TWI762581B - 醯胺衍生物、及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明之課題係發現一種新穎的醫藥，其具有優異的色胺酸酶抑制作用，藉由減低血中的吲哚酚硫酸的產生而抑制腎功能的惡化，並維持腎臟。
解決手段係一種醫藥組成物，其含有下式所示之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分，
[式中，R1及R2相同或相異地為C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基或C3-C6環烷基，n為0、1或2，X為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵素原子等，Y為氫原子、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷氧基或鹵C1-C6烷氧基]。
Description
本發明係關於一種具有優異的色胺酸酶抑制作用之醯胺衍生物或其藥理上可容許的鹽。
慢性腎臟病係社會的重要問題。目前對慢性腎臟病患者的藥物療法係以血管收縮素II受體拮抗劑(ARB)、血管收縮素轉換酵素(ACE)抑制劑為首的腎素-血管收縮素系之抑制劑為第一選擇藥，鈣拮抗劑或利尿劑為第二或第三選擇藥，進而基於併發的疾病或原發病，已有高尿酸血症治療藥、高血脂症治療藥、糖尿病治療藥、類固醇‧免疫抑制劑、抗血小板藥‧抗凝固藥、高血磷症治療藥、紅血球造血刺激因子製劑、鎮痛劑、抗心律不整藥、抗憂鬱藥、阿茲海默(Alzheimer)型失智症治療藥、帕金森氏症(Parkinson’s disease)藥、質子泵抑制劑(PPI)、抗過敏藥、抗菌藥等許多經口藥作為處方。然而，冀望開發更優異的此等疾病之治療藥。
藉由腸內細菌的色胺酸酶，將色胺酸作為基質而生成的吲哚係使慢性腎臟病(Chronic kidney disease)的病態進行加速化的尿毒素吲哚酚硫酸(indoxyl sulfate，IS)之前驅物。自吲哚經由氫氧化‧硫酸化而生成的吲哚酚硫酸，不僅使腎功能惡化且促進移行至末期腎衰竭(腎替代療法移行或腎移植)，而且由於引起血管的劣化或功能障礙而導致心血管疾病、進一步導致死亡率的上升，且為與神經、骨、血球、骨骼肌等各種臟器的障礙或尿毒症症狀密切關連的尿毒素。就可減低血中吲哚酚硫酸的醫藥品而言，已有將藉由色胺酸酶所生成的吲哚於消化道管腔內吸附，使其與糞便一起排泄的球形吸附碳。然而，球形吸附碳之血中吲哚酚硫酸降低作用係於人類中特別弱，要將血中的吲哚酚硫酸的濃度降低到健康者的濃度量係不可能且不充足(非專利文獻1)。
基於腎臟的功能障礙，移行至腎移植或透析係於世界層面上已增加，例如日本的透析患者數現在已超過31萬人，而且還在不斷增加中。透析一般需要每週三次到醫院就診，且透析本身亦需要時間。又透析於醫學經濟學的面向來看亦為大的負擔。以腎移植替代透析亦被考慮，但因捐贈者數量有限，盡可能地長期維持腎功能係與患者的生命維持相關之應解決的重要課題。即，延遲慢性腎衰竭之保守療法期患者的腎替代療法移行，進而爭取至腎移植的捐贈者出現為止的時間變得非常重要。又即使於腎替代療法移行後，抑制殘存腎功能的惡化、確保尿量係於水分調節等的意義上亦為重要的。吲哚酚硫酸係於腎臟之腎小管上皮細胞促進ROS(活性含氧物(Reactive oxygen species))的生成並促進細胞老化(非專利文獻2)。再者，由於已知於腎小球的上皮細 胞亦會藉由AhR(芳香烴受體(Aryl hydrocarbon receptor))造成障礙(非專利文獻3)，故藉由減低吲哚酚硫酸的產生、高度地減少對此等腎臟細胞的影響，來抑制腎功能的惡化，並維持腎臟係被期待的。
於非專利文獻4，雖已記載α-(4-胺基苯甲醯胺基)異丁酸及其碘化物，但並無記載或暗示本案發明之色胺酸酶抑制作用。
又，各種試藥雖已被Aldlab Chemicals,LLC、Aurora Fine Chemicals LLC、或SIA「Chemspace」等販售，但本案發明之色胺酸酶抑制作用等之醫藥用途係未知的。
[非專利文獻1] Schulman-G AJKD,VOL 47, NO 4,565-576, (2006)
[非專利文獻2] Shimizu-H, Am J Physiol Cell Physiol 299: C1110-C1117, (2010)
[非專利文獻3] Ichii-O, PLOS ONE, 9, e108448 (2014)
[非專利文獻4] Acta Pharm. Succica , VOL 11,167-174 (1974)
目前已知的具有色胺酸酶抑制作用之化合物於有效性的面向上並未能滿足，殷切盼望有效性優異的色胺酸酶抑制作用。
本發明人等，針對一種具有優異的色胺酸酶抑制作用、藉由抑制為吲哚酚硫酸的前驅物之吲哚的產生而高度減低血中以及腎臟中的吲哚酚硫酸濃度來抑制腎功能的惡化、且維持腎臟之新穎的醫藥，進行了各種的合成研討。其結果發現，具有特定結構的醯胺衍生物或其藥理上可容許的鹽具有優異的色胺酸酶抑制作用，而完成本發明。
本發明係提供具有優異色胺酸酶抑制作用之醯胺衍生物或其藥理上可容許的鹽、及含有該等之醫藥組成物。
亦即，本發明係：(1)一種醫藥組成物，其含有通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分，
[上述式中，R1及R2相同或相異地為C1-C6烷基、 鹵C1-C6烷基或C3-C6環烷基，n為0、1或2，X相同或相異地為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵素原子、氰基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基或C3-C6環烷氧基，Y為氫原子、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷氧基或鹵C1-C6烷氧基]；(2)一種通式(Ia)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽，
[上述式中，(A)R1及R2相同或相異地為C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基或C3-C6環烷基，n為1，X相同或相異地為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵素原子、氰基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基或C3-C6環烷氧基，Y為C1-C6烷氧基、C3-C6環烷氧基或鹵C1-C6烷氧基；或者(B)R1為乙基，R2為C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基或C3-C6環烷基，n為0、1或2，X相同或相異地為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵素原子、氰基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵C1-C6烷氧基，Y為氫原子，其中，R2為乙基時，X不為鹵素原子或C1-C6烷氧基，n為2時，所有的X都不為C1-C6烷氧基]；(3)如(2)所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-1)所示：
[上述式中，R1及R2相同或相異地為C1-C4烷基或C3-C4環烷基，n為1，X相同或相異地為C1-C4烷基、C3-C4環烷基、鹵素原子、氰基或鹵C1-C4烷基，Y為C1-C4烷氧基或鹵C1-C4烷氧基]；(4)如(3)所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-1a)所示：
[上述式中，R1及R2相同或相異地為C1-C3烷基或環丙基，X為C1-C3烷基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氰基或氟C1-C3烷基，Y為C1-C3烷氧基或氟C1-C3烷氧基]；(5)如(4)所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1及R2相同或相異地為甲基、乙基、丙基或環丙基；(6)如(4)所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1及R2相同或相異地為甲基或乙基；(7)如(4)至(6)中任一項所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中X為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；(8)如(4)至(6)中任一項所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中X為氟原子或氯原子； (9)如(4)至(8)中任一項所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中Y為甲氧基、乙氧基、或丙氧基；(10)如(2)所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-2)所示：
[上述式中，R1為乙基，R2為C1-C4烷基或C3-C4環烷基，n為0、1或2，X相同或相異地為C1-C4烷基、C3-C4環烷基、鹵素原子、氰基或鹵C1-C4烷基，Y為氫原子，其中，R2為乙基時，X不為鹵素原子或C1-C4烷氧基，n為2時，所有的X都不為C1-C4烷氧基]；(11)如(10)所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-2a)所示：
[上述式中，R2為C1-C3烷基或環丙基，X為C1-C3烷基、氟原子、氯原子或溴原子，其中，R2為乙基時，X不為氟原子、氯原子或溴原子]；(12)如(11)所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R2為甲基、乙基或環丙基；(13)如請求項(11)或(12)所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中X為甲基或氯原子；(14)如請求項(2)所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係選自包含下列的群組： 2-[(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸、(-)-N-(4-胺基-5-氟-2-丙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(+)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-氟苯甲醯基)-L-異纈胺酸、(-)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-氟苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(+)-N-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯基)-L-異纈胺酸、(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(+)-N-(4-胺基-5-氯-2-乙氧基苯甲醯基)-L-異纈胺酸、(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-乙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-丙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(+)-N-(4-胺基-5-溴-2-甲氧基苯甲醯基)-L-異纈胺酸、(-)-N-(4-胺基-5-溴-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(+)-N-(4-胺基-5-溴-2-乙氧基苯甲醯基)-L-異纈胺酸、(-)-N-(4-胺基-5-溴-2-乙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(+)-N-(4-胺基-5-碘-2-甲氧基苯甲醯基)-L-異纈胺酸、(-)-N-(4-胺基-5-碘-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(+)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-碘苯甲醯基)-L-異纈胺酸、及(-)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-碘苯甲醯基)-D-異纈胺酸；(15)一種醫藥組成物，其含有如(2)至(14)中任一項所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分；(16)一種如(2)所記載之化合物的結晶，其係選自包含下列的群組：於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所得的粉末X射線繞射中，於面間距d為7.51、7.33、6.67、6.15、5.32、5.24、4.98、4.79、3.96、及3.59埃顯示特徵性波峰之2-[(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸的結晶、於面間距d為10.02、7.39、5.47、5.00、4.79、4.70、4.54、4.39、4.28、及2.95埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-氟-2-丙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶、於面間距d為6.61、5.96、5.16、5.10、4.85、4.68、4.50、4.08、3.43、及2.69埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶、於面間距d為10.67、10.06、5.33、5.09、5.02、4.26、4.14、3.67、3.47、及2.96埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-乙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶、於面間距d為8.89、8.39、6.07、5.63、5.15、5.01、4.22、3.59、3.39、及2.76埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-丙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶、於面間距d為10.37、9.40、6.12、5.17、4.87、4.20、3.89、3.45、3.05、及2.84埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-溴-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶、於面間距d為10.23、6.38、5.09、5.04、4.17、4.11、3.49、及3.38埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-溴-2-乙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶、於面間距d為12.00、5.99、5.53、5.17、5.08、3.68、3.35、3.06、2.86、及2.39埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-碘-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶、於面間距d為10.13、6.35、5.87、5.08、4.76、4.16、4.09、3.60、3.48、及3.37埃顯示特徵性波峰之(+)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-氟苯甲醯基)-L-異纈胺酸的結晶、及於面間距d為10.23、6.38、5.09、5.04、4.17、4.11、3.49、及3.38埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-氟苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶；(17)一種醫藥組成物，其含有如(16)所記載之化合物的結晶中的任一者作為有效成分；(18)如(1)、(15)或(17)所記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物為色胺酸酶抑制劑；(19)如(1)、(15)或(17)所記載之醫藥組成物，其中 醫藥組成物為用以減低血中的吲哚酚硫酸之醫藥組成物；(20)如(1)、(15)或(17)所記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物為用以抑制腎功能惡化之醫藥組成物；(21)如(1)、(15)或(17)所記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物為用以預防或治療由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病；(22)如(1)、(15)或(17)所記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物為用以使慢性腎臟病之保守療法期患者的腎替代療法(renal replacement therapy)移行延遲之醫藥組成物；(23)如(1)、(15)或(17)所記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物為用以抑制腎替代療法移行後之患者的殘存腎功能的惡化之醫藥組成物；(24)一種血中的吲哚酚硫酸之減低劑，其含有如(2)至(14)中任一項所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如(16)所記載之化合物的結晶作為有效成分；(25)一種由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病之預防劑或治療劑，其含有如(2)至(14)中任一項所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如(16)所記載之化合物的結晶作為有效成分；(26)一種慢性腎臟病之保守療法期患者之腎替代療法移行延遲劑，其含有如(2)至(14)中任一項所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如(16)所記載之化合物的結晶作為有效成分； (27)一種腎替代療法移行後之患者的殘存腎功能之惡化抑制劑，其含有如(2)至(14)中任一項所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如(16)所記載之化合物的結晶作為有效成分；(28)一種如(2)至(14)中任一項所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如(16)所記載之化合物的結晶之用途，其係用於製造醫藥組成物；(29)如(28)所記載之用途，其係用於製造用以預防或治療由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病之醫藥組成物；(30)如(28)所記載之用途，其係用於製造用以延遲慢性腎臟病之保守療法期患者的腎替代療法移行之醫藥組成物；(31)如(28)所記載之用途，其係用於製造用以抑制腎替代療法移行後之患者的殘存腎功能的惡化之醫藥組成物；(32)一種血中的吲哚酚硫酸之減低方法，其包含將如(2)至(14)中任一項所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如(16)所記載之化合物的結晶的有效量投予至哺乳動物；(33)如(32)所記載之方法，其中哺乳動物為人類；(34)一種用以預防或治療疾病之方法，其包含將如(2)至(14)中任一項所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如(16)所記載之化合物的結晶的有效量投予至哺乳動物； (35)如(34)所記載之方法，其中哺乳動物為人類；(36)如(34)或(35)所記載之方法，其中疾病為由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病；(37)如(2)至(14)中任一項所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如(16)所記載之化合物的結晶，其用於用以預防或治療疾病之方法中的用途；及(38)如(37)所記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中疾病為由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病。
以下，說明本發明化合物(I)中的取代基之定義。
本發明化合物(I)中，「C1-C6烷基」為碳數1~6個之直鏈或支鏈飽和烴基，例如，可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、異丁基、戊基或己基，較佳為碳數1~4個之直鏈或支鏈飽和烴基(C1-C4烷基)，更佳為碳數1~3個之直鏈或支鏈飽和烴基(C1-C3烷基)，進一步更佳為甲基、乙基或丙基，特佳為甲基或乙基。
本發明化合物(I)中，「鹵素原子」為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，較佳為氟原子、氯原子或溴原子，更佳為氟原子或氯原子。
本發明化合物(I)中，「鹵C1-C6烷基」係經相同或相異的1~3個之前述「鹵素原子」取代的前述「C1-C6烷基」，例如，可為單氟甲基、單氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、氯氟甲基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基，較佳為經1~3個之氟原子取代的甲基或乙基，更佳 為二氟甲基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基，特佳為三氟甲基。
本發明化合物(I)中，「C3-C6環烷基」係如環丙基、環丁基、環戊基或環己基的碳數3~6個之環狀飽和烴基，較佳為碳數3~4個之環狀飽和烴基，更佳為環丙基。
本發明化合物(I)中，「C1-C6烷氧基」係鍵結有前述「C1-C6烷基」的氧原子，例如，可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基，較佳為鍵結有前述「C1-C4烷基」的氧原子(C1-C4烷氧基)，更佳為鍵結有前述「C1-C3烷基」的氧原子(C1-C3烷氧基)，進一步更佳為甲氧基或乙氧基。
本發明化合物(I)中，「鹵C1-C6烷氧基」係鍵結有前述「鹵C1-C6烷基」的氧原子，例如，可為單氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，較佳為二氟甲氧基或三氟甲氧基。
本發明化合物(I)中，「C3-C6環烷氧基」係鍵結有前述「C3-C6環烷基」的氧原子，例如，可為環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己氧基，較佳為環丙氧基。
於本發明化合物(I)之中，就較佳化合物之具體例而言，可列舉：2-[(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸、(-)-N-(4-胺基-5-氟-2-丙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺 酸、(+)-N-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯基)-L-異纈胺酸、(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(+)-N-(4-胺基-5-氯-2-乙氧基苯甲醯基)-L-異纈胺酸、(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-乙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-丙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(+)-N-(4-胺基-5-溴-2-甲氧基苯甲醯基)-L-異纈胺酸、(-)-N-(4-胺基-5-溴-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(+)-N-(4-胺基-5-溴-2-乙氧基苯甲醯基)-L-異纈胺酸、(-)-N-(4-胺基-5-溴-2-乙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(+)-N-(4-胺基-5-碘-2-甲氧基苯甲醯基)-L-異纈胺酸、(-)-N-(4-胺基-5-碘-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(+)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-氟苯甲醯基)-L-異纈胺酸、 (-)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-氟苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(+)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-碘苯甲醯基)-L-異纈胺酸、及(-)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-碘苯甲醯基)-D-異纈胺酸。
本發明化合物(I)中，「其藥理上可容許的鹽」係表示可作為醫藥使用的鹽。於化合物中具有酸性基或鹼性基之情形，藉由使其與鹼或酸反應，可作成「與鹼的鹽」或「酸加成鹽」，而表示其鹽。
就化合物之藥理上可容許的「與鹼的鹽」而言，較佳為如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽的鹼金屬鹽；如鎂鹽、鈣鹽的鹼土類金屬鹽；如N-甲基
啉鹽、三乙基胺鹽、三丁基胺鹽、二異丙基乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N-甲基哌啶鹽、吡啶鹽、4-吡咯啶基吡啶鹽、甲吡啶鹽的有機鹼鹽類；或如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽的胺基酸鹽；較佳為鹼金屬鹽或鹼土類金屬鹽。
就化合物之藥理上可容許的「酸加成鹽」而言，較佳為如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽的氫鹵酸鹽；如硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等的無機酸鹽；如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽的低級烷烴磺酸鹽；如苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽的芳基磺酸鹽；如乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、 檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等的有機酸鹽；及如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽的胺基酸鹽；最佳為氫鹵酸鹽(尤其是鹽酸鹽)。
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽有經放置於大氣中而吸收水分而成為水合物的情形，如此的水合物亦包含於本發明。
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽有經放置於溶劑中而成為溶劑合物的情形，如此的溶劑合物亦包含於本發明。
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽亦包含該等的結晶。本發明之結晶係指其內部結構由構成原子(或其團簇)的三維規則重複而形成的固體，並有別於不具有這樣的規則內部結構的無定形固體。
即使為相同化合物之結晶，根據結晶化的條件，有時生成複數個具有相異內部結構及物理化學性質的結晶(同質異晶)，但本發明之結晶可為此種同質異晶之任一者，亦可為2以上之同質異晶的混合物。
本發明之結晶有經放置於大氣中而吸收水分，產生附著水的情形，或有於通常之大氣條件下經加熱至25至150℃等，而形成水合物之情形。再者，本發明之結晶於附著殘留溶劑或溶劑合物中，亦有包含結晶化時之溶劑的情形。
本說明書中，有基於粉末X射線繞射的數據來表示本發明之結晶的情形。粉末X射線繞射係藉由該 領域中使用的受賞進行測定及繞射即可，例如可藉由實施例中記載的方法來進行。又，通常，水合物或脫水物由於結晶水的附著脫離而其晶格常數會改變，有時會使粉末X射線繞射中的繞射角(2θ)變化。又，波峰的強度有由於結晶的成長面等的不同(晶癖)等而變化的情形。因此，基於粉末X射線繞射的數據表示本發明之結晶的情形，除了粉末X射線繞射中之波峰的繞射角及X射線繞射圖為一致的結晶外，由該等獲得的水合物及脫水物亦包含於本發明之範圍。
就本發明化合物(I)的結晶之具體例而言，可列舉：於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所得的粉末X射線繞射中，於面間距d為7.51、7.33、6.67、6.15、5.32、5.24、4.98、4.79、3.96、及3.59埃顯示特徵性波峰之2-[(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸的結晶。該結晶係於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射，顯示圖1之粉末X射線繞射圖。
再者，於圖1及以下所示的圖2~圖10之粉末X射線繞射圖式，縱軸係將繞射強度以計數/秒(CPS)單位表示，橫軸係表示繞射角度2θ(度)。又，面間距d(單位：埃)可於式2dsinθ=nλ，以n=1算出。
另外，就本發明之較佳具體例而言，可列舉：於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所得的粉末X射線繞射中，於面間距d為10.02、7.39、5.47、5.00、4.79、4.70、4.54、4.39、4.28、及2.95埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-氟-2-丙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶。該結晶係於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射，顯示圖10之粉末X射線繞射圖。
另外，就本發明之較佳具體例而言，可列舉：於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所得的粉末X射線繞射中，於面間距d為6.61、5.96、5.16、5.10、4.85、4.68、4.50、4.08、3.43、及2.69埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶。該結晶係於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射，顯示圖2之粉末X射線繞射圖。
另外，就本發明之較佳具體例而言，可列舉：於銅之IKα線(波長λ=1.54埃)之照射所得的粉末X射線繞射中，於面間距d為10.67、10.06、5.33、5.09、5.02、4.26、4.14、3.67、3.47、及2.96埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-乙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶。該結晶係於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射，顯示圖3之粉末X射線繞射圖。
另外，就本發明之較佳具體例而言，可列舉：於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所得的粉末X射線繞射中，於面間距d為8.89、8.39、6.07、5.63、5.15、5.01、4.22、3.59、3.39、及2.76埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-丙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶。該結晶係於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射，顯示圖9之粉末X射線繞射圖。
另外，就本發明之較佳具體例而言，可列舉：於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所得的粉末X射線
繞射中，於面間距d為10.37、9.40、6.12、5.17、4.87、4.20、3.89、3.45、3.05、及2.84埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-溴-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶。該結晶係於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射，顯示圖4之粉末X射線繞射圖。
另外，就本發明之較佳具體例而言，可列舉；於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所得的粉末X射線繞射中，於面間距d為10.23、6.38、5.09、5.04、4.17、4.11、3.49、及3.38埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-溴-2-乙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶。該結晶係於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射，顯示圖7之粉末X射線繞射圖。
另外，就本發明之較佳具體例而言，可列舉：於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所得的粉末X射線繞射中，於面間距d為12.00、5.99、5.53、5.17、5.08、3.68、3.35、3.06、2.86、及2.39埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-碘-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶。該結晶係於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射，顯示圖5之粉末X射線繞射圖。
另外，就本發明之較佳具體例而言，可列舉：於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所得的粉末X射線繞射中，於面間距d為10：13、6.35、5.87、5.08、4.76、4.16、4.09、3.60、3.48、及3.37埃顯示特徵性波峰之(+)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-氟苯甲醯基)-L-異纈胺酸的結晶。該結晶係於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射，
顯示圖8之粉末X射線繞射圖。
另外，就本發明之較佳具體例而言，可列舉：於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所得的粉末X射線繞射中，於面間距d為10.23、6.38、5.09、5.04、4.17、4.11、3.49、及3.38埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-氟苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶。該結晶係於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射，顯示圖7之粉末X射線繞射圖。
本發明化合物(I)由於具有羧基，將該羧基轉換成藥理上可容許的前藥之化合物亦包含於本發明。「藥理上可容許的前藥」係指於活體內的生理條件下，藉由利用酵素或胃酸等之反應而轉換成本發明化合物(I)之化合物，亦即，發生酵素性地氧化、還原、水解等而轉化成本發明化合物(I)之化合物、或發生利用胃酸等之水解等而轉化成本發明化合物(I)之化合物。
就此種前藥而言，可列舉：本發明化合物(I)之羧基經酯化、醯胺化之化合物(例如，該羧基經乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基胺基甲酯化、三甲基乙醯基氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二
(dioxolane)-4-基)甲酯化、環已基氧基羰基乙酯化、硫酸酯化、葡萄糖醛酸苷化、醣苷化、半乳糖苷化、甲基醯胺化之化合物等)等。
本發明化合物(I)之藥理上可容許的前藥可藉由公知的方法而自本發明之化合物(I)輕易地製造。又，本發明之化合物的前藥亦包含如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁至198頁記載，於生理的條件下轉化成本發明化合物(I)者。
本發明化合物(I)係取決於選擇的取代基，而有產生幾何異構物或互變異構物的情形，該等異構物的單離化合物或任意比率的混合物亦包含於本發明。
本發明化合物(I)中，基於分子內的不對稱中心，而存有光學異構物之情形。只除非另有指明，本發明之化合物中，該等異構物及該等異構物的混合物全部以單一式，即通式(I)表示。因此，本發明亦為包含全部該等異構物及該等異構物的混合物者。
本發明化合物(I)中，例如R1及R2的一者為甲基，另一者為C2-C6烷基之情形，作為因鍵結有R1及R2之不對稱中心所致之光學異構物，(R)體及(S)體中任一者均佳，但更佳為(R)體。
該等異構物的混合物可藉由公知的離析手段進行分離。
本發明化合物(I)於構成化合物的原子之1個以上，亦可含有原子同位素的非天然比例。就原子同位素而言，可列舉例如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)、或碳-14(14C)等。又，前述化合物可經例如氚(3H)、碘-125(125I)、或碳-14(14C)等之放射性同位素來放射性標記。經放射性標記的化合物係可用作：治療或預防劑；研究試藥，例如分析試藥；及診斷劑，例如，體內影像診斷劑。本發明之化合物所有的同位素變異種，無論是否為放射性，皆包含於本發明之範圍。
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽具有優異的色胺酸酶抑制作用，可用作血中的吲哚酚硫酸之減低劑、由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病之預防劑或治療劑、慢性腎臟病之保守療法期患者之腎替代療法移行延遲劑、及腎替代療法移行後之患者的殘存腎功能之惡化抑制劑。
圖1係實施例6所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖2係實施例10所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖3係實施例11所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖4係實施例15所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖5係實施例16所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖6係實施例21所得之結晶的粉末X射線繞射圖。 圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖7係實施例23所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖8係實施例24所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖9係實施例25所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖10係實施例27所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係以計數/秒(cps)單位表示繞射強度，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
發明之化合物及其藥理上可容許的鹽係可利用基於其基本結構或取代基的種類之特徵，應用各種公知之合成法來製造。
此時，根據官能基的種類，有時將該官能基在自原料至中間體的階段置換為適當的保護基(可容易地轉變為該官能基的基)在製造技術上有效果。就此種保護基而言，可列舉例如，Wuts(P.G.M.Wuts)及Greene(T.W.Greene)著，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)記載之保護基等，因 應此等之反應條件加以適當選擇使用即可。
在此種方法中，在導入該保護基而進行反應後，因應需要去除保護基，藉此可得到所冀望的化合物。又，本發明之化合物之前藥可以與上述保護基同樣地，於自原料至中間體的階段，導入特定的基，或使用所得之化合物進一步進行反應來製造。反應係可藉由應用通常的酯化、醯胺化、脫水等之方法來進行。
以下，對本發明化合物(I)及使用於製造本發明之化合物(I)之原料化合物的代表性製造方法進行說明，但本發明並不受限於此等方法。
A法係製造本發明之化合物(I)之方法。
式中，X、n、Y、R1及R2係如上述定義。
(A步驟)藉由縮合而形成醯胺之步驟
本步驟係使化合物(II)及化合物(III)於鹼的存在下或非存在下與縮合劑反應，而製造化合物(I)之步驟。
本步驟之反應溫度通常為室溫~80℃，本步驟之反應時間通常為1小時~24小時。
就本步驟所用之鹼而言，較佳為三乙胺、N,N-二異 丙基乙胺或N-甲基
啉等之三級胺。
就本步驟所用之縮合劑而言，可列舉例如，O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate)、或(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-
啉基-碳鎓六氟磷酸鹽((1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy)-dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate)。
就本步驟所用之溶劑而言，較佳為例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺。
此外，化合物(II)可呈市售品取得、或可藉由公知的方法或與其類似的方法、或後述記載之方法來製造。
又，化合物(III)可呈市售品取得、或可藉由公知的方法(例如Tetrahedron：Asymmetry,2007,18,569-623)或與其類似的方法來製造。
B法係製造於A法所使用之化合物(II)之方法。
式中，X、n及Y係如上述定義，R3表示甲基、乙基或丙基等之C1-C6烷基。
(B-1步驟)將硝基還原而成胺基之步驟
本步驟係將化合物(IV-a)的溶液於氫氣環境下，於10%鈀碳等之金屬觸媒的存在下，進行還原反應，而得到化合物(V)之步驟。
本步驟所使用之溶劑較佳為甲醇或乙醇等之醇類。
本步驟之反應溫度通常為室溫，本步驟之反應時間通常為1小時~12小時。
(B-2步驟)將酯水解之步驟
本步驟係將化合物(V)的酯基，於鹼的存在下，於溶劑中水解，而得到化合物(II)之步驟。
本步驟所使用之鹼較佳為氫氧化鈉或氫氧化鉀等之鹼金屬氫氧化物，本步驟所使用之溶劑較佳為例如水與四氫呋喃/甲醇之混合溶劑。
本步驟之反應溫度通常為室溫~80℃，本步驟之反應時間通常為1小時~24小時。
此外，化合物(IV)可呈市售品取得、或可藉由公知的方法或與其類似的方法、或保護化合物(IV-b)的羧酸部分(例如Wuts(P.G.M.Wuts)及Greene(T.W.Greene)著，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年))來製造。
C法係製造於A法所使用之化合物(II)之方法，為B法之另一法。
式中，X、n、Y及R3係如上述定義。
(C-1步驟)導入胺基之步驟
本步驟係在化合物(VI)的溶液中，於觸媒、配位子及鹼的存在下，添加二苯甲酮亞胺(benzophenone imine)，而進行反應後，以酸進行處理，藉此製造化合物(V)之步驟。
就本步驟所使用之觸媒而言，可列舉例如乙酸鈀(II)或參(二亞苄丙酮)二鈀(0)；就配位子而言，可列舉例如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene)或2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘；就鹼而言，可列舉例如碳酸銫或三級丁醇鈉。
就本步驟所使用之溶劑而言，較佳為例如1,4-二
烷等之醚類或甲苯。
本步驟之反應溫度通常為80~100℃，本步驟之反應時間通常為1小時~24小時。
又，就本步驟所用之酸而言，通常為鹽酸，本步驟之反應溫度通常為室溫，本步驟之反應時間通常為1~12小時。
(C-2步驟)將酯水解之步驟
本步驟係藉由與B法B-2步驟同樣的條件來製造化合物(II)之步驟。
此外，化合物(VI)可呈市售品取得、或可藉由公知的方法或與其類似的方法來製造。
D法係製造於A法所使用之化合物(II)中，式(II-a)所示之化合物之方法，為B法及C法之另一法。B法及 C法中，相當於X1之取代基已於最初的步驟導入，但在相當於X1之取代基為相當於鹵素原子或鹵烷基之取代基之情形，亦可如D法，藉由透過D-1步驟及D-2步驟來製造。
式中，Y及R3係如上述定義，X1表示氯原子、溴原子或碘原子等之鹵素原子、或三氟甲基等之鹵烷基。
(D-1步驟)於胺基的鄰接位導入取代基之步驟
本步驟係於化合物(VII)之胺基的鄰接位導入氯原子、溴原子或碘原子等之鹵素原子、或三氟甲基等之鹵烷基之步驟。
本步驟中，是在化合物(VII)之溶液中，添加例如N-溴琥珀酸醯亞胺、N-氯琥珀酸醯亞胺、N-碘琥珀酸醯亞胺、或2-氯-1,3-雙(甲氧基羰基)胍(Palau’Chlor(註冊商標))而進行反應，或在氯參(三甲基矽烷基)矽烷(chlorotris(trimethylsilyl)silane)存在下，添加(3,3-二甲基-1-(三氟 甲基)-1,2-苯并碘氧雜戊環((3,3-dimethyl-1-(trifluoromethyl)-1,2-benziodoxole)等而進行反應。
就本步驟所使用之溶劑而言，較佳為例如二氯甲烷、氯仿或是四氯化碳等之鹵素類或乙腈或乙酸乙酯。
本步驟之反應溫度通常為室溫~80℃。
(D-2步驟)將酯水解之步驟
本步驟係藉由與B法B-2步驟同樣的條件來製造化合物(II-a)之步驟。
此外，化合物(VII)可呈市售品取得、或可藉由公知的方法或與其類似的方法、或後述記載之方法來製造。
E法係製造在於D法所使用之化合物(VII)中，Y為C1-C6烷氧基之化合物(VII-a)之方法。
式中，Ya為C1-C6烷氧基，R3係如上述定義。
(E-1步驟)將酚性羥基烷基化等之步驟
本步驟係在化合物(VIII)之溶液中，於鹼的存在下，添加C1-C6鹵素化烷基來製造化合物(IX)之步驟。
就本步驟所使用之鹼而言，通常較佳為碳酸鉀或碳酸銫等之無機鹼。
就本步驟所使用之溶劑而言，可列舉例如，如N,N-二甲基甲醯胺、丙酮或乙腈之各種溶劑。
本步驟之反應溫度通常為室溫~80℃，本步驟之反應時間通常為1小時~24小時。
(E-2步驟)將硝基還原而成胺基之步驟
本步驟係藉由與B法B-1步驟同樣的條件來製造化合物(VII-a)之步驟。
此外，化合物(VIII)可呈市售品取得、或可藉由公知的方法或與其類似的方法來製造。
F法係製造於A法所使用之化合物(II)中，式(II-b)所示之化合物之方法，為B法、C法及D法之另一法。在相當於X2之取代基為硝基之情形，亦可如F法，藉由透過F-1步驟來製造。
式中，Y係如上述定義，X2表示硝基。
(F-1步驟)使用過渡金屬觸媒而進行耦合之步驟
本步驟係在化合物(V-b)之溶液中，觸媒、配位子及鹼的存在下，添加六氰鐵(II)酸鉀三水合物(potassium hexacyanoferrate(Ⅱ)trihydrate)等，而製造化合物(II-b)之步驟。
就本步驟所使用之觸媒而言，可列舉例如[2-(二-三級丁基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)氯化物；就本步驟所使用之配位子而言，可列舉例如2-二-三級丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯；就本步驟所使用之鹼而言，可列舉例如乙酸鉀。
就本步驟所使用之溶劑而言，除了醚類之外，可列舉如N,N-二甲基甲醯胺、甲苯或乙腈之各種溶劑。
本步驟之反應溫度通常為室溫~110℃，本步驟之反應時間通常為1小時~24小時。
此外，化合物(V-b)可呈市售品取得、或可藉由公知的方法或與其類似的方法、或D法來製造。
G法係製造本發明之化合物(I)之方法，為A法之另一法。
式中，X、n、Y、R1及R2係如上述定義，R4表示甲基、乙基或丙基等之C1-C6烷基。
(G-1步驟)藉由縮合而形成醯胺之步驟
本步驟係使化合物(II)與羧酸部分經C1-C6烷基保護的化合物(X)反應，而製造化合物(IX)之步驟，可藉由與A法A-1步驟同樣的條件進行。
(G-2步驟)將酯水解之步驟
本步驟係藉由與B法B-2步驟同樣的條件來製造化合物(I)之步驟。
此外，化合物(X)可呈市售品取得、或可藉由公知的方法或與其類似的方法、或保護化合物(III)的羧酸部分(例如Wuts(P.G.M.Wuts)及Greene(T.W.Greene)著，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年))來製造。
式中，X、n、Y、R1、R2、R3及R4係如上述定義。
H法係製造本發明之化合物(I)之方法，為A法及G法之另一法。
(H-1步驟)以三級丁氧基保護胺基之步驟
本步驟係通常在化合物(V)之二氯甲烷溶液中，於4-二甲基胺基吡啶及三乙胺存在下，添加二碳酸二-三級丁酯，而製造化合物(XI)之步驟。
本步驟之反應溫度通常為室溫，本步驟之反應時間 通常為1小時~24小時。
(H-2步驟)水解之步驟
本步驟係藉由與B法B-2步驟同樣的條件來製造化合物(XII)之步驟。
(H-3步驟)藉由縮合而形成醯胺之步驟
本步驟係使胺基部分經保護的化合物(XII)與羧酸部分經保護的化合物(X)反應，而製造化合物(XIII)之步驟，可藉由與A法A-1步驟同樣的條件進行。
(H-4步驟)藉由酸而去除三級丁氧基之步驟
本步驟通常係於化合物(XIII)的溶液中添加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液、或三氟乙酸等而進行去保護反應，製造化合物(XIV)之步驟。
本步驟之反應溫度通常為室溫，本步驟之反應時間通常為1小時~12小時。
(H-5步驟)將酯水解之步驟
本步驟係藉由與B法B-2步驟同樣的條件來製造化合物(I)之步驟。
此外，化合物(II-b)可呈市售品取得、或可藉由公知的方法或與其類似的方法、或C法、D法或E法來製造。
以上述方法所製造的化合物，可藉由公知的方法，例如萃取、沉澱、蒸餾、層析、分級再結晶(fractional recrystallization)、再結晶等加以單離、純化。
又，於化合物或製造之中間體具有不對稱碳的情形，有光學異構物存在。該等光學異構物藉由與適當的鹽再結晶之分級再結晶(鹽分劃(salt fractionation)) 或管柱層析等之通常方法，可將各自的異構物進行單離、純化。就自消旋物離析光學異構物的方法之參考文獻而言，可列舉J.Jacques等人之「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」。
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽、或該等的結晶係可減低血中的吲哚酚硫酸。本發明中，「減低血中的吲哚酚硫酸」係指使人類血中吲哚酚硫酸濃度相對於本發明化合物投予前的值為降低，較佳為使人類血中吲哚酚硫酸濃度以相對於本發明化合物投予前的值為0.1mg/dL以上之降低幅度降低。例如，為CKD第4期的腎臟病患者之血中吲哚酚硫酸濃度係平均0.45mg/dL，但降低至為CKD第3期的腎臟病患者之濃度的0.24mg/dL為冀望的，降低至為CKD第2期的腎臟病患者之濃度的0.13mg/dL為更冀望的，降低至未罹患腎臟病的人類的程度的0.075mg/dL以下為最冀望的。包含CKD第5期的透析患者的末期腎臟病患者之血中吲哚酚硫酸濃度係平均1.30mg/dL，但降低至為CKD第4期的腎臟病患者之濃度的0.45mg/dL為冀望的，降低至為CKD第3期的腎臟病患者之濃度的0.24mg/dL為更冀望的，降低至為CKD第2期的腎臟病患者之濃度的0.13mg/dL為更冀望的，降低至未罹患腎臟病的人類的程度的0.075mg/dL以下為最冀望的(ELLIS-RJ Nephrology 21 170-177(2016))。血中吲哚酚硫酸之濃度可藉由單獨液相層析儀(螢光檢測)或將其與連接其之質譜儀組合使用來加以定量。
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽、或該等的結晶係可抑制腎功能之惡化。本發明中，「抑制腎功能之惡化」係表示減低包括白蛋白的蛋白質漏出至尿中、抑制GFR(腎小球濾過率(Glomerular filtration rate))的降低、或抑制反映腎臟之功能障礙之血中及尿中的生化標記的上升。
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽、或該等的結晶可預防或治療由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病。本發明中，「由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病」係指慢性腎臟病(CKD)、腎性貧血、閉塞性動脈硬化症或缺血性心臟病，特別是慢性腎臟病。
本發明中，「預防」係指減低由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病之發病可能性。由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病為CKD的情形，係例如藉由「減低血中可溶性尿激酶型纖溶酶原激活受體(soluble urokinase-type plasminogen activator receptor(suPAR))濃度較4020pg/mL高的腎功能正常者相對於血中suPAR濃度為較2373pg/mL低的腎功能正常者之將來的CKD發病可能性(3倍以上，HR：3.13：Hayek-SS,N Engl J Med 373：1916-1925,2015)」來表示。CKD之發病係能夠以推定GFR：<60mL/分鐘/1.73m2而確認。
本發明中，「治療」係指抑制由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病之病態進展或進行，或改善病態。
由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病為 CKD的情形，「抑制進展或進行」係指使包含白蛋白的蛋白質對尿中的漏出不上升、維持GFR、抑制反映腎臟的功能障礙之血中及尿中生化標記之維持或上升。例如，可藉由將CKD患者之0.3g/gCr之蛋白尿、100mg/gCr以上之白蛋白尿於6個月至1年期間維持原樣，又將CKD患者之30mL/分鐘/1.73m2的eGFR於6個月至1年期間維持原樣來確認。「改善病態」係指將CKD的嚴重度降低至較低等級。例如可藉由使0.6g/gCr之尿中白蛋白降低至0.3g/gCr(CKD之嚴重度由A3降低至A2)來確認。再者亦可藉由使25mL/分鐘/1.73m2之GFR上升至35mL/分鐘/1.73m2(CKD之嚴重度由G4降低至G3b)來確認。
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽係可使慢性腎臟病之保守療法期患者的腎替代療法移行延遲。
本發明中，「慢性腎臟病之保守療法」係指於被診斷為慢性腎臟病的患者，減輕功能降低的腎臟的負擔，使診斷後逐漸下降的腎功能不要繼續降低、或減輕腎功能降低引起的其他器官的障礙。
本發明中，「使慢性腎臟病之保守療法期患者的腎替代療法移行延遲」係指延長直到血液透析的導入、腹膜透析的導入、前置性腎移植之實施中滿足其基準為止的期間。例如，於預定導入腹膜透析的慢性腎臟病患者的情形，延長其建議導入基準的GFR降低至6mL/min/1.73m2程度為止的期間。
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽、或 該等的結晶係可抑制腎替代療法移行後之患者的殘存腎功能惡化。於本發明，「腎替代療法移行後之患者的殘存腎功能惡化」係指例如透析導入前與導入後，每1日之尿量降低，例如在腹膜透析導入前為1日400mL以上的尿量成為低於400mL。殘存腎功能之惡化亦可藉由測量肌酸酐廓清率(creatinine clearance)值或Kt/V值{(尿中之尿素濃度)/(血液中之尿素濃度)×(1日之尿量)×7日}來評價。
本發明中，「抑制腎替代療法移行後之患者的殘存腎功能惡化」係表示避免無尿的狀態。可藉由例如使20mL/日之尿量，於6個月至1年期間保持原樣而不降低來確認，或者以將殘存腎功能更保持為目的而於血液透析(HD)之前實施腹膜透析(PD)的情形，藉由是否可更延長移行至HD為止的PD期間來確認。
就本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽、或該等的結晶之投予形態而言，可列舉例如，利用錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑或糖漿劑等的經口投予。
就本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽、或該等的結晶之經口用之醫藥形態而言，可列舉錠劑(包含口腔內崩散錠)、丸劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、液劑(包含噴霧劑)、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、糊劑或酏劑等。該等形態的醫藥係可使用由賦形劑、結合劑、稀釋劑、安定化劑、防腐劑、著色劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、緩衝劑、或濕潤化劑等之藥學上可容許的添加劑中因應需要而適當選擇的添加劑，按照常法進行調製。
本發明之製劑之投予量雖依症狀、年齡、體重等而異，但1日1~數次，成人每一人每一次為0.1~1000mg，較佳為1~300mg。本發明之製劑亦可對人類以外之哺乳類投予。
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽、或該等的結晶係可與其他藥劑併用。就可使用的併用藥而言，例如為，包含以慢性腎臟病患者之藥物療法所使用的血管收縮素II受體拮抗劑、血管收縮素轉換酵素抑制劑、鈣拮抗劑、利尿劑、球形吸附碳製劑等之循環系統作用藥為首，基於併發的疾病或原發病所處方的由高尿酸血症治療藥、高血脂症治療藥、糖尿病治療藥、類固醇‧免疫抑制劑、抗血小板藥‧抗凝固藥、高血磷症治療藥、紅血球造血刺激因子製劑、鎭痛劑、抗心律不整藥、抗憂鬱藥、阿茲海默型失智症治療藥、帕金森氏症藥、質子泵抑制劑(PPI)、抗過敏藥、抗菌藥至非處方藥(OTC醫藥品)的許多內服藥。
「血管收縮素II受體拮抗劑」係氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、奧美沙坦(olmesartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、阿齊沙坦(azilsartan)等。
「血管收縮素轉換酵素抑制劑」係卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、西拉普利(cilazapril)、賴諾普利(lisinopril)、貝那普利(benazepril)、咪達普利(imidapril)、替莫普利(temocapril)、喹那普利 (quinapril)、群多普利(trandolapril)、培哚普利特丁胺(perindopril erbumine)等。
「鈣拮抗劑」係硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、西尼地平(cilnidipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼伐地平(nilvadipine)、巴尼地平(barnidipine)、非洛地平(felodipine)、貝尼地平(benidipine)、馬尼地平(manidipine)、阿折地平(azelnidipine)、阿雷地平(aranidipine)、地爾硫
(diltiazem)等。
「利尿劑」係三氯噻
(trichlormethiazide)、芐基氫氯噻
(benzyl hydrochlorothiazide)、氫氯噻
(hydrochlorothiazide)、美替克侖(meticrane)、吲達帕胺(indapamide)、曲帕胺(tripamide)、美夫西特(mefruside)、呋塞米(furosemide)、氨苯蝶啶(triamterene)等。
又，本發明化合物或其藥理上可容許的鹽、或該等的結晶亦可與上述之併用對照的治療藥作成摻合劑。併用藥之摻合比率可任意地設定，通常，本發明化合物或其藥理上可容許的鹽與併用對象之治療藥的摻合比係各自重量比通常為1：0.0001~200之範圍，特佳為1：0.001~10之範圍。
以下，列舉實施例、試驗例及製劑例以進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並未限定於此等例。
以下，列舉實施例及試驗例以進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並未限定於此等例。
實施例之管柱層析中的溶析係在利用TLC(Thin Layer Chromatography，薄層層析)的觀察下進行。於TLC觀察，採用默克(Merck)公司製之矽膠60F254作為TLC板，採用管柱層析中使用作為溶析溶劑的溶劑作為展開溶劑，採用UV檢測器作為檢測法。管柱層析係使用SHOKO Scientific公司之自動層析裝置(Purif-α2)。溶析溶劑係基於TLC觀察而決定。高效液相層析係使用Gilson公司製的分取純化HPLC系統與NOMURA CHEMICAL公司製的管柱(Develosil Combi-RP-5 28×100)。
此外，於實施例所用之簡稱具有如下的意義。
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
THF：四氫呋喃
HATU：O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯
Me：甲基
Boc：三級丁氧基羰基。
以下之實施例中，核磁共振(以下，1H NMR)光譜係以四甲基矽烷作為標準物質，將化學位移值以δ值(ppm)記載。分裂樣式係將單峰以s表示，雙重峰以d表示，三重峰以t表示，四重峰以q表示，多重峰以m表示，及寬峰(broad)以br表示。
質譜分析(以下，MS)係以ESI(電灑離子化(Electrospray Ionization))法進行。
(實施例1)
2-[(4-胺基苯甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸
(1a)
2-({4-[(三級丁氧基羰基)胺基]苯甲醯基}胺基)-2-乙基丁酸甲酯
於4-[(三級丁氧基羰基)胺基]苯甲酸(CAS登錄號66493-39-8)(360mg，1.52mmol)的DMF(5mL)溶液中，添加2-胺基-2-乙基丁酸甲酯(CAS登錄號70974-26-4)(200mg，1.38mmol)、三乙胺(700mg，6.92mmol)及HATU(540mg，1.42mmol)，並於室溫攪拌一晚。反應結束後，於反應液中添加乙酸乙酯，分離有機層，將所得之有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，將所得之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：正己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100(V/V)]純化，得到呈固體之標題化合物480mg(87%)。
MS m/z：365(M+H)+。
(1b)
2-[(4-胺基苯甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸甲酯
於實施例1a所得之2-({4-[(三級丁氧基羰基)胺基]苯甲醯基}胺基)-2-乙基丁酸甲酯(480mg，1.32mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，添加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液(15mL，60mmol)，並於室溫下攪拌3小時。反應結束後，於反應液中添加水，以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉中和。將有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，進行減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：正己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100(V/V)]純化，得到呈固體之標題化合物350mg(定量的產量)。
MS m/z：265(M+H)+。
(1c)
2-[(4-胺基苯甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸
於實施例1b所得之2-[(4-胺基苯甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸甲酯(350mg，1.32mmol)的甲醇(10mL)溶液中，添加1N的氫氧化鈉溶液(5mL，5mmol)，並於70℃加熱12小時。反應結束後，於減壓下餾去反應液的溶劑，將所得之殘渣以稀鹽酸中和。將所生成的固體以水過濾，以乙酸乙酯洗淨，藉此得到呈固體之標題化合物(100mg， 30%)。
MS m/z：251(M+H)+。
(實施例2)
2-[(4-胺基-3-甲基苯甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸
藉由與實施例1同樣的方法，自4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基苯甲酸(CAS登錄號180976-94-7)(510mg，2.03mmol)及2-胺基-2-乙基丁酸甲酯(330mg，2.27mmol)，得到呈固體之標題化合物400mg(72%，3步驟)。
MS m/z：265(M+H)+。
(實施例3)
2-[(4-胺基-3,5-二甲基苯甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸
(3a)
2-([3,5-二甲基-4-硝基苯甲醯基]胺基)-2-乙基丁酸甲酯
於3,5-二甲基-4-硝基苯甲酸(CAS登錄號 3095-38-3)(390mg，2.00mmol)的DMF(6mL)溶液中，添加2-胺基-2-乙基丁酸甲酯(CAS登錄號70974-26-4)(330mg，2.27mmol)、三乙胺(1.4g，14mmol)及HATU(1g，2.63mmol)，並於室溫下攪拌一晚。反應結束後，於反應液中添加乙酸乙酯，分離有機層，將所得之有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，進行減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：正己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100(V/V)]純化，得到呈固體之標題化合物600mg(93%)。
MS m/z：323(M+H)+。
(3b)
2-[(4-胺基-3,5-二甲基苯甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸甲酯
於實施例3a所得之2-([3,5-二甲基-4-硝基苯甲醯基]胺基)-2-乙基丁酸甲酯(600mg，1.86mmol)的甲醇(20mL)溶液中，添加10%鈀-碳(50mg)，在氫氣環境下，於室溫劇烈攪拌3小時。藉由以矽藻土(Celite)過濾反應液，去除觸媒，減壓濃縮濾液，將所得之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：正己烷/乙酸乙酯=95/5~0/100(v/v)]純化，得到呈固體之標題化合物540mg(99%)。
MS m/z：293(M+H)+。
(3c)
2-[(4-胺基-3,5-二甲基苯甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸
藉由與實施例1c同樣的方法，自實施例3b所得之2-[(4-胺基-3,5-二甲基苯甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸甲酯(540mg，1.85mmol)及1N的氫氧化鈉溶液(5mL，5mmol)，得到呈固體之標題化合物420mg(82%)。
MS m/z：279(M+H)+。
(實施例4)
2-[(4-胺基-3-甲基苯甲醯基)胺基]-2-環丙基丁酸
藉由與實施例1同樣的方法，自4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基苯甲酸(510mg，2.03mmol)及2-胺基-2-環丙基丁酸甲酯鹽酸鹽(440mg，2.27mmol)，得到呈固體之標題化合物360mg(63%，3步驟)。
MS m/z：277(M+H)+。
(實施例5)
2-[(4-胺基-3-氯苯甲醯基)胺基]-2-環丙基丁酸
藉由與實施例1同樣的方法，自4-[(三級丁氧基羰 基)胺基]-3-氯苯甲酸(CAS登錄號1340354-00-8)(550mg，2.02mmol)及2-胺基-2-環丙基丁酸甲酯鹽酸鹽(440mg，2.27mmol)，得到呈固體之標題化合物410mg(66%，3步驟)。
MS m/z：297,299(M+H)+。
(實施例6)
2-[(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸
藉由與實施例1同樣的方法，自4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(CAS登錄號1155137-33-9)(610mg，2.02mmol)及2-胺基-2-乙基丁酸甲酯(330mg，2.27mmol)，得到呈固體之標題化合物430mg(66%，3步驟)。所得之固體為結晶。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.78(7H,t,J=7.7Hz),1.84-1.90(2H,m),2.46-2.55(2H,m),3.96(3H,s),6.52(1H,s),7.79(1H,s),9.05(1H,s).
MS m/z：315,317(M+H)+。
關於本結晶，將銅之Kα線(λ=1.54埃，掃描速度=20°/min)之照射所得之粉末X射線繞射圖式示於圖1。將圖1中最大波峰強度設為100時之相對強度14以上的波峰示於表1。
(實施例7)
2-[(4-胺基-3-氯-5-氟苯甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸
(7a)
4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-3-氯-5-氟苯甲酸甲酯
於4-胺基-3-氯-5-氟苯甲酸(CAS登錄號1427420-66-3)(600mg，2.95mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，添加二碳酸二-三級丁酯(2g，9.16mmol)、4-二甲基胺基吡啶(120mg，0.98mmol)及三乙胺(1.4g，14mmol)，並於室溫下攪拌。反應結束後，減壓濃縮反應溶液後，將所得之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：正己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100(V/V)]純化，得到呈固體之標題化合物1.15g(97%)。
(7b)
4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-氯-5-氟苯甲酸
於實施例7a所得之4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-3-氯-5-氟苯甲酸甲酯(1.15g，2.85mmol)的甲醇(15mL)-THF(10mL)混合溶液中，添加1N的氫氧化鈉溶液(20mL，20mmol)，並於70℃下加熱6小時。反應結束後，於減壓下餾去反應液的溶劑，以水進行稀釋，以稀鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮，藉此得到呈固體之標題化合物800mg(97%)。
(7c)
2-[(4-胺基-3-氯-5-氟苯甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸
藉由與實施例1同樣的方法，自4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-氯-5-氟苯甲酸(580mg，2.00mmol)及2-胺基-2-乙基丁酸甲酯(330mg，2.27mmol)，得到呈固體之標題化合物220mg(35%，3步驟)。
MS m/z：303,305(M+H)+。
(實施例8)
N-(4-胺基-5-氯-2-乙氧基苯甲醯基)-2-甲基丙胺酸
藉由與實施例1同樣的方法，自4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酸(CAS登錄號636582-68-8)(630mg，2.00mmol)及2-甲基丙胺酸乙酯鹽酸鹽(CAS登錄號17288-15-2)(500mg，2.98mmol)，得到呈固體之標題化合物480mg(77%，3步驟)。
MS m/z：301,303(M+H)+。
(實施例9)
N-[4-胺基-5-氯-2-(丙烷-2-基氧基)苯甲醯基)-2-甲基丙胺酸
(9a)
4-胺基-5-氯-2-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸甲酯
於4-胺基-2-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸甲酯(CAS登錄號909563-22-0)(2.33g，11.1mmol)的乙酸乙酯(25mL)溶液中，添加N-氯琥珀醯亞胺(1.5g，11mmol)，並於50℃加熱。反應結束後，減壓濃縮反應溶液後，將所得之殘 渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：正己烷/乙酸乙酯=100/0~0/100(V/V)]純化，得到呈固體之標題化合物2.7g(定量的產量)。
MS m/z：244,246(M+H)+。
(9b)
4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-氯-2-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸
藉由與實施例7a及7b同樣的方法，自實施例9a所得之4-胺基-5-氯-2-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸甲酯(2.7g，11mmol)，得到呈固體之標題化合物2.36g(65%，2步驟)。
MS m/z：330,332(M+H)+。
(9c)
N-(4-胺基-5-氯-2-(丙烷-2-基氧基)苯甲醯基)-2-甲基丙胺酸
藉由與實施例1同樣的方法，自實施例9b所得之4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-氯-2-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸(660mg，2.00mmol)及2-甲基丙胺酸甲酯鹽酸鹽(CAS登錄號15028-41-8)(330mg，2.15mmol)，得到呈固體之 標題化合物360mg(57%，3步驟)。
MS m/z：315,317(M+H)+。
(實施例10)
(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸
於4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(CAS登錄號7206-70-4)(1g，4.96mmol)及三乙胺(1.4mL，9.92mmol)的DMF(4.96mL)懸浮液中，添加HATU(1.89g，4.96mmol)，並於室溫攪拌1小時。添加(R)-α-乙基丙胺酸‧1水合物(697mg，5.16mmol)，並於50℃攪拌3小時。添加水(100mL)，進行音波振動處理12小時。將所生成的固體以水進行過濾及洗淨，並進行減壓乾燥，藉此得到粗純化物1.26g。於所得之粗純化物1.1g中，添加乙腈(200mL)，並進行加熱回流。溶解後，於室溫放置24小時，將所生成的固體以乙腈過濾及洗淨，得到固體(0.72g)。將所得之固體以HPLC[洗提溶劑：0.1%含有甲酸的水溶液/0.1%含有甲酸的乙腈=74/26~46/54(V/V)]進行純化，藉此得到呈固體之標題化合物0.49g(33%)。所得之固體為結晶。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.84(3H,t,J=7.6Hz),1.64(3H,s),1.87-1.96(1H,m),2.27-2.36(1H,m),3.94(3H,s),6.30(1H,s),8.10(1H,s),8.23(1H,br s).
MS m/z：301,303[M+H]+.
[α]D 25 -19.82°(c 0.5，甲醇)。
關於本結晶，將銅之Kα線(λ=1.54埃，掃描速度=20°/min)之照射所得之粉末X射線繞射圖式示於圖2。將圖2中最大波峰強度設為100時之相對強度22以上的波峰示於表2。
(實施例11)
(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-乙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸
於4-胺基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸(CAS登錄號108282-38-8)(230mg，1.1mmol)、三乙胺(0.3mL，2.1mmol)及(R)-α-乙基丙胺酸‧1水合物(150mg，1.1mmol)的DMF(2.1mL)懸浮液中，添加HATU(450mg，1.2mmol)，並於50℃攪拌5小時。反應結束後，將反應溶液以DMSO稀釋，以HPLC[洗提溶劑：0.1%含有甲酸的水溶液/0.1%含有甲酸的乙腈=74/26~47/53(V/V)]進行純化，藉此得到呈固體之標題化合物250mg(74%)。所得之固體為結晶。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.52(3H,t,J=7.0Hz),1.64(3H,s),1.87-1.96(1H,m),2.26-2.35(1H,m),4.16(2H,q,J=6.9Hz),6.49(1H,s),7.79(1H,s),8.83(1H,s).
MS m/z：315,317[M+H]+.
[α]D 25 -19.44°(c 0.5，甲醇)。
關於本結晶，將銅之Kα線(λ=1.54埃，掃描速度=20°/min)之照射所得之粉末X射線繞射圖式示於圖3。將圖3中最大波峰強度設為100時之相對強度3以上的波峰示於表3。
(實施例12)
(+)-N-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯基)-L-異纈胺酸
於4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(310mg，0.50mmol)、三乙胺(0.43mL，3.1mmol)及(S)-α-乙基丙胺酸‧1水合物(200mg，1.5mmol)的DMF(1.5mL)懸浮液中，添加HATU(700mg，1.8mmol)，並於50℃攪拌2小時。反應 結束後，將反應溶液以DMSO稀釋，以HPLC[洗提溶劑：0.1%含有甲酸的水溶液/0.1%含有甲酸的乙腈=73/27~45/55(V/V)]進行純化，藉此得到呈固體之標題化合物450mg(45%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.64(3H,s),1.87-1.96(1H,m),2.27-2.36(1H,m),3.95(3H,s),6.52(1H,s),7.79(1H,s).
MS m/z：301,303[M+H]+.
[α]D 25 +20.73°(c 0.5，甲醇)。
(實施例13)
(+)-N-(4-胺基-5-氯-2-乙氧基苯甲醯基)-L-異纈胺酸
於4-胺基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸(330mg，1.5mmol)、三乙胺(0.42mL，3.1mmol)及(S)-α-乙基丙胺酸‧1水合物(200mg，1.5mmol)的DMF(1.5mL)懸浮液中，添加HATU(700mg，1.8mmol)，並於50℃攪拌2小時。將反應溶液以DMSO稀釋，以HPLC[洗提溶劑：0.1%含有甲酸的水溶液/0.1%含有甲酸的乙腈=70/30~42/58(V/V)]進行純化，藉此得到呈固體之標題化合物310mg(64%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.85(3H,t,J==7.3Hz),1.52(3H,t,J=7.0Hz),1.64(3H,s),1.87-1.96(1H,m),2.26-2.35(1H,m),4.15(2H,q,J=6.9Hz),6.50(1H,s),7.80(1H,s).
MS m/z：315,317[M+H]+.
[α]D 25 +22.47°(c 0.5，甲醇)。
(實施例14)
N-(4-胺基-5-氯-2-丙氧基苯甲醯基)-2-甲基-丙胺酸
(14a)
4-硝基-2-丙氧基苯甲酸丙酯
於2-羥基-4-硝基苯甲酸(CAS登錄號619-19-2)(1.0g，5.5mmol)及1-碘丙烷(1.8mL，18mmol)的DMF(5.5mL)懸浮液中，添加碳酸鉀(2.6g，19mmol)，並於70℃攪拌12小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫後，添加水，以正己烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，減壓下濃縮濾液，藉此得到標題化合物1.5g(定量的產量)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.03(3H,t,J=7.3Hz),1.09(3H,t,J=7.6Hz),1.78-1.80(2H,m),1.88-1.92(2H,m),4.09(2H,t,J=6.7Hz),4.30(2H,t,J=6.7Hz),7.80-7.86(3H,m)。
(14b)
4-胺基-2-丙氧基苯甲酸丙酯
於實施例14a所得之4-硝基-2-丙氧基苯甲酸丙酯(1.5g，5.61mmol)的乙醇(10mL)溶液中，添加10%鈀-碳(100mg)，在氫氣環境下，於室溫攪拌6小時。反應結束後，過濾反應液的觸媒後，減壓下濃縮濾液，將所得之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：正己烷/乙酸乙酯=50/5~0/100(V/V)]純化，而得到標題化合物1.33g(定量的產率)。
(14c)
4-胺基-5-氯-2-丙氧基苯甲酸丙酯
將實施例14b所得之4-胺基-2-丙氧基苯甲酸丙酯(1.07g，4.51mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷卻至0℃，於該溶液中，歷經30分鐘滴加Palau’Chlor(註冊商標，851mg，4.06mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。反應結束後，過濾反應溶液後，減壓下濃縮濾液，將所得之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：正己烷/乙酸乙酯=85/15~ 50/50(V/V)]純化，而得到標題化合物790mg(64%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.01(3H,t,J=7.6Hz),1.06(3H,t,J=7.3Hz),1.75(2H,td,J=14.0,7.3Hz),1.85(2H,td,J=14.0,7.3Hz),3.91(2H,t,J=6.4Hz),4.20(2H,t,J=6.7Hz),4.38(2H,s),6.27(1H,s),7.83(1H,s).
MS m/z：272,274[M+H]+。
(14d)
4-胺基-5-氯-2-丙氧基苯甲酸
於實施例14c所得之4-胺基-5-氯-2-丙氧基苯甲酸丙酯(790mg，2.9mmol)的甲醇/THF(3/1、40mL)溶液中，添加1N的氫氧化鈉溶液(10mL，10mmol)，並於室溫攪拌1小時。進一步，添加5N的氫氧化鈉溶液(5mL，25mmol)，並於60℃攪拌3小時。反應結束後，以2N的鹽酸將反應液的pH調整成5，過濾所生成的固體，以水洗淨後，進行減壓乾燥，藉此得到標題化合物650mg(97%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.06(3H,t,J=7.6Hz),1.85(2H,q,J=6.9Hz),4.04(2H,t,J=6.4Hz),6.47(1H,s),7.75(1H,s).
MS m/z：230,232[M+H]+。
(14e)
N-(4-胺基-5-氯-2-丙氧基苯甲醯基)-2-甲基-丙胺酸
藉由與實施例1同樣的方法，自實施例14d所得之4-胺基-5-氯-2-丙氧基苯甲酸(100mg，0.44mmol)與2-甲基丙胺酸甲酯鹽酸鹽(CAS登錄號15028-41-8)(80mg，0.52mmol)，得到呈固體之標題化合物70mg(75%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.09(3H,t,J=7.6Hz),1.60(6H,s),1.93(2H,q,J=6.7Hz),4.06(2H,t,J=6.4Hz),6.48(1H,s),7.78(1H,s).
MS m/z：315[M+H]+。
(實施例15)
(-)-N-(4-胺基-5-溴-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸
於4-胺基-5-溴-2-甲氧基苯甲酸(CAS登錄號35290-97-2)(100mg，0.41mmol)、(R)-α-乙基丙胺酸‧1水合物(62mg，0.46mmol)及三乙胺(0.11mL，0.81mmol)的DMF(0.41mL)懸浮液中，添加HATU(190mg，0.49mmol)，並於50℃攪拌5小時。反應結束後，將反應溶液以DMSO稀釋，以HPLC[洗提溶劑：0.1%含有甲酸的水溶液/0.1%含有甲酸的乙腈=74/26~46/54(V/V)]進行純化，藉此得到呈固體之標題化合物100mg(71%)。所得之固體為結晶。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.63(3H,s),1.95-1.86(1H,m),2.36-2.27(1H,m),3.95(3H,s),6.52(1H,s),7.95(1H,s).
MS m/z：345,347[M+H]+.
[α]D 25-18.34°(c 0.5，甲醇)。
關於本結晶，將銅之Kα線(λ=1.54埃，掃描速度=20°/min)之照射所得之粉末X射線繞射圖式示於圖4。將圖4中最大波峰強度設為100時之相對強度4以上的波峰示於表4。
(實施例16)
(-)-N-(4-胺基-5-碘-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸
藉由與實施例15同樣的方法，自4-胺基-5-碘-2-甲氧基苯甲酸(CAS登錄號155928-39-5)(100mg，0.34mmol)及(R)-α-乙基丙胺酸‧1水合物(52mg，0.38mmol)，得到呈固體之標題化合物95mg(71%)。所得之固體為結晶。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.63(3H,s),1.95-1.86(1H,m),2.36-2.26(1H,m),3.94(3H,s),6.50(1H,s),8.17(1H,s).
MS m/z：393[M+H]+.
[α]D 25 -15.73°(c 0.5，甲醇)。
關於本結晶，將銅之Kα線(λ=1.54埃，掃描速度=20°/min)之照射所得之粉末X射線繞射圖式示於圖5。將圖5中最大波峰強度設為100時之相對強度8以上的波峰示於表5。
(實施例17)
(+)-N-(4-胺基-5-溴-2-甲氧基苯甲醯基)-L-異纈胺酸
藉由與實施例15同樣的方法，自4-胺基-5-溴-2-甲氧基苯甲酸(94mg，0.38mmol)及(S)-α-乙基丙胺酸 (49mg，0.42mmol)，得到呈固體之標題化合物63mg(48%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.64(3H,s),1.96-1.86(1H,m),2.36-2.27(1H,m),3.95(3H,s),6.52(1H,s),7.95(1H,s).
MS m/z：345,347[M+H]+.
[α]D 25 +18.12°(c 0.5，甲醇)。
(實施例18)
(+)-N-(4-胺基-5-碘-2-甲氧基苯甲醯基)-L-異纈胺酸
藉由與實施例15同樣的方法，自4-胺基-5-碘-2-甲氧基苯甲酸(97mg，0.33mmol)及(S)-α-乙基丙胺酸(43mg，0.36mmol)，得到呈固體之標題化合物66mg(51%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.63(3H,s),1.95-1.86(1H,m),2.36-2.27(1H,m),3.94(3H,s),6.49(1H,s),8.16(1H,s).
MS m/z：393[M+H]+.
[α]D 25 +16.17°(c 0.5，甲醇)。
(實施例19)
(+)-N-(4-胺基-5-溴-2-乙氧基苯甲醯基)-L-異纈胺酸
藉由與實施例15同樣的方法，自4-胺基-5-溴-2-乙氧基苯甲酸(100mg，0.38mmol)及(S)-α-乙基丙胺酸(50mg，0.42mmol)，得到呈固體之標題化合物65mg(47%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.76(3H,t,J=7.3Hz),1.44(3H,t,J=7.0Hz),1.51(3H,s),1.83-1.74(1H,m),2.21-2.12(1H,m),4.09(2H,q,J=7.1Hz),5.91(1H,br s),6.48(1H,s),7.85(1H,s),8.43(1H,s),12.82(1H,br s).
MS m/z：359,361[M+H]+.
[α]D 25 +20.45°(c 0.5，甲醇)。
(實施例20)
(+)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-碘苯甲醯基)-L-異纈胺酸
藉由與實施例15同樣的方法，自4-胺基-2-乙氧基-5-碘苯甲酸(110mg，0.36mmol)及(S)-α-乙基丙胺酸(46mg，0.39mmol)，得到呈固體之標題化合物43mg(30%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：0.76(3H,t,J= 7.6Hz),1.44(3H,t,J=7.0Hz),1.51(3H,s),1.74-1.83(1H,m),2.20-2.11(1H,m),4.08(2H,q,J=6.9Hz),5.70(1H,br s),6.46(1H,s),8.06(1H,s),8.41(1H,s).
MS m/z：407[M+H]+.
[α]D 25 +19.67°(c 0.5，甲醇)。
(實施例21)
(-)-N-(4-胺基-5-溴-2-乙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸
藉由與實施例15同樣的方法，自4-胺基-5-溴-2-乙氧基苯甲酸(100mg，0.38mmol)及(R)-α-乙基丙胺酸‧1水合物(59mg，0.44mmol)，得到呈固體之標題化合物110mg(80%)。所得之固體為結晶。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：0.76(3H,t,J=7.3Hz),1.45(3H,t,J=7.0Hz),1.51(3H,s),1.83-1.75(1H,m),2.21-2.12(1H,m),4.09(2H,q,J=7.1Hz),6.49(1H,s),7.85(1H,s),8.43(1H,s),12.83(1H,br s)..
MS m/z：359,361[M+H]+.
[α]D 25 -20.79°(c 0.5，甲醇)。
關於本結晶，銅之Kα線(λ=1.54埃，掃描速度=20°/min)之照射所得之粉末X射線繞射圖式示於圖6。將圖6中最大波峰強度設為100時之相對強度19以上的波峰示於表6。
(實施例22)
(-)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-碘苯甲醯基)-D-異纈胺酸
藉由與實施例15同樣的方法，自4-胺基-2-乙氧基-5-碘苯甲酸(110mg，0.36mmol)及(R)-α-乙基丙胺酸‧1水合物(55mg，0.41mmol)，得到呈固體之標題化合物100mg(69%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：0.76(3H,t,J=7.6Hz),1.44(6H,t,J=7.0Hz),1.51(6H,s),1.83-1.74(1H,m),2.20-2.11(1H,m),4.08(2H,q,J=6.9Hz),5.63(1H,br s),6.46(1H,s),8.06(1H,s),8.41(1H,s).
MS m/z：407[M+H]+.
[α]D 25 -19.24°(c 0.5，甲醇)。
(實施例23)
(-)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-氟苯甲醯基)-D-異纈胺酸
(23a)
4-胺基-2-乙氧基-5-氟苯甲酸甲酯
於4-溴-2-乙氧基-5-氟苯甲酸甲酯(CAS登錄號1823348-15-7)(1.12g，4.04mmol)、乙酸鈀(907mg，0.404mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(351mg，0.606mmol)及碳酸銫(2.63g，8.08mmol)的1,4-二
烷(20mL)懸浮液中，添加二苯甲酮亞胺(1.10g，6.06mmol)，在氮氣環境下，於100℃攪拌4小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫後，過濾反應液，以正己烷洗淨，減壓下濃縮濾液。將所得之殘渣溶解於THF(5mL)，添加2N的鹽酸(5mL，10mmol)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應液後，以飽和碳酸氫鈉水中和，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將濾液減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：正己烷/乙酸乙酯=80/20~50/50(V/V)]純化，得到標題化合物810mg(94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.45(3H,t,J=7.0Hz),3.83(3H,s),4.02(2H,q,J=7.1Hz),4.10(2H,s), 6.30(1H,d,J=7.3Hz),7.56(1H,d,J=11.6Hz).
MS m/z：214[M+H]+。
(23b)
4-胺基-2-乙氧基-5-氟苯甲酸
於實施例23a所得之4-胺基-2-乙氧基-5-氟苯甲酸甲酯(810mg，3.8mmol)的甲醇(5mL)溶液中，添加1N的氫氧化鈉溶液(5mL，5mmol)，並於室溫攪拌2小時。進一步，添加4N的氫氧化鉀溶液(3mL，12mmol)，並於室溫攪拌12小時。反應結束後，以1N的鹽酸將反應液的pH調整成3，添加水(300mL)，將所生成的固體過濾、以水洗淨，藉此得到標題化合物630mg(83%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.44(3H,t,J=7.0Hz),4.16(2H,q,J=6.9Hz),6.48(1H,d,J=7.3Hz),7.48(1H,d,J=12.2Hz).
MS m/z：200[M+H]+。
(23c)
(-)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-氟苯甲醯基)-D-異纈胺酸
於實施例23b所得之4-胺基-2-乙氧基-5-氟苯甲酸(300mg，1.5mmol)、(R)-α-乙基丙胺酸‧1水合物(210mg， 1.6mol)及三乙胺(0.42mL，3.0mmol)的DMF(1.5mL)懸浮液中，添加HATU(630mg，1.7mmol)，並於50℃攪拌5小時。反應結束後，將反應溶液以DMSO稀釋，以HPLC[洗提溶劑：0.1%含有甲酸的水溶液/0.1%含有甲酸的乙腈=70/30~42/58(V/V)]進行純化，藉此得到呈固體之標題化合物180mg(40%)。所得之固體為結晶。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.51(3H,t,J=7.0Hz),1.64(3H,s),1.88-1.97(1H,m),2.25-2.34(1H,m),4.14(2H,q,J=7.1Hz),6.48(1H,d,J=7.9Hz),7.52(1H,d,J=12.8Hz).
MS m/z：299[M+H]+.
[α]D 25 -22.71°(c 0.5，甲醇)。
關於本結晶，銅之Kα線(λ=1.54埃，掃描速度=20°/min)之照射所得之粉末X射線繞射圖式示於圖7。將圖7中最大波峰強度設為100時之相對強度2以上的波峰示於表7。
(實施例24)
(+)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-氟苯甲醯基)-L-異纈胺酸
於實施例23b所得之4-胺基-2-乙氧基-5-氟苯甲酸(270mg，1.4mmol)、(S)-α-乙基丙胺酸(190mg，1.6mol)及三乙胺(0.38mL，2.7mmol)的DMF(1.4mL)懸浮液中，添加HATU(570mg，1.5mmol)，並於50℃攪拌5小時。反應結束後，將反應溶液以DMSO稀釋，以HPLC[洗提溶劑：0.1%含有甲酸的水溶液/0.1%含有甲酸的乙腈=65/35~37/63(V/V)]進行純化，藉此得到呈固體之標題化合物180mg(45%)。所得之固體為結晶。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.51(3H,t,J=7.0Hz),1.64(3H,s),1.88-1.97(1H,m),2.25-2.34(1H,m),4.15(2H,q,J=6.9Hz),6.49(1H,d,J=7.3Hz),7.52(1H,d,J=12.8Hz).
MS m/z：299[M+H]+.
[α]D 25 +21.96°(c 0.5，甲醇)。
關於本結晶，銅之Kα線(λ=1.54埃，掃描速度=20°/min)之照射所得之粉末X射線繞射圖式示於圖8。將圖8中最大波峰強度設為100時之相對強度2以上的波峰示於表8。
(實施例25)
(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-丙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸
藉由與實施例15同樣的方法，自實施例14d所得之4-胺基-5-氯-2-丙氧基苯甲酸(200mg，0.87mmol)及(R)-α-乙基丙胺酸‧1水合物(120mg，0.89mmol)，得到呈固體之標題化合物160mg(56%)。所得之固體為結晶。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.76(3H,t,J=7.6Hz),0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.82-1.85(3H,m),2.19(1H,td,J=14.3,7.3Hz),3.95(2H,t,J=6.4Hz),6.39(1H,s),7.70(1H,s).
MS m/z：329[M+H]+.
[α]D 25 -21.14°(c 0.5，甲醇)。
關於本結晶，銅之Kα線(λ=1.54埃，掃描速度=20°/min)之照射所得之粉末X射線繞射圖式示於圖9。將圖9中最大波峰強度設為100時之相對強度3以上的波峰示於表9。
(實施例26)
(-)-N-(4-胺基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-異纈胺酸
(26a)
4-胺基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
於3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘氧雜戊環(270mg，0.83mmol)及氯參(三甲基矽烷基)矽烷(47mg，0.17mmol)的乙腈(2.2mL)溶液中，添加4-胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(CAS登錄號27492-84-8)(100mg，0.55mmol)，在氮氣環境下，於80℃攪拌8小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫後，將反應溶液直接以矽膠管柱層析[洗提溶劑：正己烷/乙酸乙酯=70/30~0/100(V/V)]純化，得到標題化合物47mg(34%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：3.79(3H,s),3.84(3H,s),6.43(1H,s),7.93(1H,s).
MS m/z：250[M+H]+。
(26b)
4-胺基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸
於實施例26a所得之4-胺基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(47mg，0.19mmol)的甲醇/THF(1/1、4mL)溶液中，添加4N的氫氧化鉀溶液(0.5mL，2mmol)，並於室溫攪拌6小時。反應結束後，以2N的鹽酸將反應液的pH調整成3，將所生成的固體過濾、以水洗淨，藉此得到標題化合物36mg(81%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：3.89(3H,s),6.45(1H,s),8.01(1H,s).
MS m/z：236[M+H]+。
(26c)
(-)-N-(4-胺基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醯基)-D-異纈胺酸
藉由與實施例15同樣的方法，自實施例26b所得之4-胺基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(36mg，0.15mmol)及(R)-α-乙基丙胺酸‧1水合物(22mg，0.16mmol)，得到呈固體之標題化合物30mg(59%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.84(3H,t,J=7.3 Hz),1.64(3H,s),1.87-1.96(1H,m),2.29-2.38(1H,m),3.99(3H,s),6.49(1H,s),8.06(1H,s).
MS m/z：335[M+H]+.
[α]D 25 -16.80°(c 0.4，甲醇)。
(實施例27)
(-)-N-(4-胺基-5-氟-2-丙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸
(27a)
4-溴-5-氟-2-丙氧基苯甲酸甲酯
藉由與實施例14a同樣的方法，自4-溴-5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(CAS登錄號1193162-25-2)(1.0g，4.0mmol)、1-碘丙烷(0.59mL，6.0mmol)及碳酸鉀(830mg，6.0mmol)，得到呈固體之標題化合物1.12g(96%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.07(3H,t,J=7.3Hz),1.81-1.90(2H,m),3.89(3H,s),3.96(2H,t,J=6.4Hz),7.13(1H,d,J=5.5Hz),7.58(1H,d,J=8.5Hz).
MS m/z：291,293[M+H]+。
(27b)
4-胺基-5-氟-2-丙氧基苯甲酸甲酯
藉由與實施例23a同樣的方法，自實施例27a所得之4-溴-5-氟-2-丙氧基苯甲酸甲酯(1.1g，3.9mmol)、乙酸鈀(879mg，0.39mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(340mg，0.59mmol)、碳酸銫(2.55g，7.8mmol)及二苯甲酮亞胺(1.06g，5.9mmol)，得到標題化合物550mg(62%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.07(3H,t,J=7.3Hz),1.81-1.89(2H,m),3.83(3H,s),3.91(2H,t,J=6.4Hz),4.09(2H,s),6.29(1H,d,J=7.3Hz),7.56(1H,d,J=12.2Hz).
MS m/z：228[M+H]+。
(27c)
4-胺基-5-氟-2-丙氧基苯甲酸
自實施例27b所得之4-胺基-5-氟-2-丙氧基苯甲酸甲酯(450mg，2.0mmol)及4N的氫氧化鈉溶液(5mL， 20mmol)，得到呈固體之標題化合物350mg(83%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.06(3H,t,J=7.6Hz),1.81-1.90(2H,m),4.05(2H,t,J=6.4Hz),6.48(1H,d,J=7.3Hz),7.48(1H,d,J=12.2Hz).
MS m/z：214[M+H]+。
(27d)
(-)-N-(4-胺基-5-氟-2-丙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸
藉由與實施例15同樣的方法，自實施例27b所得之4-胺基-5-氟-2-丙氧基苯甲酸(200mg，0.94mmol)及(R)-α-乙基丙胺酸‧1水合物(130mg，0.96mmol)，得到呈固體之標題化合物170mg(58%)。所得之固體為結晶。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.06(3H,t,J=7.3Hz),1.63(3H,s),1.89-1.98(3H,m),2.24-2.33(1H,m),4.05(2H,t,J=6.7Hz),6.48(1H,d,J=7.3Hz),7.53(1H,d,J=12.2Hz),8.85(1H,br s).
MS m/z：313[M+H]+.
[α]D 25 -20.69°(c 0.5，甲醇)。
關於本結晶，銅之Kα線(λ=1.54埃，掃描速度=20°/min)之照射所得之粉末X射線繞射圖式示於圖10。將圖10中最大波峰強度設為100時之相對強度6以上的波峰示於表10。
(實施例28)
N-(4-胺基-2-甲氧基-5-甲基苯甲醯基)-D-異纈胺酸
藉由與實施例15同樣的方法，自4-胺基-2-甲氧基-5-甲基苯甲酸(CAS登錄號854645-44-6)(14mg，0.08mmol)及(R)-α-乙基丙胺酸‧1水合物(11mg，0.08mmol)，得到呈固體之標題化合物9mg(39%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.85(3H,t,J=7.6Hz),1.63(3H,s),1.87-1.96(1H,m),2.10(3H,s),2.25-2.33(1H,m),3.93(3H,s),6.45(1H,s),7.62(1H,s).
MS m/z：281[M+H]+。
(實施例29)
(-)-N-(4-胺基-5-氰基-2-乙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸
(29a)
4-胺基-5-氰基-2-甲氧基苯甲酸
將4-胺基-5-溴-2-乙氧基苯甲酸(280mg，1.1mmol)、2-二-三級丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(46mg，0.11mmol)、[2-(二-三級丁基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)氯化物(74mg，0.11mmol)、乙酸鉀(320mg，3.2mmol)及六氰鐵(II)酸鉀三水合物(1.4g，3.2mmol)的1,4-二
烷/水(11/2、13mL)懸浮液於氮氣環境下、於110℃攪拌2小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫後，過濾反應液，減壓下濃縮濾液。將所得之殘渣以HPLC[洗提溶劑：0.1%含有甲酸的水溶液/0.1%含有甲酸的乙腈=86/14~59/41(V/V)]進行純化，藉此得到標題化合物95mg(43%)。
MS m/z：207[M+H]+。
(29b)
(-)-N-(4-胺基-5-氰基-2-乙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸
藉由與實施例15同樣的方法，自實施例29a所得之4-胺基-5-氰基-2-甲氧基苯甲酸(90mg，0.44mmol)及 (R)-α-乙基丙胺酸‧1水合物(61mg，0.45mmol)，得到呈固體之標題化合物100mg(75%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.54(3H,t,J=7.0Hz),1.64(3H,s),1.87-1.96(1H,m),2.28-2.37(1H,m),4.21(2H,q,J=6.9Hz),6.43(1H,s),7.98(1H,s).
MS m/z：306[M+H]+.
[α]D 25 -26.77°(c 0.5，甲醇)。
(實施例30)
(-)-N-(4-胺基-5-氟-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸
藉由與實施例15同樣的方法，自4-胺基-5-氟-2-甲氧基苯甲酸(CAS登錄號1346763-78-7)(290mg，1.6mmol)及(R)-α-乙基丙胺酸‧1水合物(220mg，1.6mmol)，得到呈固體之標題化合物220mg(49%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.63(3H,s),1.91(1H,dd,J=14.0,7.3Hz),2.31(1H,dd,J=14.0,7.3Hz),3.94(3H,s),6.50(1H,d,J=7.3Hz),7.52(1H,d,J=12.1Hz),8.96(1H,s).
MS m/z：285[M+H]+.
[α]D 25 -18.93°(c 0.5，甲醇)。
(實施例31)
(-)-N-[4-胺基-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲醯基]-D-異 纈胺酸
(31a)
4-胺基-5-氯-(2-二氟甲氧基)苯甲酸
藉由與實施例14c及14d同樣的方法，自4-胺基-2-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(CAS登錄號632626-84-7)(130mg，0.6mmol)、Palau’Chlor(註冊商標，130mg，0.6mmol)及4N的氫氧化鈉溶液(1.5mL，6mmol)，得到呈固體之標題化合物40mg(28%)。
MS m/z：238[M+H]+。
(31b)
(-)-N-[4-胺基-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲醯基]-D-異纈胺酸
藉由與實施例15同樣的方法，自實施例31a所得之4-胺基-5-氯-(2-二氟甲氧基)苯甲酸(37mg，0.16mmol)及(R)-α-乙基丙胺酸‧1水合物(22mg，0.16mmol)，得到呈 固體之標題化合物18mg(34%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.88(3H,t,J=7.6Hz),1.60(3H,s),1.94(1H,td,J=14.3,7.1Hz),2.18(1H,td,J=14.5,7.1Hz),6.61(1H,s),6.89(1H,t,J=72.9Hz),7.73(1H,s).
MS m/z：337[M+H]+.
[α]D 25 -14.44°(c 0.5，甲醇)。
(實施例32)
N-(4-胺基-5-氟-2-丙氧基苯甲醯基)-2-甲基丙胺酸
藉由與實施例15同樣的方法，自實施例27c所得之4-胺基-5-氟-2-丙氧基苯甲酸(150mg，0.70mmol)及2-甲基丙胺酸甲酯鹽酸鹽(130mg，0.84mmol)，得到呈固體之標題化合物120mg(57%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.09(3H,t,J=7.3Hz),1.60(6H,s),1.91-1.94(2H,m),4.05(2H,t,J=6.4Hz),6.49(1H,d,J=7.3Hz),7.52(1H,d,J=12.8Hz).
MS m/z：299[M+H]+。
藉由使用乳酸脫氫酵素(LDH)的方法，評價色胺酸酶抑制活性。將L-色胺酸作為基質，使其與色胺酸酶進行酵素反應而生成丙酮酸，將該丙酮酸與LDH進行酵素反 應而共軛的反應時間依賴性的NADH減少速度，以分光光度計作測定(Phillips-RS et al.,Biochemistry,23,6228-6234(1984))。將色胺酸酶存在下，試驗化合物未添加時(僅DMSO)之酵素抑制活性作為對照。酵素係使用多形擬桿菌(Bacteroides tetaiotaomicron)之色胺酸酶(Genbank登錄號：HC914434.1)。
將試驗化合物以DMSO溶解成任意濃度(自30mM至30nM為止10倍公比)，調製試驗化合物溶液。將LDH、NADH及L-色胺酸以蒸餾水各自調製成80單位/mL、10mM及50mM之濃度。擬桿菌色胺酸酶係調製成30mg/mL。緩衝液使用鉀-磷酸緩衝液。將反應液的組成示於表11。
將反應液A於96井盤(well plate)每1井分注284.8μL，將試驗化合物溶液以最終濃度成為1/100的方式於每1井各添加3.2μL(反應液B)。將反應液B於37℃溫育30分鐘後，將L-色胺酸以最終濃度成為10mM的方式，於每1井添加32μL(反應液C)，於37℃歷經30分鐘，為了監測NADH之消失速度，測定340nm之吸光度 的同時，進行酵素反應。基於NADH的消失速度來評價化合物之色胺酸酶抑制活性。
將該等試驗化合物的抑制活性(IC50，μM)示於表12。
如上所述，本發明之化合物顯示優異的色胺酸酶抑制活性，可用作血中的吲哚酚硫酸之減低劑、由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病之預防劑或治療劑、慢性腎臟病之保守療法期患者之腎替代療法移行延遲劑、及腎替代療法移行後之患者的殘存腎功能之惡化抑制劑用的醫藥。
為了評價色胺酸酶抑制化合物之抑制自生菌的吲哚產生效果，可藉由如下所述的操作來進行。
已知產生吲哚的菌株，例如大腸桿菌(Eschelicia Coli)的情形，以LB培養基，於37℃、厭氣性條件下進行前培養12~18小時後，以O.D.成為約0.3的方式，懸浮於分析培養基(5mM L-色胺酸/PBS(+)/25mM HEPES(pH8))。擬桿菌的情形，以修飾GAM培養基，於37℃、厭氣性條件下進行前培養12~18小時後，以O.D.成為約1.1的方式懸浮於分析培養基(5mM L-色胺酸/PBS(+)/25mM HEPES(pH8))。將以化合物之最終濃度成為1μM至10mM的方式調製的上述之生菌懸浮液，各200μL分注於96井盤，於37℃厭氣性培養2~4小時後，測定O.D.、ATP濃度(可以BacTiter-Glo(Promega公司)定量)、培養上清液中之吲哚濃度(可利用埃利希反應(Ehrlich’s reaction)來定量)。色胺酸酶抑制化合物之抑制自生菌的吲哚產生的效果可藉由培養上清液中之吲哚濃度降低度來評價。非藉由色胺酸酶抑制作用的作用，例如是否由於殺菌作用或菌的增殖抑制作用所致者，可藉 由將O.D.的降低、ATP濃度的減少、甚至將左氧氟沙星(Levofloxacin)等作為陽性對照，以一般實施的抗菌活性試驗(MIC(最小生長抑制濃度)試驗)來確認。
使用擬桿菌，對於表13所示之實施例化合物，藉由上述之方法測定吲哚產生抑制活性，而評價吲哚產生抑制效果。將結果示於表13。
如上所述，本發明之化合物顯示優異的吲哚產生抑制活性。因此，本發明之化合物可用作血中的吲哚酚硫酸之減低劑、由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病之預防劑或治療劑、慢性腎臟病之保守療法期患者之腎替代療法移行延遲劑、及腎替代療法移行後之患者的殘存腎功能之惡化抑制劑用之醫藥。
為了評價小鼠的色胺酸酶抑制化合物之血漿中吲哚 酚硫酸濃度降低作用效果，可藉由如下所述的操作來進行。
將雄性BALB/c小鼠斷食一晚後，將使用0.5%甲基纖維素(MC)溶液作為溶劑、以成為0.01~10mg/mL的方式溶解或懸浮的色胺酸酶化合物當作試驗化合物投予組，並將0.5% MC溶液當作溶劑對照組，各自以10mL/kg的容量，強制經口投予。試驗化合物或溶劑投予30分鐘後，將為色胺酸酶的基質的L-色胺酸，以1~3g/kg之用量，強制經口投予。L-色胺酸係以0.5%黃蓍膠溶液懸浮。L-色胺酸投予後歷經12小時，經時地自尾靜脈使用血容比管採血。藉由將獲得的血液以11,000rpm離心分離5分鐘回收血漿，藉由單獨液相層析儀(螢光檢測)或將其與連接其之質譜儀組合使用，來測定血漿中吲哚酚硫酸之濃度。藉由算出被驗物質投予組之血漿中吲哚酚硫酸濃度相對於溶劑對照組之血漿中吲哚酚硫酸濃度，例如算出吲哚酚硫酸濃度的曲線下面積比，可比較各化合物的活體內的效力。
關於以下之表14所示之實施例化合物，藉由上述之方法，測定血漿中吲哚酚硫酸濃度，而評價吲哚產生抑制效果。將結果示於表14。
如上所述，本發明之化合物顯示優異的血漿中吲哚酚硫酸降低作用。因此，本發明之化合物可用作血中的吲哚酚硫酸之減低劑、由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病之預防劑或治療劑、慢性腎臟病之保守療法期患者之腎替代療法移行延遲劑、及腎替代療法移行後之患者的殘存腎功能之惡化抑制劑用的醫藥。
於標準二分式硬明膠膠囊的每一者，藉由填充100mg之粉末狀的實施例1之化合物、150mg之乳糖、50mg之纖維素及6mg之硬脂酸鎂，而製造單位膠囊，洗淨後，進行乾燥。
調製置入於消化性油狀物，例如大豆油、棉子油或橄欖油中之實施例2之化合物的混合物，以正排量泵(positive displacement pump)注入明膠中，得到100mg之含有活性成分之軟膠囊，洗淨後，進行乾燥。
按照常法，使用100mg之實施例3之化合物、0.2mg之膠態性二氧化矽、5mg之硬脂酸鎂、275mg之微結晶性纖維素、11mg之澱粉及98.8mg之乳糖來製造。
此外，因應需要塗布包衣。
於5mL中，使含有100mg之經微粉化的實施例4之化合物、100mg之羧基甲基纖維素鈉、5mg之苯甲酸鈉、1.0g之山梨糖醇溶液(日本藥典)及0.025mL之香草精的方式來製造。
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽、或該等的結晶係具有優異的色胺酸酶抑制作用，顯示血中的吲哚酚硫酸的減低作用，並抑制腎功能的惡化。因此，本發明之化合物可用作血中的吲哚酚硫酸之減低劑、由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病之預防劑或治療劑、慢性腎臟病(CKD)之保守療法期患者之腎替代療法 移行延遲劑、及腎替代療法移行後之患者的殘存腎功能之惡化抑制劑。
Claims (35)
- 一種醫藥組成物，其含有通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分，
- 一種通式(Ia)所示之化合物或其藥理上可容許的鹽，
- 如請求項2之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-1)所示：
- 如請求項3之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-1a)所示；
- 如請求項4之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1及R2相同或相異地為甲基、乙基、丙基或環丙基。
- 如請求項4之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1及R2相同或相異地為甲基或乙基。
- 如請求項4至6中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中X為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
- 如請求項4至6中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中X為氟原子或氯原子。
- 如請求項4至6中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中Y為甲氧基、乙氧基、或丙氧基。
- 如請求項2之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-2)所示：
- 如請求項10之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-2a)所示：
- 如請求項11之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R2為甲基、乙基或環丙基。
- 如請求項11或12之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中X為甲基或氯原子。
- 如請求項2之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係選自包含下列的群組：2-[(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸、(-)-N-(4-胺基-5-氟-2-丙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(+)-N-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯基)-L-異纈胺酸、(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(+)-N-(4-胺基-5-氯-2-乙氧基苯甲醯基)-L-異纈胺酸、(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-乙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-丙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(+)-N-(4-胺基-5-溴-2-甲氧基苯甲醯基)-L-異纈胺酸、(-)-N-(4-胺基-5-溴-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(+)-N-(4-胺基-5-溴-2-乙氧基苯甲醯基)-L-異纈胺酸、(-)-N-(4-胺基-5-溴-2-乙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(+)-N-(4-胺基-5-碘-2-甲氧基苯甲醯基)-L-異纈胺 酸、(-)-N-(4-胺基-5-碘-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(+)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-氟苯甲醯基)-L-異纈胺酸、(-)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-氟苯甲醯基)-D-異纈胺酸、(+)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-碘苯甲醯基)-L-異纈胺酸、及(-)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-碘苯甲醯基)-D-異纈胺酸。
- 如請求項2至6、10至12及14中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其用於用以預防或治療疾病之方法中的用途。
- 如請求項15之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中疾病為由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病。
- 一種醫藥組成物，其含有如請求項2至14中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
- 一種如請求項2之化合物或其藥理上可容許的鹽的結晶，其係選自包含下列的群組：於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所得的粉末X射線繞射中，於面間距d為7.51、7.33、6.67、6.15、5.32、5.24、4.98、4.79、3.96、及3.59埃顯示特徵性波峰之2-[(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸的結 晶、於面間距d為10.02、7.39、5.47、5.00、4.79、4.70、4.54、4.39、4.28、及2.95埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-氟-2-丙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶、於面間距d為6.61、5.96、5.16、5.10、4.85、4.68、4.50、4.08、3.43、及2.69埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶、於面間距d為10.67、10.06、5.33、5.09、5.02、4.26、4.14、3.67、3.47、及2.96埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-乙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶、於面間距d為8.89、8.39、6.07、5.63、5.15、5.01、4.22、3.59、3.39、及2.76埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-氯-2-丙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶、於面間距d為10.37、9.40、6.12、5.17、4.87、4.20、3.89、3.45、3.05、及2.84埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-溴-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶、於面間距d為10.23、6.38、5.09、5.04、4.17、4.11、3.49、及3.38埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-溴-2-乙氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶、於面間距d為12.00、5.99、5.53、5.17、5.08、3.68、3.35、3.06、2.86、及2.39埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-5-碘-2-甲氧基苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶、於面間距d為10.13、6.35、5.87、5.08、4.76、4.16、4.09、3.60、3.48、及3.37埃顯示特徵性波峰之(+)-N-(4- 胺基-2-乙氧基-5-氟苯甲醯基)-L-異纈胺酸的結晶、及於面間距d為10.23、6.38、5.09、5.04、4.17、4.11、3.49、及3.38埃顯示特徵性波峰之(-)-N-(4-胺基-2-乙氧基-5-氟苯甲醯基)-D-異纈胺酸的結晶。
- 如請求項18之化合物或其藥理上可容許的鹽的結晶，其用於用以預防或治療疾病之方法中的用途。
- 如請求項19之化合物或其藥理上可容許的鹽的結晶，其中疾病為由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病。
- 一種醫藥組成物，其含有如請求項18之化合物或其藥理上可容許的鹽的結晶中的任一者作為有效成分。
- 如請求項1、17或21之醫藥組成物，其中醫藥組成物為色胺酸酶抑制劑。
- 如請求項1、17或21之醫藥組成物，其中醫藥組成物為用以減低血中的吲哚酚硫酸之醫藥組成物。
- 如請求項1、17或21之醫藥組成物，其中醫藥組成物為用以抑制腎功能的惡化之醫藥組成物。
- 如請求項1、17或21之醫藥組成物，其中醫藥組成物為用以預防或治療由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病。
- 如請求項1、17或21之醫藥組成物，其中醫藥組成物為用以使慢性腎臟病之保守療法期患者的腎替代療法(renal replacement therapy)移行延遲之醫藥組成物。
- 如請求項1、17或21之醫藥組成物，其中醫藥組成物為用以抑制腎替代療法移行後之患者的殘存腎功能 的惡化之醫藥組成物。
- 一種血中的吲哚酚硫酸之減低劑，其含有如請求項2至14中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如請求項18之化合物或其藥理上可容許的鹽的結晶作為有效成分。
- 一種由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病之預防劑或治療劑，其含有如請求項2至14中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如請求項18之化合物或其藥理上可容許的鹽的結晶作為有效成分。
- 一種慢性腎臟病之保守療法期患者之腎替代療法移行延遲劑，其含有如請求項2至14中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如請求項18之化合物或其藥理上可容許的鹽的結晶作為有效成分。
- 一種腎替代療法移行後之患者的殘存腎功能之惡化抑制劑，其含有如請求項2至14中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如請求項18之化合物或其藥理上可容許的鹽的結晶作為有效成分。
- 一種如請求項2至14中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如請求項18之化合物或其藥理上可容許的鹽的結晶之用途，其係用於製造醫藥組成物。
- 如請求項32之用途，其係用於製造用以預防或治療由血中的吲哚酚硫酸增加所引起的疾病之醫藥組成物。
- 如請求項32之用途，其係用於製造用以延遲慢性腎臟病之保守療法期患者的腎替代療法移行之醫藥組成 物。
- 如請求項32之用途，其係用於製造用以抑制腎替代療法移行後之患者的殘存腎功能的惡化之醫藥組成物。
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