ES2543429T3 - Formas sólidas amorfas de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina - Google Patents

Abstract

Una forma sólida de la sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina que tiene un grado de cristalinidad inferior al 30%.

Description

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Diclorometano

> 50 Acetato de isobutilo < 1,2

Metanol

> 50 Acetato de propilo < 1,2

Butilamina

> 50 Xileno < 1,2

Agua

> 50 Acetato de isopropilo < 1,2

N,N-Dimetilacetamida

25-50 Tolueno < 1,2

Nitrometano

25-50 Acetato de etilo < 1,2

Piridina

25-50 1,1,1-Tricloroetano < 1,2

Etanol

15-25 Metil isobutil cetona < 1,2

1,2-Dicloroetano

15-25 Metil terc-butil éter < 1,2

Acetonitrilo1

10-20 Dimetoximetano < 1,2

n-Butanol1

5-10 Ciclohexano < 1,2

Acetona

4,0-5,0 Clorobenceno < 1,2

Isopropanol1

4,0-5,0 n-Heptano < 1,2

2-Butanol1

3-4 n-Hexano < 1,2

Metil etil cetona1

2-4 Diisopropil éter < 1,2

3-Pentanona2

1-2 Trietilamina < 1,2

Dioxano2

1-2 Dietoximetano < 1,2

1 El sólido se disolvió a 60ºC. Se dejó la disolución a temperatura ambiente y no se observó sólido. 2 El sólido se disolvió a 80ºC. Se dejó la disolución a temperatura ambiente y no se observó sólido.

Se usaron como antidisolventes los disolventes en los P027 era insoluble (por ejemplo, los disolventes que proporcionaron una solubilidad < 1,2 mg/ml). Por ejemplo, se usaron como antidisolventes n-heptano (HEP) y diisopropil éter (DIE). Los otros disolventes se usaron como disolventes de disolución en las diferentes estrategias

5 de cristalización sometidas a ensayo.

Con el fin de cubrir el intervalo de cristalización más amplio posible, se emplearon varias metodologías de cristalización usando los disolventes descritos en la tabla 1. Se usaron procedimientos orientados a obtener la fase termodinámicamente estable así como procedimientos dirigidos a obtener fases cinéticamente favorecidas. Además,

10 se sometieron a ensayo procedimientos de cristalización mediada por disolvente así como libre de disolvente. Una lista de los procedimientos de cristalización usados en esta invención es tal como sigue:

– Evaporación del disolvente a dos velocidades a temperatura ambiente.

–

Evaporación del disolvente a diferentes temperaturas: -21, 4 y 60ºC 15 – Cristalización de disoluciones saturadas calientes a dos velocidades de enfriamiento

–

Cristalización destinada a la preparación de hidratos

–

Cristalización mediante la adición de un antidisolvente

–

Cristalización mediante la difusión de un antidisolvente

–

Experimentos de molienda 20 – Experimentos de presión

– Experimentos de suspensión

En una realización de la presente invención, la nueva forma sólida de P027, con baja cristalinidad o sustancialmente amorfa, se obtiene disolviendo el compuesto P027 en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados y luego

25 evaporando el disolvente o la mezcla de disolventes para obtener la forma amorfa. En una realización preferida de la presente invención, el disolvente es agua, una mezcla de agua y un disolvente polar, o un disolvente polar. Más preferiblemente el disolvente se selecciona de agua, acetonitrilo, isopropanol, metanol o una mezcla que comprende agua tal como una mezcla de acetonitrilo-agua, isopropanol-agua o metanol-agua. Más preferiblemente, el disolvente es agua o una mezcla de acetonitrilo-agua, isopropanol-agua o metanol-agua.

30 Según una variante de este procedimiento, el compuesto P027 puede disolverse a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente (de aproximadamente 20 a aproximadamente 25ºC) o superior, por ejemplo a una temperatura que oscila desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 120ºC. En otra variante de este procedimiento, puede obtenerse la forma amorfa de P027 cuando el disolvente se

35 evapora a una temperatura que oscila desde aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 60ºC. Asimismo, el disolvente puede evaporarse convenientemente aproximadamente a temperatura ambiente o superior.

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En la figura 1 se representa el patrón de PXRD estándar de la fase amorfa obtenida. Tal como se esperaba, no se observó ningún pico. Se usó PXRD para evaluar también la estabilidad de la fase amorfa.

5 Además, se analizaron varias muestras de la forma amorfa obtenida mediante 1H-RMN con el fin de comprobar la estabilidad de la sal (la figura 2 es un espectro de 1H-RMN de la fase amorfa). Los desplazamientos químicos y las integraciones de las señales de 1H-RMN coincidían para todas las muestras y no pudo observarse ningún signo de pérdida de HCl o descomposición de las muestras.

Se realizó un análisis de DSC de muestras de la forma amorfa con una velocidad de calentamiento de 10ºC/min. El análisis de DSC presenta un pico exotérmico ancho con un inicio a 105ºC y una entalpía de 83 Jg-1, probablemente debido a la pérdida de agua solapada con la recristalización de la muestra, y un pico endotérmico marcado con un inicio a 194ºC y una entalpía de 95 Jg-1, debido a la fusión de la fase I seguida de descomposición (véase la figura 3).

15 El análisis TGA de una muestra de la forma amorfa mostró una pérdida de peso del 2,4% entre 40 y 140ºC. Se observó descomposición en la fusión de la muestra a temperaturas superiores a 190ºC (véase la figura 3).

El espectro de FTIR de P027 amorfo presentaba picos intensos a aproximadamente: 3421, 3137, 3054, 2959, 2859, 2540, 2447, 1632, 1600, 1557, 1509, 1487, 1442, 1372, 1305, 1290, 1256, 1236, 1199, 1169, 1130, 1100, 1046, 1013, 982, 933, 917, 861, 819 y 748 cm-1 (véase la figura 4).

Otra realización adicional de la presente invención incluye la transformación de una forma sólida de P027 que tiene un bajo grado de cristalinidad, incluyendo formas sustancialmente amorfas, a una forma polimórfica más estable tal

25 como la forma de fase I.

Una realización adicional de la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden las formas sólidas mencionadas anteriormente de la sal clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3il]oxi]etil]morfolina.

Habiendo descrito la invención en términos generales, ésta se entenderá más fácilmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos que se presentan como ilustración y no están destinados a limitar la presente invención.

Ejemplos

35 Equipo usado en la caracterización de la forma amorfa de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3il]oxi]etil]morfolina.

a) Análisis de difracción de rayos X de polvo (PXRD)

Se prepararon aproximadamente 20 mg de las muestras sin manipular en portamuestras convencionales usando dos láminas de poliacetato.

Se adquirieron patrones de difracción de polvo en un sistema de difracción de polvo D8 Advance Series

45 2Theta/Theta usando radiación de CuK en geometría de transmisión (longitud de onda: 1,54060 Å). Se equipó el sistema con un PSD contador de fotones individuales VĂNTEC-1, un monocromador de germanio, una plataforma cambiadora de muestras automática de noventa posiciones, ranuras de divergencia fijas y Soller radial. Programas usados: Recogida de datos con DIFFRAC plus XDR Commander V.2.5.1 y evaluación con el EVA V.12.0.

b) Resonancia magnética nuclear de protón (1H-RMN)

Se registraron los análisis de resonancia magnética nuclear de protón en cloroformo deuterado (CDCl3) en un espectrómetro de RMN Bruker Avance 400 Ultrashield, equipado con una sonda de BBO (Broadband Observe) de 5 mm de gradiente z con ATM y un inyector automático BACS-120. Se adquirieron los espectros disolviendo de 2-10

55 mg de muestra en 0,6 ml del disolvente deuterado.

c) Análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC)

Se registraron análisis de DSC convencionales en un aparato Mettler Toledo DSC822e. Se pesaron muestras de 1-2 mg en crisoles de aluminio de 40 μl con una tapa perforada, y se calentaron, bajo nitrógeno (50 ml/min), desde 30 hasta 300ºC a 10ºC/min. La recogida y evaluación de los datos se realizó con el software STARe.

d) Análisis termogravimétrico (TGA)

65 Se registraron los análisis termogravimétricos en un aparato Mettler Toledo SDTA851e. Se pesaron muestras de 3-4 mg (usando una microbalanza MX5, Mettler) en crisoles de aluminio de 40 μl abiertos con una tapa perforada, y se

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Claims (1)

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