KR101598482B1 - 도파민-베타-히드록실라아제의 저해제인 1,3-디히드로이미다졸-2-티온 유도체 - Google Patents

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Abstract

하기 식 I의 화합물 및 그의 제조방법이 개시되며,
Figure 112009074117474-pct00010
식 중에서, R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 수소, 알로겐, 알킬, 니트로, 아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노기를 나타내고; R4는 -알킬아릴 또는 -알킬헤테로아릴을 나타내며; X는 CH2, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고; n은 2 또는 3이고, 상기 화합물의 개별적인 (R)- 및 (S)-거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함한다. 상기 화합물은 고혈압 및 만성 심부전과 같은 심혈관 질환의 치료를 위해 잠재적으로 유용한 약제학적 특성을 갖는다.
도파민-베타-히드록실라아제, 심부전, 고혈압, 노르아드레날린.

Description

도파민-베타-히드록실라아제의 저해제인 1,3-디히드로이미다졸-2-티온 유도체{1,3-dihydroimidazole-2-thione derivatives as inhibitors of dopamine-beta-hydroxylase}
본 발명은 도파민-β-히드록실라아제의 말초신경-선택적(peripherally-selective) 저해제, 그의 제조 방법 및 그의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
최근년에, 도파민-β-히드록실라아제(DβH)의 저해제 개발에 대한 관심이 이 효소의 저해가 고혈압 또는 만성 심부전과 같은 심혈관 질환을 앓는 환자에서 상당한 임상적 개선을 제공할 수 있다는 가설에 집중되고 있다. DβH 저해제의 이용에 대한 근거는 도파민의 효소에 의한 히드록실화(enzymatic hydroxylation)을 통해 달성되는, 노르아드레날린의 생합성을 저해하는 능력에 근거한다. 신경액성 계(neurohumoral system), 주로, 교감신경계의 활성화가 울혈성 심부전의 주요한 임상적 증상이다(Parmley, W.W., Clinical Cardiology, 18: 440-445, 1995). 울혈성 심부전 환자는 증가된 혈장 노르아드레날린 농도(Levine, T.B. et al., Am. J. Cardiol., 49:1659-1666, 1982), 증가된 중추 교감신경성 유출(central sympathetic outflow)(Leimbach, W.N. et al., Circulation, 73: 913-919, 1986) 및 증가된 심신성 노르아드레날린 과잉(cardiorenal noradrenaline spillover)(Hasking, G.J. et al., Circulation, 73:615-621, 1966)을 갖는다. 심근의 노르아드레날린에 대한 지속적이고 과다한 노출은 심장 β1-아드레날린 수용체의 하향-조절, 좌심실의 개조(remodelling), 부정맥 및 괴사를 초래할 수 있고, 이들 모두는 심장의 기능적 완전성(functional integrity)을 저하시킬 수 있다. 노르아드레날린의 높은 혈장 농도를 갖는 울혈성 심부전 환자들은 또한 가장 불리한 장기 예후를 갖는다(Cohn, J.N. et al., N. Engl. J. Med., 311:819-823, 1984). 더 중요한 것은 혈장 노르아드레날린 농도가 명백한 심부전을 갖지 않는 무증상 환자에서 이미 증가되고 뒤이은 사망율 및 이환율을 예측할 수 있다는 관찰이다(Benedict, C.R. et al., Circulation, 94:690-697, 1996). 따라서, 활성화된 교감신경 작용(sympathetic drive)은 울혈성 심부전의 임상적 마커일 뿐 아니라, 상기 질환의 진행성 악화에 기여할 수 있다.
아드레날린 수용체 길항제에 의한 교감 신경 기능의 저해는 유망한 접근방법으로 보였으나, 환자의 상당한 비율은 β-차단제 치료가 수반하는 즉각적인 혈류 역학적 악화(haemodynamic deterioration)를 견디지 못한다(Pfeffer, M.A. et al., N. Engl. J. Med., 334:1396-7, 1996). 교감 신경 기능을 직접적으로 조절하기 위한 대안적인 전략은 교감 신경에서 도파민의 노르아드레날린으로의 전환을 담당하는 효소인 DβH의 저해를 통해 노르아드레날린의 생합성을 감소시키는 것이다. 이 접근방법은 교감신경계(sympathetic system)의 갑작스러운 저해 대비 점진적인 변형, 및 도파민의 분비 증가를 포함한 여러 장점을 가져서, 신장 혈관확장, 이뇨 및 나트륨 뇨 배설항진(natriuresis)과 같은 신장 기능을 개선할 수 있다. 따라서, D βH의 저해제는 통상적인 β-차단제보다 상당한 장점을 제공할 수 있다.
따라서, DβH의 여러 저해제가 문헌에서 보고되었다. 디술피람(disulfiram)(Goldstein, M. et al., Life Sci., 3:763, 1964) 및 디에틸디티오카르바메이트(Lippmann, W. et al., Biochem. Pharmacol., 18: 2507, 1969) 또는 푸사르산(fusaric acid)(Hidaka, H. Nature, 231, 1971) 및 방향족 티오우레아 또는 알킬 티오우레아(Johnson, G.A. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 171: 80, 1970)와 같은 초기의 1세대 및 2세대의 예들은 낮은 효능을 가지며, DβH에 대한 열등한 선택성을 보이고, 유해한 부작용을 유발하는 것으로 확인되었다. 그러나, 초기 임상 시험까지 개발된 네피카스타트(nepicastat) (RS-25560-197, IC50 9nM)(Stanley, W.C., et al., Br. J Pharmacol., 121: 1803-1809, 1997)와 같은 3세대 DβH 저해제는 더 높은 효능을 갖는 것으로 확인되었다. 1세대 및 2세대 DβH 저해제와 연관된 일부 문제점이 없기는 하나, 네피카스타트는 혈뇌장벽(blood brain barrier, BBB)를 통과하고, 그에 의해 말초신경(peripheral) 효과 뿐 아니라, 상기 약물의 바람직하지 않고, 잠재적으로 심각한 CNS-부작용을 초래할 수 있는, 중추 신경 효과를 유발할 수 있다는 매우 중요한 발견이 있다. 따라서, 일부 심혈관 질환의 치료를 위해 이용될 수 있는 DβH의 강력한, 무독성, 말초신경 선택적 저해제에 대한 충족되지 않은 임상적 요구가 존재한다. 네피카스타트와 유사하거나, 또는 훨씬 더 강한 효능을 가지나, CNS 효과를 갖지 않는(BBB를 통과하지 못함) DβH 저해제는 현재까지 종래 기술에서 설명되었던 모든 DβH 저해제 대비 상당한 개선을 제공할 것이다.
도파민-β-히드록실라아제 저해제는 또한 WO95/29165에 개시된다. 또한, WO2004/033447은 높은 효능 및 상당히 감소된 뇌 접근성(brain access)을 가져서, 강력하고 말초신경 선택적인 DβH 저해제가 되는 도파민-β-히드록실라아제 저해제를 개시한다.
본 발명자들은 높은 효능 및 상당히 감소된 뇌 접근성을 갖는 강력한 도파민-β-히드록실라아제 저해제인 신규한 화합물을 발견하였다.
본 발명의 일 양태에 따라, 하기 식 I을 가지며,
Figure 112009074117474-pct00001
식 중에서, R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 알킬, 니트로, 아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노기를 나타내고; R4는 -알킬아릴 또는 -알킬헤테로아릴을 나타내며; X는 CH2, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고; n은 2 또는 3이고, 그의 개별적인 (R)- 및 (S)-거울상 이성질체(enantiomer) 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하며, 상기 용어 알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 선택적으로 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 히드록시카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미하고; 상기 용어 아릴은 선택적으로 알킬, 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로기에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸기를 의미하며; 상기 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하고; 상기 용어 헤테로아릴은 헤테로방향족기를 의미하는 것인 화합물이 제공된다.
바람직한 구체예에서, 상기 n은 2이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 X = O이다.
바람직하게는, 상기 R4는 -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타낸다.
일 구체예에서, 상기 R4의 아릴기는 미치환이다.
상기 R4의 아릴기는 바람직하게는 페닐일 수 있다.
바람직하게는, 상기 R1, R2 및 R3 중 하나는 수소이고, 나머지는 불소이다.
상기 식 I의 화합물은 (R) 거울상 이성질체 또는 (S) 거울상 이성질체, 또는 라세미 혼합물(racemate)을 포함한, 임의의 비율인 (R) 및 (S) 거울상 이성질체의 혼합물로 제공될 수 있다. 상기 식 I의 화합물은 가장 바람직하게는 R-거울상 이성질체로 구성된다.
상기 화합물은 적합하게 염산염의 형태로 제공될 수 있다. 그러나, 이차 지방족 아미노기(secondary aliphatic amino group)를 고려할 때, 다른 산염이 제조될 수 있고 청구된 발명의 범위 내에 속할 수 있다는 것이 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 전술된 바와 같은 식 I의 화합물의 개별적인 (R)- 및 (S)-거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 제조하는 방법으로서, 하기 식 III을 가지며,
Figure 112009074117474-pct00002
식 중에서, X, R1, R2, R3 및 n은 상기 식 I에 대해 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 것인 화합물의 개별적인 (R)- 또는 (S)-거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물을 하기 식 IV를 가지며
Figure 112009074117474-pct00003
식 중에서, R5는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 상기 용어 아릴은 선택적으로 알킬, 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로기에 의해 치환된, 페닐 또는 나프틸기를 의미하며; 상기 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하고; 상기 용어 헤테로아릴은 헤테로방향족기를 의미하는 것인 화합물과 환원성 알킬화(reductive alkylation) 조건 하에 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법이 제공된다.
전술된 환원성 알킬화를 위해 필요한 조건은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명의 특히 유리한 구체예에 따르면, 하기 식 X의 화합물:
Figure 112009074117474-pct00004
그의 (R) 거울상 이성질체 또는 (S) 거울상 이성질체, 또는 (R) 및 (S) 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 제공된다.
상기 식 X의 화합물은 (R) 거울상 이성질체 또는 (S) 거울상 이성질체, 또는 라세미 혼합물을 포함한, 임의의 비율인 (R) 및 (S) 거울상 이성질체의 혼합물로 제공될 수 있다. 바람직하게는, 상기 식 X의 화합물은 R-거울상 이성질체, (R)-X로 제공된다:
Figure 112009074117474-pct00005
상기 식 X (또는 R-(X))의 화합물은 적합하게 염산염으로 제공된다. 그러나, 2차 지방족 아미노기를 고려할 때, 다른 산염이 제조될 수 있고, 청구된 발명의 범위에 속한다는 것이 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다.
상기 식 X의 화합물은 예를 들면, 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들면, 메탄올과 디클로메탄 중에서 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로-크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 및 벤즈알데히드를 환원제, 예를 들면, 소디움 시아노보로히드리드(sodium cyanoborohydride), 소디움 트리아세톡시보로히드리드, 소디움 보로히드리드 등, 또는 수소화(hydrogenation) 촉매의 존재 및 수소의 존재 하에 처리하는 것에 의해 환원성 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 경우, 워크-업(work-up) 후에, 조 생성물이 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 약제학적으로 유효한 담체와 조합된, 전술된 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 약제학적으로 유효한 담체 및 하기에 기술된 종류(class)로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합된, 전술된 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물이 제공된다.
특히, 식 I 또는 식 X의 화합물은 하기의 종류의 화합물 중 하나 이상과 조합될 수 있다: 이뇨제; 베타-아드레날린 길항제(beta-adrenergic antagonist); 알파2-아드레날린 작용제(alpha2-adrenergic agonist); 알파1-아드레날린 길항제(alpha1-adrenergic antagonist); 이중 베타- 및 알파-아드레날린 길항제(dual beta- and alpha-adrenergic antagonist); 칼슘 채널 차단제; 칼륨 채널 활성제(activator); 항부정맥제; ACE 저해제; AT1 수용체 길항제; 레닌 저해제; 지질 강하제(lipid lowerer), 바소펩티다아제(vasopeptidase) 저해제; 질산염; 엔도텔린 길항제(endothelin antagonist); 중성 엔도펩티다아제(neutral endopeptidase) 저해제; 항-안지오텐신 백신; 혈관확장제; 포스포디에스테라아제 저해제; 심장 글리코시드; 세로토닌 길항제; 및 CNS 작용제(CNS acting agent).
가장 유용한 이뇨제는 하기를 포함한다:
(1) 환상 이뇨제(loop diuretics), 특히, 푸로세미드, 부메타니드, 에타크린산, 토라세미드, 아조세미드, 무졸리민, 피레타니드, 트리파미드.
(2) 티아지드(Thiazide) 이뇨제, 특히, 벤드로플루메티아졸, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메틸클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드.
(3) 티아지드-유사(Thiazide-like) 이뇨제, 특히, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메토잘론, 퀴네타존.
(4) 칼륨 보존(potassium sparing) 이뇨제, 특히, 아밀로리드, 트리암테렌.
(5) 알도스테론 길항제, 특히, 스피로락톤, 칸레논, 에플레레논(eplerenone).
(6) 전술된 이뇨제의 조합.
둘 이상의 전술된 이뇨제가 이용될 수 있다.
가장 유용한 베타-아드레날린 길항제는 티몰롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 프로프라놀롤, 비소프롤롤, 네비볼롤을 포함한다. 둘 이상의 전술된 베타-아드레날린 길항제가 이용될 수 있다.
가장 유용한 알파2-아드레날린 작용제는 클로니딘, 구아나벤즈, 구안파신을 포함한다. 둘 이상의 전술된 알파2-아드레날린 작용제가 이용될 수 있다.
가장 유용한 알파1-아드레날린 길항제는 프라조신, 독사조신, 펜톨아민을 포함한다. 둘 이상의 전술된 알파1-아드레날린 길항제가 이용될 수 있다.
가장 유용한 이중 베타- 및 알파-아드레날린 길항제(본 명세서의 다른 부분에서 기재된 것들과 상이함)는 카르베딜롤, 라베탈롤을 포함한다. 둘 이상의 전술된 이중 베타- 및 알파-아드레날린 길항제가 이용될 수 있다.
칼륨 채널 활성제는 니코란딜을 포함한다.
가장 유용한 칼슘 채널 차단제는 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 베라파닐을 포함한다. 둘 이상의 전술된 칼슘 채널 차단제가 이용될 수 있다.
본 명세서의 다른 부분에 기재된 것들 이외의 항부정맥제는 퀴니딘(quinidine), 프로카인아미드(procainamide), 디소피라미드(disopyramide), 리도카인(lidocaine), 멕실레틴(mexiletine), 토카이니드(tocainide), 페니토인(phenytoin), 엔카이니드(encainide), 플레카이니드(flecainide), 모리시진(moricizine), 및 프로파페논(propafenone)과 같은 소디움 채널 차단제; 아미오다론(amiodarone), 부레틸리움(bretylium), 이부틸리드(ibutilide), 도페틸리드(dofetilide), 아지밀리드(azimilide), 클로필리움(clofilium), 테디사밀(tedisamil), 세마틸리드(sematilide), 소탈롤(sotalol); 및 에스몰롤, 프로프라놀롤, 메토프롤롤과 같은 칼륨 채널 차단제를 포함한다. 본 명세서에 기재된 둘 이상의 항부정맥제가 이용될 수 있다.
가장 유용한 ACE 저해제는 벤제프릴(benzepril), 카프토프릴(captopril), 에날라프릴(enalapril), 포시노프릴(fosinopril), 리시노프릴(lisinopril), 이미다프릴(imidapril), 모엑시프릴(moexipril), 페린도프릴(perindopril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril), 트란돌라프릴(trandolapril)을 포함한다. 둘 이상의 전술된 ACE 저해제가 이용될 수 있다.
가장 유용한 AT1 수용체 길항제는 칸데사르탄(candesartan), 이르베사르탄(irbesartan), 로사르탄(losartan), 텔미사르탄(telmisartan), 발사르탄(valsartan), 에프로사르탄(eprosartan)을 포함한다. 둘 이상의 전술된 AT1 수용체 길항제가 이용될 수 있다.
지질 강하제는 아토르바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 메바스타틴(mevastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 심바스타틴(simvastatin)과 같은 스타틴(stain); 콜레스티라민(cholestyramine), 콜레스티폴(colestipol) 및 콜레세벨람(colesevelam)과 같은 담즙산 격리제(bile acid sequestrant); 에제티미브(ezetimibe)와 같은 콜레스테롤 흡수 저해제; 페노피브레이트(fenofibrate), 겜피브로질(gemfibrozil)과 같은 피브레이트(fibrate); 니아신을 포함한다. 둘 이상의 전술된 지질 강하제가 이용될 수 있다.
가장 유용한 질산염은 아밀 니트레이트, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트(isosorbide dinitrate), 이소소르비드-5-모노니트레이트, 에리트리틸 테트라니트레이트와 같은 유기 질산염을 포함한다. 둘 이상의 전술된 유기 질산염이 이용될 수 있다.
엔도텔린 길항제는 보센탄, 시탁센탄(sitaxentan)을 포함한다. 둘 이상의 전술된 엔도텔린 길항제가 이용될 수 있다.
가장 유용한 혈관확장제(본 명세서의 다른 부분에 기재된 것들과 상이함)는 히드랄라진(hydralazine), 미녹시딜(minoxidil), 소디움 니트로프루시드(sodium nitroprusside), 디아족시드(diazoxide)를 포함한다. 둘 이상의 전술된 혈관확장제가 이용될 수 있다.
가장 유용한 포스포디에스테라아제 저해제는 밀리논(milrinone), 이남리논(inamrinone)을 포함한다. 둘 이상의 전술된 포스포디에스테라아제 저해제가 이용될 수 있다.
심장 글리코시드는 알로카르(allocar), 코라메단(corramedan), 디기톡신(digitoxin), 디곡신(digoxin), 라녹신(lanoxin), 푸르곡신(purgoxin), 세딜라니드(cedilanid)-D, 크리스토디긴(crystodigin), 라녹시카프스(lanoxicaps)를 포함한다. 둘 이상의 전술된 심장 글리코시드가 이용될 수 있다.
세로토닌 길항제는 클로자핀(clozapine), 록사핀(loxapine), 올란자핀(olanzapine), 리스페리돈(risperidone), 지프라시돈(ziprasidone), 리탄세린(ritanserin), 케탄세린(ketanserin), 아목사핀(amoxapine)을 포함한다. 둘 이상의 전술된 세로토닌 길항제가 이용될 수 있다.
본 명세서의 다른 부분에서 이미 기재된 것들과 다른 CNS 작용제는 목소니딘(moxonidine)과 같은 이미다졸린 작용제(imidazoline agonist)를 포함한다. 가장 유용한 CNS 작용제는 메틸도파이다.
가장 유용한 레닌 저해제는 알리스키렌(aliskiren), 에날키렌(enalkiren), 디테키렌(ditekiren), 테를라키렌(terlakiren), 레미키렌(remikiren), 잔키렌(zankiren), 시프로키렌(ciprokiren)을 포함한다. 둘 이상의 전술된 레닌 저해제가 이용될 수 있다.
가장 유용한 바소펩티다아제 저해제는 오마파트릴라트(omapatrilat), 삼파트릴라트(sampatrilat), 게모파트릴라트(gemopatrilat)를 포함한다. 둘 이상의 전술된 바소펩티다아제 저해제가 이용될 수 있다.
심부전을 치료하기 위해 이용되는 다른 약물들이 또한 식 I 또는 식 X의 화합물과 조합될 수 있다. 이들은 칼슘 감작제(calcium sensitiser); HMG CoA 환원효소 저해제; 바소프레신 길항제; 아데노신 A1 수용체 길항제; 심방 나트륨 이뇨 펩티드(atrial natriuretic peptide, ANP) 작용제; 킬레이트제; 코르티코트로핀-방출 인자 수용체; 글루카곤-유사 펩티드-1 작용제; 나트륨, 칼륨 ATPase 저해제; AGE(advanced glycosylation end-product) 가교 분해제(crosslink breaker); 혼합 네프릴리신/엔도텔린-전환 효소(neprilysin/endotheliin-converting enzyme, NEP/ECE) 저해제; 노시셉틴 수용체(nociceptin receptor)(ORL-1) 작용제(예를 들면, 알프라졸람); 크산틴 산화효소 저해제(xanthine oxidase inhibitor); 벤조디아제핀 작용제; 심장 미오신 활성제(cardiac myosin activator); 키마아제 저해제(chymase inhibitor); ENOS(endothelial nitric oxide synthase) 전사 인핸서; 티오르판(thiorphan)과 같은 중성 엔도펩티다아제 저해제를 포함한다.
본 발명은 또한 전술된 종류의 화합물과 네피카스타트의 용도를 고려한다.
식 I 또는 식 X의 화합물의 약제학적 조성물의 제조를 위해, 불활성의 약제학적으로 허용가능한 담체가 활성 화합물과 혼합된다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제(preparation)는 분말, 정제, 분산형 과립(disperible granule) 및 캡슐을 포함한다. 담체는 희석제, 향미제(flavouring agent), 용매화제(solubilizer), 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제(tablet disintegrating agent)로 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있고, 담체는 또한, 캡슐화 물질(encapsulating material)일 수 있다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 투여량 제형(unit dosage form), 예를 들면, 포장된 제제(packaged preparation)이고, 상기 포장은 패킷된(packeted) 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플 내의 분말과 같은 제제의 별개의 양을 포함한다.
투여량은 환자의 필요, 질병의 중증도 및 이용되는 특정 화합물에 따라 다양할 수 있다. 편의를 위해, 총 1일 투여량이 하루 동안 분량으로 나뉘어 투여될 수 있다. 1일 1회 또는 2회 투여가 가장 적합할 것으로 예상된다. 특정한 상황에 대한 적합한 투여량의 결정은 의약 분야의 당업자의 통상적인 기술 내에 속한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 약제로서 사용되는, 전술된 식 I 또는 식 X의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 도파민의 노르아드레날린으로의 히드록실화의 감소가 치료적 효과를 갖는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서, 전술된 식 I 또는 식 X의 화합물의 용도가 제공된다.
식 I 또는 식 X의 화합물은 하기 종류의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 함께 이용될 수 있다:
이뇨제; 베타-아드레날린 길항제; 알파2-아드레날린 작용제; 알파1-아드레날린 길항제; 이중 베타- 및 알파-아드레날린 길항제; 칼슘 채널 차단제; 칼륨 채널 활성제; 항부정맥제; ACE 저해제; AT1 수용체 길항제; 레닌 저해제; 지질 강하제, 바소펩티다아제 저해제; 질산염; 엔도텔린 길항제; 중성 엔도펩티다아제 저해제; 항-안지오텐신 백신; 혈관확장제; 포스포디에스테라아제 저해제; 심장 글리코시드; 세로토닌 길항제; CNS 작용제; 칼슘 감작제; HMG CoA 환원효소 저해제; 바소프레신 길항제; 아데노신 A1 수용체 길항제; 심방 나트륨 이뇨 펩티드 작용제; 킬레이트제; 코르티코트로핀-방출 인자 수용체; 글루카곤-유사 펩티드-1 작용제; 나트륨, 칼륨 ATPase 저해제; AGE 가교 분해제; 혼합 네프릴리신/엔도텔린-전환 효소(NEP/ECE) 저해제; 노시셉틴 수용체(ORL-1) 작용제(예를 들면, 알프라졸람); 크산틴 산화효소 저해제; 벤조디아제핀 작용제; 심장 미오신 활성제; 키마아제 저해제; ENOS 전사 인핸서; 및 티오르판과 같은 중성 엔도펩티다아제 저해제.
본 명세서에서 사용된, 용어 치료 및 '치료하다(treat)' 또는 '치료하는(treating)'과 같은 변형은 인간 또는 인간이 아닌 동물에게 이로울 수 있는 임의의 요법(regime)을 의미한다. 치료는 기존의 상태에 대해서이거나 또는 예방적인것일 수 있다(예방적 치료). 치료는 치유적 효과, 경감 또는 예방 효과를 포함할 수 있다. 다른 종류의 화합물들 중 하나와 조합된 식 I 또는 식 X의 화합물에 의한 치료는 상기 둘 이상의 약물의 동시 투여 및 순차적 투여를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 불안 장애를 가진 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서, 전술된 식 I 또는 식 X의 화합물의 용도가 제공된다.
불안 장애는 범불안 장애(generalized anxiety disorder), 사회적 불안 장애(social anxiety disorder), 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 급성 곤란 장애(acute distress disorder), 강박 장애(obsessive compulsive disorder), 공황 발작(panic attack)과 같은 공황 장애, 및 광장공포증(agoraphobia), 사회공포증(social phobia), 특정 공포증과 같은 공포증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물을 이용하여 치료가능한 추가적인 불안 장애는 미국 정신의학회(American Psychiatric Association): Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders, 4th edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000의 페이지 429-484에서 찾을 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 편두통 치료용 약제의 제조에서, 전술된 식 I 또는 식 X의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 심혈관 질환을 앓는 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서, 전술된 식 I 또는 식 X의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 고혈압, 또는 만성 심부전 또는 울혈성 심부전 치료용 약제의 제조에서, 전술된 식 I 또는 식 X의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 협심증, 부정맥, 및 레이노 현상(Raynaud's phenomenon)과 같은 순환기 질환 중 하나 이상의 적응증을 치료하기 위한 약제의 제조에서, 전술된 식 I 또는 식 X의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 도파민-β-히드록실라아제의 저해에 유용한 약제의 제조에서, 전술된 식 I 또는 식 X의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 불안 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 전술된 식 I 또는 식 X의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 불안 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 편두통의 치료를 필요로 하는 개체에게 전술된 식 I 또는 식 X의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 편두통을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 전술된 식 I 또는 식 X의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 고혈압의 치료를 필요로 하는 개체에게 전술된 식 I 또는 식 X의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 고혈압을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 만성 심부전 또는 울혈성 심부전의 치료를 필요로 하는 개체에게 전술된 식 I 또는 식 X의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 심부전 또는 울혈성 심부전을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 협심증, 부정맥, 및 레이노 현상과 같은 순환기 질환 중 하나 이상의 적응증의 치료를 필요로 하는 개체에게 전술된 식 I 또는 식 X의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 협심증, 부정맥, 및 레이노 현상과 같은 순환기 질환 중 하나 이상의 적응증을 치료하는 방법이 제공된다.
전술된 치료 방법은 하기 종류의 화합물 중 하나로부터의 약물의 동시 투여 또는 순차적 투여를 더 포함할 수 있다:
이뇨제; 베타-아드레날린 길항제; 알파2-아드레날린 작용제; 알파1-아드레날린 길항제; 이중 베타- 및 알파-아드레날린 길항제; 칼슘 채널 차단제; 칼륨 채널 활성제; 항부정맥제; ACE 저해제; AT1 수용체 길항제; 레닌 저해제; 지질 강하제, 바소펩티다아제 저해제; 질산염; 엔도텔린 길항제; 중성 엔도펩티다아제 저해제; 항-안지오텐신 백신; 혈관확장제; 포스포디에스테라아제 저해제; 심장 글리코시드; 세로토닌 길항제; CNS 작용제; 칼슘 감작제; HMG CoA 환원효소 저해제; 바소프레신 길항제; 아데노신 A1 수용체 길항제; 심방 나트륨 이뇨 펩티드 작용제; 킬레이트제; 코르티코트로핀-방출 인자 수용체; 글루카곤-유사 펩티드-1 작용제; 나트륨, 칼륨 ATPase 저해제; AGE 가교 분해제; 혼합 네프릴리신/엔도텔린-전환 효소 저해제(NEP/ECE); 노시셉틴 수용체(ORL-1) 작용제(예를 들면, 알프라졸람); 크산틴 산화효소 저해제; 벤조디아제핀 작용제; 심장 미오신 활성제; 키마아제 저해제; ENOS 전사 인핸서; 및 티오르판과 같은 중성 엔도펩티다아제 저해제.
달리 표시되지 않으면, 본 명세서에서 (그 자체로 사용되거나 또는 다른 모이어티(moiety)와 조합되어 사용되는지 여부에 관계없이) 용어 알킬(alkyl)은 아킬, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐, 또는 히드록시카르보닐기에 의해 선택적으로 치환된, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미하고; (그 자체로 사용되거나 또는 다른 모이어티와 조합되어 사용되는지 여부에 관계없이) 용어 아릴(aryl)은 알킬, 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로기에 의해 선택적으로 치환된, 페닐 또는 나프틸 기를 의미하며; 용어 할로겐(halogen)은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하고; 용어 헤테로아릴(heteroaryl)은 헤테로방향족기를 의미한다. 또한, 용어 '알콕시(alkoxy)' 및 '알킬옥시(alkyloxy)'는 달리 표시되지 않으면 호환가능하다.
재료 및 방법
Harlan-Interfauna (Spain)로부터 수컷 NMRI 마우스를 수득하고, 제어된 환경 조건(12시간 광/암 주기 및 실온 22±1 ℃) 하에서 케이지당 10 마리씩 유지시켰다. 사료와 수돗물은 자유롭게(ad libitum) 허용하였고 일광 시간 동안 실험을 수행하였다.
0 시간차에, 동물들에게 위관 영양(gavage)을 통해 경구로 전달되는 주어진 투여량의 테스트 화합물(도 2 참조) 또는 비히클(물)을 투여하였다. 투여 후 9시간차에, 동물들을 참수(decapitation)에 의해 희생시키고 심장(좌심방 및 좌심실) 및 뇌(두정 피질)를 분리하고, 중량을 측정하고 암소에서 4 ℃에서 12시간 동안 다량의(a volume) 0.2 M 염소산 중에 보관하였다. 인큐베이션 후에, 상기 인큐베이션된 분리물(incubate)의 원심분리 여과(centriguge filtration)에 의해 결과물인 상층액을 회수하였다(0.2 μM/10 분/ ~5000 rpm, 4 ℃). 분석시까지 상층액을 -80 ℃에서 동결 보관하였다. 전기화학적 검출기(electrochemical detection)를 갖춘 HPLC(high pressure liquid chromatography)에 의해 상층액 중의 도파민 및 노르아드레날린의 정량을 수행하였다.
결과
도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 종래 기술의 다른 DβH 저해제와 비교할 때, 식 X의 화합물은 뇌보다 심장에 대해 현저한 선택성을 보였다.
하기와 같은 첨부된 도면이 참조된다:
도 1은 심장 및 두정 피질(parietal cortex)의 노르아드레날린 수준에 대한 테스트된 화합물의 효과를 보여주고; 및
도 2는 테스트된 화합물의 구조를 보여준다.
실시예 1
(R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온.
20-25℃에서, 메탄올(15 ml)과 디클로로메탄(15 ml)의 혼합물 중 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온(2.36 g, 7.58 mmol) 및 벤즈알데히드(0.85 ml, 8.34 mmol)에 소디움 시아노보로히드리드 (0.67 g, 10.66 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 64시간 동안 교반하고, 교반 하에 1N HCl (12 ml) 및 뒤이은 3N NaOH (12 ml) 첨가에 의해 퀀칭(quenching)시켰다. 상기 혼합물을 DCM (100 ml)으로 추출하고, 유기상을 염수(50 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 건조상태까지 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합물(9:1)을 용리액으로 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 회수하고 감압하에 약 20 ml까지 증발시키고 얼음 상에서 냉각시켰다. 침전물을 회수하고, 에틸 아세테이트-석유 에테르(1:1) 혼합물로 세척하고, 자연 건조시켰다. 수율은 1.25 g (41%)이었고, 생성물은 mp 188-90℃ (2-프로판올-DCM)를 가졌다.
전술된 발명은 첨부된 청구항의 범위 내에서 변형될 수 있는 것으로 이해될 것이다.

Claims (37)

  1. 하기 식 I의 화합물, 그의 (R)-거울상 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015017858199-pct00006
    상기에서, R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    R4는 -알킬-아릴을 나타내며;
    X는 산소 원자를 나타내고;
    n은 2 또는 3이고;
    상기 용어 알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미하고;
    상기 용어 아릴은 페닐 또는 나프틸기를 의미하며;
    상기 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 n은 2인 것인 화합물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 R4의 아릴기는 페닐인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R1, R2 및 R3 중 하나는 수소이고, 나머지는 불소인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 R-거울상 이성질체로 구성된 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 상기 식 I의 화합물의 염산염을 포함하는 것인 화합물.
  10. 제1항, 제2항, 및 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 식 I의 화합물의 (R)-거울상 이성질체 또는 식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서, 하기 식 III을 가지며,
    Figure 112015017858199-pct00007
    상기에서, X, R1, R2, R3 및 n은 제1항에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 것인 화합물의 (R)-거울상 이성질체를 하기 식 IV를 가지며
    Figure 112015017858199-pct00008
    상기에서, R5는 아릴을 나타내고, 상기 용어 아릴은 페닐 또는 나프틸기를 의미하며; 상기 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것인 화합물과 환원성 알킬화(reductive alkylation) 조건 하에 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  11. 하기 식 X의 화합물, 그의 (R)-거울상 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015017858199-pct00009
  12. 제11항에 있어서, 상기 화합물은 상기 식 X의 화합물의 (R)-거울상 이성질체인 것인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 식 X의 화합물의 염산염을 포함하는 것인 화합물.
  14. 환원성 알킬화 반응 조건 하에서 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로- 크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 및 벤즈알데히드를 처리하는 단계를 포함하는, 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식 X의 화합물을 제조하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 환원성 알킬화는 환원제의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 환원제는 소디움 시아노보로히드리드(sodium cyanoborohydride), 소디움 트리아세톡시보로히드리드, 소디움 보로히드리드, 또는 수소화 촉매의 존재 하의 수소인 것인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 처리는 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물 중에서 일어나는 것인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 방법은 정제 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  19. 약제학적으로 유효한 담체와 조합된, 제1항, 제2항, 제6항 내지 제9항, 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, 불안 장애, 편두통, 심혈관 질환, 및 고혈압으로 구성된 군으로부터 선택된 질환의 치료용 약제학적 조성물.
  20. 삭제
  21. 불안 장애, 편두통, 심혈관 질환, 및 고혈압으로 구성된 군으로부터 선택된 질환의 치료용 약제로 사용되는 제1항, 제2항, 제6항 내지 제9항, 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  22. 삭제
  23. 제19항에 있어서, 상기 질환은 불안 장애인 것인 약제학적 조성물.
  24. 제19항에 있어서, 상기 질환은 편두통인 것인 약제학적 조성물.
  25. 제19항에 있어서, 상기 질환은 심혈관 질환인 것인 약제학적 조성물.
  26. 제19항에 있어서, 상기 질환은 고혈압인 것인 약제학적 조성물.
  27. 제19항에 있어서, 상기 심혈관 질환은 협심증, 또는 부정맥, 또는 만성 심부전 또는 울혈성 심부전인 것인 약제학적 조성물.
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
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