TWI713534B

TWI713534B - 5-羥基-4-(三氟甲基)吡唑并吡啶衍生物之結晶及其用途

Info

Publication number: TWI713534B
Application number: TW105118160A
Authority: TW
Inventors: 小林克弘; 金子俊雄
Original assignee: 日商第一三共股份有限公司
Priority date: 2015-06-11
Filing date: 2016-06-08
Publication date: 2020-12-21
Also published as: ES2848436T3; WO2016199877A1; CA2988703C; EP3309159A1; TW201708218A; US20180170926A1; EP3309159A4; CA2988703A1; EP3309159B1; US10138240B2; JPWO2016199877A1; JP6619809B2

Abstract

一種通式(I)所示之化合物或其藥理容許鹽之結晶，其具有優異的LCAT活化作用，且可用作動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病(包含心臟衰竭、心肌梗塞、心絞痛、心臟缺血、心血管障礙及血管形成性再狹窄)、腦血管疾病(包含腦中風及腦梗塞)、末梢血管疾病(包含糖尿病血管併發症)、血脂異常症、低HDL膽固醇血症、或腎疾病之治療劑或預防劑之有效成分，尤其是抗動脈硬化劑之有效成分。

[式中，R¹為氫原子或羥基，R為2-(三氟甲基)嘧啶-5-基或5-(三氟甲基)吡

Description

5-羥基-4-(三氟甲基)吡唑并吡啶衍生物之結晶及其用途

本發明係關於一種具有優異的卵磷脂膽固醇醯基移轉酶(以下，稱為LCAT(Lecithin cholesterol acetyltransferase))活化作用(較佳為可逆的LCAT活化作用)之吡唑并吡啶衍生物或其藥理容許鹽之特定的結晶。

在先進文明國家中，因高血壓症、血脂異常症(dyslipidemia)、糖尿病等所引起的循環器官疾病(例如，心臟病、腦血管疾病、腎疾病等)成為大問題。在該等高血壓症、血脂異常症及高血糖症之治療中，分別使用抗高血壓藥、抗血脂異常藥及抗糖尿病藥。在臨床上，使用α及β阻斷藥、利尿劑、鈣拮抗劑、ACE抑制劑、及A-II拮抗劑等作為抗高血壓藥；使用HMG-CoA還原酶抑制劑、陰離子交換樹脂、菸鹼酸衍生物、普羅布考(probucol)、及纖維酸(fibrate)類等作為抗血脂異常藥；使用胰島素、磺醯脲類、每福敏(Metformin)、格列酮(glitazone)類、及DPP4抑制劑等作為抗糖尿病藥。該等藥劑係有助於血壓及血中的脂質或血糖水平的調節。然而，因心臟病、腦血管疾病及腎疾病所致的死亡率，即使藉由使用該等醫藥，也沒有大幅改善，故期望開發更優異的該等疾病之治療藥。

循環器官疾病的直接危險因子係伴隨動脈壁的肥厚之動脈硬化，其肥厚的原因係因氧化低密度脂蛋白(以下，稱為LDL)膽固醇蓄積至動脈壁中的巨噬細胞等所致之斑塊(plaque)的形成(非專利文獻1及2)。此斑塊阻礙血液的流動，促進血栓之生成。

根據許多流行病學的調查之結果顯示，血清脂蛋白的濃度係與血脂異常症、動脈硬化症等疾病有關(例如，非專利文獻3)。血中LDL膽固醇之濃度的增加、及高密度脂蛋白(以下，稱為HDL)膽固醇之濃度的減少中任一者均為冠狀動脈性疾病之危險因子。

末梢組織的膽固醇係藉由HDL擷取，藉由於HDL上的卵磷脂膽固醇醯基移轉酶(以下，稱為LCAT)酯化，成為膽固醇酯。LCAT活性之增進會促進從巨噬細胞中擷取膽固醇(例如，非專利文獻4及5)。因此，茲認為增進LCAT活性之藥劑可用作用以治療或預防血脂異常症及動脈硬化症等疾病之醫藥。

增進LCAT活性之藥劑已知有胜肽化合物(例如非專利文獻6)，或就低分子而言為例如專利文獻1所記載的化合物。

就具有吡唑并吡啶骨架之化合物而言，已知有專利文獻2及3所記載的化合物。

先前技術文獻 專利文獻

專利文獻1 WO2008/002591號小冊

專利文獻2 WO2012/028243號小冊

專利文獻3 WO2013/187462號小冊

非專利文獻

非專利文獻1 Ross, R., Annu. Rev. Physiol. 1995年，第57卷，第791-804頁

非專利文獻2 Steinberg, D., J. Biol. Chem. 1997年，第272卷，第20963-20966頁

非專利文獻3 Badimon, J. Clin. Invest.，1990年，第85卷，第1234-1241頁

非專利文獻4 Matsuura, F., J. Clin. Invest. 2006年，第116卷，第1435-1442頁

非專利文獻5 Yvan-Charvet, L., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007年，第27卷，第1132-1138頁

非專利文獻6 Iwata, A., Atherosclerosis. 2011年，第218卷，第300-307頁

[發明之概要]

現在已知之具有LCAT活化作用之化合物在安全性及有效性方面並無法滿意，故殷切期望有安全性及有效性均優異的LCAT活化劑。

本發明人等，以獲得具有優異的LCAT活化作用且藉由直接促進從巨噬細胞擷取膽固醇之新抗動脈硬化藥為目的，而進行各種合成研討。其結果發現，具有特定的結構之吡唑并吡啶衍生物或其藥理容許鹽具有優異的LCAT活化作用，遂而完成本發明。

本發明提供一種具有優異的LCAT活化作用(較佳為可逆的LCAT活化作用)之吡唑并吡啶衍生物或其藥理容許鹽之特定的結晶及含有該等之醫藥。

亦即，本發明係：

(1)一種通式(I)所示之化合物或其藥理容許鹽之結晶，

-2-基]；(2)如(1)記載之結晶，其中R¹為氫原子，R為2-(三氟甲基)嘧啶-5-基；(3)如(1)記載之結晶，其中R¹為羥基，R為5-(三氟甲基)吡

-2-基； (4)一種(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、或是(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、或其水合物之結晶；(5)一種(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物之結晶，其在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為8.86、7.19、6.67、6.07、5.51、4.76、4.61、3.94、3.79及3.47埃顯示主要波峰；(6)一種(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物之結晶，其在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為15.28、7.70、6.67、6.17、5.62、5.01、4.58、4.43、3.77及3.30埃顯示主要波峰；(7)一種(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物之結晶，其在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為14.97、11.50、9.84、9.50、7.12、5.73、5.48、4.95、4.46及3.81埃顯示主要波峰；(8)一種(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-6-酮水合物之結晶，其在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為9.28、7.28、6.16、5.96、4.99、4.86、4.73、4.53、3.48及3.04埃顯示主要波峰；(9)一種(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之結晶，其在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為18.79、6.90、6.21、5.68、5.56、4.79、4.56、4.44、3.76及3.44埃顯示主要波峰；(10)一種(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物之結晶，其在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為9.09、7.94、7.58、5.31、4.97、4.68、4.60、4.50、3.86及3.50埃顯示主要波峰；(11)一種(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物之結晶，其在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為23.99、5.96、5.25、5.19、5.07、4.94、4.68、4.58、4.52及4.40埃顯示主要波峰；(12)一種(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之結晶，其在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為15.60、9.26、7.14、5.21、4.07、3.88、3.41、3.24、3.11及2.70埃顯示主要波峰；(13)一種(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之結晶，其在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為9.88、6.11、5.58、5.09、5.01、4.92、4.35、3.83、3.76及3.28埃顯示主要波峰；(14)一種(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之結晶，其在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為8.29、5.92、5.51、5.30、4.76、4.50、4.26、3.98、3.81及3.66埃顯示主要波峰；(15)一種(+)-順式-5R-羥基-4R-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之結晶，其在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為12.00、8.53、6.10、5.42、4.56、4.32、3.83、3.60、3.39及3.04埃顯示主要波峰；(16)一種(+)-順式-5R-羥基-4R-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物之結晶，其在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為10.62、8.93、8.26、5.32、5.25、4.96、4.58、4.52、4.44及3.84埃顯示主要波峰；(17)一種醫藥組成物，其含有如(1)~(16)中任一項記載之結晶作為有效成分；(18)如(17)記載之醫藥組成物，其係用以治療或預防動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、血脂異常症、低HDL膽固醇血症、或腎疾病；(19)如(17)記載之醫藥組成物，其係用以治療或預防動脈硬化症；(20)如(17)記載之醫藥組成物，其係用以治療或預防血脂異常症；(21)如(17)記載之醫藥組成物，其係用以治療或預防因血中的LDL膽固醇濃度之增加而引起之疾病；(22)如(17)記載之醫藥組成物，其係用以治療或預防因血中的HDL膽固醇濃度之減少而引起之疾病；(23)一種LCAT活化劑，其含有如(1)~(16)中任一項記載之結晶作為有效成分；(24)一種可逆的LCAT劑活化劑，其含有如(1)~(16)中任一項記載之結晶作為有效成分；(25)一種抗動脈硬化劑，其含有如(1)~(16)中任一項記載之結晶作為有效成分；(26)一種動脈硬化的預防劑或是治療劑，其含有如(1)~(16)中任一項記載之結晶作為有效成分； (27)一種血中的LDL膽固醇之濃度降低劑，其含有如(1)~(16)中任一項記載之結晶作為有效成分；(28)一種血中的HDL膽固醇之濃度提升劑，其含有如(1)~(16)中任一項記載之結晶作為有效成分；(29)一種醫藥組成物，其含有如(1)~(16)中任一項記載之結晶及藥理容許載體；(30)一種如(1)~(16)中任一項記載之結晶之用途，其係用以製造醫藥組成物；(31)一種如(30)記載之用途，其係用以製造用以治療或預防動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、血脂異常症、低HDL膽固醇血症、或腎疾病之醫藥組成物；(32)如(30)記載之用途，其係用以製造用以治療或預防動脈硬化症之醫藥組成物；(33)如(30)記載之用途，其係用以製造用以治療或預防血脂異常症之醫藥組成物；(34)如(30)記載之用途，其係用以製造用以治療或預防因血中的LDL膽固醇濃度之增加而引起之疾病之醫藥組成物；(35)如(30)記載之用途，其係用以製造用以治療或預防因血中HDL膽固醇濃度之減少而引起之疾病之醫藥組成物；(36)一種LCAT活化方法，其包含對人類投與如(1)~(16)中任一項記載之結晶之有效量； (37)一種用以治療或預防疾病之方法，其包含對人類投與如(1)~(16)中任一項記載之結晶之有效量；(38)如(37)記載之方法，其中疾病為動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、血脂異常症、低HDL膽固醇血症、或腎疾病；(39)如(37)記載之方法，其中疾病為動脈硬化症；(40)如(37)記載之方法，其中疾病為血脂異常症；(41)如(37)記載之方法，其中疾病為因血中的LDL膽固醇濃度之增加而引起之疾病；(42)如(37)記載之方法，其中疾病為因血中的HDL膽固醇濃度之減少而引起之疾病；(43)如(1)~(16)中任一項記載之結晶，其係用於在用以治療或預防疾病之方法中的使用；(44)如(43)記載之結晶，其中疾病為動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、血脂異常症、低HDL膽固醇血症、或腎疾病；(45)如(43)記載之結晶，其中疾病為動脈硬化症；(46)如(43)記載之結晶，其中疾病為血脂異常症；(47)如(43)記載之結晶，其中疾病為因血中的LDL膽固醇濃度之增加而引起之疾病；及(48)如(43)記載之結晶，其中疾病為因血中的HDL膽固醇濃度之減少而引起之疾病。

以下說明本發明之化合物(I)。

本發明之化合物(I)包含式(I)所示之化合物、及其互變異構物之式(Ix)所示之化合物兩者。

除非另有說明，為了方便，本案中亦以式(I)之結構式及對應其之化學名稱表示包含任一互變異構物之化合物(I)。又，本發明化合物(I)之其他互變異構物(醯胺-醯亞胺酸)的任一異構物亦含於本案化合物(I)中，為了方便，本案中亦以式(I)所示之結構式及對應其之化學名稱表示包含任一互變異構物之化合物(I)。

本發明之化合物(I)由於具有鹼性基，故可作成與藥理容許酸之酸加成鹽。就本發明中「其藥理容許鹽」而言，可列舉例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低級烷烴磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽；乙酸、蘋果酸、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；及鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽。

本發明之化合物(I)或其藥理容許鹽有因放置於大氣中而吸收水分、成為水合物之情形，此種的水合物亦包含於本發明中。

本發明之化合物(I)或其藥理容許鹽有因放置於溶劑中而成為溶劑合物之情形，此種的溶劑合物亦包含於本發明中。

本發明之化合物(I)中，基於分子內的不對稱中心而存有光學異構物。除非另有說明，本發明之化合物中，該等異構物及該等異構物的混合物均全部以單一式，即通式(I)所示。因此，本發明係亦包含全部該等異構物及該等異構物的混合物者。

本發明之化合物(I)於構成化合物的原子之1個以上，亦可含有非自然比例的原子同位素。就原子同位素而言，可列舉例如氘(²H)、氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)、或碳-14(¹⁴C)等。又，前述化合物係可藉由例如氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)、或碳-14(¹⁴C)等放射性同位素來放射性標記。經放射性標記之化合物係可用作治療或預防劑；研究試藥，例如，分析試劑；及診斷劑，例如體內(in vivo)影像診斷劑。本發明之化合物所有的同位素變異種不論是否為放射性均為包含在本發明之範圍內者。

本發明中，化合物(I)的鹽或該等的水合物或是溶劑合物係根據反應條件及結晶化條件，可產生複數之具有不同內部結構及物理化學性質之結晶(結晶多形)，其各種結晶或任意比例的該等混合物包含在本發明中。又，有結晶狀固體及非晶狀(無定形)固體混合存在之情形，惟任意比例的該等混合物也包含在本發明中。亦即，本發明之具有特定結晶形之結晶可含有具有其他結晶形之結晶或非晶狀固體，該特定結晶形的含有率較佳為50%以上，更佳為80%以上，進一步較佳為90%以上，進一步更佳為93%以上，特佳為95%以上，最佳為97%以上。

本發明中，結晶係指其內部結構由構成原子(或其聚集體)的三維有規則的重複所構成之固體，與不具有該種有規則的內部結構之非晶狀的固體有所區別。某固體是否為結晶能以結晶學上周知之方法(例如，粉末X射線結晶解析、示差掃描熱量分析等)研究。例如，對於某固體進行藉由以照射銅的Kα射線所得之X射線之粉末X射線結晶解析，在該X射線繞射圖中觀測到明確的波峰之情形，判斷該固體為結晶；未觀測到明確的波峰之情形，判斷該固體為非晶狀。當可讀取該波峰但波峰不明確(例如寬峰)之情形，判斷該固體為結晶化度低的結晶，此種的結晶化度低的結晶係包含於本發明之結晶中。

使用銅的Kα射線之粉末X射線結晶解析中，通常將銅的Kα射線(未分離Kα1射線及Kα2射線者)照射於試料。X射線繞射圖係可解析來自Kα射線之繞射而得，又，亦可僅解析從來自Kα射線之繞射中取出之來自Kα1射線之繞射而得。本發明中，以照射Kα射線所得之粉末X射線繞射圖包含解析來自Kα射線之繞射所得之X射線繞射圖、及解析來自Kα1射線之繞射所得之X射線繞射圖，較佳為解析來自Kα1射線之繞射所得之X射線繞射圖。

本發明之化合物(I)之(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物之結晶，例如可為如第1圖所示之在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為8.86、7.19、6.67、6.07、5.51、4.76、4.61、3.94、3.79及3.47埃顯示主要波峰之結晶。在此，主要波峰係以顯示面間距d為4.76埃之波峰強度設為100時之相對強度為13以上之波峰。以下，在第1圖至第12圖之粉末X射線繞射圖中，縱軸表示繞射強度[記數/秒(cps)]，橫軸表示繞射角度2θ(度)。又，面間距d(埃)可在式2dsinθ=nλ中以n=1來算出。上述式中，Kα射線的波長λ為1.54埃，Kα1射線的波長λ為1.541埃。面間距d係根據測定條件等，其位置及相對強度可稍微變化，因此即使面間距d稍有不同時，也應適當參照光譜整體的圖案，確認結晶形的同一性。

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物之結晶例如可為如第2圖所示之在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為15.28、7.70、6.67、6.17、5.62、5.01、4.58、4.43、3.77及3.30埃顯示主要波峰之結晶。在此，主要波峰係以顯示面間距d為5.01埃之波峰強度設為100時之相對強度為20以上之波峰。

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物之結晶，例如可為如第3圖所示之在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為14.97、11.50、9.84、9.50、7.12、5.73、5.48、4.95、4.46及3.81埃顯示主要波峰之結晶。在此，主要波峰係以顯示面間距d為14.97埃之波峰強度設為100時之相對強度為12以上之波峰。

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物之結晶，例如可為如第4圖所示之在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為9.28、7.28、6.16、5.96、4.99、4.86、4.73、4.53、3.48及3.04埃顯示主要波峰之結晶。在此，主要波峰係以顯示面間距d為4.73埃之波峰強度設為100時之相對強度為11以上之波峰。

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮無水合物之結晶，例如可為如第5圖所示之在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為18.79、6.90、6.21、5.68、5.56、4.79、4.56、4.44、3.76及3.44埃顯示主要波峰之結晶。在此，主要波峰係以顯示面間距d為4.79埃之波峰強度設為100時之相對強度為17以上之波峰。

本發明之化合物(I)之(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物之結晶，例如可為如第6圖所示之在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為9.09、7.94、7.58、5.31、4.97、4.68、4.60、4.50、3.86及3.50埃顯示主要波峰之結晶。在此，主要波峰係以顯示面間距d為4.50埃之波峰強度設為100時之相對強度為20以上之波峰。

本發明之化合物(I)之(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物之結晶，例如可為如第7圖所示之在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為23.99、5.96、5.25、5.19、5.07、4.94、4.68、4.58、4.52及4.40埃顯示主要波峰之結晶。在此，主要波峰係以顯示面間距d為4.40埃之波峰強度設為100時之相對強度為58以上之波峰。

本發明之化合物(I)之(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮無水合物之結晶，例如可為如第8圖所示之在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為15.60、 9.26、7.14、5.21、4.07、3.88、3.41、3.24、3.11及2.70埃顯示主要波峰之結晶。在此，主要波峰係以顯示面間距d為15.60埃之波峰強度設為100時之相對強度為4以上之波峰。

本發明之化合物(I)之(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮無水合物之結晶，例如可為如第9圖所示之在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為9.88、6.11、5.58、5.09、5.01、4.92、4.35、3.83、3.76及3.28埃顯示主要波峰之結晶。在此，主要波峰係以顯示面間距d為4.35埃之波峰強度設為100時之相對強度為30以上之波峰。

本發明之化合物(I)之(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮無水合物之結晶，例如可為如第10圖所示之在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為8.29、5.92、5.51、5.30、4.76、4.50、4.26、3.98、3.81及3.66埃顯示主要波峰之結晶。在此，主要波峰係以顯示面間距d為4.50埃之波峰強度設為100時之相對強度為23以上之波峰。

本發明之化合物(I)之(+)-順式-5R-羥基-4R-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮無水合物之結晶，例如可為如第11圖所示之在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為12.00、8.53、6.10、5.42、4.56、4.32、3.83、3.60、3.39及3.04埃顯示主要波峰之結晶。在此，主要波峰係以顯示面間距d為5.42埃之波峰強度設為100時之相對強度為11以上之波峰。

本發明之化合物(I)之(+)-順式-5R-羥基-4R-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物之結晶，例如可為如第12圖所示之在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為10.62、8.93、8.26、5.32、5.25、4.96、4.58、4.52、4.44及3.84埃顯示主要波峰之結晶。在此，主要波峰係以顯示面間距d為10.62埃之波峰強度設為100時之相對強度為28以上之波峰。

本發明之通式(I)所示之化合物或其藥理容許鹽之結晶具有優異的LCAT活化作用，且可用作動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病(包含心臟衰竭、心肌梗塞、心絞痛、心臟缺血、心血管障礙及血管形成性再狹窄)、腦血管疾病(包含腦中風及腦梗塞)、末梢血管疾病(包含糖尿病血管併發症)、血脂異常症、低HDL膽固醇血症、或腎疾病之治療劑或預防劑之有效成分，尤其是抗動脈硬化劑之有效成分。

第1圖實施例1所得之(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物之粉末X射線繞射圖。

第2圖實施例2所得之(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

第3圖實施例3所得之(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

第4圖實施例4所得之(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

第5圖實施例5所得之(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之粉末X射線繞射圖。

第6圖實施例6所得之(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物之粉末X射線繞射圖。

第7圖實施例7所得之(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物之粉末X射線繞射圖。

第8圖實施例8所得之(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之粉末X射線繞射圖。

第9圖實施例9所得之(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之粉末X射線繞射圖。

第10圖實施例10所得之(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之粉末X射線繞射圖。

第11圖實施例11所得之(+)-順式-5R-羥基-4R-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之粉末X射線繞射圖。

第12圖實施例12所得之(+)-順式-5R-羥基-4R-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物之粉末X射線繞射圖。

第13圖用以求得本發明之試驗例1及2中LCAT活化之50%效果濃度(EC₅₀)之用量反應曲線。

[用以實施發明之形態]

本發明之化合物(I)能以實施例所記載之方法製造。

本發明之化合物(I)之製造步驟中，各步驟之生成物係作為游離化合物或其鹽，於反應結束後，因應需要可藉由常用方法，例如(1)直接濃縮反應液之方法、(2)藉由過濾去除觸媒等不溶物並濃縮濾液之方法、(3)於反應液中添加水及不與水混和之溶劑(例如，二氯乙烷、二乙基醚、乙酸乙酯、甲苯等)並萃取生成物之方法、(4)濾取經結晶化或經沉澱之生成物之方法等，而自反應混合物單離。經單離之生成物，因應需要，可藉由常用方法，例如再結晶、再沉澱、各種層析等而進行純化。或，各步驟之生成物可不單離或純化而於下一步驟使用。

本發明之化合物(I)係作為游離化合物、其藥理容許鹽、水合物、或溶劑合物之物質而被單離、純化。本發明之化合物(I)之藥理容許鹽係可藉由施予常用方法之造鹽反應而製造。單離、純化係適合使用萃取、濃縮、餾除、結晶化、過濾、再結晶、或各種層析等之一般化學操作來進行。

各種異構物係可利用異構物間物理化學性質之差異來分離。例如，外消旋混合物可藉由導向與光學活性鹼或是酸之非鏡像異構物鹽之分別結晶化、或藉由使用對掌性管柱之層析等，而導向光學上純的異構物。又，非鏡像混合物可藉由分別結晶化或各種層析等來分離。又，光學活性的化合物可藉由使用適當的光學活性原料來製造。

就本發明之具有通式(I)之化合物或其藥理容許鹽之投與形態而言，可列舉例如，藉由錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑或是糖漿劑等之經口投與、或藉由注射劑或是栓劑等之非經口投與，可全身性或局部性投與。

就本發明之具有通式(I)之化合物或其藥理容許鹽之經口用醫藥形態而言，可列舉錠劑、丸劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、液劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、或酏劑等。就非經口用醫藥形態而言，可列舉注射劑、軟膏劑、凝膠劑、霜劑、貼劑、噴霧劑、吸入劑、噴劑、點眼劑、或栓劑等。該等形態的醫藥係可因應需要而使用經適當選擇的添加劑，並根據常用方法來調製，其中該添加劑係選自賦形劑、結合劑、稀釋劑、安定劑、防腐劑、著色劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、緩衝劑、或濕潤化劑等之藥學上容許的添加劑。

投與本發明之具有通式(I)之化合物或其藥理容許鹽時的投與量係依其被投與者(溫血動物，例如人類)的症狀、體重、年齡、投與方法等而不同。例如，在經口投與之情形，理想為因應症狀而每1日投與1次至數次，每1次就下限而言為0.01mg/kg體重(較佳為0.03mg/kg體重)、就上限而言為300mg/kg體重(較佳為100mg/kg體重)。又，在靜脈內投與之情形，理想為因應症狀而每1日投與1次至數次，每1次就下限而言為0.01mg/kg體重(較佳為0.03mg/kg體重)、就上限而言為300mg/kg體重(較佳為100mg/kg體重)。

以下，列舉實施例、試驗例及製劑例而進一步詳細說明本發明，惟，本發明之範圍並不受限於此等。以下實施例中，己烷表示正己烷，THF表示四氫呋喃，IPA表示2-丙醇，DMF表示N,N’-二甲基甲醯胺，DMSO表示二甲亞碸。

[實施例]

(實施例1)(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物

(1)4-[5-胺基-1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯

於4-(氰基乙醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(WO2004/14910號小冊所記載之化合物，7.1g，28mmol)之乙醇(71mL)溶液中，添加二苯基甲基肼鹽酸鹽(8.57g，36.5mmol)，並於50℃攪拌1小時。於減壓下，濃縮反應液，於所得之殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯而分液，將有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=95/5~40/60(梯度)]純化，得到標題化合物(7.43g，產率：59%)。

¹H-NMR(400Hz,CDCl₃)δ：7.37-7.19(10H,m),6.66(1H,s),5.40(1H,s),4.11(1H,brs),3.23-3.20(1H,m),2.82-2.65(3H,m),1.89-1.86(2H,m),1.61-1.52(4H,m),1.46(9H,s)。

(2)4-[4,5-二羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯

於氫化鈉(63%油分散體，5.127g，134.6mmol)之甲苯(80mL)懸浮液中，於室溫添加2-三乙基矽烷基氧基乙酸乙酯(文獻J.Org.Chem.，2008年，第73卷，6268-6278頁所記載之化合物，18.37g，84.13mmol)、及乙醇(0.1474mL，2.524mmol)之甲苯(40mL)溶液，接著，添加三氟乙酸乙酯(15.07mL，126.2mmol)之甲苯(20mL)溶液，攪拌5分鐘攪後，於80℃攪拌30分鐘。冰冷下，於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨所得之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑，得到油狀粗生成物(23.6g)。

將於上述操作所得之油狀粗生成物(23.6g)、及於(1)所製造之4-[5-胺基-1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(10.83g，25.04mmol)之乙醇(150mL)、及乙酸(50mL)混合溶液，於加熱回流下攪拌4小時。於減壓下，餾除反應液的溶劑，於所得之殘渣添加乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。於所得之殘渣中添加乙酸乙酯及己烷，濾取生成之析出物，得到固體。進一步，於減壓下餾除濾液的溶劑，將所得之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=90/10~50/50(梯度)]純化，與先前所得之固體合併，得到合成中間體。

於上述操作所得之合成中間體之二氯甲烷(300mL)懸浮液中，添加三乙基矽烷(10.7mL，67.4mmol)、及三氟乙酸(90mL，1176mmol)，於室溫攪拌2小時。於減壓下，餾除反應液的溶劑，於所得之殘渣中添加二乙基醚及己烷並攪拌30分鐘，濾取生成之析出物，得到無色固體。

於上述操作所得之無色固體之乙酸乙酯(120mL)、及THF(40mL)混合懸浮液中，於室溫添加二碳酸二-三級丁酯(5.53g，25.4mmol)、及三乙基胺(4.69mL，33.8mmol)之乙酸乙酯(30mL)溶液，於室溫攪拌3小時，直接於室溫放置整夜。將反應液以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑，將所得之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=50：50~0：100(梯度)]純化，得到標題化合物(3.09g，產率：44%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：12.24(1H,s),10.55(1H,s),6.76(1H,s),5.65(1H,d,J=4Hz),4.33(1H,brs),4.13-3.99(2H,m),3.20-3.09(1H,m),2.84-2.59(2H,m),1.84-1.76(1H,m),1.66-1.46(3H,m),1.42(9H,s)。

(3)4-[4,5-二羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯之光學活性體

使於(2)所製造之4-[4,5-二羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.79g，1.9mmol)之乙酸乙酯、及甲醇混合溶液吸附於矽膠，於減壓下，餾除溶劑，將所得之粉末以Flash LC[管柱：Chiralflash LA(30mm i.d.×100mm)；DAICEL公司製，洗提溶劑：己烷 /IPA=90/10，流速：12mL/分鐘]純化，得到標題化合物(0.34g，產率：43%，光學活性體)。

光學純度係使用HPLC[管柱：Chiralpak IA(4.6mm i.d.×250mm)；DAICEL公司製，洗提溶劑：己烷/IPA=80/20，流速1.0mL/分鐘]測定。

光學純度99%以上(滯留時間：7.7分鐘)。

(4)(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮

於(3)所製造之4-[4,5-二羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯之光學活性體(0.34g，0.81mmol)之二氯甲烷(6mL)懸浮液中，於室溫添加三氟乙酸(2mL)，攪拌2小時。於減壓下，餾除反應液的溶劑，於所得之殘渣中添加二乙基醚及己烷並使其固化，藉由傾析法去除溶劑，將所得之固體減壓乾燥，得到合成中間體。

於上述操作所得之合成中間體之DMSO(5mL)溶液中，於室溫添加2-氯-5-(三氟甲基)吡

(0.15mL，1.2mmol)、及N,N-二異丙基乙基胺(0.41mL，2.4mmol)，攪拌1小時後，直接放置整夜。於反應液中添加乙酸乙酯，以水及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑，將所得之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=50/50~0/1000(梯度)]純化，得到標題化合物(0.31g，產率：82%，光學活性體)。

光學純度係使用HPLC[管柱：Chiralpak IA(4.6mm i.d.×250mm)；DAICEL公司製，洗提溶劑：己烷/IPA=60/40，流速1.0mL/分鐘]測定。

光學純度99%以上(滯留時間：6.7分鐘)；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：12.21(1H,s),10.57(1H,s),8.51(1H,s),8.50(1H,s),6.81(1H,s),5.68(1H,d,J=4Hz),4.69-4.56(2H,m),4.37-4.31(1H,m),3.46-3.34(1H,m),3.11-2.97(2H,m),1.98-1.88(1H,m),1.83-1.58(3H,m)；MS(ESI)m/z：467(M+H)⁺；[α]_D ²⁵=+3.9°(DMF,c=0.924)。

(5)(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物

於(4)所製造之(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(19.73mg)中，於室溫添加甲苯(395μl)。隨後，於40℃攪拌約20小時，其次，於室溫攪拌約0.5小時。濾取固體，於室溫乾燥一晚，得到標題化合物(15.71mg)。回收率78%。

就元素分析值C₁₇H₁₆F₆N₆O₃．0.5H₂O而言

計算值：C，42.95；H，3.60；F，23.98；N，17.68。

實測值：C，42.97；H，3.58；F，23.79；N，17.21。

將粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54埃，掃描速度=20°/min)之繞射圖案以第1圖中最大波峰強度設為100時之相對強度13以上之波峰示於表1。

(實施例2)(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物

於實施例1(4)所製造之(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(21.21mg)中，於室溫添加1,4-二

烷(2ml)，使其完全溶解。隨後，於-80℃的冷凍庫使其凍結後，以冷凍乾燥機，一邊使溫度自-45℃變化至25℃，一邊去除溶劑。其次，將裝入有冷凍乾燥樣品之玻璃小瓶，以保持開封的狀態，放入裝入有水之螺紋管，並密栓螺紋管後，於25℃的恆溫槽內保存3日。隨後，取出玻璃小瓶，風乾一晚，得到標題化合物。

就元素分析值C₁₇H₁₆F₆N₆O₃．1.8H₂O而言

計算值：C，40.94；H，3.96；F，22.85；N，16.85。

實測值：C，40.63；H，3.83；F，23.11；N，16.57。

將粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54埃，掃描速度=20°/min)之繞射圖案以第2圖中最大波峰強度設為100時之相對強度20以上之波峰示於表2。

(實施例3)(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(19.97mg)中，於室溫添加硝基甲烷(200μl)。隨後，於10℃攪拌約20小時，其次，於室溫攪拌約0.5小時。濾取固體，於室溫乾燥一晚，得到標題化合物(12.78mg)。回收率62%。

就元素分析值C₁₇H₁₆F₆N₆O₃．1.0H₂O而言

計算值：C，42.16；H，3.75；F，23.53；N，17.35。

實測值：C，42.47；H，3.46；F，23.65；N，17.39。

將粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54埃，掃描速度=20°/min)之繞射圖案以第3圖中最大波峰強度設為100時之相對強度12以上之波峰示於表3。

(實施例4)(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(19.64mg)中，於室溫添加水(393μl)。隨後，於40℃攪拌約20小時，其次，於室溫攪拌約0.5小時。濾取固體後，於室溫乾燥一晚，得到標題化合物(14.93mg)。回收率71%。

就元素分析值C₁₇H₁₆F₆N₆O₃．1.75H₂O而言

計算值：C，41.01；H，3.95；F，22.90；N，16.88。

實測值：C，40.95；H，3.81；F，23.24；N，16.66。

將粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54埃，掃描速度=20°/min)之繞射圖案以第4圖中最大波峰強度設為100時之相對強度11以上之波峰示於表4。

(實施例5)(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮

以熱分析裝置，將於實施例1(4)所製造之(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡

-2- 基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(20.40mg)加熱處理至250℃後，於室溫添加甲苯(408μl)。隨後，於10℃攪拌約20小時，其次，於室溫攪拌約0.5小時。濾取固體後，於室溫乾燥一晚，得到標題化合物(13.53mg)。回收率66%。

就元素分析值C₁₇H₁₆F₆N₆O₃而言

計算值：C，43.78；H，3.46；F，24.44；N，18.02。

實測值：C，43.58；H，3.41；F，24.17；N，17.78。

將粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖案以第5圖中最大波峰強度設為100時之相對強度17以上之波峰示於表5。

(實施例6)(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物

(1)4-[1-(二苯基甲基)-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯

於實施例1(1)所製造之4-[5-胺基-1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.50g，5.78mmol)、及米氏酸(Meldrum’s acid)(2.50g，17.3mmol)之乙醇(50mL)溶液中，添加三氟乙醛乙基半縮醛(2.78g，17.3mmol)，加熱回流下攪拌3小時。於減壓下，餾除反應液的溶劑，將所得之殘渣以矽膠管柱層析[NH-矽膠，洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=95/5~50/50(梯度)]純化，收集包含目的化合物之部分，並以乙酸乙酯、己烷進行粉末化，得到標題化合物(1.48g，產率：46%)。

¹H-NMR(400Hz,CDCl₃)δ：7.44-7.12(10H,m),6.69(1H,s),4.13(1H,brs),3.65-3.55(1H,m),2.95-2.69(7H,m),1.87-1.55(4H,m),1.45(9H,s)。

(2)3-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯

於(1)所製造之4-[1-(二苯基甲基)-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.92g，5.27mmol)、及碳酸二甲酯(0.665mL，7.90mmol)之THF(50mL)溶液中，於-78℃滴下二異丙胺鋰(lithium diisopropylamide)(己烷-THF溶液，14.5mL，15.8mmol)，移除冷卻浴，一邊自然升溫，一邊攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，將所得之有機層以硫酸鎂乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析[NH-矽膠，洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇=100/0~90/10(梯度)]純化，得到合成中間體。

於上述操作所得之合成中間體之THF(50mL)溶液中，添加1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(以下，作為DBU；1.57mL，10.5mmol)、(1S)-(+)-(10-樟腦磺醯基) 氧氮環丙烷((1S)-(+)-(10-camphorsulfonyl)oxaziridine)(0.725g，3.16mmol)、及(1R)-(-)-(10-樟腦磺醯基)氧氮環丙烷(0.725g，3.16mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，將所得之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇=99/1~90/10(梯度)]純化，得到標題化合物(2.77g，產率：84%)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.52(1H,s),7.38-7.17(10H,m),6.86(1H,s),4.12-3.89(3H,m),3.73(3H,s),2.89-2.67(3H,m),1.81-1.29(4H,m),1.39(9H,s)。

(3)(+)-4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯

於(2)所製造之3-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(4.36g，6.94mmol)之1,4-二

烷(50mL)、及水(20mL)混合溶液中，添加氫氧化鋰一水合物(0.873g，20.8mmol)，於50℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，將所得之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=95/5~50/50(梯度)]純化，得到合成中間體。

將於上述操作所得之合成中間體的一部分(1.23g)溶解於乙酸乙酯，並添加中性矽膠而使其被吸附，於減壓下，餾除溶劑。將所得之粉末以Flash LC[管柱：Chiralflash IA(30mm i.d.×100mm)；DAICEL公司製，洗提溶劑：己烷/乙醇=91/9，流速：12mL/分鐘]純化，得到標題化合物(0.55g，產率：27%，光學活性體)。

光學純度係使用HPLC[管柱：Chiralpak IA(4.6mm i.d.×250mm)；DAICEL公司製，洗提溶劑：己烷/IPA=70/30，流速1.0mL/分鐘]測定。

光學純度99%以上(滯留時間：4.3分鐘)； ¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：11.21(1H,s),7.37-7.15(10H,m),6.74(1H,s),5.79(1H,d,J=4Hz),4.57-4.54(1H,m),4.16-3.90(3H,m),2.86-2.39(3H,m),1.83-1.35(4H,m),1.39(9H,s)； [α]_D ²⁵=+35°(DMF,c=1.00)。

(4)(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮

於(3)所製造之(+)-4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.52g，0.91mmol)之二氯甲烷(25mL)、及乙腈(10mL)混合溶液中，添加氯三甲基矽烷(0.31mL，2.5mmol)、及碘化鈉(0.31g，2.1mmol)，於室溫攪拌2小時。於減壓下，餾除反應液的溶劑，添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯而分液，將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。

於所得之殘渣之DMSO(30mL)溶液中，添加5-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(0.37mL，2.0mmol)、及 DBU(0.62mL，4.2mmol)，於70℃攪拌18小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=95/5~50/50(梯度)]純化，得到合成中間體。

於上述操作所得之合成中間體之二氯甲烷(3mL)溶液中，添加三乙基矽烷(0.200mL，1.26mmol)、及三氟乙酸(1.0mL，13mmol)，於室溫攪拌1小時。餾除反應液的溶劑，添加乙酸乙酯、及飽和碳酸氫鈉水溶液而分液，將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：乙酸乙酯/甲醇=50/50~0/100(梯度)]純化，得到標題化合物(0.11g，產率：26%，光學活性體)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：12.22(1H,s),10.55(1H,s),8.67(2H,s),5.53(1H,d,J=3Hz),4.44(1H,d,J=6Hz),4.25-4.10(3H,m),3.14-2.95(3H,m),1.93-1.38(4H,m)；MS(ESI)m/z：451(M+H)⁺；[α]_D ²⁵=+7.2°(DMF,c=1.00)。

(5)(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物

於(4)所製造之(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(19.93mg)中，於室溫添加水(399μl)，隨後，於40℃攪拌約20小時，其次，於室溫攪拌約0.5小時。濾取固體後，於室溫乾燥一晚，得到標題化合物(17.63mg)。回收率85%。

就元素分析值C₁₇H₁₆F₆N₆O₂．1.0H₂O而言

計算值：C，43.60；H，3.87；F，24.34；N，17.94。

實測值：C，43.64；H，3.87；F，24.35；N，17.68。

將粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54埃，掃描速度=20°/min)之繞射圖案以第6圖中最大波峰強度設為100時之相對強度20以上之波峰示於表6。

(實施例7)(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物

於實施例6(4)所製造之(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(20.37mg)中，於室溫添加甲苯(407μl)後，於40℃攪拌約20小時，其次，於室溫攪拌約0.5小時。濾取固體後，於室溫乾燥一晚，得到標題化合物(18.10mg)。回收率85%。

就元素分析值C₁₇H₁₆F₆N₆O₂．1.0H₂O．0.05C₇H₈而言

計算值：C，44.06；H，3.92；F，24.10；N，17.77。

實測值：C，44.27；H，3.67；F，24.37；N，17.54。

將粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54埃，掃描速度=20°/min)之繞射圖案以第7圖中最大波峰強度設為100時之相對強度58以上之波峰示於表7。

(實施例8)(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮

於實施例6(4)所製造之(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(20.08mg)中，於室溫添加甲苯(402μl)後，於60℃攪拌約20小時，其次，於室溫攪拌約0.5小時。濾取固體後，於室溫乾燥一晚，得到標題化合物(16.13mg)。回收率80%。

就元素分析值C₁₇H₁₆F₆N₆O₂而言

計算值：C，45.34；H，3.58；F，25.31；N，18.66。

實測值：C，45.45；H，3.61；F，25.27；N，18.28。

將粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54埃，掃描速度=20°/min)之繞射圖案以第8圖中最大波峰強度設為100時之相對強度4以上之波峰示於表8。

(實施例9)(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮

以熱分析裝置，將於實施例6(4)所製造之(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(20.58mg)加熱處理至280℃後，於室溫添加甲苯(412μl)。隨後，於10℃攪拌約20小時，其次，於室溫攪拌約0.5小時。濾取固體後，於室溫乾燥一晚，得到標題化合物(17.95mg)。回收率87%。

就元素分析值C₁₇H₁₆F₆N₆O₂而言

計算值：C，45.34；H，3.58；F，25.31；N，18.66。

實測值：C，45.18；H，3.50；F，25.46；N，18.38。

將粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54埃，掃描速度=20°/min)之繞射圖案以第9圖中最大波峰強度設為100時之相對強度30以上之波峰示於表9。

(實施例10)(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮

以熱分析裝置，將於實施例6(4)所製造之(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮加熱處理至280℃，於上述所得之樣品(57.12mg)中，於室溫添加硝基甲烷(571μl)。隨後，於10℃攪拌約4小時，其次，於室溫攪拌約1.5小時。濾取固體後、於室溫乾燥一晚，得到標題化合物(27.81mg)。回收率49%。

就元素分析值C₁₇H₁₆F₆N₆O₂．0.75H₂O．0.05C₇H₃NO₂而言

計算值：C，43.86；H，3.81；F，24.41；N，18.15。

實測值：C，43.59；H，3.57；F，24.65；N，18.28。

將粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54埃，掃描速度=20°/min)之繞射圖案以第10圖中最大波峰強度設為100時之相對強度23以上之波峰示於表10。

(實施例11)(+)-順式-5R-羥基-4R-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮

於實施例6(4)所製造之(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(20.07mg)中，添加丙酮(200μl)，而使其完全溶解。隨後，以離心濃縮機餾除丙酮，於殘渣中添加乙酸正丁酯(200μl)。隨後，於40℃攪拌約4小時、於室溫攪拌約0.5小時，濾取經析出之固體後，於室溫乾燥一晚，得到標題化合物(14.43mg)。回收率72%。

就元素分析值C₁₇H₁₆F₆N₆O₂而言

計算值：C，45.34；H，3.58；F，25.31；N，18.66。

實測值：C，45.27；H，3.46；F，25.47；N，18.40。

將粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射圖案以第11圖中最大波峰強度設為100時之相對強度11以上之波峰示於表11。

(實施例12)(+)-順式-5R-羥基-4R-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物

於實施例6(4)所製造之(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(20.23mg)中，添加60%含水乙醇(200μl)，於25℃攪拌約24小時，於室溫攪拌約0.5小時。濾取經析出之固體後，於室溫乾燥一晚，得到標題化合物(19.20mg)。回收率82%。

就元素分析值C₁₇H₁₆F₆N₆O₂．4.2H₂O而言

計算值：C，38.82；H，4.68；F，21.67；N，15.98。

實測值：C，38.62；H，4.56；F，21.90；N，15.82。

將粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54埃，掃描速度=20°/min)之繞射圖案以第12圖中最大波峰強度設為100時之相對強度28以上之波峰示於表12。

表12

(試驗例1)LCAT活性之測定(體外)

進行密度梯度離心分離，而自健康正常人之血漿得到包含HDL3的部分(fraction)(1.125<比重<1.210g/mL)。將所得之部分以磷酸緩衝生理食鹽水(pH7.4)進行透析，而作為LCAT之酶源及受體使用。被檢藥係溶解於二甲亞碸來調製。於包含1mg/mL的HDL3之磷酸緩衝生理食鹽水(pH7.4)中，加入包含DTNB(愛耳門試藥(Ellman's reagent)，最終濃度0.5mM)、巰基乙醇(最終濃度12.5mM)、及0.6%牛血清白蛋白之[¹⁴C]膽固醇，進一步於其中加入各種濃度之被檢藥，將總量設為80μL。將此混合物於37℃下培養約16小時後，加入己烷與異丙醇之混合液(混合比=3：2)停止反應。攪拌後採取己烷層，將其濃縮乾燥固化。於其中加入氯仿溶液(濃度10mg/mL)，將其沾點於矽膠薄層板上，以己烷、二乙基醚及乙酸乙酯之混合液(混合比=85：15：2)展開。將相當於膽固醇油酸酯(Cholesteryl oleate)之部分的放射能活性以影像分析儀BAS-2500(FUJIFILM公司製)測定。對未添加被檢藥之試料亦同樣地處理、測定。使用下述式，與未添加被檢藥之情形比較，算出LCAT活化之EC₅₀值。將其結果示於表13。

式中，X表示被檢藥之濃度的對數；Y表示被檢藥之反應性(LCAT活性)；Top表示最大值(最大平坦域)；Bottom表示最小值(最小平坦域)；EC₅₀表示50%有效濃度。

根據以上，本發明化合物具有優異的LCAT活化作用，且可用作用以治療或預防異常血脂症及動脈硬化症等疾病之醫藥。

(試驗例2)LCAT活性之測定(血漿)

使用人類、石蟹獼猴LCAT或人類LCAT基因轉殖小鼠之血漿作為LCAT之酶源及受體。被檢藥係溶解於二甲亞碸來調製。於各血漿5μL及PBS45μL中，加入包含DTNB(愛耳門試藥，最終濃度0.5mM)、巰基乙醇(最終濃度12.5mM)、及0.6%牛血清白蛋白之[¹⁴C]膽固醇，進一步於其中加入各種濃度之被檢藥，將總量設為80μL。將此混合物於37℃下培養約16小時後，加入己烷及異丙醇之混合液(混合比=3：2)停止反應。加入水攪拌後，採取己烷層，將其濃縮乾燥固化。於其中加入氯仿溶液(濃度10mg/mL)，沾點於矽膠薄層板上，以己烷、二乙基醚及乙酸乙酯之混合液(混合比=85：15：2)展開。將相當於膽固醇油酸酯之部分的放射能活性以影像分析儀BAS-2500(FUJIFILM公司製)測定。對未添加被檢藥之試料亦同樣地處理、測定。使用下述式，與未添加被檢藥之情形比較，算出LCAT活化之EC₅₀值。

式中，X表示被檢藥之濃度的對數；Y表示被檢藥之反應性(LCAT活性)；Top表示最大值(最大平坦域)； Bottom表示最小值(最小平坦域)；EC₅₀表示50%有效濃度。

(試驗例3)LCAT活性之測定(擬體內)

測定經投與被檢藥之石蟹獼猴或人類LCAT基因轉殖小鼠之血漿中之LCAT活性。於各血漿25μL中，加入含DTNB(愛耳門試藥，最終濃度0.26mM)、巰基乙醇(最終濃度2mM)、及0.6%牛血清白蛋白之[¹⁴C]膽固醇，將總量設為40μL。將此混合物於37℃下培養約1小時後，加入己烷及異丙醇之混合液(混合比=3：2)停止反應。加入水攪拌後，採取己烷層，將其濃縮乾燥固化。於其中加入氯仿溶液(濃度10mg/mL)，沾點於矽膠薄層板上，以己烷、二乙基醚及乙酸乙酯之混合液(混合比=85：15：2)展開。將相當於膽固醇油酸酯之部分的放射能活性以影像分析儀BAS-2500(FUJIFILM公司製)測定。與投與前之LCAT活性比較，算出各時點之LCAT活化之變化率。

(試驗例4)石蟹獼猴藥效試驗

將被檢藥溶解於丙二醇(Sigma-Aldrich)-Tween 80(Sigma-Aldrich)混合溶液[4/1(v/v)]或0.5%(w/v)甲基纖維素水溶液中，於1日或7日間經口投與給石蟹獼猴。採取投與第1日或第7日之投與前及投與後之血液，得到血漿。血漿中膽固醇含量係使用市售之測定套組(Cholesterol-E Wako，和光純藥)測定。藉由HPLC(管柱：LipopropakXL，TOSOH製)分析脂蛋白的分布(lipoprotein profile)。HDL膽固醇及非HDL膽固醇之含量係根據以下之計算式算出。

HDL膽固醇含量=血漿中膽固醇含量×(HDL膽固醇之波峰面積/各波峰之和)

非HDL膽固醇含量=血漿中膽固醇含量×(非HDL膽固醇之波峰面積/各波峰之和)

與投與前相比，從投與前及投與後24小時之AUC，求出1次投與10mg/kg後之HDL之提升率(%)。將其結果示於表14。

(試驗例5)人類LCAT基因轉殖小鼠藥效試驗

將被檢藥溶解於丙二醇-Tween 80混合溶液[4/1(v/v)]或0.5%(w/v)甲基纖維素水溶液中，於1、4或7日間經口投與給人類LCAT基因轉殖小鼠。採取投與第1、4或7日之投與前及投與後之血液，得到血漿。血漿中膽固醇含量係使用市售之測定套組(Cholesterol-E Wako，和光純藥)測定。藉由HPLC(管柱：LipopropakXL，TOSOH製)分析脂蛋白的分布。HDL膽固醇及非HDL膽固醇之含量係根據以下之計算式算出。

根據以上，本發明之化合物顯示優異的LCAT活化作用，且可用作用以治療或預防異常血脂症及動脈硬化症等疾病之醫藥。

(製劑例1)硬膠囊劑

藉由將100mg之粉末狀之實施例1之化合物、150mg之乳糖、50mg之纖維素及6mg之硬脂酸鎂填充於每個標準二分式硬明膠膠囊中，而製造單位膠囊，洗淨後、乾燥。

(製劑例2)軟膠囊劑

調製放入消化性油狀物例如大豆油、棉子油或橄欖油中之實施例2之化合物之混合物，以正排量泵(positive displacement pump)注入明膠中，獲得含有100mg活性成分之軟膠囊，洗淨後、乾燥。

(製劑例3)錠劑

依照常用方法，使用100mg之實施例3之化合物、0.2mg之膠體性二氧化矽、5mg之硬脂酸鎂、275mg之微結晶性纖維素、11mg之澱粉及98.8mg之乳糖來製造。

又，根據期望，塗布被覆劑。

(製劑例4)懸浮劑

以於5mL中含有100mg之微粉化之實施例4之化合物、100mg之鈉羧基甲基纖維素、5mg之苯甲酸鈉、1.0g之山梨糖醇溶液(日本藥典)及0.025mL之香草醛的方式製造。

(製劑例5)注射劑

將1.5重量%之實施例6之化合物於10重量%之丙二醇中攪拌，接著，以注射用水調整為一定容量後，滅菌製成注射劑。

[產業上之可利用性]

本發明之通式(I)所示之化合物或其藥理容許鹽具有優異的LCAT活性化作用，尤其是可用作動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病(包含急性冠狀動脈症候群、心臟衰竭、心肌梗塞、心絞痛、心臟缺血、心血管障礙及血管形成性再狹窄)、腦血管疾病(包含腦中風及腦梗塞)、末梢血管疾病(包含末梢動脈疾病、糖尿病血管併發症)、異常血脂症、LCAT缺乏症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、糖尿病、高血壓症、代謝症候群、阿茲海默症、角膜混濁、或腎疾病之治療劑或預防劑之有效成分，尤其是抗動脈硬化劑之有效成分。

Claims

一種(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮水合物之結晶，其在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為9.09、7.94、7.58、5.31、4.97、4.68、4.60、4.50、3.86及3.50埃顯示主要波峰。
一種(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之結晶，其在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為15.60、9.26、7.14、5.21、4.07、3.88、3.41、3.24、3.11及2.70埃顯示主要波峰。
一種(+)-順式-5R-羥基-4R-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之結晶，其在以照射銅的Kα射線所得之粉末X射線繞射圖中，於面間距d為12.00、8.53、6.10、5.42、4.56、4.32、3.83、3.60、3.39及3.04埃顯示主要波峰。
一種醫藥組成物，其含有如請求項1至3中任一項之結晶作為有效成分。
如請求項4之醫藥組成物，其係用以治療或預防動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、血脂異常症、低HDL膽固醇血症、或腎疾病。
如請求項4之醫藥組成物，其係用以治療或預防動脈硬化症。
如請求項4之醫藥組成物，其係用以治療或預防血脂異常症。
一種LCAT活化劑，其含有如請求項1至3中任一項之結晶作為有效成分。
一種可逆的LCAT活化劑，其含有如請求項1至3中任一項之結晶作為有效成分。
一種抗動脈硬化劑，其含有如請求項1至3中任一項之結晶作為有效成分。
一種動脈硬化的預防劑或是治療劑，其含有如請求項1至3中任一項之結晶作為有效成分。
一種血中的LDL膽固醇之濃度降低劑，其含有如請求項1至3中任一項之結晶作為有效成分。
一種血中的HDL膽固醇之濃度提升劑，其含有如請求項1至3中任一項之結晶作為有效成分。
一種醫藥組成物，其含有如請求項1至3中任一項之結晶及藥理容許載體。
一種如請求項1至3中任一項之結晶之用途，其係用以製造用以治療或預防動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、血脂異常症、低HDL膽固醇血症、或腎疾病之醫藥組成物。
如請求項15之用途，其係用以製造用以治療或預防動脈硬化症之醫藥組成物。
如請求項15之用途，其係用以製造用以治療或預防血脂異常症之醫藥組成物。
如請求項1至3中任一項之結晶，其係用於在用以治療或預防疾病之方法中的使用。
如請求項18之結晶，其中疾病為動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、血脂異常症、低HDL膽固醇血症、或腎疾病。
如請求項18之結晶，其中疾病為動脈硬化症。
如請求項18之結晶，其中疾病為血脂異常症。