ES2632351T3 - Formas cristalinas y procedimientos para su preparación - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para purificar la forma cristalina A de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1Himidazol- 2(3H)-tiona que comprende la recristalización de clorhidrato de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1Himidazol- 2(3H)-tiona en al menos un disolvente orgánico, en el que el procedimiento de purificación comprende además la conversión de clorhidrato de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)- tiona a (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona utilizando un hidróxido de metal alcalino, en el que la Forma A es una forma no solvatada y tiene un patrón de DRXP con picos en 14,0, 16,1, 16,6, 19,2 y 20,4 °2θ ± 0,2 °2θ.

Description

Formas cristalinas y procedimientos para su preparación

Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento para purificar una innovadora forma cristalina de 1-[(3R)-6,8difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona, es decir, el enantiómero R de

Antecedentes y estado de la técnica

El interés en el desarrollo de inhibidores de dopamina-β-hidroxilasa (DβH) se ha centrado en la hipótesis de que la inhibición de esta enzima puede proporcionar mejoras clínicas significativas en pacientes que padecen trastornos cardiovasculares tales como hipertensión o insuficiencia cardiaca crónica. La justificación del uso de los inhibidores de la DβH está basada en su capacidad para inhibir la biosíntesis de la noradrenalina, la cual se consigue vía hidroxilación enzimática de la dopamina. La activación de los sistemas neurohumorales, principalmente del sistema nervioso simpático, es la principal manifestación clínica de la insuficiencia cardiaca congestiva (Parmley, W.W., Clinical Cardiology, 18: 440-445, 1995). Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva poseen elevadas concentraciones de noradrenalina en plasma (Levine, T.B. y col., Am. J. Cardiol., 49:1659-1666, 1982), un flujo simpático central aumentado (Leimbach, W.N. y col., Circulation, 73: 913-919, 1986) y un excedente aumentado de la noradrenalina cardiorrenal (Hasking, G.J. y col., Circulation, 73:615-621, 1966). La exposición prolongada y excesiva del miocardio a la noradrenalina puede conducir a la regulación a la baja de los adrenoceptores cardíacos β1, al remodelado del ventrículo izquierdo, a arritmias y necrosis, pudiendo todo ello disminuir la integridad funcional del corazón. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que poseen elevadas concentraciones de noradrenalina en plasma tienen asimismo el pronóstico a largo plazo más desfavorable (Cohn, J.N. y col., N. Engl. J. Med., 311:819-823, 1984). Mayor importancia reviste la observación de que las concentraciones en plasma de noradrenalina están ya elevadas en los pacientes asintomáticos que no tienen insuficiencia cardiaca manifiesta y pueden predecir la mortalidad y mortalidad subsiguientes (Benedict, C.R. y col., Circulation, 94:690-697, 1996). Esto implica que el impulso simpático activado no es simplemente un marcador clínico de insuficiencia cardiaca congestiva, sino que puede contribuir al empeoramiento progresivo de la enfermedad.

Los potentes inhibidores de dopamina-β-hidroxilasa que tienen una elevada potencia y un acceso al cerebro significativamente reducido se desvelan en el documento WO 2008/136695. El documento WO 2008/136695 describe compuestos de fórmula I:

en la que R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrógenos, halógenos, un grupo alquilo, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; R4 significa alquilarilo o alquilheteroarilo; X significa CH2, átomo de oxígeno o átomo de azufre; n es 2 o 3; incluyendo los enantiómeros (R) y (S) individuales o mezclas de enantiómeros de los mismos; e incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres, en el que el término alquilo significa cadenas de hidrocarburos, lineales o ramificadas, que contienen de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituidos por grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término arilo significa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, alquiloxi, halógeno o nitro; el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo; el término heteroarilo significa grupo heteroaromático. En particular, el documento WO 2008/136695 describe 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona.

Los procedimientos de preparación de compuestos de fórmula I, y en particular 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona, se describen en el documento WO 2008/136695 y se incorporan por referencia en el presente documento.

Se conoce que las formas polimórficas del mismo fármaco pueden tener propiedades farmacéuticamente importantes esencialmente diferentes, tales como características de disolución y biodisponibilidad, así como estabilidad del fármaco. Además, diferentes formas pueden tener tamaños de partículas, dureza y temperatura de transición vítrea diferentes. De este modo, una forma puede proporcionar ventajas significativas sobre otras formas del mismo fármaco en procedimientos de fabricación de una forma de dosificación sólida, tal como una medición precisa de los principios activos, filtración más fácil o mayor estabilidad durante la granulación o el almacenamiento. Además, un procedimiento particular adecuado para una forma puede proporcionar a los fabricantes de fármacos diversas ventajas tales como disolventes o procedimientos económica o ambientalmente adecuados o mayor pureza

o rendimiento del producto deseado.

Sumario de la invención

Se desvela en el presente documento polimorfos cristalinos de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona y procedimientos para su preparación. Las nuevas formas polimorfas de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2Himidazol-2-tiona exhiben una elevada estabilidad en estrés mecánico y/o por vapor de agua. Se desvela asimismo en el presente documento una forma amorfa de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona y procedimientos para su preparación.

En adelante, 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol2-tiona se referirá como tal o como "compuesto 2".

En la siguiente descripción de la presente invención, las formas polimórficas se describen teniendo un patrón de DRXP con picos en las posiciones enumeradas en las respectivas Tablas. Queda entendido que, en una realización, la forma polimórfica tiene un patrón de DRXP con picos en las posiciones °2θ enumeradas ± 0,2 °2θ con cualquier valor de intensidad (% (I/Io)); o en otra realización, un patrón de DRXP con picos en las posiciones °2θ enumeradas ± 0,1 °2θ. Es preciso señalar que los valores de intensidad se incluyen únicamente para información y la definición de cada uno de los picos no debe interpretarse como limitada a valores de intensidad particular.

Se desvela en el presente documento una Forma cristalina A de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona.

En una realización, la Forma cristalina A del compuesto 2 no es un solvato, es decir, la Forma A del compuesto 2 es una forma no solvatada.

De acuerdo con la presente invención, no solvatada significa que la curva termogravimétrica (TGA) de la Forma cristalina A del compuesto 2 muestra una pérdida de peso inferior a aproximadamente 1 % en peso, preferentemente inferior a aproximadamente 0,6 %, más preferentemente sin pérdida de peso por debajo de aproximadamente 200 ºC.

Se desvela en el presente documento que la Forma A del compuesto 2 tiene un patrón de DRXP con picos en 14,0, 16,1, 16,6, 19,2 y 20,4 °2θ ± 0,2 °2θ. El patrón de DRXP puede tener picos adicionales en 15,6 y 18,4 °2θ ± 0,2 °2θ.

La Forma A puede caracterizarse por tener un patrón de difracción de rayos X en polvo (DRXP) con picos presentados en la Tabla 1.

Tabla 1

°2θ espacio d (Å) Intensidad (%)

14,01 6,322 ± 0,045 24

15,58 5,688 ± 0,037 48

16,07 5,517 ± 0,034 100

16,63 5,330 ± 0,032 44

18,40 4,821 ± 0,026 31

19,19 4,625 ± 0,024 64

20,36 4,362 ± 0,021 27

En una realización, la Forma A se caracteriza por tener un patrón de difracción de rayos X en polvo (DRXP) con uno

o más de los picos presentados en la Tabla 2. Tabla 2 °2θ espacio d (Å) Intensidad (%) 7,93 11,154 ± 0,142 6 8,01 11,038 ± 0,139 4 10,18 8,687 ± 0,086 1 11,80 7,498 ± 0,064 5 12,26 7,222 ± 0,059 3 12,74 6,949 ± 0,055 6 14,01 6,322 ± 0,045 24 14,54 6,090 ± 0,042 6 15,58 5,688 ± 0,037 48 16,07 5,517 ± 0,034 100 16,48 5,378 ± 0,033 13 16,63 5,330 ± 0,032 44 17,69 5,015 ± 0,028 2 18,40 4,821 ± 0,026 31 19,19 4,625 ± 0,024 64 19,61 4,528 ± 0,023 2 19,78 4,490 ± 0,023 2 20,36 4,362 ± 0,021 27 21,05 4,221 ± 0,020 2 21,33 4,166 ± 0,019 11 21,80 4,077 ± 0,019 8 22,05 4,032 ± 0,018 9 22,27 3,993 ± 0,018 15 23,38 3,804 ± 0,016 34 23,75 3,746 ± 0,016 67 24,20 3,677 ± 0,015 71 24,39 3,650 ± 0,015 6 24,92 3,573 ± 0,014 25 25,41 3,506 ± 0,014 13 25,67 3,470 ± 0,013 35 26,63 3,348 ± 0,012 36 26,91 3,313 ± 0,012 6 27,16 3,283 ± 0,012 47

°2θ

(continuación)espacio d (Å) Intensidad (%)

27,43

3,252 ± 0,012 5

28,26

3,158 ± 0,011 19

28,58

3,123 ± 0,011 3

28,77

3,104 ± 0,011 2

29,33

3,045 ± 0,010 7

En otra realización, la Forma A tiene el patrón de DRXP como se muestra en la Figura 2.

Se desvela en el presente documento una Forma cristalina A de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona que tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) que muestra una pérdida de peso con una temperatura de activación de 259 ºC ± 5 ºC. En una realización, el termograma TGA muestra una pérdida de peso con una temperatura de activación que oscila de aproximadamente 257 ºC a aproximadamente 262 ºC. En una realización, la Forma A tiene un termograma TGA que muestra una pérdida de peso con una temperatura de activación de aproximadamente 259 ºC.

En una realización, la Forma A tiene el termograma TGA como se muestra en la Figura 3.

Se desvela en el presente documento la Forma cristalina A de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona que tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial (CBD) que muestra un pico endotérmico con una temperatura de activación de 192 ºC ± 2 ºC y un máximo de pico a 193 ºC ± 2 ºC. En una realización, el termograma CBD muestra un pico endotérmico con una temperatura de activación que oscila de aproximadamente 190 ºC a aproximadamente 192 ºC. En una realización, la CBD muestra un pico endotérmico con un máximo de pico que oscila de aproximadamente 193 ºC a aproximadamente 194 ºC. En una realización, la Forma A tiene un termograma CBD que tiene un pico endotérmico con una temperatura de activación de aproximadamente 192 ºC y un máximo de pico a aproximadamente 193 ºC. En una realización, el termograma CBD muestra un calor de fusión de 141 J/g ± 10 J/g. En una realización, el termograma CBD muestra un calor de fusión que oscila de aproximadamente 139 J/g a aproximadamente 147 J/g. En una realización, el termograma CBD muestra un calor de fusión de aproximadamente 147 J/g.

En una realización, la Forma A del compuesto 2 tiene un termograma CBD como se muestra en la Figura 4.

En una realización adicional, la Forma A del compuesto 2 es un material que exhibe baja higroscopicidad sobre un intervalo de humedad relativa (HR) del 5 % al 95 %. El material de baja higroscopicidad puede definirse como un material que exhibe <0,5 % en peso (p) de absorción de agua sobre un intervalo de humedad relativa especificado.

En una realización adicional, la Forma A exhibe una pérdida insignificante en el equilibrio a ~5 % de HR. En el contexto de la presente memoria descriptiva, "insignificante" significa inferior a 0,5 % en peso.

En otra realización, la Forma A demuestra aproximadamente 0,02 % en peso de ganancia entre aproximadamente 5 % a aproximadamente 75 % de HR. En una realización, la Forma A demuestra aproximadamente 0,19 % de ganancia entre aproximadamente 75% a aproximadamente 95% de HR. En otra realización, la Forma A demuestra aproximadamente 0,20 % de pérdida entre aproximadamente 95 % a aproximadamente 5 % de HR con histéresis entre 85 % a aproximadamente 45 % de RH tras desorción.

De forma ventajosa, la Forma A tiene una baja higroscopicidad y permanece estable como una forma cristalina tras estrés mecánico y por vapor de agua.

Se desvela asimismo en el presente documento la Forma cristalina B de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona.

La Forma cristalina B del compuesto 2 es un solvato de acetato de etilo. En una realización, la Forma B comprende entre 0,1 y 0,2 moles de acetato de etilo. En una realización, la Forma B comprende aproximadamente 0,1 moles de acetato de etilo. En otra realización, la forma B comprende aproximadamente 0,2 moles de acetato de etilo.

Se desvela en el presente documento la Forma B de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona, que es un solvato de acetato de etilo, que comprende preferentemente entre 0,1 y 0,2 moles de acetato de etilo y que tiene un patrón de DRXP con picos de 7,9 a 8,0, 14,0, 16,0 a 16,1, 19,2 y 20,4 °2θ ± 0,2 °2θ. El patrón de DRXP puede tener picos adicionales en 15,6, 16,7 y 18,4 °2θ ± 0,2 °2θ.

En otra realización, la Forma B del compuesto 2 se caracteriza por tener un patrón de difracción de rayos X en polvo

(DRXP) con picos presentados en la Tabla 3. Tabla 3 °2θ espacio d (Å) Intensidad (%)

(7,93-7,95) 11. 145 ± 0,142-11,121 ± 0,141 16-19 (14,00-14,04) 6,326 ± 0,045-6,308 ± 0,045 20-20 (15,59-15,60) 5,685 ± 0,036-5,681 ± 0,036 58-64 (16,02-16,05) 5,533 ± 0,035-5,521 ± 0,034 100-100 (16,65-16,66) 5,325 ± 0,032-5,323 ± 0,032 81-71 18,39 4,823 ± 0,026 48 (19,17-19,20) 4,630 ± 0,024-4,624 ± 0,024 99-92 20,37 4,361 ± 0,021 31

En una realización, la Forma B se caracteriza por tener un patrón de difracción de rayos X en polvo (DRXP) con uno

o más de los picos presentados en la Tabla 4.

Tabla 4 °2θ espacio d (Å) Intensidad (%)

(7,93-7,95) 11,145 ± 0,142-11,121 ± 0,141 16-19 (11,79-11,85) 7,504 ± 0,064-7,468 ± 0,063 5-6 (12,26-12,30) 7,219 ± 0,059-7,196 ± 0,059 7-8 (12,71-12,75) 6,964 ± 0,055-6,943 ± 0,055 6-7 (14,00-14,04) 6,326 ± 0,045-6,308 ± 0,045 20-20 (14,52-14,53) 6,101 ± 0,042-6,095 ± 0,042

6-6 (15,59-15,60) 5,685 ± 0,036-5,681 ± 0,036

58-64

(16,02-16,05) 5,533 ± 0,035-5,521 ± 0,034 100-100

(16,65-16,66) 5,325 ± 0,032-5,323 ± 0,032 81-71

(17,61-17,69) 5,036 ± 0,029-5,013 ± 0,028 4-3

18,39 4,823 ± 0,026 48-58

(19,17-19,20) 4,630 ± 0,024-4,624 ± 0,024 99-92

20,37 4,361 ± 0,021 31-34

(21,27-21,30) 4,177 ± 0,020-4,171 ± 0,019 12-10

(21,82-21,84) 4,073 ± 0,019-4,070 ± 0,018 12-19

22,09 4,025 ± 0,018 15-21 (22,19-22,24) 4,005 ± 0,018-3,998 ± 0,018 15-20 23,34 3,811 ± 0,016 22-26 (23,72-23,76) 3,750 ± 0,016-3,745 ± 0,016 59-62

(24,18-24,19) 3,681 ± 0,015-3,679 ± 0,015 73-65

(continuación)

°2θ espacio d (Å) Intensidad (%)

(24,83-24,84) 3,586 ± 0,014-3,584 ± 0,014 25-29

25,38 3,510 ± 0,014 10-14

(25,61-25,62) 3,478 ± 0,013-3,477 ± 0,013 35-44

26,65 3,345 ± 0,012 41

(27,17-27,21) 3,282 ± 0,012-3,277 ± 0,012 49-58

(28,24-28,26) 3,161 ± 0,011-3,158 ± 0,011 16-18

(29,25-29,26) 3,053 ± 0,010-3,053 ± 0,010 8-7

Como puede apreciarse a partir de las Tablas 3 y 4, algunas posiciones de pico se enumeran como intervalos. Esto se debe a que el material es un solvato variable ( en una realización, entre 0,1 y 0,2 moles de acetato de etilo).

En una realización, la Forma B tiene el patrón de DRXP como se muestra en la Figura 5.

Se desvela en el presente documento la Forma cristalina B del compuesto 2 que tiene un termograma TGA que muestra una pérdida de peso con una temperatura de activación de 257 ºC ± 5 ºC y una pérdida de peso entre aproximadamente 130 ºC y aproximadamente 200 ºC. En una realización, el termograma TGA tiene además aproximadamente una pérdida de 2,3 % en peso entre aproximadamente 162 ºC y aproximadamente 200 ºC o aproximadamente una pérdida de 4,7 % en peso entre aproximadamente 138 ºC y aproximadamente 190 ºC.

En otra realización, la Forma B del compuesto 2 tiene un termograma TGA como se muestra en la Figura 6.

Se desvela en el presente documento la Forma cristalina B del compuesto 2 que tiene un termograma CBD que muestra un pico endotérmico con una temperatura de activación de aproximadamente 190 ºC ± 2 ºC y un máximo de pico a aproximadamente 190 ºC ± 2 ºC. En una realización, el termograma CBD muestra un calor de fusión a aproximadamente 141 J/g ± 10 J/g.

En una realización, la Forma B del compuesto 2 tiene un termograma CBD como se muestra en la Figura 7.

Se desvela en el presente documento la Forma cristalina B del compuesto 2 que tiene un espectro 1H-RMN que comprende picos atribuibles a acetato de etilo. En una realización, los picos atribuibles a acetato de etilo son aproximadamente 4,0 ppm, aproximadamente 2,0 ppm y aproximadamente 1,2 ppm. Como se entenderá por el experto en la materia, el espectro 1H-RMN comprenderá asimismo picos que son atribuibles a los protones de 1[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona.

En una realización, la Forma cristalina B del compuesto 2 tiene un espectro 1H-RMN como se muestra en la Figura 8A. En una realización, el espectro 1H-RMN es el que se muestra en la Figura 8A a 8E.

Se desvela asimismo en el presente documento 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona en forma amorfa.

En el contexto de la presente memoria descriptiva, "amorfo" significa "amorfo por rayos X" que significa que existe una ausencia de picos de difracción de rayos X en el patrón de DRXP del material. En una realización, los materiales amorfos de rayos X son:

•

nanocristalinos;

•

cristalinos con una densidad de defecto muy grande;

•

un material amorfo cinético; o

•

un material amorfo termodinámico;

o una combinación de los anteriores.

En una realización, la forma amorfa tiene un patrón de DRXP que exhibe un halo.

En una realización, la forma amorfa tiene un patrón de DRXP como se muestra en la Figura 9.

Se desvela en el presente documento 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona amorfa que tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) que muestra una pérdida de peso con una temperatura de activación de 258 ºC ± 5 ºC, y aproximadamente una pérdida de 1,2 % en peso entre aproximadamente 26 ºC y aproximadamente 71 ºC.

En una realización, la forma amorfa tiene un termograma TGA como se muestra en la Figura 10.

En una realización, 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2Himidazol-2-tiona amorfa tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial cíclica (CBD cíclica) que muestra un cambio de etapa debido a la transición vítrea. En una realización, el cambio de etapa se produce a una temperatura de 50 ºC ± 2°ºC. En una realización, el ciclo consiste en 2 ciclos y la transición vítrea se exhibe en el ciclo 2.

En una realización, 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2Himidazol-2-tiona amorfa tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial cíclica (CBD cíclica) que muestra un pico exotérmico con un máximo de pico entre aproximadamente 115 ºC y aproximadamente 124 ºC. En una realización, el ciclo consiste en 2 ciclos y el pico exotérmico se exhibe en el ciclo 2. En una realización, el procedimiento de cristalización produce la Forma A.

En una realización, la forma amorfa tiene un termograma de CBD cíclica como se muestra en las Figuras 11 y 12 (ciclos 1 y 2, respectivamente).

En una realización adicional, el compuesto 2 amorfo es un material que exhibe una higroscopicidad significativa entre aproximadamente 5 ºC y aproximadamente 75 ºC de HR. El material de higroscopicidad significativa puede definirse como un material que exhibe ≥ 2,0 % en peso de absorción de agua sobre un intervalo de HR especificado.

En otra realización, el compuesto 2 amorfo exhibe aproximadamente 0,08 % en peso de ganancia tras equilibrio a aproximadamente 5 % de HR.

En una realización, el compuesto 2 amorfo demuestra aproximadamente 1,2 % en peso de ganancia entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 75 ºC de HR. En una realización, el compuesto 2 amorfo demuestra aproximadamente 8,7 % en peso de ganancia entre aproximadamente 75 % y aproximadamente 95 % de HR. En una realización, el compuesto 2 amorfo demuestra aproximadamente una pérdida del 8,6 % en peso entre aproximadamente 95 % y aproximadamente 5 % de HR e histéresis en un intervalo de más del 50 % de HR. La histéresis puede comprenderse entre aproximadamente 85 % y aproximadamente 15 % de HR tras desorción.

La forma amorfa es ventajosa en que es un producto intermedio versátil para su uso en la preparación de otras formas del compuesto 2. Por ejemplo, el compuesto 2 amorfo puede utilizarse para preparar la Forma B del compuesto 2 cuanto se utiliza acetato de etilo como disolvente en el procedimiento de cristalización, y el compuesto 2 amorfo puede utilizarse para preparar la Forma A del compuesto 2 cuando se utilizan disolventes diferentes a acetato de etilo en el procedimiento de cristalización. Las formas amorfas son también materiales útiles, dada la baja solubilidad en agua de las formas cristalinas del compuesto 2. Cuando se solvatan, las formas amorfas no requieren la energía para alterar la red cristalina, algo que hacen sus contrapartes cristalinas, siendo así muy adecuadas para preparar composiciones farmacéuticas que demuestran una mayor solubilidad y una mayor biodisponibilidad.

Las Formas cristalinas A y B y la forma amorfa se han descrito anteriormente en relación con los datos de DRXP, datos de CBD, datos de TGA y/o datos de 1H-RMN (y datos del % en moles de solvato en el caso de la Forma B). Se entenderá que las formas pueden caracterizarse por cada uno de los conjuntos de datos individualmente o por una combinación de uno o más de los conjuntos de datos.

Se apreciará que posiciones de pico pueden variar respecto a un grado pequeño en función del aparato que se utilice para analizar una muestra. Por lo tanto, todas las definiciones de los polimorfos que se refieren a posiciones de pico en valores °2θ se entienden bajo la variación de ± 0,2 °2θ. A menos que se indique lo contrario (por ejemplo en las Tablas con valores de ±), los valores °2θ de las posiciones de pico son ± 0,2 °2θ.

De forma ventajosa, la Forma cristalina A como se describe en el presente documento, la Forma cristalina B como se describe en el presente documento y/o la forma amorfa como se describe en el presente documento del compuesto 2 pueden mostrar propiedades mejoradas adicionales, tales como, biodisponibilidad, solubilidad, higroscopicidad, tasa de disolución, perfil de seguridad, estabilidad (calor, aire, presión, luz), compatibilidad con excipientes en la formulación farmacéutica, (mayor) punto de fusión, densidad, dureza mejorados, inhibición de DβH más extensa, mayor inhibición de DβH y/o mayor selectividad periférica cuando se utiliza un medicamento sobre otras formas de compuesto 2. Asimismo, de forma ventajosa, la Forma cristalina A como se describe en el presente documento, la Forma cristalina B como se describe en el presente documento y/o la forma amorfa como se describe en el presente documento del compuesto 2 pueden mostrar propiedades mejoradas adicionales, tales como, estabilidad de almacenamiento, filtrabilidad durante el procedimiento (tamaño de cristales, distribución del tamaño de partículas), procesabilidad (p. ej., no adhesivo en el equipo), fácil secado, pureza y rendimiento y/o humectabilidad, en términos del procedimiento de fabricación sobre otras formas de compuesto 2.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para purificar la Forma cristalina A del compuesto 2 que comprende la recristalización del clorhidrato de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona en al menos un disolvente orgánico. Preferentemente, el disolvente orgánico es una mezcla de tolueno y metanol. En una realización preferente, el tolueno y el metanol están presentes en la mezcla en una proporción de 62:38 p/p. En una realización, el disolvente orgánico se elimina por destilación y reemplaza con

tolueno.

El procedimiento de purificación comprende además la conversión de clorhidrato de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona a (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona. La conversión de clorhidrato de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona se consigue utilizando un hidróxido de metal alcalino. Preferentemente, el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de sodio. En una realización, la conversión se lleva a cabo en una mezcla de metanol y agua.

De forma ventajosa, la pureza de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona preparada por el procedimiento de purificación de la presente invención es de al menos 95 %, preferentemente al menos 98 %, más preferentemente ≥ 99,0 %.

Se desvela asimismo en el presente documento el uso de la Forma A como se describe en el presente documento, la Forma B como se describe en el presente documento, o la forma amorfa como se describe en el presente documento de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2Himidazol-2-tiona y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

La formulación farmacéutica puede incluir asimismo al menos otro principio activo farmacéutico.

Se desvela asimismo en el presente documento procedimientos para el tratamiento de trastornos en los que una reducción en la hidroxilación de dopamina a noradrenalina es de beneficio terapéutico, que comprende la administración a un mamífero en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de la Forma A como se describe en el presente documento, la Forma B como se describe en el presente documento, o la forma amorfa como se describe en el presente documento de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona.

Se desvela asimismo en el presente documento el uso de la Forma A como se describe en el presente documento, la Forma B como se describe en el presente documento, o la forma amorfa como se describe en el presente documento de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2Himidazol-2-tiona en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de ansiedad, migrañas, trastornos cardiovasculares, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica o congestiva, angina, arritmias y trastornos circulatorios como el fenómeno de Raynaud.

En los procedimientos anteriores, la Forma A que se describe en el presente documento, la Forma B que se describe en el presente documento, o la forma amorfa que se describe en el presente documento de [(3R)-6,8-difluoro-3,4dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona para su uso en el tratamiento de trastornos de ansiedad, migrañas, trastornos cardiovasculares, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica o congestiva, angina, arritmias y trastornos circulatorios como el fenómeno de Raynaud.

Se desvela asimismo en el presente documento el uso de la Forma A como se describe en el presente documento, la Forma B como se describe en el presente documento, o la forma amorfa como se describe en el presente documento de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2Himidazol-2-tiona en la fabricación de un medicamento para la inhibición de DβH.

Se desvela asimismo en el presente documento la Forma A que se describe en el presente documento, la Forma B que se describe en el presente documento, o la forma amorfa que se describe en el presente documento de [(3R)6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona para su uso en la inhibición de DβH.

Se desvela asimismo en el presente documento que la Forma A que se describe en el presente documento, la Forma B que se describe en el presente documento, o la forma amorfa que se describe en el presente documento de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona pueden utilizarse en combinación con al menos otro principio activo farmacéutico.

Se desvela asimismo en el presente documento procedimientos para el tratamiento de trastornos en los que una reducción en la hidroxilación de dopamina a noradrenalina es de beneficio terapéutico, que comprende la administración a un mamífero en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de la Forma A como se describe en el presente documento, la Forma B como se describe en el presente documento, o la forma amorfa como se describe en el presente documento de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona.

Se desvela asimismo en el presente documento procedimientos para el tratamiento de uno o más de las siguientes indicaciones: trastornos de ansiedad, migrañas, trastornos cardiovasculares, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica o congestiva, angina, arritmias y trastornos circulatorios como el fenómeno de Raynaud, que comprende la administración a un mamífero en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de la Forma A como se describe en el presente documento, la Forma B como se describe en el presente documento, o la forma amorfa como se describe en el presente documento de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona.

En los procedimientos anteriores, la Forma A que se describe en el presente documento, la Forma B que se describe en el presente documento, o la forma amorfa que se describe en el presente documento de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona pueden administrarse en combinación con al menos otro principio activo farmacéutico.

El tratamiento de combinación o el uso descrito en el presente documento puede implicar la administración simultánea o escalonada.

Los trastornos de ansiedad incluyen pero no se restringen a trastornos de ansiedad generalizados, trastornos de ansiedad social, trastorno por estrés postraumático, trastorno de angustia aguda, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos de pánico tales como ataques de pánico y fobias tales como agorafobia, fobias sociales, fobias específicas. Los trastornos de ansiedad tratables utilizando compuestos preparados de acuerdo con la presente invención pueden hallarse en las páginas 429-484 de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría: Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders, 4ª edición, revisión del texto, Washington, DC, Asociación Estadounidense de Psiquiatría, 2000.

Como se utiliza en el presente documento, el término "tratamiento" y variaciones tales como "tratar" o "trato" se refieren a cualquier régimen que pueda beneficiar a un animal humano o no humano. El tratamiento puede ser con respecto a una afección existente o puede ser profiláctico (tratamiento preventivo). El tratamiento puede incluir efectos, curativos, de alivio o profilácticos.

Breve descripción de las figuras

Se hace referencia a las figuras adjuntas en las cuales: La Figura 1 muestra la solución de indexación tentativa para el compuesto 2 -las barras indican los reflejos permitidos en base a las dimensiones de celda unitaria y el grupo espacial asignado (P1, n.º 1) La Figura 2 muestra el patrón de DRXP de la Forma cristalina A del compuesto 2

PARÁMETROS:

Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Protubo de rayos X: Cu(1,54059 Å) Voltaje: 45 kV Intensidad de corriente: 40 mA Intervalo de barrido: 1,01-40,00 °2θ Tamaño de la etapa: 0,017 °2θ Tiempo de recogida: 1.940 s Velocidad de barrido: 1,2°/min Trayecto: Trayecto de divergencia (TD) antes del espejo: ½° trayecto de rayo incidente anti-dispersión (TDi): 1/4° Tiempo de revolución: 0,5 s Modo: transmisión Imagen de File Monkey v3.2.3

La Figura 3 muestra el termograma TGA de la Forma A del compuesto 2

Procedimiento: 00-350-10

Instrumento: AutoTGA 2950 V5.4A

Universal V4.4A TA Instruments

La Figura 4 muestra el termograma CBD de la Forma A del compuesto 2

Procedimiento: (-30)-250-10

Instrumento: DSC Q2000 V23.10 Build 79

Universal V4.4A TA Instruments

La Figura 5 muestra el patrón de DRXP de la Forma B del compuesto 2

PARÁMETROS:

Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro

tubo de rayos X: Cu(1,54059 Å)

Voltaje: 45 kV

Intensidad de corriente: 40 mA

Intervalo de barrido: 1,01-39,99 °2θ

Tamaño de la etapa: 0,017 °2θ

Tiempo de recogida: 1.939 s

Velocidad de barrido: 1,2°/min Trayecto: Trayecto de divergencia (TD) antes del espejo: ½° trayecto de rayo incidente anti-dispersión (TDi): 1/4° Tiempo de revolución: 0,5 s Modo: transmisión Imagen de File Monkey v3.2.3

La Figura 6 muestra el termograma TGA de la Forma B del compuesto 2

Procedimiento: 00-350-10 Instrumento: AutoTGA 2950 V5.4A Universal V4.4A TA Instruments

La Figura 7 muestra el termograma CBD de la Forma B del compuesto 2

Procedimiento: (-30)-250-10 Instrumento: 2920 MDSC V2.6A Universal V4.4A TA Instruments

La Figura 8 muestra el espectro 1H-RMN para la Forma B del compuesto 2

PARÁMETROS: en DMSO-d6 con TMS referenciado como TMS a 0,0 ppm Sonda: 5mm_VIDP Disolvente: DMSO Temperatura ambiente

Tasa de rotación: 20 Hz Secuencia de impulsos: s2pu1 Relajación: retraso: 5.000 s Anchura de impulsos: 8,0 s (90,0 grados) Tiempo de adquisición: 2.500 s Achura espectral: 6400,0 Hz (16,008 ppm) 40 barridos Puntos adquiridos: 32000 Observar el núcleo: H1 (399,7957232 MHz)

PROCESAMIENTO DE DATOS:

Ensanchamiento de una línea: 0,2 Hz Tamaño FT 131072

Índice de picos en la Figura 8A:

ÍNDICE

FRECUENCIA PPM ALTURA

1

2909,375 7,277 113,2

2

2908,203 7,274 137,0

3

2901,465 7,257 78,0

4

2692,480 6,735 87,1

5

1473,730 3,686 141,8

6

1330,664 3,328 80,8

7

-0,000 -0,000 64,0

La Figura 8B muestra una sección ampliada del espectro 1H-RMN para la Forma B del compuesto 2 (como se muestra en la Figura 8A) Parámetros: al igual que para la Figura 8A

Índice de picos en la Figura 8B:

ÍNDICE

FRECUENCIA PPM ALTURA

1

4034,277 12,092 132,0

2

3946,875 9,872 80,4

La Figura 8C muestra una sección ampliada del espectro 1H-RMN para la Forma B del compuesto 2 (como se muestra en la Figura 8A) Parámetros: al igual que para la Figura 8A

Índice de picos en la Figura 8C:

ÍNDICE

FRECUENCIA PPM ALTURA

1

2917,871 7,290 11,5

2

2915,723 7,293 19,4

3

2913,477 7,287 10,9

4

2909,375 7,277 109,1

5

2908,203 7,274 132,0

6

2902,246 7,259 59,4

7

2901,465 7,257 75,2

8

2899,609 7,253 19,6

9

2895,605 7,243 13,4

10

2894,434 7,240 19,3

11

2893,652 7,238 22,4

12

2881,055 7,206 14,1

13

2879,004 7,201 21,0

14

2876,660 7,195 11,1

15

2875,293 7,192 13,1

16

2872,461 7,185 27,7

17

2867,773 7,173 9,2

18

2865,820 7,168 13,0

19

2863,965 7,164 15,2

20

2861,719 7,158 17,9

21

2859,002 7,151 11,2

22

2853,223 7,137 10,0

23

2850,195 7,129 9,3

24

2759,473 6,902 15,4

25

2750,408 6,800 15,5

26

2692,480 6,735 84,0

La Figura 8D muestra una sección ampliada del espectro 1H-RMN para la Forma B del compuesto 2 (como se muestra en la Figura 8A) Parámetros: al igual que para la Figura 8A

Índice de picos en la Figura 8D:

ÍNDICE

FRECUENCIA PPM ALTURA

1

2120,996 5,305 10,5

2

2070,215 5,178 29,7

3

1930,176 4,828 26,8

4

1783,984 4,462 13,7

5

1766,211 4,418 18,9

6

1719,141 4,300 117,4

7

1716,992 4,295 132,0

8

1710,645 4,279 116,1

9

1709,180 4,275 126,0

10

1706,934 4,270 108,8

11

1640,918 4,104 7,7

12

1636,035 4,092 7,3

13

1621,582 4,056 33,8

14

1614,453 4,038 100,1

15

1607,324 4,020 101,4

16

1600,195 4,003 35,0

La Figura 8E muestra una sección ampliada del espectro 1H-RMN para la Forma B del compuesto 2 (como se muestra en la Figura 8A) Parámetros: al igual que para la Figura 8A

Índice de picos en la Figura 8E:

ÍNDICE

FRECUENCIA PPM ALTURA

1

1473,730 3,686 132,0

2

1330,664 3,328 75,2

3

1269,434 3,175 2,4

4

1264,648 3,163 2,7

5

1161,914 2,906 7,6

6

1156,738 2,893 8,6

7

1145,703 2,866 8,4

8

1140,527 2,853 7,4

9

1096,582 2,743 2,0

10

1080,965 2,724 7,2

11

1082,812 2,708 11,6

12

1078,125 2,697 27,7

(continuación)

ÍNDICE

FRECUENCIA PPM ALTURA

13

1074,609 2,688 44,4

14

1065,918 2,666 46,1

15

1058,594 2,648 12,9

16

1053,516 2,635 6,0

17

1048,145 2,622 2,0

18

1004,102 2,512 14,2

19

1002,246 2,507 29,9

20

1000,391 2,502 40,8

21

998,535 2,490 28,9

22

996,777 2,493 13,3

23

795,410 1,990 46,7

24

476,855 1,193 13,5

25

469,727 1,175 27,5

26

462,598 1,157 13,3

La Figura 9 muestra el DRXP del compuesto 2 en forma amorfa La Figura 10 muestra el termograma TGA del compuesto 2 en forma amorfa

Procedimiento: 00-350-10 5 Instrumento: TGA Q5000 V3.3 Build 250 Universal V4.4A TA Instruments

La Figura 11 muestra el análisis de calorimetría de barrido diferencial cíclica del compuesto 2 en forma amorfa -ciclo 1

Procedimiento: (-50)-(70-(-50)-250)-20 10 Instrumento: 2920 MDSC V2.6A Universal V4.4A TA Instruments

La Figura 12 muestra el análisis de calorimetría de barrido diferencial cíclica del compuesto 2 en forma amorfa -ciclo 2

Procedimiento: (-50)-(70-(-50)-250)-20 15 Instrumento: 2920 MDSC V2.6A Universal V4.4A TA Instruments

La Figura 13 muestra el patrón de DRXP del Material C del compuesto 2

PARÁMETROS:

Bruker Discovery D8

20 tubo de rayos X: Cu(1,54059 A) Intervalo de barrido: 2,12-37,00 °2θ Tamaño de la etapa: 0,02 °2θ Tiempo de adquisición: 900 s Imagen de File Monkey v3.2.3

25 La Figura 14 muestra el patrón de DRXP del Material D del compuesto 2

PARÁMETROS:

INEL XRG-3000 tubo de rayos X: 1,54187000 Å

Voltaje: 40 kV

Intensidad de corriente: 30 mA

Tamaño de la etapa: aproximadamente 0,03 °2θ

Tiempo de adquisición: 300 s

Capilar rotatorio

Imagen de File Monkey v3.2.3

Descripción detallada

El análisis de la presente invención ha mostrado que la Forma A es un material no solvatado de baja higroscopicidad que se funde a ~187,9-192,2 ºC, y la Forma B es un solvato de acetato de etilo no estequiométrico. Los datos para ambas formas eran acordes con los materiales compuestos principalmente por una única fase cristalina. La Forma A se caracterizó utilizando difracción de rayos X en polvo (DRXP), análisis termogravimétrico (TGA) y calorimetría de barrido diferencial (CBD). La Forma B se caracterizó utilizando DRXP, TGA, CBD y espectroscopía de 1H-RMN.

La Forma A permaneció estable como una forma cristalina tras estrés mecánico y por vapor de agua.

Para facilitar una mejor comprensión de la presente invención, se dan los siguientes ejemplos de ciertos aspectos de algunas realizaciones. De ninguna manera se deben leer los siguientes ejemplos para limitar o definir, el ámbito de la invención.

Parte experimental

Procedimientos experimentales

Preparación del compuesto 2

Se prepararon seis lotes del compuesto 2 (designados como lotes 1, 2, 3, 4, 5 y 6). Los materiales de partida se prepararon de acuerdo con los siguientes protocolos experimentales.

Lote 1 (Forma A)

A una suspensión de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona (6,23 g, 20 mmol) en una mezcla de diclorometano (DCM -40 ml) y metanol (40,0 ml) se añadió BENZALDEHÍDO (2,230 ml, 22,00 mmol). A una solución transparente resultante se añadió CIANOBOROHIDRURO SÓDICO (1,9 g, 28,7 mmol) en porciones a 20-25 ºC para evitar una formación de espuma intensiva y la solución se agitó a 20-25 ºC durante 40 h. La solución se enfrió a 20-25 ºC con HCl 1N (35 ml), se neutralizó con NaOH 3N (35 ml), la mezcla se extrajo con DCM (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre (MgSO4), y se evaporó a sequedad. El residuo oleoso se cristalizó a partir de 2-propanol (40 ml) a 20-25 ºC durante un fin de semana. Los cristales se recogieron, se lavaron con 2-propanol, se secaron para dar 5,2 g del producto crudo. La recristalización a partir de 2-propanol-DCM no ha eliminado todas las impurezas. Todo lo que se ha recogido, evaporado con sílice, se aplicó en una columna, se eluyó con acetato de etilo (AE)->AE-MeOH 9:1->4:1, 8-25 fracciones se recogieron para dar 3,8 g. Se recristalizaron a partir de 2-propanol (45 ml) y DCM (120 ml, eliminado en un evaporador rotativo) para dar 2,77 g => lote inicial (a) (HPLC 98,3 % de área) y 0,3 g de producto correcto eliminado por filtrado sin disolver, por TLC. El lote inicial (a) se recristalizó a partir de 2-propanol (35 ml) y DCM (95 ml, eliminado en un evaporador rotativo) para dar 2,51 g => lote inicial (b) (HPLC 98,3 % de área). Combinado con el producto sin disolver anterior, se recristalizó a partir de acetonitrilo (200 ml, reflujo en baño de hielo) para dar 2,57 g => lote inicial (c) (HPLC 98,8 % de área). Recristalizado a partir de acetonitrilo (180 ml, reflujo a 15 ºC) para dar 2,25 g => Lote 1 (HPLC 99,2 % de área), pf 190-92 ºC.

Lote 2 (Forma A)

(R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona (12 g, 29,9 mmol) se disolvió con calentamiento a reflujo en tetrahidrofurano (300 ml), la solución se enfrió a 5-10 ºC, el agua (510 ml) se añadió gradualmente (aprox. 10 min) con agitación. La mezcla se agitó durante 1 h, el sólido se recogió, se lavó con agua, se secó para dar 11,73 g de producto, por HPLC de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3dihidroimidazol-2-tiona al 1 % y 1 % de menos impureza polar. El producto se disolvió en tetrahidrofurano (300 ml) con calentamiento a reflujo, se añadió 2-propanol (150 ml), la solución se concentró a aprox. 100 ml (cristalización producida), se agitó en hielo durante 1,5 h. El sólido se recogió, se lavó con 2-propanol, se secó para dar 11,2 g del producto, por HPLC de clorhidrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2-(3H)-tiona al 0,8 % y 0,5 % de menos impureza polar. El producto se disolvió en tetrahidrofurano (300 ml) con calentamiento a reflujo, se añadió 2-propanol (150 ml), la solución se concentró a aprox. 100 ml (cristalización producida), se agitó a 20-25 ºC durante 1 h. El sólido se recogió, se lavó con 2-propanol, se secó para dar (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona (10,22 g, 25,5 mmol, 85 % de rendimiento).

Lote 3 (forma B)

A (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona (2,36 g, 7,58 mmol) en una mezcla de diclorometano (15 ml) y metanol (15,00 ml) se añadió BENZALDEHÍDO (0,845 ml, 8,34 mmol). A una solución

transparente resultante se añadió CIANOBOROHIDRURO SÓDICO (0,702 g, 10,61 mmol) en porciones a 20-25 ºC para evitar una formación de espuma intensiva y la solución se agitó a 20-25 ºC durante 40 h. La solución se enfrió a 20-25 ºC con HCl 1N (12 ml), se neutralizó con NaOH 3N (12 ml), la mezcla se extrajo con DCM (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre (MgSO4), y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó en una columna con AE-MeOH 9:1 como eluyente, las fracciones se recogieron, se concentraron a aprox. 20 ml, y se enfriaron en hielo. El precipitado se recogió, se lavó con acetato de etilo-éter de petróleo 1:1, se secó al aire para dar (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona (1,55 g, 3,86 mmol, 50,9 % de rendimiento).

Lote 4 (Forma A)

A un matraz de 500 ml configurado para destilación atmosférica se añadió (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona (20 g, 49,8 mmol) y tetrahidrofurano (400 ml) para proporcionar una suspensión. La suspensión se calentó hasta conseguir una disolución completa (61 ºC) tras lo cual se filtró. La solución resultante se calentó después a 66 ºC con el fin de comenzar la destilación. Una mezcla de agua (125 ml), y 2-propanol (125 ml) se añadió a la misma velocidad a la que se recogió el destilado. La destilación se continuó hasta 400 ml de destilado recogido. La cristalización comenzó tras ~320 ml de destilado recogido. La suspensión se enfrió a 20 ºC y se envejeció durante 45 min antes del filtrado y lavado con 2-propanol adicional (80 ml) y se secó al vacío a 50 ºC durante la noche para dar (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona (18,79 g, 94 %).

Lote 5 (Forma A)

A una mezcla de metanol (66 l) y agua (10 l) a 20 ºC se añadió clorhidrato de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona (4,37 kg, 9,98 mol) para proporcionar una suspensión. La mezcla de reacción se calentó después a 67 ºC para afectar a la disolución completa, tras lo cual se añadió hidróxido sódico 1N (10,48 l, 10,48 mol, 1,05 eq) en una única porción. La mezcla de reacción se ajustó de nuevo a 67 ºC y se mantuvo a 67 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 20 ºC y se envejeció a 20 ºC durante al menos 30 min. La reacción se filtró entonces y la torta de filtro se lavó con metanol acuoso (1:1 v/v, 20 l), se aspiró durante 15 minutos y luego se secó a 45 ºC al vacío, para proporcionar (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)1H-imidazol-2(3H)-tiona (3,855 kg, 96 ºC) como un sólido cristalino tostado pálido.

Lote 6 (Forma A)

Un reactor de 250 l se cargó con 10,22 kg de clorhidrato de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona purificado, se añadieron 113,0 kg de metanol y la mezcla de reacción se calentó a 47,3 ºC con agitación a 120 rpm. Una solución de color marrón claro resultante se filtró en aire caliente a través de un filtro GAF en un tambor de 200 l y el filtro se enjuagó con 8,0 kg de metanol. El reactor se limpió con 45,0 kg de metanol, la solución de metanol filtrada se transfirió del tambor de 200 ml al reactor de 250 ml y la solución se calentó a 46,3 ºC con agitación a 120 rpm. A esta temperatura, se añadieron 23,5 kg de agua durante 10 min, la solución se calentó a 64,3 ºC durante 60 min (reflujo) y 26,1 kg de una solución de 1,2 kg de hidróxido de sodio en 30,6 kg se añadieron a 64,5-65,3 ºC durante 90 min (reflujo; exoterma). La suspensión de color beige resultante se agitó a 65,2-66,9 ºC durante 45 min, se enfrió a 58-60 ºC y se muestreó para un control de pH (pH 11). La suspensión se enfrió a 24,8 ºC durante 1 h 55 min, se agitó a esta temperatura durante 13 h. La suspensión se transfirió a la centrífuga (tipo tela filtrante: Lanz Anliker PP20) y se centrifugó en una porción. El reactor de 250 ml se cargó con 20,0 kg de agua y 16,0 kg de metanol y se agitó a 23,0 ºC durante 10 min. La torta de filtro se lavó con la mezcla de metanol, el producto húmedo (8,84 kg) se transfirió al desecador de bandejas y se secó a 52,2 ºC y 290-1 mbar durante 68 h 44 min para dar 8,45 kg de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona.

En el contexto de la presente solicitud de patente, el clorhidrato de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona purificado significa que el compuesto presenta una pureza de al menos 95 %, preferentemente al menos 98 %, más preferentemente ≥ 99,0 %.

A. Preparación de clorhidrato de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)tiona purificado:

Fase 1: (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona cruda "Compuesto 2 crudo"

Un reactor de 250 l se cargó con 12,25 kg de clorhidrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona, se añadieron 114,82 de 2-propanol y la mezcla se agitó a la máxima velocidad (140 rpm). A través de un embudo de adición, se añadieron 1,856 kg de benzaldehído seguido por 3,945 kg de triacetoxiborohidruro de sodio en cinco porciones a Ti = 20-25 ºC de acuerdo con el siguiente orden de adición:

1/5 de benzaldehído (cantidad 0,36 l);

agitar durante 5-10 minutos;

añadir 1/5 de triacetoxiborohidruro de sodio (cantidad 0,79 kg);

agitar durante 20-30 minutos;

repetir el procedimiento 4 veces.

Se tomó una muestra para controles durante el procedimiento (CDP -sólo a título informativo) y se añadió otro 1,856 kg de benzaldehído a través de un embudo de adición seguido por 3,946 kg de triacetoxiborohidruro de sodio en cinco porciones a Ti = 20-25 ºC de acuerdo con el siguiente orden de adición:

1/5 de benzaldehído (cantidad 0,36 l);

agitar durante 5-10 minutos;

añadir 1/5 de triacetoxiborohidruro de sodio (cantidad 0,79 kg);

agitar durante 20-30 minutos;

repetir el procedimiento 4 veces.

La mezcla se dejó a Ti = 22,1 ºC durante 60 min.

El reactor de 250 l se cargó con 79,9 kg de agua y se agitó a 140 rpm, después se añadieron 4,48 kg de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó a 140 rpm y Ti = 24,8 ºC; durante 25 min para dar una solución transparente (exoterma). La solución de hidróxido de sodio se añadió con agitación a velocidad máxima (170 rpm) en un plazo de 90 minutos a Ti = 22,1-22,9 ºC a la mezcla de reacción (exoterma débil y liberación de H2 al inicio de la adición) para dar una suspensión ligeramente marrón. La suspensión se agitó durante 60 minutos a Ti = 22,9-22,1 ºC y 120 rpm, se enfrió a Ti = 3,2 ºC, se agitó durante 16,5 h a esta temperatura a 120 rpm. La suspensión se transfirió a la centrífuga y se centrifugó en una porción.

El reactor de 250 l se cargó con 19,3 kg de 2-propanol y 24,3 kg de agua y se enfrió a Ti = 3,5 ºC. La torta de filtro se lavó con la solución de 2-propanol/agua enfriada, el producto húmedo (18,4 kg) se transfirió al desecador de bandejas y se secó durante 2-3 días a Te = 55 ºC, p = 400 → 1 mbar durante 67 h 45 min). El producto seco (14,08 kg -compuesto crudo 2) se transfirió a un tambor de polietileno con revestimiento doble, se homogeneizó durante 1 hora a 6 rpm en una rueda de mezclado y se almacenó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón hasta su procesamiento posterior.

Fase 2: Clorhidrato de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona crudo

Un reactor de 400 l se cargó con 280,0 kg de agua y se agitó a Ti = 16,0 → 21,0 ºC y 120 rpm mientras se añadían 14,02 kg de compuesto 2 crudo a Ti = 21-21,1 ºC para dar una suspensión. A la suspensión se añadieron 5,28 kg de HCI al 37 % en 3 porciones a Ti = 21,1-22,0 ºC durante 23 minutos (exoterma débil), la mezcla se calentó a Ti = 81,5 ºC durante 120 minutos y se agitó a Ti = 82,0 ºC durante 60 min, después se enfrió mientras se agitaba a Ti = 47,1 ºC en un plazo de 150-180 minutos con una velocidad de enfriamiento de 0,2-0,25 ºC/min y se agitó a una velocidad media a Ti = 47,0 ºC durante 60 min. La suspensión se centrifugó y la torta de filtro se lavó con 64,5 kg de agua. El producto húmedo (33,5 kg) se transfirió al desecador de bandejas y se secó a Te = 48 → 53 ºC; p = 300 → 1 mbar durante 68 h 20min. El producto seco (12,40 kg) se transfirió a un tambor de polietileno con revestimiento doble, se homogeneizó durante 3 horas a 13 rpm en una rueda de mezclado para dar 12,4 kg (81 %) de clorhidrato de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona crudo. Se almacenó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón hasta su procesamiento posterior.

Fase 3: Clorhidrato de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona purificado

Un reactor de 400 l se cargó con 12,3 kg de clorhidrato de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona crudo, se añadieron 160,5 kg de tolueno y la mezcla se agitó a 130 rpm. Se añadieron 98,0 kg de metanol y la mezcla se calentó a Ti = 62° C durante 1 h y luego se calentó gradualmente a reflujo (Ti = 65,9 ºC). El disolvente se eliminó por destilación (17,5-21 l/horas en un plazo de 6-7 horas) y se reemplazó simultáneamente con tolueno (17,5-21 l/horas en un plazo de 6-7 horas). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 120 rpm a Ti = 63,9 ºC, dando lugar a una suspensión ligeramente gris. La suspensión se enfrió a Ti = 23,0 ºC durante 90 min, se agitó a esta temperatura durante 10 h (noche).

La suspensión se transfirió a la centrífuga (tipo tela filtrante: Lanz Anliker PP20) y se centrifugó en una porción, la torta de filtro se lavó con una mezcla de 48,0 kg de tolueno y 5,0 kg de metanol (premezclados en un reactor a Ti = 20-25 ºC durante 5-20 minutos). El producto húmedo (17,8 kg) se llenó en un tambor de polietileno con un revestimiento plástico bajo atmósfera de argón, se transfirió a un desecador de bandejas (utilizar revestimientos plásticos para evitar el contacto del metal) y se secó a Ti = 48-53 ºC; p = 300 → 1 mbar durante 67 h y luego se secó adicionalmente a Te = 50° C → 53 ºC; p = 300 → 1 mbar durante 47 h 20 min. El producto (10,286 kg) se descargó y se llenó en un tambor de polietileno de 30 l con revestimiento doble de plástico. El producto seco (clorhidrato de (R)5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona purificado) se homogeneizó en una rueda de mezclado (7 rpm) durante 2 horas y se almacenó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón hasta su procesamiento posterior. (Pureza por HPLC ≥ 99,0 %)

B. Preparación del material amorfo del compuesto 2

Se prepararon tres muestras del material amorfo del compuesto 2 por liofilización utilizando ~100 mg, -500 mg y g ~1

del lote 5 del compuesto 2. Las soluciones del material de partida se prepararon en 1,4-dioxano a temperatura elevada (~70-71° C) a aproximadamente 7 mg/ml. Las soluciones se filtraron con calor utilizando un filtro de nylon de 0,2 μm y se dejaron enfriarse a ambiente gradualmente apagando el dispositivo calentador. Las soluciones ambientales se congelaron en un baño de hielo/acetona y se transfirieron a un secador por congelación establecido a -50 ºC y equipado con una bomba de vacío. Las muestras generadas a -100 mg, -500 mg de escala de material de partida se secaron durante aproximadamente 2 días. La muestra preparada utilizando -1 g de escala del material de partida se secó durante -5 días. Tras el secado, los sólidos resultantes se almacenaron en un congelador sobre un desecante.

Detalles experimentales

1. Detección del polimorfo -experimentos a mediana escala

Los experimentos de detección del polimorfo se llevaron a cabo utilizando principalmente el lote 5 del compuesto 2 como material de partida. Los experimentos de cristalización adicionales se realizaron utilizando tres muestras de material amorfo generado durante la detección (n.º de muestra 1,2 y 3). Los experimentos se llevaron a cabo normalmente a ~10-80 mg. Los sólidos producidos se recuperaron normalmente por filtración al vacío y se observaron bajo luz polarizada.

a. Experimentos de evaporación

Las soluciones de material de partida se prepararon a ambiente por adición de un sistema disolvente dado para disolver sólidos. Las soluciones se filtraron utilizando normalmente un filtro de nylon de 0,2 μm. Los disolventes se eliminaron utilizando un evaporador rotativo a temperatura ambiente o elevada (evaporación rotativa, ER) o se les permitió evaporarse a ambiente en un vial abierto (evaporación rápida, ER) o en un vial cubierto con papel de aluminio que contiene poros (evaporación lenta, EL).

b. Experimentos de enfriamiento rápido, lento y golpe de frío

Las muestras del material de partida se pusieron en contacto con un sistema disolvente dado y ante una temperatura elevada utilizando un baño de aceite. Las soluciones resultantes se filtraron con calor utilizando normalmente un filtro de nylon de 0,2 μm. Las soluciones se eliminaron de la fuente de calentamiento para permitir un enfriamiento rápido a temperatura ambiente (RE), se dejaron un baño de aceite con el dispositivo de calor apagado para el enfriamiento lento a temperatura ambiente (EL) o se colocaron en un baño de hielo seco/acetona para el golpe de frío (GF). Si los sólidos no se produjeron, las soluciones se sometieron normalmente a ultrasonidos y/o se colocaron en un refrigerador o congelador.

c. Experimentos de lechada

Las soluciones se prepararon por adición de un disolvente o una mezcla de disolventes al material de partida con un exceso de sólidos presente. Las mezclas se agitaron en viales sellados o bien a temperatura ambiente o a una temperatura establecida. Para la agitación a temperatura subambiente, el disolvente refrigerado se añadió y la mezcla se transfirió inmediatamente a un congelador. Tras una cantidad de tiempo determinada, los sólidos se aislaron.

d. Experimentos de estrés por vapor de agua

Las muestras del material de partida se expusieron a ~85 % y ~97 % de humedad relativa a temperatura ambiente y ~75 % de humedad a -40 ºC durante una duración especificada.

e. Experimentos de estrés por vapor orgánico

Las muestras del material de partida se expusieron a vapores de un disolvente orgánico especificado durante una cantidad de tiempo determinada colocando los viales abiertos con sólidos sometidos a ensayo en viales de 20 ml que contienen disolvente. Los experimentos de estrés por vapor orgánico se llevaron a cabo a temperatura ambiente.

f. Experimentos de precipitación antidisolvente

Las soluciones del material de partida se prepararon a temperatura ambiente o elevada por adición de una cantidad mínima de un disolvente (D) dado. Las soluciones se filtraron/filtraron con calor directamente en un exceso de antidisolvente (AD) o un antidisolvente se añadió rápidamente a las soluciones filtradas. Los sólidos precipitados se aislaron o agitaron inmediatamente. Si los sólidos no se produjeron, las soluciones se sometieron normalmente a ultrasonidos y/o se colocaron en un refrigerador o congelador.

g. Experimentos de difusión de vapor

Las soluciones del material de partida se prepararon a temperatura ambiente por adición de una cantidad mínima de un disolvente apropiado. Las muestras se filtraron utilizando normalmente un filtro de nylon de 0,2 μm. Los viales

abiertos con soluciones filtradas se colocaron en viales de 20 ml que contienen un antidisolvente apropiado. Los viales de 20 ml se taparon y se dejaron inalterados.

h. Experimentos de estrés mecánico

Las muestras del material de partida se colocaron en un molino de bolas Retsch y se molieron durante dos ciclos de cinco minutos sin disolvente (molienda en seco) o con una pequeña cantidad de disolvente añadido (molienda en húmedo) raspando los sólidos entre los ciclos. Se utilizaron ciclos de diez minutos para el molido de una muestra seleccionada sin adición de disolvente.

i. Experimentos de estrés térmico

Las muestras del material amorfo se colocaron en hornos de calentamiento a temperatura ajustada por debajo o por encima de la transición vítrea, o se agitaron en un bloque agitador a temperatura elevada durante una duración dada.

j. Enfriamiento lento del experimento de fusión

Las muestras del material amorfo se calentaron en una placa térmica a temperatura superior a la de transición vítrea. La muestra se dejó enfriar lentamente a ambiente desconectando el dispositivo calentador.

2. Detección del polimorfo -experimentos en placas de pocillos (sin BPFa)

Los experimentos a microescala se llevaron a cabo utilizando una placa de 96 pocillos. Los experimentos no se llevaron a cabo en condiciones de BPFa. Los sólidos resultantes se observaron bajo luz polarizada.

Las soluciones madre del lote 5 del compuesto 2 se prepararon en hexafluoroisopropanol (~22 mg/ml). Se añadieron 100 μl de la solución madre a cada pocillo de una microplaca (~2,2 mg del compuesto 2 por pocillo). Se realizó una adición de un segundo y un tercer disolventes en la cantidad de 25 μl para cada disolvente. Se realizó una adición de 50 μl de un segundo disolvente cuando no se utilizó un tercer disolvente. La rápida evaporación se permitió en los pocillos que quedaron sin cubrir. Para los experimentos de evaporación lenta, los pocillos se cubrieron utilizando papel de aluminio perforado con un poro por pocillo.

En el contexto de la presente memoria descriptiva, la temperatura ambiente es lo mismo que la temperatura ambiental. Convenientemente, la temperatura ambiente es una temperatura entre aproximadamente 10 ºC y aproximadamente 35 ºC, preferentemente entre aproximadamente 15 ºC y aproximadamente 30 ºC, más preferentemente entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 25 ºC.

Técnicas instrumentales

3. Difracción de rayos X en polvo (DRXP),

a. Inel

Los patrones de DRXP seleccionados se recogieron con un difractómetro XRG-3000 de Inel. Un haz incidente de radiación Cu-Kα se produjo utilizando un tubo de enfoque fino y un espejo de múltiples capas graduado parabólicamente. Antes del análisis, un nivel de silicio (NIST SRM c 640) se analizó para verificar la posición pico Si

111. Un espécimen de la muestra se envasó en un capilar vítreo de pared fina, y se utilizó un tope de haz para minimizar el antecedente del aire. Los patrones de difracción se recogieron en geometría de transmisión utilizando software Windif v. 6.6 y un detector Equinox sensible de posición curvada con un intervalo 2θ de 120°. Los parámetros de adquisición de datos para cada patrón se muestran en la sección anterior "Breve descripción de las figuras".

b. Bruker

Los patrones de DRXP seleccionados se recogieron utilizando un difractómetro D8 DISCOVER de Bruker y un sistema de difracción detector de un área general de Bruker (SDDAG, v. 4.1.20). Un microhaz incidente de radiación Cu-Kα se produjo utilizando un tubo de enfoque fino largo (40 kV, 40 mA), un espejo de múltiples capas graduado parabólicamente, y un colimador de doble orificio estenopeico de 0,5 mm. Antes del análisis, un nivel de silicio (NIST SRM c 640) se analizó para verificar la posición pico Si 111. Un espécimen de la muestra se envasó entre películas de 3 μm de grosor para formar un espécimen portable con forma de disco. El espécimen preparado se cargó en un soporte fijado a una fase de traslación. Una cámara de vídeo y un láser se utilizaron para posicionar el área de interés para intersectar el haz incidente en la geometría de transmisión. El haz incidente se barrió y/o rasterizó para optimizar las estadísticas de muestreo y orientación. Un tope de haz se utilizó para minimizar el antecedente del aire. Los patrones de difracción se recogieron utilizando un detector de área HISTAR™ ubicado a 15 cm de la muestra y se procesaron utilizando SDDAG. La intensidad en la imagen por SDDAG del patrón de difracción se integró y mostró como una función de 2θ. Los parámetros de adquisición de datos para cada patrón se muestran en la sección anterior "Breve descripción de las figuras".

c. Brucker (Soporte de la placa de pocillos)

Los patrones de DRXP para las muestras en microplacas se recogieron utilizando un difractómetro D8 DISCOVER de Bruker y un sistema de difracción detector de un área general de Bruker (SDDAG, v 4.1.20). Un microhaz incidente de radiación Cu-Kα se produjo utilizando un tubo de enfoque fino largo (40 kV, 40 mA), un espejo de múltiples capas graduado parabólicamente, y un colimador de doble orificio estenopeico de 0,5 mm. Antes del análisis, un nivel de silicio (NIST SRM c 640) se analizó para verificar la posición pico Si 111. Las muestras se posicionaron para el análisis fijando la placa de pocillos a la fase de traslación y moviendo cada muestra para intersectar el haz incidente en la geometría de transmisión. El haz incidente se barrió y rasterizó durante el análisis para optimizar las estadísticas de orientación. Un tope de haz se utilizó para minimizar el antecedente del aire. Los patrones de difracción se recogieron utilizando un detector de área HISTAR™ ubicado a 15 cm de la muestra y se procesaron utilizando SDDAG. La intensidad en la imagen por SDDAG del patrón de difracción se integró y mostró como una función de 2θ. El instrumento se operó en condiciones sin BPF y los resultados son sin BPF. Los parámetros de adquisición de datos para cada patrón se muestran en la sección anterior "Breve descripción de las figuras".

d. PANalytical

Los patrones de DRXP seleccionados se recogieron con un difractómetro X'Pert PRO MPD de PANalytical utilizando un haz incidente de radiación Cu producido utilizando una fuente de enfoque fino largo de Optix. Se utilizó un espejo de múltiples capas graduado parabólicamente para enfocar los rayos X Cu-Kα a través del espécimen y sobre el detector. Antes del análisis, un espécimen de silicio (NIST SRM c 640) se analizó para verificar la posición pico Si

111. Un espécimen de la muestra se intercaló entre películas de 3 μm de grosor y se analizó en geometría de transmisión. Un tope de haz, una extensión antidispersión corta, y normalmente una atmósfera de helio se utilizaron para minimizar el antecedente generado por el aire. Los trayectos Soller para los haces incidente y difractados se utilizaron para minimizar el ensanchamiento de la divergencia axial. Los patrones de difracción se recogieron utilizando un detector sensible de posición de barrido (X’Celerator) ubicado a 240 mm del espécimen y software recopilador de datos v. 2.2b. Los parámetros de adquisición de datos para cada patrón se muestran en la sección anterior "Breve descripción de las figuras" que incluye el trayecto de divergencia (TD) antes del espejo y el trayecto de rayo incidente anti-dispersión (TDi).

a. Indexación

La indexación y el refinamiento estructural son estudios computacionales que no se realizan bajo normas BPFa.

El patrón de DRXP del compuesto 2 se indexó utilizando un software propietario. Las soluciones indexadas se verificaron e ilustraron utilizando la versión CheckCell 01/11/04. (LMGP-Suite Suite of Programs for the interpretation of X-ray Experiments, de Jean Laugier y Bernard Bochu, ENSP/Laboratoire des Materiaux et du Genie Physique, BP

46. 38042 Saint Martin d’Hères, Francia. www: http://www.inpg.fr/LMGP y http://www.ccp14.ac.uk/tutorial/lmgp/)

4. Análisis termogravimétrico (TGA)

Los análisis TGA se realizaron utilizando un analizador termogravimétrico TA Instruments 2950 y Q5000. El calibrado de la temperatura se realizó utilizando níquel y Alumel™. Cada muestra se colocó en una cuba de aluminio e insertó en el horno TG. El horno se calentó bajo una purga de nitrógeno. Los parámetros de adquisición de datos se muestran anteriormente en cada termograma.

El código del procedimiento para el termograma (mostrado por el listado de Figuras en la sección anterior "Breve descripción de las figuras") es una abreviatura para la temperatura de activación y fin, así como la velocidad de calentamiento; p. ej., 25-350-10 significa "de 25 ºC a 350 ºC, a 10 ºC/min".

5.

Análisis termogravimétrico -infrarrojo (TG-IR) correlacionado

El análisis termogravimétrico-infrarrojo (TG-IR) se realizó en un analizador termogravimétrico (TG) TA Instruments modelo 2050 interconectado a un espectrofotómetro de transformada de Fourier infrarrojo (FT-IR) Magna-IR 560® (Thermo Nicolet) equipado con una fuente de IR medio/lejano, un divisor de haz de bromuro de potasio (KBr) y un detector de mercurio cadmio telurio (MCT-A). La verificación de la longitud de onda por FT-IR se realizó utilizando poliestireno, y los niveles de calibrado TG fueron níquel y Alumel™. La muestra se colocó en una cuba de muestra de aluminio e insertó en el horno TG. El instrumento TG se inició en primer lugar, seguido inmediatamente por el instrumento FT-IR. El instrumento TG se operó bajo un flujo de helio a 90 y 10 cc/min para la purga y el equilibrio, respectivamente. El horno se calentó bajo nitrógeno a una velocidad de 20°ºC/minuto a una temperatura final de 250°ºC. Los espectros IR se recogieron aproximadamente cada 32 segundos durante aproximadamente 13 minutos. Cada espectro IR representa 32 barridos coañadidos recogidos a una resolución espectral de 4 cm-1. Los volátiles se identificaron mediante biblioteca espectral Nicolet para búsquedas en fase de vapor de alta resolución.

6.

Calorimetría de barrido diferencial (CBD)

CDB se realizó utilizando un calorímetro de barrido diferencial de TA Instruments 2920 o Q2000. El calibrado de

temperatura se realizó utilizando un metal indio rastreable NIST. La muestra se colocó en una cuba de aluminio de CBD, se cubrió con una tapa, y el peso se registró con precisión. Una cuba de aluminio pesada configurada como la cuba de muestra se colocó en el lado de referencia de la celda. Los parámetros de adquisición de datos y la configuración de la cuba para cada termograma se muestran en la imagen de cada uno de los termogramas.

El código del procedimiento en el termograma es una abreviatura para la temperatura de activación y fin, así como la velocidad de calentamiento; p. ej., 25-250-10 significa "de 25°ºC a 250 ºC, a 10 ºC/min".

7.

Calorimetría de barrido diferencial cíclica (CBD cíclica)

Para estudios de la temperatura de transición vítrea (Tv) del material amorfo, la celda de muestra se equilibró a 50 ºC, después se calentó bajo atmósfera de nitrógeno a una velocidad de 20 ºC/min hasta 70 ºC y se equilibró a esa temperatura. La celda de muestra se le permitió entonces enfriarse y equilibrarse a -50 ºC. Se calentó de nuevo a una velocidad de 20 ºC/min a una temperatura final de 250 ºC. La Tv se notificó a partir de la media altura de la transición (punto de inflexión).

8.

Microscopía de platina caliente (MPC)

La microscopia de platina caliente se realizó utilizando un platina caliente Linkam (FTIR 600) montada sobre un microscopio Leica DM LP equipado con una cámara digital de color de SPOT Insight™. Los calibrados de temperatura se realizaron utilizando las normas de punto de fusión USP. Las muestras se colocaron en un cubreobjetos, y un segundo cubreobjetos se colocó en la parte superior de la muestra. A medida que se calentó cada platina, cada muestra se observó visualmente utilizando un objetivo 20x con polarizadores cruzados y un compensador de rojo de primer orden. Las imágenes se capturaron utilizando software SPOT (v. 4.5.9).

9.

Análisis de sorción de humedad

Los datos de sorción/desorción de humedad se recogieron en un analizador de sorción de vapor VTI SGA-100. NaCl y PVP se utilizaron como niveles de calibrado. Las muestras no se secaron antes del análisis. Los datos de sorción y desorción se recogieron en un intervalo de 5 a 95 % de HR a incrementos del 10 % de HR bajo una purga de nitrógeno. El criterio de equilibrio utilizado para el análisis era inferior a un cambio de 0,0100 % en peso en 5 minutos con un tiempo de equilibrio máximo de 3 horas. Los datos no se corrigieron para el contenido de humedad inicial de las muestras.

10.

Espectroscopía de resonancia magnética nuclear de solución de protones (1H RMN)

Todas las muestras se prepararon en DMSO deuterado. Los parámetros de adquisición específica se enumeran en la sección anterior "Breve descripción de las figuras" de la Figura 8A.

Los datos de caracterización para los lotes 1, 2, 3, 4, 6 y 5 del compuesto 2 se resumen en la Tabla 5.

Tabla 5: Caracterización física de los materiales del compuesto 2

Muestra

Técnica analítica Resultados

Lote 1 (muestra n.º 4)

DRXP (alta resolución) Cristalino, designado como Forma A del compuesto 2

TGA

pérdida de peso aguda a ~258°ºC (activación)

CBD

endo agudo a ~191,4 ºC (activación) con pico máximo a ~193,2 ºC. Calor de fusión ~141,7 J/g

DRXP (alta resolución)

Cristalino, designado como Forma A del compuesto 2

Lote 2 (muestra n.º 5)

TGA ~0,6 % en peso de pérdida entre ~185 ºC y ~200 ºC Pérdida de peso aguda a ~257 ºC (activación)

CBD

endo agudo a ~191,7 ºC (activación) con pico máx. a ~193,0 ºC. Calor de fusión ~139,8 J/g

(continuación)

Muestra

Técnica analítica Resultados

Lote 3 (muestra n.º 6)

DRXP (alta resolución) Cristalino, designado como Forma B del compuesto 2

TGA

~2,3 % en peso de pérdida entre ~162 ºC y ~200 ºC Pérdida de peso aguda a ~260 ºC (activación)

CBD

Asimétrico ligeramente, endo agudo a ~189,5 ºC (activación) con pico máx. a ~191,9 ºC. Calor de fusión ~140,6 J/g

RMN

Acorde con la estructura química del compuesto 2 Contiene ~0,13 moles de acetato de etilo en base a picos a ~4,03 ppm, ~1,99 ppm y ~1,18 ppm Picos pequeños sin identificar a ~9,87 ppm, ~5,31 ppm, ~4,09 ppm, y ~3,17 ppma

Lote 4 (muestra n.º 7)

DRXP (alta resolución) Cristalino, designado como Forma A del compuesto 2

TGA

pérdida de peso aguda a ~258°ºC (activación)

CBD

endo agudo a ~191,9 ºC (activación) con pico máx. a ~193,5 ºC. Calor de fusión ~138,7 J/g

Lote 6 (muestra n.º 8)

DRXP (alta resolución) Cristalino, designado como Forma A del compuesto 2

TGA

Pérdida de peso aguda a ~262 ºC (activación)

CBD

endo agudo a ~192,0 ºC (activación) con pico máx. a ~193,8 ºC. Calor de fusión ~139,8 J/g

Lote 5 (muestra n.º 9)

DRXP (alta resolución) Cristalino, designado como Forma A del compuesto 2

TGA

Pérdida de peso aguda a ~259 ºC (activación)

CBD

endo agudo a ~192,0 ºC (activación) con pico máx. a ~192,6 ºC. Calor de fusión ~147,1 J/g

HSM

24,4 ºC -birrefringente inicial, con extinción 143,0 ºC -sin cambio señalado 187,9 ºC -comienzo de la transición sólido-líquido 189,2 ºC -durante la transición sólido-líquido 192,2 ºC -transición sólido-líquido completa. Enfriamiento (incontrolado) 35,6 ºC -sin recristalización observada

Sorción de humedad

Pérdida insignificante en el equilibrio a ~5 % de HR ~0,02 % en peso de ganancia entre ~5 % y ~75 % de HR ~0,19 % en peso de ganancia entre ~75% y ~95% de HR ~0,20 % en peso de ganancia entre ~95% y ~5% de HR. Histéresis pequeña entre ~85 % y ~45% de HR tras desorción

aPicos a -2,5 ppm y -3,3 ppm se deben a DMSO parcialmente deuterado y agua, respectivamente

Los materiales se caracterizaron por la difracción de rayos X en polvo (DRXP) de alta resolución, termogravimetría (TGA) y calorimetría de barrido diferencial (CBD). La microscopía de platina caliente y el análisis de sorción de humedad se realizaron en el lote 5. El lote 3 se caracterizó adicionalmente por espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protones (1H-RMN). El patrón de DRXP del compuesto 4 se indexó. No se realizó intento alguno de envase molecular para confirmar la solución de indexación provisional.

Una solución de indexación provisional para el lote 4 se ilustra en la Figura 1. Los grupos espaciales acordes con el símbolo de extinción asignado, parámetros de celdas únicas, y cantidades derivadas se presentan en la Tabla 6.

Tabla 6: Solución de indexación provisional y cantidades derivadas de los materiales del compuesto 2

Forma/Patrón

Forma A (lote 4) Forma B (lote 3)

Familia y grupo espacial

Triclínico P1 (n.º 1) Triclínico P1 (n.º 1)

Z’/Z

2/2 2/2

a (Å)

7,664 7,677

b (Å)

11,208 11,216

c (Å)

11,581 11,590

α (grado)a

100,16 o 79,84 100,19 o 79,81

β (grado)a

102,06 o 77,94 102,29 o 77,71

γ (grado)

90,00 90,00

Volumen (Å3/celda)

956,8 959,0

V/Z (Å3/unidad asimétrica)

478,4 479,5

Composición supuestab

C21H21F2N3OS C21H21F2N3OS

Densidad (g/cm3)b

1,394 1,390

Peso del disolvente de la fracción (%)b

N/A N/A

En general, los datos para los lotes 1, 4, 6 y 5 indican que los materiales no son solvatados y se componen principalmente de la misma forma sólida designada como la Forma A. Los datos para el lote 3 son acordes con un solvato de acetato de etilo no estequiométrico del compuesto 2, designado como la Forma B. El lote 2 es acorde con la Forma A en base a DRXP, sin embargo, se sugiere algún grado de solvatación del material en base a TGA. Los seis lotes, en general, se componen principalmente de una única fase cristalina.

El patrón de DRXP exhibido por el lote 4 se indexó de manera exitosa indicando que el material se compone principalmente de una única fase cristalina (Tabla 6). El acuerdo entre las posiciones de pico permitidas y los picos observados apunta a una determinación de la celda unitaria consistente (Figura 1). Dos ángulos se proporcionan para los ángulos α y β. El ángulo γ debe ser ligeramente inferior a 90°, después los ángulos agudos deben utilizarse para α y β. Cuando el ángulo γ sea ligeramente superior o igual a 90°, los ángulos agudos deben utilizarse para α y β. Las celdas tanto agudas como no agudas se proporcionan debido al ángulo γ refinado a 90,00° pero podrían ser centésimas de un grado por debajo de 90° en el error.

Las curvas termogravimétricas (TGA) para los lotes 1-4, 6 y 5 fueron similares y no mostraron pérdidas de peso por debajo de -257-262 ºC, lo que indica que los materiales son solvatados. El lote 3, sin embargo, exhibió una pérdida de ~2,3 % en peso entre -162 ºC y -200 ºC asociada con la liberación de ~0,13 moles de acetato de etilo en base a los datos de RMN para el lote y los datos de TG-IR adquiridos en el material generado durante la detección. La elevada temperatura de la liberación sugiere la incorporación del disolvente en la red cristalina. Se observaron diferencias similares pero menos pronunciadas tras el calentamiento del lote 2. El material demostró una pérdida de peso más pequeña (~0,6 % en peso) entre -185 ºC y -200 ºC. Las pérdidas de peso agudas se observaron a -257,262 ºC para los seis lotes atribuibles a la descomposición de los materiales.

Los termogramas CBD obtenidos en los lotes 1 a 5 exhibieron endotermas agudas en el intervalo -191,9-193,8 ºC (máximo del pico) acorde con la fusión, como se confirmó por los datos de microscopía de platina caliente adquiridos en el lote 5. Se observó una leve asimetría de la endoterma mostrada por el lote 3, posiblemente debido a la superposición con un evento de desolvatación, como se sugiere por los datos de TGA, así como los datos de RMN que muestran la presencia de acetato de etilo en el material.

Los datos de microscopía en platina caliente se adquirieron como material de partida primario para la detección del polimorfo. El material mostró inicialmente birrefringencia con extinción, indicativo de su cristalinidad. No se apreciaron cambios visuales tras calentamiento por debajo de ~143,0 ºC. Se observó una transición sólido-líquido en el intervalo de temperatura de ~187,9-192,2 ºC que indica la fusión del material. No se observó cristalización tras el enfriamiento a -35,6 ºC.

Los datos del análisis de sorción de humedad se adquirieron en el lote 5. Los datos son acordes con un material de baja higroscopicidad. El material mostró una pérdida insignificante de peso tras el equilibrio a ~5 % de HR. Una ganancia insignificante (~0,02 % en peso) se observó por debajo de -75 % de HR, por encima del cual el material ganó ~0,19 % en peso adicional, con una absorción total de agua de ~0,21 % en peso entre ~5 % y ~95 % de HR.

5 Se produjo casi una desorción completa con una pequeña histéresis entre ~85 % y ~45 % de HR al disminuir la humedad relativa. (~0,20 % en peso de pérdida entre -95 % y ~5 % de HR).

Un espectro de RMN de protones se adquirió en el lote 3 para ayudar a comprender las diferencias observadas del material comparado con otros lotes. Los desplazamientos químicos de RMN y los valores integrales para el material son acordes con la estructura química del compuesto 2. El espectro exhibe picos adicionales en -4,03 ppm, -1,99

10 ppm y -1,18 ppm atribuibles a ~0,13 moles de acetato de etilo, cuya presencia se esperaba en base a las condiciones de generación. Se observaron asimismo pequeños picos sin identificar a ~9,87 ppm, -5,31 ppm, -4,09 ppm y -3,17 ppm debido probablemente a la presencia de impurezas.

C. Detección del polimorfo del compuesto 2

Se analizaron sólidos aislados por difracción de rayos X en polvo (DRXP), y los patrones se compararon entre sí y el

15 patrón de DRXP del lote 5 se designó como Forma A. El patrón adquirido en el lote 3 y designado como Forma A también se utilizó como referencia.

Las condiciones y resultados de los experimentos de cristalización a microescala y mediana escala realizados en disolventes orgánicos utilizando el lote 5 del compuesto 2 se resumen en la Tabla 7 y en la Tabla 8, respectivamente. La Tabla 9 presenta resultados del estrés por vapor orgánico y mecánico del material.

20 Cada uno de los procedimientos siguientes que resulta en la Forma A del compuesto 2 es otro aspecto de la presente invención, y cada uno de los procedimientos siguientes que resulta en la Forma B del compuesto 2 es otro aspecto de la presente invención.

Tabla 7: Cristalización del compuesto 2 a partir de los disolventes orgánicos utilizando el lote 5 (Forma A) (evaporación a microescala)

Pocillo

Condicionesa Observación por microscopio Resultados de DRXP

A1

HFIPA/Acetona/1,4-Dioxano, 100/25/25 MD, cierta cantidad de BE Forma A

A2

HFIPA/Acetona/EtOH, 100/25/25 MD, cierta cantidad de BE Forma A

A3

HFIPA/Acetona/Heptano, 100/25/25 MD, cierta cantidad de BE Forma A

A4

HFI PA/Acetona/IPA, 100/25/25 MD, cierta cantidad de BE Forma A

A5

HFIPA/Acetona/IPE, 100/25/25 MD, cierta cantidad de BE Forma A

A6

HFIPA/Acetona/MeOH, 100/25/25 MD, cierta cantidad de BE Forma A

A7

HFIPA/Acetona/MCH, 100/25/25 MD, cierta cantidad de BE en una part. única Forma A

A8

HFIPA/Acetona/Nitrometano, 100/25/25 MD, cierta cantidad de BE en una part. única Forma A

A9

HFIPA/Acetona/MTBE, 100/25/25 MD, cierta cantidad de BE en una part. única Forma A

A10

HFIPA/Acetona/Agua, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

A11

HFIPA/Acetona/TFE, 100/25/25 MD, cierta cantidad de BE Forma A

A12

HFIPA/Acetona, 100/50 MD, cierta cantidad de BE Forma A

B1

HFIPA/ACN/1,4-Dioxano, 100/25/25 MD, muy pocas part. con cierta cantidad de BE Forma A

B2

HFIPA/ACN/EtOH, 100/25/25 MD, muy pocas part. con cierta cantidad de BE Forma A

B3

HFIPA/ACN/Heptano, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

(continuación)

Pocillo

Condicionesa Observación por microscopio Resultados de DRXP

B4

HFIPA/ACN/IPA, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

B5

HFIPA/ACN/IPE, 100/25/25 MD, muy pocas part. con cierta cantidad de BE Forma A

B6

HFIPA/ACN/MeOH, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

B7

HFIPA/ACN/MCH, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

B8

HFIPA/ACN/Nitrometano, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

B9

HFIPA/ACN/MTBE, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

B10

HFIPA/ACN/Agua, 100/25/25 MD, muy pocas part. con cierta cantidad de BE Forma A

B11

HFIPA/ACN/TFE, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

B12

HFIPA/ACN, 100/50 MD, sin BE Forma A

C1

HFIPA/CHCl3/1,4-Dioxano, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

C2

HFIPA/CHCl3/EtOH, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

C3

HFIPA/CHCl3/Heptano, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

C4

HFIPA/CHCl3/IPA, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

C5

HFIPA/CHCl3/IPE, 100/25/25 MD, muy pocas part. con cierta cantidad de BE Forma A

C6

HFIPA/CHCl3/MeOH, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

C7

HFIPA/CHCl3/MCH, 100/25/25 MD, sin BE Forma A + picob

C8

HFIPA/CHCl3/Nitrometano, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

C9

HFIPA/CHCl3/MTBE, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

C10

HFIPA/CHCl3/Agua, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

C11

HFIPA/CHCl3/TFE, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

C12

HFIPA/CHCl3, 100/50 MD, sin BE Forma A

D1

HFIPA/EtOAc/1,4-Dioxano, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

D2

HFIPA/EtOAc/EtOH, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

D3

HFIPA/EtOAc/Heptano, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

D4

HFIPA/EtOAc/IPA, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

D5

HFIPA/EtOAc/IPE, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

D6

HFIPA/EtOAc/MeOH, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

D7

HFIPA/EtOAc/MCH, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

D8

HFIPA/EtOAc/TFE, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

D9

HFIPA/EtOAc/MTBE, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

D10

HFIPA/EtOAc/Agua, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

(continuación)

Pocillo

Condicionesa Observación por microscopio Resultados de DRXP

D11

HFIPA/EtOAc/MTBE, 100/25/25 MD, sin BE Desordenado

D12

HFIPA/EtOAc, 100/50 MD, sin BE Forma A

E1

HFIPA/MEK/1,4-Dioxano, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

E2

HFIPA/MEK/EtOH, 100/25/25 MD, sin BE Desordenado

E3

HFIPA/MEK/Heptano, 100/25/25 MD, sin BE Desordenado

E4

HFIPA/MEK/IPA, 100/25/25 MD, sin BE Desordenado

E5

HFIPA/MEK/IPE, 100/25/25 MD, sin BE Desordenado

E6

HFIPA/MEK/MeOH, 100/25/25 MD, sin BE Desordenado

E7

HFIPA/MEK/MCH, 100/25/25 MD, sin BE Desordenado

E8

HFIPA/MEK/Nitrometano, 100/25/25 MD, sin BE Desordenado

E9

HFIPA/MEK/MTBE, 100/25/25 MD, sin BE Desordenado

E10

HFIPA/MEK/Agua, 100/25/25 MD, sin BE Desordenado

E11

HFIPA/MEK/TFE, 100/25/25 MD, sin BE Desordenado

E12

HFIPA/MEK, 100/50 MD, sin BE Desordenado

F1

HFIPA/THF/1,4-Dioxano, 100/25/25 MD, sin BE Desordenado

F2

HFIPA/THF/EtOH, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

F3

HFIPA/THF/Heptano, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

F4

HFIPA/THF/IPA, 100/25/25 MD, sin BE Desordenado

F5

HFIPA/THF/IPE, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

F6

HFIPA/THF/MeOH, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

F7

HFIPA/THF/MCH, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

F8

HFIPA/THF/Nitrometano, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

F9

HFIPA/THF/MTBE, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

F10

HFIPA/THF/Agua, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

F11

HFIPA/THF/TFE, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

F12

HFIPA/THF, 100/50 MD, sin BE Desordenado

G1

HFIPA/Tolueno/1,4-Dioxano, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

G2

HFIPA/Tolueno/EtOH, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

G3

HFIPA/Tolueno/Heptano, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

G4

HFIPA/Tolueno/IPA, 100/25/25 MD, muy pocas part. con cierta cantidad de BE Forma A

G5

HFIPA/Tolueno/IPE, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

G6

HFIPA/Tolueno/MeOH, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

(continuación)

Pocillo

Condicionesa Observación por microscopio Resultados de DRXP

G7

HFIPA/Tolueno/MCH, 100/25/25 MD, muy pocas part. con cierta cantidad de BE Forma A

G8

HFIPA/Tolueno/Nitrometano, 100/25/25 Película Sin picos

G9

HFIPA/Tolueno/MTBE, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

G10

HFIPA/Tolueno/Agua, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

G11

HFIPA/Tolueno/TFE, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

G12

HFIPA/Tolueno, 100/50 MD, sin BE Forma A

H1

HFIPA/DCM/1,4-Dioxano, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

H2

HFIPA/DCM/EtOH, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

H3

HFIPA/DCM/Heptano, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

H4

HFIPA/DCM/IPA, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

H5

HFIPA/DCM/IPE, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

H6

HFIPA/DCM/MeOH, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

H7

HFIPA/DCM/MCH, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

H8

HFIPA/DCM/Nitrometano, 100/25/25 Película Sin picos

H9

HFIPA/DCM/MTBE, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

H10

HFIPA/DCM/Agua, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

H11

HFIPA/DCM/TFE, 100/25/25 MD, sin BE Forma A

H12

Blanco - -

aX/Y/Z, x/y/z: x μl de solución X (lote 5 del compuesto 2 en HFIPA, 3981-84-01), y μl de disolvente Y, y z μl de disolvente Z se añadieron de manera consecutiva a cada pocillo (muestra n.º 9). La lenta evaporación se permitió para filas A a D. La rápida evaporación se permitió para las filas E a H HFIPA -hexafluoroisopropanol; ACN -acetonitrilo; MTBE -éter metil terc-butílico; IPA -alcohol isopropílico; IPE -éter isopropílico; MCH -metilciclohexano; TFE -2,2,2-trifluorometanol; EtOAc -acetato de etilo; MEK -metil etil cetona; DCM -diclorometano; MD -morfología desconocida; BE -birrefringencia y extinción; c -con; part. -partícula/partículas. b Un pico presente no aparente en otros patrones de DRXP para la Forma A pero acorde con la Forma A en base a la solución de indexación para el material.

Tabla 8: Cristalización del compuesto 2 a partir de los disolventes orgánicos utilizando el lote 5 (Forma A) (mediana escala)

Disolventea (X/Y)

Condicionesb N.º muestra Técnica analítica Resultados

Acetona

Lechada, TA, 5 días 11 DRXP Forma A

MO

MD, BE

Acetona/tolueno

Intento de D/AD sol. caliente a 70 ºC en AD TA (transparente). Mantener a -25 a 10 ºC, 6 días 12 DRXP Forma A

MO

Blanco, agujas finas, BE

ACN

Lechada, 60 ºC, 3 días 13 DRXP Forma A

(continuación)

Disolventea (X/Y)

Condicionesb N.º muestra Técnica analítica Resultados

MO

MD, aglo., BE en part. más pequeña

Dioxano

Liofilización, -50 ºC (disol. a 71 ºC, EL a TA) 14 DRXP Sin picos

MO

MD, sin BE

DMF/ACN

Intento de D/AD AD en sol. (transparente), sometido a ultrasonidos (transparente). Mantener a -25 a 10 ºC, 1 semana 15 DRXP Forma A

MO

part. en láminas, aglo., BE

DMF/ACN

DV, TA 16 - Sin sólidos

DMF/DEE

DV, TA 17 - Sin sólidos

DMF/EtOAc

Intento de D/AD AD en sol. (transparente), sometido a ultrasonidos (transparente). Mantener a -25 a -10 ºC 18 - Sin sólidos

DMSO/ACN (1/1)

Intento ER a partir de 70 ºC a TA (transparente), sometido a ultrasonidos (transparente). Mantener a 2-8 ºC, 1 día 19 DRXP Forma A

MO

MD, aglo., cierta cantidad de BE en una part. única

DMSO/MeOH

Intento de D/AD AD en sol. (transparente), sometido a ultrasonidos (transparente). Mantener a 2-8 ºC 20 DRXP Forma A

MO

Similar a una placa, BE

DMSO/MTBE

DV, TA 21 - Sin sólidos

DMSO/tolueno

Intento de D/AD AD en sol. (transparente), sometido a ultrasonidos (transparente). Mantener a 2-8 ºC 22 - Sin sólidos

CHCl3

Lechada, TA, 5 días 23 DRXP Forma A

MO

MD, BE

DRXP

Forma A

EtOAc

Lechada, 50 ºC, 3 días 24 MO MD, cierta cantidad de aglo. BE

EtOAc

a partir de la muestra n.º 1. cLechada, TA, 3 días 25 DRXP Forma A

MO

MD, sin BE

HFIPA

ER, TA a 40 ºC 1 DRXP Sin picos

MO

Opaco a vítreo, sin BE

HFIPA/CHCl3

DV, TA 26 - Sin sólidos

HFIPA/IPE

Intento de D/AD AD en sol. (transparente), 27 DRXP Forma A

(continuación)

Disolventea (X/Y)

Condicionesb N.º muestra Técnica analítica Resultados

sometido a ultrasonidos

(transparente). ELP

MO partículas alargadas, aglo., BE

DRXP

Forma A

IPA

Lechada, 60 ºC, 3 días 28 MO MD, aglo., BE en part. más pequeña

IPA/DMSO

Intento en EL a partir de 70 ºC a TA, sometido a ultrasonidos (transparente) 29 DRXP Forma A

(2,5/1)

Sólidos en 1 semana MO Laminar, aglo., BE

MEK

DRXP Forma A

Lechada, 50 ºC, 3 días

30 MO MD, aglo., BE en part. más pequeña

MEK

Intento ER a partir de 70 ºC a TA (transparente), sometido a ultrasonidos 31 - Sin sólidos

Intento en GF (hielo seco/acetona) a partir de 70 ºC (una poco cantidad de precip.). Mantener en hielo seco/acetona, 2 h. Mantener a -25 a 10 ºC, 1 día. ER, ~½ vol., 50 ºC. Mantener a 25 ºC a -10 ºC, 1 semanac

DRXP Forma A

MEK

32 MO MD, aglo., BE en part. más pequeñas sin aglo.

-

Filtrado a partir de la muestra n.º 32 ER, ~½ vol., 40°ºC. 33 DRXP Forma A

Mantener a -25 a 10 ºC, 2 semanas

MO Similar a gránulos, part. muy pequeñas con BE

MEK/heptano

A partir de la muestra n.º 31 34 DRXP Forma A

D/AD. AD en sol. (turbio), constante, 1 día (precip.)

MO MD, part. fina sin BE

MEK/tolueno (3/1)

Lechada, 68 ºC, 9 días 35 DRXP Forma A

MO

Similar a una placa, BE

MEK/tolueno (4/1)

Intento ER a partir de 70 ºC a TA (transparente), sometido a ultrasonidos (transparente). 36 DRXP Material D (desordenado)

Mantener a -25 a 10 ºC, 4 díasd

MO Laminar, BE

MEK/tolueno (4/1)

Intento ER a partir de 70 ºC a TA (transparente) 37 DRXP Forma A

(continuación)

Disolventea (X/Y)

Condicionesb N.º muestra Técnica analítica Resultados

. Mantener a -25 a 10 ºC, 5 días

MO Blanquecino, partículas finas, BE

MeOH/CHCl3 (1/1)

Lechada, TA, 5 días 38 DRXP Forma A

MO

MD, aglo., BE en part. más pequeña

MeOH/DMF (~2/1)

Intento GF (hielo seco/IPA) a partir de 59 ºC (transparente), sometido a ultrasonidos (transparente). Mantener a -25 a -10 ºC 39 - Sin sólidos

Nitrometano

Lechada, 60 ºC, 3 días 40 DRXP Forma A

MO

MD, aglo., BE en part. más pequeña

TFE

Lechada, TA, 5 días 41 DRXP Forma A

MO

MD, BE

TFE

FE 42 DRXP Forma A

MO

MD, aglo., opaco, sin BE + MO, BE

TFE

EL a partir de 70 ºC a TA (transparente), sometido a ultrasonidos (turbio después precip.) 43 DRXP Forma A

MO

MD, aglo., cierta cantidad de BE en una part. única

THF

Lechada, TA, 5 días 44 DRXP Forma A

MO

MD, aglo., BE en part. más pequeña

THF

FE 45 DRXP Forma A (desordenada)

MO

MD, aglo., sin BE

THF

Intento ER a partir de 55 ºC a TA, sometido a ultrasonidos 46 - Sin sólidos

THF/CHCl3 (1/4)

Intento GF a partir de 58 ºC a TA (transparente). Mantener a -25 a 10 ºC, 4 días 47 DRXP Forma A

MO

MD, aglo., sin BE

THF/EtOAc

Dis. en THF a 50 ºC. ER a TA. Ad. EtOAc (transparente). ER parcial (cierta cantidad de precip.). Dejar a TA, durante la noche 48 DRXP Forma B

MO

Blanquecino, placas irregulares

(continuación)

Disolventea (X/Y)

Condicionesb N.º muestra Técnica analítica Resultados

pequeñas, BE

THF/EtOH (1/1)

Lechada, TA, 5 días 49 DRXP Forma A

MO

MD, aglo., BE en part. más pequeña

THF/heptano

A partir de la muestra n.º 46 50 DRXP Forma A

D/AD. AD en sol. (precip., sólidos pegajosos), sometido a ultrasonidos

MO MD, sin BE

Tolueno

Lechada, 60 ºC, 3 días 51 DRXP Forma A

MO

MD, aglo., BE en part. más pequeña

a(X/Y) = radio aproximado de disolventes por volumen.bLa temperatura y duración de los experimentos son aproximados cMaterial de partida, un material potencialmente amorfo, exhibido sin picos en su patrón de DRXP c Realizado a 500 mg de escala en el intento para aumentar la escala del material D en condiciones subambiented Se observaron sólidos formados a temperatura subambiente para disolverse a temperatura ambiente y se volvieron a precipitar cuando regresaron a temperatura subambiente. El material se filtró al vacío mientras se enfrió inmediatamente después de la eliminación del congelador DMSO -dimetilsulfóxido; DEE -éter dietílico; DMF -dimetilformamida; TA -temperatura ambiente; dis. -disolución/disuelto; ad. -adición/añadido; aglo. -aglomerados; precip. -precipitación; sol. -solución/soluciones; D/AD -precipitación de disolvente/antidisolvente; MO -microscopía óptica; DV -difusión de vapor; ELP -evaporación lenta parcial.

Tabla 9: Estrés por vapor orgánico y estrés mecánico del compuesto 2 utilizando el lote 5 (Forma A)

Condicionesa

N.º muestra Técnica analítica Resultados

EtOAc, estrés por vapor, 11 días

52 DRXP Forma A

MO

Similar a una placa, BE

CHCl3, estrés por vapor, 11 días

53 DRXP Forma A

MO

Similar a una placa, aglo., BE o part. sin aglo.

Molienda en seco, ciclos de 2x5 min, raspado entre ciclos

54 DRXP Forma A (desordenada)

MO

MD, sin BE

Molienda en seco, ciclos de 2x10 min, raspado entre ciclos

55 DRXP Forma A (desordenada)

MO

MD, sin BE

Acetona, molienda en húmedo, ciclos de 2x5 min, raspado entre ciclos

56 DRXP Forma A

MO

MD, muy pocas part. con BE

DMF, molienda en húmedo, ciclos de 2x5 min, raspado entre ciclos

57 DRXP Forma A

MO

MD, muy pocas part. con BE

(continuación)

Condicionesa

N.º muestra

Técnica analítica

Resultados

MEK, molienda en húmedo, ciclos

DRXP

Forma A

de 2x5 min, raspado entre ciclos

MO

MD, muy pocas part. con BE

THF, molienda en húmedo, ciclos de

DRXP

Forma A

2x5 min, raspado entre ciclos

MO

MD, sin BE

TFE, molienda en húmedo, ciclos de

DRXP

Forma A

2x5 min, raspado entre ciclos

MO

MD, muy pocas part. con BE

aLa duración de los experimentos es aproximada

Las condiciones y resultados de la cristalización en medios no acuosos, el estrés por vapor orgánico y el estrés térmico utilizando varias muestras de compuesto 2 amorfo como material de partida se presentan en la Tabla 10, Tabla 11 y Tabla 12, correspondientemente.

Tabla 10: Cristalización del compuesto 2 a partir de los disolventes orgánicos utilizando material amorfo

Disolventea (X/Y)

Condicionesb N.º muestra Técnica analítica Resultados

ACN

Precip. espontáneo, lechada, 50 ºC, 6 días 61 DRXP Forma Ae

MO

MD, aglo., una cierta cantidad BE en una part. más pequeña.

Heptano

Lechada, 50 ºC, 6 días 62 DRXP Forma Ae

MO

MD, aglo., cierta cantidad de BE

IPA

Precip. espontáneo, lechada, 50 ºC, 6 días 63 DRXP Forma Ae

MO

MD, aglo., sin BE + similar a una roseta, BE

MCHc

Lechada, 35°ºC, 1 día 64 DRXP Forma Ae

MO

MD, aglo., sin BE

MEK

Precip. espontáneo, lechada, TA, 6 días 65 DRXP Forma Ae

MO

MD, aglo., sin BE

MEKd

FE 66 DRXP Sin picos

MO

mayoría opaca sin BE + muy poco con BE

MEKc,d

Agitación-lechada, -25 a 10 ºC, 1 día 67 DRXP Forma A

MO

MD, aglo., part. única con BE

MEK/tolueno (4/1)c

Lechada, TA, 5 días. 68 DRXP Forma Ae

(continuación)

Disolventea (X/Y)

Condicionesb N.º muestra Técnica analítica Resultados

Lavado con MEK/tolueno (4/1)

MO Blanquecino, partículas finas, sin BE

MeOH

Precip. espontáneo, lechada, TA, 6 días 69 DRXP Forma Ae

MO

MD, aglo., una cierta cantidad BE en una part. más pequeña.

MTBE

Precip. espontáneo, lechada, TA, 6 días 70 DRXP Forma Ae

MO

MD, aglo., sin BE

Nitrometanoe

Inicialmente transparente luego precip. espontáneo, lechada, 35°ºC, 1 días 71 DRXP Forma Ae

MO

MD, aglo., sin BE

TFEc

Inicialmente ligeramente turbio, lechada, TA, 1 día (precip.) 72 DRXP Forma Ae

MO

MD, aglo., cierta cantidad de BE

THF

Inicialmente transparente luego precip. espontáneo, lechada, TA, 3 días (transparente). FE (película, raspado, sólidos) 73 DRXP Rayos X amorfos

MO

MD, opaco, sin BE

Tolueno

Inicialmente transparente luego espontáneo precip., lechada, 50 ºC, 6 días 74 DRXP Forma Ae

MO

Agujas, aglo., cierta cantidad de BE

Toluenoc,d

Agitación-lechada, -25 a 10 ºC, 1 día 75 DRXP Forma A

MO

MD, aglo., part. única con BE

a(X/Y) = radio aproximado de disolventes por volumenbMaterial de inicio -n.º de muestra 2 a menos que se indique lo contrario. La temperatura y duración de los experimentos son aproximados cMaterial de partida -muestra n.º 3dEl disolvente refrigerado se añadió dando como resultado una solución transparente. La muestra se transfirió inmediatamente a la temperatura subambiente y se agitó d Material de partida -muestra n.º 14 eLos desplazamientos menores de pico son atribuibles al instrumento de rayos X utilizado

Tabla 11: Estrés por vapor orgánico del material amorfo del compuesto 2

Condicionesa

N.º muestra Técnica analítica Resultados

IPE, 2 díasb

76 DRXP Forma A

MO

similar a agujas, aglo., cierta cantidad de BE

Acetona, 1 día

77 DRXP Forma A

MO

MD, aglo., part. única con BE

(continuación)

Condicionesa

N.º muestra Técnica analítica Resultados

CHCl3, 1 día

78 DRXP Forma A

MO

MD, aglo., part. única con BE

EtOAc, 1 día

79 DRXP Forma B

MO

MD, aglo., part. única con BE

aMaterial de inicio -n.º de muestra 2 a menos que se indique lo contrario. La duración de los experimentos es aproximadabMaterial de partida -muestra n.º 3

Tabla 12: Estrés térmico del material amorfo del compuesto 2 y enfriamiento a partir de la fusión

Condicionesa

N.º muestra Técnica analítica Resultados

36 ºC, 1 díab

80 DRXP Desordenado, Forma A

MO

MD, aglo., sin BE

40 ºC, 3 h

81 DRXP Mezcla amorfa/Forma A

MO

MD, aglo., sin BE

50 ºC, 3 h

82 DRXP Mezcla amorfa/Forma A

MO

MD, aglo., opaco, sin BE

60 ºC, 3 h

83 DRXP Desordenado, Forma A

MO

Similar a fibras, cierta cantidad de BR, sin E

77 ºC, EL a TA

84 DRXP Mezcla amorfa/Forma A

MO

MD, similar a fusión sin BE

80 ºC, 1 día

85 DRXP Forma Ac

MO

MD, opaco, sin BE

80 ºC, 3 h

86 DRXP Forma Ac

MO

MD, similar a fusión + una part. muy pequeña con BE

aMaterial de partida -muestra n.º 3. La temperatura y duración de los experimentos son aproximadosbCalentamiento con agitación cLos desplazamientos menores de pico son atribuibles al instrumento de rayos X utilizado con BR; Birrefringencia; E -extinción

Las series de experimentos dirigidos a la formación de hidrato utilizando tanto el lote 5 como el material amorfo generados durante la detección como material de partida se presentan en la Tabla 13 a la Tabla 16. En particular, La Tabla 13 y la Tabla 15 presentan los resultados de varios experimentos de lechada de actividad en agua. Las condiciones y los resultados de la precipitación antidisolvente con agua utilizando el lote 5 se resumen en la Tabla

14. La Tabla 16 presenta los resultados de los experimentos de estrés por vapor acuoso.

Tabla 13: Cristalización del compuesto 2 en condiciones acuosas utilizando el lote 5 (Forma A) -Lechadas con actividad en agua

Condicionesa

Actividad en agua (aa)b N.º muestra Técnica analítica Resultados

Acetona/agua (80/20) TA, 5 días

0,82 87 DRXP Forma A

MO

MD, aglo., BE en part. más pequeña

Acetona/agua (20/80) TA, 5 días

0,96 88 DRXP Forma A

MO

Blanco, placas romboicas, BE

Acetona/agua (10/90) TA, 5 días

0,97 89 DRXP Forma A

MO

Blanco, placas romboicas, BE

ACN/agua (67/33) 60 ºC, 3 días

0,91 90 DRXP Forma A

MO

MD, aglo., BE en part. más pequeña

Dioxano/agua (50/50) 68 ºC, 9 días

0,98 91 DRXP Forma A

MO

Similar a una placa, BE

DMF/agua (20/80) TA, 5 días. Lavado con agua

0,93 92 DRXP Forma A

MO

Blanco, placas romboicas, BE

DMF/agua (10/90) TA, 5 días. Lavado con agua

0,96 93 DRXP Forma A

MO

Blanco, placas romboicas, BE

DMSO/agua (20/80) TA, 5 días. Lavado con agua

0,92 94 DRXP Forma A

MO

Blanco, placas romboicas, BE

DMSO/agua (10/90)

0,97 95 DRXP Forma A

TA, 5 días. Lavado con agua

MO Blanco, placas romboicas, BE

EtOH/agua (20/80) TA, 5 días. Lavado con EtOH

0,95 96 DRXP Forma A

MO

Blanco, placas romboicas, BE

EtOH/agua (10/90)

0,97 97 DRXP Forma A

TA, 5 días. Lavado con EtOH

MO Blanco, placas romboicas, BE

EtOH/agua (10/90) 40 ºC, 4 días

0,97 98 DRXP Forma A

MO

Blanco, placas romboicas, BE

aPorcentaje por relación volumen a disolvente, la temperatura y la duración de los experimentos son aproximados bLas actividades en agua se calcularon utilizando la calculadora UNIFAC (v. 3.0) a 25 ºC. Las estimaciones no se realizaron bajo BPFa

Tabla 14: Cristalización del compuesto 2 en condiciones acuosas utilizando el lote 5 (Forma A) -precipitación disolvente (D)/antidisolvente (AD)

Condicionesa

N.º muestra Técnica analítica Resultados

DMSO/agua Dis. a 50 ºC, ER a TA, sol. a TA en AD refrigerado (precip.)

99 DRXP Forma Ab

MO

Blanco, MD, sin BE

THF/agua Dis. a 50 ºC, ER a TA, sol. a TA en AD refrigerado (precip., sustancia pegajosa). Lechada, TA, 4 h

100 DRXP Forma Ab

MO

Amarillo pálido, MD, sin BE

DMF/AD en agua en sol. (precip.)

101 DRXP Forma A

MO

MD, aglo., opaco, sin BE

DMF/agua Dis. a 50 ºC, ER a TA, sol. a TA en AD refrigerado (precip.)

102 DRXP Forma Ab

MO

Blanco, MD, sin BE

Dioxano/agua sol. caliente a 70 ºC en AD TA (precip.). Centrifugado, decantado, secado con N2

103 DRXP Forma A

MO

MD, aglo., sin BE + agujas muy pequeñas, BE

aLa temperatura y la duración de los experimentos son aproximados bLos desplazamientos de picos menores son atribuibles al instrumento de rayos X utilizado

Tabla 15: Cristalización del compuesto 2 en condiciones acuosas utilizando el material amorfo -lechadas con actividad en agua

Condicionesa

Actividad del agua (aa)b N.º muestra Técnica analítica Resultados

Acetona/agua (88/12)

0,73 104 DRXP Forma A

MO

Blanco, part. fina BE

Acetona/agua (82/18)

0,80 105 DRXP Forma A

MO

Blanco, part. fina, BE

Acetona/agua (60/40)

0,89 106 DRXP Forma A

MO

Blanco, placas irregulares, BE y MO, sin BE

Acetona/agua (33/67) acetona/agua (33/67)

lavado con 0,93 107 DRXP Forma Ac

MO

Blanco, MD, BE parcial

Acetona/agua (25/75)

0,95 108 DRXP Forma Ac

MO

Blanco, MD, sin BE

Etanol/agua (80/20)

0,70 109 DRXP Forma Ac

MO

Blanco, placas irregulares pequeñas, BE

(continuación)

Condicionesa

Actividad del agua (aa)b N.º muestra Técnica analítica Resultados

Etanol/agua (70/30)

0,80 110 DRXP Forma Ac

MO

Blanco, placas y láminas, BE y MO, sin BE

EtOH/agua (67/33) 40 ºC, 2 días

0,82 111 DRXP Forma Ac

MO

Blanco, placas diminutas, BE y MO, sin BE

Etanol/agua (47/53)

0,90 112 DRXP Forma Ac

MO

Blanco, MD, BE parcial

Etanol/agua (20/80)

0,95 113 DRXP Forma Ac

MO

Blanco, part. fina, BE

IPA/agua (50/50) 40 ºC, 2 días

0,96 114 DRXP Forma Ac

MO

Blanco, láminas diminutas, BE y MO, sin BE

DMF/agua (9/91) TA, 5 días. Lavado con agua

0,98 115 DRXP Forma Ac

MO

Blanco, MD, sin BE

DMSO/agua (10/90) TA, 5 días. Lavado con agua

0,97 116 DRXP Forma Ac

MO

Blanco, MD, sin BE

MeOH/agua (50/50) lavado con MeOH/agua (50/50)

0,75 117 DRXP Forma Ac

MO

Blanco, part. fina, BE y MO, sin BE

THF/agua (50/50) lavado con THF/agua (50/50). HV, TA, 1 h.

1,03 118 DRXP Forma Ac

MO

Blanco, MD, sin BE

Agua, 50 ºC, 3 díasb

1 119 DRXP Material C (próximo a la Forma A + picos)

MO

MD, aglo., sin BE

120

TGAe ~1,0 % en peso de pérdida entre ~28 ºC y ~192 ºC Pérdida de peso aguda a ~256 ºC (activación)

Agua, TA, 4 díasc

1 121 DRXP Forma A

MO

MD, sin BE

aMaterial de inicio -n.º de muestra 3 a menos que se indique lo contrario. Porcentaje de relación volumen a disolvente, la temperatura y la duración de los experimentos son aproximados. Los experimentos se llevaron a cabo a condiciones ambiente durante 6 días a menos que se indique lo contrariobLas actividades en agua se calcularon utilizando la calculadora UNIFAC (v. 3.0) a 25 ºC. Las estimaciones no se realizaron bajo BPFa

(continuación)

Condicionesa

Actividad del agua (aa)b N.º muestra Técnica analítica Resultados

bMaterial de partida -muestra n.º 2 cLos desplazamientos menores de pico son atribuibles al instrumento de rayos X utilizado cEl tensioactivo se utilizó como agente humectante dLas actividades en agua se calcularon utilizando la calculadora UNIFAC (v. 3.0) a 25 ºC. Las estimaciones no se realizaron bajo BPFa eTGA se adquirió en el material post rayos X (n.º de muestra 120) HV -horno al vacío

Tabla 16: Estrés por vapor acuoso del compuesto 2

Material de partidaa

Condicionesb N.º muestra Técnica Analítica Resultados

Forma A

85 % de HR, 2 días 122 DRXP

Forma A

MO

MD, BE

75 % de HR, 40 ºC, 2 días

123 DRXP Forma A

MO

MD, BE

Amorfo

75 % de HR, 40 ºC, 1 día 124 DRXP Desordenado, Forma A

MO

MD, aglo., cierta cantidad de BR, sin E

n.º de muestra 14 85 % de HR, 3 días

125 DRXP Sin picos

MO

MD, sin BE

97 % de HR, TA, 6 días

126 DRXP Mezcla amorfa/Forma A

MO

Blanco, partículas finas, BE parcial

aMaterial de partida, Forma A -lote 5 del compuesto 2, amorfo -n.º de muestra 3 a menos que se indique lo contrario bHumedad relativa, la temperatura y la duración de los experimentos son aproximados cMuestra sin BPFa debido a la documentación insuficiente para un recipiente de HRdA partir de la muestra n.º 127 -una submuestra de la muestra n.º 14

En el contexto de la presente memoria descriptiva, cristalino "desordenado" significa que el patrón de DRXP para el material tiene picos amplios (relativos a las anchuras de pico instrumental) y/o dispersión difusa fuerte (relativa a los picos). En una realización, los materiales desordenados son:

5 • microcristalinos;

•

cristalinos con una densidad de defecto muy grande; o

•

mezclas de fases amorfas cristalinas y de rayos x; o

o una combinación de los anteriores.

a.

Material C

10 El material C se produjo en condiciones exclusivas mediante lechada acuosa de material amorfo a temperatura elevada (~50 ºC). Las condiciones experimentales y los datos TGA para el Material C sugirieron que la formación de material hidratado podría ser posible. Sin embargo, cualquier experimento adicional en medios acuosos incluyendo lechadas en mezclas de disolvente orgánico/agua con varias actividades en agua así como lechada en agua utilizando tensioactivo no produjeron el Material C, pero dio como resultado la Forma A. La naturaleza del Material C

15 es, por lo tanto, desconocida. El material podría ser potencialmente un degradante cristalino del compuesto 2 obtenido por lechada acuosa a temperatura elevada. Como alternativa, El material C podría ser un hidrato inestable del compuesto 2 que se degrada rápidamente a temperatura ambiente. El análisis de DRXP del material amorfo en

una cámara de humedad relativa variable no se intentó pero podría tener un interés potencial.

b. Material D

El material D se produjo en un sólo experimento mediante enfriamiento rápido de una solución de metil etil cetona/tolueno (~4/1) a temperatura subambiente. Los sólidos se formaron inicialmente a temperatura subambiente 5 para disolverse tras equilibrio en condiciones ambientales y se volvieron a precipitar cuando regresaron a temperatura subambiente. La exclusividad de las condiciones de disolvente sugirió que la formación de material podría ser posible. En particular, el frío aislado y la birrefringencia inicialmente exhibida con extinción indicativa de cristalinidad, el material demostró un patrón de DRXP desordenado cuando se analizó a temperatura ambiente (no se intentó DRXP a temperatura subambiente). Esto sugiere una pérdida parcial de cristalinidad potencial debido a la

10 rápida pérdida de disolvente durante el almacenamiento en condiciones ambientales. La naturaleza solvatada del Material D no se confirmó puesto que los experimentos adicionales que se dirigen al material, incluyendo la cristalización del material amorfo y el lote sometido del compuesto 2 a partir de diversas mezclas de metil etil cetona/tolueno así como los correspondientes disolventes individualmente no produjeron Material D pero dieron como resultado la Forma A.

15 D. Preparación y caracterización del material amorfo del compuesto 2

El material amorfo generado inicialmente durante la detección del polimorfo aumentó de escala hasta proporcionar un material de partida alternativo para la detección. Los experimentos aumentados de escala se realizaron a ~500 mg y ~1 g de escala del material de partida utilizando el lote 5 del compuesto 2. Las dos muestras se produjeron por liofilización de una solución de 1,4-dioxano, preparadas inicialmente a temperatura elevada para facilitar la disolución

20 y enfriadas a ambiente.

La muestra n.º 2 se caracterizó por DRXP, TGA, CBD (convencional y cíclica), microscopía de platina caliente, análisis de sorción de humedad, y solución de 1H-RMN. CBD cíclica se adquirió en la muestra n.º 3 para verificar si el material era amorfo. Las condiciones de aumento de escala se resumen en la Tabla 17. Los datos de caracterización se presentan en la Tabla 18.

25 Tabla 17: Aumento de escala del amorfo del compuesto 2

ID deCondicionesa Técnica analítica Resultadosmuestra

2 DRXP halo(s) amorfo(s)

escala de 500 mg Dis. en 1,4-dioxano a 70 ºC, MO MD, agregados opacos, sin BEEL a TA. Liofilización, -50 ºC

escala de 1 g 3 MO

MD, agregados opacos, sin BE Dis. en 1,4-dioxano a 70 ºC,

Ciclo 1: etapa pequeña/evento endo a ~57,2 ºC (pico Liofilización de EL a TA,

máx.). Ciclo 2: cambio de etapa a ~50,6 ºC (entre CBDb (cíclica)50 ºC ~46,6 ºC y 50,0 ºC). Exo a ~123,7 ºC por endo aguda a ~195,0 ºC (pico máx.)

aMaterial de partida -lote 5 del compuesto 2. La escala y la temperatura son aproximadasbCiclo 1: calor a partir de -50 ºC a 70 ºC, ciclo 2: frío a partir de 70 ºC de nuevo a -50 ºC después calor a 250 ºC

Tabla 18: Caracterización física del amorfo del compuesto 2 aumentado de escala

N.º muestra

Técnica analítica Resultados

DRXP

halo(s) amorfo(s)

2

TGA ~1,2 % en peso de pérdida entre ~26 ºC y ~71 ºC. Pérdida de peso aguda a ~258°ºC (activación)

CBD

etapa pequeña/evento endo a ~54,3 ºC (pico máx.), entre ~34 ºC y ~68 ºC. Exo a ~111,7 ºC seguido por endo aguda a ~190,7 ºC (pico máx.)

(continuación)

N.º muestra

Técnica analítica Resultados

CBDa (cíclica)

Ciclo 1: etapa pequeña/evento endo a ~54,5 ºC (pico máx.) Ciclo 2: cambio de etapa a ~48,8 ºC (entre ~44,4 ºC y ~53,2 ºC). Exo a ~114,8 ºC seguido por endo aguda a ~194,5 ºC (pico máx.)

HSM

24,1 ºC -calentamiento anterior 31,2 ºC -calentamiento, 10 ºC/min. 41,4 ºC -sin cambio señalado 48,9 ºC -sin cambio señalado 60,2 ºC -sin cambio señalado 70,1 ºC -sin cambio señalado 79,6 ºC -sin cambio señalado 90,5 ºC 105,4 ºC -sin cambio señalado 116,2 ºC -sin cambio señalado 160,5 ºC -sin cambio señalado 183,5 ºC -unas pocas partículas aparecen birrefringente 186 ºC -comienzo del sólidolíquido 186,6 ºC -sólido-líquido completo, enfriamiento 27,5 ºC -sin recristalización señalada

~0,08 % en peso de ganancia hasta equilibrio a ~5 % de HR

Sorción de

~1,18 % en peso de ganancia entre ~5 % y ~75 % de HR ~8,69 % en peso de ganancia

humedad

entre ~75 % y ~95 % de HR

~8,56 % en peso de pérdida entre ~95% y ~5% de HR. Gran histéresis entre ~85 % y

~15 % de HR hasta desorción

2

1H-RMN: Acorde con la estructura química del compuesto 2 Contiene probablemente dioxano residual en base al pico a ~3,57 ppm. Picos pequeños sin identificar a ~5,08 ppm, ~1,36 ppm, ~1,23 ppm, y ~0,85 ppma

3

CBDb (cíclica) Ciclo 1: etapa pequeña/evento endo a ~57,2 ºC (pico máx.) Ciclo 2: cambio de etapa a ~50,6 ºC (entre ~46,6 ºC y 55,0 ºC). Exo a ~123,7 ºC seguido por endo aguda a ~195,0 ºC (pico máx.)

aCiclo 1: calor a partir de -50 ºC a 70 ºC, ciclo 2: frío a partir de 70 ºC de nuevo a -50 ºC después calor a 250 ºC a Picos a ~2,5 ppm y ~3,3 ppm se deben a DMSO parcialmente deuterado y agua, respectivamentebCiclo 1: calor a partir de -50 ºC a 70 ºC, ciclo 2: frío a partir de 70 ºC de nuevo a -50 ºC después calor a 250 ºC

En general, los datos de las dos muestras son acordes con el material amorfo que exhibe una transición vítrea en el intervalo de temperatura de ~49-51 ºC. Los datos adicionales adquiridos en la muestra n.º 2 sugieren que el material 5 contiene disolvente residual y exhibe higroscopicidad significativa, que retiene una cantidad de humedad significativa hasta la desorción sobre un amplio intervalo de humedad relativa (~85-15 % de HR).

a. Muestra n.º 2

Los datos de DRXP para esta muestra son acordes con el material amorfo que exhibe halos característicos en su patrón y que no demuestra ninguna evidencia de picos agudos.

10 Los datos térmicos son acordes con el material que contiene un disolvente residual. La curva TGA mostró una pérdida de ~1,2 % en peso ~26 ºC y ~71 ºC que podría estar asociada con la pérdida de humedad retenida, en base a la higroscopicidad del material. La liberación del dioxano residual puede contribuir igualmente a la pérdida de peso, cuando la presencia de una pequeña cantidad de dioxina fue confirmada por RMN. La pérdida de peso aguda se observó a ~258 ºC (activación) debido probablemente a la descomposición del material.

15 El termograma CBD exhibió un pequeño evento endotérmico amplio a ~54,3 ºC (pico máximo) en el intervalo de ~34,0-68,0 ºC simultáneo con la pérdida de TGA. El evento puede asociarse con la desolvatación del material superpuesto con el evento de transición vítrea, potencialmente con relajación según lo sugerido por la temperatura de CBD cíclica. Una exoterma ligeramente ampliado a ~111,7 ºC (pico máximo) seguido por una endoterma aguda a ~190,7 ºC (pico máximo) se observó debido a la cristalización seguida de fusión en base a los datos de microscopía

20 de platina caliente. Los resultados de los experimentos de estrés térmico con material amorfo así como los datos de CBD adquiridos en la Forma A indican que el material se recristaliza como la Forma A.

La temperatura de la curva de CBD cíclica demostró una pequeña endoterma amplia a ~54,5 ºC (pico máximo) durante el primer ciclo de calentamiento atribuible a desolvatación en base a los datos de TGA. La temperatura de transición vítrea (Tv) del material se observó a ~48,8 ºC (punto medio) como un cambio de etapa de la línea de base

durante el segundo ciclo de calentamiento. Además, el termograma exhibió una exoterma ampliada a -114,8 ºC (pico máximo) seguido por una endoterma aguda a ~194,5 ºC (pico máximo) debido a la cristalización de la Forma A seguido por su fusión, como se ha sugerido previamente.

La microscopía de platina caliente no mostró cambios visuales por debajo de -183,5 ºC debido posiblemente al pequeño tamaño de partículas esperado para una sustancia amorfa. Una determinada birrefringencia apreciada a 183,5 ºC es acorde con la cristalización de la Forma A en base a los datos de CBD y a los resultados de los experimentos de estrés térmico realizados con el material amorfo. La transición sólido-líquido se observó entre ~186,0 ºC y ~186,6 ºC debido a la fusión del material recristalizado.

Los datos del análisis de sorción de humedad son acordes con un material de higroscopicidad significativo. ~0,1 º% en peso de ganancia se observó hasta el equilibrio a ~5 % de HR. El material ganó aproximadamente 1,2 % en peso de agua por debajo de -75 % de humedad relativa y mostró una absorción de agua adicional de ~8,7 % en peso tras el aumento de la humedad relativa hasta el ~ 95 %, con un total de ganancia de ~9,9 % en peso. La desorción parcial ocurrió al disminuir la humedad a ~5 % (~8,6 % en peso de ganancia entre ~95 % y ~5 % de HR) [5]. Una gran histéresis se observó tras desorción entre ~85 % y -15 % de HR lo que indica que el material retiene una importante cantidad de humedad (~3,6-5,8 % en peso) sobre un amplio intervalo de humedad relativa. Este comportamiento puede ser indicativo de la existencia de un hidrato. Sin embargo, los experimentos dirigidos a una forma hidratada (Material C) no tuvieron éxito, debido posiblemente a la existencia de un hidrato inestable. No se alcanzó el equilibrio entre el ~85 % y ~95 % de HR y entre ~15 % y ~5 % de HR lo que sugiere que absorciones de agua incluso mayores podrían ser posibles.

Los desplazamientos químicos de RMN y los valores integrales para el material son acordes con la estructura química del compuesto 2. El espectro exhibió un pequeño pico adicional a ~3,57 ppm atribuible a dioxano residual. Se observaron pequeños picos sin identificar a ~5,08 ppm, ~1,36 ppm, ~1,23 ppm y ~0,85 ppm debido probablemente a la presencia de impurezas.

b. Muestra n.º 3

Los datos de temperatura de CBD cíclica para esta muestra fueron similares a los datos adquiridos para la muestra n.º 2. La curva de temperatura de CBD cíclica exhibió una pequeña endoterma amplia a ~57,2 ºC (pico máximo) durante el primer ciclo de calentamiento debido posiblemente a la desolvatación. La temperatura de transición vítrea (Tv) del material se observó a -50,6 ºC (punto medio) como un cambio de etapa de la línea de base durante el segundo ciclo de calentamiento. Además, el termograma demostró una exoterma ampliada a -123,7 ºC (pico máximo) seguido por una endoterma aguda a ~195,0 ºC (pico máximo) debido a la cristalización de la Forma A seguido por su fusión como se ha sugerido previamente.

E. Caracterización adicional de la Forma B del compuesto 2 (solvato de acetato de etilo)

Además de la caracterización física de la Forma B (lote 3), se realizó la caracterización parcial de las muestras de la Forma B generadas durante la detección. Los datos adicionales se adquirieron en el material producido por estrés por vapor orgánico del material amorfo en acetato de etilo (muestra n.º 79) y el material se obtuvo por cristalización de una solución de la Forma A en tetrahidrofurano/acetato de etilo seguido de evaporación rotativa parcial (muestra n.º 48). Los dos materiales se caracterizaron por DRXP. La Forma B preparada a partir de un amorfo (muestra n.º 79) se caracterizó asimismo por análisis TGA y de espectroscopía termogravimétrica-infrarrojo (TG-IR) correlacionado. Los datos se presentan en la Tabla 19.

Tabla 19: Caracterización física adicional de la Forma B del compuesto 2 (solvato de acetato de etilo)

N.º

Técnica analítica Resultados

DRXP

Cristalino acorde con la Forma B del compuesto 2

Forma B (muestra n.º 79)

TGA ~4,7 % en peso de pérdida entre ~138 ºC y ~190 ºC Pérdida de peso aguda a -254 ºC (activación)

TG-IR

(TGA) ~4,8 % en peso de pérdida entre ~144 ºC y ~190 ºC

(IR) Acorde con la pérdida de acetato de etilo. Antecedente de agua debido a la purga insuficiente de helio

Forma B (muestra n.º 48)

DRXP Cristalino acorde con la Forma B del compuesto 2

En general, los datos de las dos muestras son acordes con la Forma B previamente caracterizada, un solvato de acetato de etilo no estequiométrico cristalino del compuesto 2. Los datos de DRXP para las muestras exhibieron una resolución de picos indicativa de material cristalino. Los dos 41

materiales demostraron patrones acordes con el patrón del lote 3 previamente caracterizado que se confirmó por espectroscopía de RMN por contener acetato de etilo.

Los datos de TGA son acordes con un material solvatado. La curva TGA para el material mostró una pérdida de ~4,7 % en peso entre ~138 ºC y ~190 ºC asociada con la liberación del acetato de etilo en base a los datos de TG

5 IR. Como se ha sugerido previamente para el lote 3, la elevada temperatura de la liberación es acorde con la incorporación del disolvente a la red cristalina. Se observó una pérdida de peso aguda a ~254 ºC (activación) atribuible a la descomposición.

Los datos de TG-IR correlacionado son acordes con un solvato de acetato de etilo no estequiométrico. Los datos correlacionados de TGA y la gráfica Gram-Schmidt mostraron la pérdida de volátiles durante el calentamiento. La

10 gráfica Gram-Schmidt demostró un máximo de intensidad a -9,1 minutos debido a los volátiles liberados. La curva TGA exhibió una pérdida de peso de ~4,8 % entre ~144 ºC y ~190 ºC atribuible a la pérdida de aproximadamente 0,23 moles de acetato de etilo por mol del compuesto 2 como se confirmó por el espectro vinculado a IR a ~9,1 minutos.

F. Caracterización parcial del Material C

15 Los datos de caracterización parcial se adquirieron en el material producido por lechada acuosa del material amorfo a ~50 ºC (muestra n.º 119). El material se caracterizó por DRXP y TGA. Los datos se resumen en la Tabla 15.

Los datos de DRXP para el material exhibieron una resolución de picos indicativa del material cristalino designado como Material C. El parecido del patrón de DRXP de la Forma A, el patrón para el Material C exhibió picos agudos adicionales indicativo de una posible mezcla con un nuevo material cristalino. Los datos TGA mostraron una

20 pequeña pérdida de peso de ~1,0 % en peso entre ~28 ºC y ~192 ºC. Aunque la naturaleza de la pérdida no se confirmó, se asocia probablemente a la liberación de agua en base a las condiciones de la generación del material lo que sugiere que cierto grado de hidratación puede ser posible. Se observó una pérdida de peso aguda a ~256 ºC (activación) atribuible a la descomposición.

Los picos observados y prominentes de DRXP para el Material C se dan en las Tablas 20 y 21 a continuación.

25 Tabla 20. Picos observados para el Material C

°2θ espacio d (Å) Intensidad (%)

8,0 ± 0,1 11,079 ± 0,140 21 8,3 ± 0,1 10,602 ± 0,128 22 9,8 ± 0,1 9,062 ± 0,094 26 10,3 ± 0,1 8,622 ± 0,085 28 10,9 ± 0,1 8,087 ± 0,074 14 11,8 ± 0,1 7,475 ± 0,063 40 13,1 ± 0,1 6,769 ± 0,052 38 14,1 ± 0,1 6,290 ± 0,045 26 14,7 ± 0,1 6,034 ± 0,041 25 15,7 ± 0,1 5,652 ± 0,036 51 16,1 ± 0,1 5,498 ± 0,034 66 16,7 ± 0,1 5,321 ± 0,032 84 17,6 ± 0,1 5,051 ± 0,029 40 17,9 ± 0,1 4,966 ± 0,028 100 18,5 ± 0,1 4,791 ± 0,026 43 19,3 ± 0,1 4,609 ± 0,024 55 19,6 ± 0,1 4,534 ± 0,023 28

(continuación)

°2θ espacio d (Å) Intensidad (%)

20,6 ± 0,1 4,312 ± 0,021 48 21,5 ± 0,1 4,126 ± 0,019 43 22,4 ± 0,1 3,976 ± 0,018 78 23,5 ± 0,1 3,786 ± 0,016 57 23,9 ± 0,1 3,720 ± 0,015 96 24,0 ± 0,1 3,702 ± 0,015 95 24,5 ± 0,1 3,639 ± 0,015 69 25,0 ± 0,1 3,562 ± 0,014 59 25,7 ± 0,1 3,464 ± 0,013 40 26,2 ± 0,1 3,401 ± 0,013 29 26,7 ± 0,1 3,339 ± 0,012 57 27,3 ± 0,1 3,269 ± 0,012 50 28,7 ± 0,1 3,113 ± 0,011 29

Tabla 21. Picos prominentes para el Material C °2θ espacio d (Å) Intensidad (%)

11,8 ± 0,1 7,475 ± 0,063 40 13,1 ± 0,1 6,769 ± 0,052 38 15,7 ± 0,1 5,652 ± 0,036 51 16,1 ± 0,1 5,498 ± 0,034 66 16,7 ± 0,1 5,296 ± 0,032 86 17,9 ± 0,1 4,966 ± 0,028 100 19,3 ± 0,1 4,609 ± 0,024 55

El material C se produjo en condiciones exclusivas mediante lechada acuosa de material amorfo a temperatura elevada (~50 ºC). El parecido del patrón de DRXP de la Forma A, el patrón para el Material C exhibió picos agudos adicionales indicativo de una posible mezcla con un nuevo material cristalino. Una pequeña pérdida de peso (~1,0 % en peso) observada tras el calentamiento, junto con las condiciones de la generación de material sugirió que el Material C era el hidratación del compuesto 2. Sin embargo, la naturaleza de la pérdida no se confirmó al igual que cualquier otros experimentos en medios acuosos que se dirigen al Material C, incluyendo lechadas en mezclas de disolvente orgánico/agua con varias actividades en agua así como lechada en agua utilizando un tensioactivo que dio lugar a la Forma A.

El Material D se produjo en condiciones exclusivas, específicamente por cristalización a partir de una solución de metil etil cetona/tolueno (~4/1) a temperatura subambiente. La exclusividad del sistema disolvente sugirió que la formación de material solvatado podría ser posible. La pérdida parcial de cristalinidad tras el almacenamiento debido a la rápida pérdida del disolvente se sugirió para el Material D en base a los datos de DRXP, pero no se confirmó puesto que los experimentos adicionales que se dirigen al material, incluyendo cristalización a partir de mezclas de metil etil cetona/tolueno así como los disolventes correspondientes individualmente dieron lugar a la Forma A.

Los picos observados y prominentes de DRXP para el Material D se dan en las Tablas 22 y 23 a continuación.

Tabla 22. Picos observados para el Material D °2θ espacio d (Å) Intensidad (%)

8,9 ± 0,1 9,925 ± 0,112 69 10,0 ± 0,1 8,828 ± 0,089 56 12,7 ± 0,1 6,992 ± 0,055 23 15,5 ± 0,1 5,713 ± 0,037 62 16,1 ± 0,1 5,512 ± 0,034 94 19,7 ± 0,1 4,511 ± 0,023 75 21,4 ± 0,1 4,154 ± 0,019 100 24,2 ± 0,1 3,676 ± 0,015 85 25,3 ± 0,1 3,522 ± 0,014 55 25,8 ± 0,1 3,453 ± 0,013 53 27,4 ± 0,1 3,253 ± 0,012 46

Tabla 23. Picos prominentes para el Material D °2θ espacio d (Å) Intensidad (%)

8,9 ± 0,1 9,925 ± 0,112 69 10,0 ± 0,1 8,828 ± 0,089 56 16,1 ± 0,1 5,512 ± 0,034 94 19,7 ± 0,1 4,511 ± 0,023 75 21,4 ± 0,1 4,154 ± 0,019 100

Se apreciará que la invención pueda modificarse en el ámbito de las reivindicaciones anexas.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

   1.

   Un procedimiento para purificar la forma cristalina A de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona que comprende la recristalización de clorhidrato de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona en al menos un disolvente orgánico, en el que el procedimiento de purificación comprende además la conversión de clorhidrato de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)tiona a (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona utilizando un hidróxido de metal alcalino, en el que la Forma A es una forma no solvatada y tiene un patrón de DRXP con picos en 14,0, 16,1, 16,6, 19,2 y 20,4 °2θ ± 0,2 °2θ.

2. 2.

   Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la Forma A de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona tiene un patrón de DRXP con picos adicionales en 15,6 y 18,4 °2θ ± 0,2 °2θ.

3. 3.

   Un procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que la Forma A de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona tiene un patrón de DRXP como se muestra en la Figura 2.

4. 4.

   Un procedimiento según la reivindicación 1, 2 o 3, en el que la Forma A de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-1benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) que muestra una pérdida de peso con una temperatura de activación de 259 ºC ± 5 ºC.

5. 5.

   Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la Forma A de 1-[(3R)-6,8difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona tiene un termograma TGA como se muestra en la Figura 3.

6. 6.

   Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la Forma A de 1-[(3R)-6,8difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial (CBD) que muestra un pico endotérmico con una temperatura de activación de 192 ºC ± 2 ºC y un máximo de pico a 193 ºC ± 2 ºC.

7. 7.

   Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la Forma A de 1-[(3R)-6,8difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-dihidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona tiene un termograma CBD como se muestra en la Figura 4.

8. 8.

   Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el disolvente orgánico es una mezcla de tolueno y metanol.

9. 9.

   Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el disolvente orgánico se elimina por destilación y se reemplaza con tolueno.

10. 10.

    Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la conversión de clorhidrato de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona a (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona se lleva a cabo en presencia de una mezcla de metanol y agua.

11. 11.

    Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de sodio.