JP5722317B2 - ペミロラストの新しい結晶形 - Google Patents
ペミロラストの新しい結晶形 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5722317B2 JP5722317B2 JP2012515552A JP2012515552A JP5722317B2 JP 5722317 B2 JP5722317 B2 JP 5722317B2 JP 2012515552 A JP2012515552 A JP 2012515552A JP 2012515552 A JP2012515552 A JP 2012515552A JP 5722317 B2 JP5722317 B2 JP 5722317B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pemirolast
- sodium
- compound according
- compound
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Secondary Cells (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
(a) 約70℃超、例えば約72℃、具体的には約75℃、例えば約80℃以上の水性溶媒(すなわち、純水など、少なくとも約95%(w/w)の水を含む)におけるペミロラストナトリウムの部分溶解(平衡および/またはスラリー形成)に続いて、結晶化。このプロセスは、再結晶ではなく、好ましくは上記の温度で濾過して、生成された結晶を単離することを含む; および
(b) 水性溶媒(すなわち、純水など、少なくとも約95%(w/w)の水を含む)におけるペミロラストナトリウムの完全(例えば、少なくとも約95%)溶解と、その後に続く過剰量の貧溶媒(例えば、エタノール)の添加。このプロセスは、好ましくは高温(例えば、およそ溶媒の沸点)における貧溶媒の添加を含む。エタノールの場合、これは、約75℃など、約70℃(例えば、約72℃)〜約80℃であり、結晶の単離前に、より低い温度(例えば、約20℃などの室温)に冷却する。
本発明の化合物は、薬理活性を有しているので有用である。したがって、これらは、医薬品として示される。
(a) その患者における血漿CRP値を測定すること;
(b) その血漿CRP値が、本明細書の以上に記載される値の1つの値を超える、特に約0.9mg/Lを超えるかどうか決定すること; および
(c) 超えている場合、本発明の化合物をその患者にしばらく適切な投与量で投与して、CRP値を例えば本明細書の以上に記載される関連性のある値まで低減すること
を含む。
(a) 本発明の化合物; および
(b) 炎症性障害の治療に有用である1つもしくは複数の活性成分、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
を含む配合剤も提供される。
(1) 本発明の化合物; 炎症性障害の治療に有用である活性成分、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物; および薬学的に許容される助剤、希釈剤、または担体を含む医薬製剤(その製剤は、以下に「複合成分製剤」と呼ばれる); ならびに
(2)
成分(A) 本発明の化合物を薬学的に許容される助剤、希釈剤、または担体と混合して含む医薬製剤; および
成分(B) 炎症性障害の治療に有用である活性成分、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容される助剤、希釈剤、または担体と混合して含む医薬製剤を含み、それらの成分(A)および(B)はそれぞれ、他方と併用投与するのに適した形態で提供されている
パーツキットをさらに提供する。
(i) 別個の製剤として(すなわち、互いに関わりなく)提供され得るものであり、その後一緒にまとめられ、併用療法において互いに併用され; または
(ii) 併用療法において互いに併用されるための「配合パック」の別個の成分として一緒に包装および提供され得るものであることを含める。
(I) 本明細書に定義する成分(A)および(B)の一方と、
(II) その成分を2つの成分の他方と併用するための指示書
を一緒に含むパーツキットもさらに提供される。
FT-ラマンスペクトルを1064nmで操作される近赤外Nd:YAGレーザーおよび液体窒素冷却ゲルマニウム検出器を備えたBruker RFS 100 FT-ラマンシステムで記録した。3500〜50cm-1の範囲を2cm-1の分解能で64回スキャンし、集積した。一般に、100mWのレーザー出力を使用した。
(下記の実施例に従って調製された形態は、関連するパターンから(実験誤差を考慮して)、同じ結晶形が生成されていたことが明らかであったとき、下記に開示される他の実施例と「本質的に」同じPXRD回折パターンを示した。したがって、PXRD間隔値の実験誤差の限界は、本明細書のいずれかの部分で使用されているように、最後の小数位で±2ぐらいの範囲とすることができる。)
ペミロラストナトリウム半水和物
ペミロラストカリウムを水に溶解し、6M HClを用いてpH 1まで酸性化し、遊離酸を溶液から沈澱させることによって、ペミロラスト遊離酸を調製した。生成した結晶を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。次に、2M NaOHの代わりに2M KOHを使用し、水:イソプロパノール(2:1の比)の代わりに水:イソプロパノール(1:2の比)から再結晶をして、下記の比較例4(ステップIaおよびIb)に記載の方法と同様にして、ペミロラストカリウムを調製した。
ペミロラストナトリウム半水和物
ペミロラスト遊離酸(上記の実施例1に記載のとおりに調製した; 90mg)を791μLのメタノール中0.5Mナトリウムメトキシド(Fluka)に懸濁した。懸濁液を1日撹拌した。沈殿物が生成した。濾過し、真空下で約1.5時間乾燥した後、固体物質が得られた(収量:59mg)。
溶解性の比較
約40mgの試料(上記の実施例2に記載された手順を経て得られた)を0.25mLの再蒸留水に分散した。懸濁液を22℃で24時間振盪した。その後、Eppendorf Thermomixer Comfort(400rpm)を使用して、迅速固/液分離を行った。Centrifuge Hettich EBA 12 R(15,000g、1分、22℃)で、Millipore Centrifugal Filter Devices(PTFEフィルター; 0.2μm)を用いて、懸濁液を濾過した。濾液中の試料の濃度をHPLCで分析し、固相をFT-ラマン分光法で分析した。
ペミロラストナトリウムの合成
ペミロラストナトリウム塩を次の2つの方法によって調製した:
(I)
(Ia) 9-メチル-3-(1H-テトラゾル-5-イル)-4H-ピリド[1.2-a]ピリミジン-4-オン(ペミロラスト)
これは、マロノニトリル(1.64g、24.8mmol; Acros Organics)、2-アミノ-3-ピコリン(2.51mL、24.8mmol; Acros Organics)、オルトギ酸エチル(4.55mL、27.3mmol; Sigma-Aldrich)、およびアジ化ナトリウム(1.78g、27.4mmol; Sigma-Aldrich)を出発物として、SanoおよびIshiharaによって記載された方法(Heterocycles、48、775(1998年))に従って合成され、サブタイトルの化合物が得られた(2.64g; 46.7%)。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.21 (s, 1H, CH), 9.16〜9.11 (m, 1H, CH), 8.13〜8.07 (m, 1H, CH), 7.58〜7.51 (m, 1H, CH), 2.62 (s, 3H, CH3)。
9-メチル-3-(1H-テトラゾル-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(2g、8.76mmol; 上記の工程Iaによるもの)を2-プロパノール(9mL)に懸濁し、2M NaOH(8.8mL、17.6mmol)を加えた。反応混合物を50℃に1時間加熱した。さらに17mLの2-プロパノールで処理した後、粗タイトル化合物が沈殿した。氷浴中で冷却した後、固体物質を濾過で回収し、100mLの水に再溶解した。未溶解の物質を濾過で除去し、濾液を蒸発させた。残渣を水および2-プロパノール(2:1の比)から再結晶し、真空乾燥して、純粋なペミロラストNa塩を得た(1.26g、57.5%)。
1H NMR (D2O) δ: 8.86〜8.80 (m, 1H, CH), 8.57 (s, 1H, CH), 7.68〜7.59 (m, 1H, CH), 7.22〜7.13 (m, 1H, CH), 2.39 (s, 3H, CH3)。
(IIa) 2-シアノ-3-(3-メチル-2-ピリジルアミノ)アクリル酸エチル
エトキシメチレンシアノ酢酸エチル(7.82g、46.2mmol; Sigma-Aldrich)および2-アミノ-3-ピコリン(4.67mL、46.2mmol; Acros Organics)のトルエン(4mL)溶液を100℃で15分間加熱した。反応混合物を冷却し、サブタイトルの生成物(10.45g、97.8%)を濾過で回収した。
GC-MS(70eV) m/z(相対強度)231(M+、15)、158(100)
1H NMR (CDCl3) δ: 11.20〜11.07 (m, 1H, NH), 8.82 (d, J = 12.4 Hz, 1H, CH), 8.22〜8.17 (m, 1H, CH), 7.53〜7.47 (m, 1H, CH), 7.07〜6.96 (m, 1H, CH), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 2.33 (s, 3H, CH3), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3)。
THF(375mL)を-30℃に冷却し、塩化アルミニウム(7.30g、54.7mmol)と、続いてNaN3(10.65g、163.8mmol)を加えた。反応混合物を30分間加熱還流し、その後、5℃に冷却した。2-シアノ-3-(3-メチル-2-ピリジルアミノ)アクリル酸エチル(10.40、45.0mmol; 上記のステップIIaによるもの)を加え、反応混合物を18時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、THFを減圧下で除去した。残渣を氷水(210mL)で処理し、6M HClを用いて、pH 3に酸性化した。固体物質を濾過で回収し、DMFから再結晶して、サブタイトルの生成物(4.61g、44.9%)を得た。
LC-MS (M + H+) 229.1
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.21 (s, 1H, CH), 9.16〜9.11 (m, 1H, CH), 8.13〜8.07 (m, 1H, CH), 7.58〜7.51 (m, 1H, CH), 2.62 (s, 3H, CH3)。
1M NaOH(20.30mL、20.3mmol)を9-メチル-3-(1H-テトラゾル-5-イル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(4.60g、20.1mmol; 上記の工程IIbによるもの)の水(115mL)懸濁液に滴下した。反応混合物を100mLの水で希釈し、50℃に2分間加熱した。溶液を濾過し、水を凍結乾燥で除去した。粗生成物(6.13g)を小分けし、様々な比の水:エタノールから再結晶して、純粋なタイトル化合物を得た。
米国特許第4,122,274号の方法に従ったペミロラストナトリウムの再結晶
米国特許第4,122,274号には、粗タイトル生成物(ペミロラストナトリウム)を水:エタノールから再結晶して、純粋なタイトル生成物を得たことが記載されている。このレベルの詳細からでは、使用された水:エタノールの比がどんなものであったか明らかでなく、したがって先行技術の技法を再現する目的で、いくつかの実験を行った。
1H NMR (D2O) δ: 8.86〜8.80 (m, 1H, CH), 8.57 (s, 1H, CH), 7.68〜7.59 (m, 1H, CH), 7.22〜7.13 (m, 1H, CH), 2.39 (s, 3H, CH3)。
Thermal Advantage TGA Q5000IR(TA装置)モジュールを使用して、TGAを測定した。試料(約10〜16mg)を白金パン(100 HI)に入れ込み、窒素パージ下に、加熱速度10℃/分で25から350℃に加熱した。
ペミロラストナトリウム半水和物
ペミロラスト遊離酸(1g; 対応するカリウム塩(Chemtronica AB、Stockholm、Sweden)から、水に溶解し、酢酸で酸性化し、その結果沈殿した遊離酸を濾取し、乾燥することによって調製された)を下記の表3に記載される一連の選択された有機溶媒または溶媒混合物(15mL)に懸濁した。その後、得られたスラリーを50〜60℃に加熱し、塩形成剤(1当量の水酸化ナトリウム(50%水溶液もしくは8%メタノール溶液)またはナトリウムエトキシド(21%エタノール溶液))を加えた。固体の部分溶解が認められた。しかし、数秒以内に、新しい沈殿物が得られ、スラリーがより濃厚になった。スラリーを50〜60℃で1〜2時間平衡化し、次いで室温に冷却し、濾過した。固体を室温および大気圧で、1〜2日で乾燥した。
ペミロラストナトリウム七水和物
ペミロラスト遊離酸(3g; 上記の実施例6に記載のとおりに調製された)を水(30mL)に懸濁し、スラリーを約50℃に加熱した。1当量の50%NaOH(水溶液)を加え、その結果透明な溶液が得られた。溶液を冷却した。溶液温度約40℃で、塩は結晶化し始め、非常に濃厚なスラリーが得られた。スラリーを希釈するために、水(80mL)を追加した。最後に、スラリーを0℃に冷却し、1時間平衡化し、続いて濾過した。固体を室温および大気圧で1〜2日間乾燥して、4.04gのタイトル化合物を得た。
ペミロラストナトリウム半水和物
ペミロラストナトリウム七水和物の試料(3.5g、上記の実施例7に記載された方法に従って得られた)を水(3.0mL)に懸濁し、約80℃に加熱した。スラリーをこの温度で濾過し、次いで室温および大気圧で乾燥した。収量は1.3gであった。
ペミロラストナトリウム半水和物
(a) ペミロラスト
遊離酸を、ペミロラストカリウム(15.8g; Chemtronica AB)から、水(100mL)とTHF(80mL)の混合物に室温で溶解し、酢酸(1当量; 17.5g; 20%水溶液)で酸性化することによって調製した。まず、約1mLの酢酸を添加し、得られた希薄なスラリーを約30分間平衡化した。その後、残りの酢酸をゆっくり加えた。得られた濃厚なスラリーを水(50mL)で希釈し、2時間平衡化し、次いで濾過し、水で洗浄した。得られた固体を40℃および減圧下で5〜10時間乾燥して、7.5gのサブタイトル化合物を得た。
遊離酸(1g; 上記のステップ(a)によるもの)をエタノール(13.5mL)と水(1.5mL)の混合物に懸濁し、懸濁液を60℃に加熱した。ナトリウムエトキシド(1当量; 1.43g; 21%エタノール溶液)を加え、その結果固体の部分溶解によって、スラリーが生成した。ナトリウム塩は直ちに結晶化し、新しいスラリーが生成した。スラリーを60℃で約1時間平衡化し、その後20〜25℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキをエタノールで洗浄し、室温および大気圧で1〜2日間乾燥して、0.99gのタイトル化合物を得た。
ペミロラストナトリウム半水和物-大規模生産
(a) ペミロラスト
水(2,500mL)とTHF(1,400mL)の混合物に、室温で1時間撹拌しながらペミロラストカリウム(190g; 0.71mol; Chemtronica AB)を溶解した。次いで、混合物のクリア濾過を行い、水(400mL)中酢酸(43g、0.72mol)を2つに分けて加えた。まず、約50mLの混合物を加え、得られたスラリーを30分間撹拌した。次いで、残りの酢酸溶液をゆっくり加えた。得られたスラリーを2時間にわたって平衡化し、濾過し、水で洗浄した。サブタイトル化合物を終夜風乾し、次いで真空オーブン中、40℃で24時間乾燥した。収量は164g(白色固体、硬質塊)であった。
遊離酸(45.5g、0.2mol; 上記のステップ(a)によるもの)をエタノール(630mL)に懸濁し、混合物を57℃に加熱した(内部温度)。水(72mL)中水酸化ナトリウム(8.0g、0.2mol)を加えた。固体の部分溶解によって、ほとんど直ちにスラリーが生成し、続いてその結晶化が起こった。スラリーを57℃で1時間にわたって平衡化し、次いで20〜25℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキをエタノールで洗浄し、真空中、室温で48時間乾燥した。タイトル化合物は淡黄色粉末として得られ、その収量は45gであった。純度は、HPLC-UVにより>99%であると判定された。
ペミロラストナトリウム七水和物-大規模生産
ペミロラスト遊離酸(80g、0.35mol; 上記の実施例10(a)を参照のこと)を水(3L)に懸濁し、50℃に加熱した。水(14g)中水酸化ナトリウム(14g、0.35mol)を加え、得られた溶液のクリア濾過を行った。溶液を20℃に冷却した。生成物が、約25〜28℃で自発的に結晶化し始めた。スラリーを20℃で30分間平衡化し、次いで0℃に冷却した。スラリーを0℃で2時間平衡化し、濾過し、氷-冷水(400mL)で洗浄した。残っている湿った物質を大気圧、45℃、および75%相対湿度で乾燥した。結晶は一緒に溶融し、飴様物質が得られた。この物質を2.5Lの水に50℃で溶解し、結晶化手順を繰り返した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥し、約40分間それを通して吸気し、次いで大気圧、25℃、および相対湿度60%で乾燥した。収量は80gの淡黄色固体であった。
ペミロラストナトリウム半水和物
ペミロラストナトリウム半水和物(0.35g; 実施例10に記載された方法に従って得られた)を水(0.8g)に加えた。試料を85〜90℃に加熱した。得られた透明な溶液を75℃に冷却し、熱エタノール(75℃)を2mLずつ5分ごとに加えた。6mLを加えたところで、結晶化が始まった。さらに6mLを10分かけて加えた。試料を20℃に冷却し、濾過し、室温でおよび大気圧で終夜乾燥して、0.19gのタイトル化合物を得た。単離された沈殿物を平面偏光を装備した光学顕微鏡で検査し、PXRDで分析した。関連するスペクトルは、実施例10(および上記の実施例1)に従って得られた形態によって示されたものと本質的に同じであった。
結晶化実験
ペミロラストナトリウム半水和物(0.2〜0.4g; 実施例10に記載された方法に従って得られた)を、10mLのエタノールおよび水、ならびにそれらの比80:20、60:40、40:60、および20:80の混合物に加えた。試料を50〜70℃に加熱した。透明な溶液が、0:100、20:80、40:60、および60:40(エタノール:水の比)で得られた。80:20および100:0(エタノール:水の比)では、未溶解の結晶を沈降させ、透明な溶液をデカンテーションした。次いで、透明な溶液を放置して、20℃までゆっくり冷却させた。
安定性試験
実施例10(半水和物)、実施例11(七水和物)、および実施例5(非晶質形)に記載された方法に従って得られたペミロラストナトリウムの相対安定性を様々な水分レベルで決定するために、安定性試験を行った。
錠剤の妥当性試験
(A) 5mg錠剤
まず、プラセボバッチ81002-1002-16を生成し、ロータリー式打錠機(Korsch PH106)の調整に使用した。
上記の(A)に記載されたのと同じ方法を使用して、11.6%RH(半水和物)および12.2%RH(七水和物)で、次の医薬品添加物(下記の表11および表12)を含む半水和物含有錠剤および七水和物含有錠剤5000個を別個の2バッチ生成した。上述のように、まずプラセボを生成し、打錠機調整に使用した。直径3mmの丸形凹型パンチを、打錠機において1つの圧縮力(ほぼ400N)で使用した。
上記の(A)に記載されたものと同様の方法を使用して、8.0%RH(半水和物)および10.2%RH(七水和物)で、次の医薬品添加物(下記の表13および表14)を含む半水和物含有錠剤および七水和物含有錠剤250個を別個の2バッチ生成した。
七水和物は、粘性/石鹸様フレークに似ていることが認められ、500μmの篩を通過するのは本当に困難であることがわかった。篩過した後、何らかの物質は篩に残ったままであった。これは、半水和物の場合には経験されなかったことである。ほとんどの場合、適度な重量バラツキ、脆弱性、および含量均一性と同様、許容できる圧縮力/破砕強度曲線が認められた。
溶解試験
インビトロ溶解試験をペミロラストカリウム(入手先Chemtronica AB、Stockholm、Sweden)およびペミロラストナトリウム半水和物(上記の実施例10に記載された方法に従って調製された)について、標準Ph. Eur. Methodologyを使用して行った(Apparatus 2(paddle)、Ph. Eur., 2.9.3、50mMホスファートバッファーpH 6.8を溶解媒体として使用した。撹拌速度50rpmを用いた。温度は37℃であった)。
カリウム塩は溶解媒体に加えられるとすぐに溶解した一方、ナトリウム塩の半水和物は大きな凝集体を形成し、溶解がより困難であるように思われた。2つの物質について得られた3つの溶解曲線の平均(±SD)(溶解対時間の百分率)を図8に示す。
Claims (13)
- ペミロラストナトリウム塩の半水和物。
- 実質的に結晶性である、請求項1に記載の化合物。
- 実質的に結晶学的に純粋である、請求項1または2に記載の化合物。
- 26.6±2.66、25.3±2.53、13.0±1.30、15.3±1.30、18.2±1.82、および/または28.4±2.84の2θ値(単位:度)を有する特徴的な結晶性ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- 溶媒からの結晶化の前に、ペミロラストとナトリウム含有塩基を反応させる工程を含み、
前記塩基が水酸化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシドであり、および/あるいは前記溶媒がメタノールまたはエタノールであり、
前記結晶化が、
(a) ペミロラストナトリウムを、11%以下(w/w、溶媒の割合として)の水の存在下で溶媒に部分溶解する工程;を含む
、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。 - 前記結晶化が、
(b) ペミロラストナトリウムを水性溶媒に64.8℃以上で部分溶解する工程、および64.8℃以上で濾過する工程; または
(c) ペミロラストナトリウムを水性溶媒に溶解し、続いて過剰量の貧溶媒を加える工程
を含む、請求項5に記載の方法。 - ペミロラストナトリウムの高水和物の脱水を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
- 薬剤として使用するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される助剤、希釈剤、または担体と混合して含む医薬製剤。
- 炎症性障害の治療で使用するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記障害がアトピー性皮膚炎、子宮内膜症、偏頭痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、クロー
ン病、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、または潰瘍性大腸
炎である、請求項10に記載の化合物。 - 前記障害が喘息である、請求項11に記載の化合物。
- (a) 請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物; および
(b) 炎症性障害の治療に有用である1種もしくは複数の活性成分、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
を含む配合剤。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18734809P | 2009-06-16 | 2009-06-16 | |
US18735509P | 2009-06-16 | 2009-06-16 | |
US61/187,355 | 2009-06-16 | ||
US61/187,348 | 2009-06-16 | ||
PCT/GB2010/001168 WO2010146348A2 (en) | 2009-06-16 | 2010-06-15 | New crystalline form of pemirolast |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015060587A Division JP2015120750A (ja) | 2009-06-16 | 2015-03-24 | ペミロラストの新しい結晶形 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012530118A JP2012530118A (ja) | 2012-11-29 |
JP2012530118A5 JP2012530118A5 (ja) | 2013-07-25 |
JP5722317B2 true JP5722317B2 (ja) | 2015-05-20 |
Family
ID=43264726
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012515552A Expired - Fee Related JP5722317B2 (ja) | 2009-06-16 | 2010-06-15 | ペミロラストの新しい結晶形 |
JP2015060587A Pending JP2015120750A (ja) | 2009-06-16 | 2015-03-24 | ペミロラストの新しい結晶形 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015060587A Pending JP2015120750A (ja) | 2009-06-16 | 2015-03-24 | ペミロラストの新しい結晶形 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20120157415A1 (ja) |
EP (2) | EP3141549A1 (ja) |
JP (2) | JP5722317B2 (ja) |
KR (2) | KR20170049645A (ja) |
CN (1) | CN102596202B (ja) |
AR (1) | AR077915A1 (ja) |
AU (1) | AU2010261540B2 (ja) |
BR (1) | BRPI1015559A2 (ja) |
CA (1) | CA2765408A1 (ja) |
CY (1) | CY1118413T1 (ja) |
DK (1) | DK2443120T3 (ja) |
EA (1) | EA025865B1 (ja) |
ES (1) | ES2613059T3 (ja) |
HR (1) | HRP20170023T1 (ja) |
HU (1) | HUE032978T2 (ja) |
IL (1) | IL216670A (ja) |
LT (1) | LT2443120T (ja) |
ME (1) | ME02685B (ja) |
MX (1) | MX2011013676A (ja) |
NZ (1) | NZ596747A (ja) |
PL (1) | PL2443120T3 (ja) |
PT (1) | PT2443120T (ja) |
RS (1) | RS55558B1 (ja) |
SA (1) | SA114350792B1 (ja) |
SG (1) | SG176295A1 (ja) |
SI (1) | SI2443120T1 (ja) |
SM (1) | SMT201700085B (ja) |
TW (1) | TWI504599B (ja) |
UY (1) | UY32711A (ja) |
WO (2) | WO2010146341A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201109045B (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2498779A1 (en) * | 2009-11-13 | 2012-09-19 | Cardoz AB | Pemirolast for the treatment of systemic low grade inflammation |
US20160243122A1 (en) | 2014-10-23 | 2016-08-25 | Rspr Pharma Ab | Use of pemirolast in the treatment of acute asthma |
WO2016102941A1 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Rspr Pharma Ab | New combination of pemirolast and montelukast |
GB201518831D0 (en) | 2015-10-23 | 2015-12-09 | Rspr Pharma Ab | New use |
BR112019006429A2 (pt) * | 2016-10-03 | 2019-06-25 | Brivention Pharmaceutical Shanghai Inc | composição compreendendo combinação de análogo de trh com ácido arúndico, e sal farmaceuticamente aceitável de ácido arúndico |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4122274A (en) | 1977-05-25 | 1978-10-24 | Bristol-Myers Company | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
JP2504788B2 (ja) | 1987-11-10 | 1996-06-05 | 東京田辺製薬株式会社 | 9−メチル−3−(1H−テトラゾ―ル−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンカリウム塩の水性製剤 |
JP2837449B2 (ja) * | 1989-08-11 | 1998-12-16 | 東京田辺製薬株式会社 | ピリド[1,2―a]ピリミジン誘導体の製造法 |
ITMI20011764A1 (it) | 2001-08-10 | 2003-02-10 | Dinamite Dipharma Spa | Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza |
CN103214414B (zh) | 2005-09-16 | 2016-02-17 | 第一三共株式会社 | 旋光性的二胺衍生物及其制造方法 |
CA2672976A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Cardoz Ab | New combination for use in the treatment of inflammatory disorders |
ATE543501T1 (de) * | 2006-12-20 | 2012-02-15 | Cardoz Ab | Kombination von pemirolast und ramatroban zur verwendung bei der behandlung von entzündlichen erkrankungen |
-
2010
- 2010-06-15 EP EP16194237.0A patent/EP3141549A1/en not_active Withdrawn
- 2010-06-15 AU AU2010261540A patent/AU2010261540B2/en not_active Ceased
- 2010-06-15 SI SI201031380A patent/SI2443120T1/sl unknown
- 2010-06-15 ME MEP-2017-8A patent/ME02685B/me unknown
- 2010-06-15 HU HUE10732402A patent/HUE032978T2/hu unknown
- 2010-06-15 CA CA2765408A patent/CA2765408A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-15 EP EP10732402.2A patent/EP2443120B1/en active Active
- 2010-06-15 BR BRPI1015559A patent/BRPI1015559A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-06-15 KR KR1020177012036A patent/KR20170049645A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-06-15 EA EA201200017A patent/EA025865B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-06-15 WO PCT/GB2010/001159 patent/WO2010146341A2/en active Application Filing
- 2010-06-15 WO PCT/GB2010/001168 patent/WO2010146348A2/en active Application Filing
- 2010-06-15 DK DK10732402.2T patent/DK2443120T3/en active
- 2010-06-15 SG SG2011088655A patent/SG176295A1/en unknown
- 2010-06-15 UY UY0001032711A patent/UY32711A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-06-15 MX MX2011013676A patent/MX2011013676A/es active IP Right Grant
- 2010-06-15 PL PL10732402T patent/PL2443120T3/pl unknown
- 2010-06-15 ES ES10732402.2T patent/ES2613059T3/es active Active
- 2010-06-15 US US13/378,787 patent/US20120157415A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-15 KR KR1020127001227A patent/KR20120032530A/ko active Application Filing
- 2010-06-15 RS RS20170003A patent/RS55558B1/sr unknown
- 2010-06-15 LT LTEP10732402.2T patent/LT2443120T/lt unknown
- 2010-06-15 CN CN201080026883.3A patent/CN102596202B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-15 JP JP2012515552A patent/JP5722317B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-15 TW TW099119396A patent/TWI504599B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-06-15 PT PT107324022T patent/PT2443120T/pt unknown
- 2010-06-15 NZ NZ596747A patent/NZ596747A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-06-16 SA SA114350792A patent/SA114350792B1/ar unknown
- 2010-06-16 AR ARP100102136A patent/AR077915A1/es unknown
-
2011
- 2011-11-29 IL IL216670A patent/IL216670A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-12-08 ZA ZA2011/09045A patent/ZA201109045B/en unknown
-
2014
- 2014-05-12 US US14/274,951 patent/US9006431B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-03-24 JP JP2015060587A patent/JP2015120750A/ja active Pending
-
2016
- 2016-12-28 US US15/392,497 patent/US20170202839A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-10 HR HRP20170023TT patent/HRP20170023T1/hr unknown
- 2017-01-11 CY CY20171100039T patent/CY1118413T1/el unknown
- 2017-02-08 SM SM201700085T patent/SMT201700085B/it unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11096918B2 (en) | Amorphous solid form of compounds containing S—N-valeryl-N-{[2′-(1H-tetrazole-5-yl)-biphenyl-4-yl]-methyl}-valine and (2R,4S)-5-biphenyl-4-yl-4-(3-carboxy-propionylamino)-2-methyl-pentanoic acid ethyl ester moieties and sodium cations | |
US20170202839A1 (en) | Crystalline Form of Pemirolast | |
KR101598482B1 (ko) | 도파민-베타-히드록실라아제의 저해제인 1,3-디히드로이미다졸-2-티온 유도체 | |
CN105503760A (zh) | 结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物及其制备方法和应用 | |
TW202030189A (zh) | 經四氫哌喃(thp)取代之雙環嘧啶二酮化合物 | |
US20160250217A1 (en) | Crystalline form of pemirolast | |
TW201028390A (en) | Flavononol renin inhibitor compounds and methods of use thereof | |
RU2459809C2 (ru) | Фармацевтические комбинации антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора nep | |
CN101065135A (zh) | 涉及心力衰竭的组合物和方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130607 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130607 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140728 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141015 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141022 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150128 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150223 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150325 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5722317 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |