EA025865B1 - Кристаллическая форма пемироласта - Google Patents

Abstract

В изобретении предложена натриевая соль пемироласта в форме гемигидрата.

Description

Настоящее изобретение относится к новым твердым формам лекарственного средства, к фармацевтическим препаратам, их содержащим, и к способам их получения.

Уровень техники

В рецептуре лекарственных препаратов важно, чтобы активное вещество находилось в форме, в которой с ним легко обращаться и в которой оно может быть легко переработано. Это важно не только с точки зрения получения коммерчески жизнеспособного производственного процесса, но также и с точки зрения последующего изготовления фармацевтических препаратов, включающих активное вещество.

Химическая стабильность, стабильность в твердом виде и срок годности активных компонентов также являются очень важными факторами. Активное вещество и препараты, его содержащие, должны быть способными эффективно сохраняться в течение значительного промежутка времени без существенных изменений физико-химических характеристик активного компонента (например, его химический состав, плотность, гигроскопичность и растворимость).

Кроме того, также важно предложить препарат в форме, которая является химически чистой, насколько это возможно.

Аморфные, или полуаморфные, материалы могут представлять существенные проблемы в этом отношении. Например, такие материалы обычно являются сложными в обращении и в приготовлении лекарственного состава, имеют непредсказуемую растворимость, и, как часто случается, являются нестабильными и не являются химически чистыми.

Специалисту в данной области техники очевидно, что, если препарат может быть легко получен в устойчивой кристаллической форме, вышеуказанные проблемы могут быть решены.

Кроме того, кристаллическое активное вещество препарата, как было показано, обеспечивает более надежные и воспроизводимые профили концентрации в плазме крови после приема пациентом.

Таким образом, в производстве коммерчески жизнеспособных и фармацевтически приемлемых лекарственных препаратов важно, где это только возможно, создать препарат в, по существу, кристаллической и устойчивой форме.

Следует отметить, однако, что эта цель не всегда достижима. Действительно, обычно из одной только молекулярной структуры невозможно предсказать, каково будет поведение соединения при кристаллизации. Обычно это можно определить только эмпирически.

Пемироласт является активным при пероральном введении антиаллергенным препаратом, который используется в лечении болезней, таких как астма, аллергические ринит и конъюнктивит; см., например, патент И8 4122274, заявки ЕР 316174 и ЕР 1285921, УападШага и др., 1араиеке 1оигиа1 о£ РЬагтасо1оду, 51, 93 (1989) и Эгидк о£ Тобау, 28, 29 (1992). Препарат в настоящее время продается, например, в Японии в виде калиевой соли под товарным знаком ΑΕΕΟΥδΑΕ™.

Недостатком коммерческого пемироласта калия является то, что он, как известно, дает острый пик концентрации в плазме крови людей (см., например, КшЪага и др., Р1акта Ьеуе1 апб игтагу Ехсгейои о£ ТВХ ίη Нитаик, 1араиеке РЬагтасо1оду & ТЬегареибск, 18(3) (1990), и АибаПегдю адеи! - ΑΕΕΟΥδΑΕ !аЪ1е! 5 тд - ΑΣΕΟΥδΑΣ !аЪ1е! 10 тд - ΑΣΕΟΥδΑΣ бгу кугир, РЬагтасеийса1 ЕНепаезу Рогт (ΙΡ), переизданный в октябре 2007 г. (7-я версия), Стандартная классификация товаров Ыо. 87449). Последний документ также раскрывает, что калиевая соль пемироласта является гигроскопичной, что, как полагают, приводит к химической нестабильности, и обладает горьким вкусом.

Патент И8 4122274 описывает процесс производства солей пемироласта, включая соли калия (в примере 14) и соль натрия. В соответствии с описанием в патенте этот способ дает соль натрия, которая физически неустойчива. Также упомянуты натриевые соли пемироласта (однако синтез их не описан) и в международных патентных заявках АО 2008/074975 и АО 2008/075028.

Теперь же авторами было обнаружено, что можно получать устойчивую, кристаллическую натриевую соль пемироласта, а также неожиданно было обнаружено, что такая соль является менее растворимой в водных средах и менее гигроскопичной, чем соответствующие калиевые соли пемироласта известного уровня техники. Такие соли, как ожидается, таким образом не будут давать острые пики концентрации в плазме крови и не будут иметь проблем с плохим вкусом и гигроскопичностью, упомянутых выше в отношении пемироласта калия.

Раскрытие изобретения

Первой целью изобретения является создание натриевой соли пемироласта в форме гемигидрата (далее называемой соединения по изобретению). Соединения по изобретению также могут упоминаться как гемигидрат(ы) пемироласта натрия.

Кроме того, предложена натриевая соль пемироласта и/или соединение по изобретению, которое содержит по меньшей мере около 0,3, предпочтительно по меньшей мере около 0,35 и более предпочтительно по меньшей мере около 0,4 моль и/или не более около 0,7, предпочтительно не более около 0,65 и более предпочтительно не более около 0,6 моль воды (то есть около 0,5 моль воды) на 1 моль пемироласта, вне зависимости от того, прочно связана или слабо связана (то есть кристаллизационная вода или же иная), или же не связана такая вода.

Авторами было установлено, что соединения по изобретению могут быть легко получены в формах,

- 1 025865 которые по своей природе являются, по существу, кристаллическими.

Хотя можно получить соединения по изобретению в формах, кристалличность которых более около 98%, например кристалличность около 95%, к по существу, кристаллический относится кристалличность более около 60%, предпочтительно более около 75% и более предпочтительно более около 80% (например, около 90%). Степень кристалличности (%) может быть определена специалистом в данной области техники с использованием рентгеновской порошковой дифрактометрии (ΡΧΡΌ). Также могут быть использованы другие методы, такие как ЯМР твердого тела, ΡΤ-ΙΚ (Фурье-ИК), Рамановская спектроскопия, сканирующая дифференциальная калориметрия (Όδϋ), микрокалориметрия и вычисления истинной плотности.

Предпочтительные соединения по изобретению могут быть охарактеризованы порошковой дифрактограммой, включающей характеристический пик с углом °2θ около (то есть около или приблизительно) 26,6 (который находится около 26,5 на фиг. 1/в табл. 2) и предпочтительно также включающей другой сильный пик с величиной °2θ около (то есть около или приблизительно) 25,3 (который находится около 25,2 на фиг. 1/в табл. 2). Более предпочтительно соединения по изобретению могут быть охарактеризованы порошковой дифрактограммой, включающей дополнительные сильные пики с величинами °2θ около (то есть около или приблизительно) 13,0 (около 12,9 на фиг. 1/в табл. 2), 15,3 (около 15,2 на фиг. 1/в табл. 2), 18,2 (около 18,1 на фиг. 1/в табл. 2) и/или 28,4 (около 28,3 на фиг. 1/в табл. 2); более предпочтительно включающей дополнительные сильные пики с величинами °2θ около (то есть около или приблизительно) 16,8 (около 16,7 на фиг. 1/в табл. 2), 19,2 (около 19,1 на фиг. 1/в табл. 2) и/или 27,0 (около 26,9 на фиг. 1/в табл. 2) и более предпочтительно включающей дополнительные сильные пики с величиной °2θ около (то есть около или приблизительно) 14,9 и/или 29,5.

Предпочтительные соединения по изобретению также могут быть охарактеризованы порошковыми дифрактограммами, которые, по существу, соответствуют представленным на фиг. 5 (и/или фиг. 1), прилагаемых к описанию и/или приведенных в табл. 4 (и/или табл. 2) далее. Специалисту в данной области техники очевидно, что форма гемигидрата пемироласта натрия дает по существу ту же порошковую дифрактограмму, что и другая, когда специалисту в данной области техники ясно из соответствующих дифрактограмм (то есть из относительного положения пиков, с учетом экспериментальных ошибок, таких как предпочтительная ориентация образца и соответствующие параметры настройки прибора (например, тип прибора, стандарта и/или калибровки)), что получена та же кристаллическая форма (как в случае форм, охарактеризованных в соответствии с фиг. 5 и табл. 4 и фиг. 1 и табл. 2 соответственно). Таким образом, пределы экспериментальной ошибки значения б, как определено в описании, могут быть в диапазоне ±2 или около в последнем знаке после запятой.

Соединения по изобретению предпочтительно, по существу, являются кристаллографически чистыми. В по существу, кристаллографически чистый включается кристаллическая форма гемигидрата пемироласта натрия, которая, насколько это можно определить методом ΡΧΡΌ, содержит менее около 5%, более предпочтительно менее около 3% и особенно менее около 1% других кристаллических форм пемироласт натрия (в форме гемигидрата или в иной, и исходя из присутствия ΡΧΚΌ пиков других кристаллических форм).

Авторами было установлено, что физическая и/или химическая стабильность соединений по изобретению неожиданно улучшена по сравнению с другими формами натриевых солей пемироласта, включая соли, полученные, как описано в И8 4122274.

Термин стабильный в соответствии с определением в описании включает химическую стабильность и стабильность твердого вещества.

Под химической стабильностью подразумевается то, что соединение может при нормальных условиях храниться выделенным в форме твердого вещества, или в форме твердого лекарственного состава, в котором оно может присутствовать в виде смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами, с незначительной степенью химического разрушения или разложения.

Под стабильностью твердого вещества подразумевается то, что соединение может при нормальных условиях храниться выделенным в форме твердого вещества, или в форме твердого лекарственного состава, в котором оно может присутствовать в виде смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами, с незначительной степенью превращения твердого вещества (например, кристаллизации, перекристаллизации, потери кристалличности, фазового перехода твердого вещества, гидратации, дегидратации, сольватицазии или десольватизации).

Примеры нормальных условий хранения включают температуры между -80 и 50°С (предпочтительно 0-40°С и более предпочтительно окружающая температура, например, 15-30°С), давление между 0,1-2 бар (предпочтительно атмосферное давление) и/или воздействие 460 лк УФ/видимого света в течение длительного периода (то есть более или равного шести месяцам). При таких условиях, как можно определить, химическое разрушение/разложение, или превращение твердого вещества соединений по изобретению составляет соответственно менее около 15%, более предпочтительно менее около 10% и особенно менее около 5%. Специалисту в данной области техники ясно, что вышеуказанные верхние и

- 2 025865 нижние пределы температуры и давления представляют собой экстремумы нормальных условий хранения, и что определенные комбинации этих экстремумов не будут возникать во время нормального хранения (например, температура 50°С и давление 0,1 бар).

Термин нормальные условия хранения также может включать относительную влажность 5-95% (предпочтительно 10-60%). Однако в случае некоторых кристаллических форм по изобретению изменения конформации или кристаллической структуры за счет гидратации и/или дегидратации могут произойти в результате длительного воздействия определенных экстремумов относительной влажности при нормальных температуре/давлении.

Авторами было установлено, что можно получать соединения по изобретению путем кристаллизации преимущественно после, по меньшей мере, частичного растворения и/или диспергирования натриевой соли пемироласта.

В этом отношении соединения по изобретению могут быть преимущественно получены взаимодействием пемироласта с натрий-содержащим основанием, с последующей кристаллизацией из соответствующего растворителя. Пемироласт натрия может быть выделен до указанной кристаллизации.

Натрий-содержащее основание должно быть достаточно основным, чтобы удалить протон тетразольной группы в молекуле пемироласта. Предпочтительные основания включают, таким образом, гидроксид натрия, а также гидрид натрия, амид натрия и алкоксиды натрия. Алкоксиды натрия, которые могут быть упомянуты, включают С_1-6-алкоксиды натрия, такие как С_1-4, например С_1-3, алкоксиды, например этоксид натрия или, например, метоксид натрия.

Кристаллизация соединений по изобретению из соответствующей системы растворителей может быть проведена посредством достижения пересыщения в растворителе, который включает натриевую соль пемироласта (например, путем охлаждения, испарения растворителя и/или добавления подходящего антирастворителя). Кристаллизация может также быть проведена путем снижения растворимости вещества добавлением соли натрия для увеличени ионной силы раствора (например, ЫаС1 или Ыа₂80₄; так называемое высаливание), и/или добавление зародышей кристаллов (если доступны) к пересыщенному раствору.

Система растворителей может включать один или более органических растворителей, таких как алкилацетаты (например, линейные или разветвленные алкилацетаты С_1-6, такие как этилацетат, изопропилацетат и бутилацетат), низшие (например, линейный или разветвленный С_1-6, предпочтительно С_1-4) алкиловые спирты (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт), алифатические и ароматические углеводороды (например, изооктан, η-гептан и толуол), диалкилкетоны (например, метилэтилкетон, ацетон и метилизобутилкетон), диалкиловые простые эфиры (например, диизопропиловый эфир и метилтрет-бутиловый эфир), циклические простые эфиры (например, тетрагидрофуран и диоксан) ацетонитрил и диметилформамид. Могут быть использованы смеси любых вышеуказанных растворителей. Органические растворители могут содержать воду.

Различные кристаллические формы могут иметь различную растворимость в различных органических растворителях при любой заданной температуре. В этом отношении вышеуказанный или другой растворитель могут быть использованы как антирастворители (то есть растворитель, в котором соединения по изобретению плохо растворимы, например метанол, этанол или изопропиловый спирт, но который смешивается с другим растворителем, в котором соединения по изобретению более растворимы, например вода), что может способствовать процессу кристаллизации.

Особенно подходящие растворители включают низшие алкиловые спирты (например, С_1-4-спирты, например изопропиловый спирт, предпочтительно метанол или более предпочтительно этанол), в которых может быть примесь небольшого количества воды.

В частности, авторами было установлено, что соединения по изобретению могут быть получены кристаллизацией после частичного растворения (также известного как приведение в равновесие и/или образование густой суспензии) пемироласта натрия в присутствии органического растворителя (например, низшего алкилового спирта, такого как этанол), в присутствии дополнительно не более около 12% (весовой процент органического растворителя), особенно не более около 11% и особенно не более около 10% (например, менее около 8%, например менее около 5%, например менее около 3%) воды. Такая вода может быть добавлена к смеси кристаллизации или может уже присутствовать в одном или обоих органическом растворителе или кристаллизуемом пемироласте натрия. Специалистам в данной области техники, тем не менее, очевидно, что эту кристаллизацию невозможно выполнить в полностью безводных условиях, поскольку необходимо присутствие некоторого количества воды, чтобы сформировать гемигидрат. Специалистам в данной области техники также очевидно, что частичное растворение не является полным растворением (например, для образования насыщенного раствора) и поэтому этот процесс не включает стандартную перекристаллизацию. Этот процесс также предпочтительно выполняют при температуре менее около 75°С, например около 72°, например около 70°С.

Также нами установлено, что соединения по изобретению могут быть получены посредством:

(а) кристаллизации после частичного растворения (приведение в равновесие и/или образование густой суспензии) пемироласта натрия в водном растворителе (то есть содержащем по меньшей мере около

- 3 025865 мас.% воды, например чистая вода) при температуре выше около 70°С, например около 72°С, например около 75°С, и, например, около 80°С или выше. Этот процесс также не является перекристаллизацией и предпочтительно включает фильтрацию при вышеуказанной температуре(ах) для выделения образующихся кристаллов;

(Ь) полного (например по меньшей мере около 95%) растворения пемироласта натрия в водном растворителе (то есть содержащего по меньшей мере около 95 мас.% воды, например чистая вода) с последующим добавлением избытка антирастворителя (например этанола). Этот процесс предпочтительно включает добавление антирастворителя при высокой температуре (например, близкой к точке кипения растворителя). Для этанола это около 70°С (например около 72°С)-80°С, например около 75°С), и охлаждение до более низкой температуры (например, комнатная температура, например, около 20°С) до выделения кристаллов.

Специалисту в данной области техники очевидно, что концентрация кристаллизуемого соединения в растворе (и/или частично растворенном состоянии) и используемая система растворителей могут влиять на температуры и длительность кристаллизации.

Специалисту в данной области техники очевидно, что получаемая кристаллическая форма зависит одновременно и от кинетики, и от термодинамики процесса кристаллизации. В определенных термодинамических условиях (система растворителей, температура, давление и концентрация соединения по изобретению), одна кристаллическая форма может быть более устойчивой, чем другая (или любые другие). Однако другие кристаллические формы, которые могут иметь сравнительно относительно низкую термодинамическую устойчивость, могут быть кинетически предпочтительными. Таким образом, кроме того, кинетические факторы, такие как время, профиль примесей, перемешивание, присутствие затравки и т.д. также могут влиять на то, какие формы образуются. Таким образом, способы по изобретению могут быть применены специалистом в данной области техники соответствующим образом для получения гемигидрата(ов) пемироласта натрия, а также действительно (при необходимости) различных кристаллических форм гемигидрата натриевых солей пемироласта.

Для обеспечения получения кристаллических форм по изобретению в отсутствие других кристаллических форм кристаллизация может быть выполнена путем введения зародышей и/или затравки кристаллов искомой кристаллической формы в отсутствии зародышей и/или затравки кристаллов других кристаллических форм.

Кроме того, температуры и время высушивания могут влиять на свойства твердого тела и/или форму твердых соединений по изобретению. Например, при низкой влажности и/или повышенных температурах и/или пониженном давлении может произойти дегидратация. Например, после образования кристаллического гемигидрата может быть достигнут критический уровень влажности, ниже которого может произойти высушивание, что может привести к потере кристаллизационной воды и, по меньшей мере, частичному превращению твердого вещества в ангидрид.

Несмотря на все это, соединения по изобретению также могут быть получены дегидратацией высших гидратов (например, гептагидрата) пемироласта натрия, например, как описано далее.

Получение и характеристика соединений по изобретению описаны далее. Различные кристаллические формы соединений по изобретению легко могут быть охарактеризованы с использованием методов рентгеновской порошковой дифрактометрии (ΡΧΚΌ), например, как описано далее.

Соединения по изобретению могут быть выделены с использованием методов, которые известны специалистам в данной области техники, например декантацией, фильтрованием и/или центрифугированием.

Авторами было установлено, что с использованием процессов кристаллизации по изобретению могут быть получены соединения по изобретению с высокой химической чистотой.

Когда соединения по изобретению кристаллизуются, как описано в настоящем изобретении, получаемое соединение находится в форме с улучшенной химической стабильностью и стабильностью твердого вещества, как указано выше, равно как с улучшенными растворимостью и профилями гигроскопичности по сравнению с другими солями пемироласта и/или другими формами натриевых солей пемироласта.

Фармацевтические препараты и медицинское применение

Соединения по изобретению полезны, поскольку они обладают фармакологической активностью. Поэтому они представлены как фармацевтические препараты.

В частности, соединения по изобретению находят применение в лечении воспалительных заболеваний.

Воспалительные заболевания обычно характеризуются активацией механизмов иммунной защиты, приводящих к эффекту более вредному, чем лечебному для организма. Такие заболевания обычно связаны с различной степенью покраснения или гиперемии ткани, опуханием, гипертермией, болью, зудом, гибелью клеток и разрушением ткани, пролиферацией клеток и/или потерей функции. Воспалительные заболевания, которые могут быть упомянуты, включают артрит, сахарный диабет (включая диабет 1 типа и предпочтительно диабет 2 типа), ожирение, метаболический синдром, эндометриоз, аллергию (включая

- 4 025865 аллергический конъюнктивит и аллергический ринит), анкилозирующий спондилоартрит, астму, атопический дерматит, акне, ожоги кожи, красные угри, себорейный дерматит, язвы кожи, хроническое обструктивное заболевание легких, контактный дерматит, цистит, подагрический артрит, воспалительные заболевания кишечника (такие как болезнь Крона и язвенный колит), рассеянный склероз, остеоартрит, панкреатит, простатит, псориаз, псориатический артрит, ревматический артрит, тендинит, бурсит, синдром Шегрена, системную красную волчанку, увеит, крапивницу, васкулит, диабетические сосудистые осложнения, мигрень, атеросклероз и сердечно-сосудистые нарушения. Заболевания, которые могут быть упомянуты, включают атопический дерматит, эндометриоз, мигрень, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, болезнь Крона, рассеянный склероз, псориаз, ревматический артрит, системную красную волчанку, язвенный колит и, в частности, атеросклероз и сердечно-сосудистые нарушения. Другие заболевания, которые могут быть упомянуты, включают метаболический синдром, ожирение, сахарный диабет и/или диабетическое поражение сосудов.

Термин атеросклероз понимается специалистами в данной области техники как любая болезнь, характеризующуюся аккумуляцией холестерина, образованием ксантомных клеток, воспалением и пролиферацией клеток в кровеносном сосуде, особенно стенках артерии. Сердечно-сосудистые нарушения, связанные с атеросклерозом, включают аортальные аневризмы (включая брюшные и/или атеросклеротические аортальные аневризмы), артериосклероз, окклюзионную болезнь периферийных артерий, болезнь коронарных артерий (например, стенокардия, инфаркт миокарда, сердечный приступ и т.д.), коронарную болезнь сердца (включая коронарную болезнь сердца, сердечную недостаточность, например ишемическую болезнь сердца), и также могут включать разрыв и/или неустойчивость бляшки или атеромы, сосудистую или артериальную болезнь, ишемическую болезнь/ишемию и удар (включая инсульт и преходящее ишемическое нарушение).

Группы пациентов, которые могут быть упомянуты, включают страдающих от острого коронарного синдрома. Термин острый коронарный синдром(ы), понимается специалистами в данной области техники как любое не соответствующее норме ишемическое состояние миокарда, часто, но не исключительно, связанное с болью в груди и/или не соответствующей норме электрокардиограммой (ЭКГ). Такие синдромы являются самым общим представлением инфаркта миокарда (сердечный приступ). Специалистам в данной области техники очевидно, что термин в значительной степени синонимичен с термином нестабильная стенокардия в противоположность стабильной стенокардии (то есть стенокардии, которая развивается при физическом напряжении и устраняется в покое). Стенокардия напряжения, которая развивается с ухудшением (нарастающая стенокардия) также должна рассматриваться специалистами в данной области техники в рамках определения нестабильная.

Согласно дальнейшему аспекту изобретения предложен способ лечения воспалительного нарушения и, в частности, атеросклероза и/или сердечно-сосудистых нарушений, таких как аортальная аневризма, способ включающий прием соединения по изобретению пациентом, нуждающимся в таком лечении.

Другие воспалительные заболевания, которые могут быть упомянуты, включают системное неспецифичное воспаление (8ЬС1), которое следует понимать, как включающее заболевания, также называемые в литературе по-разному, как неспецифичное системное воспаление, субклиническое системное воспаление, хроническое неспецифичное воспаление, постоянное неспецифичное воспаление или, в зависимости от контекста, только неспецифичное воспаление или системное воспаление (см., например, Маг/ и др., Спси1а1юп. 110 (2004) и №ск1а5 и др., СМА1, 172, 1199 (2005)). Хотя известно, что другие маркеры воспаления (например, циркулирующие цитокины, адгезивные молекулы и лейкоциты) являются показателем §ЬС1 и могут быть экспериментально определены и снижены, в соответствии с изобретением, §ЬС1 всегда характеризуется среди прочего содержанием плазменного С-реактивного белка (СКР) (например, у млекопитающих по другим признакам внешне здоровым и/или не аллергенным/не астматическим), которое составляет менее около 10 мг/л, но выше около 7 мг/л, например выше около 5 мг/л, предпочтительно выше около 3 мг/л, более предпочтительно выше около 2 мг/л, особенно выше около 1 мг/л и наиболее предпочтительно выше около 0,9 мг/л. Такое содержание СКР в плазме может быть снижено приемом соответствующего фармакологически эффективного количества соединения по изобретению.

Таким образом, дополнительно предложено соединение по изобретению для снижения содержания СКР в плазме пациента (до любого значения ниже указанного выше), а также способ снижения содержания СКР в плазме пациента (до любого значения ниже указанного выше), который включает прием пациентом соединения по изобретению.

8ЬС1, как известно, связано, например, с метаболическим синдромом, сахарным диабетом (например, диабет 2 типа), синдромом инсулинорезистентности, ожирением, сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, атеросклерозом, брюшными аортальными аневризмами и другими сердечнососудистыми осложнениями) и некоторыми видами рака (например, колоректальным раком). Незначительное повышение содержания СКР может также быть единственным признаком болезни здорового по другим признакам пациента.

Незначительное повышение содержания СКР также может предвосхищать неблагоприятные исходы или осложнения при различных заболеваниях, или вероятность смерти при различных болезнях. В

- 5 025865 частности, повышение содержания СКР может предсказать сердечно-сосудистую заболеваемость и летальность, и/или развитие сахарного диабета 2 типа, в то время как риск обоих, в соответствии с изобретением, может быть уменьшен при использовании соединения по изобретению.

Таким образом, предложен способ снижения риска (то есть предотвращение) сердечно-сосудистых заболеваний и летальности, и/или снижения (то есть предотвращение) развития сахарного диабета 2 типа у пациента, который включает:

(a) определение содержания СКР в плазме пациента; определение, является ли (b) содержание СКР в плазме выше одной из величин, указанных выше, и, в частности, выше около 0,9 мг/л и (c) в случае положительного ответа прием пациентом соединения по изобретению в течение некоторого времени и в соответствующей дозировке для снижения содержания СКР, например, ниже соответствующей величины, указанной выше.

Американская ассоциация кардиологов (АНА) и Центры по профилактике и контролю за заболеваемостью (СЭС) оценили СКР как инструмент оценки риска и предложили использовать границы ниже 1 мг/л, между 1 и 3 мг/л и более 3 мг/л, чтобы идентифицировать относительный риск развития сердечно-сосудистой заболеваемости или летальности пациента как низкий, средний и высокий соответственно. Содержание СКР в плазме крови выше 0,9 мг/л также используется как граница повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений (К1бкет и другие, N. Еп§1. ί. Меб, 352, 20 (2005)).

Специалисты в данной области техники понимают, что термин заболеваемость включает любую стадию заболевания, нетрудоспособность, болезнь и/или общее неудовлетворительно состояние здоровья. Сердечно-сосудистая заболеваемость поэтому включает такие состояния, проявляющиеся как следствие основного сердечнососудистого осложнения, которые могут сами по себе являться последствием одного или большего числа других заболеваний, указанных выше, таких как ожирение, метаболический синдром, (например, 2 типа) сахарный диабет и т.д. (смотри далее).

Сахарный диабет 2 типа является заболеванием, которое характеризуется пониженной реакцией периферийных тканей на инсулин (инсулинорезистентность) и дисфункцией бета-клеток, которая проявляется недостаточной секрецией инсулина с угрозой инсулинорезистентности и гипергликемии (см., например, КоЬЬш8 апб Со1гап. Ра1Но1од1са1 Ва818 о£ Э^еахе. 8-е изд., Заипбетк ЕШехТег). Симптомы сахарного диабета 2 типа включают хроническую усталость, избыточное мочеотделение, избыточную жажду и повышенное потребление жидкости. Действующими диагностическими критериями Всемирной Организации Здравоохранения для диабета являются (а) содержание глюкозы натощак в плазме крови по меньшей мере 7,0 ммоль/л или (Ь) содержание глюкозы в плазме крови по меньшей мере 11,1 ммоль/л при оральном тесте на толерантность к глюкозе (ООТТ). В снижение развития сахарного диабета 2 типа включается предотвращение начала сахарного диабета 2 типа в дополнение к лечению 8ЬО1 для предотвращения развития (например, ухудшения) существовавшего ранее заболевания.

Авторами было установлено, что пемироласт не снижает одновременно содержание триптазы в плазме крови пациента с СКР выше 0,9 мг/л, а также что нет никакой корреляции между содержанием СКР в плазме крови и содержанием триптазы мастоцита пациента.

Таким образом, предпочтительно, чтобы использование и способы, связанные непосредственно с описанным выше 8ЬО1, применялись внутренне или наружно к неаллергическим пациентам. Под неаллергическим подразумевается, что у пациента во время получения такого лечения отсутствуют внешние признаки атопического нарушения иммунной системы. В этом отношении у такого пациента могут отсутствовать признаки гиперчувствительности к аллергенам, характеризующейся иммунным ответом, который включает активацию мастоцита и/или базофилов посредством 1дЕ. Определение того, является ли пациент неаллергическим, обычно может быть выполнено, например, проверкой ответа (например, кожного) на известные аллергены или анализом крови на присутствие и содержания аллергенспецифического 1дЕ.

Кроме того, предпочтительно, чтобы использование и способы, связанные непосредственно с описанным выше 8ЬО1, применялись внутренне или наружно к неастматическим пациентам. Под неастматическим мы подразумеваем, что у пациента во время получения такого лечения отсутствуют внешние признаки предрасположения к хроническому воспалению легких, при котором бронхи обратимо сужены посредством сжатия их гладкомышечных клеток, воспаления дыхательных путей и затруднения дыхания. Астма может быть аллергической или неаллергической.

Предпочтительное использование и способы лечения §ЬО1 включают те, в которых пациент является курильщиком или бывшим курильщиком, у пациента присутствует сахарный диабет и/или метаболический синдром или индекс массы тела выше 25.

Другие воспалительные заболевания, которые могут быть упомянуты, включают застойную сердечную недостаточность, мерцательную аритмию, гипертензию (включая эссенциальную гипертензию, легочную артериальную и/или портальную гипертензию); последствия ожога, хирургического вмешательства и/или травмы (включая воспаление, фиброз, рубцевание и спайкообразование); фиброз, рубцевание и спайкообразование, вызванные воспалением; рак, остеопороз, саркоидоз, синдром раздраженного кишечника, ретинопатии (включая диабетическую ретинопатию), возрастную дегенерацию желтого

- 6 025865 пятна, нефропатии (включая диабетическую нефропатию), гломерулонефрит (включая 1дА нефрит/нефропатию).

Для предотвращения неопределенности в контексте настоящего изобретения термины лечение, терапия и способ терапии включают терапевтическое или при необходимости паллиативное лечение пациентов так же, как профилактическое лечение и/или диагноз пациентов, которые восприимчивы к воспалительным нарушениям, например к атеросклерозу и сердечно-сосудистым нарушениям.

Пациенты включают пациентов млекопитающих (включая человека).

Соединения по изобретению предпочтительно назначают для местного или внутреннего применения, например, перорально, внутривенно или внутриартериально (включая внутрисосудистые или другие периваскулярные формы устройств/дозировки (например, стенты)), внутримышечно, на кожу, подкожно, через слизистую (например, под язык или трансбукально), ректально, трансдермально, через нос, через легкие (например, через трахеи или бронхи), местно, или любым другим парентеральным путем в форме фармацевтического препарата, включающего соединение в фармацевтически приемлемой форме дозировки. Предпочтительные способы приема включают пероральный (особенно предпочтительно), внутривенный, кожный или подкожный, назальный, внутримышечный или внутрибрюшинный прием.

Соединения по изобретению в основном будут приниматься в форме одной или более фармацевтических составов в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем, которые могут быть выбраны в соответствии с предполагаемым путем применения и обычной фармацевтической практикой. Такие фармацевтически приемлемые носители предпочтительно являются стерильными, чистыми, апирогенными и химически инертными к активным соединениям и не могут иметь никаких вредных побочных эффектов или быть токсичными в условиях использования. Такие фармацевтически приемлемые носители также могут обеспечивать быстрое или модифицированное высвобождение соединения по изобретению.

Соединения по изобретению могут быть дополнительно обработаны до смешивания с подходящим носителем, разбавителем или вспомогательным веществом. Например, кристаллическая форма может быть размолота или измельчена до более мелких частиц.

Подходящие фармацевтические препараты могут быть коммерчески доступными или иными, описанными в литературе, например РепппдЮп ТЬе 8с1епсе апб РтасЬсе оГ РЬатшаеу, 19-е изд. и МатЬпба1е ТЬе Сотр1е1е Эгид РеГегепсе (35-е изд.) и документы, цитированные в них. Соответственно все эти документы включены в настоящее описание посредством ссылки. В остальных случаях подходящие препараты могут быть получены специалистами в данной области техники с использованием обычных методов.

Количество соединения по изобретению в препарате зависит от серьезности заболевания и от пациента, проходящего лечение, а также от используемого состава(ов), но это количество вполне может быть определено известными способами специалистом в данной области техники.

В зависимости от рассматриваемого нарушения и пациента, проходящего лечение, а также от способа приема, соединения по изобретению могут быть назначены пациенту, нуждающемуся в них, в различных терапевтически эффективных дозах.

Однако доза, назначаемая млекопитающему, в частности человеку, в контексте настоящего изобретения должна быть достаточной для получения терапевтического ответа у млекопитающего за разумный период времени. Специалисту в данной области техники понятно, что выбор точной дозы и конкретного препарата и наиболее подходящего режима приема также будет зависеть среди прочего от фармакологических свойств препарата, природы и серьезности заболевания, и физического состояния и ясности ума рецепиента, а также от возраста, состояния, массы тела, пола и реакции излечиваемого пациента и стадии/серьезности болезни, и, кроме того, от генетических различий между пациентами.

Прием соединений по изобретению может быть непрерывным или периодическим (например, болюсной инъекцией). Дозировка также может зависеть от времени и частоты приема.

Подходящие дозы включают описанные в медицинской литературе, например в Маг0пба1е ТЬе Сотр1е1е Эгид РеГегепсе (35-е изд.), и в процитированных там документах. Соответственно все эти документы включены в настоящее описание посредством ссылки. Таким образом, подходящие дозы соединений по изобретению (в пересчете на свободную кислоту) находятся в диапазоне около 0,01-1,000 мг/кг массы тела. Более предпочтительные диапазоны составляют от около 0,1 до около 20 мг/кг ежедневно при пероральном приеме.

В то же время, подходящие дозы пемироласта известны специалистам в данной области техники. Например, пероральные дозы (в пересчете на свободную кислоту) могут быть в диапазоне от около 0,1 мг до около 1,2 г, например от около 0,5 до около 900 мг в день. Например, подходящие нижние пределы ежедневных диапазонов дозы составляют около 1 мг, например около 2 мг, например около 5 мг, например около 10 мг и более предпочтительно около 20 мг; а подходящие верхние пределы ежедневных диапазонов дозы составляют около 200 мг, например около 100 мг, например около 80 мг и более предпочтительно около 60 мг. Ежедневные пероральные дозы, таким образом, могут составлять около 2-60 (например, около 50) мг, например около 5 мг и около 45 (например, около 40) мг и предпочтительно от около 10 до около 35 (например, около 30) мг. Подходящие индивидуальные дозы могут составлять от около 10 до около 100 мг, например от около 20 до около 90 мг, например от около 30 до около 80 мг в

- 7 025865 день. Предпочтительные дозы находятся в диапазоне от около 40 до около 80 мг и, в частности, около 60 мг ежедневно. Специалистам в данной области техники следует понимать, что дозы могут быть рассчитаны на одно применение в день или могут быть разделены на (например, поровну) две или три части ежедневной дозы (предпочтительно на две).

В любом случае, врач или другой специалист в данной области техники в состоянии определить обычным путем конкретную дозировку, которая будет наиболее подходящей для индивидуального пациента. Выше указаны примерные дозировки для усредненного случая; без сомнения, могут встречаться индивидуальные случаи, в которых необходимы повышенные или пониженные диапазоны дозировки, и такие дозировки также входят в объем притязаний настоящего изобретения.

Соединения по изобретению также могут быть объединены с одним или большим числом активных компонентов, которые подходят для лечения воспалительных нарушений, определенных в описании.

Согласно дальнейшему аспекту изобретения также предложен продукт комбинирования, включающий:

(a) соединение по изобретению и (b) один или большее число активных компонентов, которые подходят для лечения воспалительных нарушений, или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

Такие комбинированные составы предусматривают прием соединения по изобретению вместе с активным компонентом, который подходит для лечения воспалительных нарушений, и, таким образом, они могут быть представлены или в виде отдельных препаратов, из которых по меньшей мере один включает соединение по изобретению и по меньшей мере один включает другой активный компонент, или они могут быть представлены (то есть приготовлены) в качестве комбинированного препарата (то есть представлены в виде отдельного лекарственного состава, включающего соединение по изобретению и другой активный компонент).

Таким образом, дополнительно предложены:

(1) фармацевтический состав, включающий соединение по изобретению; активный компонент, который подходит для лечения воспалительных нарушений, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и фармацевтически приемлемые вспомогательное вещество, разбавитель или носитель (данный фармацевтический состав далее упоминается как комбинированный препарат ); и (2) набор, включающий компоненты:

(A) фармацевтический состав, включающий соединение по изобретению в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем; и (B) фармацевтический состав, включающий активный компонент, который подходит для лечения воспалительных нарушений, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем, где каждый компонент (А) и (В) предоставлен в форме, подходящей для совместного приема.

Согласно дополнительному аспекту изобретения представлен способ приготовления набора, как он определен выше, который включает объединение компонента (А), как он определен выше, с компонентом (В), как он определен выше, что, таким образом, делает эти два компонента подходящими для совместного приема.

Под приведением этих двух компонентов в соединение друг с другом, мы подразумеваем, что эти компоненты (А) и (В) из одного набора могут быть:

(ί) приготовлены как отдельные лекарственные составы (то есть независимо друг от друга), которые впоследствии объединены для совместного использования в комплексной терапии; или (и) упакованными и представленными вместе, как отдельные компоненты комбинированной упаковки для использования вместе друг с другом в комбинированной терапии.

Таким образом, дополнительно предложен набор, включающий:

(I) один из компонентов (А) и (В), как определено в выше; и (II) инструкцию по применению этого компонента вместе с другим из этих двух компонентов.

Набор по изобретению может включать более одного лекарственного состава, содержащего соответствующее количество/дозу соединения по изобретению, и/или более одного лекарственного состава, содержащего соответствующее количество/дозу другого активного компонента/соли/сольвата, для обеспечения повторного дозирования. Если присутствует более одного лекарственного состава (включающего любое активное соединение), такие составы могут быть одинаковыми или могут быть различающимися по дозе любого соединения, химическому составу(ам) и/или физической форме(ам).

В контексте набора по изобретению под приемом вместе с подразумевается, что соответствующие лекарственные составы, включающие соединение по изобретению и другой активный компонент (или его соль/сольват), принимаются последовательно, раздельно и/или одновременно в ходе лечения подходящего заболевания.

Таким образом, в контексте комбинированного продукта по изобретению термин прием вместе с подразумевает, что два компонента комбинированного продукта (соединение по изобретению и другой активный компонент) применяют (возможно, неоднократно), или совместно, или через достаточно короткое время для обеспечения положительного воздействия на пациента, которое по результатам курса

- 8 025865 лечения подходящего заболевания оказывается значительнее, чем если бы лекарственный состав, включающий соединение по изобретению, или лекарственный состав, включающий другой активный компонент, применяли (возможно, неоднократно) раздельно - в отсутствие другого компонента в том же курсе лечения. Методы изучения того, обеспечивает ли комбинация большее положительное воздействие в ходе лечения данного заболевания, зависят от конкретного заболевания, лечение или предупреждение которого проводится, но такое изучение может быть легко проведено специалистом в данной области техники на основе общих знаний и известных алгоритмов.

Кроме того, в контексте набора по изобретению термин вместе с подразумевает, что один или другой из этих двух лекарственных составов может приниматься (возможно, неоднократно) до, после приема другого компонента и/или в то же время, что и другой компонент. При использовании в этом контексте, термины одновременный прием и прием в то же время, подразумевают, что индивидуальные дозы соединения по изобретению и другого активного ингредиента принимаются в течение 48 ч (например, 24 ч) друг за другом.

Активные ингредиенты, которые подходят для лечения воспалительных нарушений, как определено в изобретении, включают антагонисты тромбоксана А2, антагонисты Ρ2Υι₂, агонисты ΡΡΑΚ_γ, соединения, которые ингибируют формирование и/или действие ангиотензина II, другие препараты, ингибирующие агрегацию тромбоцитов, и более предпочтительно статины.

Термин антагонист тромбоксана А2 включает любое соединение, способное в экспериментально определимой степени при испытании ίη νίίτο и/или ίη νίνο ингибировать эффект тромбоксана А2, выражающийся в одном или нескольких из (ί), блокирования ТР рецепторов тромбоксана, (ίί) ингибирования фермента тромбоксан синтазы или (ίίί) ингибирования (например, селективного) циклооксигеназы-1 тромбоцитов, ингибируя таким образом, например, агрегацию тромбоцитов.

Предпочтительные антагонисты тромбоксана А2 включают аспирин/ацетилсалициловую кислоту, более предпочтительно эгуален, в частности озагрел, в частности пикотамид и терутробан, особенно сератродаст и, в частности, раматробан.

Термин антагонист Ρ2Υ12 включает любое соединение, способное в экспериментально определимой степени при испытании ίη νίίτο и/или ίη νίνο ингибировать (например, селективно) связывание ΑΌΡ рецепторов Ρ2Υ₁₂ тромбоцитов, ингибируя таким образом, например, агрегацию тромбоцитов.

Предпочтительные антагонисты Ρ2Υ₁₂ включают прасугрел, тикагрелор и, в частносит, клопидогрел.

Термин агонист ΡΡΑΚ_γ включает любое соединение, способное связываться с гамма рецептором, активирущим пролиферацию пероксисом, и/или влиять на функцию такого рецептор в экспериментально определимой степени при испытании ίη νίίτο и/или ίη νίνο.

Предпочтительные антагонисты ΡΡΑΚ_γ включают соединения в целом известные как тиазолидиндионы, включая ривоглитазон, навеглитазар, балаглитазон или более предпочтительно росиглитазон и, в частности, пиоглитазон. Другие антагонисты ΡΡΑΚ_γ, которые могут быть упомянуты, включают чиглитазар, эталосиб, фарглитазар, лобеглитазон, нетоглитазон, соделглитазар, а также вещества, определенные в литературе посредством следующих кодов разрабатываемых лекарственных средств: ТНК-0921 (Тйетаοοδ 1пс) или более предпочтительно ΑνΕ-0847 и ΑνΕ-0897 (оба δаηοίϊ-Лνеηί^8), СЬХ-0921 (Са1ух Тйетареийсз), С8-7017 (Иайсй δаηкуο СЪ ЬЙ), ΌΚΡ-11605 (Ότ Кеббу'з ^аЪο^аТοр^е8 Нб.), СРТ-505 (ОейД 8Α), О8К-376501 (Ο1аxοδт^ίйК1^ηе рю), ЮТ-131 (Лтден 1пс.; ШеКтш Тйетареийсз), (ЬВМ-642; сеνοд1^ίа/аг: Nονа^ί^8 ΑΟ), ΟΝΟ-5129 (Οηο ΡЬа^тасеиί^са1 СЪ ЬЙ.), (ΡΤΧ-204; тбедйа/аг: ΡΚ.χχίΚοη 1пс.) и 8ИХ101.

Термин состав, который ингибирует формирование и/или действие ангиотензина II, включает любое соединение, способное в экспериментально определимой степени при испытании ίη νίίτο и/или ίη νίνο ингибировать (например, селективно) формирование и/или действие ангиотензина II, и следует понимать, что такой термин включает ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), блокаторы рецептора ангиотензина (ΑΚΒδ) и ингибиторы ренина.

Термин ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) включает любое соединение, способное в экспериментально определимой степени при испытании ίη νίίτο и/или ίη νίνο ингибировать (например, селективно) превращение ангиотензина I в ангиотензин II.

Ингибиторы АСЕ, которые могут быть упомянуты, включают алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, фозиноприл, гемопатрилат, гликоприл, идаприл, илепатрил, имидаприл, либензаприл, лизиноприл, микрогинин-РК1, миксаприл, моэксиприл, моэксиприлат, мовелтиприл, омапатрилат, Прентил, периндоприл, хинаприл, рамиприл, сампатрилат, спираприл, 8уг1етот, темокаприл, трандолаприл, утибаприл, зофеноприл и забициприлат. Более предпочтительные ингибиторы АСЕ включают беназеприл, цилазаприл, илепатрил, имидатрил, моэксиприл, спираприл, темокаприл и зофеноприл, более предпочтительно фозиноприл и трандолаприл, в частности эналаприл, лизиноприл и хинаприл, и особенно каптоприл, периндоприл и рамиприл.

Термин блокатор рецепторов ангиотензина (ΑΚΒ), как понятно специалистам в данной области техники, в значительной степени синонимичен с термином антагонист рецепторов ангиотензина II

- 9 025865

АТ1, и, таким образом, включает любое вещество, которое способно в экспериментально определимой степени при испытании ίη νίΐτο и/или ίη νίνο блокировать активацию (например, селективную) рецепторов ангиотензина II АТ1.

АКВз, которые могут быть упомянуты, включают азилсартан, азилсартан медоксомил, каденсартан, каденсартан цилексетил, апщоктс Ωίναΐ. элисартан, элисартан калия, эпросартан, эмбусартан, фимасартан, фонсартан, ирбесартан, лозартан, милфазартан, олмесартан, помисартан, пратосартан, рипизартан, сапризартан, саралазин, тазосартан, телмисартан, валсартан и золасартан. Более предпочтительные АКБк включают азилсартан, эпросартан, фимасартан и пратосартан, более предпочтительно телмисартан, в частности ирбесартан и олмесартан и особенно каднесартан, лозартан и валсартан.

Термин ингибитор ренина, как очевидно специалистам в данной области техники, включает любое вещество, которое способно в экспериментально определимой степени при испытании ίη νίΐτο и/или ίη νίνο блокировать функции (например, селективно) ренина в системе ренин-ангиотензин.

Ингибиторы ренина, которые могут быть упомянуты, включают циклотиазомицин, алискирен, ципрокирен, дитекирен, эналкирен, ремикирен, терлакирен и занкирен. Предпочтительные ингибиторы ренина включают алискирен.

Соединения, ингибирующие формирование и/или действие ангиотензина II, также включают те, которые определены в литературе посредством следующих кодов разрабатываемых лекарственных средств: 100240, 606А, А-65317, А-68064, А-74273, А-81282, А-81988, А-82186, АВ-47, ВГОК-363, ВШЗ222, ВГОЗ-39, ВГОА-2157ВЗ, ВЬ-2040, ВМЗ-180560, ВМЗ-181688, ВМЗ-182657, ВМЗ-183920, ВМЗ184698, ВКР-36378, ССР-38560, ССР-38560а, ССР-42112-А, ССР-42112, ССР-421132-В, ССР-48369, ССР-49870, ССР-55128А, ССР-56346А, ССЗ-26670, ССЗ-26582, ССЗ-27025, ССЗ-28106, ССЗ-30440, СНР-1521, СР996, СЬ-329167, СЬ-331049, СЬ-332877, СР-191166, СР-71362, СУ-11194, СУ-11974, ИМР581, ИМР-811, Ии-1777, ИиР-167, ИиР-532, Е-4030, Е-4177, ЕС-33, ЕК-112, ЕМИ-56133, ЕМИ-58265, ЕМИ-66684, ЕК-32897, ЕК-32935, ЕК-32945, ЕЗ-1005, ЕЗ-305, ЕЗ-8891, ЕХР-408, ЕХР-597, ЕХР-6803, ЕХР-7711, ЕХР-929, ЕХР-970, РРЕ-66564, СА-0050, СА-0056, СА-0113, РК-739, РК-906, СК-137977, СК70982, СА-660511, Ное-720, ^-219623, ^№-6888, ^№-8731, ТТ-2724, КК-30988, ККН-594, КМ1314, КТЗ-866, КА-3433, Ь-158809, Ь-158978, Ь-159093, Ь-159689, Ь-159874, Ь-159894, Ь-159913, Ь161177, Ь-161290, Ь-161816, Ь-162223, Ь-162234, Ь-162313, Ь-162389, Ь-162393, Ь-162441, Ь-162537, Ь162620, Ь-163007, Ь-163017, Ь-163579, Ь-163958, Ь-363564, Ь-746072, ЬСУ-018, ЬК-В-057, ЬУ-285434, ЬУ-301875, ЬУ-315996, МИР-102353, МИЬ-27088, МИЬ-27467А, МЕ-3221, МК-8141, МК-996, РИ123177, РИ-123319, РИ-132002, РИ-134672, Р8-433540, КВ-106, КЗ-66252, КИ-64276, КИ-65868, КА.138970, КА1-46458, КАП47639, КХР-407, З-2864, З-5590, ЗВ-203220, ЗС-50560, ЗС-51316, ЗС-51895, ЗС52458, ЗС-54629, ЗС-565254, Зек-47896, Зек-54470, ЗК-1080, ЗКЕ-107328, ЗЬ-910102, ЗЦ-30774, ЗС31844, ЗЦ-33800, ЗК-43845, ТА-606, ТН-142177, И-97018, ИК-63831, ИК-77568, ИК-79942, ИР-275-22, ^АУ-121604, ^АУ-126227, УИР-489, ХН-148, ХК-510, УМ-21095, УМ-26365, УМ-31472, УМ-358 и ΖΌ7155.

Другие лекарственные средства, ингибирующие агломерацию тромбоцитов, которые могут быть упомянуты, включают доноры оксида азота производные аспирина/ацетилсалициловой кислоты (например, ИСХ-4016, Νίοϋχ З.А) или более предпочтительно анагрелид, аргатробан, берапрост, кангрелор, цилостазол, дипиридамол, лимапрост, парогрелил, прокаинамид, сарпогрелат (например, сарпогрелат гидрохлорид), тиклопидин, тирофибан и трифузал, а также определенные в литературе посредством следующих кодов разрабатываемых лекарственных средств: ИА-697Ь (см. международную патентную заявку АО 2007/032498; ИайсЫ Зе1уаки Ρΐά.), ИС-041 (йеСОИЕ СеиеПа Шс.), К-134 (САЗ ΕΝ 189362-069), РЬ-2200 (САЗ КN 50-78-2), РКТ-60128 (ΠοΠοΙα РкаттасеиксаП Пс.), ЗН-529 (клатрат илопроста/бетациклодекстрина; Вауег Зскетшд Ркагта АС) и ΥΥ-280 (комплексная терапия тиклопидином и ЕСЬ-761 (танамин; экстракт листьев гинкго билоба; Υικιι Отс.)).

Термин статин включает любой ингибитор НМС-САЛ редуктазы и включает флувастатин, симвастатин, ловастатин, розувастатин, питавастатин, гленвастатин, церивастатин, правастатин, мевастатин, бервастатин, далвастатин и аторвастатин.

Другие статины, которые могут быть упомянуты, включают ацитемат, бенфлуорекс, клестин, колестолон, дигидромевинолин, меглутол, равсонол так же, как соединения со следующими кодовыми названиями: АТ[-16000, ВАΥ-10-2987, ВАΥ-x-2678, ВВ-476, ВЮ-002, ВЮ-003, ВЮ-2, ВМЗ-180431, СР83101, ИМР-565, РК-901512, СК-95030, НВЗ-107, КЗ-01-019, Е-659699, Е-669262, ΝΜ300, Р-882222, РТХ-023595, РТХ-61969, З-2468, ЗС-32561, кс-45355, З^Ζ-265859, ЗЦ-33600, И-20685, и ΝΟстимулирующие/выделяющие статины, такие как NСX-6550 (нитроправастатин) и NСX-6560 (нитроаторвастатин).

Более предпочтительные статины включают питавастатин (например, ЬАаЪ®, Ркауа®), флувастатин (например, Ьез^®), симвастатин (например, Ζο^τ, Прех®), ловастатин (например, Метает®, А1ΐο^τ®), розувастатин (например, СгекЮг®), правастатин (например, РгагасШ®, Зе1ек!те®, ΠροδΠΐ®) и аторвастатин (например, Ρίρίΐοτ®, Тο^νаδΐ®). Особенно предпочтительные статины включают питавастатин, более предпочтительно симвастатин, в частности аторвастатин и особенно розувастатин.

- 10 025865

Фармацевтически приемлемые соли других активных ингредиентов, подходящих для лечения воспаления, которые могут быть упомянуты, включают соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Такие соли могут быть получены обычным путем, например реакцией активного ингредиента в форме свободной кислоты или свободного основания с одним или большим числом эквивалентов соответствующей кислоты или основания необязательно в растворителе или в среде, в которой соль является нерастворимой, с последующим удалением указанного растворителя, или указанной среды с использованием стандартных способов (например, в вакууме, высушиванием, сублимацией или фильтрацией). Соли также могут быть получены обменом противоиона активного ингредиента в форме соли с другим противоионом, например, с использованием подходящей ионообменной смолы.

Соли пикотамида, которые может быть упомянуты, включают гидрохлорид, соли бисульфата, малеата и тозилата. Соли озагрела, терутробана, эгуалена и аспирина, которые могут быть упомянуты, включают соли щелочных металлов, такие как соли лития, натрия и калия. Предпочтительные соли озагрела и эгуалена включают соли натрия.

Предпочтительные соли клопидогрела включают соли бисульфата, а также гидрохлорид, соли малеата и тозилата. Соли тикагрелора, которые могут быть упомянуты, включают гидрохлорид, соли бисульфата, малеата и тозилата. Предпочтительные соли прасугрела, которые могут быть упомянуты, включают гидрохлорид, а также соли бисульфата, малеата и тозилата.

Предпочтительные соли пиоглитазона, которые могут быть упомянуты, включают гидрохлорид, а также соли бисульфата, малеата и тозилата. Предпочтительные соли росиглитазона, которые могут быть упомянуты, включают соли малеата, а также гидрохлорид, соли бисульфата и тозилата. Соли ривоглитазона, которые могут быть упомянуты, включают гидрохлорид, соли бисульфата, малеата и тозилата. Предпочтительные соли навеглитазара включают соли натрия, а также соли калия и лития. Предпочтительные соли балаглитазон, которые могут быть упомянуты, включают соли натрия, калия и кальция.

Предпочтительные соли соединений, которые ингибируют формирование и/или действие ангиотензина II, включают, например, гидрохлорид, бисульфат, малеат, мезилат, тозилат, соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний, или соли щелочных металлов, таких как соли калия и натрия. Такие соли могут быть получены с использованием обычных способов в случае соединений, включающих периндоприл, эналаприл, лизиноприл, хинаприл, ирбесартан, олмесартан, трандолаприл, телмисартан, беназеприл, цилазаприл, моэксиприл, спираприл, эпросартан и фимасартан. Гидрохлорид, соли бисульфата, малеата, мезилата и тозилата являются предпочтительными для соединений, таких как рамиприл и алискирен. Соли щелочноземельных и, в частности, щелочных металлов являются предпочтительными для соединений, таких как каденсартан, валсартан, каптоприл, лозартан и особенно фозиноприл, предпочтительные соли которых включают соли кальция, магния, калия и в особенности натрия. Предпочтительные соли беназеприла и моэксиприла, которые могут быть упомянуты, включают гидрохлорид, а также соли бисульфата, малеата, мезилата и тозилата. Предпочтительные соли эпросартена, которые могут быть упомянуты, включают мезилаты, а также гидрохлорид, соли бисульфата, малеата и тозилата.

Предпочтительные соли статинов включают соли натрия, калия и кальция, такие как кальций питавастатин, натрий флувастатин, натрий правастатин, кальций розувастатин и кальций аторвастатин.

Подходящие дозы других активных ингредиентов, подходящих для лечения воспаления, известны специалистам в данной области техники и включают перечисленные в медицинской литературе лекарственные средства, например МаШиба1е - Тйе Сошр1е1е Эгид КеГетеисе (35-е изд.), и документы, процитированные там. Соответственно все эти документы включены в настоящее описание посредством ссылки.

Везде в описании, где используется слово около, например, в контексте количества (например, величины, веса, объема, молей), температуры, степени кристалличности, степени разложения, степени чистоты, степени растворения и дозы активных ингредиентов, следует понимать, что такие переменные являются приблизительными и также могут меняться на ±10%, например ±5% и предпочтительно ±2% (например ±1%) от указанных чисел.

Преимущество соединений по изобретению заключается в том, что они находятся в форме, которая обеспечивает улучшенное удобство в обращении, и могут быть получены в формах, которые улучшают химическую стабильность и стабильность в твердом виде по сравнению с формами пемироласта, получаемыми ранее. Таким образом, соединения могут быть устойчивыми при хранении в течение длительных периодов времени.

Также по сравнению с известными и/или коммерчески доступными формами пемироласта улучшены растворимость соединений по изобретению и их профили гигроскопичности. У соединений по изобретению также может быть улучшенный профиль вкуса по сравнению с известными и/или коммерчески доступными формами пемироласта.

Преимущество соединений по изобретению также может заключаться в том, что они могут быть получены с хорошим выходом, с большей чистотой, за меньшее время, более удобно, и по более низкой стоимости, чем формы пемироласта, получаемые ранее.

Преимущество соединений по изобретению также может заключаться в том, что при лечении заболеваний, упомянутых выше, они могут быть более удобными для врача и/или пациента, более эффектив- 11 025865 ными, менее токсичными, иметь более широкий диапазон активности, более мощными, давать меньше побочных эффектов или могут иметь другие полезные фармакологические свойства по сравнению с подобными соединениями известного уровня техники при использовании в лечении воспалительных нарушений (такие как атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания) или где-либо еще.

Изобретение проиллюстрировано, но никоим образом не ограничено, следующими примерами со ссылкой на прилагаемые чертежи, в которых:

фиг. 1 представляет порошковую рентгенограмму кристаллической формы гемигидрата пемироласта натрия, полученного в примере 1;

фиг. 2 представляет Фурье-Рамановский спектр кристаллической формы гемигидрата пемироласта натрия, полученного в примере 1;

фиг. 3 представляет порошковую рентгенограмму кристаллической формы пемироласта натрия, полученного в примере 5;

фиг. 4 представляет Фурье-Рамановские спектры кристаллической формы пемироласта натрия, полученного в примере 5 в различное время (после получения (нижняя кривая) и около месяца спустя (верхняя кривая));

фиг. 5 представляет порошковую рентгенограмму кристаллической формы гемигидрата пемироласта натрия, полученного в примере 10;

фиг. 6 представляет порошковую рентгенограмму кристаллической формы гемигидрата пемироласта натрия, полученного в примере 11;

фиг. 7 представляет порошковую рентгенограмму дополнительной кристаллической формы пемироласта натрия, полученного в примере 14;

фиг. 8 представляет сравнение профиля растворения (процент растворения от времени) между гемигидратом пемироласта натрия (квадраты) и пемироластом калия (треугольники); среднее значение ±8Ό (п = 3 на группу).

Общие методики примеров 1-5.

Фурье-Рамановские спектры регистрируют с использованием системы Вгикег КР8 100 РТ-Катап с Νά:ΥΆΟ лазером с излучением в ближней инфракрасной области при 1064 нм и германиевого детектора, охлаждаемого жидким азотом. 64 сканирования с разрешением 2 см^-1 суммируют в диапазоне 3500-50 см^-1. В основном используют мощность лазера 100 мВт.

Порошковые дифрактограммы регистрируют с использованием Вгикег Ό8; излучение Си Κα, 40 кВ/40 мА; детектор ЬупхЕуе, с шагом 0,02° 2θ, шаг за 37 с. Приготовление образцов: образцы в основном анализируют без специальной подготовки, за исключением применения небольшого давления, чтобы получить плоскую поверхность. Типы кремниевых монокристаллических держателей: а) стандартный держатель 0,1 мм глубиной, Ь) 0,5 мм глубиной, 12 мм диаметр углубления, с) 1,0 мм глубиной, 12 мм диаметр углубления. Все образцы, анализируемые на Вгикег Ό8, вращались во время измерения. Если не оговорено иное, используют окружающую воздушную атмосферу. Отобранные образцы анализируют на РЬШрк Х'рей Р\У 3040 или ΡΠΙίρκ РХУ1710 с излучением Си Κα, с шагом 0,02° 2θ, 2 с на шаг 1, 2 - 50° 2θ; образцы анализируют без специальной подготовки кроме применения небольшого давления, чтобы получить плоскую поверхность. Если не оговорено иное, используют окружающую воздушную атмосферу. (Полагают, что формы, полученные в соответствии с последующими примерами, дают по существу те же рентгенограммы РХКЭ, что и в других нижеследующих примерах, раскрытых далее, когда из соответствующих рентгенограмм ясно (с учетом экспериментальной ошибки), что сформирована та же кристаллическая форма. Таким образом, пределы экспериментальной ошибки РХКЭ расстояний могут быть в диапазоне ±2 или около того в последнем десятичном знаке, которые используются по всему настоящему описанию.)

Элементный анализ на С, Н и N проводят сжиганием с использованием прибора Ьесо ΟΗΝ 800 или Ьесо ΟΗΝ8 932. Элементный анализ на О проводят пиролизом с использованием прибора Ьесо КО-478. Элементный анализ на Να проводят атомно-абсорбционной спектрометрией.

^!Н/¹³С ЯМР спектры регистрируют на приборе Вгикег ΌΡΧ300. В других случаях ¹Н ЯМР спектры регистрируют на Уапап МЕКСПОТ+ 400 спектрометре (400 МГц). Спектры регистрируют при окружающей температуре и химические сдвиги представляют в величинах δ (ррт) относительно ТМ8 по сигналам растворителя δ 7,26 ррт СНС1₃, δ 2,50 ррт диметилсульфоксида и δ 4,79 ррт Н₂О.

Аналитические масс-спектры регистрируют на системе ЬС-М8 с использованием системы Οίίδοη НРЬС с Нппщап ТНегтоОпеЧ ЛЦЛ квадрупольным масс-спектрометром, оборудованным колонкой Опух МопоШЫс С18, 50x4,6 мм (РНепотепех), с расходом 4 мл/мин с градиентом ацетонитрил/вода и 0,05% муравьиной кислотой или прибором ОС-М8, оборудованным Уапап сЬтотраск капиллярной колонкой СР-81Ь 8 СВ Ьоте В1ееб/М8 (30 м_0,22 мм, 0,25 мм) и использованием потенциала ионизации 70 эВ.

Дифференциальную сканирующую калориметрию выполняют на Реткт Е1тег Э8С 7. Закрытые золотые тигли, скорость нагрева: 10 Κ/мин, диапазон: 50-350°С. Температуры, относящиеся к тепловыми эффектам, регистрируемым в ходе О8С анализа, являются пиковыми температурами (мин/макс) соответствующего теплового эффекта.

- 12 025865

ТО-РТ1К (совместный анализ термогравиметрией и Фурье-инфракрасной спектроскопией) регистрируют с использованием ΝοΙ/δοΙι ТЬегто-М1сгоЬа1апсе ТО 209 с Вгикег РТ-1К 8рсс1готс1сг Уес1ог 22. А1тигли (открытые или с микро отверстием), атмосфера N2, скорость нагрева 10 К/мин, диапазон 25-250°С.

НРЬС (ВЭЖХ) выполняют на Т8Р НРЬС (ИУ3000, А83000, Р4000, 8СМ1000, 8ой. Уегеюп 4.1); колонка: \Уа1ег5. X Тегга М8 С18 4,6x100 мм, 5 мкм (СС01); мобильная фаза А: Н₂0 + 0,1% ТРА; мобильная фаза В: ацетонитрил + 0,1% ТРА; концентрация стандарта: около 0,09 мг/мл; время удерживания: 6,6 мин; градиент: 0,0 мин: А:95%/В:5%; 20,0 мин: А:5%/В:95%; 21,0 мин: А:95%/В:5%; 30,0 мин: А:95%/В:5%; скорость: 1,0 мл/мин; вводимый объем: 10 мкл; длина волны: 254 нм.

Динамическую сорбцию пара (ИУ8) измеряют на 8огрйоп Меакитетей §у81ет 8Р811-100п. Образец помещают в алюминиевый тигель и позволяют образцу прийти в равновесие при данной КН (относительная влажность) до начала заданной программы влажности. (1) 2 ч при 50% КН; (2) 50 0% КН (5%/ч); (3) 5 ч при 0% КН; (4) 0 95% КН (5%/ч); (5) 5 ч при 95% КН; (6) 95 50% КН (5%/ч); (7) 2 ч при 50% КН. Гигроскопичность классифицируют согласно европейской фармакопее (хранение при 80% КН/25°С в течение 24 ч). Изменение массы при 85% КН по сравнению с исходным материалом используется для классификации (при окружающих условиях) - очень гигроскопичный: увеличение массы > 15%; гигроскопичный: увеличение массы составляет менее 15% и равно или более 2%; слабо гигроскопичный: увеличение массы составляет менее 2% и равно или более 0,2%; расплывающийся: поглощает достаточно воды для образования жидкости.

Пример 1. Гемигидрат пемироласта натрия.

Пемироласт в виде свободной кислоты получают растворением пемироласта калия в воде и подкислением до рН 1 6 М НС1, что приводит к осаждению свободной кислоты из раствора. Образующиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают под вакуумом. Пемироласт калия в свою очередь получают аналогично методике, описанной далее в примере 4 (стадии 1а и 1Ь), используя 2 М КОН вместо 2 М №ЮН, и перекристаллизацией из вода:изопропанол с отношением 1:2, вместо 2:1.

Пемироласт в виде свободной кислоты (89 мг) суспендируют в 783 мкл 0,5 М метоксида натрия в метаноле (Р1ика). Суспензию перемешивают в течение одного дня. Образуется осадок. После фильтрации и высушивания под вакуумом в течение около 2 ч получают твердый материал (выход: 81 мг).

Элементный анализ соединения представлен в табл. 1 далее. Данные указывают на гемигидрат натриевой соли пемироласта со стехиометрией 1:1. Теоретические значения вычислены для формулы: №г (С₁₀Н₇У;О)х0,5 Н₂О.

Таблица 1

Элемент	Георетическое содержание (% масс./масс.)	Найдено (% масс./масс.)
С	46,34	46,64 ± 0,3
Н	3,11	3,24 ±0,3
N	32,42	32,62 ± 0,3
О	9,25	9,45 ± 0,3
N3	8,87	8,37

Рентгенограммы РХКИ формы, полученной в примере 1, представлены на фиг. 1 и приведены в табл. 2 далее.

- 13 025865

Таблица 2

Угол (2Θ °)	Значение ά (Ангстрем)	Интенсивность (имп/с)	Относительная интенсивность (%)
7,48	11,8	124,0	4,6
7,83	11,3	97,1	3,6
8,65	10,2	86,2	3,2
12,28	7,2	147,0	5,4
12,89	6,9	562,0	20,7
13,15	6,7	208,0	7,7
13,67	6,5	623,0	22,9
14,83	5,97	180,0	6,6
15,23	5,81	569,0	20,9
15,99	5,54	262,0	9,7
16,67	5,32	212,0	7,8
17,66	5,02	149,0	5,5
18,09	4,90	543,0	20,0
18,50	4,79	127,0	4,7
19,13	4,64	226,0	8,3
21,10	4,21	138,0	5,1
21,62	4,11	133,0	4,9
22,32	3,98	102,0	3,7
22,83	3,89	73,9	2,7
23,63	3,76	101,0	3,7
24,74	3,60	150,0	5,5
25,21	3,53	1686,0	62,0
25,82	3,45	174,0	6,4
26,45	3,37	2718,0	100,0
26,91	3,31	272,0	10,0
27,21	3,28	729,0	26,8
27,81	3,21	326,0	12,0
28,34	3,15	486,0	17,9
28,92	3,08	114,0	4,2
29,40	3,04	182,0	6,7
30,00	2,98	151,0	5,6
30,37	2,94	70,5	2,6
30,87	2,89	56,6	2,1
31,37	2,85	113,0	4,2
31,70	2,82	122,0	4,5
32,03	2,79	2Ы	2,9

32,65	2,74	72,4	2,7
33,58	2,67	73,5	2,7
34,49	2,60	56,8	2,1
35,20	2,55	65,6	2,4
35,89	2,50	65,5	2,4
36,06	2,49	67,1	2,5
36,96	2,43	58,2	2,1
37,45	2,40	93,0	3,4
38,10	2,36	102,0	3,8
38,73	2,32	94,9	3,5
39,24	2,29	107,0	3,9
39,92	2,26	90,3	з,з

Кристалличность соли высокая.

Фурье-Рамановский спектр формы, полученной в примере 1, представлен на фиг. 2.

Также выполняют ЯМР, Э8С. ΤΟ-ΡΤΙΚ и анализы. ΌδΟ дает один эндотермический эффект при 280,3 °С. Анализ показывает, что указанное в заголовке соединение является гигроскопичным согласно вышеуказанной системе классификации (существенное поглощение воды начинается выше 80% КН). (В отличие от этого, анализ Όνδ показывает, что пемироласт калия является очень гигроскопичным согласно вышеуказанной системе классификации (существенное поглощение воды начинается выше 70% КН)).

Пример 2. Гемигидрат пемироласта натрия.

Пемироласт в виде свободной кислоты (полученной как описано выше в примере 1; 90 мг), суспендируют в 791 мкл 0,5 М метоксида натрия в метаноле (Р1ика). Суспензию перемешивают в течение одного дня. Образуется осадок. После фильтрации и высушивания под вакуумом в течение около 1,5 ч получают твердый материал (выход: 59 мг).

Кристаллы анализируют Фурье-Рамановской спектроскопией. Соответствующий спектр, по суще- 14 025865 ству, является таким же, как у формы, полученной согласно примеру 1.

Пример 3. Сравнение растворимости.

Около 40 мг образца (полученного по методике, описанной выше в примере 2), диспергируют в 0,25 мл дважды перегнанной воды. Суспензию встряхивают при 22°С в течение 24 ч. Затем проводят быстрое разделение твердая фаза/жидкая фаза, используя ЕррепбогГ Тйетшош1хег Соткой (400 об/мин). Суспензию фильтруют фильтрующим центрифужным устройством МтШроте (фильтр РТРЕ; 0,2 мкм) в центрифуге НеШсН ЕВА 12 К (15000 д, 1 мин, 22°С). Концентрацию образца в фильтрате определяют методом НРЬС, и твердую фазу анализируют Фурье-Рамановской спектроскопией.

Растворимость соединения примера 2 в воде составляет 23,64 мг/мл в изученных условиях. рН насыщенного раствора составляет 8,0.

Растворимость в воде калиевой соли пемироласта (полученного, как описано в примере 1, второй параграф, и пример 2, выше, с использованием 3,4 М метоксида калия в метаноле (Р1ика), вместо 0,5 М метоксида натрия в метаноле) определяют аналогичным образом и находят равной 192,38 мг/мл в изученных условиях. рН насыщенного раствора составляет 9,0, (Растворимость в воде коммерчески доступного пемироласта калия, как сообщается, составляет 179-182 мг/мл; источник: РЬатшасеийса1 1п1ег\зе\у Ротш выше).

Сравнительный пример 4. Синтез пемироласта натрия.

Натриевую соль пемироласта получают следующими двумя способами.

(I) .

(1а) 9-Метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (пемироласт).

Его синтезируют согласно способу, описанному Сано (8апо) и Ишихара (ГкЫЬата) (Не1егосус1ек, 48, 775 (1998)) исходя из малононитрила (1,64 г, 24,8 ммоль; Асгок Огдатск), 2-амино-3-пиколина (2,51 мл, 24,8 ммоль; Асгок Огдатск), этилортоформиата (4,55 мл, 27,3 ммоль; 81дша-А1Фтсй) и азида натрия (1,78 г, 27,4 ммоль; Еадта-ЛИпсН) для получения соединения, указанного в заголовке (2,64 г; 46,7%).

Ή ЯМР (диметилсульфоксид-бб) δ: 9,21 (с, 1Н, СН), 9,16-9,11 (м, 1Н, СН), 8,13-8,07 (м, 1Н, СН), 7,58-7,51 (м, 1Н, СН), 2,62 (с, 3Н, СН₃).

(ГЬ) Натриевая соль 9-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (пемироласта).

9-Метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (2 г, 8,76 ммоль; из предыдущей стадии (Га)) суспендируют в 2-пропаноле (9 мл) и добавляют 2 М ЫаОН (8,8 мл, 17,6 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 1 ч. Сырое соединение, указанное в заголовке, осаждают после обработки еще 17 мл 2-пропанола. Твердый материал фильтруют после охлаждения на ледяной бане и повторно растворяют в 100 мл воды. Нерастворенный материал удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают.

Остаток перекристаллизовывают из воды и 2-пропанола с отношением 2:1 и высушивают в вакууме для получения чистой натриевой соли пемироласта (1,26 г, 57,5%).

Ή ЯМР (Э₂О) δ: 8,86-8,80 (м, 1Н, СН), 8,57 (с, 1Н, СН), 7,68-7,59 (м, 1Н, СН), 7,22-7,13 (м, 1Н, СН), 2,39 (с, 3Н, СН3).

(II) . (Методика, описанная в патенте И8 4122274).

(ГГа) Этил 2-циано-3-(3-метил-2-пиридиламино)акрилат.

Раствор этилэтоксиметиленцианоацетата (7,82 г, 46,2 ммоль; 8|дша-Л1бг1сН) и 2-амино-3-пиколина (4,67 мл, 46,2 ммоль; Асгок Огдатск) в толуоле (4 мл) нагревают до 100°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают и продукт, указанный в заголовке, отфильтровывают (10,45 г, 97,8%).

СС-М8 (70 эВ) ш/ζ (относительная интенсивность) 231 (М+, 15), 158 (100).

Ή ЯМР (СЭС1₃) δ: 11,20-11,07 (м, 1Н, ΝΉ), 8,82 (д, I = 12,4 гц, 1Н, СН), 8,22-8,17 (м, 1Н, СН), 7,537,47 (м, 1Н, СН), 7,07-6,96 (м, 1Н, СН), 4,31 (к, I = 7,2 гц, 2Н, СН₂), 2,33 (с, 3Н, СН₃), 1,37 (т, I = 7,2 гц, 3Н, СН3).

(ГГЬ) 9-Метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (пемироласт).

ТГФ (375 мл) охлаждают до -30°С и добавляют хлорид алюминия (7,30 г, 54,7 ммоль) затем NаN₃ (10,65 г, 163,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин и затем охлаждают до 5°С. Добавляют этил 2-циано-3-(3-метил-2-пиридиламино)акрилат (10,40, 45,0 ммоль; из стадии Па выше) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционной смеси позволяют охладиться и ТГФ удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают ледяной водой (210 мл) и подкисляют 6 М НС1 до рН 3. Твердый материал отфильтровывают и перекристаллизовывают из ΌΜΡ для получения продукта, указанного в подзаголовке (4,61 г, 44,9%).

ЬС-М8 (М + Н+) 229,1, Ή ЯМР (диметилсульфоксид-б6) δ: 9,21 (с, 1Н, СН), 9,16-9,11 (м, 1Н, СН), 8,13-8,07 (м, 1Н, СН), 7,58-7,51 (м, 1Н, СН), 2,62 (с, 3Н, СН₃).

(ГГс) Натриевая соль 9-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (пемироласта).

М №ЮН (20,30 мл, 20,3 ммоль) добавляют по каплям к суспензии 9-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (4,60 г, 20,1 ммоль; из стадии ГГЬ выше) в воде (115 мл). Реакционную смесь разбавляют 100 мл воды и нагревают до 50°С в течение 2 мин. Раствор фильтруют и воду удаляют

- 15 025865 лиофильной сушкой. Сырой продукт (6,13 г) разделяют на части и перекристаллизовывают из смеси вода:этанол при различных соотношениях для получения чистого соединения, указанного в заголовке.

Сравнительный пример 5. Перекристаллизация пемироласта натрия по методике υδ 4122274.

В И8 4122274 указывается, что сырой продукт, указанный в заголовке (пемироласт натрия), перекристаллизовывают из смеси вода:этанол для получения чистого продукта, указанного в заголовке. Из такой степени детализации не ясно, какое используется отношение вода:этанол, таким образом были выполнены несколько экспериментов, чтобы воспроизвести методику известного уровня техники.

(ί) Сырую натриевую соль пемироласта (480 мг; из примера 4, методика (I) выше) перекристаллизовывают из воды и этанола (95%) с отношением 1:1. Натриевую соль пемироласта (480 мг, 1,92 ммоль) растворяют в Н₂О (8 мл) при 70°С и добавляют 95% ЕЮН (8 мл). Прозрачному раствору позволяют достигнуть комнатной температуры и образовавшийся твердый материал отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола и высушивают в вакууме для получения 316 мг чистой натриевой соли.

(ίί) Сырую натриевую соль пемироласта (500 мг; из примера 4, методика (II) выше) растворяют в воде (4,9 мл) при 70°С. Затем добавляют ЕЮН, 95% (около 4,0 мл) при 70°С до начала образования твердого вещества. Добавляют еще 0,1 мл воды для переведения всего в раствор. Твердый материал, образовавшийся после охлаждения, отфильтровывают и высушивают под вакуумом для получения 348 мг чистой натриевой соли.

(ш) Сырую натриевую соль пемироласта (300 мг; из примера 4, методика (II) выше) перекристаллизовывают из смеси вода:этанол (отношение 1:1; 10 мл) при 70°С. Твердый материал, образовавшийся после охлаждения, отфильтровывают и высушивают под вакуумом для получения 174 мг чистой натриевой соли.

(ίν) Сырую натриевую соль пемироласта (300 мг; из примера 4, методика (II) выше) перекристаллизовывают из смеси вода:этанол (отношение 9:1, 4 мл) при 70°С. Твердый материал, образовавшийся после охлаждения, отфильтровывают и высушивают под вакуумом для получения 219 мг чистой натриевой соли.

Физико-химические свойства всех четырех образцов чистой натриевой соли пемироласта одинаковые (Рамановские спектры и спектры ЯМР):

Ή ЯМР (Ό₂Θ) δ: 8,86-8,80 (м, 1Н, СН), 8,57 (с, 1Н, СН), 7,68-7,59 (м, 1Н, СН), 7,22-7,13 (м, 1Н, СН), 2,39 (с, 3Н, СН₃).

Рентгенограмма РХКО (полученная в соответствии с примером 5 (ί) выше) представлена на фиг. 3. На основании этого пришли к выводу, что эта форма натриевой соли является аморфным материалом, смешанным с кристаллической фракцией.

Рамановский спектр регистрируют непосредственно после перекристаллизации. Все образцы затем хранят при окружающих условиях на полке в вытяжном шкафу. Около месяца спустя, регистрируют Рамановский спектр, который значительно отличается от зарегистрированного ранее. Это представлено на фиг. 4, где более низкий спектр соответствует более раннему измерению и верхний спектр соответствует более позднему измерению. В свете этих результатов делается вывод, что аморфная форма известного уровня техники пемироласта натрия физически нестабильна.

Аморфный материал также получается при высушивании формы, полученной в соответствии с примером 11 ниже 40°С при пониженном давлении в течение 40 ч для получения 12 г бледно-желтого хлопьевидного аморфного твердого продукта.

Общие методики примеров 6-16.

Проводят ТОА с использованием модуля Тйетта1 АШаШаде ТОА О5000!В (ТА иМгитсШ). Образцы (около 10-16 мг) помещают в платиновый тигель (100 Н^ и нагревают от 25 до 350°С со скоростью нагрева 10°С/мин при продувке азота.

Микроскопию проводят микроскопом ΝίΚοη δΜΖ800 в плоско-поляризованном свете.

Кулонометрическое титрование по Карлу Фишеру выполняют на приборе, оборудованном сушильным шкафом (до 290°С).

ΌδΟ проводят с использованием ТНегта1 АфщИаде ΌδΟ 01000 (ТА птЛгитет). оборудованного системой охлаждения. Прибор калибруют по температуре и энтальпии, используя индий. Около 2-3 мг образца точно взвешивают в негерметичном алюминиевом тигле и заворачивают. Образец исследуют от 25 до 275°С со скоростью нагрева 10°С/мин при непрерывной прокачке азота (50 мл/мин).

Ренгенграммы РХРЭ образцов получают с использованием Еаетет Ό5000 порошкового диффрактометра с Си К излучением (1,54056 А). Напряжение и силу тока трубки задают равными 40 кВ и 40 мА соответственно. Ширина автоматических щелей расходимости и антирассеивания изменяется для покрытия площади образца 20 мм. Каждый образец измеряют в интервале углов 2Θ 5-40° с шагом 0,02°. Время экспозиции в точке составляет 1 с, держатель образца при измерении вращается с 30 об/мин (порошковые образцы) или не вращается (таблетки). Также используют держатели небольшой глубины нулевого объема. Прибор сначала калибруют с использованием кремния в качестве стандарта. (Считают, что формы, полученные в соответствии с нижеследующими примерами, дают по существу те же рентгенограммы РХКО, что и другие примеры, раскрытые далее, когда из соответствующих диффрактограмм (с

- 16 025865 учетом экспериментальной ошибки) ясно, что получена та же кристаллическая форма. Таким образом, пределы экспериментальной ошибки величины расстояния РХКИ могут быть в диапазоне ±2 или около того в последнем десятичном знаке, которые используются по всему настоящему описанию).

НРЬС-ИУ (пример 16) проводят с использованием колонки АдПеШ ΧΌΒ С18 50 х 4,6, 1,8 мкм. Температура колоночного термостата составляет 40,0°С, расход составляет 1 мл/мин, ИУ/У18 детектирование при 370,0 нм. Вводимый объем составляет 10 мкл. НРЬС-ИУ (пример 10) проводят с использованием колонки СЬготоШЬ РегГогтапсе КР-18 100x4,6 мм (Мегск), колоночный термостат установлен на окружающую температуру, расход составляет 3 мл/мин, УФ детектирование при 254 нм. В обоих НРЬС методах используют подвижную фазу А 0,1% ТРА (водн.). и подвижную фазу В ацетонитрил.

Пример 6. Гемигидрат пемироласта натрия.

Пемироласт в виде свободной кислоты (1 г; полученная из соответствующей соли калия (СЬетГтотса АВ, Стокгольм, Швеция) растворением в воде и подкислением уксусной кислотой, после чего осажденную свободную кислоту отфильтровывают и высушивают) диспергируют в ряду выбранных органических растворителей или смесей растворителей (15 мл), как представлено в табл. 3 далее. Полученную суспензию затем нагревают до 50-60°С, и добавляют солеобразующее вещество (1 экв. гидроксида натрия (50% водный раствор или 8% раствор в метаноле), или этоксид натрия (21% раствор в этаноле)). Наблюдается частичное растворение твердого вещества. Однако в течение нескольких секунд появляется новый осадок и суспензия становится более густой. Суспензию приводят в равновесие в течение 1-2 ч при 50-60°С и затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердое вещество высушивают при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 1-2 дней.

Таблица 3

Система растворителей	Солеобразующее вещество
Этанол	Гидроксид натрия (50 % водн.)
Метанол	Гидроксид натрия (в метаноле)
Этанол	Этоксид натрия
Изопропиловый спирт	Этоксид натрия
Этанол:вода (90:10)	Этоксид натрия

Кристаллы анализируют РХКЭ. Соответствующие спектры, по существу, те же, что спектры формы, полученной согласно примеру 10 далее (и примеру 1 выше).

Кристаллы, полученные кристаллизацией из метанола и изопропилового спирта выше, анализируют И8С и ТОА. Согласно полученным данным все они являются гемигидратом.

Сравнительный пример 7. Гемигидрат пемироласта натрия.

Пемироласт в виде свободной кислоты (3 г; полученной как описано в примере 6 выше), суспендируют в воде (30 мл) и суспензию нагревают до около 50°С. Добавляют 1 экв. 50% ЫаОН (водн.), после чего получают прозрачный раствор. Раствор охлаждают. При температуре раствора около 40°С, соль начинает кристаллизоваться и получается очень густая суспензия. Для разбавления суспензии дополнительно добавляют воду (80 мл). Суспензию в итоге охлаждают до 0°С, приводят в равновесие в течение 1 ч и затем фильтруют. Твердое вещество высушивают при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 1-2 дней с получением 4,04 г соединения, указанного в заголовке.

Кристаллы анализируют РХКЭ. Соответствующий спектр, по существу, тот же, что спектр формы, полученной согласно примеру 11 далее.

Пример 8. Гемигидрат пемироласта натрия.

Образец гептагидрата пемироласта натрия (3,5 г, полученный в соответствии с методикой, описанной в примере 7 выше) суспендируют в воде (3,0 мл) и нагревают до около 80°С. Суспензию фильтруют при этой температуре и затем высушивают при комнатной температуре и атмосферном давлении. Выход составляет 1,3 г.

Кристаллы анализируют РХКЭ. Соответствующий спектр, по существу, тот же, что спектр формы, полученной согласно примеру 10 далее (и примеру 1 выше).

Пример 9. Гемигидрат пемироласта натрия.

(a) Пемироласт.

Свободную кислоту получают из пемироласта калия (15,8 г; СЬетГготса АВ) растворением в смеси воды (100 мл) и ТГФ (80 мл) при комнатной температуре и подкислением уксусной кислотой (1 экв.; 17,5 г; 20% водн.). Сначала добавляют около 1 мл уксусной кислоты и полученную разбавленную суспензию приводят в равновесие в течение около 30 мин. Затем медленно добавляют остальную часть уксусной кислоты. Полученную густую суспензию разбавляют водой (50 мл) и приводят в равновесие в течение 2 ч и затем фильтруют и промывают водой. Получаемое твердое вещество высушивают при 40°С и пониженном давлении в течение 5-10 ч для получения 7,5 г соединения, указанного в подзаголовке.

(b) Гемигидрат пемироласта натрия.

Свободную кислоту (1 г; стадии (а) выше) суспендируют в смеси этанола (13,5 мл) и воды (1,5 мл), и суспензию нагревают до 60°С. Добавляют этоксид натрия (1 экв.; 1,43 г; 21% раствор в этаноле), после

- 17 025865 чего происходит частичное растворение твердого вещества в суспензии. Натриевая соль кристаллизуется немедленно, образуя новую суспензию. Суспензию приводят в равновесие при 60°С в течение около 1 ч и затем охлаждают до 20-25°С и фильтруют. Осадок на фильтре промывают этанолом и высушивают при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 1-2 дней для получения 0,99 г соединения, указанного в заголовке.

Кристаллы анализируют ΡΧΚΌ. Соответствующий спектр, по существу, тот же, что спектр формы, полученной согласно примеру 10 далее (и примеру 1 выше).

Пример 10. Гемигидрат пемироласта натрия - крупномасштабное производство.

(a) Пемироласт.

Пемироласт калия (190 г; 0,71 моль; СЬешКошса АВ) растворяют в смеси воды (2500 мл) и ТГФ (1400 мл) при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь затем фильтруют и двумя порциями добавляют в уксусную кислоту (43 г, 0,72 моль) в воде (400 мл). Сначала добавляют около 50 мл смеси и полученную суспензию перемешивают в течение 30 мин. Затем медленно добавляют остальную часть раствора уксусной кислоты. Получаемую суспензию приводят в равновесие более 2 ч, фильтруют и промывают водой. Соединение, указанное в подзаголовке, высушивают на воздухе в течение ночи и затем высушивают в вакуумном шкафу при 40°С в течение 24 ч. Выход составляет 164 г (белое твердое вещество, твердые комки).

(b) Гемигидрат пемироласта натрия.

Свободную кислоту (45,5 г, 0,2 моль; стадии (а) выше) суспендируют в этаноле (630 мл) и смесь нагревают до 57°С (внутренняя температура). Добавляют гидроксид натрия (8,0 г, 0,2 моль) в воде (72 мл). Частичное растворение твердого вещества приводит почти немедленно к суспензии, за которой следует кристаллизация. Суспензию приводят в равновесие при 57°С более 1 ч, затем охлаждают до 20-25°С и фильтруют. Осадок на фильтре промывают этанолом и высушивают в вакууме при комнатной температуре 48 ч. Выход соединения, указанного в заголовке, составляет 45 г, его получают в виде бледножелтого порошка. Чистота по определению НКЬС-υν составляет > 99%.

Кристаллы анализируют ΡΧΚΌ. Соответствующий спектр представлен на фиг. 5, и основные пики приведены в табл. 4 далее. (Из этого анализа видно, что форма, полученная согласно примеру 10, является той же, что получена согласно примерам 1 и 2, но что предшествующие образцы, возможно, содержат исходный материал (пемироласт в виде свободной кислоты), примеси и/или побочные продукты.)

Таблица 4

Угол (20 °)	Величина ά (Лигстрём)	Относительная интенсивность (%)
13,01	6,80	21,9
14,93	5,93	7,7
15,33	5,77	23,5
16,76	5,29	9,3
18,19	4,87	24,6
19,24	4,61	11,3
25,32	3,52	55,1
26,55	3,35	100,0

27,00	3,30	11,7
28,45	3,14	20,8
29,45	3,03	8,2

Сравнительный пример 11. Гептагидрат пемироласта натрия - крупномасштабное производство. Пемироласт в виде свободной кислоты (80 г, 0,35 моль; см. пример 10 (а) выше) суспендируют в воде (3 л) и нагревают до 50°С. Добавляют гидроксид натрия (14 г, 0,35 моль) в воде (14 г) и получаемый раствор фильтруют. Раствор охлаждают до 20°С. Продукт начинает спонтанно кристаллизоваться при около 25-28°С. Суспензию приводит в равновесие при 20°С в течение 30 мин, затем охлаждают до 0°С. Суспензию приводят в равновесие при 0°С в течение 2 ч, фильтруют и промывают ледяной водой (400 мл). Остаточный влажный материал высушивают при атмосферном давлении, 45°С и 75% относительной влажности. Кристаллы сплавляются, давая материал, подобный карамели. Этот материал растворяют в 2,5 л воды при 50°С и повторяют процедуру кристаллизации. Полученный осадок фильтруют, высушивают просасыванием через него воздуха в течение около 40 мин и затем высушивают при атмосферном давлении, 25°С и 60% относительной влажности. Выход составляет 80 г бледно-желтого твердого вещества.

Дифракторамма ΡΧΚΌ формы, полученной примером 11, представлена на фиг. 7, и основные пики приведены в табл. 5 далее.

- 18 025865

Таблица 5

Угол (2Θ °)	Величина 4 (Ангстрем)	Относительная интенсивность (%)
8,33	10,61	55,3
9,04	9,78	92,5
11,36	7,78	40,5
13,86	6,38	100,0
14,56	6,08	98,2
15,13	5,85	12,3
16,48	5,37	35,7
16,88	5,25	9,8
19,23	4,61	26,0
21,25	4,18	10,7
21,62	4,11	20,1
22,34	3,98	16,7
22,63	3,93	36,8
23,58	3,77	14,7
24,76	3,59	11,0
25,72	3,46	15,1
26,36	3,38	51,3
26,94	3,31	47,8
27,18	3,28	38,3

27,72	3,22	82,3
28,15	3,17	36,1
29,13	3,06	19,0
30,87	2,89	38,0
31,48	2,84	10,7
31,94	2,80	22,8
32,27	2,77	42,0
33,10	2,70	16,8
34,18	2,62	15,4
34,43	2,60	20,3
35,31	2,54	23,4
36,04	2,49	44,5
38,80	2,32	24,1

Όδί'.’ (на образце, приготовленном ранее, не в примере 11) представляет два эндотермических эффекта, один при 71,1 °С и один при 90,2°С.

Пример 12. Гемигидрат пемироласта натрия.

Гемигидрат пемироласта натрия (0,35 г; полученный в соответствии с методикой, описанной в примере 10) добавляют в воду (0,8 г). Образец нагревают до 85-90°С. Получаемый прозрачный раствор охлаждают до 75°С и порции по 2 мл горячего этанола (75°С) добавляют каждые 5 мин. Кристаллизация начинается после добавления 6 мл. Дополнительные 6 мл добавляют после 10 мин. Образец охлаждают до 20°С, фильтруют и высушивают при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение ночи, получая 0,19 г соединения, указанного в заголовке. Выделенный осадок анализируют оптическим микроскопом в плоско-поляризованном свете и методом ΡΧΚΌ. Соответствующий спектр, по существу, является тем же, что спектр формы, полученной в примере 10 (и примере 1) выше.

Пример 13. Эксперименты по кристаллизации.

Гемигидрат пемироласта натрия (0,2-0,4 г; полученный в соответствии с методикой, описанной в примере 10) добавляют к 10 мл этанола и воды, а также к их смесям в отношениях 80:20, 60:40, 40:60 и 20:80, Образцы нагревают до 50-70°С. Прозрачный раствор получают в 0:100, 20:80, 40:60 и 60:40 (отношение этанол:вода). В 80:20 и 100:0 (отношение этанол:вода) нерастворившимся кристаллам позволяют осесть и прозрачные растворы декантируют. Затем прозрачные растворы оставляют для медленного охлаждения до 20°С.

Визуальный осмотр полученных осадков проводят с оптическим микроскопом в плоскополяризованном свете. На основе известных физических свойств полностью охарактеризованных кристаллических форм, полученных согласно методике, описанной в примере 10 выше (гемигидрат пемироласта натрия; который образуется в виде кубических кристаллов) или в примере 11 выше (гептагидрат пемироласта натрия; который образуется в виде игольчатых кристаллов), судят какая из этих двух кристаллических форм получена.

После проведения осмотра образцы снова нагревают до полного растворения (во всех случаях). Растворы снова оставляют для медленного охлаждения до около 35°С и вводят затравку смеси 1:1 кристаллов гемигидрата пемироласта натрия (полученные в соответствии с методикой, описанной в примере 10 выше) и кристаллов гептагидрата пемироласта натрия (полученные в соответствии с методикой, описанной в примере 11 выше). В конце образцы охлаждают до 20°С и полученные осадки осматривают под оптическим микроскопом в плоско-поляризованном свете, как описано выше.

Результаты представлены в табл. 6 ниже.

- 19 025865

Таблица 6

Отношение этаиол:вода (% об/об')	Температура растворения ТО	Конечная температура то	Затравка	Полученная кристаллическая форма
0:100	50	20	Нет	Гептагидрат
	Да	Гептагидрат
20:80	50	20	Нет	Гептагидрат
	Да	Г ептагидрат
40:60	50	20	Нет	Г ептагидрат
	Да	Г ептагидрат
60:40	60	20	Нет	Гептагидрат
	Да	Гептагидрат
80:20	70	20	Нет	Гептагидрат
	Да	Гептагидрат
100:0	70	20	Нет	Гемигидрат
	1 Да	Гемигидрат

После этого гемигидрат пемироласта натрия (0,2-0,4 г; полученный в соответствии с методикой, описанной в примере 10) добавляют к 10 мл смесей этанол:вода с отношением 80:20, 85:15, 90:10 и 95:5. Образцы нагревают до 50-70°С. Нерастворенным кристаллам дают отстоятся и прозрачные растворы декантируют. Затем прозрачные растворы оставляют для медленного охлаждения до 20°С и полученные осадки осматривают под микроскопом в плоско-поляризованном свете, как описано выше.

После проведения осмотра образцы снова нагревают до полного растворения (во всех случаях). Растворы оставляют для медленного достижения температуры около 50°С и затем вносят зародыши кристаллов формы, противоположной полученной в экспериментах, выполненных без затравки. В конце образцы охлаждают до 20°С и полученные осадки осматривают под микроскопом в плоскополяризованном свете, как описано выше.

Результаты сведены в табл. 7 ниже.

Таблица 7

Отношение этаноп:вода (% об/об)	Температура растворения (°С)	Конечная температура (°С)	Затравка	Полученная кристаллическая форма
80:20	70	20	Нет	Гептагидрат
	Гемигидрат	Гептагидрат
85:15	70	20	Нет	Гептагидрат
	Гемигидрат	Гептагидрат
90:10	70	20	Нет	Гемигидрат
	Гептагидрат	Гемигидрат
95:5	70	20	Нет	Гемигидрат
	Гептагидрат	Гемигидраг

Заключение из этого эксперимента состоит в том, что гемигидрат пемироласта натрия может быть получен частичным растворением в органическом растворителе в присутствии не более около 10% воды.

Пример 14. Исследование устойчивости.

Для определения относительной устойчивости пемироласта натрия, полученного в соответствии с методикой, описанной в примере 10 (гемигидрат), примере 11 (гептагидрат) и примере 5 (аморфная форма) при различных уровнях влажности, проводят исследование устойчивости.

Исследование выполняют при четырех различных условиях хранения с различными уровнями влажности и температурами, 40°С/75%РН, 25°С/60%КН, комнатная температура /10-20%РН и комнатная температура/>90%РН. Вещества хранят открытыми в стеклянных стаканах и периодически отбирают образцы для анализа (начало отсчета времени, 1 и 4 недели).

В указанные интервалы времени осматривают внешний вид: (а) размещением вещества на белом фоне, фильтре шипк1е11 (без размазывания или растирания веществ) и (Ь) в микроскоп в плоскополяризованном свете. Также анализируют содержание воды с использованием титрования методом Карла Фишера. ΡΧΚΌ проводят вначале отсчета времени и через 4 недели.

Исследование показывает, что форма гемигидрата устойчива (твердая фаза) при хранении при относительной влажности 60% и ниже (на 10-20% ниже исследованного КН) в течение 4 недель. Внешний вид, включая осмотр с оптическим микроскопом, остается неизменным при этих условиях хранения. Анализ содержания воды (Карл Фишер) дает неизменные результаты в этих условиях (2,8% +/-0,2).

При 75% КН и выше гемигидрат превращается в ранее неизвестную форму твердого вещества (как показывает диффрактограмма ΡΧΚΌ, представленная на фиг. 7, основные пики которой приведены далее в табл. 8).

- 20 025865

Таблица 8

Угол (2Θ °)	Величина ά (Ангстрем)	Относительная интенсивность (%)
6,92	12,76	13,7
8,04	10,99	0,2
9,77	9,05	16,6
10,53	8,40	9,1
13,20	6,70	7,8
13,78	6,42	7,1
14,06	6,29	5,0
14,57	6,08	4,1
14,81	5,97	9,3
15,46	5,73	4,9
16,02	5,53	2,0
16,71	5,30	3,4
17,81	4,98	1,1
18,20	4,87	1,6
18,70	4,74	9,5
19,06	4,65	16,7
19,49	4,55	10,1
19,88	4,46	1,9
20,99	4,23	6,9
21,36	4,16	6,3
22,51	3,95	2,0
22,90	3,88	1,9
23,82	3,73	1,7
24,90	3,57	25,9
26,33	3,38	32,8
26,53	3,36	26,1
27,01	3,30	9,2
27,86	3,20	100,0
28,23	3,16	23,2
28,81	3,10	46,1
29,54	3,02	10,6
30,54	2,92	5,9
31,10	2,87	10,7
31,81	2,81	12,2
32,02	2,79	10,1
33,04	2,70	4,0
34,07	2,63	10,9
34,36	2,61	7,6
34,88	2,57	4,5
35,48	2,53	7,7
36,12	2,49	4,1
36,70	2,45	5,3
37,64	2,39	6,7
38,00	2,37	4,8
38,69	2,33	6,9
39,17	2,30	5,0

Эта форма содержит приблизительно такое же количество воды, что и гептагидрат (около 30% (мас./мас.).

Форма гептагидрата, с другой стороны, устойчива лишь при одном исследованном условии - 60% КН в течение 4 недель. В сухих условиях (10-20% КН) форма гептагидрата превращается в форму гемигидрата. При более высоких уровнях влажности (75% КН) образец частично превращается в новую вышеуказанную форму твердого вещества и охарактеризован на фиг. 7. Однако при 90% КН не наблюдаются признаки фазовых переходов.

Аморфная форма кристаллизуется в условиях хранения при 60% КН и выше, в то время как при сухих условиях 10-20% КН она остается аморфной. При 60% КН и выше появляются две твердых формы после хранения в течение 4 недель, гептагидрат и вышеуказанная новая форма твердого вещества, охарактеризованная на фиг. 7 и в табл. 8 выше.

Пример 15. Изучение пригодности таблетки.

(А) Таблетки 5 мг.

Сначала изготавливают партию плацебо, 81002-1002-16 и используют для регулировки роторного таблеточного пресса (КогксЬ РН106).

Затем изготавливают партию 1000 гемигидрат-содержащих таблеток с наполнителями, приведенными далее в табл. 9. Во время исследования следят за температурой и относительной влажностью. В данном случае КН составляет 12,7%. Гемигидрат получают в соответствии с методикой, описанной в примере 10 выше, и просеивают до сухого смешивания через сита 500 мкм. Смешивание с указанными далее наполнителями (кроме стеарата магния) выполняют в смесителе ТигЬи1а в течение 10 мин. После этого стеарат магния пропускают через сита 500 мкм и добавляют к смеси с последующими дополнительными 2 мин смешивания. Таблетки изготавливают на роторном таблеточном прессе (КогксЬ РН106) с использованием круглых вогнутых штампов диаметром 7 мм при 25 об/мин. Оценивают три силы прес- 21 025865 сования низкую, среднюю и высокую (около 3, 4 и 7 кН соответственно).

Таблица 9

Материал	Вес в таблетке (мг)	Содержание (% масс.)	Навеска (г)
Гемигидрат	5,0‘	3,3	5,05
1зота11 ОС 100 (Ра1аппй ОтЬН, Германия)	86,3	57,5	86,30
Микрокристаллическая	57,6	38,4	57,64

целлюлоза (МСС) РН-102 (Ανίοβΐ, РМС ΙηΙ., Ирландия)
Стеарат магния (Ре1ег Огеуеп ΝεάειΊΒπά СУ, Нидерланды)	1,1	0,73	1,15
Заданный вес	150 мг

¹С поправкой на чистоту, содержание воды и перевод калиевой соли в натриевую соль.

Ту же методику используют для изготовления партии 1000 гептагидрат-содержащих таблеток со следующими наполнителями (см. табл. 10 далее) при КН 12,2%. Гептагидрат получают в соответствии с методикой, описанной в примере 11 выше.

Таблица 10

Материал	Вес в таблетке (мг)	Содержание (% масс.) ·	Навеска (г)
Гептагидрат	7,1'	4,7	7,11
1зоша11 ОС 100	86,3	57,5	86,32
МСС РН-102	55,5	37,0	55,52
Стеарат магния	1,1	0,73	1,12
Заданный вес	150 мг

¹С поправкой на чистоту, содержание воды и перевод калиевой соли в натриевую соль.

(В) Минитаблетки 0,2 мг.

Ту же методику, что описана в (А) выше, используют для изготовления двух отдельных партий 5000 геми- и гептагидрат-содержащих таблеток со следующими наполнителями (табл. 11 и 12 далее) при КН 11,6% (гемигидрат) и 12,2% (гептагидрат). Как и ранее, сначала изготавливают плацебо и это используют для регулировки таблеточного пресса. Используют круглые вогнутые штампы диаметром 3 мм в таблеточном прессе при одной силе прессования (около 400 Н).

Таблица 11

Материал	Вес в таблетке (мг)	Содержание (% масс.)	Навеска (г)
Гемигидрат	0,2'	20	1,01
15ота1ЮС 100	5,76	57,6	28,80
МСС РН-102	3,96	39,6	19,82
Стеарат магния	0,08	08	0,41
Заданный вес	10 мг

Таблица 12

Материал	Вес в таблетке (мг)	Содержание (% масс.)	Навеска (г)
Гептагидрат	0,28'	2,8	1,41
1зота11 ОС 100	5,76	57,6	28,81
МСС РН-102	3,88	38,8	19,42
Стеарат магния	0,08	0,8	0,43
Заданный вес	10 мг

¹С поправкой на чистоту, содержание воды и перевод калиевой соли в натриевую соль.

(С) Таблетки 30 мг.

Методику, подобную вышеописанной в (А), используют для изготовления двух отдельных партий 250 геми- и гептагидрат-содержащих таблеток со следующими наполнителями (табл. 13 и 14 далее) при КН 8,0% (гемигидрат) и 10,2% (гептагидрат).

Сначала активное вещество просеивают через сита 250 мкм, вместо сит 500 мкм, в попытке улучшить однородность содержимого. Затем активное вещество предварительно перемешивают вручную с МСС. Используют круглые плоские штампы диаметром 6 мм в таблеточном прессе. Для лекарственного состава с гемигидратом, содержащего около 31% активного вещества (которую затем изменили из-за нехватки активного вещества), используют две силы прессования 5 и 14 кН. Для лекарственного состава с гептагидратом, содержащего около 47% активного вещества, недостаточная текучесть порошка позволяет оценить только одну силу прессования (около 2 кН). Эта сила прессования очень меняется из-за текучести лекарственного состава с гептагидратом.

- 22 025865

Таблица 13

Материал	Вес в таблетке (мг)	Содержание (% масс.)	Навеска (г)
Гемигидрат	30,01	33,3	13,78*
НотаНОС 100	32,0	35,6	16,02
МССРН-102	27,3	30,3	13,71
Стеарат магния	ОД	0,78	0,38
Заданный вес	90 мг

Таблица 14

Материал	Вес в таблетке (мг)	Содержание (% масс.)	Навеска (г)
Гептагидрат	42,6'	47,3	10,60
1зота1( ОС 100	25,0	27,8	6,26
МССРН-102	21,7	24,1	5,43
Стеарат магния	0,7	0,78	0,19
Заданный вес	90 мг

¹С поправкой на чистоту, содержание воды и перевод калиевой соли в натриевую соль.

* Из-за недостатка АР1 дозу компенсируют увеличением общего веса таблетки на 8% до 97,2 мг.

Для всех таблеток проводят испытание на ломкость и прочность при раздавливании согласно стандартной методике (РЬ. Еиг. 6.0, 2.9.7 и 2.9.8 соответственно, за исключением того, что результаты прочности при раздавливании в кр (килофунт), а не в Н согласно РЬ. Еиг.). РХРЭ также проводят с таблетками по 30 мг после изготовления таблеток и на размолотых, и на неповрежденных таблетках.

Результаты.

Гептагидрат при рассмотрении напоминает липкие/мылкие хлопья и, как установлено, весьма трудно проходит через сита 500 мкм. После просеивания некоторое количество материала остается на ситах. Этого не наблюдается в случае гемигидрата.

В большинстве случаев приемлемые кривые сила прессования/прочность при раздавливании наблюдаются при разумных изменениях веса, ломкости и однородности состава.

Однако для таблеток 30 мг процесс таблетирования лекарственного состава с гептагидратом не является эффективным главным образом из-за плохой текучести порошковой смеси (твердое вещество), приводящей к высоким колебаниям веса таблетки. Это изменение также приводит к изменениям в силе прессования (так как она отрегулирована при постоянном расстоянии между нижними и верхними штампами - меньшее количество порошка в матрице штампа с постоянным расстоянием между штампами приводит к меньшей силе прессования). Также наблюдалась адгезия вещества к поверхности штампов, что повреждает поверхности таблеток и приводит к высокой ломкости.

В связи с наблюдаемыми эндотермическими эффектами (и приведенными в примере 11 выше) при Όδί'.' гептагидрата, ожидается, что это может ограничить способность этого полиморфа образовывать таблетки прессованием (учитывая, что внутренние температуры 70°С могут легко быть достигнуты во время процесса прессования). Поэтому было решено анализировать РХРЭ таблетки по 30 мг, как указано выше. Анализ РХРЭ показывает, что при таблетировании не происходит фазовых переходов в лекарственных составах ни с гемигидратом, ни с гептагидратом.

Пример 16. Исследование растворения.

Исследование растворимости ίη νίΐΐΌ выполняют с пемироластом калия (получен от СЬетГтотса АВ, Стокгольм, Швеция) и с гемигидратом пемироласта натрия (получен в соответствии с методикой, описанной в примере 10 выше) с использованием стандартной РЬ. Еиг. Методики (аппарат 2 (лопасти), РЬ. Еиг., 2.9.3, в 50 мМ фосфатном буфере с рН 6,8 как растворителе. Используют скорость перемешивания 50 об/мин. Температура составляет 37°С).

Тесты выполняют с тремя повторениями. Добавляют 30 мг каждого вещества в отдельный сосуд и запускают таймер. Отбор проб проводят через равные интервалы с использованием пластмассового шприца на 1 мл, в зависимости от того, как быстро вещество растворяется (визуальный осмотр). Образец фильтруют в НРЬС флаконы, используя фильтр с небольшим диаметром.

Образцы анализируют обратно-фазовой НРЬС. Определение количества пемироласта выполняют УФ детектором.

Результаты.

Калиевая соль растворяется, как только ее добавляют к растворителю, тогда как гемигидрат натриевой соли дает крупные агрегаты и представляется более трудно растворимым. Среднее (+8Ό) трех кривых растворения (процент растворенного вещества от времени), полученное для этих двух веществ, представлено на фиг. 8.

Claims (31)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Гемигидратная форма натриевой соли пемироласта.
2. 2. Соединение по п.1, которое, по существу, является кристаллическим.
3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, которое, по существу, является кристаллографически чистым.
4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, которое характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей характерный пик кристаллического вещества с °2θ около 26,6, где термин около означает, что указанная величина может варьироваться в диапазоне ±2% от указанного значения.
5. 5. Соединение по п.4, которое характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей характерный сильный пик кристаллического вещества с °2θ около 25,3, где термин около означает, что указанная величина может варьироваться в диапазоне ±2% от указанного значения.
6. 6. Соединение по любому из пп.4, 5, которое характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей дополнительные сильные пики кристаллического вещества с 2Θ около 13,0, 15,3, 18,2 и/или 28,4, где термин около означает, что указанная величина может варьироваться в диапазоне ±2% от указанного значения.
7. 7. Способ получения соединения по пп.1-6, который включает стадию, на которой пемироласт вводят в реакцию с натрийсодержащим основанием, а затем кристаллизуют.
8. 8. Способ по п.7, в котором основанием является гидроксид натрия или алкоксид натрия.
9. 9. Способ по любому из пп.7, 8, в котором кристаллизацию осуществляют из Сщ-алкилового спирта.
10. 10. Способ по п.9, в котором Сщ-алкиловый спирт является метанолом или этанолом.
11. 11. Способ по любому из пп.7-10, в котором кристаллизация включает частичное растворение пемироласта натрия в растворителе, в присутствии не более 11% ((мас./мас.), как часть растворителя) воды.
12. 12. Способ по п.11, который осуществляют при температуре менее около 70°С, где термин около означает, что указанная величина может варьироваться в диапазоне ±10% от указанного значения.
13. 13. Способ по любому из пп.7-10, в котором кристаллизация включает частичное растворение пемироласта натрия в водном растворителе при температуре около 72°С или выше, где термин около означает, что указанная величина может варьироваться в диапазоне ±10% от указанного значения.
14. 14. Способ по п.13, который дополнительно включает фильтрацию при температуре около 72°С или выше для выделения соединения, где термин около означает, что указанная величина может варьироваться в диапазоне ±10% от указанного значения.
15. 15. Способ по любому из пп.7-10, в котором кристаллизация включает растворение пемироласта натрия в водном растворителе с последующим добавлением избытка антирастворителя.
16. 16. Способ по п.15, в котором антирастворитель включает этанол.
17. 17. Способ по любому из пп.15, 16, в котором антирастворитель добавляют при температуре, близкой к точке кипения растворителя, до тех пор, пока не произойдет осаждение, и продукт реакции охлаждают до температуры, близкой к комнатной.
18. 18. Способ получения соединения по любому из пп.1-6, который включает стадию, на которой дегидратируют высший гидрат пемироласта натрия.
19. 19. Соединение, получаемое способом по любому из пп.7-18.
20. 20. Применение соединения по любому из пп.1-6, 19 в качестве фармацевтического препарата.
21. 21. Фармацевтический состав, включающий соединение по любому из пп.1-6, 19 в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
22. 22. Применение соединения по любому из пп.1-6, 19 в лечении астмы и/или аллергии.
23. 23. Применение соединения по любому из пп.1-6, 19 для изготовления лекарственного средства для лечения астмы и/или аллергии.
24. 24. Способ лечения астмы и/или аллергии, в рамках которого пациент, нуждающийся в лечении, принимает соединения по любому из пп.1-6, 19.
25. 25. Комбинированный фармацевтический продукт, включающий:

    (a) соединение по любому из пп.1-6 или 19 и (b) один или большее число активных ингредиентов, которые пригодны в лечении воспалительных нарушений, или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
26. 26. Комбинированный фармацевтический продукт по п.25, который включает фармацевтический состав, включающий соединение по любому из пп.1-6, 19, активный компонент, который пригоден в лечении воспалительных нарушений, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемые вспомогательное вещество, разбавитель или носитель.
27. 27. Комбинированный фармацевтический продукт по п.25, который включает набор, включающий компоненты:

    (А) фармацевтический состав, включающий соединение по любому из пп.1-6 или 19, в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем;

    - 24 025865 (В) фармацевтический состав, включающий активный ингредиент, который пригоден в лечении воспалительных нарушений, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем, причем компоненты (А) и (В), каждый, находятся в форме, подходящей для совместного приема.
28. 28. Комбинированный фармацевтический продукт по любому из пп.25-27, в котором активный компонент, пригодный в лечении воспалительных нарушений, является антагонистом тромбоксана А2, антагонистом Р2У₁₂, агонистом РРАКу, соединением, которое ингибирует формирование и/или действие ангиотензина II, средством, ингибирующим агрегацию тромбоцитов, или статином.
29. 29. Комбинированный фармацевтический продукт по п.28, в котором активный ингредиент является статином.
30. 30. Комбинированный фармацевтический продукт по п.29, в котором активный ингредиент является аторвастатином или розувастатином.
31. 31. Комбинированный фармацевтический продукт по п.28, в котором активный компонент является аспирином/ацетилсалициловой кислотой, эгуаленом, озагрелом, пикотамидом, терутробаном, сератродастом, раматробаном, прасугрелем, тикагрелором, клопидогрелом, ривоглитазоном, навеглитазаром, балаглитазоном, росиглитазоном, пиоглитазоном, каптоприлом, периндоприлом, рамиприлом, каденсартаном, лозартаном, валсартаном или алискиреном.