [(M – Ac) +
H]*
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,68 (1H,
d, J = 8,80 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,58 Hz), 6,97–6,91 (3H, m), 6,88 (1H, d,
J = 2,28 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,40 Hz), 4,39 (1H, d, J = 10,39
Hz), 4,27 (1H, d, J = 10,38 Hz), 3,90 (3H, s), 3,86 (3H, s), 2,09
(3H, s)
IR (KBr): 1785, 1721, 1605, 1564, 1512, 1453, 1289,
1213, 1105 cm–1
Anal.
Berechnung C20H17BrO6: C, 55,44; H, 3,96. Gefunden: C, 55,45;
H, 4,02.
-
BEISPIEL
16 Essigsäure-3-acetoxy-4-(4-brommethyl-7-fluor-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester
-
Die
obengenannte Verbindung wurde als ein kristalliner Feststoff nach
dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution
von Essigsäure-5-acetoxy-2-(7-fluor-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester,
hergestellt wie in Beispiel 11, für Essigsäure-3-acetoxy-4-(7-acetoxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester.
mp
230–231°C
MS
(Cl) m/z 451 (M + H)+, 471 (M + Na)+, 409 [(M – Ac) + H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,80 (1H,
d, d, J = 3,37, 9,62 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,35 Hz), 7,21–7,11 (4H,
m), 4,39 (1H, d, J = 10,61 Hz), 4,27 (1H, d, J = 10,68), 2,33 (3H,
s), 2,10 (3H, s)
IR (KBr): 1758, 1727, 1617, 1581, 1371, 1215
cm–1.
-
BEISPIEL
17 2,8-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on
Verbindung Nr. 1
-
Verfahren A:
-
Zu
einer gerührten
Lösung
von 3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on (0,100
g, 0,204 mmol), hergestellt wie in Beispiel 13, in einem Gemisch
aus Methanol (5 ml) und Aceton (2 ml) wurde bei Raumtemperatur wasserfreies
Kalumcarbonat (0,08474 g, 0,6 mmol) hinzugegeben. Die Lösung färbte sich
sofort gelb. Die Lösung
wurde 2 Stunden gerührt,
bis zur Trockenheit verdampft, der Rückstand wurde in Wasser (15
ml) gelöst
und anschließend
mit verdünnter
Salzsäure
bis zu etwa pH 1 angesäuert.
Der ausgefällte
gelbe Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet, um die obengenannte Verbindung zu erhalten.
mp > 350°C
MS
(Cl) m/z 283 (M + H)+, 305 (M + Na)+, 321 (M + K)+;
negative Rückkopplung
281 (M – H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,65 (1H,
brs), 9,85 (1H, brs), 8,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 (1H, d, J =
8,1 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,76 (1H, s), 6,47 (1H, d, J
= 7,75 Hz), 6,38 (1H, s), 5,33 (2H, s)
IR (KBr): 3373, 1699,
1620, 1597, 1508, 1464, 1299, 1299, 1166 cm–1
Anal.
Berechnung C16H10O5/0,2H2O: C, 67,23;
H, 3,67. Gefunden: C, 67,31; H, 3,55.
-
BEISPIEL
18 2,8-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on
Verbindung Nr. 1
-
Verfahren B:
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen
Verfahren hergestellt, mit Substitution von 2,8-Dimethoxy-11H-chromeno[4,3c]chromen-5-on, hergestellt
wie in Beispiel 21, für
Essigsäure-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl-ester.
m.p. > 300°C
-
BEISPIEL
19 2,7-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on
Verbindung Nr. 84
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 17 beschriebenen
Verfahren hergestellt, mit Substitution von Essigsäure-5-acetoxy-2-(8-acetoxy-4-brommethyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-phenylester, hergestellt
wie in Beispiel 10, für
3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on
-
BEISPIEL
20 8-Fluor-2-hydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on
Verbindung Nr. 37
-
Die
obengenannte Verbindung wurde als ein gelber Feststoff nach dem
in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution
von Essigsäure-3-acetoxy-4-(4-brommethyl-7-fluor-2xo-2H-chromen-3-yl)-phenyl-ester,
hergestellt wie in Beispiel 16, für 3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on.
mp
259–260°C
MS
(Cl) m/z 285 (M + H)+, 307 (M + Na)+; negative Rückkopplung 281 (M – H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,99 (1H,
s), 8,22 (1H, d, J = 8,70 Hz), 7,87 (1H, d, d, J = 6,12, 8,90 Hz),
7,46 (1H, d, d, J = 2,52, 9,53 Hz), 7,31 (1H, d, t, J = 2,56, 8,77
Hz), 6,51 (1H, d, d, J = 2,45, 8,71 Hz), 6,41 (1H, d, J = 2,41 Hz),
5,40 (2H, s)
IR (KBr): 3341, 1697, 1621, 1506, 1455, 1275,
1110 cm–1
Anal.
Berechnung C16H9FO4: C, 67,61; H, 3,19. Gefunden: C, 65,252;
H, 3,38.
-
BEISPIEL
21 2,8-DiMethoxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on
Verbindung Nr. 2
-
Die
obengenannte Verbindung wurde als ein hellgelber Feststoff nach
dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit Substitution
von Essigsäure-2-(4-Brommethyl-7-methoxy-2xo-2H-chromen-3-yl)-5-methoxy-phenyl-ester,
hergestellt wie in Beispiel 15, für 3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on.
mp
200–201°C
MS
(Cl) m/z 311 (M + H)+, 333 (M + Na)+
1H NMR (300
MHz, CDCl3): δ 8,49 (1H, d, J = 8,83 Hz),
7,37 (1H, d, J = 8,46 Hz), 6,90 (1H, d, d, J = 2,67, 8,84 Hz), 6,53
(1H, d, J = 2,36 Hz), 5,27 (2H, s), 3,89 (3H, s), 3,83 (3H, s)
IR
(KBr): 1712, 1621, 1573, 1504, 1168 cm–1
Anal.
Berechnung für
C18H14O5:
C, 69,67; H, 4,55. Gefunden: C, 69,42; H, 4,54.
-
BEISPIEL
22 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on
Verbindung Nr. 3
-
Eine
Aufschlämmung
aus 2,8-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on (0,322 g, 1,1412
mmol, 1 Äq.),
hergestellt wie in Beispiel 17, in Dichlormethan (10 ml) wurde mit
Triethylamin (0,8 ml, 5,70 mmol, 5 Äq.) behandelt, gefolgt von
der Hinzugabe von t-Butyldimethylsilylchlorid
(0,585 g, 3,88 mmol, 3,4 Äq.).
Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff
gerührt.
(Es wurde beobachtet, daß die
Aufschlämmung
nach Rühren über etwa
30 Minuten zu einer klaren Lösung
wurde.) Das Reaktionsgemisch wurde mit Hexan (~35 ml) verdünnt und
einmal mit Salzlake gewaschen. Die wäßrige Waschung wurde mit Hexan
reextrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet
(wäßriges Natriumsulphat),
filtriert und im Vakuum verdampft, um einen gelben festen Rückstand
zu erhalten. Der feste Rückstand
wurde aus Hexan rekristallisiert, um die obengenannte Verbindung
als einen hellgelben kristallinen Feststoff zu erhalten.
mp
150–151°C
MS
(Cl) m/z 533 (M + Na)+
1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,43 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,33
(1H, d, J = 8,3 Hz), 6,84 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,57
(1H, d, d, J = 2,4, 8,7 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2,22 Hz), 5,26 (2H,
s), 1,00 (9H, s), 0,99 (9H, s), 0,26 (3H, s), 0,23 (6H, s)
IR
(KBr): 2957, 2927,2883, 2855, 1713, 1618, 1567, 1498, 1287 cm–1
Anal.
Berechnung für
C24H38O5Si2: C, 65,84; H, 7,50. Gefunden: C, 65,53;
H, 7,43.
-
BEISPIEL
23 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-8-fluor-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on
Verbindung Nr. 85
-
Die
obengenannte Verbindung wurde als ein farbloser kristalliner Feststoff
nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit
Substitution von 8-Fluor-2-hydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on, hergestellt
wie in Beispiel 20, für
2,8-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on.
mp
197–198°C
MS
(Cl) m/z 399 (M + H)+, 421 (M + Na)+, 819 (2M + Na)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,42 (1H,
d, J = 8,83 Hz), 7,45 (1H, d, d, J = 5,79, 8,46 Hz), 7,13–7,04 (2H,
m), 6,58 (1H, d, d, J = 2,48, 8,71 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,45 Hz),
5,27 (2H, s), 0,99 (9H, s), 0,24 (6H, s)
IR (KBr): 1724, 1619,
1503, 1302, 1262, 1173, 832 cm–1
Anal. Berechnung
C22H23FO4Si: C, 66,31; H, 5,82. Gefunden: C, 66,05;
H, 5,80.
-
BEISPIEL
24 2,8-Bis-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-ol
Verbindung Nr. 4
-
Eine
Lösung
aus 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on (5,016
g, 9,82 mmol, 1 Äq.)
in Toluen (525 ml) wurde in einem 1-l-Dreihalsrundkolben mit einem mechanischen
Rührer, einem
Stickstoffeinlaß und
einem Tropftrichter auf –78°C abgekühlt. Zu
dem Reaktionsgemisch wurde langsam eine Toluenlösung aus Diisobutylaluminiumhydrid
(19 ml mit 1,5 M, 28,48 mmol, 2,9 Äq.) hinzugegeben, wobei die
Temperatur des Reaktionsgemisches bei unter –70°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch
wurde 5 Stunden gerührt,
durch Hinzugabe von Methanol (25 ml) gelöscht, gefolgt von 10% Citronensäurelösung (140
ml). Die entstandene Lösung
wurde mit Dichlormethan (525 ml) verdünnt, die Lösung mit einer gesättigten Lösung von
Rochelle-Salz (250 ml) gewaschen, anschließend mit Salzlake gewaschen,
auf wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet, filtriert und verdampft,
um die rohe Verbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten. Der
Feststoff wurde aus einem Dichlormethane:Hexane-Gemisch (1:1) rekristallisiert,
um die obengenannte Verbindung als einen elfenbeinfarbenen, kristallinen
Feststoff zu erhalten.
mp 188–190°C
MS (Cl) m/z 511 (M +
H)+, 533 (M + Na)+,
495 [(M – H2O) + H)+, 1043 (2M
+ Na)+
1H NMR
(300 MHz, CDCl3): δ 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,96
(1H, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 2,24 Hz), 6,54 (1H, d, d, J =
2,31, 11,62 Hz), 6,46 (1H, d, d, J = 2,31, 8,35 Hz), 6,41 (1H, d,
J = 2,31 Hz), 6,11 (1H, d, 7 = 8,1 Hz, bei D2O-Austausch
zu einem s zusammengefallen), 3,01 (1H, d, J = 8,2 Hz, D2O-austauschbar), 0,98 (18H, s),). 0,22 (6H,
s), 0,21 (6H, s)
IR (KBr): 3407, 2950, 2928, 2857, 1612, 1572,
1496, 1276, 1252, 1166, 1126, 1020, 838,777 cm–1.
-
BEISPIEL
25 2-(tert-Butyl-dimethyl-silanlyoxy)-8-fluor-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-ol
Verbindung Nr. 86
-
Das
genannte Produkt wurde als ein farbloser kristalliner Feststoff
nach dem in Beispiel 24 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit
Substitution von 2-(tert-Butyl-dimethylsilyloxy)-8-fluor-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on,
hergestellt wie in Beispiel 20, für 2,8-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on
mp
166–167°C
MS
(Cl) m/z 401 (M + H)+, 423 (M + Na)+, 383 [(M – H2O)
+ H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,42
(1H, d, J = 8,83 Hz), 7,45 (1H, d, d, J = 5,79, 8,46 Hz), 7,13–7,04 (2H,
m), 6,58 (1H, d, d, J = 2,48, 8,71 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,45 Hz),
5,27 (2H, s), 0,99 (9H, s), 0,24 (6H, s)
IR (KBr): 3441, 1616,
1590, 1566, 1504, 1294, 1283, 1142, 1028 cm–1
Anal.
Berechnung C22H23FO4Si/0,4H2O: C, 64,81;
H, 6,38. Gefunden: C, 64,71; H, 6,19.
-
BEISPIEL
26 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol
-
In
einem 50-ml-Einhalsrundkolben wurde 4-[2-(piperidin-1-yl)-ethoxy]-iodbenzen
(0,828 g, 2,5 mmol, 3 Äq.)
in Tetrahydrofuran (10 ml) unter Argon gelöst und gerührt und das Gemisch auf –22°C abgekühlt. Nach Rühren über 5 Minuten
wurde eine Etherlösung
aus Isopropylmagnesiumbromid (1,244 ml mit 2,13 M, 2,65 mmol, 3 Äq.) über eine
Spritze hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 2 Stunden
bei etwa –22°C gerührt. Eine
Tetrahydrofuranlösung
aus 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanlyoxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-ol
(0,512 g, 1 mmol, 1 Äq.,
in 10 ml), hergestellt wie in Beispiel 24, wurde anschließend hinzugefügt, das
Kühlbad
entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur
erwärmt.
Nach etwa 18 Stunden wurde die Reaktion unter Hinzugabe von gesättigter
Ammoniumacetatlösung
(15 ml) und Extraktion mit Ethylether (2 × 25 ml) aufgearbeitet. Die
kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlake und Wasser
gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet, filtriert
und verdampft, um einen klebrigen halbfesten Rückstand zu erhalten. Das genannte
Produkt wurde als ein zähflüssiger,
farbloser, halbfester Schaum durch Chromatographie an Kieselgel,
eluiert mit 3 Methanoldichlormethan, isoliert.
MS (Cl) m/z
718 (M + H)+, negative Rückkopplung 716 (M – H)]
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,06 (4H,
m), 6,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,45–6,34 (3H, m), 5,38 (1H, brs,),
4,81 (2H, brs), 4,05 (2H, t), 2,80 (2H, t), 2,57 (4H, brs), 1,47
(4H, m), 1,46 (2H, m), 0,96 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,19 (6H, s),
0,14 (6H, s).
-
BEISPIEL
27 2-[4-{[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]hydroxymethyl}-7-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2H-chromen-3-yl]-5-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-phenol
-
Das
genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren
hergestellt, mit Substitution von 4-[2-(Azepan-1-yl)-ethoxy]-phenylmagnesiumbromid
(erzeugt in situ aus 4-[2-(Azepan-1-yl)-ethoxy]-iodbenzen und Isopropylmagnesiumbromid)
als das Grignard-Reagens, für
das Grignard-Reagens 4-[2-(Piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylmagnesiumbromid.
MS
(Cl) m/z 732 (M + H)+, negative Rückkopplung
730 (M – H)
1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,09–7,03 (4H, m), 6,66 (2H, d,
J = 8,32 Hz), 6,45–6,28
(4H, m), 5,60 (1H, brs,), 4,81 (2H, brs), 4,03 (2H, t), 2,97 (2H,
m), 2,83 (4H, m), 1,61–1,53
(8H, m), 0,96 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,19 (6H, s), 0,15 (6H).
-
BEISPIEL
28 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-morpholin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen
Verfahren hergestellt, mit Substitution von 4-[2-(Morpholin-1-yl)-ethoxyphenyl]-magnesiumbromid (erzeugt
in situ aus 4-[2-(Morpholin-1-yl)-ethoxy]-iodbenzen und Isopropylmagnesiumbromid)
als das Grignard-Reagens, für
das Grignard-Reagens 4-[2-(Piperidin-1-yl)-ethoxyphenyl]-magnesiumbromid.
MS
(Cl) m/z 720 (M + H)+, 742 (M + Na)+; negative Rückkopplung 718 (M – H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,06–7,02 (4H,
m), 6,77 (2H, d, J = 7,98 Hz), 6,43–6,18 (4H, m), 5,67 (1H, brs,), 4,81
(2H, brs), 4,05 (2H, t), 3,72 (4H, m), 2,77 (2H, t), 2,56 (4H, m),
0,96 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,19 (6H, s), 0,15 (6H, s).
-
BEISPIEL
29 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen
Verfahren hergestellt, mit Substitution von 4-[2-(Pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-phenylmagnesiumbromid
(erzeugt in situ aus 4-[2-(Pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-iodbenzen und
Isopropylmagnesiumbromid) als das Grignard-Reagens, für das Grignard-Reagens
4-[2-(Piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylmagnesiumbromid.
MS
(Cl) m/z 704 (M + H)+, 726 (M + Na)+, negative Rückkopplung 702 (M – H)
-
BEISPIEL
30 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol
-
Das
genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren
hergestellt, mit Substitution von 4-(2-Diethylaminoethoxy)-phenylmagnesiumbromid
(erzeugt in situ aus 4-(2-Diethylaminoethoxy)-iodbenzen und Isopropylmagnesiumbromid)
als das Grignard-Reagens, für
das Grignard-Reagens 4-[2-(Piperidin-1-yl)-ethoxyphenyl]-magnesiumbromid.
MS
(Cl) m/z 706 (M + H)+, 728 (M + Na)+, negative Rückkopplung 704 (M – H)
-
BEISPIEL
31 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol
-
Das
genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren
hergestellt, mit Substitution von 4-(2-Diethylaminoethoxy)-phenylmagnesiumbromid
(erzeugt in situ aus 4-(2-Diethylaminoethoxy)-iodbenzen und Isopropylmagnesiumbromid)
als das Grignard-Reagens, für
das Grignard-Reagens 4[2-(Piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylmagnesiumbromid.
MS
(Cl) m/z 678 (M + H)+, 700 (M + Na)+; negative Rückkopplung 706 (M – H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3 δ 7,09 (4H,
m), 6,94 (2H, d, J = 8,10 Hz), 6,58–6,33 4H, m), 5,50 (1H, brs,),
4,82 (2H, brs), 4,00 (2H, t), 2,78 (2H, m), 2,38 (6H, s), 0,98 (9H,
s), 0,94 (9H, s), 0,20 (6H, s), 0,15 (6H, s).
-
BEISPIEL
32 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-[7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-(hydroxy-phenyl]-methyl)-2H-chromen-3-yl)-phenol
-
Das
genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren
hergestellt, mit Substitution von Phenylmagnesiumbromid als das
Grignard-Reagens für
das Grignard-Reagens 4-[2-(Piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylmagnesiumbromid
(erzeugt in situ aus 4[2-(Piperidin-1-yl)-ethoxy]-iodbenzen und
Isopropylmagnesiumbromid).
MS (Cl) m/z 591 (M + H)+,
613 (M + Na)+, 573 M – H2O
+ H)+; negative Rückkopplung, 589 (M – H).
-
BEISPIEL
33 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-[7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-[(4-dimethylamino-(phenyl)-hydroxy-methyl]-2H-chromen-3-yl)-phenol
-
Das
genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren
hergestellt, mit Substitution von 4-(Dimethylamino)-phenylmagnesiumbromid
als das Grignard-Reagens für
das Grignard-Reagens 4-[2-(Piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylmagnesiumbromid
(erzeugt in situ aus 4-[2-(Piperidin-1-yl)ethoxy]-iodbenzen und
Isopropylmagnesiumbromid).
MS (Cl) m/z 634 (M + H)+,
616 (M – H2O + H)+.
-
BEISPIEL
34 2-(7-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-4{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl-5-fluor-phenol
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen
Verfahren hergestellt, mit Substitution von 2-(tert-Butyl-dimethyl-silanlyoxy)-8-fluor-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-ol,
hergestellt wie in Beispiel 25, für 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-ol.
MS
(Cl) m/z 606 (M + H+), 648 (M + Na)+; negative Rückkopplung 604 (M – H)
-
BEISPIEL
35 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin
Verbindung Nr. 8
-
Zu
einer gerührten
Lösung
aus 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol (1,0633
g, 1,48 mmol, 1 Äq.),
hergestellt wie in Beispiel 26, in Tetrahydrofuran (50 ml) unter
Argon bei Raumtemperatur wurde pulverisiertes Molekularsieb (4 Å, 0,250
g) und Triphenylphosphin (0,7829 g, 2,99 mmol, 2 Äq.) hinzugegeben,
gefolgt von Diethyldiazodicarboxylat (0,52 g = 0,466 ml, 2,96 mmol).
Das Reaktionsgemisch reagierte über
Nacht (etwa 18 Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit
verdampft, mit Ether pulverisiert und der entstandene farblose Feststoff
von Triphenylphosphinoxid durch Filtration entfernt. Das Filtrat
wurde bis zur Trockenheit verdampft, um einen Rückstand zu erhalten, der durch
Säulenchromatogaphie
an Kieselgel unter Verwendung von 2% Methanol in Dichlormethan als
ein Eluent gereinigt wurde, um das genannte Produkt als einen zähflüssigen halbfesten
Stoff zu erhalten.
MS (Cl) m/z 700 (M + H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,30 (2H,
d, J = 8,7 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,79 (2H, d, J = 1,91,
6,82 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,42 Hz), 6,39 (2H, m), 6,29 (2H, m),
6,14 (1H, s), 5,30 (1H, d, J = 13,90 Hz), 5,10 (1H, d, d, J = 1,654,
13,90 Hz), 4,04 (2H, t, J = 5,97 Hz), 2,48 (2H, t, J = 6,0 Hz),
2,48 (4H, m), 1,58 (4H, m), 1,43 (2H, m), 0,95 (9H, s), 0,93 (9H,
s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s).
-
BEISPIEL
36 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-azepan
Verbindung Nr. 17
-
Das
genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren
hergestellt, mit Substitution von 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol, hergestellt
wie in Beispiel 27 für 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyldimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol.
MS
(Cl) m/z 714 (M + H)+
1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 731 (2H, d, J = 8,72 Hz), 6,87
(1H, d, J = 8,32 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,70 Hz), 6,70 (1H, d, J
= 8,44 Hz), 6,14 (1H, s), 5,30 (1H, d, J = 13,88 Hz), 5,10 (1H,
d, d, J = 1,55, 13,88 Hz 4,01 (2H, t, J = 6,20 Hz), 2,91 (2H, t,
J = 620 Hz), 2,81–2,73
(4H, m), 1,70–1,60
(8H, m), 0,95 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s)
-
BEISPIEL
37 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-morpholin
Verbindung Nr. 12
-
Das
genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren
hergestellt, mit Substitution von 2-[4-{[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]hydroxymethyl}-7- (tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2H-chromen-3-yl]-5-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-phenol,
hergestellt wie in Beispiel 28, für 5-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol.
MS (Cl)
m/z 702 (M + H)+
1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,31 (2H, d, J = 8,65 Hz),
6,88 (1H, d, J = 8,33 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,74 Hz), 6,70 (1H,
d, J = 8,43 Hz), 6,41–6,27
(4H, m), 6,15 (1H, brs), 5,30 (1H, d, J = 13,77 Hz), 5,10 (1H, d,
d, J = 1,52, 13,77 Hz), 4,04 (2H, t) 3,74–3,69 (4H, m), 2,75 (2H, t),
2,55–2,52
(4H, m), 0,95 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s).
-
BEISPIEL
38 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin
Verbindung Nr. 10
-
Das
genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren
hergestellt, mit Substitution von 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol, hergestellt
wie in Beispiel 29, für 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy}-4-{hydroxy-[4-(2-piperidinyl-ethoxy)phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol.
MS
(Cl) Wz 686 (M + H)+
1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 731 (2H, d, J = 8,59 Hz), 6,87
(1H, d, J = 8,32 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,70 Hz), 6,70 (1H, d, J
= 8,41 Hz), 6,15 (1H, s), 5,30 (1H, d, J = 13,88 Hz), 5,10 (1H,
d, J = 14,04 Hz), 4,05 (2H, t, J = 5,88 Hz), 2,87 (2H, t, J = 5,98
Hz), 2,61 (4H, brs), 0,95 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16
(6H, s).
-
BEISPIEL
39 (2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-diethylamin
Verbindung Nr. 18
-
Das
genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren
hergestellt, mit Substitution von 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol, hergestellt
wie in Beispiel 30, für 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyldimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol.
MS
(cl) m/z 688 (M + H)+
1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,31 (2H, d, J = 8,59 Hz),
6,87 (1H, d, J = 8,32 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,70 Hz), 6,70 (1H,
d, J = 8,42 Hz), 6,41–6,27
(4H, m), 6,15 (1H, s), 5,30 (1H, d, J = 13,85 Hz), 5,10 (1H, d,
J = 13,89 Hz), 3,97 (2H, t, J = 6,41 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,39
Hz), 2,60 (4H, q, J = 7,14 Hz), 1,03 (6H, t, J = 7,14 Hz), 0,96 (9H,
s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s).
-
BEISPIEL
40 (2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-diethylamin
Verbindung Nr. 20
-
Das
genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren
hergestellt, mit Substitution von 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol, hergestellt
wie in Beispiel 31, für 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyldimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol.
MS
(Cl) m/z 660 (M + H)+
1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,31 (2H, d, J = 8,69 Hz),
6,87 (1H, d, J = 8,32 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,68 Hz), 6,70 (1H,
d, J = 8,42 Hz), 6,41–6,27
(4H, m), 6,14 (1H, s), 5,30 (1H, d, J = 13,83 Hz), 4,91 (1H, d,
d, J = 1,50, 13,88 Hz), 3,99 (2H, t, J = 5,79 Hz), 2,68 (2H, t,
J = 5,79 Hz), 2,29 (6H, s), 0,95 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s),
0,16 (6H, s).
-
BEISPIEL
41 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-phenyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen
Verbindung Nr. 5
-
Das
genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren
hergestellt, mit Substitution von 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-[7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-(hydroxy-phenyl]-methyl)-2H-chromen-3-yl)]-phenol,
hergestellt wie in Beispiel 32, für 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol.
MS
(Cl) m/z 573 (M + H)+, (M + Na)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,41 (2H,
m), 7,28 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,54 (1H, d, J = 8,40
Hz), 6,41 (1H, d, J = 2,30 Hz), 6,40 (1H, d, d, J = 2,34, 7,94 Hz),
6,21 (s, 1H, s), 5,31 (1H, d, J = 13,90 Hz), 5,10 (1H, d, d, J =
1,44, 13,90 Hz), 0,96 (9H, s), 0,93 (9H, s), 0,19 (6H, s), 0,16
(6H, s).
-
BEISPIEL
42 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-(4-dimethylamino)-phenyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen
Verbindung Nr. 23
-
Rohes 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-[7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-[(4-dimethylamino-(phenol)-hydroxy-methyl]-2H-chromen-3-yl)]-phenol,
hergestellt wie in Beispiel 34, ergab bei dem Versuch der Reinigung
unter Verwendung von Kieselgelchromatographie und Ethylacetat/Hexan
als Eluent die obengenannte Verbindung als das cyclodehydratisiertes
Produkt.
MS (Cl) m/z 573 (M + H)+,
(M + Na)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,41
(2H, m), 7,28 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,54 (1H, d, J
= 8,40 Hz), 6,41 (1H, d, J = 2,30 Hz), 6,40 (1H, d, d, J = 2,34,
7,94 Hz), 6,21 (s, 1H, s), 5,31 (1H, d, J = 13,90 Hz), 5,10 (1H,
d, d, J = 1,44, 13,90 Hz), 2,89 (6H, s), 0,96 (9H, s); 0,93 (9H,
s), 0,19 (6H, s), 0,16 (6H, s).
-
BEISPIEL
43 1-(2-{4-{2-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-8-fluor-5,11-dihydro-chromeno[4,3c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin
Verbindung Nr. 87
-
Das
genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren
hergestellt, mit Substitution von 2-(7-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-4{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl-5-fluor-phenol,
hergestellt wie in Beispiel 34, für 2,8-Bis-(tert-Butyl-dimethyl-silanlyoxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-ol.
MS
(Cl) m/z 588 (M + H)+.
1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,30 (2H, d, J = 8,67 Hz),
6,94 (1H, ABq, J = 8,49 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,68 Hz), 6,70 (1H,
d, J = 8,42 Hz), 6,59 (1H, d, t, J = 2,55, 8,47 Hz), 6,51 (1H, d,
d, J = 2,51, 9,82 Hz), 6,41 (1H, d, J = 2,34 Hz), 6,23 (1h, d, d,
J = 2,36, 8,37 Hz), 6,18 (1H, s), 5,31 (1H, d, J = 14,07 Hz), 5,08
(1H, d, d, J = 1,37, 13,87 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,02 Hz), 2,73
(2H, t, J = 6,03 Hz), 2,47 (4H, m), 1,88 (4H, m), 1,43 (2H, m) 0,96 (9H,
s), 0,19 (6H, s).
-
BEISPIEL
44 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
Verbindung Nr. 9
-
Zu
einer gerührten
Lösung
aus 1-(2-{4[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin
(0,19 g, 0,2714 mmol, 1 Äq.),
hergestellt wie in Beispiel 35, in Tetrahydrofuran (15 ml) unter
Stickstoff wurde Tetra-n-butylammoniumfluorid
(1 M in Tetrahydrofuran, 1,36 ml, 1,36 mmol, 5 Äq.) hinzugegeben, und das Gemisch
wurde 3 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethyl (30 ml) verdünnt und
anschließend
mit gesättigter
wäßriger Ammoniumchloridlösung (35
ml) gewaschen. Die ausgefällten
anorganischen Salze wurden durch Filtration entfernt und mit Ethylacetat
gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigter
wäßriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml)
gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulphat), filtriert und
bis zur Trockenheit verdampft, um das Rohprodukt zu erhalten. Das
Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie
an Kieselgel gereinigt, unter Verwendung eines 1:1-Gemisches aus
Hexan und 10% ammonisiertem Methanol, enthaltend 10% Ammoniumhydroxid,
um das gereinigte genannte Produkt als einen bräunlichen, schaumförmigen Feststoff
zu erhalten.
MS (Cl) m/z 472 (M + H)+,
470 (M – H,
negative Rückkopplung)
1H NMR (300 MHz, d-6 Aceton): δ 8,46 (2H,
br Höcker),
7,24 (2H, d, d, J = 1,93, 6,6 Hz, 6,91 (1H, d, J = 8,40 Hz), 6,71
(3H, d, J = 6,6 Hz), 6,29 (1H, d, d, J = 2,43, 8,34 Hz), 6,25 (1H,
d, J = 2,40 Hz), 6,20 (1H, d, d, J = 2,43, 8,32 Hz), 6,13 (2H, d,
J = 2,36 Hz), 5,25 (1H, d, J = 14,15 Hz), 4,93 (1H, d, d, J = 1,66,
14,13 Hz), 3,89 (2H, t, J = 6,02 Hz), 2,51 (2H, t, J = 6,02 Hz),
2,30 (4H, m), 1,37 (4H, m), 1,26 (2H, m)
-
BEISPIEL
45 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
Verbindung Nr. 17
-
Das
genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren
hergestellt, mit Substitution von 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromen[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-azepan,
hergestellt wie in Beispiel 36, für 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin.
MS
(Cl) m/z 486 (M + H)+; negative Rückkopplung
484 (M – H)
1H NMR (300 MHz, d-6 Aceton) δ 7,32 (2H,
d, J = 8,70 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,37 Hz), 6,84 (3H, d, J = 8,60
Hz), 6,43–6,26
(5H, m), 5,37 (1H, d, J = 14,14 Hz), 5,06 (1H, d, d, J = 1,67, 14,14
Hz), 4,00 (2H, t, J = 6,14 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,11 Hz), 1,56
(8H, m).
-
BEISPIEL
46 5-[4-(2-Morpholin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
Verbindung Nr. 13
-
Das
genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren
hergestellt, mit Substitution von 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-morpholin,
hergestellt wie in Beispiel 37, für 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin.
MS
(Cl) m/z 474 (M + H)+; negative Rückkopplung
472 (M – H)
1H NMR (300 MHz, d-6 Aceton) δ 8,58 (2H,
br Höcker),
7,37 (2H, d, J = 8,68 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,73 Hz), 6,84 (3H,
d, J = 8,73 Hz), 6,42 (1H, d, d, J = 2,37, 8,34 Hz), 6,38 (2H, d,
2,37 Hz), 6,33 (1H, d, d, J = 2,41, 8,33 Hz), 6,27 (2H, d, J = 2,33
Hz), 6,27 (1H, s), 5,38 (1H, d, J = 14,11 Hz), 5,06 (1H, d, d, J
= 1,56, 14,13 Hz), 4,06 (2H, t, J = 5,81 Hz), 3,57 (4H, t, J = 4,01
Hz), 2,92 (4H, brs), 2,69 (2H, t, J = 3,45).
-
BEISPIEL
47 5-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
Verbindung Nr. 11
-
Das
genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren
hergestellt, mit Substitution von 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin,
hergestellt wie in Beispiel 38, für 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin.
MS
(Cl) m/z 458 (M + H)+; negative Rückkopplung
456 (M – H)
1H NMR (300 MHz, d-6 Aceton) δ 7,36 (2H,
d, J = 8,63 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,34 Hz), 6,84–6,79 (3H, m), 6,44–6,26 (5H,
m), 5,36 (1H, d, J = 14,14 Hz), 5,05 (1H, d, d, J = 1,22, 14,13
Hz), 4,82 (2H, br Höcker),
4,03 (2H, t, J = 5,85 Hz), 2,81 (2H, t, J = 5,83), 2,54 (4H, m)
1,71–1,68
(4H, m).
-
BEISPIEL
48 5-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
Verbindung Nr. 19
-
Das
genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren
hergestellt, mit Substitution von (2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-diethylamin,
hergestellt wie in Beispiel 39, für 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin.
MS
(Cl) m/z 460 (M + H)+; negative Rückkopplung
458 (M – H)
1H NMR (300 MHz, d-6 Aceton) δ 7,36 (2H,
d, J = 8,65 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,36 Hz), 6,82 (3H, d, d, J =
2,34, 8,47), 6,43–6,26
(5H, m), 5,50 (2H, br hump), 5,37 (1H, d, J = 14,12 Hz), 5,06 (1H,
d, d, J = 1,46, 14,12 Hz), 4,82 (2H, br Höcker), 3,99 (2H, t, J = 6,23
Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,16 Hz), 2,57 (4H, q, J = 7,12 Hz) 0,99 (6H,
t, J = 7,11).
-
BEISPIEL
49 5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
Verbindung Nr. 21
-
Das
genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren
hergestellt, mit Substitution von (2-{4[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydrochromeno[4,3-c)-chromen-5-yl)-phenoxy}-ethyl)-dimethylamin,
hergestellt wie in Beispiel 40, für 1-(2-{4[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c)chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin.
MS
(Cl) m/z 432 (M + H)+; negative Rückkopplung
430 (M – H)
1H NMR (300 MHz, d-6 Aceton) δ 7,37 (2H,
d, J = 8,63 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,36 Hz), 6,84 (3H, d, J = 8,49
Hz), 6,43–6,27
(5H, m), 5,38 (1H, d, J = 14,11 Hz), 5,06 (1H, d, d, J = 1,39, 14,11
Hz), 4,02 (2H, t, J = 5,88 Hz), 2,63 (2H, t, J = 5,85 Hz), 2,23
(6H, brs).
-
BEISPIEL
50 5-[4-Dimethylamino-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
Verbindung Nr. 26
-
Das
genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren
hergestellt, mit Substitution von 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-(4-dimethylamino)-phenyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen,
hergestellt wie in Beispiel 42, für 1-(2-{4- [2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin.
MS
(Cl) m/z 388 (M + H)+; negative Rückkopplung
386 (M – H)
1H NMR (300 MHz, d-5 Methanol) δ 7,21 (2H,
d, J = 8,79 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,36 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,41 Hz),
6,64 (2H, d, J = 8,83 Hz), 6,33 (1H, d, d, J = 2,42, 7,70 Hz), 6,30
(1H, d, J = 2,39 Hz), 6,23 (1H, d, d, J = 2,43, 8,36 Hz), 6,12 (1H,
d, J = 2,41 Hz), 6,08 (1H, s), 5,26 (1H, d, J = 13,95 Hz), 5,03
(1H, d, d, J = 1,62, 13,95 Hz), 2,86 ((6H, s).
-
BEISPIEL
51 5-Phenyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromene-2,8-diol
Verbindung Nr. 6
-
Das
genannte Produkt wurde nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren
hergestellt, mit Substitution von 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-phenyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen,
hergestellt wie in Beispiel 41, für 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin.
MS
(Cl) m/z 345 (M + H)+; negative Rückkopplung
343 (M – H,)
1H NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,49 (1H,
brs), 8,47 (1H, s), 7,46 (2H, d, d, J = 1,76, 8,10 Hz), 7,31–7,26 (3H, m),
7,04 (1H, d, J = 8,38 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,38 Hz), 6,47 (1H,
d, d, J = 2,43, 8,38 Hz), 6,38 (1H, d, d, J = 2,43, 8,38 Hz), 6,33
(1H, brs), 6,29 (1H, d, J = 2,43), 5,38 (1H, d, J = 14,08), 5,06
(1H, d, d, J = 1,67, 14,08 Hz).
-
BEISPIEL
52 8-Fluor-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3c]chromen-2-ol Verbindung Nr.
46
-
Die
obengenannte Verbindung wurde wie in Beispiel 44 beschrieben hergestellt,
mit Substitution von 1-(2-{-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-8-fluor-5,11-dihydro- chromeno[4,3c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin,
hergestellt wie in Beispiel 42, für 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin.
MS
(Cl) m/z 474 (M + H)+; negative Rückkopplung
472 (M – H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,24 (2H,
d, J = 8,36 Hz), 7,19 (1H, br Höcker),
6,90 (1H, ABq, J = 8,45 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,66 Hz), 6,62 (2H,
d, 8,43), 6,57 (1H, d, d, J = 2,53, 8,49 Hz), 6,49 (1H, d, d, J
= 2,47, 9,79 Hz), 6,33 (1H, d, J = 2,24 Hz), 6,14 (1H, s), 5,24
(1H, d, J = 13,86 Hz), 5,03 (1H, d, 13,19 Hz), 4,00 (2H, t, J =
5,69 Hz), 2,70 (2H, m), 2,54 (4H, brs), 1,60 (4H, brm), 1,43 (2H,
brm).
-
BEISPIEL
53 8-Fluor-11-isopropyl-5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromene-2-ol Verbindung
Nr. 47
-
Während der
Reinigung der in Beispiel 52 hergestellten Verbindung durch Säulenchromatographie wurde
die obengenannte Verbindung in geringer Menge als begleitende Nebenkomponente
isoliert, die aus dem silylierten Vorläufer [MS (Cl) m/z 630] gewonnen
wurde, der als kleineres Nebenprodukt in der wie in Beispiel 52
hergestellten Hauptkomponente vorlag, die wiederum aus einem Vorläufer gewonnen
wurde, der als ein kleineres Nebenprodukt während der Herstellung der genannten
Verbindung aus Beispiel 34 gebildet wurde, durch die Nebenreaktion
mit Isopropylmagnesiumbromid.
MS (Cl) m/z 516 (M + H)+; negative Rückkopplung 514 (M – H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,34 (2H,
d, J = 8,34 Hz), 7,03 (1H, ABq, J = 8,53 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,79
Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,34 Hz), 6,57 (1H, d, 2,40 Hz), 6,50 (1H,
d, d, J = 2,61, 6,12 Hz), 6,429 (1H, d, J = 2,40 Hz), 6,24 (1H,
d, d, J = 2,42, 8,34 Hz), 6,04 (1H, s), 4,92 (1H, d, 7,30 Hz), 4,08
(2H, t, J = 5,79 Hz), 2,83 (2H, m), 2,59 (4H, brs), 2,28 (1H, m),
1,64 (4H, brm), 1,46 (2H, brm), 1,25 (1H, s), 1,07 (3H, d, J = 6,90
Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,54 Hz).
-
BEISPIEL
54 2,2-Dimethyl-propionsäure, 8-(2,2-Dimethyl-propionyloxy)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
Verbindung Nr. 22
-
Zu
einer eisgekühlten
und gerührten
Aufschlämmung
von 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
(0,200 g, 0,424 mmol), hergestellt wie in Beispiel 44, in Dichlormethan
(10 ml) unter Stickstoff wurde Triethylamin (0,2 ml, 1,43 mmol,
3,5 Äq.).
Nach etwa 10 Minuten wurde beobachtet, daß das Gemisch klar wurde. Anschließend wurde
zu dem Reaktionsgemisch langsam (über einen Zeitraum von etwa
5 Minuten) 2,2-Dimethylpropionylchlorid (h. h, Pivaloylchlorid,
0,157 ml, 1,3 mmol, 3,18 Äq.)
hinzugegeben. Das Kühlbad
wurde anschließend
entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur
erwärmt.
Anschließend
wurde zu dem Reaktionsgemisch gesättigte NaHCO3-Lösung (20
ml) hinzugegeben, und die entstandene Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt.
Die organische Schicht wurde getrennt und die wäßrige Schicht mit Dichlormethan
(2 × 20
ml) reextrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit
Salzlake gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulphat), filtriert
und im Vakuum verdampft. Der Rückstand
wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 2%
Methanol/Dichlormethan als Eluent gereinigt, um das genannte Produkt
als einen elfenbeinfarbenen, kristallinen Feststoff zu erhalten.
MS
(Cl) m/z 640 (M + H)+
1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,30 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,01
(1H, d, J = 8,4 Hz), 6,83–6,78
(3H, m), 6,64 (1H, d, d, J = 2,3, 8,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,3
Hz), 6,54–6,49
(2H, m), 6,21 (1H, s), 5,37 (1H, d, J = 14 Hz), 5,16 (1H, d, J =
14 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,74 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,49
(4H, brs), 1,59 (4H, m), 1,37 (2H, m), 1,32 (9H, s), 1,30 (9H, s)
IR
(KBr): 2972, 2934, 2872, 1754, 1611, 1585, 1510, 1498, 1220, 1175,
1157, 1127, 1109, 1026 cm–1
Anal. Berechnung
C39H45NO7/0,6H2O: C, 73,22;
H, 7,09; N, 2,19. Gefunden: C, 72,25; H, 7,06; N, 2;08.
-
BEISPIEL
55 2,2-Dimethyl-propionsäure, 8-(2,2-Dimethyl-propionyloxy)-5-methyl-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
Verbindung Nr. 30
-
SCHRITT A: 5-(tert-Buty1-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{1-hydroxy-1-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-ethyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol.
-
Zu
einer Lösung
von 1-[2-(4-Bromphenoxy)-ethyl]-pyrrolidin (331 mg, 1,22 mmol) in
THF (7,5 ml) mit –78°C wurde n-Butyllithium
(2,5 M in Hexan, 478 μl,
1,19 mmol) hinzugeben. Das Gemisch wurde bei –78°C 0,5 Stunden gerührt. Zu
diesem Gemisch wurde anschließend
2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on
(153 mg, 0,30 mmol) in THF (3 ml), hergestellt wie in Beispiel 22,
hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend bei –78°C 1,5 Stunden
gerührt.
Zu diesem Gemisch wurde Methylmagnesiumbromid (3 M in Diethylether,
1 ml, 2,99 mmol) bei –78°C hinzugegeben
und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die
Reaktion wurde mit wäßrigem NH4Cl gelöscht
und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit
Salzlake gewaschen und über
MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft,
um das Rohprodukt als ein gelbes Öl zu erhalten. Das Rohprodukt
wurde ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen.
MS
m/z (M+) = 719
-
SCHRITT B: 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-methyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-yl]-phenoxy)-ethyl)-pyrrolidin.
-
5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{1-hydroxy-1-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-ethyl}-2H-chromen-3-yl)phenol,
hergestellt wie obenstehend in SCHRITT A, wurde in Toluen (8 ml)
gelöst
und mit verdünnter
HCl (0,4 ml konzentrierte HCl: H2O = 1:2
v/v) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5
h kräftig
gerührt.
Das Gemisch wurde anschließend
mit Wasser und Ethylacetat verdünnt.
Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde
nacheinander mit gesättigtem NaHCO3, Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde
abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Blitzchromatographie mit Ethylacetat:Hexan:CH3OH (enthaltend 1% NH4OH)
= 49:49:2 als Eluent ergab die obengenannte Verbindung als ein leichtes Öl.
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 0:80 (s,
30H), 1,72–1,76
(m, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,59–2,61
(m, 4H), 2,84 (t, 2H J = 5,9), 4,03 (t, 2H J = 5,9), 5,04 (ABq,
2H, JAB = 13,8; ??AB =
22 Hz), 6,29 (dd, 1H, J = 2,4, 8,6 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 2,2 Hz),
6,52–6,57
(m, 3H), 6,78 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,38
(d, 2H, J = 8,8 Hz)
MS m/z (M+) = 700.
-
SCHRITT C: 5-Methyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol.
-
Zu
einer Lösung
von 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-methyl-5,11-dihydro-chromeno[4,c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl}-pyrrolidin
(84,5 mg, 0,12 mmol) in THF (7 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid
(1 M in THF, 241,4 μl,
0,24 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 40 min bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigtes
NH4Cl wurde hinzugegeben, gefolgt von der
Hinzugabe von Ethylacetat. Die entstandenen Schichten wurden getrennt,
die organischen Schicht wurde mit Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft
und der Rückstand
im Vakuum 2 h bei Raumtemperatur getrocknet, um die obengenannte
Verbindung zu erhalten, die ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen
wurde.
MS m/z (M+) = 472, (M–)
= 470.
-
SCHRITT D: 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-5-methyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester.
-
Zu
einer Suspension von 5-Methyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol,
hergestellt wie obenstehend in SCHRITT C above, in Dichlormethan
(5 ml) (DCM) mit 5°C
wurde Triethylamin (Et3N) (67 mg, 0,66 mmol)
hinzugegeben und es erfolgte Rühren über 5 min.
Anschließend
wurde zu dem Reaktionsgemisch Trimethylacetylchlorid (75,7 mg, 0,63
mmol) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurde anschließend gesättigtes NaHCO3 (10
ml) hinzugegeben und das Gemisch 1 h gerührt. Anschließend wurde
das Reaktionsgemisch mit DCM extrahiert, mit Salzlake gewaschen
und über
MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels
wurde die Lösung
konzentriert konzentriert und der entstandene Rückstand durch eine kurze Kieselgelsäule mit
2 Methanol in DCM eluiert. Das Lösungsmittel
wurde verdampft, um die obengenannten Verbindungen als ein dickes
gelbes Öl
zu erhalten.
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,23
(s, 18H), 1,72–1,76
(m, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,59–2,61
(m, 4H), 2,84 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 5,04
(ABq, 2H, JAB = 13,8; ??AB =
22 Hz), 6,29 (dd, 1H, J = 2,4, 8,6 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 2,2 Hz),
6,52–6,57
(m, 3H), 6,78 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,89 (d, 1H J = 8,4 Hz), 7,38
(d, 2H, J = 8,8 Jz)
MS m/z (M+) = 640,
662
-
BEISPIEL
56 11-[4-(2-azepan-1-y-ethoxy-phenyl]-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-11-methyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
Verbindung Nr. 33
-
SCHRITT A: 2-[4-{1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-1-hydroxy-ethyl}-7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-2H-chromen-3-yl]-5-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-phenol
-
Zu
einer Lösung
von 1-(2-(4-Bromphenoxy)ethyl]-azepan (356 mg, 1,19 mmol) in THF
(7,5 ml) mit –78°C wurde n-Butyllithium
(2,5 M in Hexan, 466 μl,
1,17 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 0,5 Stunden
gerührt.
Anschließend
wurde zu dem Gemisch 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on, hergestellte
wie in Beispiel 22, (149 mg, 0,29 mmol) in THF (3 ml) hinzugegeben
und das Reaktionsgemisch bei –78°C 1,5 Stunden
gerührt.
Zu dem Gemisch wurde anschließend Methylmagnesiumbromid
(3 M in Diethylether, 1 ml, 3 mmol) mit –78°C hinzugegeben und es wurde über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktion wurde mit wäßrigem NH4Cl gelöscht
und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit
Salzlake gewaschen und über
MgSO4 getrocknet. Das verbleibende Lösungsmittel
wurde verdampft, um das genannte Produkt in Rohform als ein gelbes Öl zu erhalten,
das ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen
wurde.
MS m/z (M+) = 746
-
SCHRITT B: 1-(2-{4-(2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-methyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-azepan
-
2-[4-{1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-1-hydroxy-ethyl}-7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-2H-chromen-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-phenol,
hergestellt wie obenstehend in SCHRITT A, wurde in Toluen (8 ml)
gelöst
und mit verdünnter
HCl (0,4 ml konzentrierte HCl: H2O = 1:2
v/v) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5
h kräftig
gerührt,
anschließend
mit Wasser und Ethylacetat verdünnt.
Die entstandenen Schichten wurden getrennt und die organische Schicht
nacheinander mit gesättigtem
NaHCO3, Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde
abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Blitzchromatographie mit
Ethylacetat:Hexan:CH3OH (enthaltend 1% NH4OH) = 49:49:2 als Eluent ergab die obengenannte
Verbindung als ein hellgelbes Öl.
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 0,77 (s,
30H), 1,52–1,59
(m, 8H), 1,97 (s, 3H), 2,71–2,75
(m, 4H), 2,90 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,99 (t, 2H J = 6,0 Hz), 5,04
(ABq, 2H, JAB = 13,8; ??AB =
22 Hz), 6,29 (dd, 1H, J = 2,4, 8,6 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 2,2 Hz),
6,53 (m, 3H), 6,77 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz,
7,38 (d, 2H, J = 8,8 Hz)
MS m/z (M+)
= 728.
-
SCHRITT C: 5-(4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5-methyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
-
Zu
einer Lösung
von 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-methyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-azepan
(77,5 mg, 0,11 mmol) in THF (7 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid
(1 M in THF, 213 μl,
0,21 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 40
min gerührt.
Anschließend
wurde gesättigtes
NH4Cl hinzugegeben, gefolgt von der Hinzugabe
von Ethylacetat. Die entstandenen Schichten wurden getrennt, die
organische Schicht wurde mit Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das verbleibende Lösungsmittel
wurde verdampft und der Rückstand
im Vakuum 2 h bei Raumtemperatur getrocknet, um die obengenannte
Verbindung zu erhalten, die ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen
wurde.
MS m/z (M+) = 472, (M–)
= 470
-
SCHRITT D: 11-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-11-methyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
-
Zu
einer Suspension von 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol,
hergestellt wie obenstehend in SCHRITT C, in Dichlormethan (5 ml)
(DCM) mit 5°C
wurde Triethylamin (TEA) (59 mg, 0,59 mmol) hinzugegeben und es
erfolgte Rühren über 5 min.
Anschließend
wurde zu dem Reaktionsgemisch Trimethylacetylchlorid (66,7 mg, 0,55
mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurde anschließend gesättigtes NaHCO3 (10
ml) hinzugegeben, und es wurde 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
mit DCM extrahiert, mit Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet.
Nach Entfernen des Trocknungsmittels wurde die organische Lösung konzentriert,
und der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
mit 2% Methanol in DCM als Eluent gereinigt, um die obengenannte
Verbindung als ein dickes gelbes 01 zu erhalten.
1H
NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,23 (s, 18H), 1,52–1,59 (m,
8H), 1,97 (s, 3H), 2,72–2,75
(m, 4H), 2,90 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,99 (t, 2H J = 6,0 Hz), 5,04
(ABq, 2H, JAB = 13,8; ??AB =
22 Hz), 6,29 (dd, 1H, J = 2,4, 8,6 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 2,2 Hz),
6,51–6,56
(m, 3H), 6,77 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,38
(d, 2H, J = 8,8 Hz)
MS m/z (M +) = 668.
-
BEISPIEL
57 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-11-methyl-11-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
Verbindung Nr. 41
-
SCHRITT A: 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{1-hydroxy-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-ethyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol.
-
Zu
eine Lösung
von 1-[2-(4-Bromphenoxy)-ethyl]-piperidin (360 mg, 1,27 mmol) in
THF (7,5 ml) mit –78°C wurde n-Butyllithium
(1,6 M in Hexan, 773 μl,
1,24 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 0,5 Stunden
gerührt.
Anschließend
wurde zu dem Reaktionsgemisch 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on, hergestellt
wie in Beispiel 22, (158 mg, 0,31 mmol) in THF (3 ml) hinzugegeben,
und das Gemisch wurde bei –78°C 1,5 Stunden
gerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurde anschließend Methylmagnesiumbromid
(3 M in Diethylether, 1 ml, 3 mmol) bei –78°C hinzugegeben und die Reaktion über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
-
Die
Reaktion wurde mit wäßrigem NH4Cl gelöscht
und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit
Salzlake gewaschen und über
MgSO4 getrocknet. Die organische Schicht
wurde konzentriert, um das genannte Produkt in Rohform als ein gelbes Öl zu erhalten,
das ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen
wurde.
MS (M+) = 732
-
SCHRITT B: 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-methyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin
-
5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{1-hydroxy-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-ethyl}-2H-chromen-3-yl)phenol,
hergestellt wie obenstehend in SCHRITT A, wurde in Toluen (8 ml)
gelöst und
mit verdünnter
HCl (0,4 ml konzentrierte HCl:H2O = 1:2
v/v) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5
h kräftig
gerührt,
anschließend
mit Wasser und Ethylacetat verdünnt.
Die Schichten wurde getrennt, und die organische Schicht wurde nacheinander
mit gesättigtem
NaHCO3, Salzlake gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde
abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Blitzchromatographie mit
Ethylacetat:Hexan:CH3OH (erhaltend 1% NH4OH) = 49:49:2 als Eluent ergab die obengenannte
Verbindung als ein hellgelbes Öl.
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 0,78 (s,
30H), 1,33–1,35
(m, 2H), 1,57–1,63
(m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,49–2,51
(m, 4H), 2,76 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 5,11
(ABq, 2H, JAB = 13,8; ??AB =
31 Hz), 6,37 (dd, 1H, J = 2,4, 8,6 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 2,2 Hz),
6,60–6,64
(m, 3H), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,44
(d, 2H, J = 8,8 Hz)
MS m/z (M+) = 716,
739.
-
SCHRITT C: 5-Methyl-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
-
Zu
einer Lösung
von 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-methyl-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-pepiridin
(54 mg, 0,076 mmol) in THF (7 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid
(1 M in THF, 151 μl,
0,15 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 40
min gerührt.
Anschließend
wurde gesättigtes
NH4Cl hinzugegeben, gefolgt von der Hinzugabe
von Ethylacetat. Die entstandenen Schichten wurden getrennt; die
organische Schicht wurde mit Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Konzentration der organischen
Schicht wurde der Rückstand
2 h bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, um die obengenannte Verbindung
zu erhalten, die ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen
wurde.
MS m/z (M+) 486, (M–)
484
-
SCHRITT D: 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-11-methyl-11-(4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
-
Zu
einer Suspension von 5-Methyl-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol,
hergestellt wie obenstehend in SCHRITT C, in Dichlormethan (5 ml)
(DCM) mit 5°C wurde
TEA (42 mg, 0,42 mmol) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 5 min
gerührt.
Anschließend
wurde Trimethylacetylchlorid (47 mg, 0,39 mmol) zu dem Reaktionsgemisch
hinzugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu
dem Reaktionsgemisch wurde anschließend gesättigtes NaHCO3 (10 ml)
hinzugeben und es erfolgte Rührem über 1 h.
Das entstandene Gemisch wurde mit DCM extrahiert, mit Salzlake gewaschen
und über
MgSO4 getrocknet. Die organische Schicht
wurde konzentriert, und der Rückstand
wurde mittels Kieselgel mit 2% Methanol in DCM als Eluent gereinigt,
um die obengenannte Verbindung als ein dickes gelbes Öl zu erhalten.
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,31 (s,
18H), 1,33–1,35
(m, 2H), 1,57–1,63
(m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,49–2,51
(m, 4H), 2,76 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 5,11
(ABq, 2H, JAB = 13,8 Hz; ??AB =
31 Hz), 6,37 (dd, 1H, J = 2,4, 8,6 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 2,2 Hz),
6,26 (m, 3H), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
7;44 (d; 2H, J = 8,8 Hz)
MS m/z (M+)
= 654, 667.
-
BEISPIEL
58 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-11-methyl-11-[4-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
Verbindung Nr. 43
-
SCHRITT A: 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{1-hydroxy-1-[4-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-phenyl]-ethyl}-2H-chromen-yl)-phenol.
-
Zu
einer Lösung
von 1-[3-(4-Brom-phenoxy)-propyl]-piperidin (393 mg, 1,32 mmol)
in THF (7,5 ml) mit 78°C
wurde n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 804 μl, 1,29 mmol) hinzugegeben.
Anschließend
wurde das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 0,5 Stunden gerührt. Zu
dem Reaktionsgemisch wurde anschließend 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11H-chromenol[4,3-c]chromen-5-on,
hergestellt wie in Beispiel 22, (164 mg, 0,32 mmol) in THF (3 ml)
hinzugegeben und das Reaktionsgemisch bei –78°C 1,5 Stunden gerührt. Anschließend wurde
zu dem Reaktionsgemisch Methylmagnesiumbromid (3 M in Diethylether,
1 ml, 3 mmol) bei –78°C hinzugegeben,
und es erfolgte Rühren über Nacht
bei Raumtemperatur. Die Reaktion wurde mit wäßrigem NH4Cl
gelöscht
und anschließend
mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlake gewaschen
und über
MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels
wurde der Rückstand
konzentriert, um das genannte Produkt in Rohform als ein gelbes Öl zu erhalten,
das ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen
wurde.
MS m/z (M+) = 746
-
SCHRITT B: 1-(3-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-methyl-5,11-dihydro-chromenol[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-propyl)-piperidin
-
5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{1-hydroxy-1-[4-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-phenyl]-ethyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol,
hergestellt wie obenstehend in SCHRITT A, wurde in Toluen (8 ml)
gelöst
und anschließend
mit verdünnter
HCl (0,4 ml konzentrierte HCl:H2O = 1:2
v/v) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5
h kräftig
gerührt.
Anschließend
wurde das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die
entstandenen Schichten wurden getrennt und die organische Schicht
nacheinander mit gesättigtem
NaHCO3, Salzlake gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde
abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Blitzchromatographie
mit Ethylacetat:Hexan:CH3OH (enthaltend
1% NH4OH) = 49:49:2 als Eluent ergab die
obengenannte Verbindung als ein hellgelbes Öl.
1H
NMR (300 MHz; CDCl3): δ 0,78 (s, 30H), 1,51–1,53 (m,
2H), 1,78–1,82
(m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,14–2,19
(m, 2H), 2,74–2,79
(m, 4H), 2,86–2,92
(m, 2H), 4,00 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 5,14 (ABq, 2H, JAB =
13,8 Hz; ??AB = 21 Hz), 6,37 (dd, 1H, J
= 2,4, 8,6 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,59–6,64 (m, 3H), 6,82 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,8 Hz)
-
SCHRITT C: 5-Methyl-5-[4-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
-
Zu
einer Lösung
von 1-(3-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-methyl-5,11-hydro-chromenol[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-propyl)-piperidin
(97,5 mg, 0,134 mmol) in THF (7 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid
(1 M in THF, 268 μl,
0,27 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur
40 min gerührt.
Anschließend
wurde zu dem Reaktionsgemisch gesättigtes NH4Cl
hinzugegeben, gefolgt von der Hinzugabe von Ethylacetat. Die entstandenen
Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde mit Salzlake
gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Nach Konzentration der organischen Schicht
wurde der Rückstand
2 h bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, um die obengenannte
Verbindung zu erhalten, die ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen
wurde.
MS m/z (M+) 500, (M–)
498
-
SCHRITT D: 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-11-methyl-11-[4-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
-
Zu
einer Suspension von 5-Methyl-5-[4-(2-piperidin-1-yl-propoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol,
hergestellt wie obenstehend in SCHRITT C, in Dichlormethan (5 ml)
(DCM) mit 5°C wurde
Et3N (74,5 mg, 0,74 mmol) hinzugegeben und,
es erfolgte Rühren über 5 min.
Anschließend
wurde Trimethylacetylchlorid (84 mg, 0,70 mmol) hinzugegeben und
das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu
dem Reaktionsgemisch wurde anschließend gesättigtes NaHCO3 (10
ml) hinzugegeben, und es wurde 1 h gerührt. Anschließend wurde
das Reaktionsgemisch mit DCM extrahiert, mit Salzlake gewaschen
und über
MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels
wurde die organische Schicht konzentriert, und der entstandene Rückstand
wurde mittels Kieselgelchromatographie mit 2% Methanol in DCM als
Eluent gereinigt, um die obengenannte Verbindung als ein dickes
gelbes Öl
zu erhalten.
MS m/z (M + H) 668
1H
NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,30 (s, 18H), 1,51–1,53 (m,
2H), 1,78–1,82
(m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,14–2,19
(m, 2H), 2,74–2,79
(m, 4H), 2,86–2,92
(m, 2H), 4,00 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 5,14 (ABq, 2H, JAB =
13,8 Hz; ??AB = 21 Hz), 6,37 (dd, 1H, J
= 2,4, 8,6 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,59–6,64 (m, 3H), 6,82 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8,8 Hz)
-
BEISPIEL
59 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-11-methyl-11-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
Verbindung Nr. 38
-
SCHRITT A: 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{1-hydroxy-1-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-ethyl}-2H-chromen-3-yl)-Phenol
-
Zu
einer Lösung
von 1-[3-(4-Bromphenoxy)-ethyl]-piperidin (343 mg, 121 mmol) in
THF (7,5 ml) mit 78°C
wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 471 μl, 1,18 mmol) hinzugegeben,
und das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 0,5 Stunden gerührt. Anschließend wurde
zu dem Reaktionsgemisch eine Lösung
von 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on,
hergestellt wie in Beispiel 22, (150 mg, 0,29 mmol) in THF (3 ml)
hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 1,5 Stunden gerührt. Anschließend wurde
zu dem Reaktionsgemisch Methylmagnesiumbromid (3 M in Diethylether,
1 ml, 3 mmol) bei –78°C hinzugegeben,
und daraufhin erfolgte über
Nacht Rühren
bei Raumtemperatur. Die Reaktion wurde mit wäßrigem NH4Cl
gelöscht
und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit
Salzlake gewaschen und über
MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels
wurde die organische Schicht konzentriert, um die obengenannte Verbindung
in Rohform als ein gelbes Öl
zu erhalten, das ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen
wurde.
MS m/z (M+) = 732
-
SCHRITT B: 1-(2-{3-(2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-methyl-5,11-dihydro-chromenol[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin
-
5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{1-hydroxy-1-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-ethyl}-2H-chromen-3-yl)phenol,
hergestellt wie obenstehend in Schritt A, wurde in Toluen (8 ml)
gelöst und
mit verdünnter
HCl (0,4 ml konzentrierte HCl:H2O = 1:2
v/v) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur
1,5 h kräftig
gerührt.
Anschließend
wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die
entstandenen Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht
wurde nacheinander mit gesättigtem
NaHCO3, Salzlake gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde
abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Blitzchromatographie
mit Ethylacetate:Hexan:CH3OH (enthaltend
1% NH4OH) = 49:49:2 als Eluent ergab die
obengenannte Verbindung als ein hellgelbes Öl.
MS m/z (M+)
715, 736
-
SCHRITT C: 5-Methyl-5-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
-
Zu
einer Lösung
von 1-(2-{3-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5-methyl-5,11-dihydro-chromenol[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-pepiridin
(34 mg, 0,048 mmol) in THF (7 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid
(1 M in THF, 95 μl,
0,095 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 40
min gerührt.
Anschließend
wurde zu dem Reaktionsgemisch wurde gesättigtes NH4Cl
hinzugegeben, gefolgt von der Hinzugabe von Ethylacetat. Die entstandenen
Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde mit Salzlake
gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde
abfiltriert, die organische Schicht wurde konzentriert, und der
entstandene Rückstand
wurde 2 h bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, um die obengenannte
Verbindung zu erhalten, die ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen
wurde.
MS m/z (M+) 486, (M–)
484
-
SCHRITT D: 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-11-methyl-11-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
-
Zu
einer Suspension von 5-Methyl-5-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol,
hergestellt wie obenstehend in SCHRITT C, in Dichlormethan (5 ml)
(DCM) mit 5°C wurde
Et3N (27 mg; 0,26 mmol) hinzugegeben, und
das Reaktionsgemisch wurde 5 min gerührt. Anschließend wurde
Trimethylacetylchlorid (30 mg, 0,25 mmol) hinzugegeben, und das
Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu
dem Reaktionsgemisch wurde anschließend gesättigtes NaHCO3 (10
ml) hinzugegeben, und es erfolgte Rühren über 1 h. Anschließend wurde
das Reaktionsgemisch mit DCM extrahiert, mit Salzlake gewaschen
und über
MgSO4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde
entfernt und die organische Schicht konzentriert. Der entstandene
Rückstand
wurde mittels Kieselgelchromatographie mit 2% Methanol in DCM als
Eluent gereinigt, um die obengenannte Verbindung als ein dickes
gelbes 01 zu erhalten.
MS m/z (M+)
654
-
BEISPIEL
60 4-Brommethyl-3-(2,4-dibenzoyl-phenyl)-7-benzoyl-chromen-2-on
-
LiHMDS
(1,0 M, 378 μl,
2,5 Äq.,
0,378 mmol) in THF wurde tropfenweise mittels Spritze in eine Lösung von
3-(2,4-dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on (90 mg,
1,0 Äq.,
0,151 mmol) in THF (1 ml) mit –78°C unter N2 hinzugegeben. Es wurde beobachtet, daß das Reaktionsgemisch
eine rötliche
Farbe annahm. Nach der Hinzugabe wurde das Reaktionsgemisch zusätzlich weitere
0,5 h bei –78°C gerührt. Anschließend wurde
zu dem Reaktionsgemisch Bromin (12 μl, 1,5 Äq., 0,227 mmol) bei 78°C hinzugegeben.
Es wurde beobachtet, daß die
Farbe Gemisches von Rot zu Hellgelb umschlug. Das Reaktionsgemisch
wurde anschließend
weitere 0,5 h bei –78°C gerührt. Die
Reaktion wurde mit gesättigter
NaHSO3-Lösung
gelöscht,
auf Raumtemperatur erwärmt
und bei Raumtemperatur 15 min kräftig
gerührt.
THF wurde durch Rotationsverdampfung im Vakuum entfernt. Zu dem
Reaktionsrückstand
wurden anschließend
Ethylacetat (20 ml) und Wasser (5 ml) hinzugegeben, wodurch sich
zwei Phasen bildeten. Die wäßrige Phase
wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte organische
Schicht wurde mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um die obengenannte Verbindung als einen
gelben Feststoff zu erhalten. Das Rohmaterial wurde durch Blitzsäulenchromatographie
gereinigt, unter Verwendung von Hexanen und Ethylacetat in einer
Lösung
im Verhältnis
3:1 als Eluent, um die obengenannte Verbindung als einen hellgelben
Feststoff zu erhalten.
-
Es
wurde bestimmt, daß das
Produkt die Verbindung Benzoesäure-3-benzoyloxy-4-(7-benzoyloxy-4-brommethyl-2xo-2H-chromen-3-yl)-phenylester
und die Verbindung Benzoesäure-3-benzoyloxy-4-(7-benzoyloxy-4-dibrommethyl-2xo-2H-chromen-3-yl)-phenyl
ester enthielt.
Rf = 0,60 in 3:1 Hexan:Ethylacetat
(UV)
1H NMR (CDCl3,
TMS Standard), 8,22 (m, J = 14,4 Hz, 5H), 8,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H),
7,85 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,69 (m, 4H), 7,42 (m, 5H), 7,30 (m, 5H);
4,48 (ABq, J = 10,8 Hz, 2H)
MS (M + 1), 699, 697.
-
BEISPIEL
61 2,8-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on
Verbindung Nr. 1
-
Verfahren C
-
4-Brommethyl-3-(2,4-dibenzoyl-phenyl)-7-benzoyl-chromen-2-on
(67 mg, 1,0 Äq.,
0,099 mmol) wurde in Aceton (1 ml) und Methanol (0,5 ml) unter N2 gelöst.
Anschließend
wurde K2CO3-Pulver
(41 mg, 3,0 Äq., 0,298
mmol) in einer Portion zu der Lösung
hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt.
Es wurde beobachtet, daß die
Farbe der Reaktion von Hellgelb in Orange umschlug. Das Lösungsmittel
wurde entfernt, der Rückstand
wurde in Wasser gelöst
und das entstandene Gemisch bis auf etwa pH 1 durch tropfenweise
Hinzugabe von 6 N HCl angesäuert.
CH2Cl2 wurde zu
dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, und die wäßrige Phase wurde zweimal mit
CH2Cl2 extrahiert.
Die kombinierte organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlake
gewaschen, über
wasserfreiem Na2SO4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um die obengenannte Verbindung in Rohform
als einen braunen Feststoff zu erhalten. Ein 5:1-Gemisch aus Hexan:Ethylacetat wurde
zu dem Rohprodukt hinzugegeben. Die überstehende Lösung wurde
mit einer Pipette entfernt und der verbleibenden unlösliche Feststoff
wurde im Vakuum getrocknet, um die obengenannte Verbindung als Feststoff
zu erhalten.
Rf = 0,2, Hexan:Ethylacetat
= 3:1, UV
-
BEISPIEL
62 3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenyl]-4-methyl-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on
-
Ein
Gemisch aus 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on
(4,7 g, 16,5 mmol), SEMCl (14,6 ml, 82,9 mmol) und K2CO3 (18,6 g, 367;1 mmol) in Aceton (600 ml)
wurde auf 50°C
1 Stunde unter Stickstoff erhitzt. Das entstandene Gemisch wurde abgekühlt, filtriert
und verdampft, um ein dickes 01 zu bilden. Das Öl wurde mit SiO2 unter
Verwendung von 5-10-Ethylacetat/Hexan als Lösungsmittelgradient gereinigt,
um die obengenannte Verbindung als ein Öl zu erhalten.
MS (Cl)
m/z 675 (M + H)+, 697 (M + Na)+
1H NMR CDCl3, 300
MHz) δ (ppm)
7,6 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,2–6,8
(m, 5H), 5,1–5,4
(m, 6H), 3,6–3,9
(m, 6H), 2,25 (s, 3H), 0,2–0,1
(m, 27H).
-
BEISPIEL
63 3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenyl]-4-brommethyl-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on
-
Ein
250-ml-Dreihalsrundkolben wurde mit einem Magnetrührer, einem
Gummistopfen und einem Argoneinlaß-/-auslaßadapter ausgestattet. Dieses
Gefäß wurde
mittels Spritze mit THF (20 ml), mittels Spritze mit iPr2NH (1,8 ml, 14,0 mmol) befüllt und
auf –10°C in einem
Eis-Methanol-Bad abgekühlt.
n-Butyllithium (1,85 M (titriert) mittels Spritze, 6,3 ml, 11,7
mmol) in Hexan wurde tropfenweise mittels Spritze bei –10°C hinzugegeben,
15 min bei –10°C gerührt. Zu
der Lösung
wurde 3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenyl]-4-methyl-7-(2-trmethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on
(5,1 g, 7,8 mol) in THF (20 ml) tropfenweise mittels Spritze hinzugegeben.
Das Gemisch wurde bei –10°C 2,5 h gerührt. Dieses
Gemisch wurde tropfenweise mittels Spritze zu einer Lösung von
Br2 (0,76 ml, 2 Äq.) in –78°C THF (100 ml) hinzugegeben,
die unter N2 in einem 1-l-Dreihalsrundkolben
enthalten war, der mit einem mechanischen Rührer und einer Scheidewand ausgestattet
war. Nach Beendigung des Hinzufügens
wurde das Gemisch 5 min bei 78°C
gerührt
und anschließend
mit EtOAc (0,5 l) mittels Spritze, gesättigtem NaHCO3 (50
ml) mittels Spritze und gesättigtem
Na2SO3 (100 ml)
mittels Spritze verdünnt.
Das TrockeneisAceton-Bad wurde entfernt und das Gemisch unter Rühren auf
Raumtemperatur erwärmt.
Die organische Phase wurde getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 0,2 l)
rückextrahiert.
Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlake (2 × 0,5 l)
gewaschen und im Vakuum konzentriert, um die obengenannte Verbindung
als einen rohen halbfesten Stoff zu erhalten.
MS M/z M + H
= 770; M + Na = 793
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 7,8–6,8 (m, 6H), 5,6–5,1 (m,
6H), 4,4–4,2
(Abq, J = 16 Hz, 2H), 3,8–3,6 (m,
6H), 0,8–0,11,
(m, 6H)
-
BEISPIEL
64 3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenyl]-4-methyl-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on
-
In
1 N HCl (10 ml) (1 N HCl-Lösung,
hergestellt unter Verwendung von konzentrierter HCl in 1:1 THF:IPA)
wurde 3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenyl]-4-brommethyl-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on
(200 mg, 0,544 mmol) gelöst,
und das entstandene Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde
das Reaktionsgemisch mit EtOAc (100 ml) verdünnt und die organische Schicht
mit Wasser (2 × 20
ml) und Salzlake (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und das organische Lösungsmittel
verdampft, um die obengenannte Verbindung, 3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenyl]-4-methyl-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on
als einen rohen Feststoff zu erhalten.
MS (Cl) m/z 362 (M +
H+); 384 (M + Na+)
1H-NMR (CDCl3, 300
MHz) δ (ppm):
7,8–6,8
(m, 6H), 4,8–4,6
(Abq, J = 14,6 Hz, 2H).
-
BEISPIEL
65 2,8-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on
Verbindung Nr. 1
-
Verfahren D:
-
2,8-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on
(90 mg, 0,25 mmol) wurde in MeOH (2,5 ml) gelöst. K2CO3 (35 mg, 0,2 mmol) wurde hinzugefügt, und
das entstandene Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt, filtriert und das organische
Lösungsmittel
bis zur Trockenheit verdampft. Der erhaltene halbfeste Stoff wurde
mit SiO2 unter Verwendung von 50% EtOAc
in Hexanen gereinigt, um die obengenannte Verbindung als einen Feststoff
zu erhalten.
MS (Cl) m/z 283 (M + H+),
306 (M + Na+)
-
BEISPIEL
66 1-(2-{4-2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin
-
Verfahren B:
-
1-[2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-piperidin
(1,656, 5 mmol) wurde in THF gelöst
und auf –78°C abgekühlt. Anschließend wurde
zu dem Reaktionsgemisch n-Butyllithium (2-M-Lösung
in Pentan, 2,5 ml, 10 mmol) langsam über 5 min hinzugegeben. Die
entstandene Lösung
wurde 1 h bei –78°C gerührt. 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-ol
(1 g, 1,953 mmol) wurde in THF (20 ml) gelöst und anschließend langsam über 10 min
zu dem Reaktionsgemisch, das 1-[2-(4-Iodphenoxy)-ethyl]-piperidin und n-Butyllithium
enthielt, hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere
Stunde gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit MeOH (1 ml) gelöscht und anschließend mit
einer gesättigten
Lösung
von Ammoniumchlorid (30 ml) behandelt und anschließend mit
Diethylether (150 ml) verdünnt.
Die organische Schicht wurde getrennt und mit Salzlake (100 ml)
gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet,
filtriert und das Lösungsmittel
verdampft, um ein Rohöl
zu erhalten. Das Rohöl
wurde mit Toluen (150 ml) und HCl (37%, 6,0 ml) verdünnt und
30 min bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung
wurde mit EtOAc (300 ml) verdünnt,
die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser (100 ml) und anschließend mit
einer gesättigten
Lösung
von NaHCO3 (150 ml) gewaschen. Die organische
Schicht wurde getrennt und über
wasserfreiem Na2SO4 getrocknet,
filtriert und verdampft, um die obengenannte Verbindung als ein
schaumiges Material zu erhalten.
MS (Cl) m/z 700 (M + H+), 723 (M + Na+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,30 (2H,
d, J = 8,7 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,79 (2H, d, J = 1,91,
6,82 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,42 Hz), 6,39 (2H, m), 6,29 (2H, m),
6,14 (1H, s), 5,30 (1H, d, J = 13,90 Hz), 5,10 (1H, d, d, J = 1,654,
13,90 Hz), 4,04 (2H, t, J = 5,97 Hz), 2,48 (2H, t, J = 6,0 Hz),
2,48 (4H, m), 1,58 (4H, m), 1,43 (2H, m), 0,95 (9H, s), 0,93 (9H,
s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s).
-
BEISPIEL
67 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxyl-5S*-(+)-[4-(2piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
-
1
M TBAF (in THF, 17 ml, 17 mmol, 3 Äq.) wurde tropfenweise in eine
Lösung
von 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin
(4,0 g, 5,7 mmol) in THF (40 ml) bei –10°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 15 Minuten gerührt.
Anschließend
wurde zu dem Reaktionsgemisch wurde 2,2-Dimethylpropionsäurechlorid
(2,5 ml, 20 mmol, 3,5 Äq.)
hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und
mit 5% Natriumbicarbonat und anschließend mit Salzlake gewaschen.
Die organische Schicht wurde über
wasserfreiem Na2SO4 getrocknet
konzentriert, um ein 1:2-Gemisch von Monopivalat:Dipivalat zu erhalten.
Zu dem in CH2Cl2 gelösten Rohprodukt
wurden 2,2-Dimethylpropionsäurechlorid
(4,3 ml) und Triethylamin (5 ml) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch
wurde 30 min gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und anschließend mit
Salzlake gewaschen. Blitzchromatographie mit einer Biotage-Säule, eluiert
mit 2% bis 5% MeOH in CH2Cl2,
ergab das genannte Produkt als ein racemisches Gemisch von 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-5[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester.
-
Die
racemische Verbindung (2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-5[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester) (2,5
g) wurde in eine chirale HPLC-Säule
(5 cm I. D. × 50
cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 20% MeOH in IPA
bei dem Durchsatz von 90 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden
im Vakuum entfernt, um zu erhalten: 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-5R*-(–)-[4-(2-pipeddin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
als Peak Eins und 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-5S*-(+)-[4-(2-piperdin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
als Peak Zwei.
MS m/z 640 (M + H+),
663 (M + Na+)
1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,30 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,01
(1H, d, J = 8,4 Hz), 6,83–6,78
(3H, m), 6,64 (1H, d, d, J = 2,3, 8,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,3
Hz), 6,54–6,49
(2H, m), 6,21 (1H, s), 5,37 (1H, d, J = 14 Hz), 5,16 (1H, d, J =
14 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,74 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,49
(4H, brs), 1,59 (4H, m), 1,37 (2H, m), 1,32 (9H, s), 1,30 (9H, s)
-
BEISPIEL
68 (1S)-(–)-Camphansäure-8-((1S)-(–)-camphanyl)-5S-[4(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,1,1-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
Verbindung Nr. 49
-
1
M TRAF (in THF, 8,5 ml, 8,5 mmol, 3 Äq.) wurde tropfenweise zu einer
Lösung
von 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin
(2,00 g, 2,85 mmol) in THF (30 ml) bei –10°C hinzugegeben und das Reaktionsgemisch
15 min gerührt. Anschließend wurde
zu dem Reaktionsgemisch (1S)-(–)camphanchlorid
(1,69 g, 8,6 mmol, 3 Äq.)
hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit
Ethylacetat (300 ml) verdünnt
und mit 5% Natriumbicarbonat verdünnt, daraufhin mit Salzlake
gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und
konzentriert, um ein 1:3-Gemisch des Monocamphan:Dicamphan-Derivats
zu erhalten.
-
Zu
dem Rohprodukt in CH2Cl2 (55
ml) wurde (1S)-(–)camphanchlorid
(1,5 g) und TEA (2,0 ml) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch
wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde
das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (250 ml) verdünnt und
daraufhin mit Salzlake gewaschen. Blitzchromatographie in einer
SiO2-Säule, eluiert
mit 2% bis 5% MeOH in CH2Cl2 ergab
die obengenannte Verbindung als ein Diastereomer-Gemisch aus (1S)-(–)-camphansäure-8-((1S)-(–)-camphanyl-5S(oder-R)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,1,1-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
und (1S)-(–)-camphansäure-8-((1S)-(–)-camphanyl)-5R-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,1,1-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester.
-
Das
Diastereomergemisch wurde in heißem Ethanol (110 ml) bei Anwesenheit
von (R)-(–)-10-Camphersulphonsäure (0,6 Äq.) suspendiert
und bei 70°C
4 h gerührt,
bis die Lösung
klar wurde. Die Lösung
wurde filtriert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach 64 h bildete sich
ein Feststoff, welcher filtriert und im Vakuum getrocknet wurde,
um die obengenannte Verbindung als einen Feststoff zu erhalten.
(84% de)
MS m/z 832 (M + H+); 854 (M
+ Na+)
1H NMRCDCl3; 300 MHz) δ (ppm): 7,3 (d, J = 8,3 Hz,
2H), 7,1 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,7–7,8 (m, 3H), 6,7–6,5 (m, 4H),
6,21 (s, 1H), 5,45–5,2
(Abq, J = 14,4 Hz, 2H), 4,1 (t, J = 3 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6 Hz,
2H), 2,29–1,5
(m, 18H), 1,2-0,8 (m, 18H)
-
BEISPIEL
69 3-(2,4-Bis-methoxymethoxy-phenyl)-7-methoxymethoxy-4-methyl-chromen-2-on
-
MOMCl
(6,62 ml, 82,9 mmol) wurde zu dem Gemisch aus K2CO3 (18,6 g, etwa 367,1 mmol) und 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on
(4,7 g, 16,5 mmol) in Aceton (600 ml) bei 0°C unter Stickstoff 1 Stunde
hinzugegeben. Anschließend
wurde das Reaktionsgemisch 4 h gerührt, wobei sich die Lösung während dieser
Zeit auf Raumtemperatur erwärmte.
Das Reaktionsgemisch wurde anschließend filtriert und verdampft,
um ein dickes Öl
zu erhalten. Das 01 wurde mittels SiO2 unter
Verwendung 5-10-Ethylacetat:Hexan
als Lösungsmittelgradient
gereinigt, um 3-(2,4-Bis-methoxymethoxy-phenyl)-7-methoxymethoxy-4-methyl-chromen-2-on
als einen Feststoff zu erhalten.
MS m/e 417 (M + H+)
und 439 (M + Na+)
1H-NMR
(CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 7,7 (d, 6,7 Hz, 1H),
7,1–6,6
(m, 5H), 5,3–5,1
(m, 6H), 3,411 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H)
-
BEISPIEL
70 [3-(2,4-Bis-methoxymethoxy-phenyl)-7-methoxymethoxy-2-oxo-2H-chromen-4-yl]-acetaldehyd
-
In
einen sauberen trockenen mit Stickstoff gespülten 200-ml-Kolben wurden Diisopropylamin
(2,7 ml, 19,5 mmol, 3 Äq.),
trockenes THF (50 ml) und 3-(2,4-Bis-methoxymethoxy-phenyl)-7-methoxymethoxy-4-methyl-chromen-2-on
(8,1 ml, 16,25 mmol, 2,5 Äq.)
bei –78°C gegeben.
Nach 30 Minuten wurde zu dieser Lösung tropfenweise eine Lösung von
3-(2,4-Bis-methoxymethoxy-phenyl)-7-methoxymethoxy-4-methyl-chromen-2- on (2,7 g, 6,5 mmol,
1 Äq.)
in trockenem THF (13 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde auf –10°C erwärmt und
bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde
zu dem Reaktionsgemisch langsam Phenylformat (3,6 ml, 33 mmol, 5 Äq.) hinzugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde daraufhin 30 min gerührt, mit gesättigtem
wäßrigem NH4Cl gelöscht,
mit Ethylacetat extrahiert und anschließend konzentriert, um das genannte
Produkt als einen rohen Feststoff zu erhalten, der durch Blitzchromatographie,
eluiert mit 30 Ethylacetat in Hexan gereinigt wurde, um das genannte
Produkt als einen Feststoff zu erhalten.
MS: 443.0, M – H;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 9,7
(s, 1H), 6,8–7,4
(m, 6H), 5,25 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,7–3,9 (m,
2H), 3,49 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 3,4 (s, 3H).
-
BEISPIEL
71 3-(2,4-Bis-methoxymethoxy-phenyl)-4-(2-hydroxy-ethyl)-7-methoxymethoxy-chromen-2-on
-
Natriumborhydrid
(17 mg, 0,45 mmol, 0,5 Äq.)
wurde in Ethanol (5 ml) gelöst,
anschließend
zu der Lösung
von [3-(2,4-Bis-methoxymethoxy-phenyl)-7-methoxymethoxy-2-oxo-2H-chromen-4-yl]-acetaldehyd
(400 mg, 0,90 mmol, 1 Äq.)
Ethanol (10 ml) bei –10°C hinzugegeben,
und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft
und der entstandene Rückstand
wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und zweimal mit Salzlake
gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und anschließend
konzentriert, um das Rohprodukt zu erhalten, das durch Blitzchromatographie, eluiert
mit 50% Ethylacetat, gereinigt wurde, um die obengenannte Verbindung
3-(2,4-Bis-methoxymethoxy-phenyl)-4-(2-hydroxy-ethyl)-7-methoxymethoxy-chromen-2-on
als einen Feststoff zu erhalten.
MS: 447,1, M + H; 469,1, M
+ Na; 445,1 M – H
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 6,8–7,7 (m,
6H), 5,3 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,51 (s, 3H),
3,50 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 1,75 (t, 1H).
-
BEISPIEL
72 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on
-
In
einen mit Stickstoff gespülten
Kolben wurden 3-(2,4-Bis-methoxymethoxy-phenyl)-4-(2-hydroxy-ethyl)-7-methoxymethoxy-chromen-2-on
(200 mg) und 1 N HCl (10 ml) in 1:1 Isopropanol:THF gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde über
Nacht gerührt,
anschließend
mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt
und dreimal mit Salzlake gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und anschließend konzentriert. Der Rückstand
wurde durch Blitzchromatographie, eluiert mit 10% Methanol in Dichlormethan,
gereinigt, um 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on als
einen Feststoff zu erhalten.
MS: 313,0 M – H; 315,1 M + H, 337,0, mina;
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ (ppm) 6,3–7,8 (m,
6H), 3,65 (m, 2H), 2,9 (m, 2H).
-
BEISPIEL
73 2,8-Dihydroxy-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on
Verbindung Nr. 56
-
In
einen trockenen sauberen mit Stickstoff gespülten Kolben wurde 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on
(50 mg, 0,16 mmol, 1 Äq.)
Triphenylphosphin (176 mg, 0,67 mmol, 4,2 Äq.), 4-Å-Molekularsieb (50 mg) und
trockenes THF (10 ml) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30
Minuten gerührt.
Anschließend
wurde zu dem Reaktionsgemisch DEAD (0,11 ml, 0,67 mmol, 4,2 Äq.) hinzugegeben
und die Reaktion bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das unlösliche Material
wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand
wurde durch Blitzchromatographie, eluiert mit 2% Methanol in Dichlormethan,
gereinigt, um das genannte Produkt als einen Feststoff zu erhalten.
MS:
295,0 M – H;
297 M + H; 319 mina;
1H-NMR (300 MHz,
THF-d8): δ (ppm)
6,5–7,8
(m, 6H), 4,6 (t, 2H), 3,0 (t, 2H).
-
BEISPIEL
74 2,8-Dihydroxy-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on
-
2,8-Dihydroxy-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on
(30 mg) wurde in THF (1 ml) gelöst.
Anschließend
wurde zu dem Reaktionsgemisch Triethylamin (0,2 ml) und 1 M TBSCl
(0,2 ml) in Dichlormethan hinzugegeben und das Reaktionsgemisch
bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt
und anschließend
zweimal mit Salzlake gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde
durch Blitzchromatographie, eluiert mit 100:10:2 Hexan/Dichlormethan/Ethylacetat,
gereinigt, um 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on als
einen Feststoff zu erhalten.
MS m/z 525 (M + H+),
547 (M + Na+)
1H
NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 6,6–7,8 (m, 6H), 4,6 (t, 2H),
3,0 (t, 2H). 1,1 (2s, 18H), 10,2–0,1 (2s, 12H)
-
BEISPIEL
75 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cycloheptal[1,2-a]naphthalen-5-ol
-
2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on
(35 mg, 0,066 mmol) wurde in Toluen (5 ml) gelöst, und die entstandene Lösung wurde
auf –78°C abgekühlt. Eine
Lösung
von Dibal-H-Lösung (70 μl, 1,5-M-Lösung in
Toluen) wurde anschließend
zu dem obenstehenden Reaktionsgemisch –78°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde bei –78°C 3 h gerührt. Anschließend wurde
zu dem Reaktionsgemisch Methanol (0,5 ml) hinzugegeben und anschließend Rochelle-Lösung (2
ml, 1 M Lösung).
Das Reaktionsgemisch wurde allmählich
auf Raumtemperatur erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 (30 ml) verdünnt, die organische Schicht
wurde getrennt und über
Na2SO4 getrocknet.
Die Lösung
wurde filtriert und verdampft, um ein Rohprodukt zu erhalten, das
auf SiO2 gereinigt wurde, um die obengenannte
Verbindung als einen Feststoff zu erhalten.
MS m/z 527 (M +
H+), 550 (M + Na+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,15 (1H,
d, J = 8,4 Hz), 6,96 (1H, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 2,24 Hz),
6,54 (1H, d, d, J = 2,31, 11,62 Hz), 6,46 (1H, d, d, J = 2,31, 8,35
Hz), 6,41 (1H, d, J = 2,31 Hz), 6,11 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,6 (2H,
m), 3,0 (2H, m) 0,98 (18H, s),). 0,22 (6H, s), 0,21 (6H, s)
-
BEISPIEL
76 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin
-
1-[2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-piperidin
(150 mg, 0,453 mmol) wurde in THF gelöst und auf –78°C abgekühlt. Anschließend wurde
zu dem Reaktionsgemisch langsam über
5 min n-Butyllithium
(2-M-Lösung
in Pentan, 226 μl)
hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei –78°C gerührt. In
einem separaten Kolben wurde 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol
(28 mg, 0,053 mmol)) in THF (1 ml) gelöst und zu dem Reaktionsgemisch,
enthaltend das 1-[2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-piperidin
und n-Butyllithium, langsam über
5 min hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde durch MeOH (0,5 ml) gelöscht, mit gesättigter
Ammoniumchlorid-Lösung
(30 ml) behandelt und anschließend
mit Diethylether (25 ml) verdünnt. Die
organische Schicht wurde getrennt und mit Salzlake gewaschen (15
ml). Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet,
filtriert und das Lösungsmittel
verdampft, um ein Rohöl
zu erhalten. Das Rohöl
wurde mit Toluen (30 ml) und 1 N HCl (6,0 ml) verdünnt und
anschließend
30 min bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (20 ml) verdünnt, und
die and organische Schicht wurde zweimal mit Wasser (20 ml) und
einer gesättigten
NaHCO3-Lösung (10
ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrennt, über wasserfreiem
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und verdampft, um 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl)-phenoxy}-ethyl)-piperidin
als ein Öl
zu erhalten.
MS m/z 714 (M + H+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,46 (2H,
d, J = 8,7 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,79 (2H, d, J = 1,91,
6,82 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,42 Hz), 6,39 (2H, m), 6,29 (2H, m),
6,14 (1H, s), 5,30 (1H, d, J = 13,90 Hz), 5,10 (1H, d, d, J = b1,
654, 13,90 Hz), 4,6 (m, 2H), 4,04 (2H, m), 3,0 (m, 2H), 2,48 (2H,
t, J = 6,0 Hz), 2,48 (4H, m), 1,58 (4H, m), 1,43 (2H, m), 0,95 (9H,
s), 0,93 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,16 (6H, s).
-
BEISPIEL
77 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo(3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen 2,8-diol
Verbindung Nr. 55
-
Zu
der Lösung
von 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin
(1,6 mg, 0,0022 mmol), hergestellt wie in Beispiel 76, in THF (0,1
ml) wurde TBAF (10 μl,
1-M-Lösung in
THF, 0,010 mmol) bei –10°C hinzugegeben.
Die Lösung
schlug zu einem hellen Gelb um. Die Lösung wurde bei –10°C 30 min
gerührt.
Anschließend
wurde zu der Lösung
gesättigtes
wäßriges NH4Cl (0,1 ml) hinzugegeben, um die Reaktion
zu löschen.
Das Reaktionsgemisch wurde mittels Ethylacetat (100 ml) extrahiert,
das organische Lösungsmittel
wurde über
wasserfreiem Na2SO4 getrocknet,
das organische Lösungsmittel
wurde filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu erhalten,
das durch Umkehrphasen-HPLC
gereinigt wurde, um die obengenannte Verbindung zu erhalten.
1H NMR (300 MHz, CD3OD):
7,4 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 10
Hz, 1H), 6,85 (d, J = 10 Hz, 2H), 6,5 (m, 2H), 6,35 (dd, 1H), 6,15
(d, J = 3 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,3 (t, J = 5 Hz,
2H), 3,55 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,3 (m, 2H),
3,0 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,75 (m, 2H);
MS (Cl)
m/z 485 (M + H+).
-
BEISPIEL
78 5R*-(–)-(4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol und 5S*-(+)-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
Verbindungen Nr. 14, Nr. 15
-
Das
racemische Gemisch von 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
(50 mg) wurde in eine chirale HPLC-Säule (21 mm I. D. × 250 mm
L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 50% Methanol in Isopropylalkohol
bei dem Durchsatz von 4 ml/min eluiert. Zwei Peaks wurden getrennt
gesammelt und unter Vakuum entfernt, um zu erhalten: 5R*-(–)-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
als Peak Eins.
MS (Cl) m/z 472 (M + H+)
und
5S*-(+)-[4(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
als Peak Zwei.
MS (Cl) m/z 472 (M + H+)
-
BEISPIEL
79 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-11-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
und 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
Verbindungen Nr. 51, Nr. 52
-
TBAF
(1 M in THF, 850 μl,
0,85 mmol, 3 Äq.)
wurde tropfenweise zu einer Lösung
von 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin
(200 mg, 0,285 mmol) in THF (10 ml) bei –10°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 15 Minuten gerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurde anschließend 2,2-Dimethylpropionsäurechlorid
(714 μl,
0,285 mmol, 1 Äq.)
hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und
mit 5% Natriumbicarbonat und anschließend mit Salzlake gewaschen.
Die organische Schicht wurde über
wasserfreiem Na2SO4 getrocknet
und konzentriert, um ein Rohöl
zu erhalten, das durch HPLC (unter Verwendung einer Luna-C18-Säule, 1%
TFA in Acetonitril (ACN) und 1% TFA in H2O
als Gradientenlösungssystem)
gereinigt wurde. Zwei Peaks wurden getrennt gesammelt und im Vakuum
bis zur Trockenheit verdampft, um 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-11-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester als Peak
Eins
MS (Cl) m/z: 556 (M = H+).
und
2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
als Peak Zwei zu erhalten.
MS (Cl) m/z: 556 (M = H+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,42 (2H,
d, J = 8,7 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,83–6,79 (3H, m), 6,64 (1H, d,
d, J = 2,3, 8,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,54–6,49 (2H,
m), 6,51 (1H, s), 5,47 (1H, d, J = 14 Hz), 5,17 (1H, d, J = 14 Hz),
4,05 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,74–2,49
(5H, brs), 1,59 (4H, m), 1,37 (2H, m), 1,32 (9H, s)
-
BEISPIEL
80 3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenyl]-4-(3-chlor-2-oxo-propyl)-7-2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on
-
Zu
3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenmethyl-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on
(1,6 g, 2,37 mmol) in THF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur langsam
LiHMDS (2,9 ml, 2,84 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
10 min gerührt
und anschließend
zu Chloracetylchlorid (0,28 ml, 1,5 Äquiv.) in THF (20 ml) bei –20°C hinzugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 1 h auf –20°C gehalten, anschließend mit
Diethylether (200 ml) verdünnt,
mit wäßrigem NH4Cl (100 ml), Salzlake gewaschen, und die
organische Schicht wurde über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das entstandene
Produkt wurde anschließend
durch Vakuum bis auf Trockenheit konzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie
gereinigt, um die obengenannte Verbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
1H NMR (CDCl3) δ –0,1~0,2
(m, 27H), 3,52–4,12
(m, 10H), 5,08 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,957,18
(m, 4H), 7,31 (m, 1H)
MS (m/z): MNa+ (773),
MH– (749).
-
BEISPIEL
81 4-(3-Chlor-2-oxo-propyl)-3-(2,4-dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-chromen-2-on
-
3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenyl]-4-(3-chlor-2-oxo-propyl)-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on
(0,846 g, 1,13 mmol) in HCl (1 N, 40 ml 1:1 THF:iPrOH) wurde über Nacht
bei 25°C
gerührt.
Anschließend
wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und
mit Salzlake gewaschen (2 × 30
ml). Die wäßrige Schicht
wurde mit Ethylacetat (2 × 50
ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, getrocknet,
konzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (5 MeOH/DCM)
gereinigt, um die obengenannte Verbindung als weiße Kristalle
zu erhalten.
1H NMR (CDCl3) δ 3,71 (d,
1H, J = 15,0 Hz), 4,12 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 4,52 (m, 2H), 6,25
(m, 2H), 6,75 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,45 (s, 1H),
10,50 (s, 1H)
MS (m/z): MH+ (361),
MNa+ (383), MH– (359).
-
BEISPIEL
82 6,12-Dihydroxy-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2,9(1H,3H)-dion
Verbindung Nr. 211
-
4-(3-Chlor-2-oxo-propyl-3-(2,4-dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-chromen-2-on
(356 mg, 0,86 mmol) wurde mit K2CO3 (356 mg, 2,57 mmol) in einem Gemisch aus
Aceton (40 ml) und MeOH (20 ml) 2 h bei 25°C gerührt. Es wurde eine gelb-grüne Farbe
des Reaktionsgemisches festgestellt. Wäßrige HCl (2 N, 20 ml) wurde hinzugegeben
und die flüchtigen
organischen Lösungsmittel
wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen
und filtriert, um die obengenannte Verbindung als ein hellgelbes
Pulver zu erhalten.
1H NMR (CDCl3) δ 2,08
(m, 2H), 2,68–2,92
(m, 2H), 4,95 (m, H), 5,02 (m, 1H), 5,62 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 5,96 (d,
1H, J = 9,8 Hz), 7,03 (s, 1H), 7,51 (s, 1H)
MS (m/z): MH– (323).
-
BEISPIEL
83 6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2,9(1H,3H)-dion Verbindung
Nr. 212 und 2,6,12-Tris[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,3-dihydro-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9(1H)-on
-
6,12-Dihydroxy-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2,9(1H,3H)-dion
(hergestellt wie obenstehend in Beispiel 82) (283 mg, 0,87 mmol),
TBSCl (1,0 M in DCM, 2,6 ml, 3 Äquiv.)
und TEA (0,36 ml, 3 Äquiv.)
in DCM (10 ml) wurden bei 25°C
30 min gerührt.
LC-MS zeigte das
Vorhandensein nur des 2,8-Di(OTBS)-Produktes. Das Reaktionsgemisch
wurde daraufhin über
Nacht bei 25°C
gerührt,
wobei nach dieser Zeit LC-MS das Vorhandensein des zweiten 2,8,12-Tri(OTBS)
substituierten Produktes zeigte. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch
mit Diethylether (50 ml) verdünnt,
mit Wasser (50 ml), Salzlake gewaschen und über MgSO4 getrocknet.
Das Produkt wurde an Kieselgel gereinigt, um die obengenannten Verbindungen
als einen gelben Schaum zu erhalten.
-
6,12-Bis([(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2,9(1H,3H)-dion:
1H NMR (CDCl3) δ 0,10~0,19
(m, 18H), 0,84, 0,92 (d, 27H), 4,22 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,79 (d,
1H, J = 13,2 Hz), 5,72 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,72
(m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,41 (d, 1H, J
= 10,5 Hz)
MS (m/z): MN– (551)
-
BEISPIEL
84 2,6,12-Tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-ol
-
2,6,12-tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,3-dihydro-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9(1H)-on,
hergestellt wie obenstehend in Beispiel 83, (208 mg, 0,31 mmol)
in Toluen (5 ml) bei –78°C wurde mit
DIBAL (0,21 ml, 1,5 M in Toluene, 1 Äq.) zur Reaktion gebracht.
Nach 3 Stunden, wurde ein weiteres 1 Äq. DIBAL zu dem Reaktionsgemisch
hinzugegeben. Anschließend
wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, dreimal
mit Rochelle-Lösung
gewaschen und zweimal mit Ethylacetat (25 ml) rückextrahiert. Die organischen
Schichten wurden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wurde an Kieselgel (5% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um die obengenannte
Verbindung als einen gelben Schaum zu erhalten.
1H
NMR (CDCl3) δ 0,10~0,23 (m, 18H), 0,86~1,25
(m, 27H), 3,16 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,25 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 5,01
(d, 1H, J = 17,7 Hz), 5,57 (s, 1H), 6,02 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,53~6,70
(m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,23 (m, 1H)
MS (m/z): MH– (667)
-
BEISPIEL
85 2-(3,9-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-6-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-benzo[b]oxocin-5-yl)-5-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-phenol
-
Iodid
(634 mg, 1,91 mmol, 5 Äq.)
in THF (5 ml) mit –78°C wurde mit
nBuLi (0,76 ml, 2,5 M in Hexanen) über 15 min zur Reaktion gebracht.
Anschließend
wurde das Gemisch zu einer Lösung
von 2,6,12-Tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-ol,
die wie obenstehend in Beispiel 84 hergestellte Verbindung, (256
mg, 0,38 mmol) in THF (5 ml) bei –78°C hinzugegeben und das entstandene
Reaktionsgemisch 1 h gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit MeOH (0,1 ml) und anschließend mit
wäßrigem NH4Cl gelöscht.
Das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die
organischen Schichten wurden getrocknet und konzentriert und mit
Benzen (50 ml) azetrop destilliert, um die obengenannte Verbindung
als ein Rohöl
zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (874), MH– (872).
-
BEISPIEL
86 1-[2-[4-[2,6,12-Tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3,9-dihydro[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-yl]phenoxy]ethyl]-piperidin
und 6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,9-dihydro-9-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2(3H)-on
Verbindung Nr. 95
-
Das
rohe 2-(3,9-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-6-{hydroxy-[4-(2-pipendin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-benzo[b]oxocin-5-yl}5-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-phenol,
wie in Beispiel 85, (0,38 mmol) in DCM (10 ml) bei –10°C wurde mit
BF3·Et2O (0,32 ml, 2,47 mol, 6,5 Äquiv.) 30
min gemischt. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde mit Wasser
(5 ml) gelöscht
und 10 min gerührt.
Anschließend
wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, zweimal
mit 5% HCl und anschließend
zweimal mit Salzlake gewaschen. Der entstandene Rückstand
wurde getrocknet und konzentriert, um die obengenannten Verbindungen
als ein Gemisch, als ein Öl
zu erhalten.
-
Das Öl wurde
durch Blitzchromatographie in folgende Komponenten getrennt.
-
1-[2-[4-[2,6,12-Tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3,9-dihydro[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-yl]phenoxy]ethyl]-piperidine:
MS
(m/z): MH+ (856)
-
6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,9-dihydro-9-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2(3H)-on:
MS
(m/z): MH– (740)
-
BEISPIEL
87 1,9-Dihydro-6,12-dihydroxy-9-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2(3H)-on
Verbindung Nr. 96
-
Das
Rohproduktgemisch 1-[2-[4-[2,6,12-Tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3,9-dihydro[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-yl]phenoxy]ethyl]-piperidin
und 6,12-Bis [[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,9-dihydro-9-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl][1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2(3H)-on,
hergestellt wie obenstehend in Beispiel 86, (0,38 mmol) wurde in
THF (4 ml) gelöst. Eine
vorgefertigte Lösung
von TRAF (1,50 ml, 1,5 mmol, 4,0 Äq.) und Essigsäure (0,043
ml, 0,76 mmol, 2,0 Äq.)
in THF wurde hinzugegeben (2,0 ml), und das Reaktionsgemisch wurde
14 Stunden gerührt:
Anschließend
wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und
mit Salzlake (2 × 30
ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht
wurde mit Ethylacetat (2 × 50
ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, getrocknet,
konzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (50–100% Hexane/Ethylacetat)
gereinigt, um die obengenannte Verbindung als weißes Pulver
zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (514)
-
BEISPIEL
88 6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,3-dihydro-2-hydroxy[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9(1H)-on
Verbindung Nr. 216
-
Eine
Lösung
von 6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2,9(1H,3H)-dion,
hergestellt wie in Beispiel 83, (216 mg, 0,4 mmol) in Ethanol (4
ml) wurde zu NaBH4 (7,4 mg, 0,5 Äq.) bei –10°C hinzugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 2 Stunden auf dieser Temperatur
gehalten. Zu diesem Zeitpunkt wurde zusätzliches NaBH4 (12
mg) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde mit wäßrigem NH4Cl (5 ml) gelöscht und anschließend mit
Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden
getrennt und über
wasserfreiem Na2SO4 getrocknet,
konzentriert und an Kieselgel (15% Ethylacetat in Hexan) gereinigt,
um die obengenannte Verbindung als einen festen Schaum zu erhalten.
MS
(m/z): MH+ (554).
-
BEISPIEL
89 O-[6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2-yl]-O-phenylester-carbothiosäure
-
6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,3-dihydro-2-hydroxy[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9(1H)-on,
hergestellt wie obenstehend in Beispiel 88, (215 mg, 0,388 mmol)
wurde mit Thionylchlorid (80,081 ml, 0,582 mmol, 1,5 Äq.), Pyridin
(0,082 ml, 1 mmol, 2,6 Äq.)
und DMAP (2,4 mg, 0,02 mmol, 5% Äq.) in
DCM (4 ml) gemischt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt.
Anschließend wurde
das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, zweimal
mit gesättigtem CuSO4 und anschließend zweimal mit Salzlake gewaschen.
Die organische Schicht wurde über
wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und unter reduziertem Druck
konzentriert. Das entstandene Öl
wurde durch Blitzchromatographie (5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt,
um die obengenannte Verbindung als einen farblosen schaumförmigen Feststoff zu
erhalten.
MS (m/z): MH+ (691), MNa+ (713).
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BEISPIEL
90 6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,3-dihydro-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9(1H)-on
Verbindung Nr. 214
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O-[6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2-yl]-O-phenylester-carbothiosäure, hergestellt
wie obenstehend in Beispiel 89, (236 mg, 0,34 mmol), AIBN (2,8 mg,
0,05 Äq.)
und nBu3SnH (0,137 ml, 1,5 Äq.) in Toluen
(4 ml) wurden 5 min durch N2 entgast, auf
80°C erhitzt
und über
Nacht gerührt.
Anschließend
wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und
mit wäßrigem CuSO4 und Salzlake gewaschen. Die organische
Schicht wurde konzentriert und mit Kieselgel gereinigt, um die obengenannte
Verbindung als weiße
Kristalle zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (539).
-
BEISPIEL
91 6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-ol Verbindung
Nr. 94
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Die
wie obenstehend in Beispiel 90 hergestellte Verbindung (227 mg,
0,42 mmol) wurde nach dem in Beispiel 84 beschriebenen Verfahren
reduziert, um die obengenannte Verbindung als einen weißen Feststoff zu
erhalten.
MS (m/z): MNa+ (563), MH– (539).
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BEISPIEL
92 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2(9-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-6-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxocin-5-yl)-phenol
Verbindung Nr. 291
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 85
beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-ol
für 2,6,12-Tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-ol substituiert wurde,
um die obengenannte Verbindung als ein gelbes 01 zu erhalten.
MS
(m/z): MH+ (746).
-
BEISPIEL
93 1-(2-[4-[6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-yl]phenoxy]ethyl]-piperidin
Verbindung Nr. 282
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 86
beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(9-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-6-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxocin-5-yl)-phenol
für 2-(3,9-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-6-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-benzo[b]oxocin-5-yl)-5-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-phenol
substituiert wurde, um die obengenannte Verbindung als einen Schaum
zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (728).
-
BEISPIEL
94 1,2,3,9-Tetrahydro-9-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-6,12-diol
Verbindung Nr. 97
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 87
beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 1-[2-[4-[6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-yl]phenoxy]ethyl]-piperidin
für das
Rohproduktgemisch substituiert wurde, um die obengenannte Verbindung als
einen rosafarbenen Feststoff zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (500).
-
Das
racemische 1,2,3,9-Tetrahydro-9-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-6,12-diol
(1,0 g) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm
L) des Typs ChiralPak AS eingebracht und mit 20% MeOH in IPA bei
dem Durchsatz von 90 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im
Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
Peak
2: 1,2,3,9-Tetrahydro-9-R*-(–)-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-6,12-diol
[a]
= –57°, (c = 0,302,
MeOH)
1H NMR (CD3OD)
d 1,49 (breit s, 2H), 1,69 (breit s, 4H), 1,91 (breit m, 2H), 2,08
(breit m, 2H), 2,71 (breit m, 4H), 2,92 (breit m, 2H), 3,74 (breit
s, 1H), 4,12 (breit m, 2H), 4,56 (breit s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,08~7,65
(m, 10H)
MS (m/z): MH+ (500)
Peak
1: 1,2,3,9-Tetrahydro-9-S*-(+)-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-6,12-diol
[a]
= +66°,
(c = 0,402, MeOH)
1H NMR (CD3OD) d 1,49 (breit s, 2H), 1,69 (breit s,
4H), 1,91 (breit m, 2H), 2,08 (breit m, 2H), 2,71 (breit m, 4H),
2,92 (breit m, 2H), 3,74 (breit s, 1H), 4,12 (breit m, 2H), 4,56
(breit s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,08~7,65 (m, 10H)
MS (m/z): MH+ (500)
-
BEISPIEL
95 [2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-essigsäure Verbindung
Nr. 98
-
Zu
einer Lösung
von 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-ol (hergestellt
wie in Beispiel 24) (2,87 g, 5,6 mmol) in DCM (50 ml) wurde BF3·Etherat
(1,42 ml, 11,2 mmol) hinzugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch
gerührt,
und es wurde beobachtet, daß es
eine dunkelrote Farbe annahm. Nach 20 min wurde langsam 1,1-Bis-trimethylsilyloxy-ethen
(2 ml, 8,4 mmol, 1,5 Äq.) hinzugegeben.
Nach 15 min wurde eine weitere Portion 1,1-Bis-trimethylsilyloxy-ethen
(1 g) hinzugegeben, und nach 10 min nahm die Lösung eine gelbe Farbe an. Das
Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und
anschließend
mit wäßriger NH4C-Lösung
und Salzlake gewaschen. Blitzchromatographie (20% Ethylacetat/Hexane)
ergab die obengenannte Verbindung als einen gelben Feststoff.
1H NMR (CDCl3) 0,10
(s, 12H), 0,72 (s, 18H), 2,31 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 2,68 (m, 1H),
4,69 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,98 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 5,60 (d, 1H,
J = 11,8 Hz), 6,18 6,26 (m, 3H), 6,62 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,72
(d, 1H, J = 7,8 Hz)
MS (m/z): MH+ (555),
MNa+ (577), MH+ (553).
-
BEISPIEL
96 [2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-essigsäuremethylester
Verbindung Nr. 101
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Bei
Raumtemperatur wurde zu einer Lösung
von [2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-S-yl]-essigsäure die
wie obenstehend in Beispiel 95 hergestellte Verbindung (56 mg, 0,10
mmol) in Benzen (0,7 ml) und MeOH (0,2 ml) zu TMSCHN2 (0,075
ml, 2,0 M in Hexanen) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 15 min
gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde entfernt, und der durch Blitzchromatographie gereinigte Rückstand
ergab die obengenannte Verbindung als ein gelbes Öl.
1H NMR (CDCl3) d
0,08 (s, 12H), 0,78 (s, 18H), 2,26 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 3,51 (s,
3H), 4,69 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 4,98 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 5,56
(d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,17~6,24 (m, 4H), 6,63 (d, 1H, J = 6,6 Hz),
6,74 (d, 1H, J = 6,6 Hz)
MS (m/z): MH+ (569),
MNa+ (591), MH– (567).
-
BEISPIEL
97 (2,8-Dihydroxy-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl)-essigsäuremethylester
Verbindung Nr. 102
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Nach
dem in Beispiel 87 beschriebenen Verfahren wurde [2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-essigsäuremethylester,
die wie in Beispiel 96 hergestellte Verbindung, mit TBAF zu Reaktion
gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen gelben Feststoff
zu erhalten.
1H NMR (CDCl3)
d 2,47 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,88 (d, 1H, J = 14,5
Hz), 5,27 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 5,74 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,34
(m, 2H), 6,44 (m, 2H), 7,00 (m, 2H)
MS (m/z): MNa+ (363),
MH– (339).
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BEISPIEL
98 (2,8-Dihydroxy-5,11-dihydro-chromeno
[4,3-c]chromen-5-yl)-essigsäuremethylester-2-dimethylamino-ethylester
Verbindung Nr. 104
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Schritt A:
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Ein
Gemisch aus [2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-essigsäure, der
wie obenstehend in Beispiel 95 hergestellten Verbindung, (56 mg,
0,1 mmol), 2-Dimethylamino-ethanol (30 μl, 27 mg, 3,0 Äq.), DIC
(14 mg, 18 μl)
und DMAP (12 mg) in DCM (2 ml) wurde 13 Stunden gerührt. Anschließend wurde
das Reaktionsgemisch konzentriert, um [2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro- chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-essigsäure-2-dimethylamino-ethylester
als einen rohen Schaum zu erhalten.
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Schritt B:
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Nach
dem in Beispiel 87 beschriebenen Verfahren wurde rohes [2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-essigsäure-2-dimethylamino-ethylester, die obenstehend
in Schritt A hergestellte Verbindung, in THF (1 ml) bei –10°C gelöst und anschließend mit
TBAF behandelt, um die obengenannte Verbindung als einen gelben
Feststoff zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (398),
MNa+ (420), MH– (396).
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BEISPIEL
99 (2,8-Dihydroxy-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl)-essigsäure Verbindung
Nr. 107
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Nach
dem in Beispiel 87 beschriebenen Verfahren wurde [2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-essigsäure, die
wie in Beispiel 95 hergestellte Verbindung, (56 mg, 0,1 mmol) mit
TBAF zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen
gelben Feststoff zu erhalten.,
1H NMR
(Aceton-d6) d 2,39 (m, 1H), 2,75 (m, 1H),
4,91 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 6,41 (m, 2H), 6,50 (m,
2H), 7,00 (m, 2H)
MS (m/z): MW (325), (M + OAc)– (385).
-
BEISPIEL
100 (2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-acetaldehyd
-
Bei –78°C wurde zu
einer Lösung
von (2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-essigsäuremethylester,
der wie in Beispiel 96 hergestellten Verbindung, (120 mg, 0,21 mmol)
in Toluen (2 ml) DIBAL (0,28 ml, 1,5 M in Toluen, 2 Äq.) bei –78°C hinzugegeben
und 6 Stunden bei –78°C gerührt. Anschließend wurde
das Reaktionsgemisch bei –78°C mit gekühltem MeOH
gelöscht. HPLC-Reinigung
des Rückstandes
ergab die obengenannte Verbindung als ein dickes Öl.
1H NMR (CDCl3) d
0,05 (s, 12H), 0,79 (s, 18H), 2,29 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 4,72 (d,
1H, J = 13,7 Hz); 5,08 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 5,75 (d, 1H, J = 10,0
Hz), 6,25 (m, 4H), 6,69 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 9,61 (s, 2H)
MS
(m/z): MH+ (561), MNa+ (593)
-
Ein
Nebenprodukt, 2-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-ethanol,
wurde ebenfalls durch HPLC als ein Öl isoliert.
1H
NMR (CDCl3) d 0,05 (s, 12H), 0,79 (s, 18H),
3,56 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4,72 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 4,96 (d, 1H,
J = 13,7 Hz), 5,31 (d, 1H), 6,21~6,78 (m, 6H), 9,61 (s, 2H)
MS
(m/z): MH+ (563).
-
BEISPIEL
101 5-(2-Hydroxy-ethyl)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
Verbindung Nr. 122
-
Nach
dem in Beispiel 87 beschriebenen Verfahren wurde 2-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-ethanol
mit TBAF zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als
einen gelben Feststoff zu erhalten.
1H
NMR (CD3OD) d 0,05 (s, 12H), 0,79 (s, 18H),
3,56 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4,72 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 4,96 (d, 1H,
J = 13,8 Hz), 5,31 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 6,21~6,78 (m, 6H), 9,61
(s, 2H)
MS (m/z): MH+ (313), MH– (311)
-
BEISPIEL
102 8-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on
Verbindung Nr. 220
-
Bei
Raumtemperatur wurde ein Gemisch aus 8-Hydroxy-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on,
hergestellt wie in Beispiel 74, (2,0 g roh, 7,0 mmol) und TBSCl
(5,34 g, 35 mmol), Triethylamin (5 ml) in DCM (80 ml) über Nacht
gerührt.
Anschließend
wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Salzlake gewaschen. Die
organischen Schichten wurden über
wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und konzentriert und durch
Blitzchromatographie gereinigt, um die obengenannte Verbindung als
einen weißen Feststoff
zu erhalten.
1H NMR (CD3OD)
d 0,19 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 2,85 (m, 2H), 4,59 (m, 2H), 6,76 7,72
(m, 6H)
MS (m/z): MH+ (395), MNa+ (417), 2MNa+ (811).
-
BEISPIEL
103 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on
Verbindung Nr. 221
-
Nach
dem obenstehend in Beispiel 102 beschriebenen Verfahren wurde 2-Hydroxy-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on,
hergestellt wie in Beispiel 74, (112 g, 40 mmol) zur Reaktion gebracht,
um die obengenannte Verbindung als ein weißes Pulver zu erhalten.
1H NMR (CD3OD) d
0,19 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 2,85 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 6,55 7,55
(m, 6H)
MS (m/z): MH+ (395), MNa+ (417), 2MNa+ (811),
MH– (393).
-
BEISPIEL
104 8-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol
Verbindung Nr. 138
-
Zu
einer Lösung
von 8-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on,
der wie obenstehend in Beispiel 102 hergestellten Verbindung, (3,0
g, 7,56 mmol) bei –78°C wurde langsam
DIBAL (5,10 ml, 1,5 M in Toluen, 1,0 Äq) hinzugegeben. Nach 3 h wurde
das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, dreimal
mit Rochelle-Lösung
gewaschen und zweimal mit Ethylacetat (25 ml) rückextrahiert. Die organischen
Schichten wurden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wurde an Kieselgel (5% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um die obengenannte
Verbindung als einen weißen
Feststoff zu erhalten.
1H NMR (CD3OD) d 0,21 (s, 6H), 0,98 (s, 9H), 2,72~3,12
(m, 3H), 4,58 (m, 2H), 6,12 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 7,02~7,58 (m,
6H).
MS (m/z): MNa+ (419).
-
BEISPIEL
105 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol
Verbindung Nr. 139
-
Nach
dem obenstehend in Beispiel 104 beschriebenen Verfahren wurde 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on,
die wie obenstehend in Beispiel 103 hergestellte Verbindung, (4,0
g, 10,1 mmol) zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung
als einen weißen
Feststoff zu erhalten.
1H NMR (CD3OD) d 0,26 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 2,85~3,48
(m, 3H), 4,58 (m, 2H), 6,12 (m, 1H), 6,61~6,73 (m, 2H), 7,05~7,42
(m, 6H)
MS (m/z): MNa+ (419), MH– (395).
-
BEISPIEL
106 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
Verbindung Nr. 140
-
Nach
dem in Beispiel 76 beschriebenen Verfahren wurde 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol,
die wie obenstehend in Beispiel 105 hergestellte Verbindung, mit
1-[2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-piperidin
zur Reaktion gebracht, um 2-(8-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-5-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2,3-dihydro-benzo[b]oxepin-4-yl)-phenol
als ein Rohöl
zu erhalten. Das rohe 2-(8-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-5-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2,3-dihydro-benzo[b]oxepin-4-yl}phenol
wurde anschließend
mit HCl (12 N, 4 Äq.,
0,67 ml) in Toluen (100 ml) weiterbehandelt, um 1-(2-{4[2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-ethyl}-piperidin
als ein Rohöl
zu erhalten. Das rohe 1-(2-{4[2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-phenoxy}-ethyl)-piperidin
wurde anschließend
mit HF·Pyridin
(70% HF, 30% Pyridin, 0,5 ml) in CH3CN (20
ml) 30 min bei Raumtemperatur weiterbehandelt. Das Reaktionsgemisch
wurde mit Ethylacetat:THF (1:1) verdünnt und anschließend mit
5% NaHCO3 und Salzlake gewaschen. Das Reaktionsgemisch
wurde getrocknet, konzentriert und durch Blitzchromatographie, eluiert
mit 5% MeOH in DCM, gereinigt, um die obengenannte Verbindung als
einen hellgelben Feststoff zu erhalten.
1H
NMR (Aceton-d6) d 1,35 (m, 2H), 1,49 (m,
4H), 2,42 (br s, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,71 2,98 (m, 3H), 3.91 (m, 2H),
4,59~4,74 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,55~7,45 (m, 11H)
MS (m/z):
MH+ (470)
-
Die
racemische Verbindung 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
(800 mg) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm
L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 100% IPA bei dem Durchsatz
von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt,
um die Enantiomere wie folgt zu erhalten:
Peak 1: 5R*-(+)-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
1H NMR (DMSO-d6)
d 1,36 (m, 6H), 2,28~2,59 (m, 6H), 2,65 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,91
(t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,59 (m, 2H), 6,16~7,38 (m, 12H), 9,65 (s,
1H).
MS (m/z): MH+ (470); [a]D = +39 (c = 0,23, MeOH)
Peak 2: 5S*-(–)-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
[a]D = –37
(c = 0,43, MeOH)
MS (m/z): MH+ (470)
-
BEISPIEL
107 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
Verbindung Nr. 141
-
Nach
dem obenstehend in Beispiel 106 beschriebenen Verfahren wurde 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol, die wie obenstehend
in Beispiel 105 hergestellte Verbindung, (0,8 g, 2,0 mmol) mit 1-[2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-azepan
zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen
gelben Feststoff zu erhalten.
1H NMR
(Aceton-d6) d 1,54 (m, 8H), 2,58~2,95 (m,
8H), 3,95 (m, 2H), 4,59~4,74 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,51~7,45 (m,
11H)
MS (m/z): MH+ (470).
-
Die
racemische Verbindung 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
(950 mg) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm
L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 100% IPA bei dem Durchsatz
von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt,
um die Enantiomere wie folgt zu erhalten:
Peak 2: 5S*-(–)-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
[a]D = –28
(c = 0,12, MeOH)
1H NMR (DMSO-d6) d 1,51 (breit s, 8H), 2,45 (breit m, 4H),
2,70 (breit m, 2H), 3,22 (breit s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 6,6 Hz),
4,56 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,39~7,36 (m, 11H), 9,67 (s, 1H)
MS
(m/z): MH+ (484)
Peak 1: 5R*-(+)-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
[a]D = –38
(c = 0,25, MeOH)
MH+ (484)
-
BEISPIEL
108 5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
Verbindung Nr. 142
-
Nach
dem in Beispiel 106 beschriebenen Verfahren wurde 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol,
die wie in Beispiel 105 hergestellte Verbindung, nacheinander mit
[2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-dimethyl-amin,
HCl und anschließend
HF·Pyridin
zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen
gelben Feststoff zu erhalten.
1H NMR
(CDCl3) d 2,28 (s, 6H), 2,72 (m, 2H), 2,82
(m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,59 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 6,41~7,29 (m,
11H)
MS (m/z): MH+ (430)
-
Die
racemische Verbindung 5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
(890 mg) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L)
des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 20% IPA bei dem Durchsatz
von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt,
um die Enantiomere wie folgt zu erhalten:
Peak 1: 5R*-(+)-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
[a]D = +38 (C = 0,3, MeOH)
1H
NMR (DMSO-d6) d 2,13 (s, 6H), 2,43~2,92
(m, 4H), 3,95 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,59 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,38~7,39
(m, 11H), 9,69 (s, 1H)
MS (m/z): MH+ (430)
Peak
2: 5S*-(–)-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
[a]D = –36
(C = 0,32, MeOH)
MS (m/z): MH+ (430)
-
BEISPIEL
109 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-8-ol
Verbindung Nr. 143
-
Nach
dem in Beispiel 106 beschriebenen Verfahren wurde 8-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol,
die wie in Beispiel 105 hergestellte Verbindung, nacheinander mit
1-[2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-azepan,
HCl und anschließend
HF·Pyridin
zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen
gelben Feststoff zu erhalten.
1H NMR
(Aceton-d6) d d1,54 (m, 8H), 2,68~2,95 (m,
8H), 3,98 (m, 2H), 4,74 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,21~7,39 (m, 11H)
MS
(m/z): MH+ (484)
-
Die
racemische Verbindung 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-8-ol
(840 mg) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm
L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 40% IPA bei dem Durchsatz
von 100 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt,
um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
Peak 1: 5R*-(+)-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-8-ol
[a]D = +37 (c = 0,11, MeOH)
1H
NMR (DMSO-d6) d 1,55 (breit s, 8H), 2,68~2,92
(m, 8H), 3,92 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,61 (m, 2H), 6,14~7,38 (m, 12H).
9,56 (s, 1H)
MS (m/z): MH+ (484)
Peak
2: 5S*-(–)-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-8-ol
[a]D = –39
(c = 0,51, MeOH)
1H NMR (DMSO-d6) d 1,55 (breit s, 8H), 2,68~2,92 (m, 8H),
3,92 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,61 (m, 2H), 6,14~7,38 (m, 12H). 9,56
(s, 1H)
MS (m/z): MH+ (484)
-
BEISPIEL
110 5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-8-ol
Verbindung Nr. 144
-
Nach
dem in Beispiel 106 beschriebenen Verfahren wurde 8-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol,
die wie in Beispiel 104 hergestellte Verbindung, nacheinander mit
[2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-dimethyl-amin,
HCl und anschließend
HF·Pyridin
zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen
gelben Feststoff zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (430)
-
Die
racemische Verbindung 5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
(800 mg) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L)
des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 100% IPA bei dem Durchsatz
von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt,
um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
Peak 1: 5R*-(+)-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-8-ol
[a]D = +42 (c = 0,34, MeOH)
1H
NMR (DMSO-d6) d 2,12 (s, 6H), 2,49~2,90
(m, 4H), 3,95 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,61 (m, 2H), 6,09~7,23 (m, 11H),
9,54 (s, 1H)
MS (m/z): MH+ (430)
Peak
2: 5S*-(–)-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-8-ol
[a]D = –42
(C = 0,34, MeOH)
MS (m/z): MH+ (430)
-
BEISPIEL
111 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
Verbindung Nr. 159
-
Nach
dem in Beispiel 106 beschriebenen Verfahren wurde 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol, hergestellt wie
in Beispiel 75, (1,5 g, 2,85 mmol) nacheinander mit 1-[2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-azepan, HCl
und anschließend
HF·Pyridin
zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen
Schaum zu erhalten.
1H NMR (CDOD3) d 1,65 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 2,78 (m,
2H), 3,35 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 6,02
(s, 1H), 6,18~7,35 (m, 10H)
MS (m/z): MH+ (500),
MH– (498)
-
Die
racemische Verbindung 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
(1,02 g) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm
L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 100% IPA bei dem Durchsatz
von 100 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt,
um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
Peak 1: 5R*-(+)-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
[a]D = +33 (c = 0,11, MeOH)
MS (m/z): MH+ (500), MH– (498)
Peak
2: 5S*-(–)-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
[a]D = –39
(c = 0,51, MeOH)
MS (m/z): MH+ (500),
MH– (498)
-
BEISPIEL
112 5-[4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
Verbindung Nr. 160
-
Nach
dem in Beispiel 106 beschriebenen Verfahren wurde 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol, hergestellt wie
in Beispiel 75, (1,5 g, 2,85 mmol) nacheinander mit [2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-diisopropyl-amin,
HCl und anschließend
HF·Pyridin
zur Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen
rosafarbenen Feststoff zu erhalten.
1H
NMR (CDOD3) d 1,28 (d, 12H, J = 5,3 Hz),
2,78 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,56 (m, 2H),
6,05~7,35 (m, 11H).
MS (m/z): MH+ (502),
MH– (500)
-
Die
racemische Verbindung 5-[4-(2-Diisopyropylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
(1,4 g) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm
L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 80% IPA bei dem Durchsatz
von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt,
um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
Peak 1: 5R*-(+)-[4-(2-Diisopyropylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
[a]D = +43 (c = 0,112, MeOH)
MS (m/z):
MH+ (502), MH– (500)
Peak
2: 5S*-(–)-[4-(2-Diisopyropylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
[a]D = –69
(c = 0,821, MeOH)
MS (m/z): MH+ (502),
MH– (500)
-
BEISPIEL
113 5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
Verbindung Nr. 161
-
Nach
dem in Beispiel 106 beschriebenen Verfahren wurde 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol, hergestellt wie
in Beispiel 75, (2,8 g, 5,3 mmol) nacheinander mit [2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-dimethyl-amin,
HCl und anschließend
HF·Pyridin zur
Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen gelben
Feststoff zu erhalten.
1H NMR (CDOD3) d 2,85 (s, 6H), 3,28 (m, 2H), 3,54 (m,
2H), 4,28 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,15~7,41 (m, 10H).
MS
(m/z): MH+ (446), MH– (444)
-
Die
racemische Verbindung 5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
(1,7 g) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm
L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 80% IPA und 20% Hexanen
bei dem Durchsatz von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden
im Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
Peak
1: R*-(+)-5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol.
[a]D = +39 (c = 0,14, MeOH)
MS (m/z): MH+ (446), MH– (444)
Peak
2: S*-(–)-5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
[a]D = –49
(c = 0,4, MeOH)
MS (m/z): MH+ (446),
MH– (444)
-
BEISPIEL
114 9-Methyl-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
Verbindung Nr. 283
-
Nach
dem in Beispiel 106 beschriebenen Verfahren wurde 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-9-methyl-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol, hergestellt wie
in Beispiel 106, (0,80 g, 1,95 mmol) nacheinander mit [2-(4-Iod-phenoxy)-ethyl]-morpholin,
HCl und anschließend
HF·Pyridin zur
Reaktion gebracht, um die obengenannte Verbindung als einen gelben
Feststoff zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (484)
-
BEISPIEL
115 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-fluor-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
Verbindung Nr. 87
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 54 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
mit 8-Fluor-5-[4(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3c]chromen-2-ol
substituiert wurde, um einen Schaum zu erhalten.
1H
NMR (CDCl3) d 1,18, 1,32 (9H, zwei s), 1,42
(2H, m), 1,63 (4H, m), 2,64 (4H, br s), 2,87 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,11
(2H, t, J = 5,5 Hz), 5,15 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,38 (1H, d, J =
14,0 Hz), 6,18 (1H, s), 6,48~7,31 (10H, m).
MS (m/z): MH+ (558).
-
Die
racemische Verbindung 5-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
(1,7 g) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm
L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 100% IPA bei dem Durchsatz
von 100 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt,
um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
Peak 2: 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-fluor-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
m.p.
183~183°C
[a]
= +160° (c
= 0,0225, CHCl3)
Peak 1: 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-fluor-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
m.p.
178~179°C
[a]
= –173° (c = 0,205,
CHCl3)
-
BEISPIEL
116 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-chromen-2-on
Verbindung Nr. 239
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei 2,4-Dimethoxy-acetophenon mit 2-Hydroxy-acetophenon
substituiert wurde, um einen gelben Feststoff zu erhalten.
MS
(m/z): MH+ (297), MNa+ (319),
2MNa+ (615).
1H
NMR (CDCl3) d 6,65~7,69 (m, 7H), 3,83 (s,
3H), 3,73 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
-
BEISPIEL
117 4-Brommethyl-3-(2,4-dmethoxy-phenyl)-chromen-2-on
Verbindung Nr. 240
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 63 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-on
mit 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-chromen-2-on substituiert
und Brom durch NBS ersetzt wurde, um einen gelben Feststoff zu erhalten.
1H NMR (CDCl3) d
7,08~7,61 (m, 5H), 6,41 (m, 2H), 4,39 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,12
(1H, d, J = 10,1 Hz).
MS (m/z): MNa+ (399),
2MNa+ (773).
-
BEISPIEL
118 2-Hydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on
Verbindung Nr. 218
-
Zu
einem Gemisch von 4-Brommethyl-3-(2,4-dimethoxy-phenyl)-2H-chromen
(25,8 g, 68,76 mmol) in CH2Cl2 (1,27
l) unter Stickstoff wurde langsam BBr3 (1,0
M in CH2Cl2, 310
ml, 4,5 Äq.)
bei 25°C
hinzugegeben. Nach Rühren über 16 h
wurde das Reaktionsgemisch in eine kalte Lösung von gesättigtem
NaHCO3 (700 ml) und Wasser (700 ml) gegossen.
Anschließend
wurde wäßrige NaOH-Lösung (75
ml, 10 N) zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben. Die wäßrige Schicht
wurde getrennt und anschließend
mit wäßrigem (10
N) bis auf pH 1,0 angesäuert,
was zu der Bildung eines gelben Feststoffes führte, der filtriert, mit Wasser
gewaschen und im Vakuum über
Nacht luftgetrocknet wurde, um die obengenannte Verbindung als einen
gelben Feststoff zu erhalten
1H NMR
(CDCl3) d 9,95 (1H, s), 8,24 (d, 1H, J =
8,7 Hz), 7,79 (1H, J = 7,9 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,41 (m,
2H), 6,55~6,42 (2H, m), 5,42 (2H, s).
MS (m/z): MH+ (276),
MNa+ (289).
-
BEISPIEL
119 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on
Verbindung Nr. 219
-
2-Hydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on
(0,5 g), hergestellt wie in Beispiel 118, wurde in THF (5 ml) gelöst. Anschließend wurde
zu dem Reaktionsgemisch Triethylamin (1,5 ml) und 1 M TBSCl (2,0
ml) in Dichlormethan hinzugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur
1 h gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und
anschließend
zweimal mit Salzlake gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch
Blitzchromatographie, eluiert mit 100:10:2 Hexan/Dichlormethan/Ethylacetat,
gereinigt, um die obengenannte Verbindung als einen Feststoff zu
erhalten.
1H NMR (CDCl3)
d 8,43 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,58~7,28 (m, 4H), 6,59~6,43 (m, 2H),
5,31 (2H, s).
MS (m/z): MH+ (381),
MNa+ (403).
-
BEISPIEL
120 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-ol
Verbindung Nr. 135
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 24 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on durch
2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on
ersetzt wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
1H
NMR (CDCl3) d 7,28~7,02 (m, 4H), 6,48~6,32
(m, 3H), 5,32~5,13 (m, 2H), 3,09 (1H, d, J = 7,6 Hz),
MS (m/z):
MNa+ (405).
-
BEISPIEL
121 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5,7-dimethoxy-4-methyl-chromen-2-on
Verbindung Nr. 284
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei 2,4-Dihydroxy-acetophenon durch 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-phenyl)-enthanon ersetzt
wurde, um einen gelben Feststoff zu erhalten.
1H
NMR (CDCl3) d 7,08~6,28 (m, 6H), 3,86 (6H,
s), 3,84 (3H, s), 3,76 (3H, s), 2,34 (s, 3H).
MS (m/z): MH+ (357), MNa+ (379).
-
BEISPIEL
122 3-Acetyl-5,7-dimethoxy-4-methyl-chromen-2-on
-
Die
obengenannte Verbindung wurde in der obenstehend in Beispiel 123
beschriebenen Synthese als ein Nebenprodukt isoliert.
m.p.
166~167°C
Anal.
Berechnet für
C14H14O5: | C,
64,12; H, 5,38; |
Gemessen: | C,
64,20; H, 5,43. |
1H NMR (CDCl
3)
d 6,42 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,37 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,89 (s, 3H),
2,61 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
MS (m/z): MH
+ (263),
MNa
+ (285), 2MNa
+ (547).
-
BEISPIEL
123 2-(7-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol
Verbindung Nr. 245
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanlyoxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-ol
durch 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-ol
ersetzt wurde, um ein Öl
zu erhalten.
1H NMR (CDCl3)
d 7,24~6,15 (m, 11H), 5,46 (s, 1H), 4,92 (m, 2H), 4,18 (br s, 2H).
3,02 (br s, 2H), 2,78 (br s, 4H). 1,78 (br s, 4H), 1,52 (br s, 2H),
0,92 (s, 9H), 0,14 (s, 6H)
MS (m/z): MH+ (588),
MH– (586).
-
BEISPIEL
124 1-(2-{4-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin Verbindung
Nr. 158
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 35 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol durch 1-(2-{4-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin
ersetzt wurde, um einen Schaum zu erhalten.
1H
NMR (CDCl3) d 7,16~6,12 (m, 11H), 6,05 (s,
1H), 5,15 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,95 (1H, d J = 14,1 Hz), 4,16 (2H,
br s), 3,05 (br s, 2H), 2,81 (br s, 4H), 1,72 (br s, 4H), 1,38 (br
s, 2H), 0,79 (s, 9H), 0,19 (s, 9H).
MS (m/z): MH+ (570).
-
BEISPIEL
125 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-ol
Verbindung Nr. 133
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 44 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin
durch 1-(2-{4-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin
ersetzt wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
1H
NMR (CDCl3) d 7,39~6,31 (m, 12H), 5,45 (1H,
d, J = 14,2 Hz), 5,15 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 6,2 Hz),
2,65 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,45 (br s, 4H), 2,05 (br s, 4H), 1,51
(m, 2H).
MS (m/z): MH+ (456).
-
BEISPIEL
126 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
Verbindung Nr. 134
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 54 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydrochromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol
durch 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-ol,
hergestellt wie in Beispiel 127, ersetzt wurde, um einen Feststoff
zu erhalten.
1H NMR (CDCl3)
d 7,38~6,38 (m, 11H), 6,21 (s, 1H), 5,40 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,18
(1H, d, J = 14,0 Hz), 4,13 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,95 (2H, t, J =
5,4 Hz), 2,71 (br s, 4H), 1,68 (br m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,32 (s,
9H).
MS (m/z): MH+ (539).
-
BEISPIEL
127 7-Fluor-3-(2-methoxy-phenyl)-4-methyl-chromen-2-on
Verbindung Nr. 285
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei 2,4-Dihydroxy-acetophenon durch Fluor-2-hydroxy-phenyl)-ethanon
und 2,4-Dimethoxyphenylessigsäure durch
2-Methoxyphenylessigsäure
ersetzt wurde. 1-(4-Fluor-2-hydroxy-phenyl)-ethanon,
um einen Feststoff zu erhalten.
1H
NMR (CDCl3) d 7,65~6,94 (m, 6H), 3,79 (s,
3H), 2,23 (s, 3H).
MS (m/z): MH+ (285),
MNa+ (307).
-
BEISPIEL
128 3-(2-Methoxy-phenyl)-4-methyl-chromen-2-on
Verbindung Nr. 241
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei 2,4-Dihydroxy-acetophenon durch 1-(2-Hydroxy-phenyl)-ethanon
und 2,4-Dimethoxyphenylessigsäure durch
2-Methoxyphenylessigsäure
ersetzt wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
1H
NMR (CDCl3) d 7,68~6,96 (m, 8H), 3,79 (s,
3H), 2,25 (s, 3H).
MS (m/z): MH+ (267),
MNa+ (289).
-
BEISPIEL
129 4-Brommethyl-3-(2,4-dimethoxy-phenyl)-5,7-dimethoxy-chromen-2-on
Verbindung Nr. 242
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 63 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei 3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenyl]-4-methyl-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on
durch 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5,7-dimethoxy-4-methyl-chromen-2-on
und Brom durch NBS (1,1 Äq.)
ersetzt wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
1H
NMR (CDCl3) d 7,28~6,38 (m, 5H), 4,49 (d,
1H, J = 8,8 Hz), 4,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H),
3,85 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
MS (m/z): MH+ (436,
438), MNa+ (457, 459).
-
BEISPIEL
130 4-Brommethyl-3-(2-methoxy-phenyl)-chromen-2-on
Verbindung Nr. 243
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 63 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei 3-[2,4-Bis-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-phenyl]-4-methyl-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-chromen-2-on
durch 3-(2-Methoxy-phenyl)-4-methyl-chromen-2-on
und Brom durch NBS (1,1 Äq.)
anstelle von Br2, ersetzt wurde, um einen
Feststoff zu erhalten.
1H NMR (CDCl3) d 7,82~7,01 (m, 8H), 4,44 (d, 1H, J =
10,2 Hz), 4,25 (d, 1H, J = 10,2 Hz).
MS (m/z): MH+ (347),
MNa+ (369).
-
BEISPIEL
131 4-Brommethyl-3-(2-hydroxy-phenyl)-chromen-2-on
Verbindung Nr. 245
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 120 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei 4-Brommethyl-3-(2,4-dimethoxy-phenyl)-2H-chromen
durch 4-Brommethyl-3-(2-methoxy-phenyl)-chromen-2-on
ersetzt wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
m.p. 213~215°C.
1H NMR (CDCl3) d
7,82~7,01 (m, 8H), 5,02 (s, 1H), 4,50 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,30
(1H, d, J = 10,2 Hz).
MS (m/z): MH+ (333),
MNa+ (355).
-
BEISPIEL
132 11H-Chromeno[4,3-c]chromen-5-on
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 61 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei mit 4-Brommethyl-3-(2-hydroxy-phenyl)-chromen-2-on
anstelle von 4-Brommethyl-3-(2,4-dibenzoyl-phenyl)-7-benzoyl-chromen-2-on
begonnen wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
Anal.
berechnet für
C16H11BrO3: | C,
58,03; H, 3,35. |
Gemessen: | C,
58,02; H, 3,29. |
m. p. 201,5~202,0°C.
1H
NMR (CDCl
3) d 8,61~7,01 (m, 8H), 5,34 (s,
2H).
-
BEISPIEL
133 5,11-Dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-ol
Verbindung 3136
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 24 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei mit 11H-Chromeno[4,3-c]chromen-5-on
anstelle von 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy}-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on
begonnen wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
Anal.
berechnet für
C16H12O3: | C,
76,18; H, 4,79. |
Gemessen: | C,
75,86; H, 4,70. |
1H NMR (CDCl
3)
d 7,34~6,86 (m, 8H), 6,41 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 5,22 (m, 2H), 3,12
(d, 1H, J = 7,8 Hz).
MS (m/z): MH
+ (253),
MNa
+ (275).
-
BEISPIEL
134 2-(4-[Hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxyl-phenyl]-methyl-2H-chromen-3-yl)-phenol
Verbindung Nr. 246
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 26 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei mit 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-ol
begonnen wurde, was 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanlyoxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]-chromen-5-ol
ersetzte, um einen Feststoff zu erhalten.
Anal.
berechnet für
C29H31NO4·0,75H2O: | C,
73,94; H, 6,95, N, 2,97. |
Measured: | C,
73,98; H, 6,92, N, 2,97. |
1H NMR (DMSO-d
6) d 9,80 (s, 1H), 7,48~6,59 (m, 12H), 5,87
(br s, 1H), 5,58 (br s, 1H), 5,01 (br d, 1H), 4,64 (br d, 1H), 3,98
(br s, 2H), 2,58 (br s, 2H), 2,37 (br s, 4H), 1,42 (br s, 4H), 1,34
(br s, 2H).
MS (m/z): MH
+ (458).
-
BEISPIEL
135 1-{2-[4-(5,11-Dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-piperidin
Verbindung Nr. 137
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 35 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei mit 2-(4-{Hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol
anstelle von 5-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-(7-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-{hydroxy-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-methyl}-2H-chromen-3-yl)-phenol
begonnen wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
Anal.
berechnet für
C29H29NO3: | C,
79,24; H, 6,65, N, 3,19. |
Gemessen: | C,
78,96; H, 6,57, N, 3,11. |
1H NMR (CDCl
3)
d 7,38~6,71 (m, 12H), 6,22 (s, 1H), 5,38 (d, 1H, J = 14,0 Hz), 5,15
(d, 1H, J = 14,1 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,71 (t, 2H, J =
6,1 Hz), 2,45 (br s, 4H), 1,55 (br s, 4H), 1,45 (br m, 2H).
MS
(m/z): MH
+ (440).
-
BEISPIEL
136 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11-methoxy-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin
Verbindung Nr. 162
-
Die
obengenannte Verbindung wurde durch Blitzchromatographie als ein
Nebenprodukt der in Beispiel 35 beschriebenen Reaktion isoliert.
1H NMR (CDCl
3) d
7,38~6,10 (m, 11H), 5,91 (s, 1H), 4,41 (br s, 2H), 3,61 (s, 3H),
3,21 (br s, 2H), 3,15 (br m, 4H), 1,95 (br s, 4H), 1,54 (br s, 2H),
0,91 (m, 18H), 0,21 (m, 12H).
MS (m/z): MH
+ (730). BEISPIEL
137 2,2-Dimethyl-propionsäure-5R*-(–)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
Verbindung Nr. 171 und 2,2-Dimethyl-propionsäure-5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
Verbindung Nr. 172
und
-
-
Die
racemische Verbindung 2,2-Dimethyl-propionsäure-5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester,
hergestellt wie in Beispiel 126, (400 mg) wurde in eine chirale
HPLC-Säule
(5 cm I. D. × 50
cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 80% IPA und 20%
Hexanen bei dem Durchsatz von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks
wurden im Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu
erhalten:
Peak 1: 2,2-Dimethyl-propionsäure-5R*-(–)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
[a]
= –91° (c = 0,21,
CHCl3)
Peak 2: 2,2-Dimethyl-propionsäure-5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
[a]
= +102° (c
= 0,31, CHCl3)
-
BEISPIEL
138 5R*-(–)-1-{2-[4-(5,11-Dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-piperidin
Verbindung Nr. 169 und 5S*-(+)-1-{2-[4-(5,11-Dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-piperidin
Verbindung Nr. 170
-
Die
racemische Verbindung 2,2-Dimethyl-propionsäure-5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester,
hergestellt wie in Beispiel 136, (900 mg) wurde in eine chirale
HPLC-Säule
(5 cm I. D. × 50
cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 50% IPA und 50%
Hexanen bei dem Durchsatz von 200 ml/min eluiert. Die beiden Peaks
wurden im Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu
erhalten:
Peak 1: 5R*-(–)-1-{2-[4-(5,11-Dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-piperidin
[a]
= –135° (c = 0,27,
CHCl3)
Peak 2: 5S*-(+)-1-{2-[4-(5,11-Dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-piperidin
[a]
= +146° (c
= 0,27, CHCl3)
-
BEISPIEL
139 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-8-fluor-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol
Verbindung Nr. 286
-
Eine
Lösung
von 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-8-fluor-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on
(1,56 g, 3,7 mmol) in Toluen (40 ml) wurde mit DIBAL (2,53 ml, 1,5
M in Toluen, 1,0 Äq.)
bei –78°C 3 Stunden
behandelt. Anschließend
wurde das Reaktionsgemisch mit gekühltem MeOH bei –78°C gelöscht, und
das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie
(10% EtOAc in Hexanen) gereinigt, um die obengenannte Verbindung
als einen weißen Feststoff
zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (416).
-
BEISPIEL
140 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-8-fluor-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
Verbindung Nr. 174
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 106 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-8-fluor-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol
(1,1 g) für
2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol
substituiert wurde, um einen gelben Feststoff zu erhalten.
1H NMR (CDCl3) d
1,61 (m, 8H), 2,71~2,99 (m, 8H), 3,92 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,66
(m, 2H), 6,08 (s, 1H), 6,46~7,36 (m, 10H)
MS (m/z): M + H =
502
-
Die
racemische Verbindung 5-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-8-fluor-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
(700 mg) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm L)
des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 80 IPA und 20% Hexanen
bei dem Durchsatz von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden
im Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
Peak
1: 5R*-(+)-[4-(2-Azepan-1yl-ethoxy)-phenyl]-8-fluor-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
[a]D = +25,2 (c = 0,305, MeOH)
MS (m/z):
M + H = 502
Peak 2: 5S*-(–)-[4-(2-Azepan-1yl-ethoxy)-phenyl]-8-fluor-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
[a]D = –28,2
(c = 0,5, MeOH).
MS (m/z): M + H = 502
-
BEISPIEL
141 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-11S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
Verbindung Nr. 90 und 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-5S*(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
Verbindung Nr. 89
-
Dimethyl-propionsäure-8-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester,
hergestellt wie in Beispiel 67, (10 g) wurde in MeOH (200 ml) suspendiert,
und es wurden 1,2 Diethylamin-Äquivalente
in ein verschlossenes Rohr gegeben. Die entstandene Lösung wurde
3 h bis auf 150°C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und an
SiO2 gereinigt, um ein Gemisch zu erhalten.
-
Das
Gemisch (3,1 g) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm
L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 100% IPA bei dem Durchsatz
von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum entfernt,
um die beiden Regioisomere wie folgt zu erhalten:
Peak 1: 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-5S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
1H NMR (CDCl3) d
1,35 (s, 9H), 1,45 (breit s, 2H), 1,62 (breit s, 4H), 2,61 (breit
s, 4H), 2,82 (breit s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 5,05 (d, 1H,
J = 14,7 Hz), 5,25 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 6,12~7,22 (m, 11H)
MS
(m/z): MH+ (556).
Peak 2: 2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-11S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
1H NMR (CDCl3) d
1,19 (d, 9H, J = 7,0 Hz), 1,42 (breit s, 2H), 1,61 (breit s, 4H),
2,59 (breit s, 4H), 2,72 (breit s, 2H), 4,06 (m, 2H), 5,05 (d, 1H,
J = 13,2 Hz), 5,24 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 6,16~7,23 (m, 11H)
MS
(m/z): MH+ (556).
-
BEISPIEL
142 8-Methoxy-5S-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxyl-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-ol Verbindung
Nr. 181
-
2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-5S*(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
(330 mg), die wie obenstehend in Beispiel 145 hergestellte Verbindung,
wurde in CH3CN/MeOH (3:1) (8 ml) gelöst. TMSCHN2 (2 M in Hexan 3,3 ml) und wurde über Nacht
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit konzentriert. Das
entstandene Rohöl
wurde in MeOH (5 ml) und TEA (0,800 ml) suspendiert und in einem
verschlossenen Rohr über
Nacht bei 150°C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und an SiO2 unter Verwendung von 5–10% MeOH in CH2Cl2 gereinigt, um die obengenannte Verbindung
als einen gelben Schaum zu erhalten.
1H
NMR (CDOD3) d 1,48 (m, 2H), 1,61 (m, 4H),
2,59 (breit s, 4H), 2,79 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 5,6 Hz),
5,02 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 5,31 (d, 1H, J = 13,6 Hz)
MS (m/z):
MH+ (486).
-
BEISPIEL
143 8-Methoxy-11S*(–)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-ol Verbindung
Nr. 195
-
2,2-Dimethyl-propionsäure-8-hydroxy-11S*-(+)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2-yl-ester
(300 mg), die wie in Beispiel 145 hergestellte Verbindung, wurde
in in CH3CN/MeOH (3:1) (8 ml) gelöst. TMSCHN2 (2 M in Hexan, 3,3 ml) und wurde über Nacht
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit konzentriert. Das
entstandene Rohöl
wurde in MeOH (5 ml) und TEA (0,8 ml) suspendiert und in einem verschlossenen
Rohr über
Nacht bei 150°C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und an SiO2 unter Verwendung von 5–10% MeOH in CH2Cl2 gereinigt, um die obengenannte Verbindung
als einen gelben Schaum zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (486).
-
BEISPIEL
144 5S*-(+)-1-2-[4-(2,8-Dimethoxy-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-piperidin
Verbindung Nr. 173
-
5S*-(+)-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-2,8-diol (290 mg), hergestellt
wie in Beispiel 78, wurde in CH3CN/MeOH
(3:1) (5 ml) gelöst.
TMSCHN2 (2 M in Hexane, 4 ml) und wurde über Nacht
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit konzentriert und über SiO2 unter Verwendung von 5% MeOH in CH2Cl2 gereinigt, um
die obengenannte Verbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
1H NMR (CDCl3) d
1,41 (breit s, 2H), 1,62 (breit s, 4H), 2,53 (breit s, 4H), 2,79
(s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,08 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 5,12
(d, 1H, J = 13,6 Hz), 5,41 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 6,18 (s, 1H), 6,32~7,38
(m, 10H).
MS (m/z): MH+ (500).
-
BEISPIEL
145 5R*-(+)-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
Verbindung Nr. 125 und 5S*-(–)-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
Verbindung 126
-
Die
racemische Verbindung 5-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol,
hergestellt wie in Beispiel 77, (1,18 g) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm
I. D. × 50
cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 80% IPA und 20%
MeOH bei dem Durchsatz von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks
wurden im Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu
erhalten:
Peak 1: 5R*-(+)-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol:
1H NMR (CD
3OD) d
1,46 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,72 (M, 2H), 2,81 (m,
2H), 4,02 (t, 2H, J = 5,4 Hz). 4,60 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 6,14~7,34
(m, 10H).
m.p. 147~149°C
[a]
= +57° (c
= 0,302, MeOH)
Anal.
berechnet für
C30H31NO50,95H2O | C,
71,68; H, 6,60; N, 2,79; |
Gefunden: | C,
71,67; H, 6,52; N, 2,57. |
MS (m/z): MH
+ (486).
Peak
2: 5S*-(–)-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
[a]
= –59° (c = 0,41,
MeOH).
MS (m/z): MH
+ (486).
-
BEISPIEL
146 5S*-(–)-1-{2-[4-(2,8-Dimethoxy-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-piperidin
Verbindung Nr. 157
-
5S*-(-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
(1 g), hergestellt wie in Beispiel 145, wurde in CH
3CN/MeOH
(3:1) (28 ml) gelöst. TMSCHN
2 (2 M in Hexan, 3,3 ml) und wurde über Nacht
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit konzentriert und
an SiO
2. unter Verwendung von 5% MeOH in
CH
2Cl
2 gereinigt,
um die obengenannte Verbindung als ein gelbes Öl zu erhalten.
1H NMR (CDCl
3) d
1,40 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 2,49 (breit s, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,91
(m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,78 (s, #H), 4,05 (m, 2H), 4,69 (m, 2H),
6,05 (s, 1H), 6,36~7,39 (m, 10H)
MS (m/z): MH
+ (514). BEISPIEL
147 2-Methoxy-5S*-(–)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-8-ol
Verbindung Nr. 195 und 8-Methoxy-5*-(–)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
Verbindung Nr. 195
und
-
-
5S*-(-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2,8-diol
(10 g), hergestellt wie in Beispiel 145, wurde in CH3CN/MeOH
(3:1) (280 ml) gelöst.
1,1 TMSCHN2-Äquivalent (2 M in Hexan, 10,2
ml) und wurde über
Nacht gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit konzentriert und
an SiO2 unter Verwendung von 5–10% MeOH
in CH2Cl2 gereinigt, um
ein Gemisch der obengenannten Verbindungen als einen gelben Schaum
zu erhalten.
-
Das
Gemisch der Verbindungen (2,9 g) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm
I. D. × 50
cm L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 100% IPA bei dem
Durchsatz von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden im Vakuum
entfernt, um die beiden obengenannten Verbindungen wie folgt zu
erhalten:
Peak 1: 2-Methoxy-5S*-(–)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-8-ol
1H NMR (DMSO-d6)
d 1,42 (s, 2H), 1,61 (s, 4H), 2,41~3,14 (m, 8H), 3,67 (s, 3H), 4,24
(s, 2H), 4,59 (m, 2H), 6,14~7,28 (m, 11H).
MS (m/z): MH+ (500).
Peak 2: 8-Methoxy-5S*-(–)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-2-ol
1H NMR (CD3OD) d
1,41 (breit s, 2H), 1,59 (breit s, 4H), 2,50 (breit s, 4H0, 2,68
(m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,61 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,02
(s, 1H), 6,22~7,29 (m, 10H).
MS (m/z): MH+ (500).
-
BEISPIEL
148 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on Verbindung Nr.
258
-
Ein
200-ml-Einhalsrundkolben wurde mit Lithium-bis(trimethylsilyl)amid
((TMS)2NLi, 16 ml 1-M-Lösung in THF) befüllt. 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-methyl-chromen-2-on
(3,45 g) in wasserfreiem THF wurde zu dem Reaktionsgemisch über einen
Zeitraum von 10 min hinzugegeben und bei –20°C 45 min gerührt. (2-Chlormethoxy-ethyl)-trimethyl-silan
(1,95 g) wurde zu dem Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 10 min
hinzugegeben, und das Rühren
wurde bei –10°C 6 Stunden
fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter NH4Cl
(200 ml) gelöscht
und mit EtOAc (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde im
Vakuum bei 60°C
kondensiert, um ein Rohprodukt zu erhalten, das durch Blitzchromatographie
gereinigt wurde, um die obengenannte Verbindung als einen weißen Feststoff
zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (457), MNa+ (479).
-
BEISPIEL
149 7-Methoxy-3-(2-methoxy-phenyl)-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on
Verbindung Nr. 262
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 148
beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-methyl-chromen-2-on mit
7-Methoxy-3-(2-methoxy-phenyl)-4-methyl-chromen-2-on substituiert
wurde, um einen weißen
Feststoff zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (427),
MNa+ (449).
-
BEISPIEL
150 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on
Verbindung Nr. 259
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 148
beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-methyl-chromen-2-on mit
3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-chromen-2-on substituiert wurde,
um einen weißen
Feststoff zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (427),
MNa+ (449).
-
BEISPIEL
151 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-fluor-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on
Verbindung Nr. 264
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel A
beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei (2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-methyl-chromen-2-on mit
3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-fluor-4-methyl-chromen-2-on substituiert
wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (445), MNa+ (467).
-
BEISPIEL
152 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-6-methyl-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on Verbindung Nr.
267
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 148
beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-methyl-chromen-2-on mit
3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4,6-dimethyl-chromen-2-on substituiert
wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (441), MNa+ (463).
-
BEISPIEL
153 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on
Verbindung Nr. 231
-
Ein
1-l-Kolben wurde mit CH2Cl2 (200
ml) und 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy}ethyl]-chromen-2-on,
hergestellt wie in Beispiel 148, (5 g) befüllt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur
unter N2 gerührt, und BBr3 (8
ml) wurde unter N2-Druck über einen
Zeitraum von 20 min hinzugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch
36 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und
das Reaktionsgemisch wurde in vorgekühltes 1 N NaOH (200 ml, 5°C) gegossen.
Die entstandene Lösung
wurde durch 1 N HCl auf pH 4 neutralisiert und mit EtOAc (2 l) extrahiert.
Die organische Schicht wurde getrennt und im Vakuum bis zur Trockenheit
konzentriert, anschließend
durch Blitzchromatographie gereinigt, um die obengenannte Verbindung
als einen gelben Feststoff zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (315), MNa+ (337).
-
BEISPIEL
154 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on
Verbindung Nr. 269
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 153
beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on
mit 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on,
hergestellt wie in Beispiel 150, substituiert wurde, um einen Feststoff
zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (299), MNa+ (321).
-
BEISPIEL
155 7-Hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-3-(2-hydroxy-phenyl)-chromen-2-on
Verbindung Nr. 271
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 153
beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on
mit 7-Methoxy-3-(2-methoxy-phenyl)-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on,
hergestellt wie in Beispiel 149, substituiert wurde, um einen Feststoff
zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (299), MNa+ (321).
-
BEISPIEL 156
-
3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-7-fluor-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on
Verbindung Nr. 270
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 153
beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on
mit 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-fluor-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on,
hergestellt wie in Beispiel 151, substituiert wurde, um einen Feststoff
zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (317), MNa+ (339).
-
BEISPIEL
157 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(2-hydroxy-ethyl)-6-methyl-chromen-2-on
Verbindung Nr. 268
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 153
beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methoxy-4-[2-(2- trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on
mit 3-(2,4-Dimethoxy-phenyl-methyl-4-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxy)-ethyl]-chromen-2-on,
hergestellt wie in Beispiel 152, substituiert wurde, um einen Feststoff
zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (313), MNa+ (335).
-
BEISPIEL
158 2,8-Dihydroxy-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on
Verbindung Nr. 56
-
Eine
Suspension von 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on, hergestellt
wie in Beispiel 153, (2,5 g) und wasserfreiem THF (40 ml) wurde
auf etwa –5
to 0°C abgekühlt. Anschließend wurde
zu dem Reaktionsgemisch Diisopropylazodicarboxylat (DIAD, 6,64,5
ml) über
einen Zeitraum von 35 min hinzugegeben und das Gemisch bei –5°C 30 min
gerührt.
Eine Lösung
von Triphenylphosphin (8,41 g) in THF (160 ml) wurde anschließend über einen
Zeitraum von 30 min hinzugegeben, die Reaktion wurde auf 20°C erwärmt und
18 Stunden gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum bei 60°C
kondensiert, und der entstandene Rückstand wurde in CH2Cl2 (300 ml) gelöst und dreimal
mit 2 N NaOH-Lösungen
(200 ml, 100 ml und 50 ml) gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden kombiniert
und mit CH2Cl2 (50
ml) rückextrahiert.
Die wäßrige Phase
wurde auf 0°C
abgekühlt
und mit konzentrierter HCl-Lösung (37%)
auf pH ~1–2
angesäuert, und
die entstandene Aufschlämmung
bei 10°C
1 Stunde gerührt.
Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert, und der Filterkuchen
wurde mit H2O (50 ml) gewaschen. Dieser
Feststoff wurde im Vakuum über
getrocknet, um die obengenannte Verbindung als einen Feststoff zu
erhalten.
MS: 295,0 M – H;
297 M + H; 319 M + Na
1H-NMR (300 MHz,
THF-d8): δ (ppm)
6,5–7,8
(m, 6H), 4,6 (t, 2H), 3,0 (t, 2H).
-
BEISPIEL
159 2-Hydroxy-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on
Verbindung Nr. 225
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 153
beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on
mit 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on, hergestellt wie
in Beispiel 158, substituiert wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
MS
(m/z): M + H = 281, M + Na = 283
-
BEISPIEL
160 8-Hydroxy-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-on
Verbindung Nr. 223
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 153
beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on
mit 7-Hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-3-(2-hydroxy-phenyl)-chromen-2-on, hergestellt
wie in Beispiel 158, substituiert wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
MS
(m/z): M + H = 281, M + Na = 283.
-
BEISPIEL
161 8-Fluor-2-hydroxy-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on Verbindung Nr.
226
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 153
beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on
mit 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-7-fluor-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on, hergestellt
wie in Beispiel 158, substituiert wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
MS
(m/z): M + H = 299, M + Na = 321.
-
BEISPIEL
162 2-Hydroxy-9-methyl-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on Verbindung Nr. 287
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem obenstehend in Beispiel 153
beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-7-hydroxy-4-(2-hydroxy-ethyl)-chromen-2-on
mit 2-Hydroxy-9-methyl-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on,
hergestellt wie in Beispiel 158, substituiert wurde, um einen Feststoff
zu erhalten.
MS (m/z): M + H = 295, M + Na = 317.
-
BEISPIEL
163 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-9-methyl-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on
Verbindung Nr. 228
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 22 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei 2-Hydroxy-9-methyl-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on
für 2,8-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on substituiert
wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
MS (m/z): M + H = 409,
M + Na = 431
-
BEISPIEL
164 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-8-fluor-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on Verbindung
Nr. 288
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 22 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei 8-Fluor-2-hydroxy-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on
für 2,8-Dihydroxy-11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on substituiert
wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
MS (m/z): M + H = 413,
M + Na = 435.
-
BEISPIEL
165 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-8-fluor-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol
Verbindung Nr. 205
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 84 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-8-fluor-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-on
für 2,6,12-Tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,3-dihydro-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9(1H)-on
substituiert wurde, um einen gelben Feststoff zu erhalten.
MS
(m/z): M + H = 415, M + Na = 437.
-
BEISPIEL
166 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-9-methyl-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol
Verbindung Nr. 207
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 84 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei 2-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-9-methyl-11,12-dihydro-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]-naphthalen-5-on
für 2,6,12-Tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,3-dihydro-[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9(11-on
substituiert wurde, um einen gelben Feststoff zu erhalten.
MS
(m/z): M + H = 411, M + Na = 433.
-
BEISPIEL
167 7-Methoxy-3-(2-methoxy-phenyl)-4-methyl-chromen-2-on
Verbindung Nr. 289
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei handelsübliches 2,4-Dimethoxyacetophenon
und 2-Methoxyphenylessigsäure für 2,4-Dihydroxyacetophenon
bzw. 4-Dimethoxyphenylessigsäure, substituiert
wurden, um einen gelben Feststoff zu erhalten.
MS (m/z): M
+ H = 297, M + Na = 319.
-
BEISPIEL
168 3-(2-Methoxy-phenyl)-4,6-dimethyl-chromen-2-on
Verbindung Nr. 290
-
Die
obengenannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei 4-Methyl-2-hydroxy-acetophenon und
2-4-Dimethoxyphenylessigsäure
für 2,4-Dihydroxyacetophenon bzw.
4-Dimethoxyphenylessigsäure,
substituiert wurden, um einen gelben Feststoff zu erhalten
MS
(m/z): M + H = 281, M + Na = 303.
-
BEISPIEL
169 2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-ethanol
Verbindung Nr. 186
-
Zu
einer klaren Lösung
von 2-(4-Iod-phenoxy)-ethanol (400 mg, 5 Äq.) in THF (10 ml) wurde Isopropylmagnesiumbromid
(3,0 ml, ~1,0 M, 10 Äq.)
hinzugegeben. Nach 10 min wurde 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-ol
(Beispie 175) (162 mg, 0,30 mmol) in THF (2 ml) bei 25°C hinzugegeben
und 30 min gerührt,
bevor das Reaktionsgemisch mit wäßriger gesättigter
NH4Cl-Lösung
gelöscht
wurde. Nach dem Löschen
wurde EtOAc (200 ml) hinzugegeben, die organische Schicht wurde
getrennt und über
wasserfreiem Na2SO4 getrocknet
und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Rohöl zu erhalten.
Das Rohöl
wurde in Toluen (10 ml) gelöst
und anschließend
mit TFA (0,023 ml, 1 Äq.)
bei 0°C
behandelt. Daraufhin wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (200 ml)
verdünnt
und mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde
getrennt und über
Na2SO4 getrocknet,
anschließend
unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Rohöl zu erhalten. Dieses Rohöl wurde
durch Blitzsäulenchromatographie
gereinigt, um die obengenannte Verbindung als einen Schaum zu erhalten.
1H NMR (CDCl3) δ 7,35–6,29 (m,
10H), 6,02 (s, 1H), 4,62 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,01–3,83 (m,
4H), 2,86 (m, 2H), 0,93 (d, 18H, J = 13,7 Hz), 0,17 (d, 12H, J =
15,2 Hz).
MS (m/z): MH+ (647), MNa+ (669)
-
Das
racemische Produkt 2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-ethanol
(950 mg) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm
L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 50% IPA und 50% Hexanen
bei dem Durchsatz von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden
im Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
Peak
1: 5R*-(+)-2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-ethanol
[α]20 D = +33,5° (c 0,30,
CHCl3).
Peak 2: 5S*-(–)-2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-ethanol
[α]20 D = –33,5° (c 0,36,
CHCl3).
-
BEISPIEL
170 3-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-propan-1-ol
Verbindung Nr. 191
-
Unter
Anwendung des in Beispiel 169 beschriebenen Verfahrens wurde 2-(4-Iod-phenoxy)-ethanol
mit 3-(4-Iod-phenoxy)-propan-1-ol (2,78 g, 10 mmol, 5 Äq.) substituiert,
um die obengenannte Verbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten.
Anal.
berechnet für
C38H52O6Si2: C, 69,05; H, 7,93, Si, 8,50.
Gefunden:
C, 68,68; H, 8,00, Si, 8,90.
1H NMR
(CDCl3) δ 7,19–6,35 (m,
10H), 5,63 (s, 1H), 4,49 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,99 (m, 2H), 3,66
(m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 0,94 (d, 18H, J = 13,7 Hz),
0,16 (d, 12H, J = 15,2 Hz).
MS (m/z): MH+ (661).
-
Das
racemische Produkt 3-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-propan-1-ol
(850 mg) wurde in eine chirale HPLC-Säule (5 cm I. D. × 50 cm
L) des Typs ChiralPak AD eingebracht und mit 50% IPA und 50% Hexanen
bei dem Durchsatz von 150 ml/min eluiert. Die beiden Peaks wurden
im Vakuum entfernt, um die beiden Enantiomere wie folgt zu erhalten:
Peak
1: 5R*-(+)-3-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-propan-1-ol
[α]20 D = 29,5° (c 0,36,
CHCl3).
Peak 2: 5S*-(–)-3-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-propan-1-ol
[α]20 D = –29,5° (c 0,36,
CHCl3).
-
BEISPIEL
171 5S*-(+)-1-{2-[4-(2,8-Dihydroxy-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-pyrrolidin-2,5-dion
Verbindung Nr. 277
-
Schritt A:
-
Zu
der Lösung
von 5S*-(–)-2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-ethanol
(323 mg, 0,5 mmol), hergestellt wie in Beispiel 169, und Succinamid
(49,5 mg) in CH2Cl2 (5
ml) wurde Triphenylphosphen (132 mg) und DEAD (0,8 ml) hinzugegeben
und das Reaktionsgemisch 12 Stunden gerührt. Anschließend wurde
das Reaktionsgemisch durch Hinzugabe von 50 ml Wasser gelöscht und
mit EtOAc (100 ml) verdünnt.
Die organische Schicht wurde getrennt und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet.
Die Verbindung wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, um 1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2,5-dion
als einen Feststoff zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (729).):
M – H
(727)
[α]20 D = –35,5° (c 0,36,
CHCl3).
-
Schritt B:
-
1-(2-{4-[2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-11,12-dihydro-5H-6,13-dioxa-benzo[3,4]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-5-yl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2,5-dion,
hergestellt wie obenstehend in Schritt A, (220 mg) wurde in Acetonitril:Pyridin
(10:1) gelöst.
HF·Pyridin
(0,5 ml) wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßriger gesättigter
NaHCO3-Lösung
(100 ml) gelöscht
und anschließend
mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt.
Die organische Schicht wurde getrennt und anschließend unter
reduziertem Druck konzentriert, um ein Rohöl zu erhalten. Das Rohöl wurde
durch Blitzchromatographie gereinigt, um die obengenannte Verbindung
als einen Feststoff zu erhalten.
MS (m/z): MH+ (500).):
M – H
(498).
-
Unter
Anwendung der in den obenstehenden Schemata und Beispielen beschriebenen
Verfahren wurden repräsentative
Verbindungen der vorliegenden Erfindung wie in den Tabellen 1 bis
3 aufgeführt
hergestellt. Bei der Stereokonfiguration der R2-Gruppe
geben die Notationen R*-(–)
und S*-(+) an, daß die
genaue Ausrichtung nicht bestimmt wurde.
-
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Das
Symbol „-" gibt an, daß kein R3-Substituent vorhanden war.
-
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-
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-
-
-
-
Das
Symbol „-" gibt an, daß kein R
3- oder R
4-Substituent
vorhanden war. Tabelle
3
- (*)
In der Tabelle ist die Y-Gruppe so definiert, wie sie in die Struktur
paßt Wenn
also Y -CH2-C(O)- ist, ist -CH2 an
den B-Ring gebunden, und C(O)- ist an das O gebunden.
-
Das
Symbol „-" gibt an, daß kein R3- oder R4-Substituent
vorhanden war.
-
Repräsentative
Beispiele für
Zwischenverbindungen bei der Herstellung der Verbindungen gemäß der Formel
(I) sind untenstehend in Tabelle 4 und 5 angegeben.
-
-
-
-
-
-
Das
Symbol „-" gibt an, daß kein R12- oder R13-Substituent
vorhanden war.
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-
Das
Symbol „-" gibt an, daß kein R3- oder R4-Substituent
vorhanden war.
-
Zusätzliche
Verbindungen, die als Zwischenverbindungen bei der Synthese der
Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung hergestellt wurden, umfassen folgende:
auch bekannt als 2,8-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-5,11-dihydro-chromeno[4,3-c]chromen-5-carbonitril;
auch bekannt als Essigsäure-4-[4-(4-acetoxy-benzyl)-2-oxo-2H-chromen-yl]-phenylester;
auch bekannt als 2,6,12-Tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3,9-dihydro[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-ol;
auch bekannt als 1-[2-[4-[2,6,12-Tris[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3,9-dihydro[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-9-yl]phenoxy]ethyl]-piperidin;
auch bekannt als O-[6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2-yl]-O-phenylestercarbothiosäure;
auch bekannt als O-[6,12-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo[1]benzopyrano[4,3-e][1]benzoxocin-2-yl]-S-methylestercarbothiosäure;
auch bekannt als 11H-chromeno[4,3-c]chromen-5-on;
und
auch bekannt als 3-Acetyl-7-methoxy-2-methyl-chromen-4-on.
-
BEISPIEL 172
-
Östrogenrezeptor a Flash-Platten-Assay
-
Bei
diesem Assay wird die Bindung von radiomarkiertem Östrogen
an den Östrogenrezeptor überwacht.
Sie wird durchgeführt
mit einem BioMek 2000 (Beckman). Platten werden in einen Szintillationszähler (Packard
TopCount) eingelesen, wobei eine Abnahme der Zählungen ein Anzeichen für die Bindung
einer Verbindung an den Rezeptor ist. Die Untersuchung wurde nach
dem von Allan, et al., Anal. Biochem. (1999), 275(2), 243–247, beschriebenen
Verfahren durchgeführt.
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Am
ersten Tag wurden 100 μl Östrogen-Screening-Puffer
(Estrogen Screening Buffer, ESB, Panvera), enthaltend 5 mM Dithiothreitol
(DTT, Panvera), 0,5 μg
Maus-Anti-Östrogenrezeptor-Monoklonal-Antikörper (SRA-1010,
Stressgen) und 50 ng gereinigter menschlicher Östrogenrezeptor a (Panvera)
zu jedem Well einer 96-Well-FlashPlate-Plus-Platte, vernetzt mit Ziegen-Anti-Maus-Antikörpern (NEN
Life Sciences) hinzugegeben. Die Platte wurde versiegelt und bei
4°C über Nacht
inkubiert.
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Am
zweiten Tag wurde jeder Well dreimal mit 200 μl PBS, pH 7,2, bei Raumtemperatur
gewaschen. Anschließend
wurden zu jedem Well 98 μl
radiomarkiertes Östrogen
(0,5 nM, was 6 nCi für
eine 120-Ci/mmol-Charge, Amersham, entspricht), verdünnt in ESB
und 5 mM Dithiothreitol (DTT) hinzugeben. Zu einzelnen Wells wurden
anschließend
2,5 μl Prüfverbindung,
verdünnt
in 30% (v/v) Dimethylsulfoxid/50 MM HEPES, pH 7,5, hinzugegeben.
Die Wells wurden dreimal durch Ansaugen gemischt, die Platte versiegelt
und eine Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wurden
die Wells 1 min in einem TopCount-Szintillationszähler (Packard)
gezählt.
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BEISPIEL 173
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Östrogenrezeptor β Fluoreszenz-Polarisations-Assay
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Bei
diesem Assay wird die Bindung eines fluoreszierenden Östrogenanalogons
(Fluormone ES2, Panvera) an den Östrogenrezeptor überwacht.
Platten werden in ein Fluorometer eingelesen, auf Polarisation eingestellt
werden kann. Eine Abnahme der Fluoreszenz im Verhältnis zur
Vehikel-Kontrollgruppe ist ein Anzeichen für die Bindung einer Verbindung
an den Rezeptor.
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Es
ist von grundlegender Bedeutung, das Einführen von Luftbläschen in
die Reaktion bei jedem Well der 96-Well-Platte während des gesamten Verfahrens
zu vermeiden. (Bläschen
an der Oberfläche
der Reaktion stören
den Lichtstrom, was das Polarisationsergebnis beeinträchtigt).
Es ist jedoch auch äußerst wichtigt, die
Reaktionskomponenten bei Hinzugabe zu dem Well gut zu mischen.
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Auf
Eis wurde ein 2×-Standardgemisch
aus Assaypuffer (Assay Buffer, Panvera), 10 nM DTT und 40 nM ES2
hergestellt. Auf Eis wurde außerdem
ein 2×-Reaktionsgemisch
aus Assaypuffer (Panvera) und 20 nM hER-β (Panvera) und 40 nM ES2 hergestellt.
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In
30% (v/v) Dimethylsulfoxid/50 mM HEPES, pH 7,5, wurden Verdünnungen
der Prüfverbindung
hergestellt. Zu diesem Zeitpunkt betrugen die Verdünnungen
das 40fache der erforderlichen Endkonzentration.
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Das
Standardgemisch wurde anschließend
mit 50 μl
zu jedem Well hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 48 μl zu allen
Wells hinzugegeben. Die Verbindungsverdünnung wurde mit 2,5 μl zu den
entsprechenden Wells hinzugegeben. Die Reaktionsgemische wurden
mit einer Handpipette gemischt, auf die Platte wurde eine Rolle
klebende Aluminiumfolie als Abdeckung aufgebracht, und die Platte
wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde inkubiert.
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Anschließend wurde
jeder Well der Platte in einen LjL-Analyst eingelesen, mit einer
Erregerwellenlänge
von 265 nm und einer Emissionswellenlänge von 538.
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Repräsentative
Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden gemäß dem oben
für die
Bindung an den Östrogenrezeptor
a und den Östrogenrezeptor β beschriebenen
Verfahren geprüft,
und die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben. Tabelle
6
- NA:
- keine festgestellte
Aktivität
bei Prüfkonzentration;
-
BEISPIEL 174
-
MCF-7-Zellproliferations-Assay
-
Dieser
Assay wurde gemäß dem von
Welshons, et al., (Breast Cancer Res. Treat., 1987, 10(2), 169–75) beschriebenen
Verfahren mit geringen Modifikationen durchgeführt.
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Kurz
gefaßt,
wurden MCF-7-Zellen (von Dr. C. Jordan, Northwestern University)
in phenolrotfreiem Medium RPMI 1640 (Gibco) in 10% FBS (Hyclone)
gehalten, ergänzt
durch Rinderinsulin und nichtessentielle Aminosäure (Sigma). Die Zellen wurden
zu Beginn mit 4-Hydroxyltamoxifen
(10–8 M)
behandelt und bei 37° 24 Stunden
stehengelassen. Im Anschluß an
diese Inkubation mit Tamoxifen wurden die Zellen mit Verbindungen verschiedener
Konzentration behandelt.
-
Verbindungen,
die im Agonistenmodus zu prüfen
waren, wurden zu den Kulturmedien in verschiedenen Konzentrationen
hinzugegeben. Verbindungen, die im Antagonistenmodus zu behandeln
waren, wurden ähnlich
vorbereitet, und außerdem
wurden 10 nM 17β-Estradiol
zu den Kulturmedien hinzugegeben. Die Zellen wurden 24 Stunden bei
37° inkubiert.
Im Anschluß an
diese Inkubation wurden 0,1 μCi 14C-Thymidin (56 mCi/mmol, Amersham) zu den
Kulturmedien hinzugegeben, und die Zellen wurden weitere 24 Stunden
bei 37° inkubiert.
Anschließend
wurden die Zellen zweimal mit Hank's gepufferter Salzlösung (Hank's buffered salt solution, HBSS) (Gibco)
gewaschen und mit einem Szintillationszähler gezählt. Die Zunahme von 14C-Thymidin in den mit der Verbindung behandelten
Zellen im Verhältnis
zu der Vehikel-Kontrollgruppe wurde als prozentuale Zunahme der
Zellproliferation protokolliert.
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Repräsentative
Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden nach dem obenstehend
beschriebenen Verfahren geprüft,
und die Ergebnisse sind in Tabelle 7 angegeben. Tabelle
7
- NA:
- keine festgestellte
Aktivität
bei Prüfkonzentration;
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BEISPIEL 175
-
Alkalische Phosphatase
in menschlichen Ishikawa-Endometriumszellen
-
Dieser
Assay wurde gemäß dem von
Albert, et al., (Cancer Res, (9910), 50(11), 330-6-10) beschriebenen Verfahren mit geringen
Modifikationen durchgeführt.
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Ishikawa-Zellen
(von ATCC) wurden in phenolrotfreiem Medium DMEM/F12 (1:1) (Gibco)
gehalten, ergänzt
durch 10% Kalbsserum (Hyclone). 24 Stunden vor der Prüfung wurde
das Medium zu DMEM/F 12 (1:1) phenolrotfrei, enthaltend 2% Kalbsserum,
geändert.
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Verbindungen,
die im Agonistenmodus zu prüfen
waren, wurden zu den Kulturmedien in verschiedenen Konzentrationen
hinzugegeben. Verbindungen, die im Antagonistenmodus zu behandeln
waren, wurden ähnlich
vorbereitet, und außerdem
wurden 10 nM 17β-Estradiol
zu den Kulturmedien hinzugegeben. Die Zellen wurden 3 Tage bei 37°C inkubiert.
Am vierten Tag wurde das Medium entfernt, 1 Volumen 1×-Verdünnungspuffer
(Dilution Buffer, Clontech) wurde zu dem Well hinzugegeben, gefolgt
von der Hinzugabe von 1 Volumen Assaypuffer (Assay Buffer, Clontech).
Anschließend
wurden die Zellen bei Raumtemperatur 5 Minuten inkubiert. 1 Volumen
von frisch hergestelltem Chemilumineszenzpuffer (Chemiluminescence
Buffer) (1 Volumen Chemilumineszenz-Substrat (CSPD) in 19 Volumen
Chemilumineszenzverstärker
(Chemiluminescence Enhancer) mit einer Endkonzentration von CSPD
bei 1,25 mM; Sigma Chemical Co.) wurde hinzugegeben. Die Zellen
wurden bei Raumtemperatur 10 Minuten inkubiert und anschließend in
einem Luminometer quantifiziert. Die Zunahme der Chemilumineszenz
im Vergleich zu der Vehikel-Kontrollgruppe wurde verwendet, um die
Zunahme der alkalischen Phosphataseaktivität zu berechnen.
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Repräsentative
Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden nach dem obenstehend
beschriebenen Verfahren geprüft,
und die Ergebnisse sind in Tabelle 8 angegeben. Tabelle
8
- NA:
- keine festgestellte
Aktivität
bei Prüfkonzentration;
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BEISPIEL 176
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Als
eine spezifische Ausführungsform
einer oralen Zusammensetzung sind 100 mg der Verbindung Nr. 22,
hergestellt wie in Beispiel 54, mit ausreichend fein unterteilter
Laktose formuliert, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg für das Befüllen einer
Hartgelkapsel der Größe O zu
ergeben.
-
Während die
vorstehende Patentschrift die Grundsätze der vorliegenden Erfindung
lehrt, wobei Beispiele zu Veranschaulichungszwecken angegeben sind,
versteht sich, daß die
Anwendung der Erfindung alle üblichen
Variationen, Adaptationen und/oder Modifikationen umfaßt, die
in den Umfang der folgenden Ansprüche und deren Äquivalente
fallen.