TWI504599B - 倍米羅樂（ｐｅｍｉｒｏｌａｓｔ）的新結晶形式 - Google Patents

Description

倍米羅樂(PEMIROLAST)的新結晶形式

本發明係關於新固態形式之藥物，係關於含有其之醫藥組成物及獲得其之方法。

在藥物組成物之調配中，重要的是藥物物質為可便利地處理及加工的形式。此不僅對於獲得具有商業可行之製造方法之觀點而言為重要的，而且對於隨後製造包含活性化合物之醫藥調配物之觀點而言亦為重要的。

活性成分之化學穩定性、固態穩定性及「儲藏期限(shelf life)」亦為極重要因素。藥物物質及含有其之組成物應能夠被有效長期儲存，而不展現活性組份之物理化學特性(例如其化學組成、密度、吸濕性及溶解度)的顯著改變。

此外，亦重要的是能夠提供儘可能化學純形式的藥物。

就此而言，非晶型或半非晶型材料可能呈現重大問題。舉例而言，該等材料典型地難以處理及調配，產生不可靠之溶解度，且常發現其不穩定及化學不純。

熟練技術人員將瞭解，若藥物可容易地以穩定結晶形式獲得，則可解決上述問題。

此外，已顯示結晶藥物化合物在投予患者後提供更為可靠及可再現血漿濃度特徵。

因此，在製造具有商業可行性且醫藥上可接受之藥物組成物期間，若可能，提供實質上結晶且穩定形式之藥物為重要的。

然而，應注意，此目標並非一直可以實現。實際上，典型地，僅自分子結構而言，不可能預測化合物將發生何種結晶行為。此一般僅可根據經驗判定。

倍米羅樂(pemirolast)為用於治療諸如哮喘、過敏性鼻炎及結膜炎之病況的口服有效之抗過敏藥物。例如參看美國專利案第4,122,274號、歐洲專利申請案第EP 316 174號及第EP 1 285 921號、Yanagihara等人,Japanese Journal of Pharmacology, 51 ,93(1989)及Drugs of Today ,28 ,29(1992)。該藥物目前例如在日本在商標ALEGYSAL^TM 下呈鉀鹽銷售。

商業倍米羅樂鉀的缺點為已知其在人類體內產生尖銳血漿濃度峰值(例如參看Kinbara等人,“Plasma Level and Urinary Excretion of TBX in Humans”,Japanese Pharmacology ＆ Therapeutics, 18 (3)(1990)，及“Antiallergic agent-ALEGYSAL tablet 5 mg-ALEGYSAL tablet 10 mg-ALEGYSAL dry syrup”, Pharmaceutical Interview Form(IF),2007年10月修訂(第7版),標準商品分類第87449號)。後一文獻亦報導倍米羅樂之鉀鹽具有吸濕性(咸信此產生化學不穩定性)且具有苦味。

美國專利案第4,122,274號描述製造倍米羅樂鹽(包括鉀鹽及(實施例14中)鈉鹽)之方法。如此處所述，此技術產生物理學上不穩定之鈉鹽。國際專利申請案第WO 2008/074975號及第WO 2008/075028號中亦提及倍米羅樂之鈉鹽(但未描述其合成)。

現已發現，可製造倍米羅樂之穩定、結晶鈉鹽，且出乎意料地，該鹽相較於先前技術之相應倍米羅樂鉀鹽在水性介質中之溶解度較低，且吸濕性較低。因此，預期該等鹽不會產生上文針對倍米羅樂鉀所述之尖銳血漿濃度峰值亦不會產生不良口味及吸濕性問題。

根據本發明之第一態樣，提供倍米羅樂鈉鹽之半水合物形式(下文稱為「本發明化合物」)。本發明化合物或者可稱為「倍米羅樂鈉半水合物(pemirolast sodium hemihydrate(s))」。

進一步提供每莫耳倍米羅樂含有至少約0.3、較佳至少約0.35及更佳至少約0.4莫耳，及/或不超過約0.7、較佳不超過約0.65及更佳不超過約0.6莫耳的水(諸如約0.5莫耳的水)之倍米羅樂鈉鹽及/或本發明化合物，不管該水是緊密結合或鬆散結合(亦即結晶水或非結晶水)或未結合。

已發現可以實質上天然結晶形式容易地獲得本發明化合物。

儘管可能產生大於約98%，諸如約95%結晶形式之本發明化合物，但「實質上結晶(substantially crystalline)」包括大於約60%、較佳大於約75%、及更佳大於約80%(諸如約90%)結晶。結晶度(%)可由熟練技術人員使用粉末X射線繞射(PXRD)測定。亦可使用其他技術，諸如固態NMR、FT-IR、拉曼光譜法(Raman spectroscopy)、差示掃描熱量測定(DSC)微量熱法及真密度計算。

較佳之本發明化合物特徵在於包含2θ值(以度為單位)為約(即為大約或近乎)26.6(圖1/表2中之約26.5)之特性結晶峰，且較佳亦包含2θ值(以度為單位)為約(即為大約或近乎)25.3(圖1/表2中之約25.2)之另一強結晶峰的粉末X射線繞射圖。更佳地，本發明化合物特徵在於包含2θ值(以度為單位)為約(即為大約或近乎)13.0(圖1/表2中之約12.9)、15.3(圖1/表2中之約15.2)、18.2(圖1/表2中之約18.1)及/或28.4(圖1/表2中之約28.3)之額外強結晶峰；更佳包含2θ值(以度為單位)為約(即為大約或近乎)16.8(圖1/表2中之約16.7)、19.2(圖1/表2中之約19.1)及/或27.0(圖1/表2中之約26.9)之其他強結晶峰；及更佳包含2θ值(以度為單位)為約(即為大約或近乎)14.9及/或29.5之其他強結晶峰的粉末X射線繞射圖。

較佳之本發明化合物特徵亦在於基本上根據隨附之圖5(及/或圖1)顯示及/或如下文表4(及/或表2)中列表之粉末X射線繞射圖。當熟練技術人員自個別圖(亦即在允許諸如樣品之較佳位向及個別儀器設定(例如裝置類型、標準化及/或校正)之實驗誤差的情形下，峰之相對間隔)清楚知道已形成相同結晶形式時，熟練技術人員將瞭解，一種倍米羅樂鈉半水合物形式顯示與另一形式「基本上(essentially)」相同之粉末X射線繞射圖(如同介於分別由圖5及表4以及圖1及表2特性化之形式之間的情形)。因此，如本文所述之d值的實驗誤差極限可在最後一位小數位上±2或其附近之範圍內。

本發明化合物較佳為實質上結晶純。「實質上結晶純(substantially crystallographically pure)」包括倍米羅樂鈉半水合物之結晶形式，只要其可藉由PXRD量測判定，含有少於約5%，更佳少於約3%且尤其少於約1%之倍米羅樂鈉之其他結晶形式(半水合物形式或其他形式，且由存在該等其他結晶形式之PXRD峰判定)。

已發現本發明化合物當與其他形式之倍米羅樂鈉鹽(包括如US 4,122,274所述製備之彼等)比較時具有令人驚奇之改良物理及/或化學穩定性。

如本文所定義之術語「穩定(stable)」包括化學穩定性及固態穩定性。

「化學穩定性」包括化合物可以經分離固體形式或可與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或佐劑混合提供的固體調配物形式，在正常儲存條件下儲存，其帶有不顯著之化學降解或分解程度。

「固態穩定性」包括化合物可以經分離固體形式或可與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或佐劑混合提供之固體調配物形式，在正常儲存條件下儲存，其帶有不顯著之固態轉換程度(例如結晶、再結晶、結晶度損失、固態相轉變、水合、脫水、溶劑化或去溶劑化)。

「正常儲存條件」之實例包括在長時間內(亦即大於或等於6個月)，溫度介於-80與+50℃之間(較佳介於0與40℃之間且更佳為環境溫度，諸如介於15與30℃之間)、壓力介於0.1與2巴(bar)之間(較佳大氣壓力)、及/或暴露於460勒克司(lux)UV/可見光。在該等條件下，可發現低於約15%，更佳低於約10%，且尤其低於約5%之本發明化合物化學降解/分解，或(適當時)固態轉換。熟習此項技術者將瞭解，上述溫度及壓力之上限及下限代表正常儲存條件之極值，且在正常儲存期間將不經歷此等極值的特定組合(例如50℃之溫度及0.1巴之壓力)。

術語「正常儲存條件」亦可包括介於5與95%之間(較佳10至60%)的相對濕度。然而，在本發明之特定結晶形式的情形下，由於在正常溫度/壓力下長期暴露於特定相對濕度極值，因此可發生由水合及/或脫水改變構形或晶體結構。

已發現，可能經由在至少部分溶解及/或懸浮倍米羅樂鈉鹽後有利地結晶而獲得本發明化合物。

在此態樣中，藉由使倍米羅樂與含有鈉之鹼反應，隨後自適當溶劑系統結晶而有利地獲得本發明化合物。可在該結晶之前分離倍米羅樂鈉。

含有鈉之鹼需要具有足夠鹼性，從而自倍米羅樂分子中之四唑部分移除質子。較佳之鹼因此包括氫氧化鈉，以及氫化鈉、鈉胺及醇鈉(sodium alkoxide)。可提及之醇鈉包括C_1-6 醇鈉，諸如C_1-4 、例如C_1-3 醇鹽，例如乙醇鈉，或例如甲醇鈉。

可藉由在包含倍米羅樂鈉鹽之溶劑系統中達到過飽和(例如藉由冷卻、溶劑蒸發及/或添加適合反溶劑(antisolvent))而完成使本發明化合物自適當溶劑系統結晶。亦可藉由添加鈉鹽以提高溶液之離子濃度(諸如NaCl或NaSO₄ ；所謂「鹽析(salting out)」)及/或添加晶種(一旦獲得)至過飽和溶液從而降低物質溶解度而實現結晶。

溶劑系統可包括一或多種有機溶劑，諸如乙酸烷酯(例如乙酸直鏈或分支鏈C_1-6 烷酯，諸如乙酸乙酯、乙酸異丙酯及乙酸丁酯)、低碳(例如直鏈或分支鏈C_1-6 ，較佳C_1-4 )烷醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇)、脂族及芳族烴(例如異辛烷、正庚烷及甲苯)、二烷基酮(例如甲基乙基酮、丙酮及甲基異丁基酮)、二烷基醚(例如二異丙醚及第三丁基甲基醚)、環醚(例如四氫呋喃及二烷)、乙腈及二甲基甲醯胺。可使用任何上述溶劑之混合物。有機溶劑可含有水。

在任何既定溫度下，不同結晶形式在不同有機溶劑中可具有不同溶解度。在此態樣中，上述或其他溶劑可用作「反溶劑」(亦即於其中本發明化合物不良溶解之溶劑，諸如甲醇、乙醇或異丙醇，但與另一溶劑(於其中本發明化合物為溶解度較高之溶劑(諸如水))可混溶)，且因此可有助於結晶過程。

尤其適合之溶劑包括可與少量水混合之低碳烷醇(例如C_1-4 醇，諸如異丙醇，較佳甲醇或更佳乙醇)。

詳言之，已發現可藉助於在有機溶劑(例如低碳烷醇，諸如乙醇)存在下，另外在不超過約12%(w/w，佔有機溶劑之比例)、特定言之不超過約11%、且尤其不超過約10%(例如低於約8%，諸如低於約5%，例如低於約3%)之水存在下部分溶解(亦稱為平衡及/或漿料形成)倍米羅樂鈉，隨後結晶而獲得本發明化合物。該水可添加至結晶混合物中或可已存在於一種或兩種有機溶劑或待結晶之倍米羅樂鈉中。但熟練技術人員將瞭解，此結晶不能在完全無水條件下進行，因為系統中必需存在一些水以形成半水合物。熟練技術人員亦將瞭解，部分溶解並非完全溶解(例如形成飽和溶液)，且此方法因此不包含標準再結晶。此方法較佳亦在低於約75℃，諸如約72℃，例如約70℃之溫度下進行。

亦已發現可藉助於以下方式獲得本發明化合物：(a)在高於約70℃，例如約72℃，諸如約75℃，及例如約80℃或80℃以上之溫度下，在水性溶劑(亦即包含至少約95%(w/w)水，諸如純水)中部分溶解(平衡及/或漿料形成)倍米羅樂鈉之後結晶。此過程亦不為再結晶且較佳包含在前述溫度下過濾以分離所形成之晶體；且(b)在水性溶劑(亦即包含至少約95%(w/w)水，諸如純水)中完全(例如至少約95%)溶解倍米羅樂鈉，隨後添加過量反溶劑(例如乙醇)。此過程較佳包含在高溫(例如約溶劑之沸點)下添加反溶劑。對於乙醇，此為約70℃(例如約72℃)至約80℃(諸如約75℃)且冷卻至較低溫度(例如室溫，諸如約20℃)，隨後分離晶體。

熟練技術人員將瞭解，待結晶之化合物於溶液(及/或部分溶液)中之濃度及所用溶劑系統可影響結晶溫度及結晶時間。

如熟練技術人員可瞭解，所獲得之結晶形式視結晶過程之動力學及熱力學而定。在特定熱力學條件(溶劑系統、溫度、壓力及本發明化合物之濃度)下，一種結晶形式可能比另一結晶形式(或實際上任何其他結晶形式)穩定。然而，相較而言，可具有相對低熱力學穩定性之其他結晶形式可能動力學上有利。因此，此外，諸如時間、雜質特徵、攪拌、晶種之存在等的動力學因素亦可影響出現何種形式。因此，熟練技術人員可在適當時修改本文所述之程序，以獲得倍米羅樂鈉半水合物及實際上(若適當)倍米羅樂鈉鹽的半水合物形式之不同結晶形式。

為了確保在無其他結晶形式存在下製備如本文所述之結晶形式，可在無其他結晶形式之核及/或晶種存在下，以所需結晶形式之核及/或晶種晶體來進行結晶。

此外，乾燥溫度及乾燥時間可影響本發明化合物之固態特性及/或固態形式。舉例而言，可在低濕度及/或高溫及/或減壓下進行脫水。舉例而言，在形成結晶半水合物之後，可存在臨界濕度含量，可低於該濕度進行乾燥，此可導致損失結晶水，且至少部分固態轉換成無水物。

儘管如此，亦可藉由使倍米羅樂鈉之高級水合物(例如七水合物)脫水形成本發明化合物，例如下文所述。

下文描述本發明化合物之製備及特性化。本發明化合物之不同結晶形式可使用例如下文所述之粉末X射線繞射(PXRD)法容易地特性化。

可使用熟習此項技術者熟知之技術(例如傾析、過濾及/或離心)分離本發明化合物。

已發現藉由採用本文所述之結晶法可以高化學純度製造本發明化合物。

當本發明化合物如本文所述結晶時，與其他倍米羅樂鹽及/或其他形式之倍米羅樂鈉鹽相比時，所得化合物為具有如上文所述改良之化學穩定性及固態穩定性，以及改良之溶解度及吸濕性特徵之形式。

醫藥製劑及醫學用途

本發明化合物因為具有藥理學活性而適用。因此指其為藥物。

詳言之，本發明化合物適用於治療發炎病況。

發炎病況典型地藉由活化免疫防禦機制、產生對宿主弊大於利的作用特性化。該等病況一般與不同程度之組織發紅或充血、腫脹、體溫過高、疼痛、搔癢、細胞死亡及組織破壞、細胞增殖及/或功能損失相關。可提及之發炎病況包括動脈炎、糖尿病(包括第1型糖尿病及較佳第2型糖尿病)、肥胖、代謝症候群、子宮內膜異位、過敏(包括過敏性結膜炎及過敏性鼻炎)、僵直性脊椎炎、哮喘、異位性皮炎、痤瘡、皮膚灼傷、紅斑痤瘡、脂溢性皮炎、皮膚潰瘍、慢性阻塞性肺臟疾病、接觸性皮炎、膀胱炎、痛風性關節炎、發炎性腸病(諸如克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、多發性硬化症、骨關節炎、胰臟炎、前列腺炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、腱炎、滑囊炎、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性紅斑狼瘡、葡萄膜炎、風疹塊、血管炎、糖尿病血管併發症、偏頭痛、動脈粥樣硬化及相關心血管病症。可提及之病況包括異位性皮炎、子宮內膜異位、偏頭痛、哮喘、慢性阻塞性肺臟疾病、克羅恩氏病、多發性硬化症、牛皮癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、及更特定言之動脈粥樣硬化及相關心血管病症。其他可提及之病況包括代謝症候群、肥胖、糖尿病及/或糖尿病血管併發症。

熟習此項技術者將理解術語「動脈粥樣硬化(atherosclerosis)」包括由血管(尤其動脈壁)中膽固醇蓄積、泡沫細胞形成、發炎及細胞增殖特性化之任何疾病。與動脈粥樣硬化「相關(associated with)」之心血管病症包括主動脈瘤(包括腹部及/或動脈粥樣硬化主動脈瘤)、動脈硬化症、周邊動脈閉塞性疾病、冠狀動脈疾病(例如心絞痛、心肌梗塞、心臟病發作等)、冠心病(coronary disease)(包括心臟病(cardiac disease，heart disease)，諸如缺血性心臟病)，且亦可包括斑塊或動脈粥樣瘤破裂及/或不穩定、血管或動脈疾病、缺血性疾病/局部缺血及中風(包括腦血管意外病變及短暫性缺血發作)。

可提及之患者群體包括患有急性冠脈症候群之患者。熟練技術人員將理解術語「急性冠脈症候群(acute coronary syndrome)」包括通常(但並非獨佔)與胸痛及/或異常心電圖(ECG)相關的任何異常心肌缺血狀態。該等症候群為心肌梗塞(心臟病發作)之最常見顯示。熟練技術人員將瞭解該術語很大程度上與術語「不穩定型心絞痛(unstable angina)」同義，與「穩定型心絞痛(stable angina)」(亦即勞累時發生且休息時消退之心絞痛)相反。熟練技術人員將類似地認為以惡化速率發生之勞累性心絞痛(「遞增型心絞痛(crescendo angina)」)在「不穩定型」定義範疇內。

根據本發明之另一態樣，提供治療發炎病症及尤其動脈粥樣硬化及/或相關心血管病症(諸如主動脈瘤)之方法，該方法包含向需要該治療之患者投予本發明化合物。

其他可提及之發炎病況包括全身性低度發炎(SLGI)，應理解其包括在文獻中以不同的名稱亦稱為「低度全身性發炎(low-grade systemic inflammation)」、「亞臨床全身性發炎(subclinical systemic inflammation)」、「慢性低度發炎(chronic low-grade inflammation)」、「持久低度發炎(persistent low-grade inflammation)」或視上下文而定，僅「低度發炎(low-grade inflammation)」或「全身性發炎(systemic inflammation)」之病況(例如參看Mrz等人,Circulation ,110 (2004)及Nicklas等人,CMAJ ,172 ,1199(2005))。儘管已知其他發炎標記(例如循環細胞因子、黏附分子及白血球)為SLGI之指標且可根據本發明量測及減少，SLGI通常尤其由血漿C反應蛋白(CRP)含量(在例如其他方面表面上健康及/或非過敏/非哮喘性哺乳動物個體中)特性化，該等含量小於約10 mg/L，但高於約7 mg/L、例如高於約5 mg/L、較佳高於約3 mg/L、更佳高於約2 mg/L、尤其高於約1 mg/L且更特定言之高於約0.9 mg/L。可藉由投予適當藥理學上有效量之本發明化合物降低該等血漿CRP含量。

因此，進一步提供用於降低患者之血漿CRP含量(至低於任一上述值)的本發明化合物，以及降低患者血漿CRP含量(至低於任一上述值)之方法，該方法包含向患者投予本發明化合物。

已知SLGI與例如代謝症候群、糖尿病(例如第2型糖尿病)、胰島素抗性症候群、肥胖、心血管疾病(例如動脈粥樣硬化、腹部主動脈瘤及其他心血管事件)及一些癌症(例如結腸癌)有關。CRP含量少量升高亦可為其他方面表面健康個體中之僅有疾病症候。

CRP少量升高亦可預測多種醫學病況之非所要結果或併發症，或不同疾病中之死亡可能性。詳言之，CRP升高可預測心血管發病及死亡，及/或第2型糖尿病之發生、可根據本發明藉由使用本發明化合物降低的兩種疾病之風險。

因此，提供在患者中降低(亦即預防)心血管發病及死亡之風險、及/或減少(亦即預防)第2型糖尿病之發生的方法，該方法包含：(a)量測彼患者之血漿CRP含量；(b)測定血漿CRP含量是否高於上文所述之值之一，及尤其高於約0.9 mg/L；及(c)倘若如此，則向彼患者投予本發明化合物持續一段時間，且以適當劑量以降低CRP含量例如至低於上文所述之相關值。

美國心臟協會(American Heart Association，AHA)及疾病控制預防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)已評價作為風險評估工具之CRP，且建議分別使用低於1 mg/L、1至3 mg/L之間、及大於3 mg/L之分割點來辨識心血管發病或死亡處於較低、平均及高相對風險下的個體。高於0.9 mg/L之血漿CRP亦已用作心血管事件之風險增加的切割點(Ridker等人,N. Engl. J. Med., 352 ,20(2005))。

熟練技術人員將理解術語「發病(morbidity)」一般包括任何疾病狀態、失能、疾病及/或不良健康狀況。因此，「心血管(Cardiovascular)」發病包括該等展現為潛在心血管併發症後果之狀態，該心血管併發症本身可為上文所述的一或多種其他病況之後果，諸如肥胖、代謝症候群、(例如第2型)糖尿病等(參看下文)。

第2型糖尿病為由周邊組織對胰島素反應降低(胰島素抗性)及面對胰島素抗性及高血糖症表現為胰島素分泌不足之β細胞功能障礙特性化之病症(例如參看Robbins及Cotran,Pathologic Basis of Disease, 第8版,Saunders Elsevier)。第2型糖尿病之症狀包括慢性疲勞、過量尿產生、過渴及液體攝入增加。當前世界健康組織糖尿病診斷準則(World Health Organisation diagnostic criteria for diabetes)為在口服葡萄糖耐性試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)中，(a)空腹血漿葡萄糖含量為至少7.0 mmol/L或(b)血漿葡萄糖含量為至少11.1 mmol/L。「降低2型糖尿病發生」除了包括治療SLGI以預防先前存在病況的發展(例如惡化)之外，亦包括預防第2型糖尿病發作。

已發現，倍米羅樂不會相伴降低CRP高於0.9 mg/L之個體的血漿中性蛋白酶(tryptase)含量，且個體的CRP血漿含量與肥胖細胞中性蛋白酶含量之間不存在相關性。

因此，與本文所述之SLGI特定相關之用途及方法較佳在非過敏患者中或關於非過敏患者。「非過敏(non-allergic)」意謂患者不展現免疫系統特應性病症(atopic disorder)之表面症候(在接受該治療時)。在此態樣中，該患者對過敏原不顯示過敏症候，此由包括經IgE活化肥大細胞及/或嗜鹼性球之免疫反應特性化。可藉由例如測試(例如皮膚)對已知過敏原之反應或分析血液中過敏原特異性IgE之存在及含量常規進行判定患者是否為非過敏。

與本文所述之SLGI特定相關之用途及方法進一步較佳在非哮喘患者中或關於非哮喘患者。「非哮喘(non-asthmatic)」意謂患者不展現易染肺慢性發炎(其中支氣管藉助於壓縮其中之平滑肌細胞而可逆性狹窄)、呼吸道發炎及呼吸困難的表面症候(在接受該治療時)。哮喘可為過敏性哮喘或非過敏性哮喘。

治療SLGI之較佳用途及方法包括其中患者為吸菸者或曾吸菸者、個體患有糖尿病及/或代謝症候群或身體質量指數超過25的用途及方法。

其他可提及之發炎病況包括鬱血性心臟衰竭、心房顫動、高血壓(包括原發性高血壓、肺動脈高血壓及/或門靜脈高血壓)、照射、手術及/或外傷之後果(包括發炎、纖維化、瘢痕及黏連)、發炎引起之纖維化、瘢痕及/或黏連、癌症、骨質疏鬆症、肉狀瘤病、大腸急躁症、視網膜病變(包括糖尿病性視網膜病變)、年齡相關之黃斑部變性、腎病變(包括糖尿病性腎病變)、絲球體腎炎(包括IgA腎炎/腎病變)。

為了避免疑問，在本發明上下文中，術語「治療(treatment)」及「療法」(「therapy」及「therapy method」)包括治療性或緩解性處理有需要之患者，以及預防性處理及/或診斷易患發炎病症(諸如動脈粥樣硬化及相關心血管病症)之患者。

「患者(patient)」包括哺乳動物(包括人類)患者。

本發明化合物較佳以在醫藥上可接受之劑型中包含化合物之醫藥製劑形式局部或全身性投予，例如經口、靜脈內或動脈內(包括藉由血管內或其他血管周邊設備/劑型(例如支架))、肌肉內、經皮膚、皮下、經黏膜(例如舌下或經頰)、經直腸、經皮、經鼻、經肺(例如經氣管或經支氣管)、經局部或藉由任何其他非經腸胃途徑投予。較佳遞送模式包括經口(尤其)、靜脈內、經皮膚或皮下、經鼻、肌肉內或腹膜內遞送。

本發明化合物一般將與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合以一或多種醫藥調配物的形式投予，該佐劑、稀釋劑或載劑可根據所欲投予途徑及標準醫藥實踐選擇。該等醫藥上可接受之載劑較佳為無菌、純、非熱解載劑且對活性化合物呈化學惰性且在使用條件下無有害副作用或毒性。該等醫藥上可接受之載劑亦可賦予本發明化合物以立即釋放或修飾釋放。

本發明化合物在與適合載劑、稀釋劑或佐劑混合之前可經進一步加工。舉例而言，結晶形式可經碾磨或研磨成較小粒子。

適合醫藥調配物可為市售或另外描述於文獻中，例如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy, 第19版,Mack Printing Company,Easton,Pennsylvania(1995)及Martindale-The Complete Drug Reference (第35版)及其中提及之文獻，所有文獻之相關揭示內容以引用的方式併入本文中。另外，熟練技術人員可使用常規技術非具進步性地完成製備適合調配物。

本發明化合物於調配物中之量將視待治療之病況嚴重程度、及待治療之患者、以及所採用化合物而定，但可由熟練技術人員非具進步性地決定。

視待治療之病症及患者以及投予途徑而定，本發明化合物可以不同治療有效劑量投予至有需要患者。

然而，在本發明上下文中，向哺乳動物(尤其人類)投予之劑量應足以在合理時間範圍內在哺乳動物中實現治療反應。熟習此項技術者將瞭解確切劑量及組成物及最適當遞送方案之選擇亦尤其將受調配物之藥理學特性、所治療病況之性質及嚴重程度、及接受者之身體狀況及精神敏銳度、以及待治療患者之年齡、病況、體重、性別及反應、及疾病之階段/嚴重程度、以及患者之間的遺傳差異影響。

本發明化合物之投予可為連續投予或間歇投予(例如藉由快速注射)。劑量亦可由投予之時序及頻率決定。

適合劑量包括醫學文獻中提及之彼等，諸如Martindale-The Complete Drug Reference (第35版)及其中提及之文獻，所有文獻之相關揭示內容以引用的方式併入本文中。本發明化合物之適合劑量(以游離酸計算)為因此在每公斤體重約0.01 mg至每公斤體重約1,000 mg範圍內。當經口給藥時，更佳範圍以每日計為約0.1 mg/kg至約20 mg/kg。

然而，熟習此項技術者已知倍米羅樂之適合劑量。舉例而言，經口劑量(以游離酸計算)可在每日約0.1 mg至約1.2 g，諸如每日約0.5 mg至約900 mg範圍內。舉例而言，每日劑量範圍之適合下限為約1 mg，諸如約2 mg，例如約5 mg，諸如約10 mg，且更佳約20 mg；且每日劑量範圍之適合上限為約200 mg，例如約100 mg，諸如約80 mg，且更佳約60 mg。因此，每日經口劑量可為約2 mg至約60(例如約50) mg，諸如約5 mg至約45(例如約40) mg，且較佳約10 mg至約35(例如約30)mg。適合個別劑量可為每日約10 mg至約100 mg，諸如約20 mg至約90 mg，例如約30 mg至約80 mg。較佳劑量在每日約40 mg至約80 mg範圍內，且尤其為每日約60 mg。熟練技術人員應瞭解，給藥可在每日一次基礎上進行，或給藥可分為(例如等分)每日給藥兩次或三次(較佳兩次)。

無論如何，從業醫師或其他熟練技術人員將能夠以常規方式判定最適於個別患者之實際劑量。上述劑量為平均情形之例示；當然可能存在值得使用較高或較低劑量範圍之個別情形，且該等情形亦在本發明範疇內。

本發明化合物亦可與一或多種適用於治療如本文所定義之發炎病症的活性成分組合。

因此，根據本發明之另一態樣，亦提供組合產品，其包含：(a)本發明化合物；及(b)一或多種適用於治療發炎病症之活性成分，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。

提供該等組合產品用於投予本發明化合物結合適用於治療發炎病症之活性成分，且該等組合產品因此可呈個別調配物，其中至少一種彼等調配物包含本發明化合物且至少一種包含另一活性成分；或可呈(亦即調配為)組合製劑(亦即呈包括本發明化合物及另一活性成分之單一調配物)。

因此，進一步提供：(1)醫藥調配物，其包括本發明化合物；適用於治療發炎病症之活性成分，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物；及醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑(該調配物在下文稱為「組合製劑」)；及(2)包含以下組份的分裝部分之套組(kit of parts)：(A)包括本發明化合物混合醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑的醫藥調配物；及(B)包括適用於治療發炎病症之活性成分，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物混合醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑的醫藥調配物，組份(A)及組份(B)各以適於結合另一者投予的形式提供。

根據本發明之另一態樣，提供製備如上文定義之分裝部分之套組的方法，該方法包含使如上文所定義之組分(A)與如上文所定義之組分(B)結合，因此使兩種組分適於彼此結合投予。

使兩種組分彼此「結合(into association with)」包括分裝部分之套組的組分(A)及(B)可：(i)呈個別調配物(亦即彼此獨立)提供，其隨後聚集在一起以供彼此結合用於組合療法中；或(ii)作為「組合封裝(combination pack)」之個別組分封裝及呈現在一起，以供彼此結合用於組合療法中。

因此，進一步提供包含以下的分裝部分之套組：(I)如上文所定義之組分(A)及(B)中之一者；以及(II)使彼組分與兩種組分中之另一者結合使用的說明書。

如本文所述之分裝部分之套組可包含一種以上包括適當量/劑量之本發明化合物的調配物，及/或一種以上包括適當量/劑量之另一種活性成分/鹽/溶劑合物的調配物，從而提供重複給藥。若存在一種以上調配物(包含任一活性化合物)，則該等調配物就任一化合物之劑量、化學組成及/或物理形式而言可相同或不同。

關於如本文所述之分裝部分之套組，「結合投予」包括在相關病況之治療過程中依序、單獨及/或同時投予包含本發明化合物及另一活性成分(或其鹽/溶劑合物)之個別調配物。

因此，關於根據本發明之組合產品，術語「結合投予」包括在相關病況之治療過程中一起或時間上足夠接近的(視情況重複)投予組合產品中之兩種組分(本發明化合物及另一活性成分)以產生對患者有益之作用，該作用優於在相同治療過程中在無另一組分存在下單獨(視情況重複)投予包含本發明化合物之調配物或包含另一活性成分之調配物產生之作用。判定組合是否針對特定病況提供較大有益作用且是否在該特定病況之治療過程中提供較大有益作用將視待治療或預防之病況而定，但此可由熟練技術人員以常規方式加以判定。

此外，在根據本發明之分裝部分之套組的情形中，術語「結合」包括兩種調配物中之一者或另一者可在投予另一組分之前、之後及/或同時投予(視情況重複)。當在此情形中使用時，術語「同時投予(administered simultaneously)」及「與…同時投予(administered at the same time as)」包括個別劑量之本發明化合物及另一活性成分彼此在48小時(例如24小時)內投予。

適用於治療如本文所定義之發炎病症的活性成分包括血栓素A2拮抗劑、P2Y₁₂ 拮抗劑、PPARγ促效劑、抑制血管收縮素II之形成及/或作用的化合物、其他抑制血小板凝集之藥物，及更佳地，士他汀(statin)。

術語「血栓素A2拮抗劑(thromboxane A2 antagonist)」包括能夠藉由以下一或多種方式以試管內及/或活體內測試中可實驗測定之程度抑制血栓素A2之作用，從而抑制例如血小板凝集之任何化合物：(i)阻斷血栓素TP受體，(ii)抑制酶血栓素合成酶，或(iii)抑制(例如選擇性抑制)血小板環加氧酶-1。

較佳之血栓素A2拮抗劑包括阿司匹靈(aspirin)/乙醯水楊酸，更佳乙哌侖(egualen)，特定言之奧紮格雷(ozagrel)，更特定言之吡考他胺(picotamide)及特魯曲班(terutroban)，尤其塞曲司特(seratrodast)及更尤其雷馬曲班(ramatroban)。

術語「P2Y₁₂ 拮抗劑(P2Y₁₂ antagonist)」包括能夠以試管內及/或活體內測試中可實驗測定之程度抑制(例如選擇性抑制)ADP與血小板受體P2Y₁₂ 之結合，從而抑制血小板凝集之任何化合物。

較佳之P2Y₁₂ 拮抗劑包括普拉格雷(prasugrel)、替卡格雷(ticagrelor)及尤其氯吡格雷(clopidogrel)。

術語「PPARγ」促效劑包括能夠以試管內及/或活體內測試中可實驗測定之程度結合至過氧化體增殖物活化之γ受體(peroxisome proliferator-activated gamma receptor)及/或影響其功能的任何化合物。

因此，較佳之PPARγ促效劑包括統稱為噻唑啶二酮之化合物，包括利格列酮(rivoglitazone)、那格列紮(naveglitazar)、巴格列酮(balaglitazone)，或更佳羅格列酮(rosiglitazone)，及尤其吡格列酮(pioglitazone)。其他可提及之PPARγ促效劑包括西格列他(chiglitazar)、依塔羅昔(etalocib)、法格列酮(farglitazar)、洛貝格列酮(lobeglitazone)、萘格列酮(netoglitazone)、索格列紮(sodelglitazar)，以及文獻中藉由以下研發藥物代碼定義之彼等：THR-0921(Theracos公司)或更佳AVE-0847及AVE-0897(皆Sanofi-Aventis)、CLX-0921(Calyx Therapeutics)、CS-7017(Daiichi Sankyo有限公司)、DRF-11605(Dr Reddy's Laboratories有限公司)、GFT-505(Genfit SA)、GSK-376501(GlaxoSmithKline plc)、INT-131(Amgen公司；InteKrin Therapeutics)、(LBM-642；昔格列紮(cevoglitazar)；Novartis AG)、ONO-5129(Ono Pharmaceutical有限公司)、(PLX-204；因格列紮(indeglitazar)；Plexxikon公司)及SDX-101。

術語「抑制血管收縮素II之形成及/或作用之化合物」包括能夠以試管內及/或活體內測試中可實驗測定之程度抑制(例如選擇性抑制)血管收縮素II之形成及/或作用的任何化合物，且應理解為包括血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑(ARB)及腎素抑制劑。

術語「血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑(angiotensin converting enzyme(ACE)inhibitor)」包括能夠以試管內及/或活體內測試中可實驗測定之程度抑制(例如選擇性抑制)血管收縮素I轉化成血管收縮素II的任何化合物。

可提及之ACE抑制劑包括阿拉普利(alacepril)、貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西羅普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、格莫曲拉(gemopatrilat)、格利可普利(glycopril)、伊屈普利(idrapril)、艾爾帕曲(ilepatril)、咪達普利(imidapril)、賴苯普利(libenzapril)、賴諾普利(lisinopril)、微金尼-FR1(microginin-FR1)、米仙普利(mixanpril)、莫西普利(moexipril)、莫西普拉(moexiprilat)、莫維普利(moveltipril)、奧馬曲拉(omapatrilat)、普恩替(Prentyl)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、山帕曲拉(sampatrilat)、螺普利(spirapril)、塞尼克(Synecor)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)、烏替普利(utibapril)、佐芬普利(zofenopril)及紮普利拉(zabiciprilat)。更佳之ACE抑制劑包括貝那普利、西拉普利、艾爾帕曲、咪達普利、莫西普利、螺普利、替莫普利及佐芬普利，更佳福辛普利及群多普利，更特定言之依那普利、賴諾普利及喹那普利，且尤其卡托普利、培哚普利及雷米普利。

熟練技術人員將理解術語「血管收縮素受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker，ARB)」很大程度上與術語「血管收縮素II AT1受體拮抗劑」同義，且因此包括能夠以試管內及/或活體內測試中可實驗測定之程度阻斷(例如選擇性阻斷)血管收縮素II AT1受體之活化的任何物質。

可提及之ARB包括阿齊沙坦(azilsartan)、阿齊沙坦奧美沙坦酯(azilsartan medoxomil)、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦西來替昔酯(candesartan cilexetil)、angiokine Dival、依利沙坦(elisartan)、依利沙坦鉀、依普羅沙坦(eprosartan)、恩布沙坦(embusartan)、非馬沙坦(fimasartan)、芬沙坦(fonsartan)、伊貝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、米法沙坦(milfasartan)、奧美沙坦(olmesartan)、泊米沙坦(pomisartan)、普拉沙坦(pratosartan)、利匹沙坦(ripisartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、沙拉新(saralasin)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、維沙坦(valsartan)及佐拉沙坦(zolasartan)。更佳之ARB包括阿齊沙坦、依普羅沙坦、非馬沙坦及普拉沙坦，更佳替米沙坦，更特定言之伊貝沙坦及奧美沙坦，及尤其坎地沙坦、氯沙坦及維沙坦。

熟練技術人員將理解術語「腎素抑制劑(renin inhibitor)」包括能夠以試管內及/或活體內測試中可實驗測定之程度阻斷(例如選擇性阻斷)腎素於腎素-血管收縮素系統中之功能的任何物質。

可提及之腎素抑制劑包括環噻黴素(cyclothiazomycin)、阿利克侖(aliskiren)、環丙吉侖(ciprokiren)、地替吉侖(ditekiren)、依那吉侖(enalkiren)、瑞米吉侖(remikiren)、特拉吉侖(terlakiren)及占吉侖(zankiren)。較佳腎素抑制劑包括阿利克侖。

抑制血管收縮素II之形成及/或作用之化合物亦包括文獻中藉助於以下研發藥物代碼定義之彼等：100240、606A、A-65317、A-68064、A-74273、A-81282、A-81988、A-82186、AB-47、BIBR-363、BIBS-222、BIBS-39、BILA-2157BS、BL-2040、BMS-180560、BMS-181688、BMS-182657、BMS-183920、BMS-184698、BRL-36378、CGP-38560、CGP-38560a、CGP-42112-A、CGP-42112、CGP-421132-B、CGP-48369、CGP-49870、CGP-55128A、CGP-56346A、CGS-26670、CGS-26582、CGS-27025、CGS-28106、CGS-30440、CHF-1521、CI-996、CL-329167、CL-331049、CL-332877、CP-191166、CP-71362、CV-11194、CV-11974、DMP-581、DMP-811、DU-1777、DuP-167、DuP-532、E-4030、E-4177、EC-33、EK-112、EMD-56133、EMD-58265、EMD-66684、ER-32897、ER-32935、ER-32945、ES-1005、ES-305、ES-8891、EXP-408、EXP-597、EXP-6803、EXP-7711、EXP-929、EXP-970、FPL-66564、GA-0050、GA-0056、GA-0113、FK-739、FK-906、GR-137977、GR-70982、GW-660511、Hoe-720、IC1-219623、ICI-D-6888、ICI-D-8731、JT-2724、KR-30988、KRH-594、KRI-1314、KT3-866、KW-3433、L-158809、L-158978、L-159093、L-159689、L-159874、L-159894、L-159913、L-161177、L-161290、L-161816、L-162223、L-162234、L-162313、L-162389、L-162393、L-162441、L-162537、L-162620、L-163007、L-163017、L-163579、L-163958、L-363564、L-746072、LCY-018、LR-B-057、LY-285434、LY-301875、LY-315996、MDL-102353、MDL-27088、MDL-27467A、ME-3221、MK-8141、MK-996、PD-123177、PD-123319、PD-132002、PD-134672、PS-433540、RB-106、RS-66252、RU-64276、RU-65868、RWJ-38970、RWJ-46458、RWJ-47639、RXP-407、S-2864、S-5590、SB-203220、SC-50560、SC-51316、SC-51895、SC-52458、SC-54629、SC-565254、Sch-47896、Sch-54470、SK-1080、SKF-107328、SL-910102、SQ-30774、SQ-31844、SQ-33800、SR-43845、TA-606、TH-142177、U-97018、UK-63831、UK-77568、UK-79942、UP-275-22、WAY-121604、WAY-126227、VNP-489、XH-148、XR-510、YM-21095、YM-26365、YM-31472、YM-358及ZD-7155。

其他可提及之血小板凝集抑制藥物包括阿司匹靈/乙醯水楊酸之氧化氮供體型衍生物(例如NCX-4016，NicOx S.A.)，或更佳阿那格雷(anagrelide)、阿加曲班(argatroban)、貝前列素(beraprost)、坎格雷拉(cangrelor)、西洛他唑(cilostazol)、雙嘧達莫(dipyridamole)、利馬前列素(limaprost)、帕羅格列(parogrelil)、普魯卡因胺(procainamide)、沙格雷酯(sarpogrelate)(例如鹽酸沙格雷酯)、噻氯匹定(ticlopidine)、替羅非班(tirofiban)及三氟柳(triflusal)，以及文獻中藉助於以下研發藥物代碼定義之彼等：DA-697b(參看國際專利申請案WO 2007/032498；Daiichi Seiyaku有限公司)、DG-041(deCODE Genetics公司)、K-134(CAS RN 189362-06-9)、PL-2200(CAS RN 50-78-2)、PRT-60128(Portola Pharmaceuticals公司)、SH-529(伊洛前列素(iloprost)/β-環糊精晶籠化合物；Bayer Schering Pharma AG)及YY-280(噻氯匹定與EGb-761之組合療法(塔那敏(tanamin)；銀杏提取物(Ginkgo bitoba extract)；Yuyu公司))。

術語「士他汀」包括任何HMG-CoA還原酶抑制劑，且包括氟伐他汀(fluvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、格侖伐地汀(glenvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、普伐他汀(pravastatin)、美伐他汀(mevastatin)、柏伐他汀(bervastatin)、達伐他汀(dalvastatin)及阿托伐他汀(atorvastatin)。

其他可提及之士他汀包括阿昔替酯(Acitemate)、苯氟雷司(benfluorex)、昔利斯汀(Clestin)、考來酮(colestolone)、二氫洛伐他汀(dihydromevinolin)、美格魯托(meglutol)、勞森醇(rawsonol)，以及具有以下代碼名稱之化合物：ATI-16000、BAY-10-2987、BAY-x-2678、BB-476、BIO-002、BIO-003、BIO-2、BMS-180431、CP-83101、DMP-565、FR-901512、GR-95030、HBS-107、KS-01-019、L-659699、L-669262、NR-300、P-882222、PTX-023595、RP61969、S-2468、SC-32561、sc-45355、SDZ-265859、SQ-33600、U-20685及增加/釋放NO之士他汀(諸如NCX-6550(硝基普伐他汀)及NCX-6560(硝基阿托伐他汀))。

更佳之士他汀包括匹伐他汀(例如、)、氟伐他汀(例如)、辛伐他汀(例如、)、洛伐他汀(例如、)、羅素他汀(例如)、普伐他汀(例如、、)及阿托伐他汀(例如、)。特定較佳之士他汀包括普伐他汀，更佳辛伐他汀，更特定言之阿托伐他汀及尤其羅素他汀。

可提及之適用於治療發炎之其他活性成分的醫藥上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽。該等鹽可藉由習知方式形成，例如藉由使游離酸或游離鹼形式之活性成分與適當酸或鹼的一或多種等效物視情況在該鹽不可溶之溶劑或介質中反應，隨後使用標準技術(例如真空、冷凍乾燥或過濾)移除該溶劑或該介質。亦可藉由例如使用適合離子交換樹脂使鹽形式之活性成分的相對離子與另一相對離子交換製備鹽。

可提及之吡考他胺之鹽包括鹽酸鹽、硫酸氫鹽、順丁烯二酸鹽及甲苯磺酸鹽。可提及之奧紮格雷、特魯曲班、乙哌侖及阿司匹靈之鹽包括鹼金屬鹽，諸如鋰鹽、鈉鹽及鉀鹽。較佳的奧紮格雷及乙哌侖之鹽包括鈉鹽。

較佳的氯吡格雷之鹽包括硫酸氫鹽，但可提及之其他鹽以及可提及之替卡格雷之鹽包括鹽酸鹽、硫酸氫鹽、順丁烯二酸鹽及甲苯磺酸鹽。可提及之較佳的普拉格雷之鹽包括鹽酸鹽，但可提及之其他鹽包括硫酸氫鹽、順丁烯二酸鹽及甲苯磺酸鹽。

可提及之較佳的吡格列酮之鹽包括鹽酸鹽，但可提及之其他鹽包括硫酸氫鹽、順丁烯二酸鹽及甲苯磺酸鹽。可提及之較佳的羅格列酮之鹽包括順丁烯二酸鹽，但可提及之其他鹽包括鹽酸鹽、硫酸氫鹽及甲苯磺酸鹽。可提及之利格列酮之鹽包括鹽酸鹽、硫酸氫鹽、順丁烯二酸鹽及甲苯磺酸鹽。較佳的那格列紮之鹽包括鈉鹽，但可提及之其他鹽包括鋰鹽及鉀鹽。可提及之較佳的巴格列酮之鹽包括鈉鹽、鉀鹽及鈣鹽。

抑制血管收縮素II之形成及/或作用的較佳化合物之鹽包括例如鹽酸鹽、硫酸氫鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽及鎂鹽)或鹼金屬鹽(諸如鈉鹽及鉀鹽)。針對包括以下之化合物可使用常規技術製備該等鹽：培哚普利、依那普利、賴諾普利、喹那普利、伊貝沙坦、奧美沙坦、群多普利、替米沙坦、貝那普利、西拉普利、莫西普利、螺普利、依普羅沙坦及非馬沙坦。鹽酸鹽、硫酸氫鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽及甲苯磺酸鹽對諸如雷米普利及阿利克侖之化合物而言較佳。鹼土金屬鹽及更特定言之鹼金屬鹽對諸如坎地沙坦、維沙坦、卡托普利、氯沙坦及特定言之福辛普利之化合物而言較佳，其較佳之鹽包括鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及特定言之鈉鹽。可提及之較佳的貝那普利及莫西普利之鹽包括鹽酸鹽，但可提及之其他鹽包括硫酸氫鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽及甲苯磺酸鹽。可提及之較佳的依普羅沙坦之鹽包括甲磺酸鹽，但可提及之其他鹽包括鹽酸鹽、硫酸氫鹽、順丁烯二酸鹽及甲苯磺酸鹽。

較佳的士他汀之鹽包括鈉鹽、鉀鹽及鈣鹽，諸如匹伐他汀鈣、氟伐他汀鈉、普伐他汀鈉、羅素他汀鈣及阿托伐他汀鈣。

適用於治療發炎之其他活性成分的適合劑量為熟習此項技術者所已知，且包括醫學文獻中針對所關注藥物所列之彼等，諸如Martindale-The Complete Drug Reference (第35版)及其中引用之文獻，所有該等文獻之相關揭示內容以引用的方式併入本文中。

當本文採用措詞「約」時，例如在關於量(例如值、重量、體積、莫耳數)、溫度、結晶度、降解程度、純度、溶解度及活性成分之劑量的上下文中，應瞭解該等變數為近似值且因此可與本文指定之數字相差±10%，例如±5%且較佳±2%(例如±1%)。

本發明化合物之優勢在於：其為相較於先前製備之倍米羅樂形式提供改良之處理簡易的形式且可以相較於先前製備之倍米羅樂形式具有改良之化學穩定性及固態穩定性的形式製造。因此，化合物在長期儲存時可為穩定的。

本發明化合物與已知及/或市售形式的倍米羅樂比較時亦具有改良之溶解度及吸濕性特徵。本發明化合物與已知及/或市售形式的倍米羅樂比較時亦可具有改良之口味特徵。

本發明化合物亦可具有以下優勢：其可以相較於先前製備之倍米羅樂形式以良好的產量、較高純度、較少時間、較多便利性及以較低成本製備。

本發明化合物亦可具有以下優勢：在上文所述病況的治療中，相較於先前技術中已知用於治療發炎病症(諸如動脈粥樣硬化及相關心血管病況)或其他病症之類似化合物，其對醫師及/或患者而言更便利、更有效、毒性較低、具有較廣泛活性範圍、更有潛力、產生較少副作用或可具有其他有用藥理學特性。

參看隨附圖式，藉由以下實施例對本發明進行說明，但不以任何方式對其進行限制。

實施例1至5之一般程序

在具有於1064nm下操作之近紅外Nd：YAG雷射及液氮冷卻之鍺偵測器的Bruker RFS 100 FT-拉曼系統上記錄FT-拉曼光譜。在3500至50cm^-1 範圍中積聚具2cm^-1 之解析度的64次掃描。一般而言，使用100mW之雷射功率。

使用Bruker D8；銅Kα輻射，40kV/40mA；LynxEye偵測器，0.02° 2θ 步長(step size)，37s階躍時間(step time)進行粉末X射線繞射。樣品製備：除了施加輕微壓力以獲得平坦表面之外，樣品一般未經任何特殊處理即進行量測。矽單晶樣品固持器類型：a)標準固持器，0.1 mm深，b)0.5 mm深，12 mm腔徑，c)1.0 mm深，12 mm腔徑。在量測期間，將在Bruker D8上量測之所有樣品均旋轉。除非另外說明，否則使用環境空氣壓力。所選樣品在具有銅Kα輻射，0.02 °2θ步長，2 s步驟-1，2-50 °2θ之Philips X'pert PW 3040或Philips PW1710上量測；除了施加輕微壓力以獲得平坦表面之外，樣品未經任何特殊處理即量測。除非另外說明，否則使用環境空氣壓力。(當自相關圖(允許實驗誤差)明確顯示已形成相同結晶形式時，根據下文實施例製備之形式顯示與如下文所揭示之其他實施例「基本上」相同之PXRD繞射圖。因此，PXRD距離值之實驗誤差極限可在如本說明書任一部分中所採用之最後一位小數位上±2或其附近的範圍中。)

使用Leco CHN 800或Leco CHNS 932儀器藉由燃燒進行C、H及N之元素分析。使用Leco RO-478儀器藉由熱解進行O之元素分析。藉由原子吸收光譜進行Na之元素分析。

在Bruker DPX300儀器上記錄¹ H/¹³ C NMR光譜。另外，在Varian MERCURY+ 400光譜儀(400 MHz)上記錄¹ H NMR光譜。光譜在環境溫度下記錄，且化學位移經溶劑信號δ7.26 ppm CHCl₃ 、δ2.50 ppm DMSO及δ4.79 ppm H₂ O以參考TMS之δ值(ppm)報導。

在使用具有裝備有Onyx Monolithic C18、50 mm×4.6 mm管柱(Phenomenex)、4 mL/min之流動速率、具有乙腈/水及0.05%甲酸梯度之Finnigan ThermoQuest AQA四極質譜儀的Gilson HPLC系統的LC-MS系統上，或在裝備有Varian chrompack Capillary管柱CP-SIL 8 CB Low Bleed/MS(30 m_0.22 mm,0.25 mm)且利用70 eV之離子產生電位的GC-MS儀器上記錄分析型質譜。

在Perkin Elmer DSC 7上記錄差示掃描熱量測定。封閉金坩堝，加熱速率：10 K/min，範圍：50℃至350℃。與DSC分析過程中記錄之熱事件相關之溫度為個別熱事件的峰值溫度(min/max)。

在具有Bruker FT-IR Spectrometer Vector 22之Netzsch Thermo-Microbalance TG 209上記錄TG-FTIR。A1坩堝(開口或具有微孔)，N2氛圍，加熱速率10 K/min，範圍25-250℃。

在TSP HPLC(UV3000、AS3000、P4000、SCM1000軟體.第4.1版)上進行HPLC；管柱：Waters,X Terra MS C18 4.6×100mm,5μ(CC01)；移動相A：H₂ O+0.1% TFA；移動相B：乙腈+0.1% TFA；參考濃度：約0.09 mg/mL；滯留時間：6.6分鐘；梯度：0.0 min：A:95%/B:5%；20.0 min：A:5%/B:95%；21.0 min：A:95%/B:5%；30.0 min：A:95%/B:5%；流動：1.0 mL/min；注射體積：10 μL；波長：254 nm。

在Sorption Measurement System SPS11-100n上進行動態蒸汽吸附(Dynamic Vapor Sorption，DVS)量測。樣品置於鋁坩堝中，且使樣品在既定RH下平衡，隨後開始預定濕度程式。(1)在50% RH下2小時；(2)50→0% RH(5%/h)；(3)在0% RH下5小時；(4)0→95% RH(5%/h)；(5)在95% RH下5小時；(6)95→50% RH(5%/h)；(7)在50% RH下2小時。吸濕性根據歐洲藥典分類(在80% RH/25℃下儲存24小時)。使用在85% RH下相較於起始物質的質量變化進行分類(在環境條件下)：極吸濕：質量增加15%；吸濕：質量增加小於15%且等於或大於2%；略微吸濕：質量增加小於2%且等於或大於0.2%；易潮解：吸收充分水形成液體。

實施例1 倍米羅樂鈉半水合物

藉由將倍米羅樂鉀溶解於水中，且以6M HCl酸化至pH 1，此使游離酸自溶液沈澱，從而製備倍米羅樂游離酸。過濾所形成之晶體，以水洗滌且真空乾燥。又類似於下文實施例4(步驟Ia及Ib)中所述之方法，使用2M KOH代替2M NaOH，且自1:2比率而非2:1比率之水：異丙醇再結晶，接著製備倍米羅樂鉀。

將倍米羅樂游離酸(89 mg)懸浮於783 μL之0.5 M甲醇鈉之甲醇溶液(Fluka)中。攪拌懸浮液歷時1天。形成沈澱物。過濾且真空乾燥約2小時後，獲得固體材料(產量：81 mg)。

下表1中概述元素組成分析。數據指出具1:1化學計算量之倍米羅樂鈉鹽半水合物。針對式：Na(C₁₀ H₇ N₆ O)×0.5 H₂ O計算理論數據。

藉助於實施例1獲得之形式的PXRD圖顯示於圖1中且列於下表2中。

鹽為高度結晶。

藉助於實施例1獲得之形式的FT-拉曼光譜係顯示於圖2中。

亦進行NMR、DSC、TG-FTIR及DVS分析。DSC顯示280.3℃下之一次吸熱。DVS分析揭示標題化合物根據上文分類系統為吸濕的(高於80% RH時開始顯著吸水)。(相比而言，DVS分析揭示倍米羅樂鉀根據上文分類系統為極吸濕的(高於70% RH時開始顯著吸水)。)

實施例2 倍米羅樂鈉半水合物

將倍米羅樂游離酸(如上文實施例1中所述製備；90 mg)懸浮於791 μL之0.5 M甲醇鈉之甲醇溶液(Fluka)中。攪拌懸浮液1天。形成沈澱物。過濾且真空乾燥約1.5小時後，獲得固體材料(產量：59 mg)。

晶體藉由FT-拉曼分析。相關光譜與根據上文實施例1獲得之形式所展示的光譜基本上相同。

實施例3 溶解度比較

將約40 mg之樣品(藉助於上文實施例2中所述之程序獲得)分散於0.25 mL之二次蒸餾水中。懸浮液在22℃下振盪24小時。隨後，使用Eppendorf Thermomixer Comfort(400 rpm)進行快速固體/液體分離。懸浮液以Centrifuge Hettich EBA 12 R(15,000 g，1分鐘，22℃)中之Millipore Centrifugal Filter設備(PTFE過濾器；0.2 μm)過濾。藉由HPLC分析樣品於濾液中之濃度，且藉由FT-拉曼光譜法分析固相。

實施例2之化合物在研究條件下展現23.64 mg/mL之水溶性。飽和溶液之pH值為8.0。

倍米羅樂鉀鹽(如上文之實施例1，第2段及實施例2所述，使用3.4 M甲醇鉀之甲醇溶液(Fluka)代替0.5 M甲醇鈉之甲醇溶液製備)之水溶性以類似方式測定，且發現其在研究條件下為192.38 mg/mL。飽和溶液之pH值為9.0。(據報導，市售倍米羅樂鉀之水溶性為179-182 mg/mL；來源：上文之Pharmaceutical Interview Form。)

比較實施例4 合成倍米羅樂鈉

藉助於以下兩種方法製備倍米羅樂鈉鹽：

(I)

(Ia)9-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(倍米羅樂)

此根據Sano及Ishihara(Heterocycles ,48 ,775(1998))所述之方法，以丙二腈(1.64 g，24.8 mmol；Acros Organics)、2-胺基-3-甲基吡啶(2.51 mL，24.8 mmol；Acros Organics)、原甲酸三乙酯(ethyl orthoformate)(4.55 mL，27.3 mmol；Sigma-Aldrich)及疊氮化鈉(1.78 g，27.4 mmol；Sigma-Aldrich)為起始物質合成以獲得副標題化合物(2.64 g；46.7%)。

¹ H NMR(DMSO-d6)δ: 9.21(s,1H,CH),9.16-9.11(m,1H,CH),8.13-8.07(m,1H,CH),7.58-7.51(m,1H,CH),2.62(s,3H,CH₃ )。

(Ib)9-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(倍米羅樂)，鈉鹽

將9-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2 g，8.76 mmol；來自上文之步驟Ia)懸浮於2-丙醇(9 mL)中且添加2M NaOH(8.8 mL，17.6 mmol)。將反應混合物加熱至50℃歷時1小時。在以.另一份17 mL 2-丙醇處理後沈澱出粗標題化合物。在冰浴中冷卻後，藉由過濾收集固體材料，且再溶解於100 mL水中。藉由過濾移除未溶解之材料且蒸發濾液。使殘餘物自2:1比率之水及2-丙醇再結晶，且真空乾燥以獲得純倍米羅樂鈉鹽(1.26 g，57.5%)。¹ H NMR(D₂ O)δ: 8.86-8.80(m,1H,CH),8.57(s,1H,CH),7.68-7.59(m,1H,CH),7.22-7.13(m,1H,CH),2.39(s,3H,CH₃ )。

(II)(美國專利第4,122,274號中所述之方法。)

(IIa)2-氰基-3-(3-甲基-2-吡啶基胺基)丙烯酸乙酯

將乙氧基亞甲基氰基乙酸乙酯(7.82 g，46.2 mmol；Sigma-Aldrich)及2-胺基-3-甲基吡啶(4.67 mL，46.2 mmol；Acros Organics)於甲苯(4 mL)中之溶液在100℃下加熱15分鐘。冷卻反應混合物，且藉由過濾收集副標題產物(10.45 g，97.8%)。

GC-MS(70 eV) m/z(相對強度)231(M⁺ ,15),158(100)

¹ H NMR(CDCl₃ )δ: 11.20-11.07(m,1H,NH),8.82(d,J =12.4 Hz,1H,CH),8.22-8.17(m,1H,CH),7.53-7.47(m,1H,CH),7.07-6.96(m,1H,CH),4.31(q,J =7.2 Hz,2H,CH₂ ),2.33(s,3H,CH₃ ),1.37(t,J =7.2 Hz,3H,CH₃ )。

(IIb)9-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(倍米羅樂)

使THF(375 mL)冷卻至-30℃，且添加氯化鋁(7.30 g，54.7 mmol)，隨後添加NaN₃ (10.65 g，163.8 mmol)。反應混合物在回流下加熱30分鐘，且隨後冷卻至5℃。添加2-氰基-3-(3-甲基-2-吡啶基胺基)丙烯酸乙酯(10.40，45.0 mmol；來自上文之步驟IIa)，且反應混合物加熱至回流歷時18小時。使反應混合物冷卻，且減壓移除THF。殘餘物以冰水(210 mL)處理，且以6 M HCl酸化至pH 3。藉由過濾收集固體材料，且自DMF再結晶以獲得副標題產物(4.61 g，44.9%)。

LC-MS(M+H⁺ ) 229.1:¹ H NMR(DMSO-d6)δ: 9.21(s,1H,CH),9.16-9.11(m,1H,CH),8.13-8.07(m,1H,CH),7.58-7.51(m,1H,CH),2.62(s,3H,CH₃ )。

(IIc)9-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(倍米羅樂)，鈉鹽

將1M NaOH(20.30 mL，20.3 mmol)逐滴添加至9-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4.60 g，20.1 mmol；來自上文之步驟IIb)於水(115 mL)中之懸浮液中。將反應混合物以100 mL水稀釋，且加熱至50℃歷時2分鐘。過濾溶液，且藉由凍乾移除水。將粗產物(6.13 g)分成幾份，且自不同比率之水：乙醇再結晶以獲得純標題化合物。

比較實施例5 根據US 4,122,274之方法再結晶倍米羅樂鈉

在US 4,122,274中陳述自水：乙醇再結晶粗標題產物(倍米羅樂鈉)以獲得純標題產物。自此細節層面不清楚採用何比率之水：乙醇，所以進行若干次實驗以重現先前技術。

(i)倍米羅樂之粗鈉鹽(480 mg；來自上文之實施例4，方法(I))自1:1比率之水及乙醇(95%)再結晶。在70℃下，使倍米羅樂之鈉鹽(480 mg，1.92 mmol)溶解於H₂ O(8 mL)中，且添加95% EtOH(8 mL)。使澄清溶液達到室溫，且濾出所形成之固體材料，以少量乙醇洗滌，且真空乾燥以獲得316 mg純鈉鹽。

(ii)在70℃下將倍米羅樂之粗鈉鹽(500 mg；來自上文之實施例4，方法(II))溶解於水(4.9 mL)中。此後，在70℃下添加95% EtOH(約4.0 mL)直至開始形成固體。添加另一份0.1 mL水以使每一種物質均成為溶液。藉由過濾收集冷卻時形成之固體材料，且真空乾燥以獲得348 mg純鈉鹽。

(iii)在70℃下，使倍米羅樂之粗鈉鹽(300 mg；來自上文之實施例4，方法(II))自水：乙醇(1:1比率；10 mL)再結晶。藉由過濾收集冷卻時形成之固體材料，且真空乾燥以獲得174 mg純鈉鹽。

(iv)在70℃下，使倍米羅樂之粗鈉鹽(300 mg；來自上文之實施例4，方法(II))自水：乙醇(9:1比率；4 mL)再結晶。藉由過濾收集冷卻時形成之固體材料，且真空乾燥以獲得219 mg純鈉鹽。

純倍米羅樂鈉鹽的所有四個樣品具有相同物理化學特性(拉曼光譜及NMR)：¹ H NMR(D₂ O)δ: 8.86-8.80(m,1H,CH),8.57(s,1H,CH),7.68-7.59(m,1H,CH),7.22-7.13(m,1H,CH),2.39(s,3H,CH₃ )。

圖3中顯示PXRD圖(關於上文之實施例5(i)量測)。由此推斷，此形式之鈉鹽為與結晶部分混合之非晶型材料。

再結晶後直接記錄拉曼光譜。所有樣品接著在環境條件下儲存於通風櫥中之架子上。約1個月之後，記錄拉曼光譜，其與初期記錄之拉曼光譜顯著不同。此顯示於圖4中，其中下部光譜是根據初期量測且上部光譜是根據隨後之量測。根據此等結果，推斷先前技術倍米羅樂鈉之非晶型形式為物理不穩定。

亦藉由使根據下文實施例11獲得之形式在40℃及減壓下乾燥40小時以獲得12 g淺黃色棉花狀非晶型固體，從而製備非晶型材料。

實施例6至16之一般程序

使用Thermal Advantage TGA Q5000IR(TA儀器)模組量測TGA。將樣品(約10-16 mg)置於鉑盤(100 HI)上，且在氮氣淨化下以10℃/min之加熱速率自25℃加熱至350℃。

以裝備有平面偏振光之Nikon SMZ800顯微鏡進行顯微法。

在裝備有烘箱(設定為290℃)之裝置上進行Karl Fischer電量滴定。

使用裝備有冷凍冷卻系統之Thermal Advantage DSC Q1000(TA儀器)研究DSC。儀器已使用銦針對溫度及焓校準。將約2-3 mg樣品精確稱量至非密封鋁盤中且捲邊。樣品在連續氮氣淨化(50 mL/min)下以10℃/min之加熱速率自25℃至275℃掃描。

使用具有CuK輻射(1.540 56)之Siemens D5000粉末繞射儀收集樣品之PXRD圖。管電壓及安培數分別設定為40 kV及40 mA。用於在20 mm樣品區域上照明之發散狹縫(divergence slit)及防散射狹縫(antiscattering slit)設定可變。以0.02°之步長在5至40°的2θ之間掃描各樣品。每步之量測時間為1秒，且樣品載物台在分析期間在30 rpm下旋轉(粉末樣品)或不旋轉(錠劑)。亦使用小體積零背景固持器。儀器使用矽標準品預先校準。(當自相關圖(允許實驗誤差)明確顯示已形成相同結晶形式時，根據下文實施例製備之形式顯示與如下文所揭示之其他實施例「基本上」相同之PXRD繞射圖。因此，PXRD距離值之實驗誤差極限可在如本說明書任一部分中所採用之最後一位小數位上±2或其附近的範圍中。)

使用Agilent XDB C18 50×4.6、1.8 μm管柱進行HPLC-UV(實施例16)。管柱烘箱之溫度為40.0℃，流動速率為1 mL/min，在370.0 nm下偵測UV/VIS。注射體積為10 μL。使用Chromolith Performance RP-18 100×4.6 mm管柱(Merck)進行HPLC-UV(實施例10)，管柱烘箱設定在環境溫度，流動速率為3 mL/min，在254 nm下偵測UV。兩種HPLC方法皆使用0.1% TFA(水溶液)之移動相A及乙腈之移動相B。

實施例6 倍米羅樂鈉半水合物

將倍米羅樂游離酸(1 g；藉由將相應鉀鹽(Chemtronica AB,Stockholm,Sweden)溶解於水中且以乙酸酸化，此後過濾及乾燥所沈澱之游離酸而製備)懸浮於如下表3所述的一系列所選有機溶劑或溶劑混合物(15 mL)中。此後，將所得漿料加熱至50-60℃，且添加成鹽劑(1當量氫氧化鈉(50%水溶液或8%甲醇溶液)或乙醇鈉(21%乙醇溶液))。觀測到固體部分溶解。然而，在數秒內，獲得新沈澱物且漿料變得較黏稠。漿料在50-60℃下平衡1-2小時，且接著冷卻至室溫且過濾。固體在室溫及大氣壓力下乾燥1-2天。

晶體藉由PXRD分析。相關光譜與根據下文實施例10(及上文實施例1)獲得之形式所展示的光譜基本上相同。

藉由DSC及TGA分析自上文之甲醇及異丙醇結晶獲得之晶體，且確認其均為半水合物。

比較實施例7 倍米羅樂鈉七水合物

將倍米羅樂游離酸(3 g；如上文實施例6中所述製備)懸浮於水(30 mL)中且將漿料加熱至約50℃。添加1當量之50% NaOH(水溶液)，此後獲得澄清溶液。冷卻溶液。在約40℃之溶液溫度下，鹽開始結晶且獲得極黏稠漿料。添加額外水(80 mL)以稀釋漿料。漿料最終冷卻至0℃，平衡1小時，且隨後過濾。固體在室溫及大氣壓力下乾燥1-2天以獲得4.04 g標題化合物。

晶體藉由PXRD分析。相關光譜與根據下文實施例11獲得之形式所展示的光譜基本上相同。

實施例8 倍米羅樂鈉半水合物

將倍米羅樂鈉七水合物樣品(3.5 g，根據上文實施例7中所述之方法獲得)懸浮於水(3.0 mL)中，且加熱至約80℃。漿料在此溫度下過濾，且接著在室溫及大氣壓力下乾燥。產量為1.3 g。

晶體藉由PXRD分析。相關光譜與根據下文實施例10(及上文實施例1)獲得之形式所展示的光譜基本上相同。

實施例9

倍米羅樂鈉半水合物

(a)倍米羅樂

藉由在室溫下將倍米羅樂鉀(15.8 g；Chemtronica AB)溶解於水(100 mL)與THF(80 mL)之混合物中，且以乙酸(1當量；17.5 g；20%水溶液)酸化而製備游離酸。首先，添加約1 mL之乙酸，且所獲得之稀薄漿料平衡約30分鐘。此後，緩慢添加剩餘之乙酸。將所得黏稠漿料以水(50 mL)稀釋且平衡2小時，且接著過濾且以水洗滌。將所得固體在40℃及減壓下乾燥5-10小時以獲得7.5 g之副標題化合物。

(b)倍米羅樂鈉半水合物

將游離酸(1 g；來自上文之步驟(a))懸浮於乙醇(13.5 mL)與水(1.5 mL)之混合物中，且將懸浮液加熱至60℃。添加乙醇鈉(1當量；1.43 g；21%乙醇溶液)，此後部分溶解固體產生漿料。鈉鹽立即結晶，形成新漿料。漿料在60℃下平衡約1小時，且此後冷卻至20-25℃且過濾。濾餅以乙醇洗滌，且在室溫及大氣壓力下乾燥1-2天以獲得0.99 g標題化合物。

晶體藉由PXRD分析。相關光譜與根據下文實施例10(及上文實施例1)獲得之形式所展示的光譜基本上相同。

實施例10 倍米羅樂鈉半水合物-大規模製造

(a)倍米羅樂

在室溫下，在攪拌下，將倍米羅樂鉀(190 g；0.71 mol；Chemtronica AB)溶解於水(2,500 mL)與THF(1,400 mL)之混合物中歷時1小時。接著清除過濾(clear-filter)混合物，且分2份添加於水(400 mL)中之乙酸(43 g，0.72 mol)。首先，添加約50 mL混合物，且將所得漿料攪拌30分鐘。接著，緩慢添加剩餘之乙酸溶液。所得漿料平衡2小時，過濾且以水洗滌。風乾副標題化合物隔夜，且接著在真空烘箱中在40℃下乾燥24小時。產量為164 g(白色固體，硬塊)。

(b)倍米羅樂鈉半水合物

將游離酸(45.5 g，0.2 mol；來自上文之步驟(a))懸浮於乙醇(630 mL)中，且將混合物加熱至57℃(內部溫度)。添加於水(72 mL)中之氫氧化鈉(8.0 g，0.2 mol)。部分溶解固體幾乎立即產生漿料，隨後結晶。漿料在57℃下平衡1小時，接著冷卻至20-25℃且過濾。濾餅以乙醇洗滌，且在室溫下真空乾燥48小時。標題化合物之產量為45 g，以淺黃色粉末形式獲得。藉由HPLC-UV測得純度>99%。

晶體藉由PXRD分析。相關光譜顯示於圖5中，且主峰列於下表4中。(自此分析顯而易見，根據實施例10獲得之形式與根據實施例1及2獲得之形式相同，但前者樣品可能已包含起始物質(倍米羅樂游離酸)、雜質及/或副產物。)

比較實施例11 倍米羅樂鈉七水合物-大規模製造

將倍米羅樂游離酸(80 g，0.35 mol；參看上文之實施例10(a))懸浮於水(3 L)中且加熱至50℃。添加於水(14 g)中之氫氧化鈉(14 g，0.35 mol)，且清除過濾所得溶液。將溶液冷卻至20℃。在約25-28℃下，產物開始自發性結晶。漿料在20℃下平衡30分鐘，接著冷卻至0℃。漿料在0℃下平衡2小時，過濾且以冰冷之水(400 mL)洗滌。殘餘之濕潤材料在大氣壓力、45℃及75%相對濕度下乾燥。晶體熔融在一起而獲得糖狀材料。將此材料在50℃下溶解於2.5 L水中，且重複結晶程序。過濾所得沈澱物，藉由抽吸空氣通過約40分鐘來乾燥，且接著在大氣壓力、25℃及60%相對濕度下乾燥。產量為80 g淺黃色固體。

藉助於實施例11獲得之形式的PXRD圖顯示於圖7中且主峰列於下表5中。

DSC(先前製備之樣品，並非藉助於實施例11製備之樣本)顯示兩次吸熱，一次在71.1℃下且一次在90.2℃下。

實施例12 倍米羅樂鈉半水合物

將倍米羅樂鈉半水合物(0.35 g；根據實施例10中所述之方法獲得)添加至水(0.8 g)中。將樣品加熱至85-90℃。將所得澄清溶液冷卻至75℃，且每5分鐘添加一份2 mL熱乙醇(75℃)。添加6 mL後開始結晶。經10分鐘再添加6 mL。樣品冷卻至20℃，過濾且在室溫及大氣壓力下乾燥隔夜以獲得0.19 g之標題化合物。在裝備有平面偏振光之光學顯微鏡下檢視分離之沈澱物，且藉由PXRD分析。相關光譜與根據上述實施例10(及實施例1)獲得之形式所展示的光譜基本上相同。

實施例13 結晶實驗

將倍米羅樂鈉半水合物(0.2-0.4 g；根據實施例10中所述之方法獲得)添加至10 mL之乙醇及水、以及其比率為80:20、60:40、40:60及20:80的混合物中。樣品加熱至50-70℃。在0:100、20:80、40:60及60:40(乙醇：水比率)獲得澄清溶液。在80:20及100:0(乙醇:水比率)中，使未溶解之晶體沈積，且傾析澄清溶液。接著使澄清溶液緩慢冷卻至20℃。

在裝備有平面偏振光之光學顯微鏡下進行目檢獲得之沈澱物。基於根據上文實施例10(倍米羅樂鈉半水合物；其看似為立方晶體)或上文實施例11(倍米羅樂鈉七水合物；其看似為針狀晶體)中所述之方法獲得之完全特性化結晶形式的已知物理外觀，判斷獲得了彼等兩種結晶形式中之哪一種。

在進行彼檢視後，再加熱樣品直至觀測到完全溶解(在所有情形中)。再使溶液緩慢冷卻至約35℃，且以倍米羅樂鈉半水合物晶體(根據上文實施例10中所述之方法獲得)倍米羅樂鈉與七水合物晶體(根據上文實施例11中所述之方法獲得)之1:1混合物種晶。樣品最終冷卻至20℃，且如上文所述在裝備有平面偏振光之光學顯微鏡下檢視獲得之沈澱物。

結果列於下表6中。

此後，將倍米羅樂鈉半水合物(0.2-0.4 g；根據實施例10中所述之方法獲得)添加至10 mL之80:20、85:15、90:10及95:5比率之乙醇：水混合物中。樣品加熱至50-70℃。使未溶解之晶體沈積，且傾析澄清溶液。接著使澄清溶液緩慢冷卻至20℃，且如上文所述在裝備有平面偏振光之光學顯微鏡下檢視獲得之沈澱物。

在進行彼檢視後，再加熱樣品直至觀測到完全溶解(在所有情形中)。使溶液緩慢達到約50℃之溫度，且接著以與未進行種晶之實驗中獲得之形式相反之形式的晶體種晶。樣品最終冷卻至20℃，且如上文所述在裝備有平面偏振光之光學顯微鏡下檢視獲得之沈澱物。

結果列於下表7中。

此實驗之結論為：可藉由在不超過約10%水存在下部分溶解於有機溶劑中來製備倍米羅樂鈉半水合物。

實施例14 穩定性研究

為了測定根據實施例10(半水合物)、實施例11(七水合物)及實施例5(非晶型形式)中所述之方法在不同水分含量下獲得之倍米羅樂鈉的相對穩定性，進行穩定性研究。

在具有不同水分含量及溫度之四種不同儲存條件下(40℃/75% RH、25℃/60% RH、室溫/10-20% RH及室溫/>90% RH)進行研究。物質在玻璃燒杯中開放式儲存，且週期性取出樣品以供分析(時間零、1週及4週)。

在所提及之時間間隔下，藉由(a)將一刮勺物質置於白色背景munktell過濾器上(未塗抹或壓碎物質)，及(b)藉由裝備有平面偏振光之顯微鏡檢視外觀。亦使用Karl Fischer滴定法分析水含量。在時間0及4週時進行PXRD。

研究證實半水合物形式在60%及60%以下之相對濕度(低至研究之10-20% RH)下儲存至多4週時為穩定的(固相)。此等儲存條件下之外觀(包括在光學顯微鏡下檢視)保持未改變。水分析(Karl Fisher)證實此等條件(2.8%+/-0.2)下未改變之結果。

在75% RH及75% RH以上時，半水合物轉化為先前未知之固態形式(如圖7中所示之PXRD圖所證實，其主峰列於下表8中)。

此形式含有與七水合物大致相同量的水(約30w/w%)。

另一方面，七水合物形式僅在一種所研究條件(60% RH，至多4週)下穩定。在乾燥條件(10-20% RH)下，七水合物形式轉化為半水合物形式。在較高濕度含量(75% RH)下，樣品部分轉化為上文提及且在圖7中特性化之新固態形式。然而，在90% RH下，未觀測到相轉變之跡象。

非晶型形式在60% RH及60% RH以上的儲存條件下結晶，而在10-20% RH之乾燥條件下保持非晶型。在60% RH及60% RH以上時，在儲存4週後出現兩種固體形式(七水合物及上文提及之新固態形式)，且在圖7及上文表8中特性化。

實施例15 錠劑可行性研究

(A)5 mg錠劑

首先製造安慰劑批次81002-1002-16，且用於調整旋轉式製錠機(Korsch PH106)。

接著以列於下表9中之賦形劑製造一批1000個含半水合物之錠劑。在研究期間監測溫度及相對濕度。在此情形中，RH為12.7%。根據上文實施例10中所述之方法獲得半水合物，且藉由通過500 μm篩子來篩分，然後乾式混合。在Turbula混合機中與下文所列之賦形劑(除了硬脂酸鎂之外)進行混合10分鐘。此後，使硬脂酸鎂通過500 μm篩子，且添加至混合物中，隨後再混合2分鐘。在25 rpm下在旋轉式製錠機(Korsch PH106)上使用直徑為7 mm之圓形凹面衝頭製造錠劑。評估低、中及高三種壓縮力(分別約3、4及7 kN)。

¹ 補償純度、水含量及K鹽轉為Na鹽。

在12.2%之RH下，採用相同方法使用以下賦形劑(參看下表10)製造一批1000個含有七水合物之錠劑。根據上文實施例11中所述之方法獲得七水合物。

¹ 補償純度、水含量及K鹽轉為Na鹽。

(B)0.2 mg小型錠劑

在11.6%(半水合物)及12.2%(七水合物)之RH下，採用與上文(A)中所述相同之方法使用以下賦形劑(下表11及12)製造兩個單獨批次之5000個含有半水合物及七水合物之錠劑。如上文所述，首先製造安慰劑且用於調整製錠機。在一種壓縮力(約400 N)下，在製錠機上採用直徑為3 mm之圓形凹面衝頭。

¹ 補償純度、水含量及K鹽換為Na鹽。

(C)30 mg錠劑

在8.0%(半水合物)及10.2%(七水合物)之RH下，採用與上文(A)中所述類似之方法，使用以下賦形劑(下表13及14)製造兩個單獨批次之250個含有半水合物及七水合物之錠劑。

活性物質首先經250 μm篩子而非500 μm篩子篩分以嘗試改良含量一致性。活性物質接著手工與MCC預混合。在製錠機上採用直徑為6 mm之平坦圓形衝頭。對於含有約31%活性物質(由於缺乏活性物質而自計劃之含量變化)之半水合物調配物而言，採用兩種壓縮力(5及14 kN)。對於含有約47%活性物質之七水合物調配物而言，缺乏粉末流動(powder flow)使得僅可評價一種壓縮力(約2 kN)。此壓縮力由於七水合物調配物之流動性而高度可變。

¹ 補償純度、水含量及K鹽換為Na鹽。

*由於缺乏API，藉由使錠劑總重量增加8%，增加至97.2 mg來補償劑量。

對於所有錠劑而言，根據標準方法進行脆碎性及抗碎性測試(分別為Ph. Eur. 6.0、2.9.7及2.9.8，但抗碎性結果根據Ph. Eur. 以kp而非N表示)。在製錠後亦對30 mg錠劑(壓碎錠劑及完整錠劑兩者)進行PXRD。

結果

七水合物觀測起來類似黏性/滑膩小片且發現其相當難通過500 μm篩子。篩分後，一些材料留在篩子中。在半水合物之情形中，未經歷此現象。

在大多數情形下，與合理重量變化、脆碎性及含量一致性一樣，觀測到可接受之壓縮力/壓碎強度曲線。

然而，對於30 mg錠劑，七水合物調配物之製錠過程並不簡單，主要因為粉末混合物(固體)的流動性差，導致錠劑重量變化大。此變化亦導致壓縮力變化(因為此根據下衝頭與上衝頭之間的固定距離調整-在衝頭之間距離固定的情形下，模具中粉末越少導致壓縮力越小)。破損錠劑表面亦使得黏附於衝頭表面，導致脆碎性差。

鑒於七水合物之DSC觀測到的吸熱(且報導於上文實施例11中)，預期此會限制多形體藉由壓縮形成錠劑之能力(假定在壓縮過程期間可容易地達到70℃之內部溫度)。因此決定藉由如上文所述之PXRD分析30 mg錠劑。PXRD分析顯示在半水合物或七水合物調配物製錠期間未發生相轉變。

實施例16

溶解研究

使用標準Ph.Eur. Methodology(Apparatus 2(paddle)、Ph.Eur., 2.9.3使用50mM磷酸鹽緩衝液pH 6.8作為溶解介質。採用50rpm之攪拌速率。溫度為37℃。)對倍米羅樂鉀(自Chemtronica AB,Stockholm,Sweden)及倍米羅樂鈉半水合物(根據上文實施例10中所述之方法製備)進行試管內溶解研究。

一式三份進行測試。向個別小瓶中添加30mg各物質且啟動計時器。根據物質看起來溶解的迅速程度(目檢)而定，以規定間隔使用1mL塑膠注射器進行取樣。使用小直徑過濾器將樣品過濾至HPLC小瓶中。

藉由逆相HPLC分析樣品。藉助於UV偵測定量倍米羅樂。

結果

鉀鹽一添加至溶解介質中就溶解，而鈉半水合物鹽形成大聚集體且看起來較難溶解。圖8中顯示針對兩種物質獲得之三個溶解曲線(溶解百分比對於時間)之平均值(±SD)。

圖1顯示藉助於實施例1獲得之倍米羅樂鈉半水合物之結晶形式的粉末X射線繞射圖。

圖2顯示藉助於實施例1獲得之倍米羅樂鈉半水合物 之結晶形式的FT-拉曼光譜。

圖3顯示藉助於實施例5獲得之倍米羅樂鈉之結晶形式的粉末X射線繞射圖。

圖4顯示藉助於實施例5在不同時間點(製備後(下跡線)及約一個月後(上跡線))獲得之倍米羅樂鈉的結晶形式之FT-拉曼光譜。

圖5顯示藉助於實施例10獲得之倍米羅樂鈉半水合物之結晶形式的粉末X射線繞射圖。

圖6顯示藉助於實施例11獲得之倍米羅樂鈉七水合物之結晶形式的粉末X射線繞射圖。

圖7顯示藉助於實施例14獲得之倍米羅樂鈉之另一結晶形式的粉末X射線繞射圖。

圖8顯示倍米羅樂鈉半水合物(正方形)與倍米羅樂鉀(三角形)之間的溶解特徵(溶解百分比對於時間)比較；平均值±SD(每組n=3個)。

Claims (16)

1. 一種倍米羅樂(pemirolast)鈉鹽的半水合物形式。
2. 如申請專利範圍第1項之半水合物形式，其為實質上結晶。
3. 如申請專利範圍第1或2項之半水合物形式，其為實質上結晶純。
4. 如申請專利範圍第1或2項之半水合物形式，其特徵在於包含2θ值(以度為單位)為26.6±2.66、25.3±2.53、13.0±1.30、15.3±1.53、18.2±1.82及/或28.4±2.84之特徵結晶峰的粉末X射線繞射圖。
5. 如申請專利範圍第3項之半水合物形式，其特徵在於包含2θ值(以度為單位)為26.6±2.66、25.3±2.53、13.0±1.30、15.3±1.53、18.2±1.82及/或28.4±2.84之特徵結晶峰的粉末X射線繞射圖。
6. 一種製備如申請專利範圍第1至5項中任一項之半水合物形式的方法，其包含在從溶劑結晶之前使倍米羅樂與含鈉之鹼反應，其中該溶劑可為一或多種具有不超過10±1%水之直鏈或分支鏈C_1-6 烷醇，其中可使用任何上述溶劑之混合物。
7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該烷醇為直鏈或分支鏈C_1-4 烷醇。
8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該烷醇係選自甲醇、乙醇及異丙醇。
9. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該鹼為氫氧化鈉 或醇鈉，及/或該溶劑為甲醇或乙醇。
10. 如申請專利範圍第6至9項中任一項之方法，其中該結晶包含：(a)在不超過10±1%(w/w，與該溶劑之比例)水存在下，使倍米羅樂鈉部分溶解於該溶劑中；(b)在72±7.2℃或以上使倍米羅樂鈉部分溶解於水性溶劑中並過濾；或(c)使倍米羅樂鈉溶解於水性溶劑中，隨後添加過量反溶劑。
11. 一種製備如申請專利範圍第1至5項中任一項之半水合物形式的方法，其包含使倍米羅樂鈉之高級水合物脫水。
12. 一種醫藥調配物，其包括如申請專利範圍第1至5項中任一項之半水合物形式與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。
13. 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之半水合物形式之用途，其係用於製造用於治療發炎病症的醫藥品。
14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該病症為異位性皮炎、子宮內膜異位、偏頭痛、哮喘、慢性阻塞性肺臟疾病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、多發性硬化症、牛皮癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡或潰瘍性結腸炎。
15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該病症為哮喘。
16. 一種組合產品，其包含： (a)如申請專利範圍第1至5項中任一項之半水合物形式；及(b)一或多種適用於治療發炎病症之活性成分，或其醫藥上可接受之鹽。