TWI458722B - 多巴胺-β-羥化酶抑制劑，其製備方法，包含其之醫藥組合物及其用途 - Google Patents

多巴胺-β-羥化酶抑制劑，其製備方法，包含其之醫藥組合物及其用途 Download PDF

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Description

多巴胺-β-羥化酶抑制劑，其製備方法，包含其之醫藥組合物及其用途
本發明係關於多巴胺-β-羥化酶之週邊選擇性抑制劑，其製備方法及其作爲藥劑之用途。
近年，發展多巴胺-β-羥化酶(DβH)抑制劑之興趣已集中在下列假設上：此酶之抑制可提供罹患心血管疾病(例如高血壓或慢性心臟衰竭)之病人顯著臨床改善。DβH抑制劑的使用原理係基於其經由多巴胺之酶羥基化作用達到抑制去甲腎上腺素生物合成之能力。神經體液系統，主要為交感神經系統的活化為充血性心臟衰竭之主要臨床表現(Parmley, W.W., Clinical Cardiology, 18: 440-445, 1995)。充血性心臟衰竭病人具有升高的血漿去甲腎上腺素濃度(Levine, T.B. et al., Am. J. Cardiol., 49:1659-1666, 1982)、增加的中樞交感神經流出量(Leimbach, W.N. et al., Circulation, 73: 913-919, 1986)及增大的心腎去甲腎上腺素溢流量(Hasking, G.J. et al,, Circulation, 73:615-621, 1966)。心肌過長及過度暴露於去甲腎上腺素中可能導致心臟β1 -腎上腺素受體調降、左心室重塑、心律不整及壞死，其皆降低心臟功能完整性。具有高血漿去甲腎上腺素濃度之充血性心臟衰竭病人亦具有極爲不利的長期預後(Cohn, J.N. et al., N. Engl. J. Med., 311:819-823, 1984)。更重要的是下列發現：血漿去甲腎上腺素濃度在無明顯心臟衰竭之無症狀病人中已升高且可預測接踵而至的死亡及 發病率(Benedict, C.R. et al., Circulation, 94:690-697, 1996)。因此，經活化的交感神經驅動不僅為充血性心臟衰竭之臨床標誌，亦可導致疾病進一步惡化。
藉由腎上腺素受體拮抗劑抑制交感神經功能似為一種有希望的方法，但是顯著比例之病人無法忍受伴隨β-阻斷劑治療之立即血流動力狀態惡化(Pfeffer, M.A. et al., N. Engl. J. Med., 334:1396-7, 1996)。一種直接調整交感神經功能的代替性策略為藉由抑制DβH(在交感神經中負責將多巴胺轉換為去甲腎上腺素之酶)減少去甲腎上腺素之生物合成。該方法具有很多益處，包含與突然抑制相反地逐漸調節交感系統及增加多巴胺之釋放，其可改善腎功能例如腎血管舒張、多尿及鈉尿。因此，DβH抑制劑可提供比常用的β-阻斷劑更重要的益處。
至今，文獻中已報導多種DβH抑制劑。所發現之早期第一及第二代實例，例如二硫龍(Goldstein, M. et al., Life Sci., 3:763, 1964)及二乙基二硫胺基甲酸酯(Lippmann, W. et al., Biochem. Pharmacol., 18: 2507, 1969)或芙莎酸(Hidaka, H. Nature, 231, 1971)及芳香族或烷基硫脲(Johnson, G.A. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 171: 80, 1970)具有低效力，表現對DβH之選擇性差且引起毒性副作用。但是，發現第三代DβH抑制劑具有更大效力，例如奈匹司他(nepicastat)(RS-25560-197, IC50 9nM)(Stanley, W.C., et al., Br. J Pharmacol., 121: 1803-1809, 1997)，其係發展成早期臨床實驗。雖然缺少與第一及第二代DβH抑 制劑相關的一些問題，但一極重要的發現係發現奈匹司可穿過血腦障壁(BBB)並因此能引起主要及周邊效應，一可能導致藥物之不想要且具潛在嚴重性之CNS副作用的情況。因此，仍對一種可用於治療特定心血管疾病之有效力的、無毒且週邊選擇性的DβH抑制劑存在一未實現的臨床需求。具有與奈匹司他相似或比其效力更大，但無CNS作用(無法穿過BBB)的DβH抑制劑可提供優於迄今先前技術中已描述之所有DβH抑制劑化合物之重要改善。
多巴胺-β-輕化酶抑制劑亦揭示於WO 95/29165中。另外，WO 2004/033447揭示具有高效力及明顯減小之腦通道，可得到有效力的且周邊選擇性的DβH抑制劑之多巴胺-β-羥化酶抑制劑。
吾人現已發現具有高效力且明顯減少腦通道之有效力的多巴胺-β-羥化酶抑制劑的新型化合物。
根據本發明一態樣，提供一式I化合物： 其中R1 、R2 及R3 可為相同或不同且表示氫、鹵素、烷基、硝基、胺基、烷羰基胺基、烷胺基或二烷胺基；R4 表示-烷基芳基或-烷基雜芳基；X表示CH2 、氧原子或硫原子； n為2或3；包含個別(R)-及(S)-對映異構物或其對映異構物混合物；及包含其醫藥上可接受的鹽及酯，其中術語烷基係指包含一至六個碳原子的直或分支烴鏈，視需要可經芳基、烷氧基、鹵素、烷氧羰基或羥基羰基取代；術語芳基係指苯基或萘基，視需要可經烷基、烷氧基、鹵素或硝基取代；術語鹵素係指氟、氯、溴或碘；術語雜芳基係指雜芳香族基團。
在較佳實施例中，n=2。
在另一較佳實施例中，X=O。
R4 較佳表示-CH2 -芳基或-CH2 -雜芳基。
在一實施例中，R4 之芳基係未經取代。
R4 之芳基較佳為苯基。
最好，R1 、R2 及R3 中之一者為氫，其他為氟。
式I化合物係以(R)或(S)對映異構物，或任意比率之(R)及(S)對映異構物之混合物(包含外消旋體)的形式提供。該式I化合物最佳係由R-對映異構物所組成。
該化合物適宜以鹽酸鹽形式提供。但是，假如為脂肪族第二胺基，熟諳此技者將了解可製得其他酸鹽且該等酸鹽係在所請求發明之範圍內。
根據本發明另一態樣，提供一種製備個別(R)-及(S)-對映異構物或該等對映異構物之混合物及如上所述式I化合物之醫藥上可接受鹽之方法，該方法包含在還原性烷基化條件下，將式III化合物之個別(R)-或(S)-對映異構物或該等對映異構物之混合物與式IV化合物反應。
其中X、R1 、R2 、R3 及n具有如上述式I所定義之相同意義； 其中R5 表示芳基或雜芳基，其中術語芳基係指苯基或萘基，視需要可經烷基、烷氧基、鹵素或硝基取代；術語鹵素係指氟、氯、溴或碘；術語雜芳基係指雜芳香族基團。
上述還原性烷基化作用之所需條件對熟諳此技者而言係顯而易見的。
根據本發明特佳實施例，提供一種式X化合物： 其(R)或(S)對映異構物，或(R)及(S)對映異構體混合物，或其醫藥上可接受的鹽或酯。
式X化合物可以(R)或(S)對映異構物，或任意比例之(R)及(S)對映異構物之混合物(包含外消旋體)的形式提供。式 X化合物較佳係以R-對映異構物，(R)-X提供：
式X化合物(或(R)-X)係適宜以鹽酸鹽形式提供。但是，假如為脂肪族第二胺基，熟諳此技者將了解可製得其他酸鹽且該等酸鹽係在所請求發明之範圍內。
式X化合物可(例如)在溶劑或溶劑混合物(例如甲醇及二氯甲烷)中，還原劑(例如氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉及類似物或在氫化催化劑存在下之氫)的存在下，以苯甲醛處理(R)-5-(2-胺乙基)-1-(6,8-二氟-色滿-3-基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮以進行還原性烷基化而製得。如偏好，完成後，粗產品可藉由管柱層析法於矽膠上純化。
根據本發明另一態樣，提供一種醫藥組合物，該組合物包含與醫藥有效載體結合之治療有效量的上述化合物。
根據本發明另一態樣，提供一種組合物，該組合物包含與醫藥有效載體及選自下述類群之一或多種化合物結合之治療有效量的上述化合物。
尤其，式I或X之化合物可與以下類群化合物中之一或多者結合：利尿劑；β-腎上腺素拮抗劑；α2-腎上腺素促效劑；α1-腎上腺素拮抗劑；雙β-及α-腎上腺素拮抗劑；鈣通道阻斷劑；鉀通道活化劑；抗心率不整劑；ACE抑制劑； AT1受體拮抗劑；腎素抑制劑；降脂劑、血管肽酶抑制劑；硝酸酯；內皮素拮抗劑；中性內肽酶抑制劑；抗血管收縮素疫苗；血管舒張劑；磷酸二酯酶抑制劑；強心苷；5-羥色胺拮抗劑；及CNS作用劑。
最實用的利尿劑包含：(1)環利尿劑，尤其係呋喃苯胺酸(furosemide)、丁尿胺(bumetanide)、利尿酸(ethacrynic acid)、托拉塞米(torasemide)、阿佐塞米(azosemide)、莫唑胺(muzolimine)、吡咯他尼(piretanide)、曲帕胺(tripamide)。
(2)噻嗪類利尿劑，尤其係苄氟噻唑(bendroflumethiazole)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(bydrochlorothiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、甲氯噻嗪(metbylclothiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)。
(3)類噻嗪類利尿劑，尤其係氯噻酮(chlorthalidone)、吲達帕胺(indapamide)、美托拉宗(metozalone)、喹乙宗(quinethazone)。
(4)留鉀性利尿劑，尤其係阿米洛利(amiloride)，氨苯喋啶(triamterene)。
(5)醛固酮拮抗劑，尤其係螺內酯(spirolactone)、坎利酮(canrenone)、依普利酮(eplerenone)。
(6)上述利尿劑的組合。
可使用上述一種以上的利尿劑。
最實用的β-腎上腺素拮抗劑包含：噻嗎洛爾(timolol)、美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、普萘洛爾(propranolol)、比索洛爾(bisoprolol)、奈比洛爾(nebivolol)。可使用上述一種以上的β-腎上腺素拮抗劑。
最實用的α2-腎上腺素促效劑包含：可樂定(clonidine)、胍那苄(guanabenz)、胍法辛(guanfacine)。可使用上述一種以上的α2-腎上腺素促效劑。
最實用的α1-腎上腺素拮抗劑包含：哌唑嗪(prazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、酚妥拉明(phentolamine)。可使用上述一種以上的α1-腎上腺素拮抗劑。
最實用的雙β-及α-腎上腺素拮抗劑(除了彼等説明書別處所提及者)包含：卡維地洛(carvedilol)、拉貝洛爾(labetalol)。可使用上述一種以上的雙β-及α-腎上腺素拮抗劑。
鉀通道活化劑包含尼可地爾(nicorandil)。
最實用的鈣通道阻斷劑包含：氨氯地平(amlodipine)、苄普地爾(bepridil)、地爾硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、依拉迪平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼非待平(nifedipine)、尼摩待平(nimodipine)、尼索待平(nisoldipine)、維拉帕米(verapamil)。可使用上述一種以上的鈣通道阻斷劑。
抗心率不整劑除了彼等説明書中別處所提及者另包含：鈉通道阻斷劑，例如奎尼丁(quinidine)、普魯卡因胺(procainamide)、丙吡胺(disopyramide)、利多卡因(lidocaine)、美西律(mexiletine)、妥卡律(tocainide)、苯妥 英(phenytoin)、恩卡尼(encainide)、氟卡尼(flecainide)、莫雷西嗪(moricizine)及普蘿帕酮(propafenone)；鉀通道阻斷劑例如：胺碘酮(amiodarone)、溴苄銨(bretylium)、伊布利特(ibutilide)、多非利特(dofetilide)、阿齊利特(azimilide)、氯非銨(clofilium)、替地沙米(tedisamil)、司美利特(sematilide)、索他洛爾(sotalol)；及艾司洛爾(esmolol)、普萘洛爾(propranolol)、美托洛爾(metoprolol)。可使用一種以上説明書中所提及之抗心率不整劑。
最實用的ACE抑制劑包含：苯那普利(benzepril)、卡托普利(captopril)、依拉普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、咪達普利(imidapril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)。可使用上述一種以上的ACE抑制劑。
最實用的AT1受體拮抗劑包含：坎地沙坦(candesartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)、依普沙坦(eprosartan)。可使用上述一種以上的AT1受體拮抗劑。
降脂劑包含：他汀(statin)類例如阿伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、帕伐他汀(pravastatin)、蘿伐他汀(rosuvastatin)、斯伐他汀(simvastatin)；膽汁酸螯合劑例如考來烯胺 (cholestyramine)、考來替泊(colestipol)及考來維侖(colesevelam)；膽固醇吸收抑制劑例如依澤替米貝(ezetimibe)；苯氧芳酸(fibrate)類包含非諾貝特(fenofibrate)、吉非蘿齊(gemfibrozil)；菸鹼酸。可使用上述一種以上的降脂劑。
最實用的硝酸酯包含：有機硝酸酯例如：亞硝酸戊酯、硝化甘油、二硝酸異山梨酯、5-單硝酸異山梨酯、四硝酸赤藻糖酯。可使用上述一種以上的有機硝酸酯。
內皮素拮抗劑包含：波生坦(bosentan)、司他生坦(sitaxsentan)。可使用上述一種以上的内皮素拮抗劑。
最實用的血管舒張劑(除了彼等説明書中別處所提及者)包含：肼苯噠嗪(hydralazine)、米諾地爾(minoxidil)、硝普鈉(sodium nitroprusside)、二氮嗪(diazoxide)。可使用上述一種以上的血管舒張劑。
最實用的磷酸二酯酶抑制劑包含：米利酮(milrinone)、氨力農(inamrinone)。可使用上述一種以上的磷酸二酯酶抑制劑。
強心苷包含：allocar、corramedan、洋地黃毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)、拉諾辛(lanoxin)、purgoxin、西地蘭-D (cedilanid-D)、crystodigin、地高辛膠囊劑(lanoxicaps)。可使用上述一種以上的強心苷。
5-羥色胺拮抗劑包含：氯氮平(clozapine)、洛沙平(loxapine)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、利坦色林(ritanserin)、酮色林 (ketanserin)、阿莫沙平(amoxapine)。可使用上述一種以上的5-羥色胺拮抗劑。
CNS作用劑除此説明書中別處所提及者另包含咪唑啉促效劑例如莫索尼定(moxonidine)。最實用的CNS作用劑為甲基多巴(methyldopa)。
最實用的腎素抑制劑包含：阿利克崙(aliskiren)、依那克崙(enalkiren)、地替吉崙(ditekiren)、特拉吉侖(terlakiren)、雷米吉崙(remikiren)、扎吉崙(zankiren)、環丙吉崙(ciprokiren)。可使用上述一種以上的腎素抑制劑。
最實用的血管肽酶抑制劑包含：奧馬曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)、gemopatrilat。可使用上述一種以上的血管肽酶抑制劑。
在治療心臟衰竭中所使用之其他藥物亦可與式I或X之化合物結合。該等物包含鈣增敏劑；HMG CoA還原酶抑制劑；血管加壓素拮抗劑；腺苷A1受體拮抗劑；心房利尿鈉肽(ANP)促效劑；螯合劑；促腎上腺皮質素釋放因子受體；類升糖素肽-1促效劑；鈉、鉀三磷酸腺苷酶抑制劑；末期糖化最終產物(AGE)交聯抑制劑；混合腦啡肽酶/內皮素轉化酶(NEP/ECE)抑制劑；孤啡肽受體(ORL-1)促效劑(例如阿普唑侖(alprazolam))；黃嘌呤氧化酶抑制劑；苯二氮呯(benzodiazepine)促效劑；心肌蛋白活化劑；凝乳酶抑制劑；內皮一氧化氮合成酶(ENOS)轉錄增強物；中性內肽酶抑制劑例如塞奧芬(thiorphan)。
本發明亦設想使用含上述類群化合物之奈匹司他。
欲製備式I或X之化合物的醫藥組合物，將無活性醫藥上可接受的載體與活性化合物混合。該等醫藥上可接受的載體為固體或液體。固態製劑包含粉末、錠劑、分散性粒劑及膠囊。載體可為一種或多種亦可作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、結合劑或錠劑崩解劑之物質；其亦可為囊裝材料。
藥物製劑較佳為單位劑型，例如包裝製劑，含散量製劑之包裝，例如壓緊錠劑、膠囊及粉末於小瓶或安瓿中。
劑量可根據病人需求、疾病嚴重性及欲使用之特定化合物而變。方便起見，總日劑量可分開並在一天內分批投與。預期每天投與一次或兩次將係最適合的。決定特定狀況之適宜劑量係在熟諳醫學技術者的技能範圍內。
根據本發明另一態樣，提供一種如上述用作藥劑之式I或式X之化合物。
根據本發明另一態樣，提供如上述式I或式X之化合物於製造用於治療疾病之藥劑之用途，而在該等疾病中降低多巴胺羥基化形成去甲腎上腺素係具有治療益處。
式I或X之化合物亦可結合選自以下類群化合物中之多種化合物中之一者：利尿劑；β-腎上腺素拮抗劑；α2-腎上腺素促效劑；α1-腎上腺素拮抗劑；雙β-及α-腎上腺素拮抗劑；鈣通道阻斷劑；鉀通道活化劑；抗心率不整劑；ACE抑制劑；AT1受體拮抗劑；腎素抑制劑；降脂劑、血管肽酶抑制劑；硝酸酯；內皮素拮抗劑；中性內肽酶抑制劑；抗血管收縮素疫苗；血管舒張劑；磷酸二酯酶抑制劑；強 心苷；5-羥色胺拮抗劑；CNS作用劑；鈣增敏劑；HMG CoA還原酶抑制劑；血管加壓素拮抗劑；腺苷A1受體拮抗劑；心房利尿鈉肽(ANP)促效劑；螯合劑；促腎上腺皮質素釋放因子受體；類升糖素肽-1促效劑；鈉、鉀三磷酸腺苷酶抑制劑；末期糖化最終產物(AGE)交聯抑制劑；混合腦啡肽酶/内皮素轉化酶(NEP/ECE)抑制劑；孤啡肽受體(ORL-1)促效劑(例如阿普唑侖)；黃嘌呤氧化酶抑制劑；苯二氮呯促效劑；心肌蛋白活化劑；凝乳酶抑制劑；內皮一氧化氮合成酶(ENOS)轉錄增強物；及中性內肽酶抑制劑例如塞奧芬。
如文中所用，術語治療及變化形式如"處理"或"療法"係指益於人類或非人類動物之任何療程。治療可能涉及現有條件或可為預防法(預防性治療)。治療可包含治病、緩和或預防效果。以式I或X之化合物與其他類群化合物中之一者組合之治療包含同時及依序投與兩種或多種藥物。
根據本發明另一態樣，提供如上述式I或式X之化合物於製造用於治療受焦慮症患者的藥劑之用途。
焦慮症包含(但不限制於)泛焦慮症、社交焦慮症、創傷後壓力症候群、急性壓力症候群、強迫症、恐慌症例如恐慌發作及恐懼症例如空室恐懼症、社交懼怕症、特殊恐懼症。另外，利用本發明化合物可治療之焦慮症可見美國精神病學會429-484頁：精神疾病之診斷及統計手冊，第四版，正文修訂，華盛頓，DC，美國精神病學會，2000。
根據本發明另一態樣，提供如上述式I或式X之化合物於 製造用於治療偏頭痛的藥劑之用途。
根據本發明另一態樣，提供如上述式I或式X之化合物於製造用於治療受心血管疾病患者的藥劑之用途。
根據本發明另一態樣，提供如上述式I或式X之化合物於製造用於治療高血壓或慢性或充血性心臟衰竭的藥劑之用途。
根據本發明另一態樣，提供如上述式I或式X之化合物於製造用於治療以下一或多種適應症的藥劑之用途：心絞痛、心律不整及血液循環不良例如雷諾氏(Raynaud)現象。
根據本發明另一態樣，提供如上述式I或式X之化合物於製造用於抑制多巴胺-β-羥化酶的藥劑之用途。
根據本發明另一態樣，提供一種治療焦慮症之方法，該方法包含將治療有效量之如上述式I或式X之化合物投與需其之病人。
根據本發明另一態樣，提供一種治療偏頭痛之方法，該方法包含將治療有效量之如上述式I或式X之化合物投與需其之病人。
根據本發明另一態樣，提供一種治療心血管疾病之方法，該方法包含將治療有效量之如上述式I或式X之化合物投與需其之病人。
根據本發明另一態樣，提供一種治療高血壓之方法，該方法包含將治療有效量之如上述式I或式X之化合物投與需其之病人。
根據本發明另一態樣，提供一種治療慢性或充血性心臟衰竭之方法，該方法包含將治療有效量之如上述式I或式X之化合物投與需其之病人。
根據本發明另一態樣，提供一種治療以下一或多種適應症之方法：心絞痛、心律不整及血液循環不良例如雷諾氏現象，該方法包含將治療有效量之如上述式I或式X之化合物投與需其之病人。
上述治療方法可進一步包含同時或依序投與選自以下類群化合物之一種藥物：利尿劑；β-腎上腺素拮抗劑；α2-腎上腺素促效劑；α1-腎上腺素拮抗劑；雙β-及α-腎上腺素拮抗劑；鈣通道阻斷劑；鉀通道活化劑；抗心率不整劑；ACE抑制劑；AT1受體拮抗劑；腎素抑制劑；降脂劑、血管肽酶抑制劑；硝酸酯；內皮素拮抗劑；中性內肽酶抑制劑；抗血管收縮素疫苗；血管舒張劑；磷酸二酯酶抑制劑；強心苷；5-羥色胺拮抗劑；CNS作用劑；鈣增敏劑；HMG CoA還原酶抑制劑；血管加壓素拮抗劑；腺苷A1受體拮抗劑；心房利尿鈉肽(ANP)促效劑；螯合劑；促腎上腺皮質素釋放因子受體；類升糖素肽-1促效劑；鈉、鉀三磷酸腺苷酶抑制劑；末期糖化最終產物(AGE)交聯抑制劑；混合腦啡肽酶/內皮素轉化酶(NEP/ECE)抑制劑；孤啡肽受體(ORL-1)促效劑(例如阿普唑侖)；黃嘌呤氧化酶抑制劑；苯二氮呯促效劑；心肌蛋白活化劑；凝乳酶抑制劑；內皮一氧化氮合成酶(ENOS)轉錄增強物；及中性內肽酶抑制劑例如塞奧芬。
除非另外説明，在本説明書中術語烷基(不管獨自使用或與其他部分結合使用)係指包含一至六個碳原子的直或分支烴鏈，視需要可經芳基、烷氧基、鹵素、烷氧羰基或羥基羰基取代；術語芳基(不管獨自使用或與其他部分結合使用)係指苯基或萘基，視需要可經烷基、烷氧基、鹵素或硝基取代；術語鹵素係指氟、氯、溴或碘；術語雜芳基係指雜芳香族基團。再者，除非另外説明，否則術語"烷氧基"及"烷基氧基"可互換。
材料與方法
雄性NMRI小鼠係獲自Harlan-Interfauna(西班牙)且在受控制的環境條件下(12 h光/暗循環周期及室溫22±1℃)保持每籠10隻。食物與自來水可隨意取用且實驗係在白天進行。
時間=0 h時，該等動物經胃管灌食法口服投與既定劑量之測試化合物(見圖2)或媒劑(水)。在投藥後9 h，斷頭處死該等動物且移出心臟(左心房及左心室)與腦(頂葉皮質層)，稱重且在4℃下一定體積之0.2 M過氯酸中暗處保存12 h。培養後，離心過濾(0.2 μM/10 min/~5000 rpm, 4℃)培養物以收集最終上層液。在-80℃下冷凍保存上層液直至分析為止。經具有電化學檢測之高壓液相層析法量化上層液中之多巴胺及去甲基腎上腺素。
結果
如由圖1可見，當與先前技術之其他DβH抑制劑相比時，式X化合物相較於大腦對心臟表現出顯著選擇性。
 實例 實例1 (R )-5-(2-(苄胺基)乙基)-1-(6,8-二氟色滿-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮。
在20-25℃下，將氰基硼氫化鈉(0.67g,10.66mmol)分批加入(R )-5-(2-胺乙基)-1-(6,8-二氟色滿-3-基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮(2.36g,7.58mmol)與苯甲醛(0.85ml,8.34mmol)於甲醇(15ml)與二氯甲烷(15ml)之混合物中。攪拌該混合物64h，隨攪拌以1N HCl(12ml)，接著以3N NaOH(12ml)中止反應。該混合物經DCM(100ml)萃取，有機相經鹽水(50ml)沖洗、乾燥(MgSO4 )且蒸發至乾。殘留物在矽膠管柱上以乙酸乙酯及乙酸乙酯與甲醇之混合物(9：1)作為溶析液進行純化。收集包含產物的餾分，在低壓下蒸發至約20ml，然後於冰上冷卻。收集沈澱物，經乙酸乙酯-石油醚(1：1)之混合物沖洗，在空氣中乾燥。產量為1.25g(41%)，產物的mp為188-90℃(2-丙醇-DCM)。
應了解上述本發明可在所附請求項範圍內作修改。
所參考之附圖為：圖1顯示BIA 5-497、498、508、1058、奈匹司他與453於NMRi小鼠心臟與頂葉皮層的去甲腎上腺素含量之影響；及圖2顯示所測化合物之結構
(無元件符號說明)

Claims (24)

  1. 一種式I化合物： 其中R1 、R2 及R3 可為相同或不同且表示氫、鹵素、烷基、硝基、胺基、烷羰基胺基、烷胺基或二烷胺基；R4 表示-烷基-芳基；X表示CH2 、氧原子或硫原子；n為2或3；個別(R)-及(S)-對映異構物或其對映異構物之混合物；或其醫藥上可接受的鹽及酯，其中術語烷基係指包含一至六個碳原子的直或分支烴鏈，其係未經取代或經芳基、烷氧基、鹵素、烷氧羰基或羥基羰基取代；術語芳基係指苯基或萘基，其係未經取代或經烷基、烷氧基、鹵素或硝基取代；及術語鹵素係指氟、氯、溴或碘。
  2. 如請求項1之化合物，其中n為2。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中X為O。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R4 表示-CH2 -芳基。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R4 之芳基為苯基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R1 、R2 及R3 中之一者為氫且其他為氟。
  7. 一種製備如請求項1所定義之式I化合物之個別(R)-及(S)- 對映異構物或該等對映異構物之混合物及其醫藥上可接受的鹽或酯之方法，該方法包含在還原性烷基化條件下，使式III化合物之個別(R)-或(S)-對映異構物或該等對映異構物之混合物： (其中X、R1 、R2 、R3 及n具有如請求項1之相同意義)與式IV化合物反應： 其中R5 表示芳基或雜芳基，其中術語芳基係指苯基或萘基，其係未經取代或經烷基、烷氧基、鹵素或硝基取代；術語鹵素係指氟、氯、溴或碘；術語雜芳基係指雜芳香族基團。
  8. 一種式X之化合物： 其(R)或(S)對映異構物，或(R)及(S)對映異構物之混合物 或其醫藥上可接受的鹽。
  9. 如請求項8之化合物，其中該化合物為式X化合物之(R)對映異構物。
  10. 如請求項8或9之化合物，其包含式X化合物之鹽酸鹽。
  11. 如請求項7之方法，其係用於製備如請求項8至10中任一項之式X化合物，其包含在還原性烷基化反應條件下，以苯甲醛處理(R)-5-(2-胺乙基)-1-(6,8-二氟-色滿-3-基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮。
  12. 如請求項11之方法，其中該還原性烷基化係在還原試劑之存在下進行。
  13. 如請求項12之方法，其中該還原試劑為氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或在氫化催化劑存在下之氫。
  14. 如請求項11至13中任一項之方法，其中該處理係在甲醇與二氯甲烷的混合物中進行。
  15. 如請求項11至13中任一項之方法，其中該方法進一步包含一純化步驟。
  16. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之與醫藥上有效載體組合之如請求項1至6及8至10中任一項之化合物。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其進一步包含選自以下類群化合物之一或多種化合物：利尿劑；β-腎上腺素拮抗劑；α2-腎上腺素促效劑；α1-腎上腺素拮抗劑；雙β-及α-腎上腺素拮抗劑；鈣通道阻斷劑；鉀通道活化劑；抗心率不整劑；ACE抑制劑；AT1受體拮抗劑；腎素抑制 劑；降脂劑、血管肽酶抑制劑；硝酸酯；內皮素拮抗劑；中性內肽酶抑制劑；抗血管收縮素疫苗；血管舒張劑；磷酸二酯酶抑制劑；強心苷；5-羥色胺拮抗劑；CNS作用劑；鈣增敏劑；HMG CoA還原酶抑制劑；血管加壓素拮抗劑；腺苷A1受體拮抗劑；心房利尿鈉肽(ANP)促效劑；螯合劑；促腎上腺皮質素釋放因子受體；類升糖素肽-1促效劑；鈉、鉀三磷酸腺苷酶抑制劑；末期糖化最終產物(AGE)交聯抑制劑；混合腦啡肽酶/內皮素轉化酶(NEP/ECE)抑制劑；孤啡肽受體(ORL-1)促效劑；黃嘌呤氧化酶抑制劑；苯二氮呯(benzodiazepine)促效劑；心肌蛋白活化劑；凝乳酶抑制劑；內皮一氧化氮合成酶(ENOS)轉錄增強物；及中性內肽酶抑制劑。
  18. 2、8及9中任一項之化合物，其係用作藥劑。
  19. 一種如請求項1至6及8至10中任一項之化合物之用途，其係用於製造用於治療疾病之藥劑，而在該等疾病中降低多巴胺羥基化形成去甲腎上腺素係具有治療益處。
  20. 一種如請求項1至6及8至10中任一項之化合物之用途，其係用於製造用於治療受苦於焦慮症、偏頭痛、心血管疾病、高血壓或慢性或充血性心臟衰竭之患者的藥劑；或用於治療一或多種以下適應症的藥劑：心絞痛、心律不整及血液循環不良。
  21. 如請求項20之化合物之用途，其中該藥劑係於治療雷諾 氏(Raynaud)現象。
  22. 一種如請求項1至6及8至10中任一項之化合物之用途，其係用於製造用於抑制多巴胺-β-羥化酶的藥劑。
  23. 如請求項19至22中任一項之化合物之用途，其中該藥劑係與選自以下類群化合物中之一或多種化合物合併投與：利尿劑；β-腎上腺素拮抗劑；α2-腎上腺素促效劑；α1-腎上腺素拮抗劑；雙β-及α-腎上腺素拮抗劑；鈣通道阻斷劑；鉀通道活化劑；抗心率不整劑；ACE抑制劑；AT1受體拮抗劑；腎素抑制劑；降脂劑、血管肽酶抑制劑；硝酸酯；內皮素拮抗劑；中性內肽酶抑制劑；抗血管收縮素疫苗；血管舒張劑；磷酸二酯酶抑制劑；強心苷；5-羥色胺拮抗劑；CNS作用劑；鈣增敏劑；HMG CoA還原酶抑制劑；血管加壓素拮抗劑；腺苷A1受體拮抗劑；心房利尿鈉肽(ANP)促效劑；螯合劑；促腎上腺皮質素釋放因子受體；類升糖素肽-1促效劑；鈉、鉀三磷酸腺苷酶抑制劑；末期糖化最終產物(AGE)交聯抑制劑；混合腦啡肽酶/內皮素轉化酶(NEP/ECE)抑制劑；孤啡肽受體(ORL-1)促效劑；黃嘌呤氧化酶抑制劑；苯二氮呯促效劑；心肌蛋白活化劑；凝乳酶抑制劑；內皮一氧化氮合成酶(ENOS)轉錄增強物；中性內肽酶抑制劑。
  24. 如請求項23之用途，其中該藥劑係與選自所列類群化合物之化合物同時投與或依序投與。
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