TW202334140A

TW202334140A - 作為骨髓細胞上表現之觸發受體２促效劑之雜環化合物及其使用方法

Info

Publication number: TW202334140A
Application number: TW111142732A
Authority: TW
Inventors: 強納森Ｂ豪茲; 包米克潘地亞; 艾倫卡普蘭
Original assignee: 美商維佳神經科學有限公司
Priority date: 2021-11-09
Filing date: 2022-11-09
Publication date: 2023-09-01
Also published as: WO2023086799A1; AR127621A1

Abstract

本揭示內容提供適用於活化骨髓細胞上表現之觸發受體2(「TREM2」)之式I化合物。

本揭示內容亦提供包含該等化合物之醫藥組合物、該等化合物之用途及用於治療例如神經退化性病症之組合物。再者，本揭示內容提供適用於合成式I化合物之中間物。

Description

作為骨髓細胞上表現之觸發受體2促效劑之雜環化合物及其使用方法

本揭示內容提供適用於活化骨髓細胞上表現之觸發受體2(「TREM2」)之化合物。本揭示內容亦提供包含該等化合物之醫藥組合物、該等化合物之用途及用於治療例如神經退化性病症之組合物。再者，本揭示內容提供適用於合成式I化合物之中間物。

微神經膠質細胞為大腦中常駐之先天性免疫細胞且對於維持中樞神經系統中之恆穩條件至關重要(Hickman等人，Nat Neurosci 2018；Li及Barres，Nat Rev Immunol.，2018)。此等常駐巨噬細胞表現多種受體，該等受體允許其感測其微環境之變化且改變其表型以介導對侵入病原體、蛋白毒性應激、細胞損傷及健康及疾病中可能發生之其他梗塞的反應。同上一個引用。微神經膠質細胞常駐於大腦及脊髓腦實質中，其中除了其他類型的膠細胞(Domingues等人，Front Cell Dev Biol,2016；Liddelow等人，Nature，2017；Shinozaki等人，Cell Rep.，2017)以外，其亦與神經元細胞體(Cserep等人，Science，2019)、神經元過程(Paolicelli等人，Science，2011；Ikegami等人，Neruopathology，2019)交互作用，在多種生理過程中發揮作用。在能夠回應於刺激而快速增生之情況下，微神經膠質細胞表特徵性地展現骨髓細胞功能，諸如吞噬作用、細胞介素/趨化介素釋放、抗原呈現及遷移(Colonna及Butovsky，Annu Rev Immunol，2017)。微神經膠質細胞之更特定功能包括修剪來自神經元之突觸且與調查神經元細胞體周圍區域之高度水平化細胞過程直接通信的能力(Hong等人，Curr Opin Neurobiol，2016；Sellgren等人，Nat Neurosci，2019)。

如經由單一細胞RNASeq圖譜所描述之微神經膠質細胞之可塑性及其等不同狀態被認為經由整合來自不同細胞表面受體陣列之傳訊而產生(Hickman等人，Nat Neurosci，2013)。統稱為微神經膠質細胞「感測體(sensome)」，此等受體負責轉導活化或活化抑制胞內傳訊且包括蛋白質家族，諸如唾液酸結合免疫球蛋白型凝集素(「SIGLEC」)、類鐸受體(Toll-like receptor，「TLR」)、Fc受體、核苷酸結合寡聚結構域(「NOD」)及嘌呤G蛋白偶聯受體。Doens及Fernandez 2014，Madry及Attwell 2015，Hickman及El Khoury 2019。類似於骨髓譜系之其他細胞，微神經膠質細胞感測體之組成經動態地調節且用以辨識導引對中樞神經系統(「CNS」)之恆穩變化的表型反應之分子模式。同上一個引用。由大腦微神經膠質細胞選擇性表現之受體中之一者為TREM2，其由負責配位體交互作用之單一通道跨膜結構域、胞外莖區及類胞外免疫球蛋白可變(「IgV」)結構域構成(Kleinberger等人，Sci Transl Med，2014)。由於TREM2不具有細胞內訊息傳遞介導結構域，因此生物化學分析已說明與轉接蛋白DAP10及DAP12之交互作用在配位體辨識之後介導下游訊息傳遞(Peng等人，Sci Signal 2010；Jay等人，Mol Neurodegener，2017)。TREM2/DAP12複合物尤其充當信號傳導單元，其可表徵為除外圍巨噬細胞及破骨細胞以外之微神經膠質細胞表型的促活化(Otero等人，J Immunol，2012；Kobayashi等人，J Neurosci,2016；Jaitin等人，Cell，2019)。在CNS中，已在諸如磷脂、細胞碎片、脂蛋白元及髓鞘之配位體的背景下研究經由TREM2之傳訊(Wang等人，Cell，2015；Kober及Brett，J Mol Biol，2017；Shirotani等人，Sci Rep，2019)。在缺乏功能性TREM2表現或表現受體之突變形式的小鼠中，核心觀測結果為對諸如寡樹突神經膠質細胞髓鞘脫失、大腦中之中風誘導的組識損壞及活體內蛋白毒性夾雜物之傷害的鈍化微神經膠質細胞反應(Cantoni等人，Acta Neuropathol，2015；Wu等人，Mol Brain，2017)。

在人類全基因體關聯研究中，TREM2基因座中之編碼變體已與晚發型阿茲海默氏症(「LOAD」)相關聯，將受體功能損耗與疾病風險增加相聯繫(Jonsson等人，N Engl J Med，2013；Sims等人，Nat Genet，2017)。CNS中由微神經膠質細胞選擇性地表現之其他基因的遺傳變異，例如，CD33、PLCg2及MS4A4A/6A已達到其與LOAD風險相關之全基因體意義(Hollingworth等人，Nat Genet 2011；Sims等人，Nat Genet 2017；Deming等人，Sci Transl Med 2019)。總之，此等基因發現在推定生物化學迴路中連接在一起，其突出顯示微神經膠質細胞先天性免疫功能在LOAD中之重要性。另外，人類個體之腦脊髓液(CSF)中之可溶形式之TREM2(「sTREM2」)的增加或升高與包括磷酸化Tau之LOAD的病理標誌的疾病進展及出現相關聯(Suarez-Calvet等人，Mol Neurodegener 2019)。並且，自然病史及人類生物學研究指出CSF中之基線sTREM2含量可以對縱向監測之群組中之顳葉體積損失及間歇性記憶減退速率進行分級(Ewers等人，Sci Transl Med 2019)。

除了支持TREM2在LOAD中之作用的人類基因證據以外，TREM2中之同型接合功能喪失型突變為已知之多囊性酯膜骨結構不良以及硬化性腦白質病(PolycystiClipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy；「PLOSL」)或Nasu-Hakola病(「NHD」)早期發作癡呆症候群的病因(Golde等人，Alzheimers Res Ther 2013；Dardiotis等人，Neurobiol Aging 2017)。此進行性神經退化性疾病典型上在30歲時顯現且在病理學上表徵為大腦中之髓鞘損失，伴隨神經膠瘤病、未定之神經炎症及腦萎縮。典型神經精神表現通常在骨質異常之前，諸如骨骼囊腫及外周骨骼密度損耗(Bianchin等人，Cell Mol Neurobiol 2004；Madry等人，Clin Orthop Relat Res 2007；Bianchin等人，Nat Rev Neurol 2010)。鑒於骨髓譜系之破骨細胞亦已知表現TREM2，則手腕及踝疼痛、腫脹及骨折之PLOSL相關症狀指出TREM2可用以經由在CNS中平行微神經膠質細胞之限定傳訊路徑而調節骨骼恆定(Paloneva等人，J Exp Med 2003；Otero等人， J Immunol 2012)。TREM2功能與PLOSL之間的聯繫已說明受體在維持人體之骨髓細胞功能的關鍵生理態樣中之重要性。

除了LOAD相關之TREM2 R47H功能喪失型突變體轉基因小鼠以外，亦已努力模型化小鼠之TREM2生物學，促進產生TREM2基因敲除(「KO」)小鼠(Ulland等人，Cell，2017；Kang等人，Hum Mol Genet 2018)。儘管不能再現PLOSL之神經表現，但TREM2 KO小鼠顯示骨骼超結構異常(Otero等人，J Immunol 2012)。當TREM2 KO或突變小鼠已雜交至家族性阿茲海默氏症小鼠背景(諸如5XFAD類澱粉生成突變株)上時，已觀測到明顯表型(Ulrich等人，Neuron，2017)。CNS中之TREM2功能喪失型之此等活體內表型包括升高的溶菌斑負擔及降低的分泌微神經膠質細胞因子SPP1及骨橋蛋白(Osteopontin)含量，其等為對澱粉狀蛋白病變之微神經膠質細胞反應之特徵(Ulland等人，Cell，2017)。其他嚙齒動物研究已證實在家族性AD類澱粉蛋白模型中，TREM2之損失導致溶菌斑周圍之微神經膠質細胞聚集減少且出現不太緊密之溶菌斑形態(Parhizkar等人，Nat Neurosci 2019)。關於在LOAD中觀測到的Tau蛋白病變，小鼠中之家族性tau蛋白病模型展現出病理性人類Tau聚集體自注射點增強擴散至TREM2 KO小鼠之小鼠大腦中(Leyns等人，Nat Neurosci 2019)。並且，藉由老齡情形之TREM2 KO小鼠、5XFAD家族性阿茲海默氏症模型小鼠以及肌肉萎縮性側索硬化SOD1突變小鼠背景之單細胞RNASeq研究指出TREM2受體功能對於對CNS病變反應之微神經膠質細胞群體內的表現型轉化之保守性集合至關重要(Keren-Shaul等人，Cell 2017)。

在TREM2表現量升高之嚙齒動物模型中，5XFAD轉基因小鼠之大腦類澱粉蛋白病理學顯示減小的溶菌斑體積及改變的形態(Lee等人，Neuron，2018)。當TREM2過度表現時，與大腦類澱粉蛋白病理學相關之免疫組織化學標記物之變化亦伴有營養不良神經突之減弱存在。同上一個引用。因此，TREM2之藥理學活化為治療或預防神經、神經退化性及其他疾病之感興趣目標。儘管許多嘗試藉由經由抗類澱粉蛋白及抗Tau治療劑靶向LOAD之病理標誌來改變疾病進展，但仍需要TREM2活化劑以解決例如LOAD之遺傳學相關神經免疫態樣。此類TREM2活化劑可適合用作治療劑，且鑒於對諸如阿茲海默氏症之疾病仍未緩解的重大持續性社會負擔而仍然存在。

本文提供一種式I化合物

或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，其中

R¹為視情況經取代之C_1-6脂族基團、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基、視情況經取代之OCH₂-(C_3-6環烷基)、或選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、5至12員飽和或部分不飽和橋聯碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、6至12員飽和或部分不飽和橋聯雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中該環基團係視情況經取代；

X¹為CH或N；

環A與其所稠合之6員環系統一起形成下式之雙環系統

R²及R³每一者係獨立地選自於氫、視情況經取代之C_1-6脂族基團、鹵素、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、或選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中該環基團係視情況經取代；

其條件為R²及R³中之至少一者不為氫；

或R²及R³與其中介原子一起形成選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中該環基團係視情況經取代；

X²為CH、CR¹⁴或N；

X³為CH、CR¹⁵或N；

R⁴係選自於氫、視情況經取代之C_1-6脂族基團、鹵素、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、或選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中該環基團係視情況經取代；

X⁴為NR、O或S；

環B為

、

、

或

；

L為一鍵或視情況經取代之直鏈或支鏈C_1-6伸烷基；

X⁵為CH、N或CR⁵；

X⁶為CH、N或CR⁶；

其條件為當X⁵或X⁶之一者為N時，另一者不為N；

R⁵及R⁶每一者係獨立地選自於氫、視情況經取代之C_1-6脂族基團、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、鹵素、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、或選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中該環基團係視情況經取代；

或R⁵及R⁶與其中介原子一起形成選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中該環基團係視情況經取代；

X⁷為N、CH或CR⁷；

X⁸為O、NR⁸、C(R⁸)₂、CHR⁸、SO₂或C=O；

X⁹為O、NR⁹、C(R⁹)₂、CHR⁹、SO₂或C=O；

X¹⁰為O、NR¹⁰、C(R¹⁰)₂、CHR¹⁰、SO₂或C=O；

X¹¹為O、NR¹¹、C(R¹¹)₂、CHR¹¹、SO₂或C=O；

X¹²為直接之鍵、O、NR¹²、C(R¹²)₂、CHR¹²、-CH₂CH₂-、-OCH₂-、SO₂或C=O；

R⁷為視情況經取代之脂族基團、鹵素、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基或C_1-6鹵烷氧基；

R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹及R¹²中之每一者係獨立地選自於氫、視情況經取代之C_1-6脂族基團、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、或選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中該環基團係視情況經取代；

或R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹及R¹²中之任二者與其中介原子一起形成選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有 1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中該環基團係視情況經取代；

每一R¹³係獨立地為視情況經取代之C_1-6脂族基團、鹵素、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基或C_1-6鹵烷氧基；

m為0、1或2；

R¹⁴及R¹⁵每一者係獨立地為視情況經取代之C_1-6脂族基團、鹵素、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基或C_1-6鹵烷氧基；

每一R係獨立地為氫、或視情況經取代之C_1-6脂族基團、視情況經取代之苯基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、或視情況經取代之5至6員雜芳環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)；或

相同氮上的兩個R基團與其中介原子一起形成視情況經取代之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳環(除了氮以外，具有0至3個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。

本文亦提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之賦形劑。

本文亦提供一種式I化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或本文上述之醫藥組合物，其係用於治療或預防與人類TREM2功能喪失相關聯之病況。

現將詳細提及本揭示內容之實施例。儘管將對本揭示內容之某些實施例加以描述，但應瞭解其不意欲將本揭示內容之實施例限制於彼等所述實施例。相反地，提及本揭示內容之實施例意欲涵蓋可包括在如隨附申請專利範圍所定義之本揭示內容之實施例的精神及範疇內之替代例、修改及等效物。

相關申請案之交叉引用

本申請案主張於2021年11月9日申請之美國臨時申請案第63/263,812號之權益，其全部內容係以引用方式併入本文中。

本文提供一種式I化合物

X¹為CH、CR¹⁶或N；

環A與其所稠合之6員環系統一起形成下式之雙環系統

其條件為R²及R³中之至少一者不為氫；

X²為CH、CR¹⁴或N；

X³為CH、CR¹⁵或N；

X⁴為NR、O或S；

環B為

、

、

或

；

L為一鍵或視情況經取代之直鏈或支鏈C_1-6伸烷基；

X⁵為CH、N或CR⁵；

X⁶為CH、N或CR⁶；

其條件為當X⁵或X⁶之一者為N時，另一者不為N；

X⁷為N、CH或CR⁷；

X⁸為O、NR⁸、C(R⁸)₂、CHR⁸、SO₂或C=O；

X⁹為O、NR⁹、C(R⁹)₂、CHR⁹、SO₂或C=O；

X¹⁰為O、NR¹⁰、C(R¹⁰)₂、CHR¹⁰、SO₂或C=O；

X¹¹為O、NR¹¹、C(R¹¹)₂、CHR¹¹、SO₂或C=O；

或R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹及R¹²中之任二者與其中介原子一起形成選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中該環基團係視情況經取代；

R¹³為視情況經取代之C_1-6脂族基團、鹵素、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基或C_1-6鹵烷氧基；

m為0、1或2；

R¹⁶為視情況經取代之C_1-6脂族基團；

在一些實施例中，當L為直接鍵時，R⁵、R⁶及R¹³不為鹵素。在一些實施例中，當L為直接鍵時，R⁵、R⁶及R¹³不為鹵烷基。

在一些實施例中，該化合物不為選自以下之化合物：

在一些實施例中，該化合物為式II化合物：

或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，其中各變數如上之一般定義且單獨及以組合形式兩者描述於本文實施例中。

在一些實施例中，該化合物為式IIa化合物：

在一些實施例中，該化合物為式IIa*化合物：

在一些實施例中，該化合物為式IIa**化合物：

在一些實施例中，該化合物為式IIb化合物：

在一些實施例中，該化合物為式IIb*化合物：

在一些實施例中，該化合物為式IIb**化合物：

在一些實施例中，該作合物為式IIb***化合物：

在一些實施例中，該化合物為式IIb’化合物：

在一些實施例中，該化合物為式IIb”化合物：

在一些實施例中，該化合物為式IIb'''化合物：

在一些實施例中，該化合物為式IIb''''化合物：

在一些實施例中，該化合物為式IIb'''''化合物：

在一些實施例中，該化合物為式III化合物：

在一些實施例中，該化合物為式IIIa化合物：

在一些實施例中，該化合物為式IIIb化合物：

在一些實施例中，該化合物為式IIIc化合物：

在一些實施例中，該化合物為式IV化合物：

在一些實施例中，該化合物為式IVa化合物：

在一些實施例中，該化合物為式IVb化合物：

在一些實施例中，該化合物為式IVc化合物：

如上之一般定義，R¹為視情況經取代之C_1-6脂族基團、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基、視情況經取代之OCH₂-(C_3-6環烷基)、或選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、6至12員飽和或部分不飽和橋聯碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有 1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、6至12員飽和或部分不飽和橋聯雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中環基團係視情況經取代。

在一些實施例中，R¹為視情況經取代之C_1-6脂族基團。在一些實施例中，R¹為-OR。在一些實施例中，R¹為-NR₂。在一些實施例中，R¹為-C(=O)R。在一些實施例中，R¹為-C(=O)OR。在一些實施例中，R¹為-C(=O)NR₂。在一些實施例中，R²為-SO₂R。在一些實施例中，R¹為-SO₂NR₂。在一些實施例中，R¹為C_1-6鹵烷基。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之OCH₂-(C_3-6環烷基)。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之5至12員飽和或部分不飽和橋聯碳環。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之8至10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之6至12員飽和或部分不飽和橋聯雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。

在一些實施例中，R¹為選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、6至12員飽和或部分不飽和橋聯碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、6至12員飽和或部分不飽和橋聯雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中環基團係視情況經取代。

在一些實施例中，R¹為苯基，其視情況以1至3個獨立地選自於鹵素、C_1-6脂族、-OR^o或C_1-6鹵烷基之取代基取代。在一些實施例中，R¹為苯基，其視情況以1至3個鹵素取代。在一些實施例中，R¹為5至12員飽和或部分不飽和橋聯碳環，其視情況以1至3個獨立地選自於鹵素、C_1-6脂族、-OR^o或C_1-6鹵烷基之取代基取代。在一些實施例中，R¹為C_5-8三環烷基環，其視情況以1至3個獨立地選自於鹵素、C_1-6脂族、-OR^o或C_1-6鹵烷基之取代基取代。在一些實施例中，R¹為5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)，其視情況以1至3個獨立地選自於鹵素、C_1-6脂族、-OR^o或C_1-6鹵烷基之取代基取代。在一些實施例中，R¹為5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)，其視情況以1至3個鹵素取代。在一些實施例中，該化合物為式II、IIa、IIa*、IIa**、IIb、IIb*、IIb**、IIb***、IIb’、IIb”、IIb'''、IIb''''、IIb'''''、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb或IVc中之任一者的化合物，其中R¹係視情況經苯基取代。

在一些實施例中，R¹為視情況經取代之C_3-6環烷基、視情況經取代之螺[3.3]庚基、視情況經取代之螺[5.2]辛基、視情況經取代之

、視情況經取代之環戊-1-烯-1-基、視情況經取代之環己-1-烯-1-基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之氮丙啶-1-基、視情況經取代之吡咯啶-1-基、視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、視情況經取代之哌啶-1-基、或視情況經取代之-OCH₂-(C_3-4環烷基)。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之C_3-6環烷基。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之螺[3.3]庚基。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之螺[5.2]辛基。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之

。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之環戊-1-烯-1-基。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之環己-1-烯-1-基。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之吡啶基。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之氮丙啶-1-基。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之吡咯啶-1-基。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己-3-基。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之哌啶-1-基。在一些實施例中，R¹為視情況經取代之-OCH₂-(C_3-4環烷基)。

在一些實施例中，R¹係視情況以1至3個基團取代，其係獨立地為鹵素；-(CH₂)_0-6R^o；-(CH₂)_0-6OR^o；-O(CH₂)_0-6R^o、-O-(CH₂)_0-6C(O)OR^o；-(CH₂)_0-6CH(OR^o)₂；-(CH₂)_0-6SR^o；-(CH₂)_0-6Ph，其中Ph可以R^o取代；-(CH₂)₀-₄₆O(CH₂)_0-1Ph，其中Ph可以R^o取代；-CH=CHPh，其中Ph可以R^o取代；-(CH₂)_0-6O(CH₂)_0-1-吡啶基，其中吡啶基可以R^o取代；-NO₂；-CN；-N₃；-(CH₂)_0-6N(R^o)₂；-(CH₂)_0-6N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)C(S)R^o；-(CH₂)_0-6N(R^o)C(O)NR^o ₂；-N(R^o)C(S)NR^o ₂；-(CH₂)_0-6N(R^o)C(O)OR^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂；-N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o；-(CH₂)₀-₆C(O)R^o；-C(S)R^o；-(CH₂)_0-6C(O)OR^o；-(CH₂)_0-6C(O)SR^o；-(CH₂)_0-6C(O)OSiR^o ₃；-(CH₂)_0-6OC(O)R^o；-OC(O)(CH₂)_0-6SR^o,-(CH₂)_0-6SC(O)R^o；-(CH₂)_0-6C(O)NR^o ₂；-C(S)NR^o ₂；-C(S)SR^o；-SC(S)SR^o、-(CH₂)_0-6OC(O)NR^o ₂；-C(O)N(OR^o)R^o；-C(O)C(O)R^o；-C(O)CH₂C(O)R^o；-C(NOR^o)R^o；-(CH₂)_0-6SSR^o；-(CH₂)_0-6S(O)₂R^o；-(CH₂)_0-6S(O)₂OR^o；-(CH₂)_0-6OS(O)₂R^o；-S(O)₂NR^o ₂；-(CH₂)_0-6S(O)R^o；-N(R^o)S(O)₂NR^o ₂；-N(R^o)S(O)₂R^o；-N(OR^o)R^o；-C(NH)NR^o ₂；-P(O)₂R^o；-P(O)R^o ₂；-P(O)(OR^o)₂；-OP(O)(R^o)OR^o；- OP(O)R^o ₂；-OP(O)(OR^o)₂；SiR^o ₃；-(C_1-4直鏈或支鏈伸烷基)O-N(R^o)₂；或-(C_1-4直鏈或支鏈伸烷基)C(O)O-N(R^o)₂，其中每一R^o可如本文中別處定義的取代且係獨立地為氫、C_1-6脂族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph、-CH₂-(5至6員雜芳基環)、或3至6員飽和、部分不飽和或芳基環(具有0至4個獨立地選自於氮、氧及硫之雜原子)，或者儘管有上述定義，兩個獨立出現之R^o，與其中介原子一起形成3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環(具有0至4個獨立地選自於氮、氧及硫之雜原子)。在一些實施例中，R¹係視情況以一或多個-SF₅基團取代。

在一些實施例中，R¹為-CH₂CH₂CH₃、

、

、

、

、

、

、

或

。

在一些實施例中，R¹為

、

、

、

、

、

、

、

或

。

在一些實施例中，R¹為選自於以下所示之取代基：

在一些實施例中，R¹為

。在一些實施例中，R¹為

。在一些實施例中，R¹為

。在一些實施例中，R¹為

。在一些實施例中，R¹係選自於下表A中所繪示者。

如上之一般定義，X¹為CH、CR¹⁶或N。在一些實施例中，X¹為CH。在一些實施例中，X¹為CH或N。在一些實施例中，X¹為CR¹⁶。在一些實施例中，X¹為N。在一些實施例中，X¹為CCH₃。在一些實施例中，X¹係選自於下表A中所繪示者。

如上之一般定義，R¹⁶為選擇地經取代之C_1-6脂族基團。在一些實施例中，R¹⁶為C_1-6脂族基團。在一些實施例中，R¹⁶為C_1-3脂族基團。在一些實施例中，R¹⁶為甲基。

如上之一般定義，環A與其所稠合之6員環系統一起形成下式之雙環系統

在一些實施例中，環A形成式

之雙環系統。

在一些實施例中，環A形成式

之雙環系統。

在一些實施例中，環A形成式

之雙環系統。

在一些實施例中，環A形成式

之雙環系統。

在一些實施例中，環A形成式

之雙環系統。

在一些實施例中，環A形成式

之雙環系統。

在一些實施例中，環A形成式

之雙環系統。

在一些實施例中，環A形成式

之雙環系統。

在一些實施例中，環A形成式

之雙環系統。

在一些實施例中，環A係選自於下表A中所繪示者。

如上之一般定義，R²及R³每一者係獨立地為氫、視情況經取代之C_1-6脂族基團、鹵素、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、或選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中環基團係視情況經取代，其條件為R²及R³之至少一者不為氫；或R²及R³與其中介原子一起形成選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中環基團係視情況經取代。

在一些實施例中，R²為視情況經取代之C_1-6脂族基團。在一些實施例中，R²為鹵素。在一些實施例中，R²為-OR。在一些實施例中，R²為-NR₂。在一些實施例中，R²為-C(=O)R。在一些實施例中，R²為-C(=O)OR。在一些實施例中，R²為-C(=O)NR₂。在一些實施例中，R²為-SO₂R。在一些實施例中，R²為-SO₂NR₂。在一些實施例中，R²為C_1-6鹵烷基。在一些實施例中，R²為C_1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，R²為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R²為視情況經取代之6至12員飽和或部分不飽和橋聯碳環。在一些實施例中，R²為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環。在一些實施例中，R²為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R²為視情況經取代之8至10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R²為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R²為視情況經取代之6至12員飽和或部分不飽和橋聯雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R²為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R²為視情況經取代之5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R²為視情況經取代之8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R²係選自於下表A中所繪示者。

在一些實施例中，R³為視情況經取代之C_1-6脂族基團。在一些實施例中，R³為鹵素。在一些實施例中，R³為-OR。在一些實施例中，R³為-NR₂。在一些實施例中，R³為-C(=O)R。在一些實施例中，R³為-C(=O)OR。在一些實施例中，R³為-C(=O)NR₂。在一些實施例中，R³為-SO₂R。在一些實施例中，R³為-SO₂NR₂。在一些實施例中，R³為C_1-6鹵烷基。在一些實施例中，R³為C_1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，R³為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R³為視情況經取代之6至12員飽和或部分不飽和橋聯碳環。在一些實施例中，R³為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環。在一些實施例中，R³為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R³為視情況經取代之8至10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R³為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R³為視情況經取代之6至12員飽和或部分不飽和橋聯雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R³為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R³為視情況經取代之5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R³為視情況經取代之8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R³係選自於下表A中所繪示者。

在一些實施例中，R²為氫。在一些實施例中，R²為甲基。在一些實施例中，R²為Cl。在一些實施例中，R²為C_1-3鹵烷基。在一些實施例中，R²為3至8員飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R²為吖呾基。在一些實施例中，R²為視情況經取代之乙基。在一些實施例中，R²為甲氧基。在一些實施例中，R²為-CH₂F。在一些實施例中，R²為-OCH₂F。在一些實施例中，R²為-CD₃。

在一些實施例中，R³為氫。在一些實施例中，R³為甲基。在一些實施例中，R³為Cl。在一些實施例中，R³為-CD₃。

在一些實施例中，R²為H且R³為甲基。在一些實施例中，R²為甲基且R³為甲基。在一些實施例中，R²為Cl且R³為Cl。

在一些實施例中，R²及R³與其中介原子一起形成選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中環基團係視情況經取代。

在一些實施例中，R²及R³與其中介原子一起形成視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R²及R³與其中介原子一起形成視情況經取代之6至12員飽和或部分不飽和橋聯碳環。在一些實施例中，R²及R³與其中介原子一起形成視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環。在一些實施例中，R²及R³與其中介原子一起形成視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R²及R³與其中介原子一起形成視情況經取代之8至10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R²及R³與其中介原子一起形成視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R²及R³與其中介原子一起形成視情況經取代之6至12員飽和或部分不飽和橋聯雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R²及R³與其中介原子一起形成視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R²及R³與其中介原子一起形成視情況經取代之5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R²及 R³與其中介原子一起形成視情況經取代之8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。

在一些實施例中，R²及R³與其中介原子一起形成二

呃環。

如上之一般定義，X²為CH、CR¹⁴或N。在一些實施例中，X²為CH。在一些實施例中，X²為CR¹⁴。在一些實施例中，X²為N。在一些實施例中，X²係選自於下表A中所繪示者。

如上之一般定義，X³為CH、CR¹⁵或N。在一些實施例中，X³為CH。在一些實施例中，X³為CR¹⁵。在一些實施例中，X³為N。在一些實施例中，X³係選自於下表A中所繪示者。

如上之一般定義，R¹⁴及R¹⁵每一者係獨立地為視情況經取代之C_1-6脂族基團、鹵素、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基或C_1-6鹵烷氧基。

在一些實施例中，R¹⁴為視情況經取代之C_1-6脂族基團。在一些實施例中，R¹⁴為鹵素。在一些實施例中，R¹⁴為-OR。在一些實施例中，R¹⁴為-CN。在一些實施例中，R¹⁴為-NR₂。在一些實施例中，R¹⁴為-C(=O)R。在一些實施例中，R¹⁴為-C(=O)OR。在一些實施例中，R¹⁴為-C(=O)NR₂。在一些實施例中，R¹⁴為-SO₂R。在一些實施例中，R¹⁴為-SO₂NR₂。在一些實施例中，R¹⁴為C_1-6鹵烷基。在一些實施例中，R¹⁴為C_1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，R¹⁴為-CD₃。在一些實施例中，R¹⁴係選自於下表A中所繪示者。

在一些實施例中，R¹⁵為視情況經取代之C_1-6脂族基團。在一些實施例中，R¹⁵為鹵素。在一些實施例中，R¹⁵為-OR。在一些實施例中，R¹⁵為-CN。在一些實施例中，R¹⁵為-NR₂。在一些實施例中，R¹⁵為-C(=O)R。在一些實施例中，R¹⁵為-C(=O)OR。在一些實施例中，R¹⁵為-C(=O)NR₂。在一些實施例中，R¹⁵為-SO₂R。在一些實施例中，R¹⁵為-SO₂NR₂。在一些實施例中，R¹⁵為C_1-6鹵烷基。在一些實施例中，R¹⁵為C_1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，R¹⁵為-CD₃。在一些實施例中，R¹⁵係選自於下表A中所繪示者。

如上之一般定義，R⁴係選自於氫、視情況經取代之C_1-6脂族基團、鹵素、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、或選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中該環基團係視情況經取代。

在一些實施例中，R⁴為氫。在一些實施例中，R⁴為視情況經取代之C_1-6脂族基團。在一些實施例中，R⁴為鹵素。在一些實施例中，R⁴為-OR。在一些實施例中，R⁴為-CN。在一些實施例中，R⁴為-NR₂。在一些實施例中，R⁴為-C(=O)R。在一些實施例中，R⁴為-C(=O)OR。在一些實施例中，R⁴為-C(=O)NR₂。在一些實施例中，R⁴為-SO₂R。在一些實施例中，R⁴為-SO₂NR₂。在一些實施例中，R⁴為C_1-6鹵烷基。在一些實施例中，R⁴為C_1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，R⁴為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R⁴為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基。在一些實施例中，R⁴為視情況經取代之8至10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R⁴為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁴為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁴為視情況經取代之5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁴為視情況經取代之8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。

在一些實施例中，R⁴為甲基。在一些實施例中，R⁴為-NH₂。在一些實施例中，R⁴為-CF₃。在一些實施例中，R⁴為-NHR。在一些實施例中，R⁴係選自於下表A中所繪示者。

如上之一般定義，X⁴為NR、O或S。如上之一般定義，X⁴為NH、NMe、O或S。在一些實施例中，X⁴為NR。在一些實施例中，X⁴為NH。在一些實施例中，X⁴為NMe。在一些實施例中，X⁴為O。在一些實施例中，X⁴為S。在一些實施例中，X⁴係選自於下表A中所繪示者。

如上之一般定義，環B為

、

、

或

。

在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。

如上之一般定義，L為一鍵或視情況經取代之直鏈或支鏈C_1-6伸烷基。在一些實施例中，L為一鍵。在一些實施例中，L為視情況經取代之直鏈或支鏈C_1-6伸烷基。在一些實施例中，L為視情況經取代之乙烯。在一些實施例中，L為視情況經取代之亞甲基。在一些實施例中，L係選自於下表A中所繪示者。

如上之一般定義，X⁵為CH、N或CR⁵。在一些實施例中，X⁵為CH。在一些實施例中，X⁵為N。在一些實施例中，X⁵為CR⁵。在一些實施例中，X⁵係選自於下表A中所繪示者。

如上之一般定義，X⁶為CH、N或CR⁶。在一些實施例中，X⁶為CH。在一些實施例中，X⁶為N。在一些實施例中，X⁶為CR⁶。在一些實施例中，X⁶係選自於下表A中所繪示者。

在一些實施例中，X⁵為N且X⁶為CH。在一些實施例中，X⁵為N且X⁶為CR⁶。在一些實施例中，X⁵為CH且X⁶為N。在一些實施例中，X⁵為CR⁵且X⁶為N。在一些實施例中，X⁵為CH且X⁶為CH。在一些實施例中，X⁵為CH且X⁶為CR⁶。在一些實施例中，X⁵為CR⁵且X⁶為CH。

如上之一般定義，每一R¹³獨立地為視情況經取代之C_1-6脂族基團、鹵素、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基或C_1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，R¹³為視情況經取代之C_1-6脂族基團。在一些實施例中，R¹³為鹵素。在一些實施例中，R¹³為-OR。在一些實施例中，R¹³為-CN。在一些實施例中，R¹³為-NR₂。在一些實施例中，R¹³為-C(=O)R。在一些實施例中，R¹³為-C(=O)OR。在一些實施例中，R¹³為-C(=O)NR₂。在一些實施例中，R¹³為-SO₂R。在一些實施例中，R¹³為-SO₂NR₂。在一些實施例中，R¹³為C_1-6鹵烷基。在一些實施例中，R¹³為C_1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，R¹³為-CD₃。在一些實施例中，R¹³係選自於下表A中所繪示者。

如上之一般定義，m為0、1或2。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。

在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。

如上之一般定義，R⁵及R⁶每一者係獨立地選自於氫、視情況經取代之C_1-6脂族基團、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、或選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中環基團係視情況經取代；或R⁵及R⁶與其中介原子一起形成選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中環基團係視情況經取代。

在一些實施例中，R⁵為視情況經取代之C_1-6脂族基團。在一些實施例中，R⁵為-OR。在一些實施例中，R⁵為-NR₂。在一些實施例中，R⁵為- C(=O)R。在一些實施例中，R⁵為-C(=O)OR。在一些實施例中，R⁵為-C(=O)NR₂。在一些實施例中，R⁵為-SO₂R。在一些實施例中，R⁵為-SO₂NR₂。在一些實施例中，R⁵為C_1-6鹵烷基。在一些實施例中，R⁵為C_1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，R⁵為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R⁵為視情況經取代之6至12員飽和或部分不飽和橋聯碳環。在一些實施例中，R⁵為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環。在一些實施例中，R⁵為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R⁵為視情況經取代之8至10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R⁵為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁵為視情況經取代之6至12員飽和或部分不飽和橋聯雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁵為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁵為視情況經取代之5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁵為視情況經取代之8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。

在一些實施例中，R⁵為F。在一些實施例中，R⁵為Cl。在一些實施例中，R⁵為-OCF₃。在一些實施例中，R⁵為環丙基。在一些實施例中，R⁵係選自於下表A中所繪示者。

在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之C_1-6脂族基團。在一些實施例中，R⁶為-OR。在一些實施例中，R⁶為-NR₂。在一些實施例中，R⁶為-C(=O)R。在一些實施例中，R⁶為-C(=O)OR。在一些實施例中，R⁶為-C(=O)NR₂。在一些實施例中，R⁶為-SO₂R。在一些實施例中，R⁶為-SO₂NR₂。在一些實施例中，R⁶為C_1-6鹵烷基。在一些實施例中，R⁶為C_1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之6至12員飽和或部分不飽和橋聯碳環。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之8至10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之6至12員飽和或部分不飽和橋聯雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。

在一些實施例中，R⁶為F。在一些實施例中，R⁶為Cl。在一些實施例中，R⁶為-OCF₃。在一些實施例中，R⁶為環丙基。在一些實施例中，R⁶為環丁基。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之吡唑基。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之吡啶基。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之嘧啶基。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之嗒

基。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之咪唑基。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之三唑基。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之

唑基。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之噻唑基。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之

二唑基。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之噻二唑基。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之氧呾基。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之吖呾基。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之哌啶基。在一些實施例中，R⁶為視情況經取代之哌

基。在一些實施例中，R⁶係選自於下表A中所繪示者。

在一些實施例中，R⁵及R⁶係獨立地選自於氫及以下所示之取代基：

在一些實施例中，R⁵及R⁶與其中介原子一起形成選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中環基團係視情況經取代。

在一些實施例中，R⁵及R⁶與其中介原子一起形成視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R⁵及R⁶與其中介原子一起形成視情況經取代之6至12員飽和或部分不飽和橋聯碳環。在一些實施例中，R⁵及R⁶與其中介原子一起形成視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環。在一些實施例中，R⁵及R⁶與其中介原子一起形成視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R⁵及R⁶與其中介原子一起形成視情況經取代之8至10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R⁵及R⁶與其中介原子一起形成視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁵及R⁶與其中介原子一起形成視情況經取代之6至12員飽和或部分不飽和橋聯雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁵及R⁶與其中介原子一起形成視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁵及R⁶與其中介原子一起形成視情況經取代之5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁵及R⁶與其中介原子一起形成視情況經取代之8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。

在一些實施例中，R⁵及R⁶與其中介原子一起形成二

呃環。

如上之一般定義，X⁷為N、CH或CR⁷。在一些實施例中，X⁷為N。在一些實施例中，X⁷為CH。在一些實施例中，X⁷為CR⁷。在一些實施例中，X⁷為CCH₃。在一些實施例中，X⁷為COH。在一些實施例中，X⁷為CF。在一些實施例中，X⁷係選自於下表A中所繪示者。

如上之一般定義，X⁸為O、NR⁸、C(R⁸)₂、CHR⁸、SO₂或C=O。在一些實施例中，X⁸為O。在一些實施例中，X⁸為NR⁸。在一些實施例中，X⁸為C(R⁸)₂。在一些實施例中，X⁸為CHR⁸。在一些實施例中，X⁸為SO₂。在一些實施例中，X⁸為CH₂。在一些實施例中，X⁸為C=O。在一些實施例中，X⁸係選自於下表A中所繪示者。

如上之一般定義，X⁹為O、NR⁹、C(R⁹)₂、CHR⁹、SO₂或C=O。在一些實施例中，X⁹為O。在一些實施例中，X⁹為NR⁹。在一些實施例中，X⁹為C(R⁹)₂。在一些實施例中，X⁹為CHR⁹。在一些實施例中，X⁹為SO₂。在一些實施例中，X⁹為CH₂。在一些實施例中，X⁹為C=O。在一些實施例中，X⁹係選自於下表A中所繪示者。

如上之一般定義，X¹⁰為O、NR¹⁰、C(R¹⁰)₂、CHR¹⁰、SO₂或C=O。在一些實施例中，X¹⁰為O。在一些實施例中，X¹⁰為NR¹⁰。在一些實施例中，X¹⁰為C(R¹⁰)₂。在一些實施例中，X¹⁰為CHR¹⁰。在一些實施例中，X¹⁰為SO₂。在一些實施例中，X¹⁰為C=O。在一些實施例中，X¹⁰為CH₂、CF₂或O。在一些實施例中，X¹⁰為CH₂。在一些實施例中，X¹⁰為NR¹⁰或O。在一些實施例中，X¹⁰為NMe、NH或O。在一些實施例中，X¹⁰係選自於下表A中所繪示者。

如上之一般定義，X¹¹為O、NR¹¹、C(R¹¹)₂、CHR¹¹、SO₂或C=O。在一些實施例中，X¹¹為O。在一些實施例中，X¹¹為NR¹¹。在一些實施例中，X¹¹為C(R¹¹)₂。在一些實施例中，X¹¹為CHR¹¹。在一些實施例中，X¹¹為SO₂。在一些實施例中，X¹¹為CH₂。在一些實施例中，X¹¹為C=O。在一些實施例中，X¹¹係選自於下表A中所繪示者。

如上之一般定義，X¹²為直接之鍵、O、NR¹²、C(R¹²)₂、CHR¹²、-CH₂CH₂-、-OCH₂-、SO₂或C=O。在一些實施例中，X¹²為O。在一些實施例中，X¹²為NR¹²。在一些實施例中，X¹²為C(R¹²)₂。在一些實施例中，X¹²為CHR¹²。在一些實施例中，X¹²為CH₂。在一些實施例中，X¹²為SO₂。在一些實施例中，X¹²為C=O。在一些實施例中，X¹²為-CH₂CH₂-。在一些實施例中，X¹²為-OCH₂-。在一些實施例中，X¹²為直接之鍵。在一些實施例中，X¹²係選自於下表A中所繪示者。

在一些實施例中，當X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹或X¹²之任一者為N、O或SO₂時，則環B中之相鄰位置皆不為N、O或SO₂。

在一些實施例中，當X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹或X¹²之任一者為C=O時，則環B中之相鄰位置皆不為C=O或SO₂。

如上之一般定義，R⁷為視情況經取代之脂族基團、鹵素、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基或C_1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，R⁷為視情況經取代之脂族基團。在一些實施例中，R⁷為鹵素。在一些實施例中，R⁷為-OR。在一些實施例中，R⁷為-NR₂。在一些實施例中，R⁷為-C(=O)R。在一些實施例中，R⁷為-C(=O)OR。在一些實施例中，R⁷為-C(=O)NR₂。在一些實施例中，R⁷為-SO₂R。在一些實施例中，R⁷為-SO₂NR₂。在一些實施例中，R⁷為C_1-6鹵烷基。在一些實施例中， R⁷為C_1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，R⁷為甲基。在一些實施例中，R⁷為OH。在一些實施例中，R⁷為F。在一些實施例中，R⁷係選自於下表A中所繪示者。

如上之一般定義，R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹及R¹²中之每一者係獨立地選自於氫、視情況經取代之C_1-6脂族基團、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、或選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中環基團係視情況經取代；或R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹及R¹²中之任二者與其中介原子一起形成選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中環基團係視情況經取代。

在一些實施例中，R⁸為氫。在一些實施例中，R⁸為視情況經取代之C_1-6脂族基團。在一些實施例中，R⁸為-OR。在一些實施例中，R⁸為-NR₂。在一些實施例中，R⁸為-C(=O)R。在一些實施例中，R⁸為-C(=O)OR。在一些實施例中，R⁸為-C(=O)NR₂。在一些實施例中，R⁸為-SO₂R。在一些實施例中，R⁸為-SO₂NR₂。在一些實施例中，R⁸為C_1-6鹵烷基。在一些實施例中，R⁸為C_1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，R⁸為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R⁸為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環。在一些實施例中，R⁸為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R⁸為視情況經取代之8至10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R⁸為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁸為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁸為視情況經取代之5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁸為視情況經取代之8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁸為甲基。在一些實施例中，R⁸為-OH。在一些實施例中，R⁸為F。在一些實施例中，R⁸為甲氧基。在一些實施例中，R⁸為-CH₂OH。在一些實施例中，其中X⁸為C(R⁸)₂，每一R⁸係獨立地選自於任何前面提及之取代基。在一些實施例中，其中X⁸為C(R⁸)₂，兩個R⁸係相同。在一些實施例中，R⁸係選自於下表A中所繪示者。

在一些實施例中，R⁹為氫。在一些實施例中，R⁹為視情況經取代之C_1-6脂族基團。在一些實施例中，R⁹為-OR。在一些實施例中，R⁹為-NR₂。在一些實施例中，R⁹為-C(=O)R。在一些實施例中，R⁹為-C(=O)OR。在一些實施例中，R⁹為-C(=O)NR₂。在一些實施例中，R⁹為-SO₂R。在一些實施例中，R⁹為-SO₂NR₂。在一些實施例中，R⁹為C_1-6鹵烷基。在一些實施例中，R⁹為C1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，R9為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R9為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環。在一些實施例中，R9為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R9為視情況經取代之8至10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R9為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R9為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁹為視情況經取代之5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁹為視情況經取代之8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁹為甲基。在一些實施例中，R⁹為-OH。在一些實施例中，R⁹為F。在一些實施例中，R⁹為甲氧基。在一些實施例中，R⁹為-CH₂OH。在一些實施例中，其中X⁹為C(R⁹)₂，每一R⁹係獨立地選自於任何前面提及之取代基。在一些實施例中，其中X⁹為C(R⁹)₂，兩個R⁹係相同。在一些實施例中，R⁹係選自於下表A中所繪示者。

在一些實施例中，R⁹為視情況經取代之吡唑基。在一些實施例中，R⁹為視情況經取代之吡啶基。在一些實施例中，R⁹為視情況經取代之嘧啶基。在一些實施例中，R⁹為視情況經取代之嗒

基。在一些實施例中，R⁹為視情況經取代之咪唑基。在一些實施例中，R⁹為視情況經取代之三唑基。在一些實施例中，R⁹為視情況經取代之

唑基。在一些實施例中，R⁹為視情況經取代之噻唑基。在一些實施例中，R⁹為視情況經取代之

二唑基。在一些實施例中，R⁹為視情況經取代之噻二唑基。在一些實施例中，R⁹為視情況經取代之氧呾基。在一些實施例中，R⁹為視情況經取代之吖呾基。在一些實施例中，R⁹為視情況經取代之哌啶基。在一些實施例中，R⁹為視情況經取代之哌

基。

在一些實施例中，R⁹係以視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和單環碳環取代。在一些實施例中，R⁹經視情況經經取代之5至8員飽和或部分不飽和雙環基環取代。在一些實施例中，R⁹係以視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和單環雜環取代。在一些實施例中，R⁹係以視情況經取代之C_1-6脂族基團取代。在一些實施例中，R⁹係以甲基取代。在一些實施例中，R⁹係以-CD₃基團取代。在一些實施例中，R⁹係以甲氧基取代。在一些實施例中，R⁹係以環丙基取代。在一些實施例中，R⁹係以視情況經取代之

取代。

在一些實施例中，R⁹為-OR，其中R為視情況經取代之5至6員雜芳基環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁹為-NHR，其中R為視情況經取代之5至6員雜芳基環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁹為-N(CH₃)R，其中R為視情況經取代之5至6員雜芳基環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁹為-C(=O)N(CH₃)R，其中R為視情況經取代之5至6員雜芳基環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R⁹為-C(=O)NHR，其中R為視情況經取代之5至6員雜芳基環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。

在一些實施例中，R⁹為選自於以下所示之取代基：

在一些實施例中，R⁹為甲基、四氫呋喃-3-基、

、

、

、

、

、

、

或

。

在一些實施例中，R⁹為甲基、四氫呋喃-3-基、

、

、

或

。

在一些實施例中，R⁹為

、

或

。

在一些實施例中，R⁹為

或

。

在一些實施例中，R⁹為

。

在一些實施例中，R⁹為

。

在一些實施例中，R⁹為

。

在一些實施例中，R¹⁰為氫。在一些實施例中，R¹⁰為視情況經取代之C_1-6脂族基團。在一些實施例中，R¹⁰為-OR。在一些實施例中，R¹⁰為-NR₂。在一些實施例中，R¹⁰為-C(=O)R。在一些實施例中，R¹⁰為-C(=O)OR。在一些實施例中，R¹⁰為-C(=O)NR₂。在一些實施例中，R¹⁰為-SO₂R。在一些實施例中，R¹⁰為-SO₂NR₂。在一些實施例中，R¹⁰為C_1-6鹵烷基。在一些實施例中，R¹⁰為C_1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，R¹⁰為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R¹⁰為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環。在一些實施例中，R¹⁰為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R¹⁰為視情況經取代之8至10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R¹⁰為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R¹⁰為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R¹⁰為視情況經取代之5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R¹⁰為視情況經取代之8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R¹⁰為甲基。在一些實施例中，R¹⁰為-OH。在一些實施例中，R¹⁰為F。在一些實施例中，R¹⁰為甲氧基。在一些實施例中，R¹⁰為-CH₂OH。在一些實施例中，其中X¹⁰為C(R¹⁰)₂，每一R¹⁰係獨立地選自於任何前面提及之取代基。在一些實施例中，其中X¹⁰為C(R¹⁰)₂，兩個R¹⁰係相同。在一些實施例中，R¹⁰係選自於下表A中所繪示者。

在一些實施例中，R¹¹為氫。在一些實施例中，R¹¹為視情況經取代之C_1-6脂族基團。在一些實施例中，R¹¹-OR。在一些實施例中，R¹¹為-NR₂。在一些實施例中，R¹¹為-C(=O)R。在一些實施例中，R¹¹為-C(=O)OR。在一些實施例中，R¹¹為-C(=O)NR₂。在一些實施例中，R¹¹為-SO₂R。在一些實施例中，R¹¹為-SO₂NR₂。在一些實施例中，R¹¹為C_1-6鹵烷基。在一些實施例中，R¹¹為C_1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，R¹¹為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R¹¹為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環。在一些實施例中，R¹¹為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R¹¹為視情況經取代之8至10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R¹¹為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R¹¹為視情況經取代之 7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R¹¹為視情況經取代之5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R¹¹為視情況經取代之8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R¹¹為甲基。在一些實施例中，R¹¹為-OH。在一些實施例中，R¹¹為F。在一些實施例中，R¹¹為甲氧基。在一些實施例中，R¹¹為-CH₂OH。在一些實施例中，其中X¹¹為C(R¹¹)₂，每一R¹¹係獨立地選自於任何前面提及之取代基。在一些實施例中，其中X¹¹為C(R¹¹)₂，兩個R¹¹係相同。在一些實施例中，R¹¹係選自於下表A中所繪示者。

在一些實施例中，R¹²為氫。在一些實施例中，R¹²為視情況經取代之C_1-6脂族基團。在一些實施例中，R¹²為-OR。在一些實施例中，R¹²為-NR₂。在一些實施例中，R¹²為-C(=O)R。在一些實施例中，R¹²為-C(=O)OR。在一些實施例中，R¹²為-C(=O)NR₂。在一些實施例中，R¹²為-SO₂R。在一些實施例中，R¹²為-SO₂NR₂。在一些實施例中，R¹²為C_1-6鹵烷基。在一些實施例中，R¹²為C_1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，R¹²為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R¹²為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環。在一些實施例中，R¹²為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R¹²為視情況經取代之8至10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R¹²為視情況經取代之3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R¹²為視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R¹²為視情況經取代之5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R¹²為視情況經取代之8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。在一些實施例中，R¹²為甲基。在一些實施例中，R¹²為-OH。在一些實施例中，R¹²為F。在一些實施例中，R¹²為甲氧基。在一些實施例中，R¹² 為-CH₂OH。在一些實施例中，其中X¹²為C(R¹²)₂，每一R¹²係獨立地選自於任何前面提及之取代基。在一些實施例中，其中X¹²為C(R¹²)₂，兩個R¹²係相同。在一些實施例中，R¹²係選自於下表A中所繪示者。

在一些實施例中，環B為選自於以下所示之取代基：

在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。

在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。

在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。

在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。

在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。在一些實施例中，環B為

。

在一些實施例中，化合物之至少一個氫原子為氘原子。在一些實施例中，化合物之至少一個C₁-C₆脂族基團係以至少一個氘原子取代。在一些實施例中，化合物之至少一個C₁-C₆烷基係以至少一個氘原子取代。在一些實施例中，R²為-CD₃。在一些實施例中，R³為-CD₃。在一些實施例中，R²及R³兩者皆為-CD₃。在一些實施例中，R⁴為-CD₃。

本發明之例示性化合物係列於下表A中。在一些實施例中，化合物為列於表A中之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之例示性化合物係列於下表A-2中。在一些實施例中，化合物為列於表A-2中之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。

表A-2

前文僅概述本揭示內容之某些態樣，且不意欲或不應將其解釋為以任何方式限制本揭示內容。

調配物及投與途徑

儘管可在所述用途中單獨投與本文所揭示之化合物，但通常投與之化合物將以活性成分形式存在於醫藥組合物中。因此，在一個實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，諸如稀釋劑、載劑、佐劑及其類似物，及(視需要)其他活性成分。參見，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第I卷及第II卷，第二十二版，由Loyd V.Allen Jr.編輯，Philadelphia,PA,Pharmaceutical Press,2012；Pharmaceutical Dosage Forms(第1至3卷)，Liberman等人編輯，Marcel Dekker,New York,NY,1992；Handbook of Pharmaceutical Excipients(第3版)，由Arthur H.Kibbe編輯，American Pharmaceutical Association,Washington,2000；Pharmaceutical Formulation：The Science and Technology of Dosage Forms(Drug Discovery)，第一版，由GD Tovey編輯，Royal Society of Chemistry,2018。在一實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之本文中所揭示之化合物。

本文中揭示之化合物可藉由任何適合之途徑，以經調適以適於此類途徑之醫藥組合物的形式且以預期治療有效之劑量進行投與。本文中揭示之化合物可藉由任何適合之途徑，以經調適以適於此類途徑之醫藥組合物的形式且以預期治療有效之劑量進行投與。本文呈現之化合物及組合物可例如以含有常規醫藥上可接受之賦形劑的單位劑型調配物形式經口、經黏膜、局部、經皮、經直腸、經肺、非經腸、經鼻內、血管內、靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、皮下、舌下、肌肉內、胸骨內、經陰道或藉由輸注技術投與。

醫藥組合物可呈以下形式：例如錠劑、咀嚼錠劑、微型錠劑、囊片、丸劑、珠粒、硬膠囊、軟膠囊、明膠膠囊、顆粒、散劑、口含錠、貼片、乳霜、凝膠、藥囊、微針陣列、糖漿、調味糖漿、果汁、液滴、可注射溶液、乳液、微乳液、軟膏、氣溶膠、水性懸浮液或油性懸浮液。醫藥組合物通常以含有特定量活性成分之劑量單元形式製造。

在一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之賦形劑。

在另一態樣中，本發明提供一種本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或一種包含所述化合物、或所述互變異構體、或所述鹽之醫藥組合物，其係用作藥劑。

醫藥學上可接受之組合物

根據一些實施例，本揭示內容提供一種組合物，其包含本揭示內容之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本揭示內容之組合物中化合物之量為使得能夠有效地可量測地活化生物樣本或患者中之TREM2蛋白質或其突變體的量。在某些實施例中，本揭示內容之組合物中化合物之量為使得能夠有效地可量測地活化生物樣本或患者中之TREM2蛋白質或其突變體的量。在某些實施例中，本揭示內容之組合物經調配以用於向需要此類組合物之患者投與。在一些實施例中，本揭示內容之組合物經調配以用於向患者經口投與。

本揭示內容之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文中所使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。本揭示內容之組合物的無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑而調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液形式。在可接受媒劑及溶劑中，可採用的為水、林格氏(Ringer's)溶液及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油通常被用作溶劑或懸浮介質。

出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單或二甘油酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物適用於製備可注射劑，如天然醫藥上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化形式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於調配醫藥上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增進劑亦可用於調配之目的。

本揭示內容之醫藥上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑的情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投藥，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於經口使用時，使活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。視需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。

此外，本揭示內容之醫藥上可接受之組合物可以用於直腸投藥之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合的非刺激性賦形劑混合而製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。

本揭示內容之醫藥上可接受之組合物亦可經局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或下腸道之疾病)時。用於此等區域或器官中之每一者的適合的局部調配物易於製備。

用於下腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合的灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。

對於局部施用，所提供的醫藥上可接受之組合物可調配為含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適合的軟膏形式。用於本揭示內容之化合物的局部投藥之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水。此外，所提供之醫藥上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥上可接受之載劑中的活性組分的適合的洗劑或乳膏形式調配。適合的載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。

對於眼科使用而言，所提供之醫藥上可接受之組合物可調配為具有或不具有防腐劑(諸如氯苄烷銨)、於等張pH經調整之無菌生理鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳為於等張pH經調整之無菌生理鹽水中的溶液。此外，對於眼科使用而言，醫藥上可接受之組合物可以軟膏(諸如石蠟脂)形式調配。

本揭示內容之醫藥上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣溶膠或吸入劑投與。此類組合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他常規增溶劑或分散劑製備為於鹽水中之溶液。

最佳地，調配本揭示內容之醫藥上可接受之組合物以用於經口投與。此類調配物可與食物或不與食物一起投與。在一些實施例中，本揭示內容之醫藥上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本揭示內容之醫藥上可接受之組合物與食物一起投與。

可與載劑材料組合以產生呈單一劑型之組合物的本揭示內容之化合物的量將視所治療之宿主、特定投藥模式而變化。較佳地，應調配所提供之組合物以使得可向接受此等組合物之患者投與0.01至100毫克/公斤體重/日之間的劑量之化合物。

亦應理解，用於任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投藥時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療之特定疾病的嚴重程度。組合物中之本揭示內容之化合物的量亦視組合物中之特定化合物而定。

使用方法

如本文中所論述(參見，標題為「定義」之部分)，應瞭解本文所描述之化合物包括前述任一者之所有立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或前述任一者之溶劑合物。因此，本揭示內容中所提供之方法及用途之範疇應理解為亦涵蓋採用所有此類形式之方法及用途。

除適用於人類治療之外，本文所提供之化合物可適用於獸醫治療伴侶動物、稀有動物及農畜，包括哺乳動物、嚙齒動物及類似動物。舉例而言，包括馬、犬及貓之動物可用本文中所提供之化合物進行治療。

不希望受任何特定理論束縛，應注意以下：TREM2已涉及若干骨髓細胞過程，包括吞噬作用、增殖、存活及發炎性細胞介素產生之調節。Ulrich及Holtzman 2016。在過去幾年中，TREM2已與若干疾病有關聯。舉例而言，已將TREM2及DAP12兩者中之突變與體染色體隱性病症Nasuk-Hakola病相聯繫，該Nasu-Hakola病表徵為骨囊腫、肌肉萎縮及髓鞘脫失表型。Guerreiro等人，2013.近年來，已將TREM2基因之變異體與阿茲海默氏病(AD)及癡呆之其他形式(包括額顳葉型癡呆)之增加風險相關。Jonsson等人， 2013，Guerreiro,Lohmann等人，2013及Jay,Miller等人，2015.尤其，R47H變異體已在全基因體研究中鑑別為與晚期發作AD之增加風險相關聯，其中總體經調節幾率比(對於所有年齡之群體)為2.3，僅次於ApoE與阿茲海默氏病之強基因關聯。R47H突變駐存於TREM2蛋白質之胞外lg V-set域上且已顯示出影響脂質結合及凋亡細胞及Aβ之吸收(Wang等人，2015；Yeh等人，2016)，其暗示與疾病有關之功能喪失。再者，具有及不具有R47H突變之AD患者大腦之死後比較支持對於突變之載體的新穎微神經膠質細胞障壁功能喪失，其中R47H載體微神經膠質細胞假定地展現對壓緊溶菌斑且限制其擴散之能力降低。Yuan等人，2016。小膠質細胞增生之損害已報導於普里昂疾病、多發性硬化症及中風之動物模型中，其表明TREM2可在支持小膠質細胞增生對中樞神經系統之病變或損害做出反應中起重要作用。Ulrich及Holtzman 2016。另外，TREM2之阻斷基因表現已顯示出使活體外α-syn誘導之發炎反應惡化且回應於活體內AAV-SYN(帕金森氏症模型)加重多巴胺激導性神經元損失，其表明受損的微神經膠質細胞TREM2信號傳導藉由調節微神經膠質細胞活化狀態加重神經退化。Guo等人，2019。多種動物模型亦表明鐸樣受體(TLR)信號傳導經由藉由巨噬細胞持久性表現促發炎細胞介素而在類風濕性關節炎(RA)之發病機制中至關重要。經由TREM2/DAP12之信號傳導藉由減少MAPK(Erk1/2)活化來抑制TLR反應，其表明TREM2活化可充當TLR驅動之RA發病機制之負調節劑。Huang及Pope 2009。

鑒於指示TREM2活性不足影響巨噬細胞及微神經膠質細胞功能之資料，本文所揭示之化合物特定用於病症，諸如上文所述以及以下實施例之彼等病症，且更一般而言用於神經退化性疾病。

在一態樣中，本發明提供一種本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其係用於治療或預防與人類TREM2功能喪失相關聯之病況。

在一態樣中，本發明提供一種本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其係用於治療或預防帕金森氏症、類風濕性關節炎、阿茲海默氏症、Nasu-Hakola病、額顳葉型癡呆、多發性硬化症、普里昂疾病或中風。

在一態樣中，本發明提供一種本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其係用於製備用於治療或預防與人類TREM2之功能喪失相關聯的病狀之藥劑。

在一態樣中，本發明提供一種本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其係用於製備用於治療或預防帕金森氏症、類風濕性關節炎、阿茲海默氏症、Nasu-Hakola病、額顳葉型癡呆、多發性硬化症、普里昂疾病或中風的藥劑。

在另一態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要之個體之與人類TREM2的功能喪失相關聯之病狀的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物。

在另一態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要之個體之帕金森氏症、類風濕性關節炎、阿茲海默氏症、Nasu-Hakola病、額顳葉型癡呆、多發性硬化症、普里昂疾病或中風的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物。

CSF1R

CSF1R為主要用於細胞介素群落刺激因子1(CSF-1)，近來亦已知為巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)之細胞表面受體，其調節單核吞噬細胞(包括中樞神經系統之微神經膠質細胞)之存活、增殖、分化及功能。CSF1R由高度醣基化之胞外配體結合結構域、跨膜結構域及細胞內酪胺酸-激酶結構域組成。 CSF-1與CSF1R之結合促成受體均二聚體之形成及細胞質域中之若干酪胺酸殘基(尤其是Syk)之後續自體磷酸化。在大腦中，CSF1R主要表現於微神經膠質細胞中。已發現CSF1R +/-患者中之微神經膠質細胞耗盡且顯示細胞凋亡增強(Oosterhof等人，2018)。

本發明係有關以下出人意料的發現：投與TREM2促效劑可拯救具有CSF1R突變之細胞中之微神經膠質細胞的損失。先前已有顯示當培養基中之M-CSF含量減小至5ng/mL時，TREM2促效劑抗體4D9以劑量依賴型方式增強ATP螢光(細胞數目及活性之量測)(Schlepckow等人，EMBO Mol Med.,2020)且當自培養基完全地移除M-CSF時，TREM2促效劑AL002c增強ATP螢光(Wang等人，J.Exp.Med.；2020,217(9)：e20200785)。此發現表明TREM2促效作用可以補償由其配位體濃度降低所導致之CSF1R傳訊的不足。在類澱粉蛋白病變之5xFAD鼠類阿茲海默氏症模型中，幾乎完全地消除野生型動物之大腦中的微神經膠質細胞之CSF1R抑制劑的劑量顯示澱粉樣蛋白斑周圍聚集之存活微神經膠質細胞(Spangenberg等人，Nature Communications 2019)。在過去，溶菌斑類澱粉蛋白已顯示為TREM2之配位體且其已顯示微神經膠質細胞與類澱粉蛋白之接合係視TREM2而定(Condello等人，Nat Comm.,2015)。本發明係有關以下出人意料的發現：在CSF1R抑制劑存在下拯救微神經膠質細胞之TREM2的活化，且亦在患有由於CSF1R突變所致之微神經膠質細胞損失的患者中觀測到此效果。在現有技術中此發現先前未被教示或建議過。

具有軸突球體及色素神經膠質細胞之成年發病型腦白質病(ALSP)(先前公認為具有軸突球體之遺傳性彌漫腦白質病(HDLS)或色素正色性腦白質營養不良(pigmentary orthochromatic leukodystrophy；POLD)為在罹患疾病之患者中以可變行為、認知及運動功能改變形式顯現之體染色體顯性中樞神經系統疾病。ALSP表徵為磁共振成像可見之斑塊狀大腦白質異常。然而，臨床症狀及MRI變化對ALSP不具特異性且常見於其他神經病狀(包括Nasu-Hakola病(NHD)及AD)，使得ALSP之診斷及治療極為困難。

近期研究已發現，ALSP為Mendel氏遺傳異常(Mendelian disorder)，其中患者攜帶CSF1R之激酶域的異型接合功能喪失型突變，其表明巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)/CSF1R軸之傳訊程度降低(Rademakers等人，Nat Genet 2012；Konno等人，Neurology 2018)。在一態樣中，本發明係有關以下驚人發現：TREM2路徑之活化可拯救CSF1R +/- ALSP患者之微神經膠質細胞損失，從而預防微神經膠質細胞凋亡，從而治療ALSP病狀。

在一態樣中，本發明提供一種本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其係用於治療或預防與群落刺激因子1受體(CSF1R，亦稱為巨噬細胞群落刺激因子受體/M-CSFR，或分化團簇115/CD115)之功能異常相關聯之病狀。

在一態樣中，本發明提供一種本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其係用於治療或預防具有軸突球體及色素神經膠質細胞之成年發病型腦白質病(ALSP)、具有軸突球體之遺傳性彌漫腦白質病(HDLS)、色素正色性腦白質營養不良(POLD)、小兒發病型腦白質病、先天性微神經膠質細胞缺失或大腦異常神經退化及異常骨硬化(brain abnormalities neurodegeneration and dysosteosclerosis；BANDDOS)。

在一態樣中，本發明提供一種本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其係用於製備用於治療或預防與CSF1R之功能異常相關聯的病狀之藥劑。

在一態樣中，本發明提供一種本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其係用於製備用於治療或預防具有軸突球體及色素神經膠質細胞之成年發病型腦白質病(ALSP)、具有軸突球體之遺傳性彌漫腦白質病(HDLS)、色素正色性腦白質營養不良(POLD)、小兒發病型腦白質病、先天性微神經膠質細胞缺失或大腦異常神經退化及異常骨硬化(BANDDOS)之藥劑。

在另一態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要之個體之與CSF1R的功能異常相關聯之疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物。在一些實施例中，基於包括存在影響CSF1R之功能的CSF1R基因之突變的診斷來選擇個體進行治療。在一些實施例中，CSF1R基因之突變為致使CSF1R活性減小或CSF1R活性停止之突變。在一些實施例中，疾病或病症係由異型接合CSF1R突變引起。在一些實施例中，疾病或病症係由同型接合CSF1R突變引起。在一些實施例中，疾病或病症係由csflr基因之編接突變引起。在一些實施例中，疾病或病症係由csflr基因之誤義突變引起。在一些實施例中，疾病或病症係由CSF1R之催化性激酶域的突變引起。在一些實施例中，疾病或病症係由CSF1R之免疫球蛋白結構域的突變引起。在一些實施例中，疾病或病症係由CSF1R之胞外結構域的突變引起。在一些實施例中，疾病或病症為由CSF1R之活性變化(例如，增強、降低或停止)引起之疾病或病症。在一些實施例中，疾病或病症為由CSF1R之活性降低或停止引起之疾病或病症。疾病或病症中改變之CSF1R相關活性包括(但不限於)：微神經膠質細胞功能之降低或喪失；增強的微神經膠質細胞細胞凋亡；Src傳訊減弱；Syk傳訊減弱；微神經膠質細胞增殖減小；對細胞碎片之微神經膠質細胞反應減弱；減小的吞噬作用；以及回應於刺激之細胞介素釋放減少。在一些實施例中，疾病或病症係由CSF1R之功能喪失型突變引起。在一些實施例中，功能喪失型突變引起CSF1R功能之完全停止。在一些實施例中，功能喪失型突變引起CSF1R功能之部分喪失或CSF1R活性減小。

本發明提供一種治療或預防有需要之個體之具有軸突球體及色素神經膠質細胞之成年發病型腦白質病(ALSP)、具有軸突球體之遺傳性彌漫腦白質病(HDLS)、色素正色性腦白質營養不良(POLD)、小兒發病型腦白質病、先天性微神經膠質細胞缺失或大腦異常神經退化及異常骨硬化(BANDDOS)之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物。在一些實施例中，該方法治療或預防ALSP，該ALSP為HDLS及POLD兩者之涵蓋且取代名稱。在一些實施例中，疾病或病症為CSF1R之同型接合突變。在一些實施例中，該方法治療或預防小兒發病型腦白質病。在一些實施例中，該方法治療或預防先天性微神經膠質細胞缺失。在一些實施例中，該方法治療或預防大腦異常神經退化及異常骨硬化(BANDDOS)。

在又另一態樣中，本發明提供一種治療或預防Nasu-Hakola病、阿茲海默氏症、額顳葉型癡呆、多發性硬化症、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、帕金森氏症、創傷性腦損傷、脊髓損傷、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、普里昂疾病、中風、骨質疏鬆、骨質石化病、骨硬化、骨骼發育不良、軟骨發育異常(dysosteoplasia)、Pyle病(Pyle disease)、具有皮層下梗塞及腦白質病之大腦體染色體顯性動脈病、具有皮層下梗塞及腦白質病之大腦體染色體隱性動脈病、腦網膜血管病變或異染性腦白質營養不良(其中前述疾病或病症中任一者存在於展現CSF1R功能異常或具有影響CSF1R功能之基因突變的患者中)之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物。

ABCD1

ABCD1基因提供用於產生腎上腺腦白質營養不良蛋白質(ALDP)之指示。ABCD1(ALDP)係對應於Xq28。ABCD1為ATP結合卡匣(ABC)轉運子超家族中之成員。該超家族含有跨胞外及胞內膜易位多種受質(包括代謝產物、脂質及固醇，以及藥物)之膜蛋白質。ALDP位於稱為過氧化體之細胞結構之膜中。過氧化體為細胞內處理許多類型分子之小囊。ALDP使脂肪群(稱作極長鏈脂肪酸(VLCFA)進入過氧化體中，該等脂肪在此處經分解。由於ABCD1高度表現於微神經膠質細胞中，因此微神經膠質細胞功能異常及其與其他細胞類型之緊密相互作用有可能主動地參與神經退化性過程(Gong等人，Annals of Neurology.2017；82(5)：813-827)。已有顯示嚴重的微神經膠質細胞損失及損害為患有攜載ABCD1突變之大腦x性聯ALD形式(cALD)的患者之早期特徵(Bergner等人，Glia.2019；67：1196-1209)。亦已有顯示ABCD1不足導致骨髓譜系細胞之可塑性受損，其反映於消炎反應之不完全建立中，因此可能導致大腦腎上腺腦白質營養不良之破壞性快速進展型髓鞘脫失(Weinhor等人，BRAIN 2018：141；2329-2342)。此等發現強調微神經膠質細胞/單核球/巨噬細胞作為預防或停止患有X性聯腎上腺腦白質營養不良之患者之髓鞘損壞的關鍵治療性標靶。

本發明係有關以下出人意料的發現：投與TREM2促效劑可拯救具有ABCD1基因突變之細胞中微神經膠質細胞的損失。先前已有顯示當培養基中之M-CSF含量減小至5ng/mL時，TREM2促效劑抗體4D9以劑量依賴型方式增強ATP螢光(細胞數目及活性之量測)(Schlepckow等人，EMBO Mol Med.,2020)且當自培養基完全地移除M-CSF時，TREM2促效劑AL002c增強ATP螢光(Wang等人，J.Exp.Med.；2020,217(9)：e20200785)。此發現表明TREM2促效作用可補償ABCD1功能不足，從而引起微神經膠質細胞之持續活化、增殖及趨化性，維護抗炎環境且減輕由ABCD1減少及VLCFA積聚引起之星形細胞增多症。本發明係有關以下出人意料的發現：在ABCD1突變及VLCFA之增加存在下，TREM2之活化可拯救微神經膠質細胞，且亦可在患有由於ABCD1突變所致之微神經膠質細胞損失的患者中觀測到此效果。在現有技術中此發現先前未被教示或建議過。

在一態樣中，本發明提供一種本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其係用於治療或預防與ATP結合卡匣轉運子1(ABCD1)之功能異常相關聯的病狀。

在一態樣中，本發明提供一種本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其係用於治療或預防X性聯腎上腺腦白質營養不良(x-ALD)、球狀細胞腦白質障礙(亦稱為克拉培氏病(Krabbe disease))、異染性腦白質障礙(MLD)、具有皮層下梗塞及腦白質病之大腦體染色體顯性動脈病(CADASIL)、消融性白質病(Vanishing white matter disease；VWM)、亞歷山大氏病(Alexander disease)、脆弱X相關性震顫共濟失調症候群(fragile X-associated tremor ataxia syndrome；FXTAS)、成年發病型體染色體顯性腦白質病(ADLD)，以及X性聯恰克-馬利-杜斯氏病(X-linked Charcot-Marie-Tooth disease；CMTX)。

在一態樣中，本發明提供一種本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其係用於製備用於治療或預防與ABCD1之功能異常相關聯的病狀的藥劑。

在一態樣中，本發明提供一種本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其係用於製備用於治療或預防X性聯腎上腦白質營養不良(x-ALD)、球狀細胞腦白質營養不良(亦稱為克拉培氏病)、異染性腦白質營養不良(MLD)、具有皮層下梗塞及腦白質病之大腦體染色體顯性動脈病(CADASIL)、消融性白質病(VWM)、亞歷山大氏病、脆弱X相關性震顫共濟失調症候群(FXTAS)、成年發病型體染色體顯性腦白質病(ADLD)，以及X性聯恰克-馬利-杜斯氏病(CMTX)的藥劑。

在又另一態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要之個體之與ABCD1的功能異常相關聯之疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物。在一些實施例中，基於包括存在影響ABCD1之功能的ABCD1基因突變之診斷來選擇患者進行治療。在一些實施例中，ABCD1基因之突變為致使ABCD1活性減小或ABCD1活性停止之突變。在一些實施例中，疾病或病症係由異型接合ABCD1突變引起。在一些實施例中，疾病或病症係由同型接合ABCD1突變引起。在一些實施例中，疾病或病症係由ABCD1基因之編接突變引起。在一些實施例中，疾病或病症係由ABCD1基因之誤義突變引起。在一些實施例中，疾病或病症為由ABCD1之活性變化(例如，增大、減小或停止)引起之疾病或病症。在一些實施例中，疾病或病症為由ABCD1之活性降低或停止引起之疾病或病症。疾病或病症中變化之ABCD1相關活性包括(但不限於)過氧化體導入脂肪酸及/或脂肪醯基-CoAs及產生腎上腦白質營養不良蛋白質(ALDP)。在一些實施例中，疾病或病症係由ABCD1之功能喪失型突變引起。在一些實施例中，功能喪失型突變引起ABCD1功能之完全停止。在一些實施例中，功能喪失型突變引起ABCD1功能之部分喪失或ABCD1活性減小。在一些實施例中，疾病或病症係由ABCD1之同型接合突變引起。在一些實施例中，疾病或病症為神經退化性疾病。在一些實施例中，疾病或病症為由ABCD1功能異常所導致及/或與ABCD1功能異常相關聯之神經退化性疾病。在一些實施例中，疾病或病症為免疫病症。在一些實施例中，疾病或病症為由ABCD1功能異常所導致及/或與ABCD1功能異常相關聯之免疫病症。

在又另一態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要之個體之X性聯腎上腦白質營養不良(x-ALD)、球狀細胞腦白質營養不良(亦稱為克拉培氏病)、異染性腦白質營養不良(MLD)、具有皮層下梗塞及腦白質病之大腦體染色體顯性動脈病(CADASIL)、消融性白質病(VWM)、亞歷山大氏病、脆弱X相關性震顫共濟失調症候群(FXTAS)、成年發病型體染色體顯性腦白質營養不良(ADLD)，以及X性聯恰克-馬利-杜斯氏病(CMTX)的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物。在一些實施例中，前述疾病中任一者存在於展現ABCD1功能異常或具有影響ABCD1功能之基因突變的患者中。在一些實施例中，該方法治療或預防X性聯腎上腦白質營養不良(x-ALD)。在一些實施例中，x-ALD為大腦形式之X性聯腎上腦白質營養不良(cALD)。在一些實施例中，該方法治療或預防Addison疾病，其中患者已經發現具有影響ABCD1功能之一或多種ABCD1基因之突變。在一些實施例中，該方法治療或預防Addison疾病，其中患者具有ABCD1之功能喪失型突變。

在又一態樣中，本發明提供一種治療或預防Nasu-Hakola病、阿茲海默氏症、額顳葉型癡呆、多發性硬化症、格-巴二氏症候群、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)或帕金森氏症之方法，其中前述疾病或病症中之任一者存在於展現ABCD1功能異常或具有影響ABCD1功能之基因突變的患者中，該方法包含向該個體投與治療有效量之本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物。

泛自閉症障礙

已發現，TREM2不足型小鼠展現暗示泛自閉症障礙(ASD)之症狀(Filipello等人，Immunity,2018,48,979-991)。亦已發現，自噬Aatg7基因之微神經膠質細胞缺失引起缺陷性突觸修剪且引起增大之樹突棘密度，且異常社會互動及重複行為指示ASD(Kim,等人，Molecular Psychiatry,2017,22,1576-1584)。進一步的已顯示在死後ASD大腦中偵測到的可能由缺陷性突觸修剪引起的增大之樹突棘密度，其引起迴路低連接性及行為缺陷且為多種神經發育性疾病之潛在起因(Tang，等人，Neuron,2014,83,1131-1143)。不意欲受限於任何特定理論，此等發現表明TREM2活化可逆轉微神經膠質細胞缺失，且因此校正神經發育疾病(諸如ASD)中心之缺陷性突觸修剪。本發明係關於以下出人意料的發現：使用本發明化合物活化TREM2可拯救罹患ASD之個體的微神經膠質細胞。在現有技術中此發現先前未被教示或建議過。

在另一態樣中，本發明提供一種本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其係用於製備用於治療自閉症或泛自閉症障礙的藥劑。

在又另一態樣中，本發明提供一種本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，其係用於製備用於治療自閉症或泛自閉症障礙的藥劑。

在又另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之自閉症或泛自閉症障礙的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本揭示內容之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物。在一些實施例中，該方法治療自閉症。在一些實施例中，該方法治療亞斯伯格症候群(Asperger syndrome)。

在一些實施例中，本揭示內容提供一種增大TREM2活性之方法，該方法包含使本揭示內容之化合物或其醫藥上可接受之鹽與TREM2接觸。在一些實施例中，接觸係發生於活體外。在一些實施例中，接觸係發生於活體內。在一些實施例中，TREM2為人類TREM2。

組合療法

視待治療之特定病狀或疾病而定，通常投與以治療該病狀之額外治療劑可與本揭示內容之化合物及組合物組合投與。如本文所使用，通常經投與以治療特定疾病或病狀之額外治療劑被稱為「適於所治療之疾病或病狀」。

在某些實施例中，所提供組合或其組合物與另一治療劑組合投與。

在一些實施例中，本揭示內容提供一種治療所揭示疾病或病狀之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，且同時或依序共投與有效量之一或多種額外治療劑，諸如本文中所述之彼等治療劑。在一些實施例中，該方法包括共投與一種額外治療劑。在一些實施例中，該方法包括共投與兩種額外治療劑。在一些實施例中，所揭示之化合物與額外治療劑或試劑之組合協同作用。

本揭示內容之組合亦可組合之試劑之實例包括(但不限於)：對於帕金森氏症、類風濕性關節炎、阿茲海默氏症、Nasu-Hakola病、額顳葉型癡呆、多發性硬化症、普里昂疾病或中風之治療。

如本文所使用，術語「組合」、「合併」及相關術語係指同時或依序投與根據本揭示內容之治療劑。舉例而言，本揭示內容之組合可與另一治療劑以個別單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。

存在於本揭示內容之組合物中之額外治療劑的量將不超過通常會以包含彼治療劑作為唯一活性劑之組合物形式投與的量。本發明所揭示之組合物中額外治療劑之量較佳為將在佔通常存在於包含彼等試劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量的約50%至100%的範圍內。

一或多種額外治療劑可與本揭示內容之化合物或組合物分開投與，作為多次給藥方案之一部分。此外，一或多種其他治療劑可為單一劑型之一部分，與本揭示內容之化合物一起混合在單一組合物中。若作為多劑量方案投與，則一或多種其他治療劑及本揭示內容之化合物或組合物可彼此同時、依序或在一時間段內投與，例如彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小時內。在一些實施例中，一或多種其他治療劑及本揭示內容之化合物或組合物係間隔超過24小時內以多次給藥方案投與。

在一實施例中，本揭示內容提供一種組合物，其包含所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種額外治療劑。治療劑可與所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽一起投與，或可在所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽投藥之前或之後投與。適合之治療劑更詳細地描述於下文中。在某些實施例中，可在治療劑之前至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，可在治療劑之後至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

定義

提供以下定義以協助理解本揭示內容之範疇。

除非另外指出，否則本說明書或申請專利範圍中所用之表示成分數量、反應條件等之所有數字應理解在所有情況中皆經術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則以下說明書及隨附申請專利範圍中所闡述之數值參數為近似值，其可視其各別測試量測中所見之標準差而變化。

如本文所用，若在化學式中任何變數出現超過一次，則其在每次出現時的定義與其每次另外出現時的定義無關。若化學結構及化學名稱衝突，則化學結構決定化合物之屬性。

如本文所用，除非另有指示，否則以下定義應適用。出於本揭示內容之目的，根據Periodic Table of the Elements,CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第101版鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：2005及「March's Advanced Organic Chemistry：Reactions Mechanisms and Structure」，第8版，編：Smith,M.B.,John Wiley & Sons,New York：2019，其全部內容以引用之方式併入本文中。

立體異構體

本揭示內容之化合物可含有例如雙鍵、一或多個不對稱碳原子及具有位阻旋轉之鍵，且因此可以立體異構體，諸如雙鍵異構體(亦即，幾何異構體(E/Z))、對映異構體、非對映異構體及限制構形異構體之形式存在。因此，除非立體化學經特定鑑別，否則本揭示內容之範疇應理解為涵蓋所說明化合物之所有可能立體異構體，包括本文中所揭示之任何化學結構(全部或部分)之立體異構純形式(例如，幾何純、對映異構性純、非對映異構性純及限制構形純)及立體異構混合物(例如，幾何異構體、對映異構體、非對映異構體及限制構形異構體之混合物，或前述中之任一者的混合物)。

若結構或結構的一部分之立體化學性未用例如粗體或虛線指示，則該結構或該結構之部分應解釋為涵蓋其所有立體異構體。若結構或結構的一部分的立體化學性未用例如粗體或虛線指示，則該結構或該結構的部分應解釋為僅涵蓋其指定立體異構體。舉例而言，(1R)-1-甲基-2-(三氟甲基)環己烷意謂涵蓋(1R,2R)-1-甲基-2-(三氟甲基)環己烷及(1R,2S)-1-甲基-2-(三氟甲基)環己烷。用波浪線繪製之鍵表示涵蓋兩種立體異構體。用波浪線繪製之鍵表示涵蓋兩種立體異構體。此不與垂直於鍵所繪製之波紋系混淆，該波紋系指示基團與分子其餘部分之連接點。

如本文中所用，術語「立體異構體」或「立體異構純」化合物係指化合物之一種立體異構體(例如，幾何異構體、對映異構體、非對映異構體及限制構形異構體)，其實質上不含彼化合物之其他立體異構體。舉例而言，具有一個對掌性中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之鏡像對映異構體，且具有兩個對掌性中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之其他對映異構體及非對映異構體。典型立體異構純化合物包含大於約80重量%的化合物之一種立體異構體及等於或小於約20重量%的化合物之其他立體異構體、大於約90重量%的化合物之一種立體異構體及等於小於約10重量%的化合物之其他立體異構體、大於約95重量%的化合物之一種立體異構體及等於或小於約5重量%的化合物之其他立體異構體或大於約97重量%的化合物之一種立體異構體及等於或小於約3重量%的化合物之其他立體異構體。

本揭示內容亦涵蓋包含立體異構純形式之醫藥組合物及本文所揭示之任何化合物的立體異構純形式之用途。再者，本揭示內容亦涵蓋包含本文所揭示之任何化合物的立體異構體之混合物的醫藥組合物及該等醫藥組合物或立體異構體之混合物的用途。此等立體異構體或其混合物可根據此項技術中熟知之方法及本文中揭示之方法合成。立體異構體之混合物可使用諸如對掌性管柱或對掌性解析劑之標準技術解析。參見，例如，Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33：2725；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；以及Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，第268頁(Eliel編，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。

互變異構體

如熟習此項技術者所已知，本文所揭示之某些化合物可以一或多種互變異構形式存在。由於僅可使用一種化學結構表示一種互變異構形式，因此應瞭解為方便起見，提及指定結構式之化合物包括該結構式之其他互變異構體。因此，本揭示內容之範疇應理解為涵蓋本文所揭示之化合物的所有互變異構形式。

經同位素標記之化合物

再者，本揭示內容之範疇包括本文所揭示之化合物(諸如式I化合物)的所有醫藥上可接受之經同位素標記之化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數，但原子質量或質量數與自然界中通常存在之原子質量或質量數不同的原子替換。適合包括在本文所揭示之化合物中之同位素的實例包括氫之同位素，諸如²H及³H；碳之同位素，諸如¹¹C、¹³C及¹⁴C；氯之同位素，諸如³⁶Cl；氟之同位素，諸如¹⁸F；碘之同位素，諸如¹²³I及¹²⁵I；氮之同位素，諸如¹³N及¹⁵N；氧之同位素，諸如¹⁵O、¹⁷O及¹⁸O；磷之同位素，諸如³²P及硫之同位素，諸如³⁵S。某些經同位素標記之式I化合物(例如，併入放射性同位素之彼等化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(³H)及碳-14(¹⁴C)鑒於其易於併入及簡便偵測手段而特別適用於此目的。經諸如氘(²H或D)之同位素取代可獲得由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在某些情況下可為有利的。以正電子發射同位素(諸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O及¹³N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，例如用於檢查目標佔用率。本文所揭示之化合物的經同位素標記之化合物可一般藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由類似於隨附通用合成流程及實例中描述之方法的方法，使用經適當同位素標記之試劑替代先前使用之非標記試劑而製備。

溶劑合物

如上文所論述，本文所揭示之化合物及其立體異構體、互變異構體及經同位素標記之形式或前述任一者之醫藥上可接受之鹽可以溶劑化或非溶劑化形式存在。

如本文中所用，術語「溶劑合物」係指分子複合物，其包含如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及化學計算量或非化學計算量之一或多種醫藥上可接受之溶劑分子。若溶劑為水時，則溶劑合物稱為「水合物」。

因此，本揭示內容之範疇應理解為涵蓋本文所揭示之化合物及其立體異構體、互變異構體及經同位素標記之形式或前述任一者之醫藥上可接受之鹽的所有溶劑。

其他定義

此部分將定義用於描述本文中揭示之化合物、組合物及用途之範疇的另外術語。

本揭示內容之化合物包括本文中之一般描述，並藉由本文中揭示之類別、子類別及種類進一步闡述。如本文所用，除非另有指示，否則以下定義應適用。出於本揭示內容之目的，根據Periodic Table of the Elements,CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第101版鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：2005及「March's Advanced Organic Chemistry：Reactions Mechanisms and Structure」，第8版，編：Smith,M.B.,John Wiley & Sons,New York：2019，其全部內容以引用之方式併入本文中。

如本文中所用，術語「脂族」或「脂族基團」係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即，無支鏈)或支鏈、經取代或未經取代的烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環烴或雙環烴，但其不為芳族(在本文中亦稱為「碳環」、「環脂族」或「環烷基」)，其與分子之其餘部分具有單一連接點。除非另有指明，否則脂族基團含有1至6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1至5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1至4個脂族碳原子。在又其他實施例中，脂族基團含有1至3個脂族碳原子，且在又其他實施例中，脂族基團含有1至2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環C₃-C₆烴，但其不為芳族，其與分子之其餘部分具有單一連接點。適合之脂族基團包括(但不限於)直鏈或支鏈、經取代或未經取代的烷基、烯基、炔基及其雜合基團，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。

如本文中所用，術語「雙環」或「雙環系統」係指飽和或含有一或多個不飽和單元之任何雙環系統，亦即碳環或雜環，其在環系統的兩個環之間具有一或多個共同原子。因此，該術語包括任何可允許之環稠合，諸如鄰位稠合或螺環。如本文中所用，術語「雜雙環」為「雙環」之子集合，其需要一或多個雜原子存在於雙環的一或兩個環中。此類雜原子可存在於環連接處且視情況經取代，並可選自於氮(包括N-氧化物)、氧、硫(包括氧化形式，諸如碸及磺酸酯)、磷(包括氧化形式，諸如膦酸酯及磷酸酯)、硼等。在一些實施例中，雙環基團具有7至12個環成員及0至4個獨立地選自於氮、氧及硫之雜原子。如本文中所用，術語「橋聯雙環」係指飽和或部分不飽和之任何雙環系統，亦即碳環或雜環，其具有至少一個橋。如IUPAC之定義，「橋」為無支鏈之原子或連接兩橋頭之原子或價鍵，其中「橋頭」為環系統之任何骨架原子，其與三或多個骨架原子(不包括氫)鍵接。在一些實施例中，橋聯雙環基團具有7至12個環成員及0至4個獨立地選自於氮、氧及硫之雜原子。此類橋聯雙環基團為本技術領域中所熟知並包括以下列出之彼等基團，其中每一基團在任何可取代之碳或氮原子處連接至分子的其餘部分。除非另有指明，否則橋聯雙環基團係視情況以一或多個如脂族基團所述之取代基取代。另外或此外，橋聯雙環基團之任何可取代的氮係視情況經取代。例示性雙環包括：

例示性橋聯雙環包括：

術語「低級烷基」係指C_1-4直鏈或支鏈烷基。例示性低級烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及三級丁基。

術語「低級鹵烷基」係指以一或多個鹵素原子取代之C_1-4直鏈或支鏈烷基。

術語「雜原子」係指氧、硫、氮、磷或矽之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之季銨化形式；或雜環中之氧、硫、氮、磷或矽原子。

如本文中所用，術語「不飽和」係指具有一或多個不飽和單元之部分。

如本文中所用，術語「二價C_1-8(或C_1-6)飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈」係指如本文所定義之直鏈或支鏈之二價伸烷基鏈、伸烯基鏈及伸炔基鏈。

術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基，亦即-(CH₂)_n-，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2，或2至3。經取代之伸烷基鏈為聚亞甲基，其中一或多個亞甲基氫原子以取代基替換。適合之取代基包括以下針對經取代之脂族基團所繪示者。

術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈為含有至少一雙鍵之聚亞甲基，其中一或多個氫原子以取代基替換。適合之取代基包括以下針對經取代之脂族基團所繪示者。

術語「鹵素」係指F、Cl、Br或I。

單獨使用或如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中作為較大部分的一部分使用之術語「芳基」係指具有總計4至14個環成員之單環及雙環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之各環含有三至七個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在本揭示內容之某些實施例中，「芳基」係指包括(但不限於)苯基、聯苯、萘基、蒽基及其類似基團之芳族環系統，其可攜帶一或多個取代基。如本文中所用，在術語「芳基」範疇內亦包括芳環融合至一或多個非芳族環中之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似物。

單獨使用或作為例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之較大部分的一部分之術語「雜芳基」及「雜芳-」係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子；在環陣列中共用6、10或14個π電子；且除碳原子以外，具有一至五個雜原子之基團。在「雜芳基」之背景下，術語「雜原子」尤其包括(但不限於)氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、

唑基、異

唑基、

二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒

基、嘧啶基、吡

基、吲哚

基、嘌呤基、

啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳環與一或多個芳基、環脂族或雜環基環稠合之基團，其中連接基團或點在雜芳環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、

啉基、呔

基、喹唑啉基、喹

啉基、4H-喹

基、咔唑基、吖啶基、啡

基、啡噻

基、啡

基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-

-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。雜芳環可包括一或多個側氧基(=O)或硫酮基(=S)取代基。術語「雜芳基」可與術語「雜芳環」、「雜芳基」或「雜芳族基」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。

如本文中所用，術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環」可互換使用，並意指穩定的5至7員單環或7至10員雙環雜環部分(其為飽和或部分不飽和)，且除了碳原子以外，具有一或多個(較佳為1至4個)如上面定義之雜原子。當用於提及雜環之環原子時，術語「氮」包括經取代之氮。舉例而言，在飽和或部分不飽和之環中(具有0至3個選自於氧、硫及氮之雜原子)。

雜環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處與所提供之化合物連接，且任何環原子視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫苯硫基吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、

唑啶基、哌

基、二

烷基、二

陳基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、

啉基及喹嚀啶基(quinuclidinyl)。術語「雜環」、「雜環基」、「雜環」、「雜環基團」、「雜環部分」及「雜環基團」在本文中係互換使用，且亦包括雜環稠合至一或多個芳基、雜芳基或環脂族環之基團，諸如吲哚啉基、3H-吲哚基、

基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環或雙環、橋聯雙環或螺環。雜環可包括一或多個氧基(=O)或硫基 (=S)取代基。術語「雜環烷基」係指藉由雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。

如本文中所用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或參鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。

如本文中所述，本揭示內容之化合物可含有「經取代之」部分。一般而言，術語「經取代」意謂指定部分中之一或多個氫經適合取代基置換。除非另有指示，否則「視情況經取代之」基團可在該基團之一或多個可取代位置處具有適合的取代基，且當任何給定結構中之超過一個位置經選自指定基團之超過一個取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。由本揭示內容預想之取代基的組合較佳為使得形成穩定或化學上可行之化合物的彼等取代基。如本文所用，術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及(在某些實施例中)其回收、純化及用於本文所揭示之一或多種目的之條件時基本上不發生改變。

「視情況經取代」之可取代碳原子上之適合單價取代基係獨立地為鹵素；-(CH₂)_0-6R^o；-(CH₂)_0-6OR^o；-O(CH₂)_0-6R^o,-O-(CH₂)_0-6C(O)OR^o；-(CH₂)_0-6CH(OR^o)₂；-(CH₂)_0-6SR^o；-(CH₂)_0-6Ph，其中Ph可以R^o取代；-(CH₂)_0-46O(CH₂)_0-1Ph，其中Ph可以R^o取代；-CH=CHPh，其中Ph可以R^o取代；-(CH₂)_0-6O(CH₂)_0-1-吡啶基，其中吡啶基可以R^o取代；-NO₂；-CN；-N₃；-(CH₂)_0-6N(R^o)₂；-(CH₂)_0-6N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)C(S)R^o；-(CH₂)_0-6N(R^o)C(O)NR^o ₂；-N(R^o)C(S)NR^o ₂；-(CH₂)_0-6N(R^o)C(O)OR^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂；-N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o；-(CH₂)_0-6C(O)R^o；-C(S)R^o；-(CH₂)_0-6C(O)OR^o；-(CH₂)_0-6C(O)SR^o；-(CH₂)_0-6C(O)OSiR^o ₃；-(CH₂)_0-6OC(O)R^o；-OC(O)(CH₂)_0-6SR^o,-(CH₂)_0-6SC(O)R^o；-(CH₂)_0-6C(O)NR^o ₂；-C(S)NR^o ₂；-C(S)SR^o；-SC(S)SR^o,-(CH₂)_0-6OC(O)NR^o ₂；-C(O)N(OR^o)R^o；-C(O)C(O)R^o；-C(O)CH₂C(O)R^o；- C(NOR^o)R^o；-(CH₂)_0-6SSR^o；-(CH₂)_0-6S(O)₂R^o；-(CH₂)_0-6S(O)₂OR^o；-(CH₂)_0-6OS(O)₂R^o；-S(O)₂NR^o ₂；-(CH₂)_0-6S(O)R^o；-N(R^o)S(O)₂NR^o ₂；-N(R^o)S(O)₂R^o；-N(OR^o)R^o；-C(NH)NR^o ₂；-P(O)₂R^o；-P(O)R^o ₂；-P(O)(OR^o)₂；-OP(O)(R^o)OR^o；-OP(O)R^o ₂；-OP(O)(OR^o)₂；SiR^o ₃；-(C_1-4直鏈或支鏈伸烷基)O-N(R^o)₂；或-(C_1-4直鏈或支鏈伸烷基)C(O)O-N(R^o)₂，其中每一R^o可如以下定義的取代且係獨立地為氫、C_1-6脂族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph、-CH₂-(5-至6員雜芳基環)、或3至6員飽和、部分不飽和或芳基環(具有0至4個獨立地選自於氮、氧及硫之雜原子)，或者儘管有上述定義，兩個獨立出現之R^o，與其中介原子一起形成3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環(具有0至4個獨立地選自於氮、氧及硫之雜原子)，其可如以下定義的取代。

R^o(或由兩個獨立出現之R^o與其中介原子一起形成的環)上之適合單價取代基係獨立地為鹵素、-(CH₂)_0-2R^●、-(鹵基R^●)、-(CH₂)_0-2OH、-(CH₂)_0-2OR^●、-(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂；-O(鹵基R^●)、-CN,-N₃、-(CH₂)_0-2C(O)R^●、-(CH₂)_0-2C(O)OH、-(CH₂)_0-2C(O)OR^●、-(CH₂)_0-2SR^●、-(CH₂)_0-2SH、-(CH₂)_0-2NH₂、-(CH₂)_0-2NHR^●、-(CH₂)_0-2NR^● ₂、-NO₂、-SiR^● ₃、-OSiR^● ₃、-C(O)SR^●、-(C_1-4直鏈或支鏈伸烷基)C(O)OR^●、或-SSR^●，其中每一R^●係未經取代，或前面有「鹵基」者為僅以一或多個鹵素取代，且係獨立地選自於C_1-4脂族、-CH₂Ph、-O(CH_2)0-1Ph或5至6員飽和、部分不飽和或芳基環(具有0至4個獨立地選自於氮、氧及硫之雜原子)。R^o之飽和碳原子上之適合二價取代基包括=O及=S。

「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上之適合二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR^* ₂、=NNHC(O)R^*、=NNHC(O)OR^*、=NNHS(O)₂R^*、=NR^*、=NOR^*、-O(C(R^* ₂))_2-3O-或-S(C(R^* ₂))_2-3S-，其中每一獨立出現之R^*係選自於氫、C_1-6脂族(其可如以下定義的取代)及未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環(具有0至4個獨立地選自於氮、氧及硫之雜原子)。與「視情況經取代」之基團之鄰接可取代碳結合之適合二價取代基包括：-O(CR^* ₂)_2- ₃O-，其中每一獨立出現之R^*係選自於氫、C_1-6脂族(其可如以下定義的取代)及未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環(具有0至4個獨立地選自於氮、氧及硫之雜原子)。

R^*之脂族基團上之適合取代基包括鹵素、-R^●、-(鹵基R^●)、-OH、-OR^●、-O(鹵基R^●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^●、-NH₂、-NHR^●、-NR^● ₂或-NO₂，其中每一R^●係未經取代或前面有「鹵基」者為僅以一或多個鹵素取代，且係獨立地為C_1-4脂族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph、或5至6員飽和、部分不飽和或芳基環(具有0至4個獨立地選自於氮、氧及硫之雜原子)。

「視情況經取代」之基團之可取代氮上之適合取代基包括-R^†、-NR^† ₂、-C(O)R^†、-C(O)OR^†、-C(O)C(O)R^†、-C(O)CH₂C(O)R^†、-S(O)₂R^†、-S(O)₂NR^† ₂、-C(S)NR^† ₂、-C(NH)NR^† ₂或-N(R^†)S(O)₂R^†；其中每一R^†係獨立地為氫、C_1-6脂族(其可如以下定義的取代)、未經取代之-Oph或未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環(具有0至4個獨立地選自於氮、氧及硫之雜原子)，或者儘管有上述定義，兩個獨立出現之R^†，與其中介原子一起形成未經取代之3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環(具有0至4個獨立地選自於氮、氧及硫之雜原子)。

R^†之脂族基團上之適合取代基係獨立地為鹵素、-R^●、-(鹵基R^●)、-OH、-OR^●、-O(鹵基R^●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^●、-NH₂、-NHR^●、-NR^● ₂、或-NO₂，其中每一R^●係未經取代，或前面有「鹵基」者為僅以一或多個鹵素取代，且係獨立地為C_1-4脂族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph、或5至6員飽和、部分不飽和或芳基環(具有0至4個獨立地選自於氮、氧及硫之雜原子)。

如本文中所用，術語「所提供之化合物」或「本揭示內容之化合物」係指本文中所示之任何屬、亞屬及/或物種。

如本文中所用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範圍內，適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應等，並與合理的收益/風險比率相稱的彼等鹽。醫藥上可接受之鹽為本技術領域中所熟知。舉例而言，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中描述了醫藥上可接受之鹽，其通過引用併入本文中。本揭示內容化合物之醫藥上可接受之鹽包括衍生自適合之無機及有機酸及鹼的鹽。醫藥上可接受之無毒酸加成鹽的實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或藉由使用本領域中使用之其他方法(諸如離子交換)所形成的鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。

衍生自適當之鹼的鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N⁺(C_1-4烷基)₄鹽。代表性的鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物。進一步之醫藥上可接受之鹽包括，當適當時，使用相對離子(諸如鹵素離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根及芳基磺酸根)所形成的無毒銨、四級銨及胺陽離子。

除非另有說明，否則本文所繪示之結構亦指包括所有異構物(例如，鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何異構物(或構形異構物))形式之結構；例如，每一不對稱中心之R與S組態、Z與E雙鍵異構物，以及Z與E構形異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何異構物(或構形異構物)混合物皆落入本揭示內容之範疇內。除非另有說明，否則本揭示內容化合物之所有互變異構體形式皆落入本揭示內容之範疇內。此外，除非另有說明，否則本文所繪示之結構亦指包括僅於一或多個同位素富集原子存在下不同的化合物。舉例而言，具有本發明結構之化合物，包括藉由氘或氚替換氫，或藉由富含¹³C或¹⁴C之碳替換碳，皆落入本揭示內容之範疇內。根據本揭示內容，此類化合物可用作例如分析工具、生物分析中之探針或治療劑。

如本文中所用，術語「患者」及「個體」係指人類及哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠及小鼠。在一實施例中，個體為人類。

術語「醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其調配之化合物的藥理學活性的無毒載體、佐劑或媒劑。可用於本揭示內容之組合物的醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物性脂肪酸、水、鹽或電解質之偏甘油酯混合物(諸如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。

「醫藥上可接受之衍生物」係指本揭示內容化合物之任何無毒鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物，其在投與接受者時能直接或間接提供本揭示內容之化合物或其抑制性或降解性活性代謝物或殘基。

如本文中所用，術語「C_1-3烷基」、「C_1-5烷基」及「C_1-6烷基」係指分別含有1至3、1至5，以及1至6個碳原子之直鏈或支鏈烴。C_1-3烷基、C_1-5烷基或C_1-6烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基及己基。

如本文所用，術語「C_2-4烯基」係指含有2至4個碳原子之飽和烴，其具有至少一個碳-碳雙鍵。烯基包括直鏈及支鏈部分。C_2-4烯基之代表性實例包括(但不限於)1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基及丁烯基。

如本文中所用，術語「C_3-6環烷基」係指飽和碳環分子，其中環狀框架具有3至6個碳原子。C_3-5環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

如本文中所用，術語「二C_1-3烷基胺基」係指-NR*R**，其中R*及R**獨立地表示如本文所定義之C_1-3烷基。二C_1-3烷基胺基之代表性實例包括(但不限於)-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂、-N(CH₃)(CH₂CH_3)、-N(CH₂CH₂CH₃)₂及-N(CH(CH₃)₂)₂。

如本文中所用，術語「C_1-3烷氧基」及「C_1-6烷氧基」係指-OR^#，其中R^#表示分別如本文所定義之C_1-3烷基及C_1-6烷基。C_1-3烷氧基或C_1-6烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及丁氧基。

如本文中所用，術語「5員雜芳基」或「6員雜芳基」係指具有兩個或三個雙鍵之5或6員碳環，其含有選自N、S及O之一個環雜原子及視情況一或兩個進一步環N原子代替一或多個環碳原子。5員雜芳基之代表性實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、吡唑基、異

唑基、異噻唑基、

二唑基及

唑基。6員雜芳基之代表性實例包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡唑基及嗒

基。

如本文中所用，術語「C_3-6雜環烷基」係指飽和碳環分子，其中環狀框架具有3至6個碳且其中一個碳原子經選自於N、O及S之雜原子取代。若C_3-6雜環烷基為C₆雜環烷基，則一或兩個碳原子經獨立地選自於N、O及S之雜原子取代。C_3-6雜環烷基之代表性實例包括(但不限於)吖

基、吖呾基、氧呾基、吡咯啶基、哌

基、

啉基及硫代

啉基。

如本文中所用，術語「C_5-8螺烷基」係指雙環系統，其中兩個環經由單一共同碳原子連接。C_5-8螺烷基之代表性實例包括(但不限於)螺[2.2]戊基、螺[3.2]己基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基及螺[2.5]辛基。

如本文中所用，術語「C_5-8三環烷基」係指三環環系統，其中全部三個環烷基環共用相同兩個環原子。C_5-8三環烷基之代表性實例包括(但不限於)三環[1.1.1.0^1,3]戊基、

、三環[2.1.1.0^1,4]己基、三環[3.1.1.0^1,5]己基及三環[3.2.1.0^1,5]辛基。

如本文中所用，術語「醫藥上可接受之賦形劑」係指可與本文中揭示之化合物或鹽組合而製備醫藥組合物或調配物之大範圍成分。典型地，賦形劑包括(但不限於)稀釋劑、著色劑、媒劑、抗黏附劑、助滑劑、崩解劑、調味劑、包衣、黏合劑、甜味劑、潤滑劑、吸附劑、防腐劑及其類似物。

如本文中所用，術語「治療有效量」係指將引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師正尋求之組織、系統或個體之生物或醫學反應的本文所揭示化合物之量。

通用合成程序

本文中所提供之化合物可根據描述於此部分以及以下部分中之程序而合成。本文中所述之合成方法僅為例示性的且本文中所揭示之化合物亦可藉由利用替代合成策略之替代途徑而合成，如一般熟習此項技術者所瞭解。應瞭解，本文提供之通用合成程序及特定實例僅為說明性且不應視為以任何方式限制本揭示內容之範疇。

一般而言，式I化合物可根據以下流程合成。除非另外指出，否則用於以下流程之任何變量為如關於式I所定義之變量。所有起始材料可商購自例如Merck Sigma-Aldrich公司及Enamine公司或此項技術中已知的且可藉由採用使用普通技術之已知程序而合成。起始材料亦可經由本文中揭示之程序合成。用於此部分中所論述之流程的適合反應條件，諸如溶劑、反應溫度及試劑可見於本文提供之實例中。如下文中所用，Z為離去基，其可包括(但不限於)鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、磺酸鹽(例如甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、溴苯磺酸鹽、硝基苯磺酸酯、三氟甲磺酸鹽)、重氮基及類似基團。如下文中所用，在某些實施例中，Y為有機金屬偶合劑基團，其可包括(但不限於)酸(硼酸)及酯、有機錫及有機鋅試劑。

如熟習此項技術者可瞭解，以上合成流程及代表性實例並不意欲包含本申請案中所述且所主張之化合物可藉以合成的所有手段之全面列表。其他方法將對一般技術者顯而易見。另外，上文所述之多個合成步驟可以交替次序或順序進行以得到所需之化合物。

用於本文所描述之化合物的純化方法在此項技術中已知且包括(例如)結晶、層析(例如，液相及氣相)、萃取、蒸餾、濕磨及逆相HPLC。

本揭示內容進一步涵蓋「中間物」化合物，包括在獲得最後所需化合物之前自所述合成程序產生之結構，無論經分離或原位產生及不分離。此等中間物包括於本揭示內容之範疇中。此類中間物化合物之例示性實施例闡述於下文實例中。

實例

此部分提供式I化合物及其製備方法之特定實例。

縮寫列表

通用分析及純化方法

此部分中提供用於製備本文所提供之特定化合物的一般分析及純化方法之描述。

層析：

除非另有指示，否則含有粗產物之殘餘物係藉由使粗材料或濃縮物穿過預裝填有急驟二氧化矽(SiO₂)或逆相急驟二氧化矽(C18)之Biotage品牌矽膠管柱而純化且藉由如所指示之溶劑梯度自管柱溶離出產物。舉例而言，矽膠(0至40% EtOAc/己烷)之描述意謂藉由使用0%至40% EtOAc/己烷之溶劑梯度自裝填有二氧化矽之管柱溶離而獲得產物。

製備型HPLC方法：

如有指明，本文所描述之化合物使用Waters Fractionlynx半製備型HPLC-MS系統經由逆相HPLC純化，該系統利用以下兩種HPLC管柱中之一者：(a)Phenominex Gemini管柱(5微米，C18，150x30mm)或(b)Waters X-選擇CSH管柱(5微米，C18，100x30mm)。

經由儀器之典型運行包括：以45mL/min以及10%(v/v)至100% MeCN(0.1% v/v甲酸)/水(0.1%甲酸)之線性梯度溶離10分鐘；條件可變化以達成最佳分離。

分析性HPLC方法：

如有指明，本文所描述之化合物使用Aglilent 1100系列儀器搭配DAD偵測器分析。

急驟層析法：

如有指明，使用預填裝一次性SiO₂靜相管柱在Teledyne Isco儀器上進行急驟層析，其中溶離劑流速範圍為15至200mL/min，UV檢測(254及220nm)。

製備型對掌性超臨界流體層析(SFC)方法：

如有指明，本文所描述之化合物使用兩種以下對掌性SFC管柱中之一者經由對掌性SFC純化：(a)Chiralpak IG 2x25cm，5μm或(b)Chiralpak AD-H 2x15cm，5μm。

一些CP分析型SFC實驗皆在SFC Method Station(Thar,Waters)上藉由以下條件運行：管柱溫度：40℃，移動相：CO₂/甲醇(0.2%甲醇氨)=流速：4.0ml/min，背壓：120巴，偵測波長：214nm。

一些CP分析型SFC實驗皆在SFC-80(Thar,Waters)上藉由以下條件運行：管柱溫度：35℃，移動相(實例)：CO₂/甲醇(0.2%甲醇氨)=流速：80g/min，背壓：100巴，偵測波長：214nm。

製備型CP方法：酸性逆相MPLC：儀器類型：Reveleris^TM製備型MPLC；管柱：Phenomenex LUNA C18(3)(150x25mm，10μ)；流速：40mL/min；管柱溫度：室溫；溶離劑A：0.1%(V/v)甲酸/水，溶離劑B：0.1%(v/v)甲酸/乙腈；使用指定梯度及波長。

質子NMR光譜：

除非另外指示，否則所有¹H NMR光譜係在300、400或500Mhz下之Bruker NMR儀器或400Mhz下之Varian NMR儀器上收集。凡是依此定性，所有觀測到之質子經報導為使用內部溶劑峰作為參考來自四甲基矽烷(TMS)之百萬分之(ppm)低場。所有NMR係在約25℃下收集。

質譜(MS)

除非另外指示，否則起始材料、中間物及/或例示性化合物之所有質譜資料報導為具有[M+H]⁺分子態離子之質量/電荷(m/z)。所報導之分子態離子係利用Waters Acquity UPLC/MS系統或Gemini-NX UPLC/MS系統藉由電噴射偵測方法(通常被稱為ESI MS)獲得。具有同位素原子(諸如溴及其類似物)之化合物一般根據偵測到之同位素圖案報導，如熟習此項技術者所瞭解。

化合物名稱

本文中所揭示及描述之化合物已使用ChemDraw Professional 17.0之IUPAC命名功能進行命名。

特定實例

此部分中提供合成本文所提供之化合物的特定實例之程序。除非另外指出，否則所有起始材料可商購自例如Sigma-Aldrich公司，或此項技術中已知的且可藉由採用使用普通技術之已知程序而合成。

實例A1：中間物之合成

Int-1之方法

中間物1：5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮

步驟1：製備2-羥基-5,6-二甲基菸鹼甲腈(1.00eq,4500mg,30.4mmol)之POCl₃(9.51eq,27mL,289mmol)溶液且在20℃下攪拌該混合物1小時。將該反應混合物加熱至110℃持續12小時，此時TLC指出起始材料已完全消耗掉且形成一個新的點(PE/EtOAc=0/1，起始材料R_f=0.5；PE/EtOAc=10/1，新點R_f=0.5)。將反應混合物倒入飽和NaHCO₃(100mL)水溶液中並在0℃下調整至pH>7。接著將該混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。將有機層用鹽水洗滌且用Na₂SO₄乾燥。將該溶液濃縮以得到粗製殘餘物。殘餘物經管柱層析(SiO₂,PE/EtOAc=20/1至10/1)純化以得到呈白色固體之2-氯-5,6-二甲基菸鹼甲腈(5000mg,30.0mmol,98.81%產率)。MS：167.2=[M+H]+,ESI+. ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=7.70(s,1H),2.56(s,3H),2.32(s,3H)。

步驟2：在25℃於N₂下向1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.1000eq,1531mg,2.76mmol)、Zn(CN)₂(1.00eq,3242mg,27.6mmol)及2-氯-5,6-二甲基-吡啶-3-甲腈(1.00eq,4600mg,27.6mmol)於DMF(60mL)中之混合物添加Pd₂(dba)₃(0.1000eq,1588mg,2.76mmol)。於N₂下將該混合物加熱至100℃持續3小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到所要產物的質量(m/z= 158.1=[M+H]+,ESI+)。將反應混合物過濾且在0℃下添加1N HCl(100mL)使其淬滅，接著用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合併的有機層經鹽水(100mL)洗滌，在Na₂SO₄上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物經管柱層析(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯=1/0至3/1；石油醚/乙酸乙酯=3/1,R_f=0.4)純化以得到呈棕色固體之5,6-二甲基吡啶-2,3-二甲腈(4000mg,21.9mmol,79.27%產率)。MS：158.2=[M+H]+,ESI+. ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.35(s,1H),2.57(s,3H),2.39(s,3H)。

步驟3：將5,6-二甲基吡啶-2,3-二甲腈(1.00eq,3700mg,23.5mmol)添加至NaOH(15.0eq,14125mg,353mmol)於乙醇(50mL)及水(50mL)中之溶液。在100℃下攪拌該混合物16小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到所要產物的質量(93%,MS：196.1=[M+H]+,ESI+)。在0℃下添加H₂O(80mL)稀釋該反應混合物且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將合併的水層用1N HCl(500mL)調整至pH>7。將合併的水相在真空下濃縮以得到黃色固體。將固體溶解於MeOH(50mL)中且過濾。將過濾物在真空下濃縮以得到呈黃色固體之粗製5,6-二甲基吡啶-2,3-二甲酸(6500mg,33.3mmol,141.47%產率)。MS：178.0=[M-H₂O+H]+,ESI+. ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=7.98(s,1H),2.49(br s,3H),2.32(s,3H)。

步驟4：將5,6-二甲基吡啶-2,3-二甲酸(1.00eq,6000mg,30.7mmol)添加至Ac₂O(50mL)中以形成溶液。在100℃下攪拌該混合物16小時。以MeOH淬滅之反應混合物樣本的LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到所要酯產物的質量(58%,MS：210.1=[M+MeOH]+,ESI+)。將該混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物經管柱層析(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1；石油醚/乙酸乙酯=1/1，所要產物R_f=0.5)純化以得到呈黃色固體之2,3-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(2700mg,15.2mmol,49.57%產率)。MS：210.2=[M+MeOH+H]+,ESI+. ¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.00(d,J=18.7Hz,1H),2.52(d,J=11.4Hz,3H)。

步驟5：於N₂下向2,3-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(1.00eq,2700mg,15.2mmol)於PhCl(32.3eq,50mL,492mmol)中之混合物添加AlCl₃(32.3eq,50mL,492mmol)。接著將該反應混合物加熱至80℃持續3小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉，且偵測到所要產物的質量(20%,MS：290.0=[M+H]+,ESI+)。在0℃下以MeOH(100mL)使反應混合物淬滅且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物經急驟矽膠層析(ISCO；120g SepaFlash矽膠急驟管柱，溶離液為0~10% DCM/MeOH；流速：80mL/min)純化以得到呈黃色固體之3-(4-氯苯甲醯基)-5,6-二甲基吡啶甲酸(1900mg,6.56mmol,43.03%產率)。MS：290.1=[M+H]+,ESI+. ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=7.74(s,1H),7.67-7.63(m,2H),7.60-7.55(m,2H),2.56(s,3H),2.36(s,3H)。

步驟6：向3-(4-氯苯甲醯基)-5,6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1.00eq,1700mg,5.87mmol)、N-胺基胺基甲酸第三丁酯(2.00eq,1551mg,11.7mmol)及DIPEA(5.00eq,5.1mL,29.3mmol)於DM]F(20mL)中之混合物添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(3.00eq,11198mg,17.6mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到所要產物的質量主峰(68%,MS：404.0=[M+H]+,ESI+)。用水(80mL)稀釋該混合物且用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。將合併的有機層用水溶液洗滌，接著用鹽水(100mL)洗滌，且接著經Na₂SO₄乾燥。將溶劑過濾掉且將濾液在減壓下濃縮。粗產物經管柱層析在矽膠上用石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1(石油醚/乙酸乙酯=1/1，所要產物R_f=0.5)溶離而純化以得到呈黃色固體之N-[[3-(4-氯苯甲醯基)-5,6-二甲基-吡啶-2-羰基]胺基]胺基甲酸第三丁酯(1770mg,3.81mmol,64.98%產率)。MS：403.9=[M+H]+,ESI+. ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=7.74-7.63(m,1H),7.46-7.33(m,4H),2.62(d,J=19.2Hz,3H),2.37(d,J=18.5Hz,3H),1.62(d,J=3.7Hz,5H),1.50-1.47(m,9H)。

步驟7：將N-[[3-(4-氯苯甲醯基)-5,6-二甲基-吡啶-2-羰基]胺基]胺基甲酸第三丁酯(1.00eq,1770mg,4.38mmol)添加至HCl/MeOH溶液(18.3eq,20 mL,80.0mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到所要產物的質量主峰(88%,MS：286.2=[M+H]+,ESI+)。將反應混合物在減壓下濃縮以得到呈黃色固體之5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮鹽酸鹽(1450mg,4.50mmol,102.69%產率)。MS：285.7=[M+H]+,ESI+. ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=13.08(s,1H),7.83(s,1H),7.61(s,4H),2.67(s,3H),2.41(s,3H)。

方法Int-2

中間物2：7-(3,4-二氯苯基)-2-甲基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮

步驟1：在0℃下向1-(3,4-二氯苯基)乙酮(5.0g,26.5mmol,1eq)於THF(25mL)中之溶液分數份添加NaH(1.27g,52.9mmol,2eq)。在攪拌該混合物30分鐘後，在0℃下逐滴添加草酸二乙酯(5.80g,39.7mmol,1.5eq)。使該反應混合物升溫至25℃且攪拌6小時。用HCl(1N,100mL)使反應物淬滅且用EtOAc(100mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(100mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經SGC(石油醚/乙酸乙酯=90/10)純化以得到呈黃色油狀物之4-(3,4-二氯苯基)-2,4-二側氧基丁酸乙酯(3.6g,42.4%)。LCMS：(M-H)⁺=286.8，滯留時間=1.377min。

步驟2：在25℃於N₂下向4-(3,4-二氯苯基)-2,4-二側氧基-丁酸乙酯(3.6g,12.5mmol,1eq)於氯仿(30mL)中之溶液逐滴添加SO₂Cl₂(8.4g,62.3mmol,5eq)。在25℃下攪拌該反應混合物4小時。用H₂O(50mL)使該混合物淬滅且用DCM(50mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經SGC(石油醚/乙酸乙酯=93/7)純化以得到呈黃色油狀物之3-氯-4-(3,4-二氯苯基)-2,4-二側氧基丁酸乙酯(2.5g,59.2%)。LCMS：(M-H)⁺=321.0，滯留時間=1.387min。

步驟3：向3-氯-4-(3,4-二氯苯基)-2,4-二側氧基-丁酸乙酯(2.2g,6.80mmol,1eq)於THF(30mL)中之溶液添加乙硫醯胺(613mg,8.16mmol,1.2eq)。在室溫下攪拌該混合物2小時且接著加熱至80℃持續2小時。在反應完成之後，用H₂O(50mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(50mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經SGC(石油醚/乙酸乙酯=88/12)純化以得到呈白色固體之5-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-甲基噻唑-4-甲酸乙酯(1.5g,60.9%)。LCMS：(M+H)⁺=344.0，滯留時間=1.471min。

步驟4：向5-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(500mg,1.45mmol,1eq)於乙醇(5mL)中之溶液添加水合肼(109mg,2.18mmol,1.5eq)。在80℃下攪拌該混合物2小時。在反應完成之後，將該混合物過濾且將濾餅用EtOAc洗滌。將產物在真空下乾燥以得到呈淺黃色固體之7-(3,4-二氯苯基)-2-甲基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮(Int-2)(350mg,73.3%)。LCMS：(M+H)⁺=312.1，滯留時間=1.231min. ¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.43(s,1H),8.00-8.00(d,J=2,1H),7.85-7.83(d,J=8.4,1H),7.78-7.76(dd,J=2.4,J=8.4,1H),2.88(s,3H)。

實例A2：例示性化合物之合成

方法1

實例1：5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮

向[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(2.00eq,72mg,0.350mmol)及5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮(1.00eq,50mg,0.175mmol)於DMF(1mL)中之混合物添加吡啶(3.00eq,0.042mL,0.525mmol)及Cu(OAc)₂(1.10eq,35mg,0.192mmol)。將該混合物用O₂脫氣3次。在25℃於O₂下攪拌該混合物12小時。反應混合物樣本的LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到所要產物的質量波峰(70%,MS：445.9=[M+H]+,ESI+)。將該混合物過濾且濾液經製備型HPLC(FA之水溶液：ACN=100%至0%,220 & 254nm)純化並凍乾以得到呈灰白色固體之5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮(28mg,0.0635mmol,36.28%產率)。MS：445.8=[M+H]+,ESI+. ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ=7.87-7.81(m,2H),7.75(s,1H),7.55(d,J=1.2Hz,3H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),2.82(s,3H),2.48(s,3H)。

方法2A、2B及2C

實例24、25及26：7-(4-氯苯基)-5-(2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)-2-甲基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮；7-(4-氯苯基)-5-(2-(4-氯苯基)-2-(甲胺基)乙基)-2-甲基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮；及5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮

方法2A-實例24之合成：向7-(4-氯苯基)-2-甲基-5H-噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮(Int-3)(200mg,7.2mmol,1eq)於DMF(3mL)中之混合物添加K₂CO₃(299mg,2.2mmol,3eq)及2-氯-1-(4-氯苯基)乙-1-酮(204mg,1.1mmol,1.5eq)。在25℃於N₂環境下攪拌該混合物過夜。在反應完成之後，用H₂O(30mL)稀釋該混合物且用EtOAc(30mL×3)萃取。將有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，且在真空中濃縮以得到粗產物。粗產物經矽膠急驟層析(石油醚：EtOAc=60：40)純化以得到呈淺黃色固體之7-(4-氯苯基)-5-(2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)-2-甲基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮(實例24)(200mg,61.3%)。LCMS：(M+H)+=430.1，滯留時間=1.542min. HPLC：純度=100%(254nm)；純度=99.74%(214nm)；滯留時間=3.934min. ¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98-7.96(m,2H),7.75-7.72(m,2H),7.51-7.45(m,4H),5.82(s,2H),2.96(s,3H)。

方法2B-實例25之合成：向7-(4-氯苯基)-5-[2-(4-氯苯基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮(實例24)(200mg,0.47mmol,1eq)於THF(5mL)中之混合物添加NaCNBH₃(146mg,2.32mmol,5eq)。在60℃於N₂環境下攪拌該混合物過夜。用DCM(50mL)與水(50mL)稀釋該混合物，接著用DCM(20mL×3)萃取。將有機層合併，用鹽水(20mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，且在真空中濃縮以得到粗產物。粗產物經製備型HPLC純化以得到呈白色固體之7-(4-氯苯基)-5-(2-(4-氯苯基)-2-(甲胺基)乙基)-2-甲基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮(實例25)(44.2mg,21.9%)。LCMS：(M+H)⁺=432.1，滯留時間=1.464min. HPLC：純度=100%(254nm)；純度=99.68%(214nm)；滯留時間=3.688min. ¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.72-7.70(m,2H),7.64-7.62(m,2H),7.39(s,4H),5.72(s,1H),5.14-5.10(m,1H),4.52-4.46(m,1H),4.32-4.27(m,1H),2.88(s,3H)。

方法2C-實例26之合成：向[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(2.00eq,72mg,0.350mmol)及5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮(1.00eq,50mg,0.175mmol)於DMF(1mL)中之混合物添加吡啶(3.00eq,0.042mL,0.525 mmol)及Cu(OAc)₂(1.10eq,35mg,0.192mmol)。將該混合物用O₂脫氣3次。在25℃於O₂下攪拌該混合物12小時。反應混合物樣本的LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到所要產物的質量波峰(70%,MS：445.9=[M+H]+,ESI+)。將該混合物過濾且濾液經製備型HPLC(FA之水溶液：ACN=100%至0%,220 & 254nm)純化並凍乾以得到呈灰白色固體之5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮(實例26,28mg,0.0635mmol,36.28%產率)。MS：445.8=[M+H]+,ESI+. ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ=7.87-7.81(m,2H),7.75(s,1H),7.55(d,J=1.2Hz,3H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),2.82(s,3H),2.48(s,3H)。

方法3A、3B及3C

實例28、29及34：7-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯乙基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮；2-甲基-5-苯乙基-7-苯基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮；及2-甲基-5-苯乙基-7-(對甲苯基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮

方法3A-實例28之合成：向Int-3(80mg,0.29mmol,1.0eq)於DMF(3.0mL)中之溶液添加K₂CO₃(119mg,0.86mmol,3.0eq)及(2-溴乙基)苯(266mg,1.44mmol,5.0eq)。在25℃下攪拌該反應混合物16小時。用水(20 mL)稀釋該反應混合物且用EtOAc(20mL×2)萃取。有機層經Na₂SO₄乾燥且蒸發以得到粗產物。殘餘物經SGC(50%乙酸乙酯之石油醚溶液)純化以得到呈白色固體之所要產物7-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯乙基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮(實例28)(100mg,91%)。LCMS：(M+H)⁺=382，滯留時間=1.582min. HPLC：純度=99.23%(254nm)；純度=100%(214nm)；滯留時間=3.728min. ¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.72-7.70(m,2H),7.63-7.61(m,2H),7.29-7.18(m,5H),4.52-4.49(t,J=7.2,2H),3.15-3.14(t,J=7.2,2H),2.88(s,3H)。

方法3B-實例29之合成：向7-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯乙基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮(實例28)(200mg,0.52mmol,1.00eq)於乙醇(2mL)中之混合物添加Pd/C(111mg,1.05mmol,2eq)及Et₃N(5mg,0.05mmol,0.1eq)。將反應燒瓶抽空並重新填充H₂三次。接著在室溫下攪拌該反應混合物4小時。將該混合物過濾並蒸發。殘餘物經LC8AP製備型HPLC純化以得到呈白色固體之2-甲基-5-苯乙基-7-苯基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮(實例29)(45mg,24.7%)。LCMS：(M+H)+=348.1，滯留時間=1.461min. HPLC：純度=98.927%(254nm)；純度=99.004%(214nm)；滯留時間=4.108min. ¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.73-7.63(m,2H),7.55-7.53(m,3H),7.30-7.20(m,5H),4.51(t,J=7.3Hz,2H),3.14(t,J=7.3Hz,2H),2.87(s,3H)。

方法3C-實例34之合成：向實例28(200mg,0.52mmol,1.0eq)於二

烷/H₂O(=10：1)(5.0mL)中之溶液添加Na₂CO₃(166mg,1.57mmol,3.0eq)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(328mg,2.62mmol,5.0eq)及Xphos-Pd-G3(44mg,0.05mmol,0.1eq)。在100℃下攪拌該混合物16小時。用水(20mL)稀釋反應物且用EtOAc(20ml x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物經製備型HPLC純化以得到呈黃色固體之2-甲基-5-苯乙基-7-(對甲苯基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮(實例34)(80mg,41.4%)。

方法4

實例30：7-(4-氯苯基)-5-(1-(4-氯苯基)丙-2-基)-2-甲基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮

步驟1：在0℃於N₂下向1-(4-氯苯基)丙-2-酮(1g,5.9mmol,1.0eq)於MeOH(10mL)中之混合物逐份添加NaBH₄(0.33g,8.9mmol,1.5eq)。攪拌該混合物2.0小時。在反應完成之後，用NaHCO₃(aq)(20mL)使該混合物淬滅，用DCM(20mL×3)萃取，經Na₂SO₄乾燥，且真空濃縮以得到呈無色油狀物之1-(4-氯苯基)丙-2-醇(1.02g,95.8%)。

步驟2：在0℃於N₂下向Int-3(200mg,0.72mmol,1.0eq)、1-(4-氯苯基)丙-2-醇(135mg,0.79mmol,1.1eq)、三苯基膦(283mg,1.08mmol,1.5eq)於THF(5mL)中之混合物逐滴添加DIAD(218mg,1.08mmol,1.5eq)之THF(3mL)溶液。在70℃下攪拌所得混合物2小時。用水(20mL)稀釋該反應混合物且用EtOAc(20mL×2)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發。產物經製備型HPLC純化以得到呈白色固體之7-(4-氯苯基)-5-(1-(4-氯苯基)丙-2-基)-2-甲基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮(實例30)(170mg,52.1%)。LCMS：(M+H)⁺=431，滯留時間=1.478min. HPLC：純度=98.47%(254nm)；純度=95.28%(214nm)；滯留時間=5.094min. ¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.89(d,J=8.6Hz,2H),7.68(d,J=8.6Hz,2H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),5.64-5.48(m,1H),3.21-3.05(m,2H),2.85(s,3H),1.42(d,J=6.6Hz,3H)。

方法5A及5B

實例35及36：N-[7-(4-氯苯基)-4-側氧基-5-(2-苯乙基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基]-2-甲基-丙醯胺；及7-(4-氯苯基)-2-(環丙基甲胺基)-5-(2-苯乙基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮

方法5A-實例35之合成：向2-甲基丙酸(17mg,0.20mmol,1.50eq)於DMF(2.5mL)中之溶液添加HATU(74mg,0.20mmol,1.50eq)、2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-(2-苯乙基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮(50mg,0.13mmol,1.0eq)及DIEA(0.032mL,0.20mmol,1.5eq)。在60℃下攪拌所得混合物20小時。在反應冷卻至室溫之後，用水稀釋該混合物且用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。將合併的有機相用鹽水(10mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經急驟層析(石油醚/乙酸乙酯=75/25)純化以得到呈白色固體之N-[7-(4-氯苯基)-4-側氧基-5-(2-苯乙基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基]-2-甲基-丙醯胺(實例35)(25mg,41.4%)。LCMS(M+H)⁺=453.00，滯留時間=1.290min. HPLC：純度=98.34%(254nm)；純度=97.29%(214nm)；滯留時間=4.965min. ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 11.30(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.33-7.18(m,5H),4.66(t,J=7.4Hz,2H),3.24(t,J=7.4Hz,2H),3.07-2.91(m,1H),1.35(d,J=5.9Hz,6H)。

方法3B-實例36之合成：向2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-(2-苯乙基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮(72mg,0.19mmol,1.0eq)於THF(5mL)中之溶液添加環丙烷羧醛(132mg,1.88mmol,10eq)及Ti(OⁱPr)₄(160mg,0.56mmol,3.0eq)。在40℃下攪拌該反應混合物12小時。接著添加NaBH₃CN(47mg,0.75mmol,4.0eq)且在40℃下再攪拌該反應物20小時。用水稀釋該混合物且用DCM(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，且在減壓下濃縮。粗產物經急驟層析(DCM)純化且進一步在-15℃下於DCM(10mL)中再結晶而純化。將沉澱物過濾且在MeOH/EtOH(3mL/3mL)中濕磨以得到呈白色固體之7-(4-氯苯基)-2-(環丙基甲胺基)-5-(2-苯乙基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮(實例29)。LCMS(M+H)⁺=437.20，滯留時間=1.416min. HPLC：純度=96.46%(254nm)；純度=84.62%(214nm)；滯留時間=3.909min. ¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.92(s,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.19(m,5H),4.43(t,J=7.3Hz,2H),3.28(t,J=6.0Hz,2H),3.09(t,J=7.3Hz,2H),1.19-1.02(m,1H),0.63-0.42(m,2H),0.28(q,J=4.5Hz,2H)。

方法6

實例37：7-(4-氯苯基)-5-(2-苯乙基)-2-(2-苯乙胺基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮

步驟1：向2-胺基-7-(4-氯苯基)-5H-噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮(Int-4)[115mg,0.41mmol,1.0eq]及Boc₂O(108mg,0.50mmol,1.20eq)於DMF[5.0mL]中之混合物添加DMAP(5.0mg,0.041mmol,0.1eq)及Et₃N(63mg,0.62mmol,1.5eq)。在20℃下攪拌所得混合物16小時。接著用飽和NaHCO₃使反應物淬滅且用DCM(10mL x 3)萃取。將合併的有機相用鹽水(10mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物經急驟層析用石油醚/乙酸乙酯(=25/75)純化以得到N-[7-(4-氯苯基)-4-側氧基-5H-噻唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯(145mg,91.8%)。LCMS(M+H)⁺=379.13，滯留時間=1.199min。

步驟2：向N-[7-(4-氯苯基)-4-側氧基-5H-噻唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯[145mg,0.38mmol,1.0eq]及K₂CO₃[158mg,1.15mmol,3.0eq]於DMF[3mL]中之混合物逐滴添加(2-溴乙基)苯[212mg,1.15mmol,3.0eq]。在40℃下攪拌所得混合物12小時。用水稀釋該反應混合物且用DCM(10mL x 3)萃取。將合併的有機相用鹽水(10mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經急驟層析用石油醚/乙酸乙酯(=60/40)純化以得到N-[7-(4-氯苯基)-4-側氧基-5-(2-苯乙基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯(78mg,34.8%)。LCMS[M+H]⁺：587.31，滯留時間=1.977min。

步驟3：在0℃下向N-[7-(4-氯苯基)-4-側氧基-5-(2-苯乙基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基]-N-(2-苯乙基)胺基甲酸第三丁酯(23mg,0.04mmol,1.0eq)於1,4-二

烷(0.5mL)中之溶液逐滴添加4M HCl之1,4-二

烷(2.0mL)溶液。使該反應混合物升溫至室溫且攪拌24小時。於45℃在減壓下濃縮該混合物。將所要產物在乙酸乙酯(5mL)中濕磨以得到白色固體(5.23mg,23.3%)。LCMS(M+H)⁺=487.24，滯留時間=1.698min. HPLC：純度=95.75%(254nm)；純度=84.88%(214nm)；滯留時間=4.451min. ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.57-7.48(m,2H),7.46(t,J=6.8Hz,2H),7.35-7.18(m,10H),4.71-4.54(m,2H),3.80-3.56(m,2H),3.24-3.20(m,2H),3.09-3.05(m,2H)。

實例38：4-(4-氯苯基)-2-(6-環丙基-3-吡啶基)-6,7-二甲基-呔嗪-1-酮 I-20

步驟1：向4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-2H-呔嗪-1-酮(1.00eq,200mg,0.702mmol)及(6-溴-3-吡啶基)硼酸(2.00eq,284mg,1.40mmol)於DMF(8mL)中之混合物添加吡啶(3.00eq,0.17mL,2.11mmol)及Cu(OAc)₂(1.10eq,140mg,0.773mmol)。將該混合物用O₂脫氣3次。在25℃於O₂(15psi)下攪拌該混合物12小時。LCMS顯示剩餘8%的起始材料且有一個具所要MS的波峰(29.9%,MS：442[M+H]⁺,ESI pos)。向該混合物添加40mL水且用EtOAc(50mL x 3)萃取。將有機相在真空下濃縮以得到粗產物。將粗產物添加至MeOH(10mL)中且攪拌30分鐘。將該混合物過濾且濾餅在真空下濃縮以得到呈白色固體之2-(6-溴-3-吡啶基)-4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-呔嗪-1-酮(150mg,0.340mmol,48.46%產率)。LCMS：(M+H)⁺=442.1. ¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=8.48-8.40(m,1H),8.37-8.31(m,1H),8.20-8.14(m,1H),8.00-7.94(m,1H),7.61-7.51(m,4H),7.47-7.42(m,1H),2.53-2.48(m,3H),2.44-2.40(m,3H)。

步驟2：向Pd(dppf)Cl₂．CH₂Cl₂(0.100eq,5.5mg,0.00681mmol)及2-(6-溴-3-吡啶基)-4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-呔嗪-1-酮(1.00eq,30mg,0.0681mmol)於1,4-二

烷(0.5000mL)及水(0.1000mL)中之混合物添加Cs₂CO₃(3.00eq,66 mg,0.204mmol)、環丙基硼酸(3.00eq,18mg,0.204mmol)。將該混合物用N₂脫氣1分鐘。在100℃於N₂下攪拌該混合物4小時。LCMS顯示沒有剩餘起始材料且發現到32.7%的所要MS(25%,MS：401.9[M+H]+,ESI pos)。用5mL的水稀釋該反應混合物且用EtOAc 30mL(10mL*3)萃取。將合併的有機層用飽和NaCl(5mL)水溶液洗滌，經[無水Na₂SO₄]乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物經製備型TLC(SiO₂,PE：EtOAc=2：1,R_f=0.25)純化以得到粗產物。粗產物經製備型HPLC(Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um，水(FA)-ACN)純化並凍乾以得到呈白色固體之4-(4-氯苯基)-2-(6-環丙基-3-吡啶基)-6,7-二甲基-呔嗪-1-酮(2.5mg,0.00622mmol,9.14%產率)。LCMS：(M+H)⁺=401.9；Rt：0.930min；在220nm之純度為100%。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=8.54(d,J=5.8Hz,1H),8.36(s,1H),7.81(br s,1H),7.72(br d,J=4.3Hz,1H),7.61-7.51(m,4H),7.45(s,1H),2.51(s,3H),2.43(s,3H),2.28-2.16(m,1H),1.14-1.07(m,4H)。

實例39：4-[4-[4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1-側氧基-呔嗪-2-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯 I-21

步驟1：向2-(4-氯苯甲醯基)-4,5-二甲基-苯甲酸(1.00eq,1350mg,4.68mmol)、N-胺基胺基甲酸第三丁酯(1.10eq,680mg,5.14mmol)及DIEA(5.00eq,3.9mL,23.4mmol)於DMF(20mL)中之混合物添加HATU(2.00eq,3556mg,9.35mmol)。在25℃下攪拌該混合物2小時。LCMS(5-95AB/1.5min)：RT=0.706min，顯示有77.9%的新波峰。用水(100mL)稀釋該反應物且接著用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合併的有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物經急驟層析在矽膠上用PE/EtOAc(3：1~1：1)(TLC,PE：EtOAc=1：2,R_f=0.40)溶離而純化以得到呈白色固體之N-[[2-(4-氯苯甲醯基)-4,5-二甲基-苯甲醯基]胺基]胺基甲酸第三丁酯(1.90g,4.52mmol,96.73%產率)。LCMS：Rt：0.959min；[M+H]⁺=424.9；在220nm之純度為95.9%。

步驟2：向N-[[2-(4-氯苯甲醯基)-4,5-二甲基-苯甲醯基]胺基]胺基甲酸第三丁酯(1.00eq,1900mg,4.52mmol)於甲醇(20mL)中之混合物添加 HCl/MeOH(15.0eq,17mL,67.8mmol)。在25℃下攪拌該混合物12小時。LCMS(5-95AB/1.5min)：RT=0.840min,[M+H]⁺ 285.1顯示有91.6%的所要產物。將反應混合物在真空下濃縮以得到粗產物。接著將粗產物於MeOH中製成漿液且攪拌15分鐘。在這之後，以過濾器將該懸浮液過濾。將濾液在減壓下濃縮以得到呈白色固體之4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-2H-呔嗪-1-酮(970mg,3.37mmol,74.57%產率)，LCMS：Rt：0.663min；[M+H]⁺=285.0；在220nm之純度為99%且¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.36(s,3 H)2.44(s,3 H)7.42(s,1 H)7.61(s,4 H)8.10(s,1 H)12.74(s,1 H)。

步驟3：向4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-2H-呔嗪-1-酮(1.00eq,300mg,1.05mmol)及(2-溴-4-吡啶基)硼酸(2.00eq,425mg,2.11mmol)於DMF(10mL)中之混合物添加吡啶(3.00eq,0.26mL,3.16mmol)及Cu(OAc)

2(1.10eq,210mg,1.16mmol)。將該混合物用O₂脫氣3次。在25℃於O₂下攪拌該混合物12小時。LCMS(5-95AB/1.5min)：RT=0.825min,[M+H]⁺ 442.0顯示有17.7%的所要產物。向該混合物添加150mL水且用EtOAc(150mL x 3)萃取。將有機相在真空下濃縮以得到粗產物。向粗產物添加MeOH且剩下大量固體。攪拌該混合物0.5小時並過濾。將濾餅在真空下濃縮以得到呈白色固體之2-(2-溴-4-吡啶基)-4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-呔嗪-1-酮(370mg,0.817mmol,77.53%產率)。LCMS：Rt：1.008min；[M+H]⁺=442.0；在220nm之純度為97.3%。

步驟4：在25℃下向2-(2-溴-4-吡啶基)-4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-呔嗪-1-酮(1.00eq,100mg,0.227mmol)於甲苯(3mL)中之溶液添加哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.20eq,51mg,0.272mmol)、tBuONa(1.50eq,33mg,0.340mmol)、Pd₂(dba)₃(0.200eq,26mg,0.0454mmol)及XantPhos(0.0700eq,9.2mg,0.0159mmol)。將該反應混合物用N₂脫氣3次。在80℃於N₂下攪拌該混合物12小時。LCMS(5-95AB/1.5min)：RT=0.711min,546.3=[M+H]⁺,ESI+，顯示有64.6%的所要產物。將該反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物經製備型TLC(PE：EtOAc=2：1,R_f=0.4)純化以得到呈黃色固體之粗產物，且以 LCMS(5-95AB/1.5min)確認：RT=0.709min,546.3=[M+H]⁺,ESI+，顯示有88.1%的產物。粗產物進一步經製備型HPLC(管柱，[Phenomenex luna C18 150*25mm*10um]；移動相：[ACN]及[H₂O](條件：[水(0.225%FA)-ACN],B%：55%-85%；偵測器，UV 254nm.RT：[10min])純化以得到呈灰色固體之4-[4-[4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1-側氧基-呔嗪-2-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(59mg,0.104mmol,45.78%產率)。LCMS：Rt：0.905min；[M+H]⁺=546.0；在220nm之純度為96.8%且¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.42(s,9 H)2.40(s,3 H)2.47(s,3 H)3.42(br s,4 H)3.48-3.53(m,4 H)7.04(d,J=5.50Hz,1 H)7.20(s,1 H)7.49(s,1 H)7.61-7.74(m,4 H)8.20-8.24(m,2 H)。

實例40：2-(1,3-苯并間二氧雜環戊-5-基)-4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-呔嗪-1-酮 I-22

步驟1：向4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-2H-呔嗪-1-酮(1.00eq,80mg,0.281mmol)及1,3-苯并間二氧雜環戊-5-基硼酸(2.00eq,93mg,0.562mmol)於DMF(2mL)中之混合物添加吡啶(3.00eq,0.068mL,0.843mmol)及Cu(OAc)₂(1.10eq,56mg,0.309mmol)。將該混合物用O₂脫氣3次。在80℃於O₂(15psi)下攪拌該混合物12小時。TLC(PE/EA=2/1)顯示原始材料已消耗掉且形成兩個新的點。LCMS顯示原始材料已消耗掉且顯示出具所要MS的主峰(404.8[M+H]+；ESI+)。將反應混合物倒入水(20mL)中且接著用DCM(15mL*2)萃取並將有機物用10mL飽和鹽水溶液洗滌。接著分離出有機物且乾燥(Na₂SO₄)，之後濃縮至乾燥。粗產物接著經製備型TLC(DCM,R_f=0.4)純化並冷凍乾燥以得到呈白色固體之2-(1,3-苯并間二氧雜環戊-5-基)-4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-呔嗪-1-酮(16mg,0.0405mmol,14.42%產率)且以LCMS及H NMR確認。LCMS：(M+H)+=404.8；純度=100%(UV=220nm)；滯留時間=1.038min).1H NMR (400MHz，氯仿-d)δ=8.37-8.31(m,1H),7.61-7.49(m,4H),7.46-7.42(m,1H),7.19-7.12(m,2H),6.92-6.87(m,1H),6.04-6.01(m,2H),2.52-2.48(m,3H),2.44-2.40(m,3H)。

實例41：3-[[4-[4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1-側氧基-呔嗪-2-基]-2-吡啶基]氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 I-23

步驟1：在0℃下向3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.00eq,0.98g,5.68mmol)於DMF(10mL)中之溶液添加NaH(1.00eq,0.23g,5.68mmol)並攪拌0.5小時，接著向該混合物添加4-溴-2-氟-吡啶(1.00eq,1.00g,5.68mmol)並在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示原始材料已完全消耗掉且顯示出具所要MS的主峰(274.7[M-C₄H₈ ⁺²]+；ESI+)。向該混合物慢慢添加水(2mL)且該懸浮液轉變成澄清溶液。接著將混合物倒入水(30mL)中且用EtOAc(20mL*2)萃取並將有機物用10mL飽和鹽水溶液洗滌。接著分離出有機物且乾燥(Na₂SO₄)，之後濃縮至乾燥。粗產物接著經矽膠管柱(PE/EA=10/1,R_f=0.6)純化以得到呈無色油狀物之3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.10g,3.34mmol,58.81%產率)且以H NMR確認：¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.95-7.91(m,1H),7.08-7.04(m,1H),7.01-6.98(m,1H),5.34-5.26(m,1H),4.35-4.28(m,2H),3.99-3.92(m,2H),1.47-1.44(m,10H)。

步驟2：向3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.00eq,1.00g,3.04mmol)於1,4-二

烷(20mL)中之溶液添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.50eq,1.16g,4.56mmol)及KOAc(2.50eq,745mg,7.59mmol)，接著於N₂下將Pd(dppt)Cl₂．CH₂Cl₂(0.100eq,246mg,0.304mmol)添加至該混合物。在100℃於N₂下攪拌該反應物3小時。TLC(PE/EA=3/1)顯示原始材料已消耗掉(uv,R_f=0.5)且形成新的藍點(鉬酸鈰銨，R_f=0.2)。LCMS顯示原始材料已完全消耗掉且形成主峰。將反應物倒入水(30mL)中且接著用EtOAc(20mL*2)萃取並將有機物用10mL飽和鹽水溶液洗滌。接著分離出有機物且乾燥(Na₂SO₄)，之後濃縮至乾燥。粗產物經矽膠管柱(PE/EA=1/0~3/1)純化以得到呈白色固體之3-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-吡啶基]氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.10g,2.92mmol,96.24%產率)且以1H NMR確認(400MHz，氯仿-d)δ=8.14-8.09(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.18-7.14(m,1H),5.36-5.28(m,1H),4.36-4.28(m,2H),4.00-3.92(m,2H),1.36-1.33(m,12H)。

步驟3：向4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-2H-呔嗪-1-酮(1.00eq,60mg,0.211mmol)及3-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-吡啶基]氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.00eq,159mg,0.421mmol)於DMF(4mL)中之溶液添加吡啶(3.00eq,0.051mL,0.632mmol)及Cu(OAc)₂(1.10eq,42mg,0.232mmol)，接著將該混合物用O₂脫氣三次且接著在80℃於O₂(15psi)下攪拌16小時。LCMS顯示原始材料的消耗量最大且主峰顯示出所要MS(533.0[M+H]+；ESI+)。將反應物倒入水(20mL)中且用EtOAc(15mL*2)萃取並將有機物用10mL飽和鹽水溶液洗滌。接著分離出有機物且乾燥(Na₂SO₄)，之後濃縮至乾燥。粗產物接著經製備型TLC(PE/EA=2/1,R_f=0.5)純化兩次並冷凍乾燥以得到呈白色固體之3-[[4-[4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1-側氧基-呔嗪-2-基]-2-吡啶基]氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(14mg,0.0262mmol,12.44%產率)且以LCMS確認。LCMS：(M+H)⁺=533.0；純度=99.084%(UV=220nm)；滯留時間=1.157 min. 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=8.38-8.34(m,1H),8.20-8.15(m,1H),7.61-7.51(m,5H),7.47-7.44(m,1H),7.39-7.36(m,1H),5.39-5.33(m,1H),4.38-4.31(m,2H),4.04-3.97(m,2H),2.52-2.49(m,3H),2.44-2.41(m,3H),1.47-1.44(m,9H)。

實例41：6,7-二氯-4-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)呔嗪-1(2H)-酮I-24

步驟1：在25℃下攪拌哌啶-2,4-二酮(1.00eq,500mg,4.42mmol)及肼甲酸第三丁酯(1.00eq,584mg,4.42mmol)於MeOH(10mL)中之混合物12小時。接著添加NaBH₃CN(10.0eq,2786mg,44.2mmol)且在25℃下攪拌該混合物2小時。LCMS顯示偵測到所要質量。將該混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物經管柱層析(SiO₂,PE/EtOAc=1/0至0/1(0.1% NH₃．H₂O),PE/EtOAc=0/1,R_f=0.6)純化以得到呈黃色固體之(E)-2-(2-側氧基哌啶-4-亞基)肼-1-甲酸第三丁酯(860mg,3.78mmol,85.61%產率)，且以H NMR檢查：HW-2021-01-015-P1A.(M+H)⁺=228.1；純度=99%(220nm)；滯留時間=0.373min. ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=8.83(br s,1H),8.10(s,1H),6.51(br s,1H),4.45(d,J= 1.0Hz,1H),3.15(dt,J=2.2,6.8Hz,2H),2.21(t,J=6.8Hz,2H),1.44-1.39(m,9H)。

步驟2：於N₂下向(E)-2-(2-側氧基哌啶-4-亞基)肼-1-甲酸第三丁酯(1.00eq,500mg,2.20mmol)於乙醇(10mL)及乙酸(36.1eq,4.5mL,79.4mmol)中之溶液添加PtO2(0.200eq,100mg,0.441mmol)。在真空下使該懸浮液脫氣且用H₂吹掃3次。在25℃於H₂(15psi)下攪拌該混合物16小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到所要產物的質量(98%,MS：459.2[2M+H]⁺,ESI pos)。將該混合物過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物經管柱層析(SiO₂,DCM/MeOH=1/0至10/1；DCM：MeOH=10/1，所要產物R_f=0.25)純化以得到呈白色固體之2-(2-側氧基哌啶-4-基)肼-1-甲酸第三丁酯(320mg,1.34mmol,60.90%產率)，且以LCMS及H NMR檢查：(2M+H)⁺=459.1；純度=96%(220nm)；滯留時間=0.740min. ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.25(br s,1H),7.46-7.27(m,1H),4.52(br s,1H),3.27-3.18(m,2H),3.02-2.91(m,1H),2.23(dd,J=5.1,17.4Hz,1H),2.00-1.87(m,1H),1.76-1.66(m,1H),1.55-1.44(m,1H),1.38(s,9H)。

步驟3：將4,5-二氯-2-(4-氯苯甲醯基)苯甲酸(1.00eq,100mg,0.303mmol)於草醯氯(1.00eq,39mg,0.303mmol)中之溶液加熱至80℃持續1小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到所要產物的質量(78%,MS：344.9[M-Cl+MeOH+2]⁺,ESI pos)。將該混合物在減壓下濃縮以得到呈白色固體之4,5-二氯-2-(4-氯苯甲醯基)苯甲醯氯(105mg,0.302mmol,99.43%產率)，且其直接用於下一步驟。[M-Cl+MeOH+2]⁺=344.9；純度=78%(220nm)；滯留時間=0.771min.

步驟4：向吡啶(3.00eq,0.073mL,0.905mmol)及2-(2-側氧基哌啶-4-基)肼-1-甲酸第三丁酯(2.00eq,138mg,0.603mmol)於DCM(1mL)中之混合物添加4,5-二氯-2-(4-氯苯甲醯基)苯甲醯氯(1.00eq,105mg,0.302mmol)於DCM(1mL)與DMF(2mL)中之溶液。在25℃下攪拌該混合物2小時。LCMS：HW-2021-01-052-P1A(一滴以MeOH淬滅之混合物)顯示有起始材料剩餘。在25℃ 下攪拌該混合物12小時。LCMS：HW-2021-01-052-P1A1(一滴以MeOH淬滅之混合物樣本)顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到所要產物的質量(47%,MS：485.9[M-55]⁺,ESI pos)。殘餘物經管柱層析(SiO₂,PE/EtOAc=1/0至0/1；PE/EtOAc=1/1,R_f=0.3)純化以得到呈黃色固體之2-(4,5-二氯-2-(4-氯苯甲醯基)苯甲醯基)-2-(2-側氧基哌啶-4-基)肼-1-甲酸第三丁酯(110mg,0.203mmol,67.41%產率)，且以LCMS及H NMR檢查[M-tBu+H+2]⁺=487.7；純度=97%(220nm)；滯留時間=0.973min.n¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=7.80-7.73(m,2H),7.70-7.65(m,1H),7.58-7.48(m,3H),7.45-7.40(m,1H),4.93-4.79(m,1H),3.53-3.32(m,2H),2.64(br d,J=9.5Hz,2H),2.30-2.20(m,2H),1.30-1.25(m,9H)。

步驟5：在25℃下攪拌2-(4,5-二氯-2-(4-氯苯甲醯基)苯甲醯基)-2-(2-側氧基哌啶-4-基)肼-1-甲酸第三丁酯(1.00eq,110mg,0.203mmol)於HCl/MeOH(216eq,11mL,44.0mmol)中之溶液2小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到具所要MS的主峰(70%,MS：421.9[M+H]+,ESI pos)。將該混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物經製備型TLC(SiO₂,DCM/MeOH=10/1)純化以得到呈白色固體之6,7-二氯-4-(4-氯苯基)-2-(2-側氧基哌啶-4-基)呔嗪-1(2H)-酮(50mg,0.117mmol,57.63%產率)，且以LCMS檢查：[M+H]⁺=422.0；純度=94%(220nm)；滯留時間=0.903min。

步驟6：在0℃下向6,7-二氯-4-(4-氯苯基)-2-(2-側氧基哌啶-4-基)呔嗪-1(2H)-酮(1.00eq,40mg,0.0946mmol)於THF(1mL)中之溶液添加NaH(2.00eq,7.6mg,0.189mmol)。接著添加MeI(3.00eq,0.018mL,0.284mmol)且在25℃下攪拌12小時。LCMS顯示仍剩餘一點起始材料且有兩個具所要質量的波峰(65%,MS：436.1[M+H]⁺,ESI pos)。以MeOH(10mL)使該反應混合物淬滅且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物經製備型TLC(SiO₂,PE/EtOAc=1/1；所要產物R_f=0.45，起始材料R_f=0.4)純化以得到呈白色固體之6,7-二氯-4-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)呔嗪-1(2H)-酮(13mg,0.0286mmol, 30.27%產率)。[M+H]⁺=437.7；純度=95.5%(220nm)；滯留時間=0.978min. ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=8.60(s,1H),7.83(s,1H),7.56-7.52(m,2H),7.51-7.47(m,2H),5.52(ddt,J=3.5,5.8,9.6Hz,1H),3.52-3.44(m,1H),3.35(td,J=5.0,12.4Hz,1H),2.99-2.92(m,4H),2.82-2.74(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.23-2.15(m,1H)。

實例42：4-[4-[4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1-側氧基-呔嗪-2-基]-2-吡啶基]哌啶-1-甲酸第三丁酯 I-25

步驟1：使鋅(3eq,126mg,1.93mmol)懸浮於LiCl(0.5M之THF溶液)中(1.00eq,1.5mL,0.643mmol)。添加1,2-二溴乙烷(0.0500eq,0.0028mL,0.0321mmol)且在55℃下攪拌該懸浮液20分鐘。將其冷卻，接著引入TMSCl(0.0500eq,0.0041mL,0.0321mmol)且在55℃下攪拌該混合物20分鐘。將其冷卻且接著引入碘(0.0200eq,3.3mg,0.0129mmol)之THF(0.5mL)溶液且在55℃下再攪拌該反應物20分鐘。接著將4-碘哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00eq,200mg,0.643mmol)於THF(1.5mL)(99.5%，額外乾燥且過分子篩，穩定態，Acros)添加至含有活化鋅的溫(55℃)懸浮液。在55℃下攪拌該混合物過夜。該混合溶液(3mL)未經進一步純化即直接用於下一步驟。

步驟2：向2-(2-溴-4-吡啶基)-4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-呔嗪-1-酮(1.00eq,90mg,0.204mmol)及C-phos(0.100eq,8.9mg,0.0204mmol)於THF(2.5mL)(99.5%，額外乾燥且過分子篩，穩定態，Acros)中之溶液添加Pd(OAc)₂(0.0500eq,2.3mg,0.0102mmol)。將該混合物用N₂脫氣三次且添加(1-第三丁氧基羰基-4-哌啶基)-碘-鋅(1.06eq,2.5mL,0.217mmol)，接著在55℃下攪拌該混合物2小時。LCMS顯示偵測到~39%的所要MS(39%,MS：545.1[M+H]+,ESI pos)。將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc(20mL)與水(30mL)稀釋。分離各相且用EtOAc(30mL x 2)萃取。將有機相用鹽水洗滌且經Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物經製備型TLC(PE：EtOAc=1：1,UV,R_f=0.3)純化以得到殘餘物。殘餘物經逆相HPLC(FA條件；0.05% FA之水溶液：CAN=0%至100%,220&254nm)純化並凍乾以得到呈灰白色固體之4-[4-[4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1-側氧基-呔嗪-2-基]-2-吡啶基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(33mg,0.0580mmol,28.40%產率)。LCMS：(M+H)+=545.1；純度=95.8%(UV 220nm)；滯留時間=0.723min. ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=8.65-8.58(m,1H),8.27-8.21(m,1H),7.75-7.70(m,3H),7.69-7.62(m,3H),7.52-7.47(m,1H),4.15-3.99(m,2H),2.99-2.91(m,1H),2.90-2.77(m,2H),2.48-2.47(m,3H),2.41(s,3H),1.89-1.81(m,2H),1.67-1.55(m,2H),1.45-1.37(m,9H)。

實例43：5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮 I-27

步驟1：向2-羥基-5,6-二甲基菸鹼甲腈(1.00eq,4500mg,30.4mmol)於POCl₃(9.51eq,27mL,289mmol)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌1小時。接著將該反應混合物升溫至110℃持續12小時。TLC指出起始材料已完全消耗掉且形成一個新的點(PE/EtOAc=0/1，起始材料R_f=0.5；PE/EtOAc=10/1，新點R_f=0.5)。將該反應混合物倒入飽和NaHCO₃(100mL)水溶液中且在0℃下調整pH>7。接著用EtOAc(50mL×3)萃取該混合物。將有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥。將該溶液濃縮以得到殘餘物。殘餘物經管柱層析(SiO₂,PE/EtOAc=20/1至10/1)純化以得到呈白色固體之2-氯-5,6-二甲基菸鹼甲腈(5000mg,30.0mmol,98.81%產率)。以LCMS進行確認。[M+H]⁺=167.2；純度=99.8%(220nm)；滯留時間=0.723min.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=7.70(s,1H),2.56(s,3H),2.32(s,3H)。

步驟2：在25℃於N₂下向1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.1000eq,1531mg,2.76mmol)、Zn(CN)₂(1.00eq,3242mg,27.6mmol)及2-氯-5,6-二甲基-吡啶-3-甲腈(1.00eq,4600mg,27.6mmol)於DMF(60mL)中之混合物添加Pd₂(dba)₃(0.1000eq,1588mg,2.76mmol)。於N₂下將該混合物加熱至100℃持續3小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到所要質量(68%,Rt：0.426min；[M+H]+=158.1，在220nm下)。將反應混合物過濾且在0℃下添加1N HCl(100mL)使其淬滅，接著用EtOAc(80mL×2)萃取。合併的有機層經鹽水(100mL)洗滌，在Na₂SO₄上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物經管柱層析(SiO₂,PE/EtOAc=1/0至3/1；PE/EtOAc=3/1,R_f=0.4)純化以得到呈棕色固體之5,6-二甲基吡啶-2,3-二甲腈(4000mg,21.9mmol,79.27%產率)，且以LCMS檢查：[M+H]⁺=158.2；純度=86.7%(220nm)；滯留時間=0.589min。

步驟3：向5,6-二甲基吡啶-2,3-二甲腈(1.00eq,3700mg,23.5mmol)及NaOH(15.0eq,14125mg,353mmol)於乙醇(50mL)、水(50mL)中之溶液。在100℃下攪拌該混合物16小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到所要質量(76%,Rt：0.124min；[M+H]+=196.1，在220nm下)。在0℃下添加H₂O(80mL)以稀釋反應混合物且用EtOAc(50mL×2)萃取。將合併的水層用1N HCl(500mL)調整至pH<7。將合併的水相在真空下濃縮以得到黃色固體。將該固體溶解於MeOH(50mL)中並過濾。將過濾物在真空下濃縮以得到呈黃色固體之粗製5,6-二甲基吡啶-2,3-二甲酸(6500mg,33.3mmol,141.47%產率)，且以LCMS檢查：[M-H₂O+H]⁺=178.0；純度=93.9%(220nm)；滯留時間=0.132min. H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=7.98(s,1H),2.49(br s,3H),2.32(s,3H)。

步驟4：向5,6-二甲基吡啶-2,3-二甲酸(1.00eq,6000mg,30.7mmol)於Ac₂O(50mL)中之溶液。在100℃下攪拌該混合物16小時。一滴以MeOH淬滅之反應混合物樣本顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到所要的酯質量(58%,Rt：0.469min；[M+MeOH]+=210.1，在220nm下)。將該混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物經管柱層析(SiO₂,PE/EtOAc=1/0至1/1；PE/EtOAc=1/1，所要產物R_f=0.5)純化以得到呈黃色固體之2,3-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(2700mg,15.2mmol,49.57%產率)，且以LCMS檢查：[M+MeOH]⁺=210.2；純度=83%(220nm)；滯留時間=0.595min. H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=8.00(d,J=18.7Hz,1H),2.52(d,J=11.4Hz,3H)。

步驟5：於N₂下向2,3-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(1.00eq,2700mg,15.2mmol)於PhCl(32.3eq,50mL,492mmol)中之混合物添加AlCl₃(6.00eq,12193mg,91.4mmol)。接著將該反應混合物加熱至80℃持續3小時。LCMS(HW-2021-01-071-P1A1)顯示起始材料已完全消耗掉，且偵測到所要質量(20%,Rt：0.487min；[M+H]⁺=290.0，在220nm下)。在0℃下以MeOH(100mL)使該反應混合物淬滅且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物經急驟矽膠層析(ISCO；120g SepaFlash矽膠急驟管柱，溶離液為0~10% DCM/MeOH；流速80mL/min)純化以得到呈黃色固體之3-(4-氯苯甲醯基)-5,6-二甲基吡啶甲酸(1900mg,6.56mmol,43.03%產率)，且以LCMS檢查[M+H]⁺=290.1；純度=67%(220nm)；滯留時間=0.769min. H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=7.74(s,1H),7.67-7.63(m,2H),7.60-7.55(m,2H),2.56(s,3H),2.36(s,3H)。

步驟6：向3-(4-氯苯甲醯基)-5,6-二甲基-吡啶-2-甲酸(1.00eq,1700mg,5.87mmol)、N-胺基胺基甲酸第三丁酯(2.00eq,1551mg,11.7mmol)及DIPEA(5.00eq,5.1mL,29.3mmol)於DMF(20mL)中之混合物添加T₃P(3.00eq,11198mg,17.6mmol)。在25℃下攪拌該混合物2小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且顯示出具所要MS的主峰(68%,Rt：0.645min；[M+H]+=404.1，在220nm下)。用水(80mL)稀釋該混合物且用EtOAc(80mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水溶液(100mL)洗滌，且經Na₂SO₄乾燥。將溶劑過濾掉且將濾液在減壓下濃縮。粗產物經管柱層析在矽膠上用PE/EtOAc=1/0至0/1(PE/EtOAc=1/1，所要產物R_f=0.5)溶離而純化以得到呈黃色固體之N-[[3-(4-氯苯甲醯基)-5,6-二甲基-吡啶-2-羰基]胺基]胺基甲酸第三丁酯(1770mg,3.81 mmol,64.98%產率)，且以LCMS檢查：[M+H]+=403.9；純度=87%(220nm)；滯留時間=0.900min H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=7.74-7.63(m,1H),7.46-7.33(m,4H),2.62(d,J=19.2Hz,3H),2.37(d,J=18.5Hz,3H),1.62(d,J=3.7Hz,5H),1.50-1.47(m,9H)。

步驟7：向N-[[3-(4-氯苯甲醯基)-5,6-二甲基-吡啶-2-羰基]胺基]胺基甲酸第三丁酯(1.00eq,1770mg,4.38mmol)於HCl/MeOH(18.3eq,20mL,80.0mmol)中之溶液。在25℃下攪拌該混合物2小時。LCMS(YT-2021-01-012-P1A)顯示起始材料已完全消耗掉且顯示出具所要MS的主峰(88%,Rt：0.839min；[M+H]⁺=286.2，在220nm下)。將該反應混合物在減壓下濃縮以得到呈黃色固體之5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮；鹽酸鹽(1450mg,4.50mmol,102.69%產率)，且以LCMS檢查：YT-2021-01-12-1(P1)：[M+H]⁺=285.7；純度=92.3%(220nm)；滯留時間=0.877min MS：285.7=[M+H]+,ESI+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=13.08(s,1H),7.83(s,1H),7.61(s,4H),2.67(s,3H),2.41(s,3H)。

步驟8：向[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(2.00eq,72mg,0.350mmol)及5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮(1.00eq,50mg,0.175mmol)於DMF(1mL)中之混合物添加吡啶(3.00eq,0.042mL,0.525mmol)及Cu(OAc)₂(1.10eq,35mg,0.192mmol)。將該混合物用O₂脫氣3次。在25℃於O₂下攪拌該混合物12小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到具所要MS的波峰(70%,Rt：1.034min；[M+H]+=445.9，在220nm下)。將該混合物過濾且濾液經製備型HPLC(FA之水溶液：MeCN=100%至0%,220 & 254nm)純化並凍乾以得到呈灰白色固體之5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮(28mg,0.0635mmol,36.28%產率)，且以H NMR檢查：[M+H]⁺=445.8；純度=100%(220nm)；滯留時間=1.029min 1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=7.87-7.81(m,2H),7.75(s,1H),7.55(d,J=1.2Hz,3H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),2.82(s,3H),2.48(s,3H)。

實例44：5-(4-氯苯基)-2-甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮 I-26

步驟1：向6-甲基吡啶-2,3-二甲酸(1.00eq,5000mg,27.6mmol)於乙酸酐(50mL)中之溶液。在100℃下攪拌該混合物16小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到所要質量(64%,MS：196.2[M+H]⁺,ESI pos)。將該混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物經管柱層析(SiO₂,PE/EtOAc=1/0至1/1；PE/EtOAc=1/1，所要產物R_f=0.5)純化以得到呈黃色固體之2-甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(2700mg,16.6mmol,59.97%產率)。(M+H)⁺=196.2；純度=80%(220nm)；滯留時間=0.530min. ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=8.23(d,J=8.0Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),2.86(s,3H)。

步驟2：於N₂下向AlCl₃(6.00eq,10789mg,80.9mmol)於PhCl(29.2eq,40mL,393mmol)中之混合物添加2-甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮 (1.00eq,2200mg,13.5mmol)。接著將該反應混合物加熱至80℃持續3小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉，且偵測到兩個具所要質量的波峰(4%及29%,MS：275.9[M+H]⁺,ESI pos)。在0℃下添加MeOH(100mL)使該反應混合物淬滅且在減壓下濃縮以得到殘餘物。粗產物經管柱層析在矽膠上用DCM/MeOH=1/0至10/1(DCM/MeOH=10/1，所要產物R_f=0.4)溶離而純化以得到呈黃色固體之3-(4-氯苯甲醯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4000mg,11.8mmol,87.14%產率)。n(M+H)⁺=275.8；純度=99%(220nm)；滯留時間=0.928min.n¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.84(br d,J=8.0Hz,1H),7.60-7.54(m,3H),7.49(br d,J=8.0Hz,2H),2.54(s,2H)。

步驟3：向3-(4-氯苯甲醯基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1.00eq,400mg,1.45mmol)、N-胺基胺基甲酸第三丁酯(2.00eq,384mg,2.90mmol)及DIPEA(5.00eq,1.3mL,7.25mmol)於DMF(3mL)中之混合物添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(3.00eq,2769mg,4.35mmol)。在25℃下攪拌該混合物2小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且顯示出具所要質量的主峰(87%,MS：334.3[M+23]⁺,ESI pos)。將該混合物用水(40mL)稀釋且用乙酸乙酯(40mL)萃取兩次。將合併之有機層以含有鹽水(50mL)之水溶液洗滌，並以Na₂SO₄乾燥。將溶劑過濾且在減壓下濃縮。粗產物經管柱層析在矽膠上用PE/EtOAc=1/0至0/1(PE/EtOAc=1/1，所要產物R_f=0.5)溶離而純化以得到呈黃色固體之N-[[3-(4-氯苯甲醯基)-6-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]胺基甲酸第三丁酯(430mg,1.10mmol,76.02%產率)。(M+23)⁺=333.7；純度=99%(220nm)；滯留時間=0.883min. ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.30-8.87(m,1H),7.71-7.60(m,1H),7.48-7.28(m,6H),2.59(br s,3H),1.41-1.26(m,9H)。

步驟4：在25℃下攪拌N-[[3-(4-氯苯甲醯基)-6-甲基-吡啶-2-羰基]胺基]胺基甲酸第三丁酯(1.00eq,430mg,1.10mmol)於HCl/MeOH(53.8eq,15mL,59.4mmol)中之溶液2小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且顯示出具所要MS的主峰(84%,MS：272.0[M+H]⁺,ESI pos)。將該反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。將粗產物用乙酸乙酯(10mL)濕磨2分鐘。將該溶液過濾以得到呈白色固體之5-(4-氯苯基)-2-甲基-7H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮(290mg,1.07mmol,96.76%產率)。(M+H)⁺=282.1；純度=99%(220nm)；滯留時間=0.721min. ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.11(s,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.61(s,4H),2.72-2.69(m,3H)。

步驟5：向[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(2.00eq,120mg,0.584mmol)及5-(4-氯苯基)-2-甲基-7H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮；鹽酸鹽(1.00eq,90mg,0.292mmol)於DMF(3mL)中之混合物添加吡啶(3.00eq,0.071mL,0.876mmol)及Cu(OAc)₂(1.10eq,58mg,0.321mmol)。將該混合物用O₂脫氣3次。在25℃於O₂(15psi)下攪拌該混合物12小時。LCMS顯示仍剩餘大部分的起始材料。向該混合物添加吡啶(5.00eq,0.12mL,1.46mmol)及[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(2.00eq,120mg,0.584mmol)及Cu(OAc)₂(1.10eq,58mg,0.321mmol)。將該混合物用O₂脫氣3次。在25℃於O₂(15psi)下攪拌該混合物12小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且顯示出具所要MS的主峰(53%,MS：431.8[M+H]+,ESI pos)。將該反應混合物過濾且濾液經製備型HPLC(Phenomenex C18 75×30mm×3um；移動相：[水(0.1% FA)-ACN]；B%：50%-80%,7min)純化以得到呈淺黃色固體之5-(4-氯苯基)-2-甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮(36mg,0.0799mmol,27.36%產率)。(M+H)⁺=432.1；純度=99%(220nm)；滯留時間=0.922min. ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.87-7.79(m,3H),7.73-7.62(m,4H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),2.75(s,3H)。

實例45：7-(4-氯苯基)-5-(2-(4-氯苯基)-2-(甲胺基)乙基)-2-甲基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮 I-75 ；7-(4-氯苯基)-5-(2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)-2-甲基噻唑并 [4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮 I-74 ；及7-(4-氯苯基)-5-(2-(4-氯苯基)-2-羥乙基)-2-甲基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮 I-78 之合成

步驟1：向7-(4-氯苯基)-2-甲基-5H-噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮(中間物1)(200mg,7.2mmol,1eq)於DMF(3mL)中之混合物添加K₂CO₃(299mg,2.2mmol,3eq)及化合物1(204mg,1.1mmol,1.5eq)。在25℃於N₂環境下攪拌該混合物過夜。在反應完成之後，用H₂O(30mL)稀釋該混合物且用EtOAc(30mL×3)萃取。將有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，且在真空中濃縮以得到粗產物。粗產物經矽膠急驟層析(石油醚：EtOAc=60：40)純化以得到呈淺黃色固體之所要產物(200mg,61.3%)。LCMS：(M+H)⁺=430.1，滯留時間=1.542min HPLC：純度=100%(254nm)；純度=99.74%(214nm)；滯留時間=3.934min 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98-7.96(m,2H),7.75-7.72(m,2H),7.51-7.45(m,4H),5.82(s,2H),2.96(s,3H)。

步驟2：向7-(4-氯苯基)-5-[2-(4-氯苯基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮(200mg,0.47mmol,1eq)於THF(5mL)中之混合物添加NaCNBH₃(146mg,2.32mmol,5eq)。在60℃於N₂環境下攪拌該混合物過夜。用DCM(50mL)與水(50mL)稀釋該混合物，接著用DCM(20mL×3)萃取。將有機層合併，用鹽水(20mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，且在真空中濃縮以得到粗產物。粗產物經製備型HPLC純化以得到呈白色固體之所要產物(44.2mg,21.9%)。LCMS：(M+H)⁺=432.1，滯留時間=1.464min. HPLC：純度=100%(254nm)；純度=99.68%(214nm)；滯留時間=3.688min. 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.72-7.70(m,2H),7.64-7.62(m,2H),7.39(s,4H),5.72(s,1H),5.14-5.10(m,1H),4.52-4.46(m,1H),4.32-4.27(m,1H),2.88(s,3H)。

步驟3：向7-(4-氯苯基)-5-[2-(4-氯苯基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮(300mg,0.69mmol,1eq)、四異丙基鈦酸酯(396mg,1.39mmol,3eq)及乙酸(42mg,0.69mmol,1eq)於THF/MeOH(2mL/2mL)中之混合物添加NH₂CH₃之THF(1mL,2.09mmol,2mol/L,3eq)溶液。於N₂下攪拌該混合物0.5小時且接著一次添加NaBH₃CN(66mg,1.04mmol,1.5eq)。在50℃攪拌所得混合物過夜。用NH₄Cl(aq)(10mL)稀釋該混合物，用EtOAc(20mL×3)萃取，經Na₂SO₄乾燥且真空濃縮以得到粗產物。粗產物經製備型HPLC純化以得到呈白色固體之所要產物(39.2mg,12.5%)。LCMS：(M+H)⁺=445.1，滯留時間=1.229min. HPLC：純度=100%(254nm)；純度=100%(214nm)；滯留時間=3.639min. 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.66-7.60(m,4H),7.39-7.33(m,4H),4.57-4.52(m,1H),4.29-4.24(m,1H),4.11-4.07(t,J=6.4Hz,1H),2.87(s,3H),2.12(s,3H)。

實例46：7-(4-氯苯基)-5-(1-(4-氯苯基)乙基)-2-甲基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮 I-76 之合成

步驟1：步驟1：在0℃於N₂下向化合物1(500mg,3.19mmol,1.00eq)於CH₂Cl₂(5mL)中之混合物逐滴添加PBr₃(1.04g,3.83mmol,1.2eq)。接著在室溫下攪拌該反應混合物4小時。在0℃下將反應混合物的pH用NaHCO₃(aq)調整至7。將水層用DCM(3×20mL)萃取，經Na₂SO₄乾燥且濃縮，以得到呈無色油狀物之粗產物化合物2(420mg,56.9%)。

步驟2：於N₂下向化合物2(80mg,0.29mmol,1eq)及K₂CO₃(40mg,0.29mmol,1eq)於DMF中之混合物添加中間物1(126mg,0.58mmol,2eq)。在25℃下攪拌所得混合物6小時。用H₂O(30mL)稀釋該反應物且用EtOAc(30mL×3)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，且蒸發。粗產物經SGC(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化以得到呈白色固體之所要產物(81mg,52.3%)。LCMS：(M+H)+=416.1，滯留時間=1.654min. HPLC：純度=96.108%(254nm)；純度=95.180%(214nm)；滯留時間=4.972min. ¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.85(d,J=8.5Hz,2H),7.66(d,J=8.5Hz,2H),7.44-7.38(m,4H),6.40(q,J=7.0Hz,1H),2.88(s,3H),1.79(d,J=7.0Hz,3H)。

實例47：2-甲基-5-苯乙基-7-苯基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮 I-77 之合成

步驟1：向7-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯乙基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮(200mg,0.52mmol,1.00eq)於乙醇(2mL)中之混合物添加Pd/C(111mg,1.05mmol,2eq)及Et₃N(5mg,0.05mmol,0.1eq)。將反應燒瓶抽空並重新填充H₂三次。接著在室溫下攪拌該反應混合物4小時。將該混合物過濾並蒸發。殘餘物經LC8AP製備型HPLC純化以得到呈白色固體之所要產物(45mg,24.7%)。方法A：儀器：Shimadzu LC8AP製備型HPLC系統；管柱：AQ-C18 30*250mm；移動相：0.1% CF3COOH之H₂O/ACN溶液；梯度：20%的CAN從1min至10min，20%至60%的ACN從10min至30min，管柱溫度：25℃；偵測波長：214/254nm；流速：20mL/min。LCMS：(M+H)+=348.1，滯留時間=1.461min HPLC：純度=98.927%(254nm)；純度=99.004%(214nm)；滯留時間=4.108min. ¹ H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.73-7.63(m,2H),7.55-7.53(m,3H),7.30-7.20(m,5H),4.51(t,J=7.3Hz,2H),3.14(t,J=7.3Hz,2H),2.87(s,3H)。

實例48：7-(4-氯苯基)-5-(1-(4-氯苯基)丙-2-基)-2-甲基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮 I-79

步驟1：在0℃於N₂下向化合物1(1g,5.9mmol,1.0eq)於MeOH(10mL)中之混合物逐份添加NaBH₄(0.33g,8.9mmol,1.5eq)。攪拌該混合物2.0小時。在反應完成之後，用NaHCO₃(aq)(20mL)使該混合物淬滅，用DCM(20mL×3)萃取，經Na₂SO₄乾燥，且真空濃縮以得到呈無色油狀物之化合物2(1.02g,95.8%)。¹H NMR(SY-2021-01-013-1A)指出有所要化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.32-7.30(m,2H),7.22-7.20(m,2H),4.58(d,J=4.8Hz,1H),3.80(m,1H),2.73-2.52(m,2H),1.02(d,J=6.20Hz,3H)。

步驟2：在0℃於N₂下向中間物1(200mg,0.72mmol,1.0eq)、化合物2(135mg,0.79mmol,1.1eq)、三苯基膦(283mg,1.08mmol,1.5eq)於THF(5mL)中之混合物逐滴添加DIAD(218mg,1.08mmol,1.5eq)之THF(3mL)溶液。在70℃下攪拌所得混合物2小時。用水(20mL)稀釋該反應混合物且用EtOAc(20mL×2)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發。產物經製備型HPLC純化以得到呈白色固體之I-79(170mg,52.1%)。LCMS：(M+H)⁺=431，滯留時間=1.478min. HPLC：純度=98.47%(254nm)；純度=95.28%(214nm)；滯留時間=5.094min. ¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.89(d,J=8.6Hz,2H),7.68(d,J=8.6Hz,2H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),5.64-5.48(m,1H),3.21-3.05(m,2H),2.85(s,3H),1.42(d,J=6.6Hz,3H)。

實例49：7-(4-氯苯基)-5-(2-(4-氯苯基)丙基)-2-甲基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮 I-80

步驟1：在0℃下向NaH(0.96g,40.08mmol,2eq)於DMF(30mL)中之溶液逐滴添加2-(4-氯苯基)甲酸乙酯(3.7g,20.04mmol,1eq)。在攪拌15分鐘後，在相同溫度下逐滴添加MeI(2.84g,20.04mmol,1eq)。接著使該反應混合物慢慢升溫至25℃且攪拌3小時。在反應完成之後，用飽和NH₄Cl水溶液(100mL)使該反應物淬滅且用EtOAc(100mL×3)萃取。將合併的有機相用H₂O(100mL×2)與鹽水(100mL×2)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物之2-(4-氯苯基)丙酸甲酯(3.5g,70.3%)。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.27-7.27(m,2H),7.23-7.21(m,2H),3.72-3.68(m,1H),3.65(s,3H),1.49-1.47(d,J=7.2Hz,3H)。

步驟2：在0℃下向2-(4-氯苯基)丙酸甲酯(3.5g,17.62mmol,1eq)於THF(50mL)中之溶液分數份添加LiAlH₄(802mg,21.14mmol,1.2eq)。在攪拌15分鐘之後，使該反應混合物慢慢升溫至25℃且攪拌2小時。在反應完成之後，用H₂O(0.8mL)及15% NaOH(8mL)使該反應混合物淬滅。接著將該混合物過濾且濾液經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經SGC(石油醚/乙酸乙酯=82/18)純化以得到呈無色油狀物之2-(4-氯苯基)丙-1-醇(2g,59.9%)。¹ H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.33-7.30(m,2H),7.25-7.23(m,2H),4.66-4.63(t,J=5.2Hz,1H),3.50-3.38(m,2H),2.84-2.75(m,1H),1.17-1.15(d,J=7.2Hz,3H)。

步驟3：在0℃於N₂下向7-(4-氯苯基)-2-甲基-5H-噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮(300mg,1.08mmol,1eq)、2-(4-氯苯基)丙-1-醇(203mg,1.19mmol,1.1eq)及PPh₃(425mg,1.62mmol,1.5eq)於THF(5ml)中之混合物逐滴添加DIAD(284mg,1.40mmol,1.3eq)之THF(3mL)溶液。在70℃下攪拌該反應混合物5小時。在反應完成之後，用水(20mL)稀釋該混合物且用EtOAc(20mL×2)萃取。將有機層用鹽水(20mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到殘餘物，其經SGC(石油醚/乙酸乙酯=60/40)純化以得到粗產物(200mg)，其進一步經製備型HPLC(ACN：0.1% TFA之H₂O溶液，自70：30至95：5歷時10min)純化以得到呈白色固體之7-(4-氯苯基)-5-(2-(4-氯苯基)丙基)-2-甲基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮(77.9mg,16.6%)。LCMS：(M+H)⁺=430.1，滯留時間=1.714min. HPLC：純度=99.216%(214nm)；純度=99.246%(254nm)；滯留時間=5.046min ¹ H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.65-7.59(m,4H),7.32-7.27(m,4H),4.47-4.35(m,2H),3.47-3.41(m,1H),2.86(s,3H),1.30-1.28(d,J=6.8Hz,3H)。

實例50：7-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯乙基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮 I-81 之合成

步驟1：向中間物1(80mg,0.29mmol,1.0eq)於DMF(3.0mL)中之溶液添加K₂CO₃(119mg,0.86mmol,3.0eq)及化合物1(266mg,1.44mmol,5.0eq)。在25℃下攪拌該反應混合物16小時。用水(20mL)稀釋該反應混合物且用EtOAc(20mL×2)萃取。有機層經Na₂SO₄乾燥且蒸發以得到粗產物。殘餘物經SGC(50%乙酸乙酯之石油醚溶液)純化以得到呈白色固體之所要產物(100mg,91%)。LCMS：(M+H)⁺=382，滯留時間=1.582min. HPLC：純度=99.23%(254nm)；純度=100%(214nm)；滯留時間=3.728min. ¹ H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.72-7.70(m,2H),7.63-7.61(m,2H),7.29-7.18(m,5H),4.52-4.49(t,J=7.2,2H),3.15-3.14(t,J=7.2,2H),2.88(s,3H)。

實例51：7-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-5-苯乙基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮 I-82 之合成

步驟1：在0℃下向1-(3,4-二氯苯基)乙酮(5.0g,26.5mmol,1eq)於THF(25mL)中之溶液分數份添加NaH(1.27g,52.9mmol,2eq)。在攪拌30分鐘之後，在相同溫度下逐滴添加草酸二乙酯(5.80g,39.7mmol,1.5eq)。接著使該反應混合物慢慢升溫至25℃且攪拌6小時。在反應完成之後，用HCl(1N,100mL)使該反應物淬滅且用EtOAc(100mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(100mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經SGC(石油醚/乙酸乙酯=90/10)純化以得到呈黃色油狀物之4-(3,4-二氯苯基)-2,4-二側氧基丁酸乙酯(3.6g,42.4%)。LCMS：(M-H)⁺=286.8，滯留時間=1.377min。

步驟3：向3-氯-4-(3,4-二氯苯基)-2,4-二側氧基-丁酸乙酯(2.2g,6.80mmol,1eq)於THF(30mL)中之溶液添加乙硫醯胺(613mg,8.16mmol,1.2eq)。在室溫下攪拌該混合物2小時且接著加熱至80℃持續2小時。在反應完成之後，用H₂O(50mL)稀釋該反應混合物且用EtOAc(50mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經SGC(石油醚/乙酸乙酯=88/12)純化以得到呈白色固體之5-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-甲基噻唑-4-甲酸乙酯(1.5g,60.9%)。LCMS：(M+H)⁺=344.0，滯留時間=1.471min。

步驟4：向5-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(500mg,1.45mmol,1eq)於乙醇(5mL)中之溶液添加水合肼(109mg,2.18mmol,1.5eq)。在80℃下攪拌該混合物2小時。在反應完成之後，將該混合物過濾且將濾餅用EtOAc洗滌。收集產物且在真空下乾燥以得到呈淺黃色固體之7-(3,4-二氯苯基)-2-甲基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮(350mg,73.3%)。LCMS：(M+H)⁺=312.0，滯留時間=1.233min。

步驟5：於N₂下向7-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-5H-噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮(100mg,0.32mmol,1eq)於DMF(5mL)中之溶液添加(2-溴乙基)苯(119mg,0.64mmol,2eq)及K₂CO₃(133mg,0.96mmol,3eq)。在25℃下攪拌該反應混合物16小時。在反應完成之後，用H₂O稀釋該反應混合物且用EtOAc(20mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(20mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經SGC(石油醚/乙酸乙酯=50/50)純化以得到粗產物(100mg)，其進一步經製備型HPLC(ACN：0.1% HCOOH之H₂O溶液，自80：20至95：5，歷時10分鐘)純化以得到呈白色固體之7-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-5-苯乙基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮(44.1mg,32.3%)。LCMS：(M+H)⁺=416.1，滯留時間=1.690min. HPLC：純度=97.061%(214nm)；純度=99.483% (254nm)；滯留時間=4.307min. ¹ H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.84-7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.74-7.74(d,J=2.4Hz,1H),7.68-7.66(dd,J=2.4Hz,J=8.4Hz,1H),7.30-7.21(m,5H),4.54-4.50(t,J=7.2Hz,2H),3.14-3.10(t,J=7.2Hz,2H),2.88(s,3H)。

實例52：2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-(2-苯乙基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮 I-83

步驟1：向3-氯-4-(4-氯苯基)-2,4-二側氧基-丁酸乙酯[1.38g,4.76mmol,1.0eq]於THF[15mL]中之溶液添加硫脲[0.40g,5.24mmol,1.1eq]。在20℃下攪拌所得混合物12小時。接著在70℃下攪拌該反應物1小時。用水(20mL)稀釋該反應混合物且用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。將合併的有機相用鹽水(10mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。產物經急驟層析(EtOAc/石油醚=35%)純化以得到呈白色固體之所要產物(1.08g,72.2%)。LCMS(M+H)⁺=311.09，滯留時間=1.025min. ¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.17(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),3.79(q,J=7.2Hz,2H),0.94(t,J=7.0Hz,3H)。

步驟2：向2-胺基-5-(4-氯苯甲醯基)噻唑-4-甲酸乙酯[1.08g,3.48mmol,1.0eq]於EtOH[15mL]中之溶液添加水合肼[261mg,5.21mmol,1.5eq]。在80℃下攪拌所得混合物16小時且接著冷卻至室溫。過濾收集產物且用乙酸乙酯與乙醇洗滌以得到呈黃色固體之2-胺基-7-(4-氯苯基)-5H-噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮(670mg,68.5%)。LCMS(M+H)⁺=278.95，滯留時間=0.823min. ¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.93(s,1H),8.21(s,2H),7.75(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H)。

步驟3：向2-胺基-7-(4-氯苯基)-5H-噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮[300mg,1.08mmol,1.0eq]及K₂CO₃[178mg,1.29mmol,1.2eq]於DMF[5mL]中之混合物逐滴添加(2-溴乙基)苯[199mg,1.08mmol,1.0eq]。在40℃下攪拌所得混合物20小時。用H₂O(10mL)稀釋該反應物且用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(5mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經急驟管柱層析(MeOH/DCM=3/97)純化以得到呈黃色固體之2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-(2-苯乙基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮(84mg,19.4%)。LCMS(M+H)⁺=383.10，滯留時間=1.428min. HPLC：純度=93.32%(254nm)；純度=93.61%(214nm)；滯留時間=3.522min. ¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.26(s,2H),7.68-7.64(m,2H),7.62-7.57(m,2H),7.32-7.20(m,5H),4.42(t,J=7.4Hz,2H),3.09(t,J=7.6Hz,2H)。

實例53：2-甲基-5-苯乙基-7-(對甲苯基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮 I-84

步驟1：向7-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯乙基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮(200mg,0.52mmol,1.0eq)於二

烷/H₂O(=10：1)(5.0mL)中之溶液添加Na₂CO₃(166mg,1.57mmol,3.0eq)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(328mg,2.62mmol,5.0eq)及Xphos-Pd-G3(44mg,0.05mmol,0.1eq)。在100℃下攪拌該混合物16小時。用水(20ml)稀釋該反應物且用EtOAc(20ml*3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物經製備型HPLC純化以得到呈黃色固體之所要產物(80mg,41.4%)。LCMS：(M+H)⁺=362，滯留時間=1.309min. HPLC：純度=98.87%(254nm)；純度=98.92%(214nm)；滯留時間=3.645min. ¹ H NMR δ 7.59-7.57(m,2H),7.36-7.34(m,2H),7.31-7.16(m,5H),4.52-4.48(m,2H),3.14-3.11(m,2H),2.87(s,3H),2.38(s,3H)。

實例54：N-[7-(4-氯苯基)-4-側氧基-5-(2-苯乙基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基]-2-甲基-丙醯胺 I-85

步驟1：向2-甲基丙酸(17mg,0.20mmol,1.50eq)於DMF(2.5mL)中之溶液添加HATU(74mg,0.20mmol,1.50eq)、2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-(2-苯乙基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮(50mg,0.13mmol,1.0eq)及DIEA(0.032mL,0.20mmol,1.5eq)。在60℃下攪拌所得混合物20小時。在反應冷卻至室溫之後，用水稀釋該混合物且用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。將合併的有機相用鹽水(10mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經急驟層析(石油醚/乙酸乙酯=75/25)純化以得到呈白色固體之N-[7-(4-氯苯基)-4-側氧基-5-(2-苯乙基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基]-2-甲基-丙醯胺(25mg,41.4%)。LCMS(M+H)⁺=453.00，滯留時間=1.290min. HPLC：純度=98.34%(254nm)；純度=97.29%(214nm)；滯留時間=4.965min ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 11.30(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.33-7.18(m,5H),4.66(t,J=7.4Hz,2H),3.24(t,J=7.4Hz,2H),3.07-2.91(m,1H),1.35(d,J=5.9Hz,6H)。

實例55：7-(4-氯苯基)-5-(2-苯乙基)-2-(2-苯乙胺基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮 I-87

步驟1：向2-胺基-7-(4-氯苯基)-5H-噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮[115mg,0.41mmol,1.0eq]及Boc₂O(108mg,0.50mmol,1.20eq)於DMF[5.0mL]中之混合物添加DMAP(5.0mg,0.041mmol,0.1eq)及Et₃N(63mg,0.62mmol,1.5eq)。在20℃下攪拌所得混合物16小時。接著用飽和NaHCO₃使反應物淬滅且用DCM(10mL x 3)萃取。將合併的有機相用鹽水(10mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物經急驟層析用石油醚/乙酸乙酯(=25/75)純化以得到N-[7-(4-氯苯基)-4-側氧基-5H-噻唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯(145mg,91.8%)。LCMS(M+H)⁺=379.13，滯留時間=1.199min。

烷(0.5mL)中之溶液逐滴添加4M HCl之1,4-二

實例56：7-(4-氯苯基)-2-(環丙基甲胺基)-5-(2-苯乙基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮 I-86

步驟1：向2-胺基-7-(4-氯苯基)-5-(2-苯乙基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮(72mg,0.19mmol,1.0eq)於THF(5mL)中之溶液添加環丙烷羧醛(132mg,1.88mmol,10eq)及Ti(OⁱPr)₄(160mg,0.56mmol,3.0eq)。在40℃下攪拌該反應混合物12小時。接著添加NaBH₃CN(47mg,0.75mmol,4.0eq)且在40℃下繼續攪拌反應物20小時。用水稀釋該混合物且用DCM(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，且在減壓下濃縮。粗產物經急驟層析(DCM)純化且進一步在-15℃下於DCM(10mL)中再結晶而純化。將沉澱物過濾且在MeOH/EtOH(3mL/3mL)中濕磨以得到呈白色固體之所要產物。LCMS (M+H)⁺=437.20，滯留時間=1.416min. HPLC：純度=96.46%(254nm)；純度=84.62%(214nm)；滯留時間=3.909min. ¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.92(s,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.19(m,5H),4.43(t,J=7.3Hz,2H),3.28(t,J=6.0Hz,2H),3.09(t,J=7.3Hz,2H),1.19-1.02(m,1H),0.63-0.42(m,2H),0.28(q,J=4.5Hz,2H)。

實例57：4-[7-(4-氯苯基)-2-甲基-4-側氧基-噻唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基]苯甲酸及4-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-4-側氧基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-5(4H)-基)-N-異丙基苯甲醯胺 I-88及I-92

步驟1：在70℃於氧氣環境下攪拌7-(4-氯苯基)-2-甲基-5H-噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮(300mg,1.08mmol,1.0eq)、4-硼苯甲酸(358mg,2.16mmol,2.0eq)、Cu(OAc)₂(196mg,1.08mmol,1.0eq)、Bi-吡啶(169mg,1.08mmol,1.0eq)及Na₂CO₃(229mg,2.17mmol,2.0eq)於DMF(5mL)中之混合物過夜。用水(20mL)稀釋該混合物且用CH₂Cl₂(20mL*3)萃取。將有機層合併，用鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，且濃縮以得到呈黑色油狀物之化合物1(1g,>100%，含DMF,20%純度)。粗產物未經純化即用於下一步驟。LCMS：M+H=398.1，滯留時間=1.295min。

步驟2：向4-[7-(4-氯苯基)-2-甲基-4-側氧基-噻唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基]苯甲酸(200mg,0.5mmol,1g，含DMF,1.0eq)於DMF(1mL)中之混合物添加HATU(382mg,1mmol,2.0eq)及DIPEA(325mg,2.51mmol,5eq)。在25℃下攪拌該混合物0.5小時，接著添加異丙胺(89mg,1.5mmol,3.0eq)。在室溫下攪拌該反應物3小時。用水(20mL)稀釋該混合物且用CH₂Cl₂(20mL*3)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮以得到粗產物。粗產物經製備型HPLC純化以得到呈白色固體之所要產物(5.77mg,2.4%)。LCMS：M+H=439.2，滯留時間=1.295min. HPLC：純度=93.45%(254nm)；純度=92.22%(214nm)；滯留時間=3.352min ¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.90-7.84(m,4H),7.81-7.80(d,J=4.4Hz,2H),7.52-7.50(d,J=4.4Hz,2H),4.34-4.29(m,1H),2.96(s,3H),1.30-1.28(d,J=6.4Hz,6H)。

實例58：7-(4-羥苯基)-2-甲基-5-苯乙基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮I-89，及7-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯乙基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮 I-90 之合成

步驟1：在25℃於N₂下向I-81(500mg,1.31mmol,1.0eq)於二

烷/H₂O(10：1)(10mL：1mL)中之混合物添加KOAc(386mg,3.93mmol,3.0eq)及B₂(pin)₂(997mg,3.93mmol,3.0eq)及Xphos-Pd-G2(21mg,0.026mmol,0.02eq)。在80℃下攪拌該混合物12小時。用H₂O(20mL)稀釋該混合物且用EtOAc(20mL*3)萃取。將有機層合併，經Na₂SO₄乾燥且蒸發以得到粗產物。粗產物經矽膠層析(EtOAc：石油醚=30%)純化以得到呈白色固體之化合物1(400mg,64%)。LCMS：(M+H)⁺=474，滯留時間=1.723min。

步驟2：在0℃下向化合物1[420mg,0.89mmol,1.0eq]於THF[5mL]中之溶液依序添加氫氧化鈉[88mg,2.22mmol,0.5mL,2.5eq]及過氧化氫(30%)[300mg]水溶液。使該反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。用H₂O(20 mL)稀釋該混合物且用DCM(20mL*3)萃取。將有機層合併，經Na₂SO₄乾燥且蒸發以得到粗產物。粗產物經矽膠層析(DCM：MeOH=10：1)純化以得到呈白色固體之I-89(100mg,29%)。一部分的產物(20mg)經製備型HPLC純化以得到呈白色固體之所要產物(1.62mg)。LCMS：(M+H)⁺=364，滯留時間=1.203min. HPLC：純度=95.50%(254nm)；純度=94.68%(214nm)；滯留時間=2.688min. ¹ H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.45-7.37(m,2H),7.30-7.16(m,5H),6.71-6.66(m,2H),4.59(t,J=7.2Hz,2H),3.32(s,3H),3.21(t,J=7.2Hz,2H)。

步驟3：向I-89(50mg,0.29mmol,1.0eq)於MeCN(5mL)中之溶液添加K₂CO₃(57mg,0.41mmol,1.4eq)及碘化甲烷(58mg,0.41mmol,1.4eq)。在65℃下攪拌該反應混合物16小時。用水(10mL)稀釋該反應混合物且用EtOAc(10mL*3)萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，並蒸發。產物經矽膠層析(乙酸乙酯：石油醚=30%)純化以得到呈白色固體之所要產物I-90(10mg,19%)。產物(10mg)經製備型HPLC純化以得到呈白色固體之所要產物(5.01mg)。LCMS：(M+H)⁺=378，滯留時間=1.212min. HPLC：純度=96.85%(254nm)；純度=97.29%(214nm)；滯留時間=3.357min. ¹ H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.65-7.62(m,2H),7.32-7.16(m,5H),7.11-7.08(m,2H),4.49(t,J=7.3Hz,2H),3.84(s,3H),3.13(t,J=7.4Hz,2H),2.87(s,3H)。

實例59：-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮 I-91 之合成

步驟1：向7-(4-氯苯基)-2-甲基噻唑并[4,5-d]嗒嗪-4(5H)-酮(150mg,0.54mmol,1eq)及(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(122mg,0.59mmol,1.1eq)於THF(2mL)中之混合物添加Cu(OAc)₂(98mg,0.54mmol,1eq)及Et₃N(164mg,1.62 mmol,3eq)。在25℃於N₂環境下攪拌該混合物過夜。在反應完成之後，將該混合物在減壓下濃縮以得到粗產物。粗產物經矽膠管柱(石油醚：EtOAc=3：1)純化以得到呈白色固體之所要產物(80mg,33.5%)。LCMS：(M+H)+=436.0，滯留時間=1.615min. HPLC：純度=99.88%(254nm)；純度=99.74%(214nm)；滯留時間=4.194min. ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.81(d,J=8.7Hz,4H),7.51(d,J=8.6Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),2.96(s,3H)。

實例60：5-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[6-(1-環丙基吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-2-甲基-1,7-萘啶-8-酮 I-104 之合成

步驟1：向5-溴-2-甲基-吡啶(5.00g,29.1mmol,1.0eq)於DCM(70mL)中之溶液添加mCPBA(7.08g,34.9mmol,1.2eq)。在40oC下攪拌該反應物 12小時。將反應混合物用飽和Na₂S₂O₄(100mL)及飽和NaHCO₃(100mL)洗滌。接著分離出有機物並乾燥(Na₂SO₄)，之後濃縮以得到呈黃色固體之1-blah-5-溴-2-甲基-吡啶(5.00g,91.5%)。

步驟2：向1-blah-5-溴-2-甲基-吡啶(5.00g,26.6mmol,1.0eq)於MeCN(100mL)中之溶液添加TMSCN(14mL,106mmol,4.0eq)及TEA(6.9mL,79.8mmol,3.0eq)。在80℃下攪拌該反應物12小時。將該反應物濃縮且經急驟管柱層析用10% EtOAc之石油醚溶液溶離而純化。將所要溶離份在真空中濃縮至乾燥以得到呈白色固體之3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲腈(4.00g,76.3%)。

步驟3：向3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲腈(4.00g,20.3mmol,1.0eq)及三甲基矽烷基乙炔(3.4mL,24.4mmonl,1.2eq)於1,4-二

烷(60mL)中之溶液添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(356mg,0.51mmol,0.025eq)及CuI(194mg,1.02mmol,0.05eq)。在100℃下攪拌該反應物12小時。在冷卻至環境溫度之後，通過矽藻土過濾該混合物且將濾液在真空下濃縮。粗產物接著經急驟管柱層析用10% EtOAc之石油醚溶液溶離而純化。將所要溶離份在真空中濃縮至乾燥以得到呈白色固體之6-甲基-3-(2-三甲基矽烷基乙炔基)吡啶-2-甲腈(3.60g,82.7%)。

步驟4：在70℃下攪拌6-甲基-3-(2-三甲基矽烷基乙炔基)吡啶-2-甲腈(3.6g,16.82mmol,1.0eq)於30% MeONa之MeOH(40mL)溶液中的混合物12小時。將反應物濃縮至乾燥且將殘餘物溶解於DCM(100mL)中，將有機物用水(2 x 100mL)與鹽水(1 x 100mL)洗滌。接著分離出有機物且乾燥(Na₂SO₄)，之後濃縮至乾燥。粗產物接著經急驟管柱層析用50% EtOAc之石油醚溶液溶離而純化。將所要溶離份在真空中濃縮至乾燥以得到呈棕色固體之3-(2,2-二甲氧基乙基)-6-甲基-吡啶-2-羧醯胺(1.8g,47.8%)。

步驟5：向3-(2,2-二甲氧基乙基)-6-甲基-吡啶-2-羧醯胺(1.8g,7.93mmol,1.0eq)於甲苯(20mL)中之溶液添加TsOH(0.41g,2.38mmol,0.3eq)。在100℃下攪拌該反應物12小時。將該反應物濃縮且殘餘物經急驟管柱層析用 2% MeOH之DCM溶液溶離而純化。將所要溶離份在真空中濃縮至乾燥以得到呈白色固體之2-甲基-7H-1,7-萘啶-8-酮(1.11g,87.5%)。

步驟6：向2-甲基-7H-1,7-萘啶-8-酮(1.00g,6.24mmol,1.0eq)於MeCN(80mL)中之溶液添加NIS(2.81g,12.5mmol,2.0eq)。在80℃下攪拌該反應物12小時。將反應物過濾且將固體乾燥以得到呈黃色固體之5-碘-2-甲基-7H-1,7-萘啶-8-酮(600mg,68.5%純度，23%產率)。

步驟7：向5-碘-2-甲基-7H-1,7-萘啶-8-酮(600mg,2.10mmol,1.0eq)及(4-氯-2-氟-苯基)硼酸(731mg,4.19mmol,2.0eq)於1,4-二

烷(100mL)與水(10mL)中之溶液添加K₃PO₄(1.33g,6.29mmol,3.0eq)及Pd(dppf)Cl₂(171mg,0.21mmol,0.1eq)。在90℃於N₂下攪拌該反應物12小時。在冷卻至環境溫度之後，通過矽藻土過濾該混合物且將濾液在真空下濃縮。殘餘物經急驟管柱層析用2% MeOH之DCM溶液溶離而純化。將所要溶離份在真空中濃縮至乾燥以得到呈白色固體之5-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-7H-1,7-萘啶-8-酮(360mg,47.6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.75(s,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.51(s,2H),7.45(t,J=8.1Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),7.21(d,J=4.3Hz,1H),2.57(s,3H)。

步驟8：向5-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-7H-1,7-萘啶-8-酮(200mg,0.69mmol,1.0eq)及[6-(1-環丙基吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]硼酸(486mg,2.08mmol,3.0eq)於THF(20mL)中之溶液添加Cu(OAc)₂(277mg,1.39mmol,2.0eq)及2,2-聯吡啶(216mg,1.39mmol,2.0eq)。在70℃於O₂下攪拌該反應物12小時。在冷卻至環境溫度之後，通過矽藻土過濾該混合物且將濾液在真空下濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析(用MeOH/DCM溶離，1%至3%)純化以得到呈白色固體之5-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[6-(1-環丙基吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基]-2-甲基-1,7-萘啶-8-酮(100mg,26.0%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.66(s,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.30-7.28(m,3H),7.12(s,1H),6.05(s,1H),5.39(s,1H),4.04-3.96(m,1H),3.94-3.91(m,1H),3.60 -3.52(m,1H),2.84(s,3H),2.66-2.59(m,2H),1.14-1.13(m,2H),1.04-1.02(m,2H)。

實例61：4-(3,4-二氯苯基)-6,7-二甲基-2-[2-(氧雜環丁-3-基)-4-吡啶基]呔嗪-1-酮 I-107 之合成

步驟1：向1,2-二溴-4,5-二甲基-苯(1.00eq,20.00g,75.8mmol)於甲醇(200mL)中之溶液添加TEA(3.00eq,32mL,227mmol)及Pd(dppf)Cl₂．CH₂Cl₂(0.100eq,6.18g,7.58mmol)，於CO(50Psi)環境中在80℃下攪拌該混合物12小時。將反應混合物於N₂環境下過濾，將濾液濃縮以得到粗產物。粗產物經管柱層析在矽膠上用石油醚/乙酸乙酯(5：1)溶離而純化。得到呈白色固體之4,5-二甲苯-1,2-二甲酸二甲基酯(15.30g,68.8mmol,90.86%產率)，LC-MS：Rt：0.781 min；245.1=[M+23]+,ESI+；在220nm之純度為100%。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.49(s,2H),3.89(s,6H),2.32(s,6H)。

步驟2：向4,5-二甲苯-1,2-二甲酸二甲基酯(1.00eq,15.30g,68.8mmol)於甲醇(150mL)與水(150mL)中之溶液添加NaOH(3.00eq,8.26g,207mmol)，在25℃下攪拌該混合物12小時。將該混合物在真空下濃縮以移除MeOH並在真空下濃縮以得到溶液。攪拌該溶液且添加1N HCl(aq)至pH=2-3，產生大量白色固體。過濾該混合物且將濾餅在真空下濃縮以得到呈白色固體之4,5-二甲基鄰苯二甲酸(12.50g,64.4mmol,93.51%產率)。LC-MS：Rt：0.625min；217.1=[M+23]⁺,ESI⁺；在220nm之純度為100%。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.44(s,2H),2.28(s,6H)。

步驟3：在100℃下攪拌4,5-二甲基鄰苯二甲酸(1.00eq,4.20g,21.6mmol)於乙酸酐(7.35eq,15mL,159mmol)中之混合物3小時。將該反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物用PE：EA=10：1(10mL)濕磨以得到呈灰色固體之5,6-二甲基異苯并呋喃-1,3-二酮(3440mg,19.5mmol,90.28%產率)。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.764(s,2H),2.474(m,6H)。

步驟4：於N₂中向5,6-二甲基異苯并呋喃-1,3-二酮(1.00eq,1.00g,5.68mmol)於1,2-二氯苯(31.3eq,20mL,178mmol)中之溶液添加AlCl₃(6.00eq,4541mg,34.1mmol)，在80℃下攪拌該混合物3小時。在0℃下將反應混合物倒入1N HCl溶液(100mL)中，將水相用EtOAc(50mL*3)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL*3)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到粗產物。向粗產物添加PE/EA(10/1)(33mL)，在25℃下攪拌該混合物0.5小時。將該混合物過濾且將濾餅用PE洗滌，在真空中乾燥以得到產物。得到呈白色固體之2-(3,4-二氯苯甲醯基)-4,5-二甲基-苯甲酸(1.49g,4.45mmol,78.38%產率)。LC-MS：Rt：0.949min；345.0=[M+23]+,ESI+；在220nm之純度為96.5%。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.21-12.98(m,1H),7.82-7.74(m,3H),7.49(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.25(s,1H),2.36(s,3H),2.33(s,3H)。

步驟5：向2-(3,4-二氯苯甲醯基)-4,5-二甲基-苯甲酸(1.00eq,1.00g,3.09mmol)於DMF(15mL)中之溶液添加N-胺基胺基甲酸第三丁酯(1.00eq,409mg,3.09mmol)、DIPEA(2.00eq,1.1mL,6.19mmol)及HATU(1.20eq,1412mg,3.71mmol)，在25℃下攪拌該混合物12小時。將反應混合物倒入水(60mL)中，將該混合物過濾且將濾餅用20mL的水洗滌，真空乾燥以得到產物。向粗產物添加PE/EA(10：1)(33mL)，在25℃下攪拌該混合物0.5小時，將該混合物過濾且將濾餅用20mL的水洗滌，在真空中乾燥以得到產物。得到呈白色固體之N-[[2-(3,4-二氯苯甲醯基)-4,5-二甲基-苯甲醯基]胺基]胺基甲酸第三丁酯(1.30g,2.82mmol,91.26%產率)。LC-MS：Rt：1.004min；419.1=[M-17]+,ESI+ ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.14(s,1H),7.69-7.48(m,3H),7.32-7.24(m,2H),7.12(s,1H),2.33(s,3H),2.28(s,3H),1.46-1.14(m,9H)。

步驟6：向N-[[2-(3,4-二氯苯甲醯基)-4,5-二甲基-苯甲醯基]胺基]胺基甲酸第三丁酯(1.00eq,1.30g,2.97mmol)於甲醇(15mL)中之混合物添加HCl/MeOH(15.0eq,11mL,44.6mmol)。在25℃下攪拌該混合物12小時。將該混合物濃縮以得到粗產物。粗產物未經純化即用於下一步驟。得到呈白色固體之4-(3,4-二氯苯基)-6,7-二甲基-2H-呔嗪-1-酮；鹽酸鹽(1.00g,2.81mmol,94.59%產率)。LC-MS：Rt：0.878min；319.1=[M+H]+,ESI+。

步驟7：向4-(3,4-二氯苯基)-6,7-二甲基-2H-呔嗪-1-酮；鹽酸鹽(1.00eq,500mg,1.41mmol)於DMF(15mL)中之溶液添加(2-溴-4-吡啶基)硼酸(3.00eq,851mg,4.22mmol)、吡啶(10.0eq,1.1mL,14.1mmol)及Cu(OAc)₂(1.30eq,331mg,1.83mmol)，於O₂中在80℃下攪拌該混合物12小時。向該混合物添加(2-溴-4-吡啶基)硼酸(1eq)，於O₂中在80℃下攪拌該混合物12小時。向該混合物添加(2-溴-4-吡啶基)硼酸(1eq)，於O₂中在80℃下攪拌該混合物12小時。向該混合物添加(2-溴-4-吡啶基)硼酸(1eq)，於O₂中在80℃下攪拌該混合物12小時。將反應混合物倒入水(100mL)中，將水相用DCM(100mL*3)萃取。將合併的有機相用鹽水(100mL*3)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到粗產物。粗產物經管柱層析在矽膠上用EA(0~100%)之PE溶液溶離而純化。得到呈黃色固體之2-(2-溴-4-吡啶基)-4-(3,4-二氯苯基)-6,7-二甲基-呔嗪-1-酮(454mg,0.831mmol,59.13%產率)。LC-MS：Rt：1.112min；476.0=[M+H]+,ESI+；在220nm之純度為87%。

步驟8：於N₂中向2-(2-溴-4-吡啶基)-4-(3,4-二氯苯基)-6,7-二甲基-呔嗪-1-酮(1.00eq,100mg,0.210mmol)於DMA(7.5mL)中之溶液添加3-溴氧雜環丁烷(1.20eq,35mg,0.253mmol)、碘化鈉(0.250eq,7.9mg,0.0526mmol)、吡啶-2,6-雙(甲脒)二鹽酸鹽(0.1000eq,3.4mg,0.0210mmol)、TFA(0.1000eq,0.0016mL,0.0210mmol)、鋅粉(2.00eq,28mg,0.421mmol)及NiCl₂(dme)(0.1000eq,4.6mg,0.0210mmol)，於N₂中在60℃下攪拌該混合物4小時。將該混合物過濾且將濾液倒入水(40mL)中，將水相用EA(40mL*3)萃取。將合併的有機相用鹽水(40mL*3)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到粗產物。粗產物經製備型HPLC(FA，管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：61%-91%,10min)純化並凍乾以得到呈白色固體之4-(3,4-二氯苯基)-6,7-二甲基-2-[2-(氧雜環丁-3-基)-4-吡啶基]呔嗪-1-酮(6.0mg,0.0131mmol,6.23%產率)。LC-MS：Rt：0.962min；452.1=[M+H]+,ESI+；在220nm之純度為98.9%。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=8.67(d,J=5.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.75(d,J=1.8Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.40(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.35(s,1H),5.05-4.97(m,2H),4.97-4.89(m,2H),4.43-4.34(m,1H),2.44(s,3H),2.37(s,3H)。

實例62：4-(4-甲氧基苯基)-6,7-二甲基-2-[2-(氧雜環丁-3-基)-4-吡啶基]呔嗪-1-酮 I-108 之合成

步驟1：於N₂中向5,6-二甲基異苯并呋喃-1,3-二酮(1.00eq,1.00g,5.68mmol)於苯甲醚(1.80eq,1.1mL,10.2mmol)中之溶液添加AlCl₃(3.00eq,2271mg,17.0mmol)，在50℃下攪拌該混合物3小時。在0℃下將反應混合物倒入1N HCl溶液(100mL)中，將水相用DCM(20mL*3)萃取。將合併的有機相用鹽水(20mL*3)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到粗產物。向粗產物添加PE/EA(10/1)(33mL)，在25℃下攪拌該混合物0.5h小時。將該混合物過濾且將濾餅用PE洗滌，在真空中乾燥以得到產物。得到呈白色固體之2-(4-甲氧基苯甲醯基)-4,5-二甲基-苯甲酸(1.55g,5.38mmol,94.80%產率)。LC-MS：Rt：0.874min；285.0=[M+H]+,ESI+；在220nm之純度為98.7%。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.75(s,1H),7.61-7.55(m,2H),7.14(s,1H),7.05-6.97(m,2H),3.83(s,3H),2.34(s,3H),2.31(s,3H)。

步驟2：向2-(4-甲氧基苯甲醯基)-4,5-二甲基-苯甲酸(1.00eq,1.00g,3.52mmol)於DMF(15mL)中之溶液添加N-胺基胺基甲酸第三丁酯(1.00eq,465mg,3.52mmol)、DIPEA(2.00eq,1.2mL,7.03mmol)及HATU(1.20eq,1605mg,4.22mmol)，在25℃下攪拌該混合物12小時。將反應混合物倒入水(60mL)中，將該混合物過濾且將濾餅用20mL的水洗滌，真空乾燥以得到產物。向粗產物添加PE/EA(10：1)(33mL)，在25℃下攪拌該混合物0.5小時，將該混合物過濾且將濾餅用20mL的水洗滌，在真空中乾燥以得到產物。得到呈白色固體之N-[[2-(4-甲氧基苯甲醯基)-4,5-二甲基-苯甲醯基]胺基]胺基甲酸第三丁酯(1.50g,3.39mmol,96.33%產率)。LC-MS：Rt：0.832min；381.2=[M-17]+,ESI+¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.95(s,1H),7.49(s,1H),7.35-7.21(m,2H),7.03(s,1H),6.84(s,3H),3.72(s,3H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),1.31-1.24(m,9H)。

步驟3：向N-[[2-(4-甲氧基苯甲醯基)-4,5-二甲基-苯甲醯基]胺基]胺基甲酸第三丁酯(1.00eq,1.50g,3.76mmol)於甲醇(15mL)中之混合物添加HCl/MeOH(15.0eq,14mL,56.5mmol)。在25℃下攪拌該混合物12小時。將該混合物在真空中濃縮以得到粗產物。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。得到呈白色固體之4-(4-甲氧基苯基)-6,7-二甲基-2H-呔嗪-1-酮；鹽酸鹽(1.15g,3.63mmol,96.43%產率)。LC-MS：Rt：0.868min；281.0=[M+H]+,ESI+。

步驟4：向4-(4-甲氧基苯基)-6,7-二甲基-2H-呔嗪-1-酮；鹽酸鹽(1.00eq,500mg,1.58mmol)於DMF(15mL)中之溶液添加(2-溴-4-吡啶基)硼酸(3.00eq,956mg,4.74mmol)、吡啶(10.0eq,1.3mL,15.8mmol)及Cu(OAc)₂(1.30eq,371mg,2.05mmol)，於O₂中在80℃下攪拌該混合物12小時。向該混合物添加(2-溴-4-吡啶基)硼酸(1eq)，於O₂中在80℃下攪拌該混合物12小時。向該混合物添加(2-溴-4-吡啶基)硼酸(1eq)，於O₂中在80℃下攪拌該混合物12小時。向該混合物添加(2-溴-4-吡啶基)硼酸(1eq)，於O₂中在80℃下攪拌該混合物12小時。將反應混合物倒入水(100mL)中，將水相用DCM(100mL*3)萃取。將合併的有機相用鹽水(100mL*3)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到粗產物。粗產物經管柱層析在矽膠上用EA(0~100%)之PE溶液溶離而純化。得到呈黃色固體之2-(2-溴-4-吡啶基)-4-(4-甲氧基苯基)-6,7-二甲基-呔嗪-1-酮(219mg,0.432mmol,27.35%產率)。LC-MS：Rt：1.034min；436.0=[M+H]+,ESI+；在220nm之純度為86%。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.52(d,J=5.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.18(d,J=1.8Hz,1H),8.00(dd,J=1.8,5.6Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.55(s,1H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),3.87(s,3H),2.49(s,3H),2.41(s,3H)。

步驟5：於N₂中向2-(2-溴-4-吡啶基)-4-(4-甲氧基苯基)-6,7-二甲基-呔嗪-1-酮(1.00eq,100mg,0.229mmol)於DMA(7.5mL)中之溶液添加3-溴氧雜環丁烷(1.20eq,38mg,0.275mmol)、吡啶-2,6-雙(甲脒)二鹽酸鹽(0.1000eq,3.7mg,0.0229mmol)、碘化鈉(0.250eq,8.6mg,0.0573mmol)、TFA(0.1000eq,0.0018mL,0.0229mmol)、鋅粉(2.00eq,30mg,0.458mmol)及NiCl₂(dme)(0.1000eq,5.0mg,0.0229mmol)，於N₂中在60℃下攪拌該混合物12小時。將該混合物過濾且將濾液倒入水(40mL)中，將水相用EA(40mL*3)萃取。將合併的有機相用鹽水(40mL*3)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到粗產物。粗產物經製備型HPLC(FA，管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：43%-73%,10min)純化並凍乾以得到呈白色固體之4-(4-甲氧基苯基)-6,7-二甲基-2-[2-(氧雜環丁-3-基)-4-吡啶基]呔嗪-1-酮(12mg,0.0272mmol,11.89%產率)。LC-MS：Rt：0.891min；414.1=[M+H]+,ESI+；在220nm之純度為97.1%。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=8.75(d,J=2.6Hz,1H),8.36(s,1H),7.99-7.77(m,2H),7.68-7.45(m,3H),7.10(d,J=7.1Hz,2H),5.27-4.88(m,4H),4.48(s,1H),3.94(s,3H),2.57-2.40(m,6H)。

實例63：2-(2-(3-(苯甲氧基)環丁基)吡啶-4-基)-4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基呔嗪-1(2H)-酮 I-109 之合成

步驟1：在0℃於N₂下向3-(苯甲氧基)環丁-1-酮(1.00eq,1000mg,5.68mmol)於甲醇(10mL)中之溶液添加NaBH₄(2.00eq,429mg,11.4mmol)。在25℃下攪拌該混合物2小時。LCMS：HW-2021-01-078-P1A顯示有一個波峰沒有所要質量(Rt：0.709min；[M+H]⁺=N/A，在220nm下)。TLC(PE/EtOAc=1/1，起始材料R_f=0.3；所要產物R_f=0.6)顯示起始材料已完全消耗掉且形成一個新的點。在0℃下添加飽和NH₄Cl(40mL)使該反應混合物淬滅，接著用EtOAc(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物經管柱層析(SiO₂,PE/EtOAc=1/0至0/1)純化以得到呈無色油狀物之3-(苯甲氧基)環丁-1-醇(800mg,4.49mmol,79.09%產率)，且以H NMR檢查：HW-2021-01-078-P1A.HW-2021-01-78-1(P1，非手性的)：(M+H)⁺=N/A；純度=94%(220nm)；滯留時間=0.709min. ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=7.37-7.23(m,5H),5.01(d,J=6.6Hz,1H),4.33(s,2H),3.72-3.64(m,1H),3.54(quin,J=7.1Hz,1H),2.51(br s,2H),1.79-1.69(m,2H)。

步驟2：向3-(苯甲氧基)環丁-1-醇(1.00eq,750mg,4.21mmol)及PPh₃(2.00eq,2207mg,8.42mmol)於DCM(30mL)中之溶液慢慢添加NBS(2.00 eq,1498mg,8.42mmol)且在20℃下攪拌12小時。TLC(PE/EtOAc=5/1，起始材料R_f=0.3；所要產物R_f=0.6)顯示起始材料已完全消耗掉且形成一個新的點。將該混合物在減壓下濃縮。殘餘物經管柱層析(SiO₂,PE/EtOAc=1/0至5/1)純化以得到呈無色油狀物之((3-溴環丁氧基)甲基)苯(900mg,3.73mmol,88.70%產率)。經以LCMS確認：HW-2021-01-085-P1B及H NMR：HW-2021-01-085-P1A.HW-2021-01-85-1(P1,achiral)：(M+H)⁺=N/A；純度=100%(220nm)；滯留時間=0.701min. ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=7.40-7.28(m,5H),4.58-4.47(m,2H),4.43(s,2H),2.80-2.57(m,4H)。

步驟3：向配有攪拌棒之15mL小瓶中的DME(1.00eq,10mL,0.227mmol)添加((3-溴環丁氧基)甲基)苯(2.74eq,150mg,0.622mmol)、2-(2-溴吡啶-4-基)-4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基呔嗪-1(2H)-酮(1.00eq,100mg,0.227mmol)、Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbpy)(PF6)(0.0440eq,11mg,0.00998mmol)、NiCl₂.dtbbpy(0.00500eq,2.0mg,0.00113mmol)、TTMSS(4.41eq,249mg,1.00mmol)、Na₂CO₃(8.81eq,212mg,2.00mmol)。將小瓶密封且添加氮氣於其中。攪拌該反應物並用34W藍色LED燈照射(相距7cm)，用冷卻風扇使反應溫度保持在25℃持續14小時。LCMS：HW-2021-02-004-P1A顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到13%所要質量(Rt：0.979min；[M+H]⁺=522.4，在220nm下)。將該反應混合物過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物經製備型HPLC(管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50mm×3um水(FA)-ACN；B%：50%-80%,9min)純化以得到10mg所要產物。LCMS：HW-2021-01-004-P1B1顯示純度為74%(Rt：0.719min；[M+H]⁺=522.2，在220nm下)。10mg的所要產物經製備型TLC(SiO₂,PE/EtOAc=1/1,R_f=0.45)純化以得到呈灰白色固體之2-(2-(3-(苯甲氧基)環丁基)吡啶-4-基)-4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基呔嗪-1(2H)-酮(3.1mg,0.00593mmol,2.61%產率)。經以LCMS及H NMR確認：HW-2021-02-004-P1A及HPLC：(P1，非手性的)：(M+H)⁺=N/A；純度=100%(220nm)；滯留時間=0.701min. ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=8.65(d,J=5.4Hz,1H),8.36(s, 1H),7.76(d,J=1.8Hz,1H),7.67(dd,J=1.9,5.5Hz,1H),7.61-7.52(m,4H),7.45(s,1H),7.39-7.32(m,4H),7.31-7.28(m,1H),4.49(s,2H),4.16-4.05(m,1H),3.29-3.17(m,1H),2.79-2.68(m,2H),2.51(s,3H),2.43(s,3H),2.40-2.32(m,2H)。

實例64：4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-2-[2-(氧雜環丁-3-基胺基)-4-吡啶基]呔嗪-1-酮 I-110 之合成

步驟1：向4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-2H-呔嗪-1-酮(1.00eq,600mg,2.11mmol)及(2-溴-4-吡啶基)硼酸(2.00eq,851mg,4.21mmol)於DMF(20mL)中之混合物添加吡啶(3.00eq,0.51mL,6.32mmol)及Cu(OAc)₂(1.70eq,648mg,3.58mmol)。將該混合物用O₂脫氣3次。在25℃於O₂下攪拌該混合物12小時。LCMS(5-95AB/1.5min)：RT=1.129min,[M+H]⁺ 442.1顯示有69.4%的所要產物。向該反應混合物添加150mL的水且用EtOAc(150mL x 3)萃取。將有機相在真空下濃縮以得到粗產物。向粗產物添加MeOH(50mL)且剩下大量固體。攪拌該混合物0.5小時並過濾。將濾餅用MeOH(50mL)洗滌三次且在真空下濃縮以得到呈白色固體之2-(2-溴-4-吡啶基)-4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-呔嗪-1-酮(977mg,1.88mmol,89.42%產率)，LCMS：Rt：1.107min；[M+H]⁺=441.7；在220nm之純度為85%。

步驟2：向2-(2-溴-4-吡啶基)-4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-呔嗪-1-酮(1.00eq,600mg,1.16mmol)於1,4-二

烷(40mL)中之溶液添加CuI(0.400eq,88mg,0.463mmol)、NaI(2.00eq,384mg,2.31mmol)及N,N'-二甲基乙二胺(0.400eq,41mg,0.463mmol)。接著在100℃於N₂環境下攪拌該反應混合物3小時。LCMS(5-95AB/1.5min)：RT=1.125min,487.8=[M+H]⁺,ESI+顯示有79%的所要產物。將濾液在減壓下濃縮以得到殘餘物。將溶劑在減壓下濃縮，接著添加水(50mL)及DCM(80mL)。出現大量白色絮狀物。通過矽藻土墊過濾該懸浮液。將濾餅用DCM(40mL)洗滌。將濾液以分液漏斗進行分離。將有機層用鹽水洗滌且經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物經急驟層析在矽膠上用[DCM]/[乙酸乙酯](10：1)溶離而純化以得到呈灰色固體之4-(4-氯苯基)-2-(2-碘-4-吡啶基)-6,7-二甲基-呔嗪-1-酮(500mg,0.943mmol,81.50%產率)，LCMS：Rt：1.112min；[M+H]⁺=487.8；在220nm之純度為92%。

步驟3：在25℃下向4-(4-氯苯基)-2-(2-碘-4-吡啶基)-6,7-二甲基-呔嗪-1-酮(1.00eq,200mg,0.410mmol)於1,4-二

烷(5mL)中之溶液添加氧雜環丁-3-胺(1.10eq,33mg,0.451mmol)、Cs₂CO₃(3.00eq,401mg,1.23mmol)、Pd₂(dba)₃(0.120eq,28mg,0.0492mmol)及XantPhos(0.120eq,28mg,0.0492mmol)。將該反應混合物用N₂脫氣3次。在70℃於N₂下攪拌該混合物4小時。LCMS(5-95AB/1.5min)：RT=0.885min,433.2=[M+H]⁺,ESI+顯示有24%的所要產物。將該反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。用水(30mL)稀釋該殘餘物且用DCM(20mL*3)萃取。合併的有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物經製備型TLC(PE：EtOAc=1：1,R_f=0.55)純化以得到呈黃色固體之粗產物(16mg)，且以LCMS(5-95AB/1.5min)確認：RT=0.596min,433.1=[M+H]⁺,ESI+顯示有95%的產物且HPLC顯示有80%的產物。粗產物進一步經製備型HPLC(管柱，[Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3um]；移動相：[ACN]及[H₂O](條件：[水(0.225%FA)-ACN],B%：28%-58%；偵測器，UV 254nm.RT：[10min])純化以得到呈淡黃色固體之粗產物(8.2mg)，且以LCMS(5-95AB/1.5min)確認：RT=0.884min,433.1=[M+H]+,ESI+顯示有73.2%的產物。粗產物進一步經SFC純化("管柱：REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm*25mm,10um)，移動相：相A為CO₂，相B為MeOH+ACN(0.05% DEA)；梯度溶離：60%(0.1% NH₃．H₂O MeOH)於CO₂中，流速：3mL/min；偵測器：PDA；管柱溫度：35C；背壓：100Bar)。得到呈黃色固體之最終產物4-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-2-[2-(氧雜環丁-3-基胺基)-4-吡啶基]呔嗪-1-酮(2.1mg,0.00454mmol,1.11%產率)。LCMS：Rt：0.604min；[M+H]⁺=433.1；在220nm之純度為93.5%且¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.42(s,3 H)2.51(s,3 H)4.60(s,2 H)5.02(br d,J=2.50Hz,3 H)5.32-5.45(m,1 H)7.06(s,1 H)7.20-7.24(m,1 H)7.45(s,1 H)7.52-7.60(m,4 H)8.15(d,J=5.75Hz,1 H)8.35(s,1 H)。

實例65：3-[[4-[5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-8-側氧基-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-7-基]-2-吡啶基]氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯I-93，及7-[2-(氮雜環丁-3-基氧基)-4-吡啶基]-5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮；2,2,2-三氟乙酸 I-94 之合成

步驟1：於N₂下向3-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-吡啶基]氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.00eq,20mg,0.0532mmol)及5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮(0.900eq,14mg,0.0478mmol)、 H₃BO₃(3.00eq,9.9mg,0.159mmol)於DMF(1mL)中之溶液添加吡啶(5.00eq,0.021mL,0.266mmol)及Cu(OAc)₂(1.10eq,11mg,0.0585mmol)且接著在25℃於O₂(15psi)下攪拌該混合物16小時。LCMS顯示出主峰有所要MS(533.9[M+H]+；ESI+)。將反應物倒入水(5mL)中且接著用EtOAc(3mL*2)萃取並將有機物用10mL飽和鹽水溶液洗滌。接著分離出有機物且乾燥(Na₂SO₄)，之後濃縮至乾燥。粗產物接著經製備型TLC(PE/EA=0/1,R_f=0.6)純化並冷凍乾燥以得到呈白色固體之3-[[4-[5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-8-側氧基-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-7-基]-2-吡啶基]氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.6mg,0.00473mmol,8.89%產率)且以QC確認LCMS：(M+H)+=533.9；純度=97.09%(UV=220nm)；滯留時間=1.064min.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=8.22-8.17(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.61-7.54(m,5H),7.40-7.36(m,1H),5.40-5.33(m,1H),4.38-4.31(m,2H),4.05-3.97(m,2H),2.84-2.81(m,3H),2.50-2.47(m,3H),1.48-1.44(m,9H)。

步驟2：向3-[[4-[5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-8-側氧基-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-7-基]-2-吡啶基]氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.00eq,20mg,0.0375mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液添加TFA(69.7eq,0.20mL,2.61mmol)且在30℃下攪拌1小時。LCMS顯示原始材料已消耗掉且有兩個波峰顯示出具所要MS(434.1[M+H]+；ESI+)。將該溶液濃縮至乾燥且經製備型HPLC(Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um，水(TFA)-ACN)純化以得到呈白色固體之7-[2-(氮雜環丁-3-基氧基)-4-吡啶基]-5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮；2,2,2-三氟乙酸(3.1mg,0.00466mmol,12.45%產率)且以LCMS及H NMR確認，LCMS：(M+H)⁺=434.1；純度=100%(UV=220nm)；滯留時間=0.672min.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=11.56-11.23(m,1H),9.81-9.50(m,1H),8.22-8.16(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.58-7.50(m,5H),5.77-5.52(m,1H),4.86-4.58(m,2H),4.53-4.30(m,2H),2.81-2.76(m,3H),2.51-2.46(m,3H)。

實例66：化合物[6,7-二甲基-3-[2-(氧雜環丁-3-基)-4-吡啶基]-4-側氧基-呔嗪-1-基]三氟甲磺酸 I-111 之合成

步驟1：在100℃下攪拌4,5-二甲基鄰苯二甲酸(1.00eq,4.00g,20.6mmol)於乙酸酐(7.35eq,14mL,151mmol)中之混合物3小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且發現所要MS。將該反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物用PE：EA=10：1(10mL)濕磨以得到呈灰色固體之5,6-二甲基異苯并呋喃-1,3-二酮2(3.00g,15.8mmol,76.88%產率)。LCMS：(M+H₂O+H)⁺=191.0；純度=45%(UV 254nm)；滯留時間=0.58min。

步驟2：向5,6-二甲基異苯并呋喃-1,3-二酮(1.00eq,1.50g,8.51mmol)於乙醇(50mL)中之溶液添加肼單水合物(1.30eq,553mg,11.1mmol)且在80℃於N₂環境下攪拌12小時。LC-MS顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到所要質量。向該混合物添加200mL的水且用EtOAc(200mL x3)萃取。將有機相在真空下濃縮以得到粗產物。向粗產物添加DCM(20mL)且剩下大量固體。攪拌該混合物0.5小時並過濾。將濾餅在真空下濃縮以得到呈白色固體之6,7-二甲基呔嗪-1,4-二醇3(1560mg,8.20mmol,96.33%產率)。LCMS：(M+H)⁺=191.2；純度=100%(UV 254nm)；滯留時間=0.634min。

步驟3：向(2-溴-4-吡啶基)硼酸(3.00eq,3501mg,17.4mmol)及6,7-二甲基呔嗪-1,4-二醇(1.00eq,1.10g,5.78mmol)於DMF(30mL)中之混合物添加吡啶(3.00eq,1.4mL,17.4mmol)及Cu(OAc)₂(1.30eq,1361mg,7.52mmol)。將該混合物用O₂脫氣3次。在25℃於O₂下攪拌該混合物12小時。LC-MS顯示偵測到57%的所要MS。向該混合物添加200mL的水且用EtOAc(200mL x3)萃取。將有機相在真空下濃縮以得到殘餘物。殘餘物經管柱層析(SiO₂,DCM：MeOH=10/1,R_f=0.7)純化，過濾且將濾液濃縮以得到呈白色固體之白色固體2-(2-溴-4-吡啶基)-4-羥基-6,7-二甲基-呔嗪-1-酮5(1100mg,2.32mmol,40.11%產率)。LCMS：(M+H)⁺=346；純度=73%(UV 254nm)；滯留時間=0.886min。

步驟4：於N₂中向2-(2-溴-4-吡啶基)-4-羥基-6,7-二甲基-呔嗪-1-酮(1.00eq,200mg,0.578mmol)於DMA(10mL)中之溶液添加3-溴氧雜環丁烷(1.20eq,95mg,0.693mmol)、TFA(0.1000eq,0.0044mL,0.0578mmol)、碘化鈉(0.250eq,22mg,0.144mmol)、鋅粉(2.00eq,76mg,1.16mmol)及NiCl₂(dme)(0.1000eq,13mg,0.0578mmol)，於N₂中在60℃下攪拌該混合物4小時。LCMS顯示仍剩餘70%的起始材料且偵測到23%的所要質量。在60℃下攪拌該混合物12小時。LC-MS顯示仍剩餘73%的起始材料且偵測到23%的所要質量。將該混合物過濾且將濾液在真空中濃縮。粗產物經製備型HPLC純化(FA，管柱：120g急驟管柱Welch Ultimate XB_C18 20-40μm；120A，移動相：[水(FA)-ACN]；B%：50%,10min)。得到呈灰色固體之4-羥基-6,7-二甲基-2-[2-(氧雜環丁-3-基)-4-吡啶基]呔嗪-1-酮7(30mg,0.0846mmol,14.65%%產率)。LCMS：(M+H)⁺=324.1；純度=100%(UV 254nm)；滯留時間=0.774min。

步驟5：在0℃下向4-羥基-6,7-二甲基-2-[2-(氧雜環丁-3-基)-4-吡啶基]呔嗪-1-酮(1.00eq,30mg,0.0928mmol)於DCM(1mL)中之溶液添加三氟甲烷磺酸酐(1.50eq,0.024mL,0.139mmol)及DIPEA(3.00eq,0.048mL,0.278mmol)且在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到所要質量。將反應混合物小心倒入20mL的水中並用EA(20mL×3)萃取，合併的有機相經Na₂SO₄乾燥且濃縮以得到殘餘物。殘餘物經製備型TLC(SiO₂,PE：EA=1/1,R_f=0.5)純化，過濾且將濾液濃縮以得到呈白色固體之[6,7-二甲基-3-[2-(氧雜環丁-3-基)-4-吡啶基]-4-側氧基-呔嗪-1-基]三氟甲磺酸(9.0mg,0.0198mmol,21.30%%產率)8。LCMS：(M+H)⁺=456.1；純度=100%(UV 254nm)；滯留時間=0.838min。

步驟6：於N₂環境下向(4-氯-2-氟-苯基)硼酸(1.50eq,5.2mg,0.0296mmol)於1,4-二

烷(1mL)與水(0.1000mL)中之溶液添加[6,7-二甲基-3-[2-(氧雜環丁-3-基)-4-吡啶基]-4-側氧基-呔嗪-1-基]三氟甲磺酸(1.00eq,9.0mg,0.0198mmol)、Na₂CO₃(2.00eq,4.2mg,0.0395mmol)及Pd(dppf)Cl₂DCM(0.0500eq,0.81mg,0.000988mmol)且在100℃於N₂環境下攪拌12小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到所要質量。將反應混合物小心倒入20mL的水中並用EA(20mL×3)萃取，合併的有機相經Na₂SO₄乾燥且濃縮以得到殘餘物。殘餘物經製備型HPLC(水(FA)-ACN]；B%：45%-75%,10min)純化，將溶液凍乾以得到呈白色固體之4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-2-[2-(氧雜環丁-3-基)-4-吡啶基]呔嗪-1-酮(0.93mg,0.00213mmol,10.80%產率)。LCMS：(M+H)⁺=436.1；純度=100%(UV 220nm)；滯留時間=0.917min. ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.73(d,J=5.6Hz,1H),8.34(s,1H),7.98(s,1H),7.87-7.85(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.21(d,J=2.4Hz,1H),5.119-5.08(m,2H),4.99(t,J=6.3Hz,2H),4.53-4.44(m,1H),2.51(s,3H),2.43(s,3H)LCMS：(M+H)⁺=456.1；純度=100%(UV 254nm)；滯留時間=0.838min。

實例67：5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(氧雜環丁-3-基)-4-吡啶基]吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮 I-112 之合成

步驟1：向5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮(1.00eq,100mg,0.350mmol)於DMF(2mL)中之白色懸浮液添加(2-溴-4-吡啶基)硼酸(2.00eq,141mg,0.700mmol)、Cu(OAc)₂(1.10eq,70mg,0.385mmol)及吡啶(3.00eq,0.085mL,1.05mmol)，以得到藍色懸浮液，於O₂中在25℃下攪拌該混合物12小時，該混合物為綠色懸浮液。將反應混合物倒入水(20mL)中，將水相用EA(20mL*3)萃取。將合併的有機相用鹽水(20mL*3)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到粗產物。將粗產物倒入MeOH(10mL)中，在20℃下攪拌該混合物0.5小時，將該混合物過濾且將濾餅用20mL的MeOH洗滌，在真空中乾燥以得到產物。得到呈白色固體之7-(2-溴-4-吡啶基)-5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮(89mg,0.201mmol,57.57%產率)。LC-MS：Rt：0.969min；443.0=[M+H+2]+,ESI+；在220nm之純度為100%。

步驟2：向7-(2-溴-4-吡啶基)-5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮(1.00eq,60mg,0.136mmol)於DMA(2mL)中之白色懸浮液添加3-溴氧雜環丁烷(1.20eq,22mg,0.163mmol)、碘化鈉(0.250eq,5.1mg,0.0340mmol)、吡啶-2,6-雙(甲脒)二鹽酸鹽(0.1000eq,2.2mg,0.0136mmol)、TFA(0.1000eq,0.0010mL,0.0136mmol)，以得到白色懸浮液，於N₂中向該白色懸浮液添加NiCl₂(dme)(0.1000eq,3.0mg,0.0136mmol)以得到藍色懸浮液，於N₂中向該藍色懸浮液添加鋅粉(2.00eq,18mg,0.272mmol)以得到藍色懸浮液。在60℃下攪拌該混合物16小時，該混合物為紅色懸浮液。將該混合物過濾且將濾液倒入水(20mL)中，將水相用EA(20mL*3)萃取。將合併的有機相用鹽水(20mL*3)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到粗產物。粗產物經製備型HPLC(FA，管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：36%-66%,10min)純化並凍乾。得到呈白色固體之5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[2-(氧雜環丁-3-基)-4-吡啶基]吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮(2.8mg,0.00648mmol,4.77%產率)。LC-MS：Rt：0.841min；419.1=[M+H]+,ESI+；在220nm之純度為96.9%。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=8.76(d,J=5.5Hz,1H),7.89(d,J=1.8Hz,1H),7.80(dd,J=2.1,5.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.57(s,4H),5.08(dd,J=5.9,8.4Hz,2H),5.04-4.97(m,2H),4.52-4.40(m,1H),2.83(s,3H),2.49(s,3H)。

實例68：5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(氧雜環丁-3-基胺基)吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮 I-116 之合成

步驟1：向5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮(1.00eq,100mg,0.350mmol)及(2-氟吡啶-4-基)硼酸(2.00eq,99mg,0.700mmol)於DMF(5mL)中之混合物添加Py(5.00eq,0.14mL,1.75mmol)及Cu(OAc)₂(1.10eq,70mg,0.385mmol)。將該混合物用O₂脫氣3次。在25℃於O₂下攪拌該混合物12小時。LCMS顯示有69.6%的所要產物(69.6%,Rt：0.945min；[M+H]⁺=381.1，在220nm下)。用水(40mL)稀釋該混合物且用EtOAc(80mL)萃取兩次。將合併的有機層經Na₂SO₄乾燥。將溶劑過濾且在真空下濃縮。粗產物經製備型TLC(DCM/MeOH=10/1,R_f=0.6)純化及管柱層析在矽膠上用DCM/MeOH=1/0至10/1(DCM/MeOH=10/1，所要產物R_f=0.6)溶離而純化以得到呈棕色固體之5-(4-氯苯基)-7-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮(90mg,0.236mmol,67.53%產率)，且以LCMS及H NMR檢查：(P1，非手性的)：[M+H]⁺=381.1；純度=98.5%(220nm)；滯留時間=0.970min¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=8.32(d,J=5.6Hz,1H),7.96-7.91(m,1H),7.77(s,1H),7.67(s,1H),7.58(s,4H),2.82(s,3H),2.50(s,3H)。

步驟2：在110℃下攪拌5-(4-氯苯基)-7-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮(1.00eq,100mg,0.263mmol)、氧雜環丁-3-胺(20.0eq,384mg,5.25mmol)及KF(3.00eq,46mg,0.788mmol)於DMSO(5mL)中之溶液72小時。LCMS顯示起始材料已消耗掉且顯示出具所要MS的主峰(41.4%，Rt：0.807min；[M+H]⁺=434.1，在220nm下)。反應混合物經製備型HPLC(Waters Xbridge 150×25mm×5um；移動相：[水(NH₄HCO₃)-ACN]；B%：37%-67%,10min)純化並凍乾以得到呈黃色固體之5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-(2-(氧雜環丁-3-基胺基)吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮(,3.7mg,0.00812mmol,3.09%產率)，且以LCMS及H NMR檢查：[M+H]⁺=434.1；純度=95%(220nm)；滯留時間=0.810min.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=8.19(d,J=5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.56(s,4H),7.19(dd,J=1.6,5.7Hz,1H),7.07(s,1H),5.08-4.98(m,4H),4.61-4.55(m,2H),2.82(s,3H),2.48(s,3H)。

實例69：5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-(2-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮 I-113 之合成

步驟1：向5-(4-氯苯基)-7-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮(1.00eq,30mg,0.0788mmol)及TEA(6.00eq,0.041mL,0.473mmol)於NMP(2mL)中之溶液添加四氫呋喃-3-胺(5.00eq,34mg,0.394mmol)。將反應容器密封且於微波下在180℃加熱3小時。LCMS顯示有9%的所要質量(9%,Rt：0.820min；[M+H]⁺=448.1，在220nm下)。向該反應混合物添加四氫呋喃-3-胺(10.0eq,69mg,0.788mmol)並密封，且於微波中在180℃再加熱3小時。LCMS顯示有52%的所要質量(52%,Rt：0.726min；[M+H]⁺=448.2，在220nm下)。粗產物經製備型HPLC(Phenomenex luna C18 150×25mm×10um：[水 (0.1% FA)-ACN]；B%：18%-48%,12min)純化並凍乾以得到呈淺棕色固體之5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-(2-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮(1.9mg,0.00418mmol,5.30%產率)，且以LCMS及HNMR(P1，外消旋)檢查：[M+H]⁺=448.3；純度=98.8%(220nm)；滯留時間=0.727min.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=8.18(d,J=5.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.56(s,4H),7.17-7.08(m,2H),4.94(br d,J=4.0Hz,1H),4.48-4.38(m,1H),4.06-3.94(m,2H),3.87(dt,J=5.4,8.3Hz,1H),3.75(dd,J=3.0,9.3Hz,1H),2.82(s,3H),2.48(s,3H),2.39-2.28(m,1H),1.93(br dd,J=4.4,8.1Hz,1H)。

實例70：5-(4-氯苯基)-7-(2-((3,3-二氟環丁基)胺基)吡啶-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮 I-117 之合成

步驟1：向3,3-二氟環丁-1-胺(10.0eq,84mg,0.788mmol)於TEA(6.00eq,0.041mL,0.473mmol)於NMP(2mL)中之溶液添加5-(4-氯苯基)-7-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮(1.00eq,30mg,0.0788mmol)。將反應容器密封且於微波下在200℃加熱3小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉且顯示出具所要MS的主峰(77.9%,Rt：0.843min；[M+H]⁺=468.1，在220nm下)。反應混合物經製備型HPLC(Phenomenex C18 75×30mm×3um；移動相：[水(0.1% FA)-ACN]；B%：25%-55%,9min)純化並凍乾以得到呈黃色固體之5-(4-氯苯基)-7-(2-((3,3-二氟環丁基)胺基)吡啶-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮(13mg,0.0269mmol,34.18%產率)，且以LCMS、H NMR、F NMR、HPLC(P1，非手性的)檢查：[M+H]⁺=468.2；純度=100%(220nm)；滯留時間=0.870min¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=8.17(d,J=5.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.56(s,4H),7.21(dd,J=1.7,5.7Hz,1H),7.15(d,J=1.3Hz, 1H),5.48-5.28(m,1H),4.15(br s,1H),3.16-3.06(m,2H),2.82(s,3H),2.54-2.45(m,5H)。

實例71：5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[6-(氧雜環丁-3-基胺基)-3-吡啶基]吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮；甲酸 I-118 之合成

步驟1：向5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮(1.00eq,200mg,0.700mmol)及(6-氟-3-吡啶基)硼酸(2.00eq,197mg,1.40mmol)於DMF(5mL)中之混合物添加吡啶(5.00eq,0.28mL,3.50mmol)及Cu(OAc)₂(1.10eq,139mg,0.770mmol)。將該混合物用O₂脫氣3次。在25℃於O₂(15psi)下攪拌該混合物12小時。LCMS顯示有87%的所要產物。通過矽藻土過濾該反應溶液且在減壓下蒸發以得到殘餘物，其接著經急驟管柱(PE：EA=1：1,R_f=0.5)純化且在真空中乾燥以得到呈白色固體之5-(4-氯苯基)-7-(6-氟-3-吡啶基)-2,3-二甲基-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮(210mg,0.489mmol,69.80%產率)。LCMS(M+H)⁺=381.1；滯留時間=0.934min

步驟2：在110℃下攪拌5-(4-氯苯基)-7-(6-氟-3-吡啶基)-2,3-二甲基-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮(1.00eq,210mg,0.551mmol)、氧雜環丁-3-胺(20.0eq,806mg,11.0mmol)及KF(6.00eq,192mg,3.31mmol)於DMSO(5mL)中之溶液12小時。LCMS顯示反應物已消耗掉且偵測到46%所要質量，合併的反應溶液(含GL-2021-03-042-22-1)經製備型HPLC(FA)純化並凍乾以得到呈黃色固體之 5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[6-(氧雜環丁-3-基胺基)-3-吡啶基]吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮；甲酸(80mg,0.151mmol,27.30%產率)。LCMS(M+H)⁺=434.1；純度=96.7%(220nm)；滯留時間=0.779min；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=8.65-8.58(m,1H),8.56-8.52(m,1H),8.29-8.22(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.66-7.52(m,4H),7.21-7.14(m,1H),4.74-4.60(m,2H),4.53-4.43(m,1H),4.22-4.08(m,1H),3.73-3.57(m,1H),2.85-2.79(m,3H),2.53-2.47(m,3H)。

實例72：5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[6-[甲基(氧雜環丁-3-基)胺基]-3-吡啶基]吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮；甲酸 I-119 之合成

步驟1：向5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[6-(氧雜環丁-3-基胺基)-3-吡啶基]吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮(1.00eq,40mg,0.0922mmol)及K₂CO₃(3.00eq,38mg,0.277mmol)於MeCN(1mL)中之懸浮液添加MeI(0.900eq,0.0052mL,0.0830mmol)且在30℃下攪拌該反應混合物1小時。LCMS(YG-2021-01-75-P1A1)(5-95AB/1.5min)：RT=0.938min,448.2=[M+H]⁺,ESI⁺顯示有77%的所要產物。將反應混合物過濾且濾液經製備型HPLC(Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3,um水(FA)-ACN)純化以得到呈淺黃色固體之5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[6-[甲基(氧雜環丁-3-基)胺基]-3-吡啶基]吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮；甲酸(7.8mg,0.0159mmol,17.20%產率)，且以¹H NMR及LCMS確認，LCMS：RT=0.791min,448.1=[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=8.87-8.76(m,1H),8.67(s,1H),8.42(br d,J=9.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.58(q,J=8.5Hz,4H),7.00-6.88(m,1H),5.59-5.49(m,1H),4.80-4.68(m,1H),4.30-4.21(m,1H),4.02(br d,J=13.0Hz,1H),3.88-3.79(m,1H),3.24(s,3H),2.80(s,3H),2.48(s,3H)。

實例73：5-(4-氯苯基)-7-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮 I-120 之合成

步驟1：於N₂下向1-環丙基-4-硝基-1H-吡唑(1.00eq,900mg,5.88mmol)於MeOH(25mL)中之溶液添加Pd/C(0.289eq,180mg,1.70mmol)。將該混合物用H₂(15psi)吹掃3次，接著在15℃於H₂(15psi)下攪拌該混合物3小時。LCMS顯示起始材料已完全消耗掉。將該反應混合物過濾且在減壓下濃縮以得到呈紅色液體之殘餘物1-環丙基-1H-吡唑-4-胺(720mg,5.85mmol,99.47%產率)，且以H NMR檢查。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=7.12(s,1H),7.06(s,1H),3.47(tt,J=3.7,7.2Hz,1H),1.08-1.03(m,2H),0.97-0.92(m,2H)。

步驟2：向5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮(1.00eq,200mg,0.700mmol)及(2-溴吡啶-4-基)硼酸(2.00eq,283mg,1.40mmol)於DMF(5mL)中之混合物添加吡啶(5.00eq,0.28mL,3.50mmol)及Cu(OAc)₂(1.10eq,139mg,0.770mmol)。將該混合物用O₂脫氣3次。在25℃於O₂(15psi)下攪拌該混合物12小時。LCMS顯示起始材料已消耗掉且顯示出具所要MS的主峰(77%,Rt：0.975min；[M+H]⁺=443.0，在220nm下)。使該反應混合物分溶於DCM(100mL)與水(100mL)之間。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。粗產物經管柱層析在矽膠上(用PE/EtOAc=0~100%溶離，PE/EtOAc=1/1，所要產物R_f=0.2)純化以得到呈黃色固體之7-(2-溴吡啶-4-基)-5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮(190mg,0.430mmol,61.45%產率)，且以LCMS,H NMR檢查，[M+H]⁺=443.0；純度=95.6%(220nm)；滯留時間=0.973min.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=8.53-8.43(m,1H),8.16(br s,1H),8.07-7.98(m,1H),7.75(br s,1H),7.61-7.55(m,4H),2.87-2.78(m,3H),2.53-2.43(m,3H)。

步驟3：在25℃下向1-環丙基-1H-吡唑-4-胺(0.833eq,23mg,0.189mmol)於1,4-二

烷(5mL)中之溶液添加7-(2-溴吡啶-4-基)-5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮(1.00eq,100mg,0.226mmol)、Cs₂CO₃(2.50eq,184mg,0.566mmol)、Pd₂(dba)₃(0.100eq,13mg,0.0226mmol)及XantPhos(0.100eq,13mg,0.0226mmol)。將該反應混合物用N₂脫氣3次。在80℃於N₂下攪拌該混合物4小時。LCMS顯示起始材料已消耗掉且顯示出具所要MS的主峰(29%,MS：484.0[M+H]+,ESI pos)。使該反應混合物分溶於EtOAc(30×2mL)與水(40mL)之間。合併的有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。粗產物經製備型TLC(DCM/MeOH=10/1,R_f=0.2)純化以得到30mg(77%產率)及20mg(65%產率)。10mg(77%產率)經製備型HPLC(Phenomenex Luna C18 150×25mm×10um；移動相：[水(0.1% FA)-ACN]；B%：24%-54%,12min)純化並凍乾以得到呈黃色固體之5-(4-氯苯基)-7-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮(3.0mg,0.00620mmol,2.74%產率)。20mg YT-2021-01-95-1(65%產率)經製備型HPLC(Phenomenex Luna C18 150×25mm×10um；移動相：[水(0.1% FA)-ACN]；B%：27%-57%,12min)純化並凍乾以得到呈黃色固體之5-(4-氯苯基)-7-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-d]嗒嗪- 8(7H)-酮(2.0mg,0.00413mmol,1.83%產率)。[M+H]⁺=484.4；純度=94%(220nm)；滯留時間=0.643min.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=8.20(br d,J=5.8Hz,1H),7.72(d,J=10.0Hz,2H),7.55(s,4H),7.46(s,1H),7.32(br d,J=7.3Hz,1H),7.24(dd,J=1.5,5.8Hz,1H),3.59(td,J=3.5,7.2Hz,1H),2.81(s,3H),2.48(s,3H),1.18-1.11(m,2H),1.05-0.98(m,2H)。

實例74：5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,7-萘啶-8(7H)-酮 I-122 之合成

步驟1：向5-溴-2,3-二甲基-吡啶(10g,53.7mmol,1.0eq)於氯仿(100mL)中之溶液添加3-氯過苯甲酸(16.37g,80.6mmol,1.50eq)。接著在60℃下攪拌該混合物12小時。用Na₂SO₃(aq)使該反應混合物淬滅，用NaHCO₃(aq)洗滌，接著用DCM(60mL×3)萃取。將有機相在減壓下濃縮。粗產物經管柱層析(SiO₂，石油醚：乙酸乙酯=0%至100%)純化以得到呈白色固體之產物5-溴-2,3-二甲基-吡啶1-氧化物(10.20g,50.5mmol,93.9%產率)。

步驟2：向5-溴-2,3-二甲基-吡啶1-氧化物(10.2g,50.5mmol,1.0eq)於MeCN(120mL)中之溶液添加TEA(21mL,151mmol,3.0eq)及TMSCN(25mL,202mmol,4.0eq)。在100℃下攪拌該反應物12小時。將反應物濃縮至乾燥且殘餘物經急驟管柱層析用10%乙酸乙酯之石油醚溶液溶離而純化。將所要溶離份濃縮以得到3-溴-5,6-二甲基-吡啶-2-甲腈(8.20g,38.9mmol,77.0%產率)。

步驟3：向3-溴-5,6-二甲基-吡啶-2-甲腈(8.2g,38.9mmol,1.0eq)及三甲基矽烷基乙炔(11mL,77.7mmol,2.0eq)於1,4-二

烷(200mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl₂(1.59g,1.94mmol,0.05eq)、CuI(740mg,3.89mmol,0.1eq)及TEA(19mL,136mmol,3.5eq)。在100℃下攪拌該反應物12小時。在冷卻至環境溫度之後，通過矽藻土過濾該混合物，將濾液在真空下濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚溶離，5%至20%)純化以得到5,6-二甲基-3-(2-三甲基矽烷基乙炔基)吡啶-2-甲腈(7.00g,30.7mmol,78.9%產率)。

步驟4：在70℃下攪拌5,6-二甲基-3-(2-三甲基矽烷基乙炔基)吡啶-2-甲腈(7.0g,30.7mmol,1.0eq)在30% MeONa之MeOH(150mL,30.7mmol,1.0eq)溶液中的混合物12小時。在冷卻至環境溫度之後，將該混合物在真空下濃縮。用水稀釋該殘餘物且用DCM萃取。將合併的有機相用水與鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮，且經矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚溶離，30%至60%)純化以得到3-(2,2-二甲氧基乙基)-5,6-二甲基-吡啶-2-羧醯胺(2.00g,8.39mmol,27.4%產率)。

步驟5：向3-(2,2-二甲氧基乙基)-5,6-二甲基-吡啶-2-羧醯胺(2.0g,8.39mmol,1.0eq)於甲苯(60mL)中之溶液添加TsOH(289mg,1.68mmol,0.2eq)。在100℃下攪拌該反應物12小時。在冷卻至環境溫度之後，將該混合物在真空下濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析(用MeOH/DCM溶離，0%至10%)純化以得到2,3-二甲基-7H-1,7-萘啶-8-酮(700mg,4.02mmol,47.9%產率)。

步驟6：向2,3-二甲基-7H-1,7-萘啶-8-酮(50mg,0.29mmol,1.0eq)於DMF(2mL)中之溶液添加NIS(71mg,0.32mmol,1.1eq)。在50℃下攪拌該反應物12小時。將該反應物濃縮且接著經急驟管柱層析用2% MeOH之DCM溶液溶離而純化。將所要溶離份在真空中濃縮至乾燥以得到5-碘-2,3-二甲基-7H-1,7-萘啶-8-酮(50mg,0.167mmol,58.1%產率)。

步驟7：向5-碘-2,3-二甲基-7H-1,7-萘啶-8-酮(50mg,0.167mmol,1.0eq)及(4-氯苯基)硼酸(78mg,0.5mmol,3.0eq)於1,4-二

烷(8mL)與水(1mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl₂(14mg,0.0167mmol,0.1eq)及K₃PO₄(106mg,0.5mmol,3.0eq)。在90℃於N₂下攪拌該反應物6小時。在冷卻至環境溫度之後，通過矽藻土過濾該混合物且將濾液在真空下濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析(用MeOH/DCM溶離，1%至5%)純化以得到5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7H-1,7-萘啶-8-酮(50mg,0.149mmol,89.6%產率)。

步驟8：向5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7H-1,7-萘啶-8-酮(50mg,0.176mmol,1.0eq)及[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(108mg,0.527mmol,3.0eq)於THF(8mL)及DMF(2mL)中之溶液添加Cu(OAc)₂(105mg,0.527mmol,3.0eq)及2,2-聯吡啶(82.2mg,0.527mmol,3.0eq)。通過矽藻土過濾該混合物且將濾液在真空下濃縮。殘餘物經製備型HPLC(FA)純化以得到5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,7-萘啶-8-酮(8.1mg,0.0182mmol,5.8%產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.72-7.68(m,3H),7.58-7.52(m,6H),7.50(s,1H),2.61(s,3H),2.38(s,3H)。

實例75：6-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基]-8-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5(6H)-酮 I-123 之合成

步驟1：在室溫於氮氣下向CuBr₂(2.95g,13.25mmol,1.5equiv)於THF(30mL)中之溶液添加t-BuONO(1.37g,13.25mmol,1.5equiv)。在70℃下攪拌10分鐘之後，將該溶液冷卻至室溫且逐滴添加3-胺基-5,6-二甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(1.60g,8.83mmol,1.0equiv)之THF(10mL)溶液。接著在70℃下攪拌該混合物2小時。LCMS(CZ-2022-01-019)指出起始材料已完全消耗掉且偵測到60%所要化合物。將反應混合物冷卻至室溫，用水使其淬滅，且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有機相經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物經管柱層析(SiO₂，石油醚：乙酸乙酯=0%至20%)純化以得到呈黃色固體之產物3-溴-5,6-二甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(879mg,3.59mmol,40%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 3.91(s,3H),2.54(s,3H),2.49(s,3H)。

步驟2：在氮氣下於燒瓶中製備Pd₂(dba)₃(176mg,0.3mmol,0.1equiv)、PCy₃(172mg,0.62mmol,0.2equiv)、Cs₂CO₃(3.98g,12.2mmol,3.0equiv)及3-溴-5,6-二甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯(750mg,3.06mmol,1.0equiv)之混合物。接著添加1,4-二

烷(20mL)及2-[(E)-2乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(909mg,4.59mmol,1.5equiv)且在100℃下攪拌該混合物5小時。LCMS指出起始材料已完全消耗掉且偵測到80%所要化合物。接著將該懸浮液冷卻至室溫，通過矽藻土塞過濾，用水洗滌且用EtOAc淬滅。有機相經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物經管柱層析(矽膠，EtOAc/PE=1：1)純化以得到呈黃色固體之產物(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-5,6-二甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(520mg,2.20mmol,72%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.74(d,J=6.4Hz,1H),6.52(d,J=8.0Hz,1H),4.00(q,J=8.13Hz,2H),3.85(s,3H),2.49(s,3H),2.44(s,3H),1.28(t,J=7Hz,3H)。

步驟3：向(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-5,6-二甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(520mg,2.20mmol,1.0equiv)於THF(15mL)與水(5mL)中之溶液添加LiOH(102mg,4.40mmol,2.0equiv)。在室溫下攪拌該混合物3小時。LCMS指出起始材料已完全消耗掉，且偵測到80%所要化合物。將所得溶液用HCl處理至pH 5並經冷凍乾燥機乾燥以得到產物(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-5,6-二甲基吡嗪-2-羧酸。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：Rt：1.335min,m/z：[M+H]⁺=223.1.在254nm下之純度80%。

步驟4：在氮氣下於燒瓶中製備3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-5,6-二甲基-吡嗪-2-甲酸(333mg,1.5mmol,1.0equiv)、2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-胺(310mg,1.5mmol,1.0equiv)及HATU(856mg,2.25mmol,1.5equiv)於DMF(20mL)中之溶液。接著添加DIEA(582mg,4.5mmol,3.0equiv)且在0℃下攪拌該溶液1小時。LCMS指出起始材料已消耗掉，且偵測到所要化合物。用水使該反應物淬滅且用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物經管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1：2)純化以得到呈黃色油狀物之所要產物N-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基]-3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-5,6-二甲基吡嗪-2-羧醯胺(480mg,1.17mmol,78%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.50(d,J=8.0Hz,1H),7.72-7.66(m,2H),7.34(s,1H),6.88(d,J=12.4Hz,1H),4.38(d,J=10.4Hz,1H),4.15-4.04(m,1H),3.99-3.93(m,2H),3.68-3.61(m,1H),3.56(t,J=11.4Hz,1H),2.56(d,J=12.4Hz,1H),2.47(s,3H),2.47(s,3H),2.05(d,J=15.2Hz,1H),1.78(d,J=11.6Hz,1H),1.67-1.58(m,2H),1.29-1.24(m,3H),0.99-0.88(m,4H)。

步驟5：在氮氣下於燒瓶中製備N-[(2R,4S)-2-(1-環丙基吡唑-4-基)四氫哌喃-4-基]-3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-5,6-二甲基-吡嗪-2-羧醯胺(480mg,1.17mmol,1.0equiv)於TFA(2.0mL)中之溶液。接著在室溫下攪拌該反應物3小時。LCMS指出起始材料已完全消耗掉，且偵測到所要化合物。用水使該反應物淬滅且用EtOAc萃取。有機相經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物經管柱層析(矽膠，DCM/MeOH=10：1)純化以得到呈棕色固體之產物6-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基]-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5(6H)-酮(262mg,0.72mmol,61%產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.40(s,1H),6.66(d,J=8.0Hz,1H),5.22-5.12(m,1H),4.54-4.51(m,1H),4.09-4.06(m,1H),3.74-3.65(m,2H),2.63(s,6H),2.06-2.01(m,3H),1.77(d,J=9.6Hz,1H),0.98-0.90(m,4H)。

步驟6：於氮氣下向6-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基]-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5(6H)-酮(240mg,0.66mmol,1.0equiv)於MeCN(10mL)中之溶液添加NBS(129mg,0.72mmol,1.1equiv)。在0℃下攪拌該溶液1小時。LCMS指出起始材料已消耗掉且偵測到~50%所要產物。用水使該反應物淬滅且用EtOAc萃取。有機相經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物經管柱層析(矽膠，EtOAc/Et₃N=20：1)純化以得到呈白色固體之產物8-溴-6-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基]-2,3-二甲基吡啶并 [3,4-b]吡嗪-5(6H)-酮(57mg,0.13mmol,20%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.22(s,1H),7.75(s,1H),7.41(s,1H),5.20-5.12(m,1H),4.52(dd,J=1.6,10.8Hz,1H),4.08-4.05(m,1H),3.71-3.63(m,2H),2.69(s,3H),2.67(s,3H),2.17(q,J=11.9Hz,1H),2.03-2.01(m,1H),1.78(d,J=12.4Hz,1H),1.18(t,J=7.0Hz,1H),1.01-0.91(m,4H)。

步驟7：在氮氣下於燒瓶中製備8-溴-6-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基]-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5(6H)-酮(50mg,0.11mmol,1.0equiv)、[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(47mg,0.23mmol,2.0equiv)、Pd(dppf)Cl₂(8mg,0.01mmol,0.1equiv)及Cs₂CO₃(110mg,0.34mmol,3.0equiv)之混合物，接著添加1,4-二

烷。在90℃下攪拌該溶液3小時。LCMS指出起始材料已消耗掉，且偵測到所要產物。通過矽膠塞過濾該懸浮液且在減壓下濃縮。粗產物經管柱層析(矽膠，EtOAc/Et₃N=20：1)純化以得到呈棕色固體之產物6-[(2R,4S)-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-基]-8-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5(6H)-酮(22mg,0.04mmol,37%產率)。LC-MS：Rt：1.37min,m/z：528.2[M+H]⁺。在254nm之純度為99%。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.03(s,1H),7.79-7.75(m,2H),7.73(s,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.40(s,1H),5.29-5.22(m,1H),4.55(dd,J=1.2,10.8Hz,1H),3.08(dd,J=3.2,11.2Hz,1H),3.72(t,J=11.0Hz,1H),3.67-3.61(m,1H),2.65(s,3H),2.55(s,3H),2.18(q,11.7Hz,1H),2.07-2.01(m,2H),1.83(d,J=12.0Hz,1H),0.98-0.86(m,4H)。HPLC：Rt：3.85min，在214nm之純度為98%。

實例75：5-(4-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮 I-121 之合成

步驟1：2-氯-5,6-二甲基菸鹼甲腈

在20℃下攪拌5,6-二甲基-2-側氧基-1H-吡啶-3-甲腈(1.0g,6.75mmol,1.00eq)於POCl₃(6.0mL,64.2mmol,9.51eq)中之混合物1小時，接著在100℃下攪拌該反應混合物5小時。將反應混合物濃縮，且將殘餘物倒入飽和NaHCO₃水溶液中並調整pH>7。將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥。將該溶液濃縮以得到2-氯-5,6-二甲基-吡啶-3-甲腈(1.1g,97.8%)。LC-MS[M+H]⁺=167.0 R.T=0.930min。

步驟2：5,6-二甲基吡啶-2,3-二甲腈

在25℃於N₂下向2-氯-5,6-二甲基-吡啶-3-甲腈(1.10g,6.60mmol,1.0eq)於DMF(12mL)中之攪拌溶液添加dppf(366mg,0.66mmol,0.1eq)、Zn(CN)₂(814mg,6.93mmol,1.05eq)及Pd₂(dba)₃(380mg,0.66mmol,0.1eq)。於N₂下將該混合物加熱至100℃持續3小時。將該反應混合物過濾且在0℃下添加1N HCl(100mL)使其淬滅，接著用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合併的有機層經鹽水(100mL)洗滌，在Na₂SO₄上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物經管柱層析純化以得到5,6-二甲基吡啶-2,3-二甲腈(0.85g,81.9%)。LC-MS[M+H]⁺=158 R.T=0.852min。

步驟3：5,6-二甲基吡啶-2,3-二羧酸

向5,6-二甲基吡啶-2,3-二甲腈(1.90g,12.1mmol,1.00eq)於乙醇(25mL)與水(25mL)中之溶液添加NaOH(7.25g,181mmol,15.0eq)。在100℃下攪拌該混合物16小時。在0℃下添加H₂O(80mL)使該反應混合物淬滅且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。將合併的水層用1N HCl調整至pH<7。將合併的水相在真空下濃縮以得到黃色固體。將固體溶解於MeOH(50mL)中且過濾。將過濾物在真空下濃縮以得到粗製5,6-二甲基吡啶-2,3-二甲酸(1.30g,55.1%)。LC-MS[M+H]+=196.0 R.T=0.182min。

步驟4：2,3-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮

在100℃下攪拌5,6-二甲基吡啶-2,3-二甲酸(2.0g,10.2mmol,1.0eq)於乙酸酐(16mL,170mmol,16.5eq)中之混合物16小時。LCMS(一滴以MeOH淬滅之反應混合物)顯示起始材料已完全消耗掉且偵測到所要產物的酯質量(MS：210.1=[M+MeOH]+,ESI+)。將該混合物在減壓下濃縮以得到2,3-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(1.90g,104.7%)。LC-MS[M+MeOH+H]⁺=210.1 R.T=0.492,0.733min。

步驟5：3-(4-氟苯甲醯基)-5,6-二甲基吡啶甲酸

向2,3-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(85mg,0.48mmol,1.0eq)於DCE(2mL)中之攪拌溶液添加氟苯(138mg,1.44mmol,3.0eq)及AlCl₃(192mg,1.44mmol,3.0eq)。在85℃下攪拌該混合物2小時。用水(20mL)稀釋所得混合物且用DCM(50mL x 3)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮以得到3-(4-氟苯甲醯基)-5,6-二甲基-吡啶-2-甲酸(130mg,99.12%)。LC-MS[M+H]⁺=274.0 R.T=0.838min。

步驟6：2-(3-(4-氟苯甲醯基)-5,6-二甲基吡啶甲醯基)肼-1-甲酸第三丁酯

向3-(4-氯苯甲醯基)-5,6-二甲基-吡啶-2-甲酸(130mg,0.45mmol,1.0eq)、N-胺基胺基甲酸第三丁酯(119mg,0.90mmol,2.0eq)及DIPEA(0.39mL,2.24mmol,5.0eq)於DMF(2mL)中之混合物添加T₃P(428mg,1.35mmol,3.0eq)。在25℃下攪拌該混合物2小時。將混合物以水(20mL)稀釋，並以乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將合併之有機層以鹽水(50mL)洗滌，並以Na₂SO₄乾燥。將溶劑過濾掉且將濾液在減壓下濃縮以得到N-[[3-(4-氯苯甲醯基)-5,6-二甲基-吡啶-2-羰基]胺基]胺基甲酸第三丁酯(185mg,102.1%)。LC-MS[M+H]⁺=388.0 R.T=1.028min。

步驟7：5-(4-氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮

在45℃下攪拌N-[[3-(4-氟苯甲醯基)-5,6-二甲基-吡啶-2-羰基]胺基]胺基甲酸第三丁酯(185mg,0.48mmol,1.0eq)在HCl之甲醇(4M,2.5mL,20eq)溶液中的混合物2小時。將該反應混合物在減壓下濃縮以得到5-(4-氟苯基)-2,3-二甲基-7H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮(160mg,109.6%)。LC-MS[M+H]⁺=270.2 R.T=1.020min。

步驟8：5-(4-氟苯基)-2,3-二甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8(7H)-酮

向5-(4-氟苯基)-2,3-二甲基-7H-吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮(130mg,0.48mmol,1.0eq)及[4-([4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(199mg,0.97mmol,2.0eq)於DMF(2mL)中之混合物添加吡啶(115mg,1.45mmol,3.0eq)及Cu(OAc)₂(96mg,0.53mmol,1.1eq)。將該混合物用O₂脫氣3次。在25℃於O₂下攪拌該混合物12小時。將該混合物過濾且濾液經製備型HPLC純化以得到5-(4-氟苯基)-2,3-二甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶并[2,3-d]嗒嗪-8-酮(37mg,7.85%)。LC-MS[M+H]⁺=430.0 R.T=1.405min 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.85-7.83(m,3H),7.73-7.71(m,2H),7.54-7.52(m,2H),7.43-7.39(m,2H),2.70(s,3H),2.45(s,3H)。

表B.例示性化合物

下表1中所揭示之化合物係藉由本揭示內容之方法或類似方法製備。合成表1之化合物所必需之適當試劑、起始材料及條件將對一般熟習此項

實例A3：活體外分析資料

使用脾臟酪胺酸激酶(「Syk」)分析之細胞磷酸化活體外測量骨髓細胞上表現之觸發受體2活性

使用表現人類TREM2及DAP12之HEK細胞株(HEK293T-hTREM2細胞)進行TREM2促效劑效能之測量。小分子結合TREM2且TREM2之活化增強Syk之磷酸化。使用市售AlphaLisa試劑套組測量所得Syk磷酸化水平。為了執行分析，將HEK-hTREM2細胞以14,000個細胞/孔接種於384孔培養盤中之25μL完全生長培養基中，且在37℃，5% CO₂下培養20至24小時。

在分析之前，將測試化合物稀釋於384孔培養盤中之分析緩衝液中，且使其平衡30分鐘。藉由在墨點紙上翻轉而自細胞培養盤移除生長培養基，且將25μL含測試化合物之分析緩衝液添加至細胞中。在室溫下培養細胞45分鐘。45分鐘之後，移除分析緩衝液且添加10μL裂解緩衝液。在室溫下以350RPM搖晃培養盤20分鐘。在完全裂解之後，將AlphaLisa試劑添加至裂解物，且使用Perkin Elmer Envision盤式讀取器測量螢光強度。強度用於產生標準曲線，且計算活化%。使用Prism v9軟體log(促效劑)對比反應可變斜率(四個參數)執行曲線擬合，並根據曲線擬合計算EC50。

表D中呈現之結果已藉由上述之活體外分析產生。此分析可用於測試本文所述化合物中之任一者而評估且表徵化合物充當TREM2促效劑之能力。

指定為「A」之化合物係展現出EC50

0.05μM。指定為「B」之化合物係展現出EC50>0.05μM且

0.5μM。指定為「C」之化合物係展現出EC50>0.5μM且

3.0μM。指定為「D」之化合物展示EC50>3.0μM且

100 μM。指定為「-」之化合物截至本申請案之申請未經測試，但可使用本文中所述之方法測試。

表D-2. hTREM2 EC ₅₀ 數據(HEK293細胞)：

本文中引用之所有參考文獻(例如，科學公開案或專利申請公開案)以全文引用之方式併入本文中且用於所有目的，其引用之程度如同具體地且單獨地指示每一個別參考文獻以全文引用之方式併入用於所有目的一般。

Claims

一種式I化合物

或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，其中

R¹為視情況經取代之C_1-6脂族基團、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基、視情況經取代之OCH₂-(C_3-6環烷基)、或選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、5至12員飽和或部分不飽和橋聯碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、6至12員飽和或部分不飽和橋聯雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中該環基團係視情況經取代；

X¹為CH、CR¹⁶或N；

環A與其所稠合之6員環系統一起形成下式之雙環系統

R²及R³每一者係獨立地選自於氫、視情況經取代之C_1-6脂族基團、鹵素、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、或選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中該環基團係視情況經取代；

其條件為R²及R³中之至少一者不為氫；

或R²及R³與其中介原子一起形成選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中該環基團係視情況經取代；

X²為CH、CR¹⁴或N；

X³為CH、CR¹⁵或N；

R⁴係選自於氫、視情況經取代之C_1-6脂族基團、鹵素、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、或選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環、苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、及8至 10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中該環基團係視情況經取代；

X⁴為NR、O或S；

環B為
、
、
或
；

L為一鍵或視情況經取代之直鏈或支鏈C_1-6伸烷基；

X⁵為CH、N或CR⁵；

X⁶為CH、N或CR⁶；

其條件為當X⁵或X⁶之一者為N時，另一者不為N；

R⁵及R⁶每一者係獨立地選自於氫、視情況經取代之C_1-6脂族基團、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、鹵素、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、或選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中該環基團係視情況經取代；

或R⁵及R⁶與其中介原子一起形成選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中該環基團係視情況經取代；

X⁷為N、CH或CR⁷；

X⁸為O、NR⁸、C(R⁸)₂、CHR⁸、SO₂或C=O；

X⁹為O、NR⁹、C(R⁹)₂、CHR⁹、SO₂或C=O；

X¹⁰為O、NR¹⁰、C(R¹⁰)₂、CHR¹⁰、SO₂或C=O；

X¹¹為O、NR¹¹、C(R¹¹)₂、CHR¹¹、SO₂或C=O；

X¹²為直接之鍵、O、NR¹²、C(R¹²)₂、CHR¹²、-CH₂CH₂-、-OCH₂-、SO₂或C=O；

R⁷為視情況經取代之脂族基團、鹵素、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基或C_1-6鹵烷氧基；

R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹及R¹²中之每一者係獨立地選自於氫、視情況經取代之C_1-6脂族基團、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、或選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中該環基團係視情況經取代；

或R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹及R¹²中之任二者與其中介原子一起形成選自於3至8員飽和或部分不飽和單環碳環、7至12員飽和或部分不飽和雙環碳環，苯基、8至10員雙環芳族碳環、3至8員飽和或部分不飽和單環雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、5至6員單環雜芳族環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)及8至10員雙環雜芳族環(具有1至5個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)之環基團，其中該環基團係視情況經取代；

R¹³為視情況經取代之C_1-6脂族基團、鹵素、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基或C_1-6鹵烷氧基；

R¹⁴及R¹⁵每一者係獨立地為視情況經取代之C_1-6脂族基團、鹵素、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基或C_1-6鹵烷氧基；

m為0、1或2；

R¹⁴及R¹⁵每一者係獨立地為視情況經取代之C_1-6脂族基團、鹵素、-OR、-CN、-NR₂、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6鹵烷基或C_1-6鹵烷氧基；

R¹⁶為視情況經取代之C_1-6脂族基團；

每一R係獨立地為氫、或視情況經取代之C_1-6脂族基團、視情況經取代之苯基、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環、視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和雜環(具有1至2個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)、或視情況經取代之5至6員雜芳環(具有1至4個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)；或

相同氮上的兩個R基團與其中介原子一起形成視情況經取代之4至7員飽和、部分不飽和或雜芳環(除了氮以外，具有0至3個獨立地選自於氮、氧及硫的雜原子)。
如請求項1之化合物，其中R¹為視情況經取代之C_3-6環烷基、視情況經取代之螺[3.3]庚基、視情況經取代之螺[5.2]辛基、視情況經取代之
、視情況經取代之環戊-1-烯-1-基、視情況經取代之環己-1-烯-1-基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之氮丙啶-1-基、視情況經取代之吡咯啶-1-基、視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、視情況經取代之哌啶-1-基或視情況經取代之-OCH₂-(C_3-4環烷基)。
如請求項1之化合物，其中R¹為視情況經取代之苯基。
如請求項1之化合物，其中R¹為：

(A)-CH₂CH₂CF₃、
、
、
、
、
、

、
、
、
、
、或
；或

(B)選自於下列之取代基：
如請求項1至4中任一項之化合物，其中X¹為CH或N。
如請求項1至5中任一項之化合物，其中X²為CH或N。
如請求項1至5中任一項之化合物，其中X³為S。
如請求項1至5中任一項之化合物，其中X⁴為S。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中環A與其所稠合之6員環系統一起形成下式之雙環系統：
如請求項1至9中任一項之化合物，其中環B為
。
如請求項1至10中任一項之化合物，其中環B為
如請求項1至10中任一項之化合物，其中R⁵及R⁶各自獨立地選自於氫或以下之一者：
如請求項1至9中任一項之化合物，其中環B為
。
如請求項1至9中任一項之化合物，其中環B係選自於下列：
如請求項1至9中任一項之化合物，其中環B為：
、

、
或
。
如請求項1至9、13及14中任一項之化合物，其中R⁹係選自：
如請求項1至9、13及14中任一項之化合物，其中R⁹為
如請求項1至17中任一項之化合物，其中該化合物為式II、IIa、IIa*、IIa**、IIb、IIb*、IIb**、IIb***、IIb’、IIb”、IIb'''、IIb''''、IIb'''''、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb或IVc之化合物。
一種如表A之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之賦形劑。
如請求項1至19中任一項之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或如請求項20之醫藥組合物，其係用作藥劑。
如請求項1至19中任一項之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或如請求項20之醫藥組合物，其係用於治療或預防與人類TREM2功能喪失相關聯之病況。
如請求項1至19中任一項之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或如請求項20之醫藥組合物，其係用於治療或預防帕金森氏症、類風濕性關節炎、阿茲海默氏症、Nasu-Hakola病、額顳葉型癡呆、多發性硬化症、普里昂疾病或中風。
一種如請求項1至19中任一項之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或如請求項20之醫藥組合物的用途，其係用於製備供治療或預防與人類TREM2功能喪失相關聯之病況的藥劑。
一種如請求項1至19中任一項之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽，或如請求項20之醫藥組合物的用途，其係用於製備供治療或預防帕金森氏症、類風濕性關節炎、阿茲海默氏症、Nasu-Hakola病、額顳葉型癡呆、多發性硬化症、普里昂疾病或中風的藥劑。
一種治療或預防有需要之個體之與人類TREM2功能喪失相關聯之病況的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至19中任一項之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽。
一種治療或預防有需要之個體之帕金森氏症、類風濕性關節炎、阿茲海默氏症、Nasu-Hakola病、額顳葉型癡呆、多發性硬化症、普里昂疾病或中風的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至19中任一項之化合物、或其互變異構體、或所述化合物或所述互變異構體之醫藥上可接受之鹽。