KR20150126908A - 트레프로스티닐의 고체 형태 - Google Patents

트레프로스티닐의 고체 형태 Download PDF

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Abstract

각각의 다형성 형태의 트레프로스티닐 및 이를 포함하는 제약학적 제제, 이의 제조 및 사용 방법이 제공된다. 중합체 형태는 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 A, 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 B 및 트레프로스티닐 형태 C를 포함한다. 이러한 형태의 제조 방법, 시차 주사 열량측정법(DSC)에 의한 이들의 특징화가 제공된다.

Description

트레프로스티닐의 고체 형태{SOLID FORMS OF TREPROSTINIL}
<연관 출원>
본 출원은 2013년 3월 14일 출원된 US 가특허출원 제61/781,303호에 대해 우선권을 주장하며, 그 전문이 본원에 참조문헌으로서 포함된다.
<분야>
본 출원은 일반적으로 프로스타시클린 유도체의 고체 형태, 구체적으로, 트레프로스티닐의 고체 형태 및 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
한 실시양태는, 잔여 용매를 제하고 적어도 90 %의 순도를 갖는 1.54184 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하는 회절계로 측정했을 때, 하기 피크: 11.6, 16.2 및 20.0°2θ±0.2°2θ를 포함하는 X-선 파우더 회절상에 의해 특징지어지는 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 A이다. 또 다른 실시양태에서, 회절상은 5.2, 21.7 및 27.7°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 더 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 회절상은 실질적으로 도 2에서 나타난 바와 같다.
추가적인 실시양태는 잔여 용매를 제하고 적어도 90 %의 순도를 갖는 1.54184 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하는 회절계로 측정했을 때, 하기 피크: 5.9, 12.1 및 24.4°2θ±0.2°2θ를 포함하는 X-선 파우더 회절상에 의해 특징지어지는 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 B이다. 또 다른 실시양태에서, 회절상은 10.7, 20.6 및 22.3°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 더 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 회절상은 실질적으로 도 9에서 나타난 바와 같다.
또 다른 실시양태는 비양성자성 유기 용매 및 물에서 무수 또는 습윤 트레프로스티닐을 교반하고 이어서 추가적인 용매 증발이 없을 때까지 약 15 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도에서 고체를 공기-건조함으로써 용매를 제거하는 것을 포함하는 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 A를 제조하는 방법이다.
또 다른 실시양태는 양성자성 유기 용매 및 물에서 무수 또는 습윤 트레프로스티닐을 교반하고 이어서 추가적인 용매 증발이 없을 때까지 약 15 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도에서 고체를 공기-건조함으로써 용매를 제거하는 것을 포함하는 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 B를 제조하는 방법이다.
한 실시양태는 트레프로스티닐 일수화물 형태 A 또는 트레프로스티닐 일수화물 형태 B 중 실질적으로 한 형태를 포함하는 조성물이다.
또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 트레프로스티닐 일수화물 형태 A 또는 트레프로스티닐 일수화물 형태 B를 포함하는 제약학적 제제를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 의학적 질환을 치료하는 방법이 있다.
한 실시양태에서, 문헌[Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374] 및 U.S. 특허 제5,153,222호; 제5,234,953호; 제6,521,212호; 제6,756,033호; 제6,803,386호; 제7,199,157호; 제6,054,486호; 제7,417,070호; 제7,384,978호; 제7,879,909호; 제8,563,614호; 제8,252,839호; 제8,536,363호; 제8,410,169호; 제8,232,316호; 제8,609,728호; 제8,350,079호; 제8,349,892호; 제7,999,007호; 제8,658,694호; 제8,653137호; US 특허 출원 공보 제2005/0165111; 제2009/0036465; 제2008/0200449; 제2010-0076083; 제2012-0216801; 제2008/0280986; 제2009-0124697; 제2013-0261187에서 기재된 바와 같이 치료하기 위해 트레프로스티닐을 사용하는 것이 기술 분야에 알진 것들을 포함하는 의학적 질환을 치료하는 것에서 트레프로스티닐 일수화물 형태 A 또는 B를 사용하는 방법을 더 제공한다.
도 1은 트레프로스티닐의 고체 형태 스크린으로부터 독특한 결정질 XRPD 패턴의 XRPD 패턴 사이의 비교이다.
도 2는 트레프로스티닐 일수화물 형태 A의 X-선 파우더 회절패턴이다.
도 3은 트레프로스티닐 일수화물 형태 A의 시차 주사 열량계 열분석도이다.
도 4는 트레프로스티닐 일수화물 형태 A의 열중량 열분석도이다.
도 5는 트레프로스티닐 일수화물 형태 A의 동적 증기 흡착/탈착 등온선이다.
도 6은 트레프로스티닐 일수화물 형태 A의 적외선 스펙트럼이다.
도 7은 트레프로스티닐 일수화물 형태 A의 라만 스펙트럼이다.
도 8은 트레프로스티닐 일수화물 형태 A의 고체 상태 13C 교차 편광 매직 앵글 스피닝(cross polarization magic angle spinning) 핵 자기 공명 스펙트럼이다.
도 9는 트레프로스티닐 일수화물 형태 B의 X-선 파우더 회절패턴이다.
도 10은 트레프로스티닐 일수화물 형태 B의 시차 주사 열량계 열분석도이다.
도 11은 트레프로스티닐 일수화물 형태 B의 열중량 열분석도이다.
도 12는 트레프로스티닐 일수화물 형태 B의 동적 증기 흡착/탈착 등온선이다.
도 13은 트레프로스티닐 일수화물 형태 B의 적외선 스펙트럼이다.
도 14는 트레프로스티닐 일수화물 형태 B의 라만 스펙트럼이다.
도 15는 트레프로스티닐 일수화물 형태 B의 고체 상태 13C 교차 편광 매직 앵글 스피닝 핵 자기 공명 스펙트럼이다.
도 16는 트레프로스티닐 형태 C의 X-선 파우더 회절패턴이다.
도 17은 트레프로스티닐 형태 C의 시차 주사 열량계 열분석도이다.
도 18은 트레프로스티닐 일수화물 형태 A의 ORTEP 도이다. 원자는 50 % 확률 이방성 열 타원체에 의해 나타난다.
도 19는 결정학적 a 축으로 내려다본 트레프로스티닐 일수화물 형태 A의 패킹도이다.
도 20은 결정학적 b 축으로 내려다본 트레프로스티닐 일수화물 형태 A의 패킹도이다.
도 21은 결정학적 c 축으로 내려다본 트레프로스티닐 일수화물 형태 A의 패킹도이다.
도 22는 b 축 아래 트레프로스티닐 일수화물 형태 A 내 수소결합된 터널이다.
도 23은 트레프로스티닐 일수화물 형태 A 내 a 축을 따른 수소결합이다.
도 24는 트레프로스티닐 일수화물 형태 B의 ORTEP 도이다. 원자는 50 % 확률 이방성 열 타원체에 의해 나타난다.
도 25는 결정학적 a 축으로 내려다본 트레프로스티닐 일수화물 형태 B의 패킹도이다.
도 26은 결정학적 b 축으로 내려다본 트레프로스티닐 일수화물 형태 B의 패킹도이다.
도 27은 결정학적 c 축으로 내려다본 트레프로스티닐 일수화물 형태 B의 패킹도이다.
도 28은 트레프로스티닐 일수화물 형태 B의 b 축 아래 수소 결합된 나선이다.
도 29는 트레프로스티닐 일수화물 형태 B의 분자 사이의 수소 결합에 의해 b 축을 따라 반복되지 않는 수소-결합된 사합체이다.
도 30은 트레프로스티닐 분자에 의해 형성된 두-수소 결합 모티프의 비교이다. 물은 명료성을 위해 나타나지 않는다. 닫힌 사합체는 좌측에 나타나고 열린 나선은 우측에 나타난다.
도 31은 메조상 트레프로스티닐의 X-선 파우더 회절패턴이다.
도 32는 메조상 트레프로스티닐의 X-선 파우더 회절패턴이다.
다르게 명시되지 않는 한, "한" 또는 "하나"는 "하나 이상"을 의미한다.
프로스타시클린 유도체는 혈소판 응집 억제, 위액 분비 감소, 병변 억제 및 기관지확장과 같은 활동을 보유하는 유용한 제약학적 화합물이다.
레모둘린(Remodulin)®, 티바소(Tyvaso)® 및 오레니트람(Orenitram)TM 내 유효 성분인 트레프로스티닐은 US 특허 제4,306,075호에 처음 기재되었다. 예를 들어, 문헌[모리아티(Moriarty), 외 J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374], 미국 특허 제6,441,245호, 제6,528,688호, 제6,700,025호, 제6,809,223호, 제6,756,117호; 제8,461,393호; 제8,481,782호; 제8,242,305호; 제8,497,393호; US 특허 출원 제2012-0190888 및 제2012-0197041; PCT 공보 제WO2012/009816에서 트레프로스티닐 및 다른 프로스타시클린 유도체를 만드는 방법이 기재되었다.
예를 들어, U.S. 특허 제5,153,222호; 제5,234,953호; 제6,521,212호; 제6,756,033호; 제6,803,386호; 제7,199,157호; 제6,054,486호; 제7,417,070호; 제7,384,978호; 제7,879,909호; 제8,563,614호; 제8,252,839호; 제8,536,363호; 제8,410,169호; 제8,232,316호; 제8,609,728호; 제8,350,079호; 제8,349,892호; 제7,999,007호; 제8,658,694호; 제8,653137호; US 특허 출원 공보 제2005/0165111; 제2009/0036465; 제2008/0200449; 제2010-0076083; 제2012-0216801; 제2008/0280986; 제2009-0124697; 제2013-0261187; PCT 공보 제WO00/57701; 2013년 3월 15일 출원된 US 가출원 제61/791015호에서 트레프로스티닐의 다양한 용도 및/또는 다양한 형태가 개시되었다. 상기 참조문헌의 교시는 본 발명의 실시양태를 실시하는 방법을 나타내는데 참조문헌으로서 포함된다.
요컨대, 트레프로스티닐은 의학적 관점에서 아주 중요하다. 따라서, 예를 들어 저장, 운송, 처리 및 제제에서 이점을 제시하는 트레프로스티닐의 안정한 형태에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 새로운 형태의 트레프로스티닐 일수화물 및 무수 트레프로스티닐을 포함하는, 새로운 형태의 트레프로스티닐에 관한 것이다.
트레프로스티닐은 NYHA 등급 II, III 및 IV 증상의 환자에 피하 또는 정맥내 투여를 사용하여 운동과 연관된 증상을 감소시키는 폐동맥 고혈압(PAH)의 치료를 위해 U.S. FDA에 의해 승인된 레모둘린®의 유효 성분이다. 트레프로스티닐은 또한 티바소® 흡입액 및 오레니트람(Orenitram)TM 지속정의 유효 성분이다.
트레프로스티닐의 화학명은 하기 구조의 2-((1R,2R,3aS,9aS)-2-히드록시-1-((S)-3-히드록시옥틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-5-일옥시)아세트산이다:
Figure pct00001
트레프로스티닐의 무수 형태는 예컨대 문헌[J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902]에서 이전에 기재되었다. 무수 형태는 상온에서 안정하지 않다. 안정도 시험은 무수 트레프로스티닐이 25 ℃에서 안정하지 않고 정치시에 이합체가 형성됨을 나타낸다. 보다 많은 양의 이합체가 보다 높은 온도에서 형성될 수 있다. 그러나, 이합체 형성은 5 ℃에서 무시할 수 있는 양이다. 따라서, 무수 트레프로스티닐은 저장 및 수송을 위해 냉장되어야 한다. 이전에는, 무수 트레프로스티닐은 낮은 온도(2 ℃-8 ℃)를 유지하기 위해 냉장되었고 아이스팩과 함께 운송되어야 했다.
트레프로스티닐의 일수화물은 예컨대 U.S. 특허 제8,350,079호에 이전에 기재되었고, 이의 내용은 전체로 참조문헌으로서 포함된다. 트레프로스티닐의 일수화물은 이전에 기재되었다; 그러나 본원에 기재된 다형성 형태의 트레프로스티닐 일수화물 및 무수 트레프로스티닐은 기재되지 않았다.
트레프로스티닐의 고체 형태
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 개시는 형태 A, B 및 형태 C의 트레프로스티닐의 고체 결정질 형태를 제공한다. 형태 A는 종래 기술 화합물보다 더 쉽게 여과가능하고 더 쉽게 단리되는 것이 놀랍게 밝혀졌다. 형태 C는 감소된 압력 및 42 ℃ 미만의 온도 하에 형태 A 또는 형태 B를 건조할 때 형성될 수 있다.
결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 A는, 1.54059 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하는 회절계로 측정했을 때, 11.6, 16.2 및 20.0°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 그것의 X-선 파우더 회절상에 의해 특징지어진다. 회절상은 5.2, 21.7 및 27.7°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 포함한다. 형태 A는 또한 표 1에서 하나 이상의 피크에 의해 특징지어질 수 있다. 형태 A는 또한 도 2에 실질적으로 나타난 바와 같이 그것의 전체 X-선 파우더 회절상에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 약 78.3 ℃에서 경미한 흡열 및 약 126.3 ℃에서 주요 흡열을 포함하는 그것의 시차 주사 열량측정법(DSC) 곡선에 의해 특징지어진다. 형태 A는 또한 도 3에 실질적으로 나타난 것과 같이 그것의 전체 DSC 곡선에 의해 특징지어진다.
한 실시양태에서, 형태 A는 임의의 다른 형태의 결정질 트레프로스티닐이 실질적으로 없이 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 형태 A는 잔여 용매를 제하고 적어도 90 %, 95 %, 98 %, 99 % 또는 99.9 %의 순도를 갖는다. 순도는 NMR 적분과 같이 당 분야에 알려진 방식에 의해 구해질 수 있다. 이는 또한 XRPD 내 결정질 트레프로스티닐의 다른 형태에 대응하는 피크의 결핍 또는 감소에 의해 구해질 수 있다. 한 실시양태에서, 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 A는 실질적으로 순수한 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 A는 1 그램 내지 50 kg의 양으로 상기 개시된 하나 이상의 순도로 얻어진다. 한 실시양태에서, 형태 A는 트레프로스티닐의 산업 규모 생산에 충분하다고 통상의 기술자에 의해 이해되는 양으로 상기 개시된 하나 이상의 순도로 얻어진다.
결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 B는, 1.54059 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하는 회절계로 측정했을 때, 5.9, 12.1 및 24.4°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 그것의 X-선 파우더 회절상에 의해 특징지어진다. 회절상은 10.7, 20.6 및 22.3°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 포함한다. 형태 B는 또한 표 3에서 하나 이상의 피크에 의해 특징지어질 수 있다. 형태 B는 또한 도 9에 실질적으로 나타난 바와 같이 그것의 전체 X-선 파우더 회절상에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 형태 B는 약 78.3 ℃에서 경미한 흡열 및 약 126.3 ℃에서 주요 흡열을 포함하는 그것의 시차 주사 열량측정법(DSC) 곡선에 의해 특징지어진다. 형태 B는 또한 도 10에 실질적으로 나타난 것과 같이 그것의 전체 DSC 곡선에 의해 특징지어진다.
한 실시양태에서, 형태 B는 임의의 다른 형태의 결정질 트레프로스티닐이 실질적으로 없이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 형태 B는 잔여 용매를 제하고 적어도 90 %, 95 %, 98 %, 99 % 또는 99.9 %의 순도를 갖는다. 순도는 NMR 적분과 같이 당 분야에 알려진 방식에 의해 구해질 수 있다. 이는 또한 XRPD 내 결정질 트레프로스티닐의 다른 형태에 대응하는 피크의 결핍 또는 감소에 의해 구해질 수 있다. 한 실시양태에서, 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 B는 실질적으로 순수한 형태이다. 한 실시양태에서, 형태 B는 1 그램 내지 50 kg의 양으로 상기 개시된 하나 이상의 순도로 얻어진다. 한 실시양태에서, 형태 B는 트레프로스티닐의 산업 규모 생산에 충분하다고 통상의 기술자에 의해 이해되는 양으로 상기 개시된 하나 이상의 순도로 얻어진다.
무수 트레프로스티닐 형태 C는, 1.54059 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하는 회절계로 구해진 바와 같이, 6.55°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 그것의 X-선 파우더 회절상에 의해 특징지어진다. 형태 C는 또한 표 1에서 하나 이상의 피크에 의해 특징지어질 수 있다. 형태 C는 또한 도 16에 실질적으로 나타난 바와 같이 그것의 전체 X-선 파우더 회절상에 의해 특징지어진다.
일부 실시양태에서, 형태 C는 약 78.3 ℃에서 경미한 흡열 및 약 126.3 ℃에서 주요 흡열을 포함하는 그것의 시차 주사 열량측정법(DSC) 곡선에 의해 특징지어진다. 형태 C는 또한 도 17에 실질적으로 나타난 바와 같은 그것의 전체 DSC 곡선에 의해 특징지어진다.
한 실시양태에서, 형태 C는 임의의 다른 형태의 결정질 트레프로스티닐이 실질적으로 없이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 형태 C는 잔여 용매를 제하고 적어도 90 %, 95 %, 98 %, 99 % 또는 99.9 %의 순도를 갖는다. 순도는 NMR 적분과 같이 당 분야에 알려진 방식에 의해 구해질 수 있다. 이는 또한 XRPD 내 결정질 트레프로스티닐의 다른 형태에 대응하는 피크의 결핍 또는 감소에 의해 구해질 수 있다. 한 실시양태에서, 무수 트레프로스티닐 형태 C는 실질적으로 순수한 형태이다. 무수 트레프로스티닐 형태 C는 해당 XRPD에 의해 알 수 있는 바와 같이 다형성 트레프로스티닐과는 다르다. 한 실시양태에서, 형태 C는 1 그램 내지 50 kg의 양으로 상기 개시된 하나 이상의 순도로 얻어진다. 한 실시양태에서, 형태 C는 트레프로스티닐의 산업 규모 생산에 충분하다고 통상의 기술자에 의해 이해되는 양으로 상기 개시된 하나 이상의 순도로 얻어진다.
메조상 트레프로스티닐은, 1.54059 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하는 회절계로 구해진 바회절계로 측정했을 때, 5.0 내지 40°2θ±0.2°2θ 사이의 실질적인 피크의 부족을 포함하는 그것의 X-선 파우더 회절상에 의해 특징지어진다. 메조상 트레프로스티닐은 또한 도 31-32의 X-선 파우더 회절상 중 임의의 하나에서 실질적으로 나타난 바와 같이 그것의 X-선 파우더 회절상에서 하나 이상의 피크에 의해 특징지어진다. 메조상 트레프로스티닐은 또한 도 31-32의 X-선 파우더 회절상 중 임의의 하나에서 실질적으로 나타난 바와 같이 그것의 부분적인 X-선 파우더 회절상에 의해 특징지어진다.
한 실시양태에서, 메조상 트레프로스티닐은 임의의 형태의 결정질 트레프로스티닐이 실질적으로 없이 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 메조상 트레프로스티닐은 잔여 용매를 제하고 적어도 90 %, 95 %, 98 %, 99 % 또는 99.9 %의 순도를 갖는다. 순도는 NMR 적분과 같이 당 분야에 알려진 방식에 의해 구해질 수 있다. 이는 또한 XRPD 내 결정질 트레프로스티닐의 다른 형태에 대응하는 피크의 결핍 또는 감소에 의해 구해질 수 있다. 한 실시양태에서, 메조상 트레프로스티닐은 실질적으로 순수한 형태이다. 메조상 트레프로스티닐은 해당 XRPD에 의해 알 수 있는 바와 같이 다형성 트레프로스티닐과는 다르다. 한 실시양태에서, 메조상 트레프로스티닐은 1 그램 내지 50 kg의 양으로 상기 개시된 하나 이상의 순도로 얻어진다. 한 실시양태에서, 메조상 트레프로스티닐은 트레프로스티닐의 산업 규모 생산에 충분하다고 통상의 기술자에 의해 이해되는 양으로 상기 개시된 하나 이상의 순도로 얻어진다.
도 31의 메조상 트레프로스티닐은, 위에서부터 아래로, 하기 용액으로부터 형성되었다: (1) 아세톤과의 0.40 수분 활성 슬러리 2 일; (2) DCM 슬러리 60 내지 30 ℃; (3) 이소프로판올과의 0.80 수분 활성 슬러리 7 일; (4) 1-프로판올/물 1:1 v/v 슬러리 주변 온도; (5) 형태 B + A + 메조상 50 ℃ 7일, (6) 아세토니트릴 슬러리 주변 온도; (7) 형태 A 50 ℃ 15 시간; (8) 메탄올/에틸 아세테이트 증발; (9) 메틸 에틸 케톤으로부터의 톨루엔 충돌 침전. 메조상 트레프로스티닐은 또한 도 32에 나타난 바와 같이 하기 방법에 의해 형성될 수 있다: 97 % RH 12 일; 메조상 + 약한 형태 B (위) 스트레스 전; 메조상 (아래).
고체 형태의 트레프로스티닐의 조성물 및 용도
또 다른 실시양태는 트레프로스티닐 일수화물 형태 A 또는 형태 B 또는 무수 트레프로스티닐 형태 C 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 제제이다.
형용사로서 본원에 사용될 때 용어 "제약학적"은 수용 포유류에 실질적으로 유해하지-않은 것을 의미한다. "제약학적 제제"는 담체, 희석제, 부형제 및 유효 성분(들)이 제제의 다른 성분과 혼화성이고, 이의 수용자에 유해하지 않음을 의미한다.
트레프로스티닐 일수화물 형태 A 또는 형태 B 또는 형태 C는 투여 전 제제화될 수 있다. 제제의 선택은 유효량을 정하는데 관련된 동일한 요소를 고려하여 주치의에 의해 정해져야 한다.
이러한 제제 내 총 유효 성분은 제제의 0.1 중량% 내지 99.9 중량%를 구성한다. 트레프로스티닐 일수화물 형태 A 또는 형태 B 또는 무수 트레프로스티닐 형태 C는 하나 이상의 추가적인 유효 성분과 함께 또는 유일한 유효 성분으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약학적 제제는 잘 알려지고 쉽게 이용가능한 성분을 사용하여 당 기술 분야에서 알려진 절차에 의해 제조된다. 예를 들어, 트레프로스티닐 일수화물 형태 A 또는 형태 B 또는 형태 C는, 단독으로 또는 다른 유효 성분(들)과 조합하여, 흔한 부형제, 희석제 또는 담체와 제제화되고, 정제, 캡슐, 현탁액, 용액, 주입가능 물질, 에어로졸, 파우더 등으로 형성된다.
비경구 투여를 위한 본 발명의 제약학적 제제는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유액, 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 용액 또는 현탁액으로 재구성된 멸균 파우더를 포함한다. 적절한 멸균 수성 및 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 생리 식염수, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리(에틸렌 글리콜) 등), 및 적절한 이들의 혼합물, 식물유(예컨대 올리브유), 및 올레산 에틸과 같은 주입가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액 및 현탁액의 경우에 적절한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지된다.
비경구 제제는 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 활동의 방지는 항균제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 보장된다. 또한 설탕, 염화 나트륨 등과 같은 등장제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주입가능 제제는 예를 들어, 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 제조시 또는 투여 직전(2-챔버 주사기 패키지의 예에서와 같이) 이의 혼합재 전 혼합물의 성분의 사전-멸균법에 의해 멸균된다.
경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐, 정제, 환제, 파우더 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 트레프로스티닐 일수화물 형태 A 또는 형태 B 또는 무수 트레프로스티닐 형태 C는 적어도 하나의 비활성, 제약학적 담체, 예컨대 시트르산 나트륨, 또는 인산 이칼슘, 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제 예컨대 녹말, 젖당 및 포도당을 포함하는 설탕, 만니톨 및 규산, (b) 결합제 에컨대 카복시메틸-셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 젤라틴, 폴리(비닐피롤리딘), 자당 및 아카시아, (c) 연석제 예컨대 글리세롤, (d) 붕해제 예컨대 한천, 탄산 칼슘, 탄산수소 나트륨, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 규산염 및 탄산 나트륨, (e) 보습제 예컨대 글리세롤; (f) 용액 완염제 예컨대 파라핀, (g) 흡수 가속제 예컨대 사차 암모늄 화합물, (h) 습윤제 예컨대 세틸 알콜 및 글리세린 모노스테아레이트, (i) 흡습제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 (j) 윤활제 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리(에틸렌 글리콜), 나트륨 라우릴 술페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여형은 또한 완충제를 함유할 수 있다.
비슷한 종류의 고체 제제가 또한 부형제 예컨대 젖당 뿐만 아니라 고-분자량 폴리(에틸렌 글리콜) 등을 사용하여 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐의 충전물을 포함할 수 있다. 고체 투여형 예컨대 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 또한 코팅 또는 쉘 예컨대 장용성 코팅 또는 제약학적 제제화 분야에서 잘 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 코팅은 불투명화제 또는 예컨대 위에서 유효 성분(들)의 방출을 위한 산 가용성 코팅, 또는 장관에서 유효 성분(들)의 방출을 위한 염기 가용성 코팅과 같이, 소화관의 특정 부분에 유효 성분(들)을 방출하는 약제를 함유할 수 있다. 유효 성분(들)은 또한 일부가 캡슐 제제의 환제로 만들어진 마이크로캡슐로 지효성 코팅 내 마이크로캡슐화될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여형 내 트레프로스티닐 일수화물 형태 A 또는 형태 B 또는 무수 트레프로스티닐 형태 C의 사용이 바람직할 수 있다.
또 다른 실시양태는 트레프로스티닐 일수화물 형태 A 또는 형태 B 또는 무수 트레프로스티닐 형태 C를 포함하는 상기 제약학적 제제, 예를 들면 고체 제제의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상체, 예를 들면 인간에 투여하는 것을 포함하는, 의학적 질환을 치료하는 방법이다. 치료되는 의학적 질환은 폐 고혈압(일차 및 이차 폐 고혈압 및 폐 동맥 고혈압을 포함), 울혈성 심부전, 말초 혈관 질환, 천식, 극심한 간헐성 파행증, 면역 억제, 증식성 질환, 암 예컨대, 폐, 간, 뇌, 췌장, 신장, 전립선, 유방, 대장 및 두경부암, 허혈성 병변, 신경병증성 족부 궤양, 및 폐섬유증, 신장 기능 및 간질성 폐 질환을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 제약학적 제제는 트레프로스티닐 일수화물 형태 A 또는 형태 B 또는 무수 트레프로스티닐 형태 C에 더하여 하나 이상의 유효 성분을 포함할 수 있다.
트레프로스티닐 일수화물 형태 A 또는 형태 B 또는 무수 트레프로스티닐 형태 C는 또한 트레프로스티닐을 저장, 운송 및/또는 처리하는데 사용될 수 있다.
제조 방법
형태 A 및 형태 B의 트레프로스티닐은 수성 유기 용매로부터 슬러리화 또는 침전에 의해 만들어질 수 있다. 예를 들어, 유기 용매 및 약 50 퍼센트 v/v 이상의 물이 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 수성 유기 용매의 물 함량은 약 50 퍼센트 내지 약 60 또는 70 또는 80 퍼센트(v/v)이다. 통상의 기술자는 침전에 물이 트레프로스티닐의 용해성을 감소시키는 지점에서 첨가되거나 증가되어 침전을 일으킬 수 있는 반면, 슬러리가 일부 또는 전체 교반 동안 물을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
한 실시양태는 유기 용매 및 물에서 무수 또는 습윤 트레프로스티닐을 교반하고 이어서 추가적인 용매의 증발이 없을 때까지 약 15 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도에서 고체를 공기-건조함으로써 용매를 제거하는 것을 포함하는 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 A를 제조하는 방법이다. 한 실시양태에서 유기 용매는 비양성자성 및/또는 비-극성 유기 용매이다. 비-극성 및/또는 비양성자성 유기 용매의 예는 헥산, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 클로로포름, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 유기 용매는 아세톤 또는 1,4-디옥산이다. 한 실시양태에서, 교반은 1,4-디옥산/H2O 내 슬러리의 형태이거나 또는 물이 있는 아세톤으로부터의 침전 형태로 행해진다. 한 실시양태에서, 유기 용매는 에탄올이 아니다. 한 실시양태에서, 공기-건조 온도는 약 15 ℃ 내지 약 25 ℃이거나, 또는 그 사이의 임의의 온도 또는 범위이다.
한 실시양태는 유기 용매 및 물에서 무수 또는 습윤 트레프로스티닐을 교반하고 이어서 추가적인 용매의 증발이 없을 때까지 약 15 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도에서 고체를 공기-건조함으로써 용매를 제거하는 것을 포함하는 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 B를 제조하는 방법이다. 한 실시양태에서 유기 용매는 극성 유기 용매이다. 극성 유기 용매의 예는 n-부탄올, 이소프로판올, 니트로메탄, 메탄올, 아세트산을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 유기 용매는 메탄올이다. 한 실시양태에서, 교반은 H2O가 있는 MeOH로부터의 침전 형태로 행해진다. 한 실시양태에서, 유기 용매는 에탄올이 아니다. 한 실시양태에서, 공기-건조 온도는 약 15 ℃ 내지 약 25 ℃이거나, 또는 그 사이의 임의의 온도 또는 범위이다.
한 실시양태는 트레프로스티닐 일수화물 형태 A 및/또는 형태 B를 저습 및/또는 42 ℃ 미만의 온도의 진공에 노출시킴으로써 무수 트레프로스티닐 형태 C를 만드는 방법이다. 온도는 42 ℃ 미만이어야 하지만, 가해진 기압 하에 일수화물의 물이 증발하도록 하기에 충분할 정도의 온도여야 할 것으로 이해된다.
이제 하기 실시예를 참조하여 발명을 설명할 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨져서는 안되고, 오직 예시적인 방식으로 제공될 것이다.
<실시예>
물질
물질은 입수된-대로 사용하였고 용매는 다르게 명시되지 않는 한 HPLC 등급 또는 ACS 등급 중 하나이다. 트레프로스티닐 출발 물질은 차가운 상태로 입수하였고 냉장된 조건 하에 저장하였다. 고체는 일반적으로 사용 전 주변 온도로 승온되도록 두었다. 생성된 시료는 일반적으로 주변 온도에서 저장하였다.
형태 A 일수화물의 제조
트레프로스티닐(500 mg; 1.3 mmol) 및 1,4-디옥산/물 1:1 v/v(3.0 mL)을 유리 바이알에 채웠다. 혼합물은 교반하여, 균질 슬러리를 생성하였다. 슬러리는 주변 온도에서 휠 상에서 회전되도록 하였다. 대략 3 일 후, 슬러리는 실험실 흄 후드에서 필터 종이로 옮겨 고체를 단리시키고, 얻어진 페이스트를 얇게 펴서 건조를 돕는다. 건조는 계량 종이에서 계속되고, 시료를 얇게 펴고, 그것이 건조될 때 고체를 부드럽게 부수고 으깬다. 건조된 것으로 보이는 고체는 부드럽게 으깨지고 깨끗한 유리 바이알로 옮긴다. 바이알은 천공된 알루미늄 호일로 덮고 대략 20 시간 동안 실험실 흄 후드에 두어 고체를 완전히 건조한다. 건조 동안 중량 손실은 대략 0.9 %이다. 하얀 고체는 복굴절 블레이드 및 바늘로 구성된다. 고체 회수량은 373 mg이었다. 실험적 수율은 대략 71 %로서, 고체 내 물은 4.62 %를 차지한다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
형태 A의 단-결정 분석
결정은 밤동안 1,4-디옥산/물(~1:2.5 v/v) 내 트레프로스티닐의 상승된 온도(~80 ℃) 슬러리를 통해 제조하였다. 결정은 단 결정 X-선 제출에 대한 파라톤-N 오일 내 이 시료로부터 단리하였다.
0.20 × 0.08 × 0.06 mm의 대략적인 치수를 갖는 무색 바늘의 C23H36O6[C23H34O5, H2O]가 무작위 배향으로 섬유에 장착되었다. 예비 조사 및 데이터 수집은 공초점 광학계가 실장된 리가쿠 래피드(Rigaku Rapid) II 회절계 상 Cu Kα 방사선(λ = 1.54184 Å)으로 수행하였다. 세분할은 SHELX97(셸드릭(Sheldrick), G. M. 아크타 크리스트(Acta Cryst), 2008, A64, 112)을 사용하여 수행하였다.
데이터 수집을 위한 셀 상수 및 배향 행렬을 3° < θ < 66° 범위 내 10698 반사의 설치 각을 사용하여 최소-자승법 세분할으로부터 얻었다. 크리스탈클리어(CrystalClear)로부터 세분할된 모자이크는 좋지 않은 결정성을 나타내는 1.25°이다. 문헌[CrystalClear: An Integrated Program for the Collection and Processing of Area Detector Data, Rigaku Corporation, ⓒ 1997-2002]. 공간 군은 SHELXTL v. 6.12.(브루커 에이엑스에스 인크.(Bruker AXS Inc.), 위스콘신주 매디슨, USA, 2002)의 프로그램 XPREP. Bruker, XPREP에 의해 구해졌다. 하기 조건: hkl h+k = 2n의 체계적인 존재로부터, 및 후속 최소-자승법 세분할로부터, 공간 군이 C2(no. 5)로 구해졌다.
데이터는 150 ± 1 K의 온도에서, 133.14°의 최대 2θ 값에 대해 수집하였다.
프래임은 크리스탈클리어로 적분되었다. 총 10698 반사가 수집되었고, 3963은 독특하다. 로렌츠 및 편광 보정을 데이터에 적용하였다. 선 흡수 계수는 Cu Kα 방사선에 대해 0.686 mm- 1이다. 크리스탈클리어를 사용한 실험적 흡수 보정을 적용하였다. 투과 계수는 0.858 내지 0.960 범위이다. 2차 소광 보정을 적용하였다 [1]. 최소 자승법으로 세분할된 최종 계수는 0.00320(절대 단위로)이었다. 동등 반사의 강도가 평균화 되었다. 평균화에 대한 조화 인자가 강도에 기반해 5.42 %이었다.
구조는 한 O 원자의 위치를 드러내는 패터슨(Patterson) 중-원자법을 사용하여 풀었다. 남은 원자는 후속 차이 푸리에 합성에 위치하였다. 산소 원자에 위치한 수소 원자는 독립적으로 세분할된다. 모든 다른 수소 원자는 세분할에 포함되지만, 이들이 결합된 원자에 달려 저지된다. 구조는 함수를 최소화함으로써 전체-행렬 최소-자승법으로 세분할된다:
Figure pct00005
중량 w는 1/[σ 2(F o 2) + (0.0478P)2 +(1.5389P)]로 정의되고, 여기서 P = (F o 2 +2F c 2)/3이다.
산란 인자는 "International Tables for Crystallography"으로부터 가져왔다. 문헌[International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, Tables 4.2.6.8 및 6.1.1.4]. 세분할에 사용된 3963 반사 중에서, 오직 F o 2 > 2σ(F o 2)의 반사만 궤도 잔류(fit residual), R을 계산하는데 사용되었다. 총 2595 반사가 계산에 사용되었다. 세분할의 최종 사이클은 284 변수 파라미터를 포함하고 하기 가중되지 않은 및 가중된 조화 인자로 수렴(가장 큰 파라미터 이동이 그것의 추정된 표준 편차의 0.01 배 미만임)된다:
Figure pct00006
단위 중량의 관측의 표준 편차(적합도)는 1.153이었다. 최종 차이 푸리에에서의 가장 높은 피크는 0.25 e/Å3의 높이를 갖는다. 가장 낮은 음의 피크는 -0.26 e/Å3의 높이를 갖는다. 절대 구조의 결정을 위한 플랙(Flack) 인자는 0.3(4)으로 세분할되었다. 문헌[Flack, H. D. Acta Cryst. 1983, A39, 876].
ORTEP는 PLATON 소프트웨어 패키지 내 ORTEP III(존슨(Johnson), C. K. ORTEPIII, Report ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, U.S.A. 1996. OPTEP-3 for Windows V1.05, Farrugia, L.J., J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565) 프로그램을 사용하여 만들었다. 문헌[스펙(Spek), A. L. PLATON. Molecular Graphics Program. Utrecht University, Utrecht, The Netherlands, 2008. 스펙, A. L, J.Appl.Cryst. 2003, 36, 7]. 원자는 50 % 확률 이방성 열 타원체에 의해 나타난다. 패킹도는 CAMERON 모델링 소프트웨어를 사용하여 제조하였다. 문헌[Watkin, D. J.; Prout, C .K.; Pearce, L. J. CAMERON, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, Oxford, 1996]. 키랄 중심의 평가는 PLATON 소프트웨어 패키지로 수행되었다. 절대 배위는 분자 키랄성 규칙의 설명서를 사용하여 평가된다. 문헌[칸(Cahn), R.S.; 인골드(Ingold), C; 프렐로그(Prelog), V. Angew. Chem. Intern. Ed. Eng., 1966, 5, 385 및 프렐로그, V. G. Helmchen. Angew. Chem. Intern. Ed. Eng., 1982, 21, 567] 참조. 추가적인 도면은 머큐리(Mercury) 3.0 가시화 패키지로 생성된다. 문헌[맥레(Macrae), C. F. 에징턴(Edgington), P. R. 맥캐브(McCabe), P. 피드콕(Pidcock), E. 쉴드스(Shields), G. P. 테일러(Taylor), R. 타울러(Towler) M. 및 반 데 스트릭(van de Streek), J.; J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457]. 수소 결합은 점선으로 나타난다.
단사정계 셀 파라미터 및 계산된 부피는 a = 30.213(5) Å, b = 4.4372(6) Å, c = 22.079(4) Å, α = 90.00°, β = 129.545(9)°, γ = 90.00°, V = 2282.4(6) Å3이다. 트레프로스티닐 일수화물 형태 A의 결정 구조 내 비대칭 단위의 화학식량은 Z = 4인 408.54 g mol-1이고, 결과적으로 1.189 g cm-3의 계산된 밀도가 된다. 공간 군은 C2로 구해졌다. 공간 군 및 단위 셀 파라미터는 XRPD 인덱싱으로부터의 형태 A에 대해 기존에 결정된 것과 조화된다.
0.056(5.6 %)의 궤도 잔류 R에 의해 나타난 바와 같이 수득된 구조의 질은 높다. 0.02 내지 0.06의 범위 내 R-값은 가장 확실히 정해진 구조에 대해 견적되었다. 문헌[글러스커(Glusker), 제니 피크워스(Jenny Pickworth); 트루블러드(Trueblood), 케네스(Kenneth) N. Crystal Structure Analysis: A Primer, 2nd ed.; Oxford University press: New York, 1985; p.87].
트레프로스티닐 일수화물 형태 A의 ORTEP 도는 도 18에 나타난다. 단일 결정 구조의 비대칭 단위 내 관찰된 분자는 본원에 제공된 제시된 분자 구조와 일치한다. 도 19 내지 23 내 나타난 비대칭 단위는 매 1 물 분자에 대해 1 트레프로스티닐 분자를 함유하고, 이는 형태 A가 일수화물임을 나타낸다.
트레프로스티닐의 단일 결정 구조가 측정되어 분자 구조를 확인시키고 관찰된 절대 배위는 제시된 절대 배위와 일치한다. 트레프로스티닐의 구조는 형태 A로 표시되는 일수화물 결정 형태로 측정되었다. 결정 구조는 비대칭 단위 내 1 트레프로스티닐 분자 및 1 물 분자를 함유한다.
형태 B 일수화물의 제조
트레프로스티닐(1019 mg; 2.6 mmol) 및 메탄올(3.5 mL)을 유리 바이알에 채웠다. 혼합물은 교반하고 초음파처리하여, 투명한 용액을 생성하였다. 용액은 깨끗한 유리 바이알에 여과하고 물(3.5 mL)과 혼합하여 고체 슬러리로 만들었다. 바이알은 뚜껑이 덮히고 주변 온도에 두었다. 대략 3 일 후, 그 결과의 두꺼운 페이스트는 실험실 흄 후드에서 필터 종이로 옮겨 고체를 단리하고, 얇게 펴서 건조를 돕는다. 건조는 계량 종이에서 계속되고, 시료를 얇게 펴고, 그것이 건조될 때 고체를 부드럽게 부수고 으깬다. 습윤한 것으로 보이는 고체는 부드럽게 으깨지고 깨끗한 유리 바이알로 옮긴다. 바이알은 대략 44 시간 동안 실험실 흄 후드에 두어 고체를 완전히 건조하고, 주기적으로 고체를 부수고 으깨 건조를 돕는다. 건조는 바이알을 덮는 천공된 알루미늄 호일 존재 및 부재와 함께 행해졌다. 건조 동안 중량 손실은 대략 32.4 %이었다. 하얀 고체는 수지상-로제트 무리(dendritic-rosette cluster) 내 복굴절 바늘로 구성된다. 고체 회수는 956 mg이었다. 실험적 수율은 대략 82 %, 고체 내 12.24 % 물을 차지한다. 고체는 슬러리 및 건조 동안 딱딱한 덩어리를 형성한다.
형태 A에 대한 단일-결정 측정과 비슷한 절차로 형태 B가 결정되었다.
프레임은 크리스탈클리어로 적분되었다. 총 21922 반사가 수집되었고, 7134는 독특하다. 로렌츠 및 편광 보정을 데이터에 적용하였다. 선 흡수 계수는 Cu Kα 방사선에 대해 0.683 mm- 1이다. 크리스탈클리어를 사용한 실험적 흡수 보정을 적용하였다. 투과 계수는 0.837 내지 0.986 범위이다. 2차 소광 보정을 적용하였다 [1]. 최소 자승법으로 세분할된 최종 계수는 0.000370(절대 단위로)이었다. 동등 반사의 강도가 평균화 되었다. 평균화에 대한 조화 인자가 강도에 기반해 5.76 %이었다.
구조는 한 O 원자의 위치를 드러내는 패터슨 중-원자법을 사용하여 풀었다. 남은 원자는 후속 차이 푸리에 합성에 위치하였다. 대부분의 수소 원자는 세분할에 포함되지만 이들이 결합된 원자에 달려 저지됨에도 불구하고, 일부 수소 원자는 독립적으로 세분할된다. 구조는 함수를 최소화함으로써 전체-행렬 최소-자승법으로 세분할된다:
Figure pct00007
중량 w는 1/[σ 2(F o 2) + (0.0589P)2 +(3.3421P)]로 정의되고, 여기서 P = (F o 2 +2F c 2)/3이다.
산란 인자는 "International Tables for Crystallography"으로부터 가져왔다. 7134 반사가 세분할에 사용되고, 오직 F o 2 > 2σ(F o 2)의 반사만 궤도 잔류, R을 계산하는데 사용되었다. 총 3905 반사가 계산에 사용되었다. 세분할의 최종 사이클은 551 변수 파라미터를 포함하고 하기 가중되지 않은 및 가중된 조화 인자로 수렴(가장 큰 파라미터 이동이 그것의 추정된 표준 편차 0.01 배 미만임)된다:
Figure pct00008
단위 중량의 관측의 표준 편차(적합도)는 1.063이었다. 최종 차이 푸리에에서의 가장 높은 피크는 0.28 e/Å3의 높이를 갖는다. 가장 낮은 음의 피크는 -0.22 e/Å3의 높이를 갖는다. 절대 구조의 결정을 위한 플랙 인자는 0.0(4)으로 세분할되었다.
단사정계 셀 파라미터 및 계산된 부피는 a = 29.8234(8) Å, b = 4.63510(10) Å, c = 36.126(3) Å, α = 90.00°, β = 113.334(8)°, γ = 90.00°, V = 4585.5(4) A3이다. 트레프로스티닐 일수화물 형태 B의 결정 구조 내 비대칭 단위의 화학식량은 Z = 8인 407.53 g mol-1이고, 결과적으로 1.181 g cm-3의 계산된 밀도가 된다. 공간 군은 C2로 구해졌다. 공간 군 및 단위 셀 파라미터는 XRPD 인덱싱으로부터 기존에 수득된 것과 조화된다.
0.068(6.8 %)의 궤도 잔류 R에 의해 나타난 바와 같이 수득된 구조의 질은 높다. 0.02 내지 0.06의 범위 내 R-값은 가장 확실히 정해진 구조에 대해 견적되었다. 문헌[글러스커, 제니 피크워스; 트루블러드, 케네스 N. Crystal Structure Analysis: A Primer, 2nd ed.; Oxford University press: New York, 1985; p.87] 참조. 구조의 전체 질이 표준 범위 밖에 있는 반면, 데이터는 트레프로스티닐 분자의 분자 형태 및 비대칭 단위의 함량을 측정하는데 충분하였다.
트레프로스티닐의 단일 결정 구조가 측정되어 분자 구조를 확인시키고 관찰된 절대 배위는 제시된 분자 구조의 것과 일치한다. 트레프로스티닐의 구조는 형태 B로 표시되는 일수화물 결정 형태로 측정되었다. 결정 구조는 비대칭 단위 내 2 트레프로스티닐 분자 및 2 물 분자를 함유한다. 절대 구조는 결정 구조로부터 가장 가능하게는 C11(C21), C12(C22), C14(C24), C113(C213) 및 C116(C216)에서 각각 R,R,S,S 및 S 배위인 것으로 결정된다. 실험 패턴 내 모든 피크는 계산된 XRPD 패턴이고, 이는 벌크 물질이 단일 상으로 예상됨을 나타낸다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
형태 C 탈수물의 제조
트레프로스티닐 일수화물 형태 B(521 mg)를 유리 바이알에 채웠다. 바이알을 필터로 덮고 대략 20 시간 동안 주변 온도에서 진공에 노출시켜 고체를 건조시켰다. 건조 동안 중량 손실은 대략 15.7 %이었다. 그 결과의 고체는 하얀색이고 0.0 % 물을 함유하였다. 고체 회수는 439 mg이었다.
Figure pct00012
Figure pct00013
실험적 방법
근사 용해도
용해도는 용매 첨가법에 의해 평가되었고 계량된 시료는 분취량의 시험 용매로 처리하였다. 혼합물은 일반적으로 첨가 사이 볼텍싱 및/또는 초음파처리하여 용해를 촉진시켰다. 시험 물질의 완전한 용해가 육안 검사에 의해 결정되었다. 용해도는 완전한 용해를 제공하는데 사용된 총 용매를 바탕으로 평가되었다. 실제 용해도는 너무 많은 용매 분취량의 사용으로 인해 또는 저속의 용해로 인해 계산된 수치보다 클 수도 있다. 용해도는 실험 동안 용해가 일어나지 않았다면, "미만"으로 표현된다.
증발
용매를 유리 바이알에서 고체를 계량하도록 첨가하였다. 시료를 종종 가열하고, 교반하고 및/또는 초음파처리하여 용해를 촉진시켰다. 그 결과의 용액을 덮어놓지 않은(빠른 증발) 또는 느슨한 뚜껑(느린 증발)이 있는 투명한 바이알로 여과하여 주변 또는 특정 교반플레이트 설정값 온도에서 실험실 흄 후드에서 용매를 증발시키도록 하였다. 용액은 또한 회전 증발되었다. 시료는 명시되지 않는 한 건조되도록 하였다.
슬러리
혼합물을 유리 바이알에 용해되지 않은 고체가 남도록 생성하였다. 시료를 명시되지 않는 한 특정 설정값 온도에서 교반플레이트 상에서 또는 주변 온도에서 회전 휠에서 교반하였다. 특정 시간에, 시료를 XRPD 분석을 위하여 PLM 및/또는 고체 회수에 의한 실험을 위해 제거하였다. 고체는 일반적으로 진공 여과 또는 페이스트 전달을 통해 필터 종이에 회수되고, 고체가 명시되지 않는 한 실험실 흄 후드에서 건조되도록 하였다.
특정 수분 활성에서의 슬러리[7, 8, 9, 10]는 아세톤, 에탄올, 이소프로판올 및 메탄올을 사용하여 수행되었다. 슬러리는 수성 용매 혼합물을 사용하고 및/또는 고체에 물, 이어서 특정 용매를 첨가하여 제조하였다. 슬러리는 명시된 시간에 XRPD를 위하여 샘플링되었고, 1.0 mm 유리 모세관에 피펫팅되고 원심분리를 통해 고체를 농축시켰다. 첫 번째 샘플링 전, 고체 및/또는 수성 용매 혼합물이 일부 슬러리에 첨가되어 슬러리 컨시스턴시를 유지시켰다. 0.8 수분 활성에서 아세톤 슬러리는 모세관에 직접 샘플링될 수 없었고, 따라서 고체가 모세관에 패킹 전, 상청액의 경사제거를 통해 단리되고 실험실 흄 후드에서 필터 종이에 부분적으로 건조되었다.
저속 냉각
저속 냉각 실험을 위해, 용액을 특정한 교반플레이트 설정값 온도에서 제조하고 투명한 유리 바이알에 여과하였다. 열을 차단하여 시료가 주변 온도로 서서히 냉각되도록 하였다. 침전이 불충분하다면, 시료는 냉장된 조건 하에 놓여졌다. 고체를 슬러리에 대해 기재된 동일한 방식으로 단리하였다.
급속 냉각
급속 냉각 실험을 위해, 용액을 주변 또는 특정한 교반플레이트 설정값 온도에서 제조하고 투명한 유리 바이알에 여과하였다. 용액을 드라이아이스 및 이소프로판올의 냉각 욕조를 통해 적어도 몇 분 동안 욕조에 두어 급속히 냉각시켰다. 침전이 불충분하다면, 시료는 냉장된 조건 하에 놓여졌다. 고체를 슬러리에 대해 기재된 동일한 방식으로 단리하였다.
급속 침전
급속 침전 실험을 위해, 용액을 알려진 부피의 반용매(antisolvent)를 함유하는 유리 바이알에 여과하거나, 또는 분취량의 반용매를 여과된 용액에 첨가하였다. 침전이 불충분하다면, 시료는 주변 온도 또는 다른 명시된 조건에 놓여졌다. 고체를 슬러리에 대해 기재된 동일한 방식으로 단리하였다.
증기 확산
증기 확산 실험을 위해, 여과된 용액을 함유하는 유리 바이알을 반용매가 바닥에 있는 더 큰 바이알에 놓음으로써 다양한 증기에 노출시켰다.
밀링
밀링을 레치(Retsch) MM200 혼합기 밀에서, 마노 볼과, 마노 병에서, 대략 100 mg의 고체를 사용하여 수행하였다. 고체는 갈기(grind) 당 2 분 30 Hz에서 6 번 갈아, 각 갈기 후 마노로부터 고체를 스크래핑하였다.
용융 / 켄칭
고체를 가열 플레이트, 토마스-후버(Thomas-Hoover) 모세관 용융점 기구 또는 바그너 & 먼츠 헤이즈뱅크(Wagner & Munz Heizbank) 시스템(코플러 타입(Kofler Type) WME)를 사용하여 가열하였다. 가열은 모든 고체가 용융된 것으로 보일 때까지 계속하였다. 용융의 빠른 응고(켄칭)가 제거를 통해 냉각한 금속 가열 싱크 또는 주변-온도 실험실 벤치에 얻어졌다.
가열 플레이트 실험이 유리 바이알에 행해졌다. 가열 세팅은 130 내지 140 ℃이었다. 고체를 바이알 벽으로부터 스크래핑하고 바이알을 천천히 굴려 고체의 완전한 액화가 되도록 하였다. 용융물의 응고는 바이알 표면이 열과 접촉을 잃을 때 빠르게 일어났다.
모세관 실험을 위해, 1.0 mm 유리 모세관을 살짝 더 큰 유리 모세관 내에 위치시켰다. 켄칭 시, 물질을 모세관의 벽 주위에 펴바르고, 이렇게 하여 고체 패킹이 더이상 XRPD에 충분히 밀도가 높지 않도록 한다. 온도는 NIST-추적가능한 온도계에 의해 측정되었다.
코플러 실험이 유리 슬라이드 상에서 행해졌고, 시료를 뜨거운 벤치로 움직여 전체 고체를 대략 141 ℃를 통과하도록 하였다. 뜨거운 벤치는 USP 용융점 표준을 사용하여 교정하였다.
동결 건조
고체를 1,4-디옥산 또는 1,4-디옥산/물 혼합물에 용해하였다. 그 결과의 용액을 여과하고 그 다음 천천히 냉동고에 의해 또는 빠르게 드라이아이스 및 이소프로판올의 냉각 욕조에 의해 냉동하였다. 냉동된 시료를 FTS시스템즈(FTSsystems) 플렉시-드라이(Flexi-Dry) 냉동 건조기를 사용하여 대략 -50 ℃에서 진공 하에 놓았다.
환경 스트레스
고체를 명시된 시간 동안 다양한 건조 및 상대 습도(RH) 환경 하에 유리 바이알에서 응력을 가하였고, 응력을 가하는 동안 중량 변화를 보통 모니터하였다. 건조는 주변, P2O5, 진공(주변 및 상승된 온도) 및 대류 오븐 실험을 통해 행해졌고, 표에 나열된 유일한 건조 조건은 오븐 온도이다. 주변 실험은 시료를 실험실 흄 후드에 노출되게 둠으로써 실행되었다. 명시된 RH 수치는 0 % RH에 대해 시료를 포화된 염 용액을 함유하는 밀봉된 챔버 내에 또는 P2O5 가루를 함유하는 별도 챔버에 위치시킴으로써 얻어졌다. 염 용액은 ASTM 표준 절차를 바탕으로 선택되고 제조되었다. 진공 실험에 대해, 바이알을 나이론 필터로 덮어 잠재적인 고체 손실을 방지하도록 하였다. 상승된 온도 실험에 대해, 온도는 NIST-추적가능한 온도계에 의해 측정되었다. 다른 스트레스 실험에 대해, 바이알을 천공된 알루미늄 호일로 덮거나 덮지 않고 두었다. 고체를 XRPD 분석 전 주변 온도에서 밀봉된 바이알에 저장하였다.
편광 현미경 관찰법( PLM )
일반적으로 PLM은 라이카(Leica) MZ12.5 입체현미경을 사용하여 수행하였다. 시료를 현장에서 또는 유리 슬라이드(일반적으로 미네랄 또는 파라톤-N 오일로 커버됨) 상에서 교차 편광자 및 0.8-10x 범위의 다양한 대물렌즈를 사용하는 일차 붉은색 보정기 존재 또는 부재 하에 관측되었다. 결정화도는 복굴절 및 소광의 관찰에 의해 나타난다.
많은 01C10010에 대해, PLM이 SPOT 인사이트(Insight)TM 컬러 디지털 카메라가 실장된 라이카 DM LP 현미경을 사용하여 수행되었다. 시료는 유리 슬라이드에 놓였고, 덮개 유리가 시료 위에 놓여지고, 미네랄 오일 한 방울이 모세관에 의해 시료를 덮도록 첨가되었다. 시료는 교차 편광자 및 일차 붉은색 보정기가 있는 10, 20 및 40 대물렌즈를 사용하여 관측되었다. 이미지는 SPOT 소프트웨어(v. 4.5.9)를 사용하여 포착되었다. 미크론 바가 입자 크기에 대한 참고로써 각 이미지에 삽입되었다.
X-선 파우더 회절( XRPD )
이넬( Inel ) XRG -3000 회절계
XRPD 패턴은 이넬 XRG-3000 회절계로 수집되었다. 입사 빛의 Cu Kα 방사선은 미동-튜브 및 포물선으로 등급된 다층 거울을 사용하여 생성되었다. 분석 전, 규소 시편(NIST SRM 640d)이 분석되어 Si 111 피크의 관측된 위치가 NIST-보증된 위치와 일치하는지 검증하였다. 시료의 시편이 얇은-벽 유리 모세관에 패킹되고, 빛-정지가 공기로부터 배경을 최소화하도록 사용되었다. 회절 패턴은 윈디프(Windif) v. 6.6 소프트웨어 및 120°의 2θ 범위의 곡면 위치-민감성 이쿼녹스(Equinox) 검출기를 사용하여 투과 기하학으로 수집되었다. 각 패턴에 대한 데이터 획득 파라미터는 부록 C 내 이미지 상에 나타나고; 데이터는 2.5 － 40°2θ로 나타난다.
패널리티컬 엑스'퍼트(PANalytical X'Pert) PRO 회절계
고 해상도 XRPD 패턴은 긴, 미동-초점 공급원 옵틱스(Optix)를 사용하여 생성된 Cu 방사선의 입사 빛을 사용한 패널리티컬 엑스'퍼트 PRO MPD 회절계로 수집되었다. 타원형으로 등급된 다층 거울은 Cu Kα X-선을 시편을 통해 검출기에 집중시키는데 사용되었다. 분석 전, 규소 시편(NIST SRM 640d)이 분석되어 Si 111 피크의 관측된 위치가 NIST-보증된 위치와 일치하는지 검증하였다. 시료의 시편이 3-μm-두께 필름 사이에 끼워지고 투과 기하학으로 분석되었다. 빛-정지, 짧은 산란방지 확장 및 산란방지 나이프 에지(knife edge)가 사용되어 공기에 의해 발생되는 배경을 최소화하도록 하였다. 입사 및 회절된 빛에 대한 솔러 슬릿이 사용되어 축방향 분기로부터의 브로드닝(broadening)을 최소화하였다. 회절 패턴이 시편으로부터 240 mm에 위치한 스캐닝 위치-민감성 검출기(엑스'셀러레이터(X'Celerator)) 및 데이터 콜렉터(Data Collector) 소프트웨어 v. 2.2b를 사용하여 수집되었다. 각 패턴에 대한 데이터 획득 파라미터는 거울 및 입사-빛 산란방지 슬릿(SS) 전 발산 슬릿(DS)을 포함하는 부록 C 내 이미지 상에 나타나고; 데이터는 2.5 － 40°2θ로 나타난다.
XRPD 패턴은 긴, 미동-초점 공급원 및 니켈 필터를 사용하여 생성된 Cu Kα 방사선의 입사 빛을 사용한 패널리티컬 엑스'퍼트 PRO MPD 회절계로 수집되었다. 회절계는 대칭 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 기하학을 사용하여 설정되었다. 분석 전, 규소 시편(NIST SRM 640d)이 분석되어 Si 111 피크의 관측된 위치가 NIST-보증된 위치와 일치하는지 검증하였다. 시료의 시편이 규소 제로-배경 기판에 집중된 얇은, 원형 층으로 제조되었다. 산란방지 슬릿(SS)을 사용하여 공기에 의해 발생된 배경을 최소화하도록 사용되었다. 입사 및 회절된 빛에 대한 솔러 슬릿이 사용되어 축방향 분기로부터의 브로드닝을 최소화하였다. 회절 패턴이 시료로부터 240 mm에 위치한 스캐닝 위치-민감성 검출기(엑스'셀러레이터) 및 데이터 콜렉터 소프트웨어 v. 2.2b를 사용하여 수집되었다. 각 패턴에 대한 데이터 획득 파라미터는 하기와 같다:
형태 A: 패널리티컬 엑스-퍼트 프로 MPD PW3040 프로 X-선 튜브: Cu(1.54059 A) 전압: 45 kV 전류: 40 mA 스캔 범위: 1.00 - 39.99°2θ 단계 크기: 0.017°2θ 수집 시간: 719 초 스캔 속도: 3.3°/분 슬릿 DS: 112° SS: 없음 회전 시간: 1.0 초 모드: 투과
형태 B: 패널리티컬 엑스-퍼트 프로 MPD PW3040 프로 X-선 튜브: Cu(1.54059 A) 전압: 45 kV 전류: 40 mA 스캔 범위: 1.00 - 39.99°2θ 단계 크기: 0.017°2θ 수집 시간: 3883 초 스캔 속도: 0.6°/분 슬릿: DS: 1/2° SS: 없음 회전 시간: 1.0 초 모드: 투과.
형태 C: X-선 튜브: Cu(1.54059 A) 전압: 45 kV 전류: 40 mA 스캔 범위: 1.00 - 39.99°2θ 단계 크기: 0.017°2θ 수집 시간: 719 초 스캔 속도: 3.3°/분 슬릿: DS: 1/2° SS: 없음 회전 시간: 1.0 초 모드: 투과
시차 주사 열량측정법( DSC )
DSC는 TA 인스트루먼츠(Instrument) 2920 및 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 수행하였다. 온도 교정은 NIST-추적가능한 인듐 금속을 사용하여 수행하였다. 시료는 알루미늄 DSC 팬에 놓고, 뚜껑으로 덮고, 중량을 정확히 기록하였다. 시료 팬으로 설정된 계량된 알루미늄 팬은 셀의 기준 측면에 위치시켰다. 기록된 흡열 온도는 명시되지 않는 한 전이 최대이다. 데이터 획득 파라미터 및 각 열분석도에 대한 팬 배치는 도면 부문에서 이미지에 도시된다. 열분석도의 방법 코드는 출발 및 끝 온도 뿐만 아니라 가열 속도에 대한 약어이다; 예를 들어, -50-250-10는 "10 ℃/분으로, -50 ℃ 내지 250 ℃"를 의미한다. 하기 표는 팬 배치에 대해 각 이미지에서 사용된 약어를 정리한다.
Figure pct00014
열중량 분석( TGA )
TG 분석은 TA 인스트루먼츠 Q5000 IR 열중량 분석기를 사용하여 수행하였다. 온도 교정은 니켈 및 알루멜을 사용하여 수행하였다. 각 시료는 알루미늄 팬에 놓였다. 시료는 기밀 밀봉되고, 뚜껑은 뚫리고, 그 다음 TG 로(furnace)에 넣었다. 로는 질소 하에 가열되었다. 각 열분석도에 대한 데이터 획득 파라미터는 도면 부문에서 이미지에 나타난다. 열분석도의 방법 코드는 출발 및 끝 온도 뿐만 아니라 가열 속도에 대한 약어이다; 예를 들어, 00-350-10는 "10 ℃/분으로, 현재 온도 내지 350 ℃"를 의미하고, 이는 온도가 분석의 시작 전에 평형이 되지 않았다.
열중량 적외선(TG-IR) 분광법
열중량 적외선(TG-IR) 분석은 에버-글로(Ever-Glo) 중간/원 IR 공급원, 브롬화 칼륨(KBr) 빔 분리기 및 수은 카드뮴 텔루라이드(MCT-A) 검출기가 실장된 마그나(Magna)-IR 560® 푸리에 변환 적외선(IR) 분광광도계(써모 니콜렛(Thermo Nicolet))와 접속하는 TA 인스트루먼츠 열중량(TG) 분석기 모델 2050으로 수행되었다. IR 파장 검증은 폴리스티렌을 사용하여 수행하였고, TG 교정 표준은 니켈 및 알루멜™이었다. 시료는 백금 시료 팬에 놓고, 팬은 TG 로에 넣었다. TG 기구는 처음 시작되었고, 직후에 FT-IR 기구가 계속되었다. TG 기구는 퍼지 및 밸런스 각각에 대해 90 및 10 cc/분의 헬륨의 흐름 하에 작동되었다. 로는 20 ℃/분의 흐름의 헬륨 하에 최종 온도 97 ℃까지 가열되었다. IR 스펙트럼은 대략 13 분 동안 대략 매 16 초마다 수집되었다. 각 IR 스펙트럼은 4 cm-1의 분광 해상도에서 수집된 16 공동-첨가된 스캔을 나타낸다. 휘발물은 문헌[High Resolution Nicolet Vapor Phase spectral library (v. 1990-1994)]의 검색으로부터 확인되었다.
고열기 (Hot Stage) 현미경 관찰법
고열기 현미경 관찰법이 SPOT 인사이트TM 컬러 디지털 카메라가 실장된 라이카 DM LP 현미경이 장착된 링캠(Linkam) 고열기(FTIR 600)를 사용하여 수행되었다. 온도 교정은 USP 용융점 표준을 사용하여 수행하였다. 시료는 덮개 유리에 놓고, 두 번째 덮개 유리를 시료의 위에 놓았다. 고열기가 가열되면, 각 시료는 교차 편광자 및 일차 붉은색 보정기가 있는 20X 대물렌즈를 사용하여 가시적으로 관측되었다. 이미지는 SPOT 소프트웨어(v. 4.5.9)를 사용하여 포착하였다.
칼-피셔 적정(KF)
수분 측정을 위한 전해식 KF 분석을 메틀러 토레도(Mettler Toledo) DL39 KF 적정기를 사용하여 수행하였다. 바탕 적정을 분석 전 수행하였다. 시료를, 11 내지 78 mg의 시료가 사전-건조된 바이알 내 대략 1 mL 건조 하이드라날－코울로매트 AD에 용해된 건조 질소 분위기 하에 제조하였다. 전체 용액을 격막을 통해 KF 전량계에 첨가하고 10 초 동안 혼합하였다. 시료를 그 다음 전기화학적 산화: 2 I- → I2 + 2e-에 의해 아이오딘을 생성하는 제너레이터 전극으로 적정하였다. 두 반복검증은 재현성을 보장하기 위해 얻었다.
푸리에 변환 적외 (IR) 분광법
IR 스펙트럼을 에버-글로 중간/원 IR 공급원, 브롬화 칼륨(KBr) 빔 분리기 및 중수소화 황산 트리글리신(DTGS) 검출기가 실장된 넥서스(Nexus) 670® IR 분광광도계(써모 니콜렛)로 획득하였다. 파장 검증은 NIST SRM 1921b(폴리스티렌)를 사용하여 수행하였다. 게르마늄(Ge) 결정이 있는 감쇠 전 반사율(ATR) 부가물(썬더돔(Thunderdome)™, 써모 스펙트라-테크(Thermo Spectra-Tech))은 데이터 취득을 위해 사용하였다. 각 스펙트럼은 4 cm-1의 분광 해상도에서 수집된 256 공동-첨가된 스캔을 나타낸다. 배경 데이터 세트는 투명한 Ge 결정과 함께 획득되었다. Log 1/R(R = 반사율) 스펙트럼은 이들 서로의 두 데이터 세트의 비를 취함으로써 수득할 수 있다.
푸리에 변환 라만(Raman) 분광법
라만 스펙트럼은 인듐 갈륨 비화물(InGaAs) 검출기가 실장된 넥서스 670 IR 분광광도계(써모 니콜렛)에 접속된 라만 모듈로 획득하였다. 파장 검증은 황 및 시클로헥산을 사용하여 수행하였다. 각 시료는 시료를 유리관, 모세관 또는 펠릿에 넣고 금-코팅된 홀더에 위치시킴으로써 분석 준비를 하였다. 대략 1 W의 Nd:YVO4 레이저 파우더(1064 nm 들뜸 파장)가 시료를 조사하는데 사용되었다. 각 스펙트럼에 대한 데이터 획득 파라미터는 부록 C 내 이미지 상에 나타난다.
용액 양성자 핵 자기 공명법( 1 H-NMR)
1H-NMR 스펙트럼은 배리언(Varian)UNITY INOVA-400 분광계로 획득하였다. 시료는 TMS를 함유하는 DMSO-d6 내 대략 3 내지 13 mg의 시료를 용해시킴으로써 제조하였다. 데이터 획득 파라미터는 부록 C 내 스펙트럼의 제1 플롯에 나타난다.
고체-상 탄소 핵 자기 공명( 13 C-NMR)
13C-NMR 고체-상 NMR 스펙트럼은 배리언UNITY INOVA-400 분광계로 획득하였다. 시료는 이들을 4 mm PENCIL 유형 지르코니아 회전자에 패킹하고 매직 앵글에서 12 kHz로 회전함으로써 제조하였다. 데이터 획득 파라미터는 부록 C 내 스펙트럼의 제1 플롯에 나타난다.
동적 증기 흡착( DVS )
DVS 데이터를 VTI SGA-100 증기 흡착 분석기에 수집하였다. NaCl 및 PVP를조정 표준으로써 사용하였다. 시료는 분석 전 건조시키지 않았다. 흡착 및 탈착 데이터는 질소 퍼지 하에 10 % RH 증가로 5로부터 95 % RH까지(또는 형태 B의 55로부터 95 % RH까지)의 범위에 걸쳐 수집하였다. 분석을 위해 사용된 평형 기준은 3 시간의 최대 평형 시간과 함께 5 분에 0.0100 % 미만의 중량 변화이었다. 데이터는 시료의 초기 수분 함량에 대해 보정되지 않았다.
XRPD 인덱싱
트레프로스티닐 형태 A및 B의 XRPD 패턴은 엑스'퍼트 하이 스코어 플러스(X'Pert High Score Plus)를 사용하여 인덱싱하였다 [12]. 허용된 피크 위치, 빨간 막대로 표시된, 및 관찰된 피크 사이 조화는 일관 단위 셀 결정을 나타낸다. 부과된 소광 부호, 단위 셀 파라미터 및 유도된 양과 일치하는 공간 군은 아래 도면에서 표로 작성된다. 인덱싱 및 구조 세분할은 "Procedures for SSCI Non-cGMP Activities" 하에 수행되는 계산 연구이다.
* * *
비록 앞서 말한 것은 특정한 바람직한 실시양태를 지칭하나, 이는 본 발명을 그렇게 제한하는 것이 아님이 이해될 것이다. 다양한 변형이 개시된 실시양태에 만들어질 수 있으며 이러한 변형은 본 발명의 범위 내에 있도록 의도된 것임을 통상의 기술자가 알 것이다.
본 명세서 내에 인용된 모든 공보, 특허 출원 및 특허는 그 전체가 본원에 참조문헌으로서 포함된다.

Claims (29)

  1. 잔여 용매를 제하고 적어도 90 %의 순도를 갖는 1.54059 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하는 회절계로 측정했을 때, 하기 피크: 11.6, 16.2 및 20.0°2θ±0.2°2θ를 포함하는 X-선 파우더 회절상에 의해 특성화되는 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 A.
  2. 제1항에 있어서, 회절상이 5.2, 21.7 및 27.7°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 더 포함하는, 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 A.
  3. 제1항에 있어서, 회절상이 실질적으로 도 2에 나타난 바와 같은, 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 A.
  4. 제1항에 있어서, 시차 주사 열량측정법(DSC) 곡선이 약 78.3 ℃에서 경미한 흡열 및 약 126.3 ℃에서 주요 흡열을 포함하는, 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 A.
  5. 제4항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 3에 나타난 바와 같은, 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 A.
  6. 제1항에 있어서, 잔여 용매를 제하고 적어도 95 %의 순도를 갖는, 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 A.
  7. 제1항에 있어서, 임의의 다른 형태의 결정질 트레프로스티닐이 실질적으로 없는, 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 A.
  8. 제1항에 있어서, 실질적으로 순수한 형태인, 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 A.
  9. 비양성자성 유기 용매 및 물에서 무수 또는 습윤 트레프로스티닐을 교반하고 이어서 추가적인 용매 증발이 없을 때까지 약 15 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도에서 고체를 공기-건조함으로써 용매를 제거하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 A 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 유기 용매가 아세톤 또는 1,4-디옥산인, 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 A 제조 방법.
  11. 잔여 용매를 제하고 적어도 90 %의 순도를 갖는 1.54059 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하는 회절계로 측정했을 때, 하기 피크: 5.9, 12.1 및 24.4 °2θ±0.2°2θ를 포함하는 X-선 파우더 회절상에 의해 특성화되는 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 B.
  12. 제11항에 있어서, 회절상이 10.7, 20.6 및 22.3°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 더 포함하는, 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 B.
  13. 제11항에 있어서, 회절상이 실질적으로 도 9에 나타난 바와 같은, 결정질 트레프로스티닐 형태 I.
  14. 제11항에 있어서, 시차 주사 열량측정법(DSC) 곡선이 약 74.8 ℃에서 경미한 흡열 및 약 125.2 ℃에서 주요 흡열을 포함하는, 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 B.
  15. 제14항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 10에 나타난 바와 같은, 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 B.
  16. 제11항에 있어서, 잔여 용매를 제하고 적어도 95 %의 순도를 갖는, 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 B.
  17. 제11항에 있어서, 임의의 다른 형태의 결정질 트레프로스티닐이 실질적으로 없는, 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 B.
  18. 제11항에 있어서, 실질적으로 순수한 형태인, 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 B.
  19. 비양성자성 유기 용매 및 물에서 무수 또는 습윤 트레프로스티닐을 교반하고 이어서 추가적인 용매 증발이 없을 때까지 약 15 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도에서 고체를 공기-건조함으로써 용매를 제거하는 것을 포함하는, 제11항에 따른 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 B 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 유기 용매가 메탄올인, 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 B 제조 방법.
  21. 트레프로스티닐 일수화물 형태 A 또는 트레프로스티닐 일수화물 형태 B 중 실질적으로 한 형태를 포함하는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 실질적으로 트레프로스티닐 일수화물 형태 A를 포함하는 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 실질적으로 트레프로스티닐 일수화물 형태 B를 포함하는 조성물.
  24. 치료 유효량의 트레프로스티닐 일수화물 형태 A 또는 트레프로스티닐 일수화물 형태 B 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 제약학적 제제.
  25. 트레프로스티닐 일수화물 형태 A 또는 트레프로스티닐 일수화물 형태 B의 치료 유효량을 포함하는 제약학적 제제를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 폐 고혈압, 울혈성 심부전, 말초 혈관 질환, 극심한 간헐성 파행증, 면역 억제, 증식성 질환, 천식, 폐암, 간암, 뇌종양, 췌장암, 신장암, 전립선암, 유방암, 대장암, 두경부암, 허혈성 병변, 신경병증성 족부 궤양, 폐섬유증, 간질성 폐 질환 및 신장 기능장애 또는 신부전증을 초래하는 질환 또는 상태로 이루어진 군으로부터 선택되는 의학적 질환 치료 방법.
  26. 제25항에 있어서, 의학적 질환이 폐 고혈압인, 치료 방법.
  27. 제25항에 있어서, 제약학적 제제가 트레프로스티닐 일수화물 형태 A의 치료 유효량을 포함하는, 치료 방법.
  28. 잔여 용매를 제하고 적어도 90 %의 순도를 갖는 1.54059 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하는 회절계로 측정했을 때, 하기 피크: 6.55°2θ±0.2°2θ를 포함하는 X-선 파우더 회절상에 의해 특성화되는 트레프로스티닐 형태 C.
  29. 제28항에 있어서, 회절상이 실질적으로 도 16에 나타난 바와 같은, 트레프로스티닐 형태 C.

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