TW201219387A

TW201219387A - 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphthalenyl)-1H-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride solid forms

Info

Publication number: TW201219387A
Application number: TW100128160A
Authority: TW
Inventors: Buchholz Jordi Benet; Fernandez Laura Puig
Original assignee: Esteve Labor Dr
Priority date: 2010-08-09
Filing date: 2011-08-08
Publication date: 2012-05-16
Also published as: EP2603495A1; US9428462B2; JP5899214B2; CA2807855A1; EP2603495B1; JP2013533298A; RU2013110313A; PT2603495E; KR20130095751A; AU2011288550A1; US20130150575A1; CA2807855C; WO2012019984A1; CN103052626B; AR082608A1; ES2543429T3; MA34512B1; MX341711B; CN103052626A; BR112013002651A2

Description

201219387 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關4-〔 2-〔〔 5 -甲基-1- ( 2 -萘基）-1H -吡唑-3-基〕氧基〕乙基〕味啉鹽酸鹽（p 027 )的低結晶度固體形式和基本非晶形形式，以及它們的製備方法。【先前技術】近年來’通過更充分地瞭解與標的疾病有關的蛋白質及其他生物分子的結構，對硏究新的治療劑有很大的幫助。這些蛋白質的一個重要的類別是σ受體，它是中樞神經系統（CNS )中可能與類鴉片物質的煩躁不安、致幻和心臟刺激作用相關的細胞表面受體。從σ受體的生物學和功能硏究中，已有證據表明σ受體配體可用於治療精神病和運動障礙例如張力障礙和遲發性運動障礙、以及與亨廷頓舞蹈病或妥瑞氏症有關的運動失調並可用於帕金森病（ Walker, J.M^, Pharmacological Reviews, 1 990，42, 3 5 5 ) 。已有記載已知的σ受體配體林卡唑在臨床上顯示出治療精神病的效應（Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1 989，1，7) 。σ結合位點對於某些苯嗎喃類鴉片劑的右旋異構體例如（+) SKF 10047、（+)環佐辛和（+)噴他佐辛以及對於一些猝睡症藥物例如哈泊度 (h a 1 〇 p e r i d ο 1 )有優先的親和性。 σ受體具有至少兩個亞型，它們可以由這些藥理活性 ' 藥物的立體選擇性異構體加以區分。SKF 1 0047對σ-l位點 -5- 201219387 具有毫微莫耳濃度級的親和性，對σ-2位點具有微莫耳极的親和性。哈泊度對於兩個亞型的親和性相似。內、源性σ 配體尙未知’但是已經提議黃體酮是其中之一。由立點介導的可能的藥物效應包括調節谷氨酸受體功能、神經遞質反應、神經保護、行爲和認知（Q u i r i ο η，R等.τ r e n d s Pharmacol. Sci·，1992，13:85-86)。大多數硏究提示，σ 結合位元點（受體）是信號轉導級聯的質膜要素。經記載作爲選擇性σ配體的藥物已經被評爲是抗精神病藥（

Hanner，Μ等· Proc. Natl. Acad. Sci·，1 99 6，93:8072- 8077 )。CNS、免疫和內分泌系統中存在σ受體表明它可以在這三個系統之間發揮連結作用的可能性。鑒於σ受體促動劑或拮抗劑潛在的治療應用，已經針對尋找選擇性配體做了大量工作。因此，現有技術公開了不同的σ受體配體。4-〔 2-〔〔 5 -甲基-1- (2 -萘基）-1Η- 吡唑-3-基〕氧基〕乙基〕味啉是這種有希望的〇受體配體之一。該化合物和它的合成在W02006/02 1 462中公開並要求保護。 4-〔2-〔〔5-甲基-1-( 2-萘基）-1Η-吡唑-3-基〕氧基〕乙基〕味啉是高度選擇性的σ-1受體拮抗體。它在治療和預防慢性和急性疼痛、特別是神經病疼痛方面表現出強止痛活性。該化合物的分子量爲337.42uma。化合物的結構式是：

S 201219387

藥物化合物的固態物理性質可以受到以固態獲得所述化合物的條件的影響。固態物理性質包括例如磨細固體的流動性’它影響所述化合物在加工成藥物產品期間進行加工的便易性。藥物化合物另一個重要的固態性質是它在水性流體中的溶出速率。活性成分在患者胃液中的溶出速率可具有治療影響力，因爲它決定了口服的活性成分能夠到達血液的速率上限。化合物的固態形式還可以影響它的溶解度、生物利用度、壓縮行爲'穩定性或它的靜電性質。多晶現象是一些分子和分子複合物的性質，在固態中呈現出超過一種結晶或非晶形形式。一般說來，多晶現象是由物質的分子改變其構象或形成不同的分子間和分子內相互作用、特別是氫鍵的能力造成的，反映在不同多晶型物的晶格中是不同的原子排列。因此，多晶型物是共有相同分子式的有區別的固體，與多晶型物家族的其他形式相比，具有不同的有利和/或不利的物理性質。發現藥物化合物的新的結晶多晶型或非晶形形式爲改善藥劑的物理或性能特徵提供了機會，因爲它擴大了製劑科學工作者可以利用來設計例如具有靶向釋放模式或其他 201219387 想希望的特徵的藥物劑量形式的全部材料成分。 4-〔 2-〔〔 5 -甲基-1- ( 2 -萘基）-1H -吡唑-3-基〕氧基〕乙基〕味啉鹽酸鹽（P027 )的多晶型相I及其合成在 20 10年2月4日申請的同時另案待決的申請案EP 1038202 5-4 中揭示並申請專利。已經發現所述多晶型相I隨著時間高度穩定，並具有良好的流動和溶出特徵，因此提供了有利的生產、加工、儲存和治療性質。 P027化合物的其他固體形式記載在與本案同時申請、並且沒有公開的同時另案待決申請案EP 10382226.8中。然而，爲了實行4-〔2-〔〔5-甲基-1-(2-萘基）-1Η- 吡唑-3-基〕氧基〕乙基〕味啉的藥物開發和釋放它的潛力 ’本技術領域需要4-〔 2-〔〔 5 -甲基-1- ( 2 -薬基）-1H -耻唑-3-基〕氧基〕乙基〕味啉便於製備這種活性藥物成分的更好製劑的其他固體形式。爲此’所述化合物的供選的形態學形式可具有迥然不同的性質並可以成爲其他形式（例如上面提到的高度穩定形式I )的中間體或將自身提供在該活性藥物成分的更加好的製劑中。因此，重要的是找到這樣具有合乎要求的藥用性質的形式。容內明發發明槪述本發明的發明人意外發現並證明4 -〔 2 -〔〔 5 -甲基-i . (2 -萘基）-1H -吡唑-3-基〕氧基〕乙基〕味啉鹽酸鹽（ P027)的新固體形式可以實現一個或多個上述目標。本文 201219387 公開的P027的新的非晶形形式是隨時間穩定的，具有良好的流動和溶出特徵，並特別是可以用作其他形式例如P027 的結晶形式I的中間體。另外，它們可以通過不同的程式 4 和條件獲得。因此，本發明涉及P027的基本上非晶形的形式和P027 _ 的具有低結晶度的形式，以及它們的幾種製備方法。在一個實施方案中，本發明涉及結晶度低於約1 0%、低於約20%或低於約30%的 4-〔2-〔〔5-甲基-1-( 2-萘基 )-1H-吡唑-3-基〕氧基〕乙基〕味啉鹽酸鹽的固體形式。在另一個實施方案中，本發明涉及4-〔2-〔〔5-甲基-1-(2-萘基）-1H-吡唑-3-基〕氧基〕乙基〕味啉鹽酸鹽的基本上非晶形的形式。優選，所述P027的非晶形形式的FTIR光譜在大約下列處顯示出特徵峰：3421 ， 3137， 3054， 2959， 2859， 2540 ，2447 ， 1632 ， 1600 ， 1557 ， 1509 ， 1487 ， 1442 > 1372 ， 1 3 05，1 290，1 256，1 236，1199，1169，1130，1100， 1046， 1013， 982 > 933， 917， 861， 819和748 cm.1 。 P027的非晶形形式或低結晶度固體形式的製備代表本發明另外的實施方案。P02 7的這些固體形式可以通過使用適當的溶劑或溶劑混合物進行溶劑蒸發而獲得。 P0 27的固體形式還可以通過如下方式在聚合物誘導的結晶中獲得： -溶劑蒸發； -添加抗溶劑；或 -9- 201219387 -從熱的飽和溶液中結晶。優選，用於上述方法的溶劑是水、乙腈、異丙醇醇或含水的混合物。本發明的另一個實施方案包括將具有低結晶度的固體形式，包括基本上非晶形的形式在內，轉化爲更的多晶型物形式，例如相I形式。本發明的另一個實施方案包括含有上述的4-〔 2-5-甲基-1-(2-萘基）-1H·吡唑-3-基〕氧基〕乙基〕味酸鹽的固體形式的醫藥組成物。這些方面和其優選的實施方案還在權利要求中進限定。發明詳述本發明的發明人發現了 4-〔2-〔〔5-甲基-1-( 2- )-1H-吡唑-3-基〕氧基〕乙基〕味啉鹽酸鹽（P027) 形式、具體是非晶形形式，其提供了有利的生產、加儲存和治療性質。新的P027化合物非晶形形式是隨時定的，並具有良好的流動和溶出特徵，可以配製和用提供穩定的組成物組成物和良好的藥理特性。另外，的非晶形形式可以用於獲得其他的形式，例如P02 7的 I形式。在本文使用時，術語“約”是指所指定値的輕微變優選在所指定値的百分之十以內變化。然而，取決於所使用的實驗技術，術語“約”可以指較高的變化容差、甲 P027 穩定 (( 啉鹽 —步萘基的新工、間穩藥， P027 晶相化，例如。指

S -10- 201219387 定値的所述變化是技術人員所瞭解的並在本發明的範圍之內。此外’爲了提供更簡潔的說明，本文給出的一些定量表述沒有用術語“約’’來限制。要理解，無論是否明確使用了術語“約”’本文給出的每個量都意味著是指實際給定値 ’並且還意味著是指這樣的給定値基於本技術領域普通專業人員合理推斷的近似値，包括這樣的給定値因實驗和/ 或測量條件產生的等値和近似値。在本文使用時，“室溫”或它的縮寫“rt”取平均20至 2 5。。。得到的P027非晶形形式通過粉末χ_射線繞射（PXRD )、質子核磁共振（^-NMR)、差示掃描量熱法（DSC ) 、熱重分析（TG A )和傅立葉變換紅外光譜來定性。本發明在一個方面針對P027非晶形形式本身，而與用來對其進行定性的技術無關。因此，在此所提供的技術和結果並未打算限制本發明，而是用於對其進行定性。鑒於本文描述的指導和結果，技術人員將能夠使用現有的技術來比較和定性化合物4-〔 2-〔〔 5-甲基-1- ( 2-萘基）-1H-吡唑-3-基〕氧基〕乙基〕味啉（P027 )的鹽酸鹽的非晶形相。正如所述’本發明包含P027基本上非晶形的形式和 P 〇 2 7低結晶度的形式。低結晶度包括結晶度低於約〗〇%、低於約2 0 %或低於約3 0 %。結晶度可以根據w〇 9 7/4 1 1 1 4中描述的方法用粉末X-射線繞射（XRD )進行計算，方法如下：將一薄層磨碎的樣品塗到切割矽單晶零背景支座上，所述支座在測量期間旋轉。Cu Κα幅射和恆定或自動防散 -11 - 201219387 射器以及發散狹縫用於獲得從1或2。2Θ到至少35。的繞射圖。％結晶度用下式計算： %結晶度=100*C / ( a + c ) C =繞射圖中來自峰的面積（“結晶面積，，）， A =峰和背景之間的面積（“非晶形面積’，）。詞語“基本上非晶形形式”是指在P X R D圖譜中沒有顯示峰的形式，即具有的結晶度等於約〇°/。的形式。在一組40種溶劑（表1)中執行化合物P027的固體樣品的製備。溶劑根據以前的經驗、以涵蓋寬範圍性質爲目標進行選擇。 -12- 201219387

表1 用於形成P02 7固體形式的溶劑 • 、>.户. ·" 名稱. 代碼 . .... 名稱代碼二甲亞颯 DMS 二乙氧基甲烷 DEM Ν,Ν-二甲基乙醯胺 DMA 1,2-二氯乙烷 DCE Ν,Ν-二甲基甲醯胺 DMF 異丙醇 IPH 二甲苯 XIL 乙腈 ACN 氯苯 CLB 環己烷 CHE 正丁醇 NBL 甲乙酮 MEC 甲基異丁基酮 MIC 丁胺 BUA 乙酸異丁酯 AIB 乙醇 EOH 吡啶 PYR 乙酸乙酯 AET 甲苯 TOL 1，U-三氯乙烷 TCE 3-戊酮 POA 正己烷 HEX 乙酸丙酯 APR 二異丙基醚 DIE 硝基甲烷 NIM 四氫呋喃 THF 二噁烷 DIX 甲醇 MOH 水 h2o 氯仿 CLF 2-丁醇 BUL 乙酸甲酯 MAC 正庚烷 HEP 丙酮 ACE 碳酸二甲酯 CDM 甲基叔丁基醚 MTE 三乙胺 TEA 二甲氧基甲烷 DMM 乙酸異丙酯 AIP 二氯甲烷 DCM 爲了計劃進行結晶篩選，在室溫下在表1的溶劑組中使用以下方法確定P027的溶解度（表2 ):將10mg提供的樣品在室溫下懸浮在〇.2mL相應的溶劑中，並連續添加溶劑（開始0.2mL和最後0.5mL)，直到固體完全溶解或直至最多8mL。每次添加溶劑後，劇烈攪拌懸浮液1 0-1 5分鐘，目測檢查以確定固體是否完全溶解。溶解度範圍列於表2 -13- 201219387 表2 P027在室溫下在溶解度溶劑:: ms/iriL mg/mlT 氯仿 >50 碳酸二甲酯2 1-2 二甲亞颯 >50 四氫呋喃 <1.2 二甲基甲醯胺 >50 乙酸甲酯 < 1.2 二氯甲院 >50 乙酸異丁酯 < 1.2 甲醇 >50 乙酸丙酯 < 1.2 丁胺 >50 二甲苯 <1.2 水 >50 乙酸異丙酯 < 1.2 N，N-二甲基乙酿胺 25-50 甲苯 <1.2 硝基甲烷 25-50 乙酸乙酯 < 1.2 吡啶 25-50 U，l-三氯乙焼 < 1.2 乙醇 15-25 甲基異丁基酮 <1.2 1,2-二氯乙烷 15-25 甲基叔丁基醚 <1.2 乙腈1 10-20 二甲氧基甲烷 <1.2 正丁醇1 5-10 環己烷 <1.2 丙酮 4.0-5.0 氯苯 <1.2 異丙醇1 4.0-5.0 正庚烷 < 1.2 2-丁醇1 3-4 正己烷 <1.2 甲乙酮1 2-4 二異丙基醚 < 1.2 3-戊酮2 1-2 三乙胺 < 1.2 二噁烷2 1-2 二乙氧基甲烷 <1.2 1固體在60°C下溶解。溶液室溫下放置，没有觀察到固體。 2固體在80°C下溶解。溶液室溫下放置，没有觀察到固體。 P 〇 2 7在其中不溶的溶劑用作抗溶劑（例如，提供溶解度< 1 · 2 m g / m L的那些溶劑）。例如，正庚烷（Η E P )和二異丙醚（DIE)用作抗溶劑。其他的溶劑在所分析的不同結晶策略中用作溶解溶劑。

S -14- 201219387 爲了覆蓋可能的最寬結晶範圍，使用表1描述的溶劑 ’運用幾種結晶方法。使用定向獲得熱力學穩定相的程式以及定向獲得動力學有利相的程式。此外，分析了由溶劑介導的以及不用溶劑的結晶程式。下面列舉了本發明中使用的結晶程式： -在室溫下以兩種速率進行溶劑蒸發 -在不同溫度下的溶劑蒸發：-21、4和60 °c -在兩種冷卻速率下從熱飽和溶液中結晶 -以製備水合物爲目的的結晶 -通過添加抗溶劑進行結晶 -通過抗溶劑的擴散作用進行結晶 -硏磨實驗 -壓力實驗 -漿料實驗在本發明的一個實施方案中，如下得到低結晶度或基本上非晶形的P027新固體形式：將P02 7化合物溶解在適當的溶劑或溶劑混合物中，然後蒸發所述溶劑或溶劑混合物，得到非晶形形式。在本發明的優選實施方案中，溶劑是水、水和極性溶劑的混合物、或極性溶劑。更優選所述溶劑選自水、乙腈、異丙醇、甲醇或含水的混合物，例如乙腈-水混合物、異丙醇-水混合物或甲醇-水。更優選，溶劑是水，或乙腈-水混合物、異丙醇-水混合物或甲醇-水混合物。

S -15- 201219387 根據該方法的一個變體，P027化合物可以在大約室溫 (約20°C至約25t )以上的溫度下、例如從約室溫至約 120 °C的溫度下溶解。在該方法的另一個變體中，當溶劑在約4〇°C至約6〇°C的溫度下蒸發時，可以得到p027非晶形形式。同樣，所述溶劑可以在大約室溫以上的溫度下順利地蒸發。除了標準結晶程式之外，還使用了施加聚合物以誘導新固體結晶的新方法。如文獻中所述，使用聚合物可能有利於形成新的晶相（M. Lang等 J· Am. Chem. Soc.，2002, 124，1 4834; C. Price 等 J · A m . C h e m · S o c .，2 0 0 5 , 1 27, 5512.)。此外，存在聚合物可以支援形成較大單晶並使溶劑合物形成穩定化。向P027的溶液添加催化量的一系列聚合物（參見表3)，並使用以下方法結晶： -在室溫下溶劑蒸發 -通過添加抗溶劑進行結晶 -從熱飽和溶液結晶 -硏磨實驗

S -16- 201219387 表3 用於本發明的聚合物

名稱卜 ' 代碼羥丙基甲基纖維素 HPC 聚乙二醇 PGY 聚乙烯吡咯烷酮 PVP 聚丙烯酸 PAA 尼龍6/6 NYL 聚丙烯 PPL 苯乙烯-二乙烯基苯共聚物 PSV 聚氯乙烯 PVC 聚四氟乙烯 PTF 聚乙酸乙烯酯 PVA 聚乙烯醇 PVH 聚丙烯醯胺 PAD 聚颯 PLS 聚甲基丙稀酸甲酯 PMM 在本文中涉及聚合物使用時，“催化量”表示聚合物相對於化合物P027低於化學計量的量；優選低於化合物P027 量的2 5重量％ :在具體的實施方案中，“催化量”表示低於化合物P〇27量的20重量％。在更具體的實施方案中，“催化量”表示低於化合物P 0 2 7量的1 0重量％。在使用聚合物進行結晶的實驗中，從上面提到用於沒有聚合物的實驗的列表中選擇溶劑。在本發明的優選實施方案中，當使用聚合物時’溶劑是水、水和極性溶劑的混合物、或極性溶劑。更優選所述溶劑選自水、乙腈 '異丙醇、甲醇或含水的混合物’例如乙腈-水混合物、異丙醇-水混合物或甲醇—水混合物。更優選，溶劑是水或甲醇。 -17- 201219387 在使用聚合物通過溶劑蒸發或通過添加抗溶劑進行結

晶的實驗中，P027化合物可以在約室溫（約20°C至約25°C )以上的溫度、例如約室溫至約1 20 °C的溫度下溶解。然 ► 後，溶劑可以在大約室溫以上的溫度下順利地蒸發。在使用聚合物從熱的飽和溶液進行結晶的實驗中，溫度可以取決於使用的溶劑的不同而異。例如，水適合約 1 0 0 °c的溫度。使用不同結晶方法得到的所有固體通過PXRD定性，並根據得到的不同PXRD圖譜進行分類。執行的其他分析也用於考慮固體的分類。（見實驗部分）得到的非晶形相的標準PXRD圖譜示於圖1。正如預期 ’沒有觀察到峰。PXRD還用於評價非晶形相的穩定性。另外’得到的幾個非晶形形式樣品通過iH NMR分析 ’以檢査鹽的穩定性（圖2是非晶形相的1 H NMR光譜）。 1 H NMR信號的化學位移和積分對於所有樣品是一致的，並且没有觀察到失去HC1或樣品分解的跡象。以10 °C/min的加熱速率執行非晶形形式樣品的DSC分析。DSC分析呈現在105 t開始且焓爲83 Jg·1的寬放熱峰，可能是由於與樣品的重結晶並行的失水所致，和在1 94。〇開且焓爲95 Jg-1的尖吸熱峰，是由於相I的融合然後分解所致（參見圖3 )。非曰曰形形式樣品的T G A分析顯示在4 0 °C和1 4 0 °C之間重量損失爲2.4%。在高於19(rc的溫度下觀察到樣品熔融分解（參見圖3 )。

S -18- 201219387 非晶形PG27的FTIR光譜在大約下列波長處呈現强峰： 3 42 1 3 13 7, 3 054， 2959 ， 2859 ，2540 ，2447 ， 1632 > 1600 y 1 5 5 7, 1 5 09, 1 487 ， 1442 ，1372 ，1305， 1290 ， 1256 } 1 23 6 > 1199, 1 169， 1130 ，1100 ，1046， 10 13 982， 933 ， 91 [7 ， 861 > 8 1 9和 748 cm·1 (見圖4 )。本發明的 1另一個實施方案包括將具有低結晶度的 Ρ027 固體形式，包 ,括基本上非晶形的形式在內，轉化爲更穩定的多晶型物形式，例如相I形式。本發明的丨另一個實施方案包括 ί含有以上提到的 4-〔 2- C ( 5 - 甲基-1 -(2-萘基 )-1 Η -吡唑 -3 -基〕氧基〕乙基〕味啉鹽酸鹽的固體形式的醫藥組成物〇【實施方式】對本發明已經進行了槪括描述，參考以下實施例將更容易瞭解，提出所述實施例是作爲舉例說明，而不是打算限制本發明。實施例用於定性4-〔 2-〔〔 5 -甲基-1- ( 2-萘基）-1H-吡唑- 3- 氧基〕乙基〕味啉鹽酸鹽非晶形形式的設備 a )粉末X-射線繞射分析（PXRD ) 在使用兩個聚乙酸酯箔的標準樣品容器中，製備大約 2〇mg的非操縱樣品。在 D8 Advance Series 2Theta/Theta 粉末繞.射系統上使 -19- 201219387 用CuKa -輻射以透射幾何學（transmission geometry )獲得粉末繞射圖譜（波長：1 .5 4060 A )。該系統裝備有 V AN TEC-1單光子計數PSD、鍺單色器、九十個位置的自動改變樣品台、固定的發散狹縫和徑向s ο 11 e r准直器。使用的程式是：DIFFRAC plus XRD Commander V.2.5.1收集資料，用EVA V.12.0評價。 b) 質子核磁共振CHNMR) B ruker Avance 4 0 0 Ultrashield NMR 分光計，裝備著帶有 ATM 的 z-梯度 5 mm BBO ( Broadband Observe)探針和自動BACS-120自動進樣器，在該分光計中於氘化氯仿 (CDC13 )中記錄質子核磁共振分析。將2-10 mg樣品溶於 0.6 mL氘化溶劑中，獲取光譜。 c) 差示掃描量熱法分析（DSC) 在Mettler Toledo DSC 8 22e中記錄標準DSC分析。稱出 1-2 mg樣品放入40 pL帶有針孔蓋的鋁坩渦中，並在氮氣 (50 mL/min)下以 1〇 °c/min從 30°C加熱到 300 °C。用軟體 STARe完成資料收集和評價。 d) 熱重分析（TGA) 在Mettler Toledo SDTA851e中記錄熱重分析。稱出3-4 mg樣品（使用微天平MX5, Mettler)放入開口的40 μί帶有針孔蓋的銘；t甘渦中，並在氮氣（80.mL/min)下以10

S -20- 201219387 。(：/111丨11從30°(：加熱到5 00 °(：。用軟體3丁人1^完成資料收集和評價。 e)傅立葉變換紅外線分析（FTIR) 使用裝配有 MKII金柵單反射ATR系統、作爲激發源的中紅外光源和DTGS檢測器的Bruker Tensor 27，記錄 FTIR光譜。以4 crrT1的解析度在32次掃描中得到光譜。進行該分析不需要樣品製備。實施例1 P027非晶形形式的製備和定性將〇.2g化合物P027於室溫下溶解在4.8mL水中。將所得的溶液在陪替氏皿（Petri plate)中放置在60°C下進行蒸發。將所得的油固化並通過PXRD、4 NMR、DSC、 TGA、FTIR和KF分析得到的固體。同樣用含水的溶劑混合物製備P 0 2 7非晶形形式。在 60°C的0_2ml的溶劑/水混合物中製備2〇mg化合物P027的溶液。使用的溶劑比率和結晶時間分別是： •乙腈 /H20 75/25，1個月； -異丙醇/H20 25/75，1個月；和 -甲醇/H20 50/50 和 25/75，1 個月。 K · F.分析·· 3.6 ± 〇 · 1 % (理論値 3 〇 4 〇/0 )。 P 0 2 7非晶形形式的定性分析如下（圖2 _4 ): -21 - 201219387 'H NMR ( 400 MHz, CDC13) ： δ 2.35 ( s, 3H) , 3.〇4-3.13 (m, 2H) , 3.46-3.50 (m, 2H) , 3.56 (d, J = 12 Hz, 2H) , 3.97 ( dd, J = 13 Hz, J = 3 Hz, 1H) , 4.2 7-4.3 4 ( m, 2H) , 4.79-4.82 ( m, 2H) , 5.73 ( s, 1H) , 7.49-7.5 7 ( m, 3 H ) , 7.80-7.92 ( m, 4H) ppm。 DSC ( 10 °C/min) : DSC分析呈現在105 °C開始且焓爲 83 Jg-1的寬放熱峰，可能是由於與樣品的重結晶並行的失水所致，和在194t開始且焓爲95 Jg·1的尖吸熱峰，是由於相I的融合然後分解所致（參見圖3 )。 TGA ( 1 0 °C/min ) : 40和140°C之間的重量損失爲2.4°/。，1 9 0 °C左右開始的重量損失對應於熔融分解。 FTIR ( ATR ): 3 42 1， 3 13 7, 3054， 2959， 28 5 9， 2 5 40 ，2447 ，1632 ， 1 600， 1 5 5 7, 1 509, 1 487， 1442， 1372 ，1305 ，1290 ， 1 256， 1 236, 1199, 1169, 1130, 1100，1046，1013，982，933，917，86 1，819和 748 cm'1 使用100、200、300和500mg化合物，通過在較高溫度下蒸發P027的水溶液，進行非晶形相的規模放大製備。在每種情況下得到的結果總結於表4。 -22- 201219387 表4 非hbh形相的放大編目量値1 . 實驗號： ·' " ·Γ . .· · 程式、獅j 觀察結果 1 100 1 在40 〇C下蒸發溶劑水非晶形 2 100 mg 1 在50°C下蒸發溶齊I 水非晶形 3 100 1 在60 °C下蒸發溶劑水非晶形 4 200 4 在60 °C下蒸發溶劑水非晶形 5 300 mg 5 在60 °C下蒸發溶劑水非晶形 1)-指起始化合物Ρ 〇 2 7 在規模放大中，以1〇〇、200和300mg規模進行的實驗得到非晶形相。實施例 2 得到的P027非晶形形式的穩定性評價爲了測試非晶形相的穩定性和調查它的穩定性，將不同份的非晶形相在不同溫度下乾燥四小時（表5 )。一旦樣品乾燥’則通過PXRD分析固體。在高達6(rc的溫度執行乾燥實驗四小時，回收非晶形相。溫度超過6〇〇c時’非晶形相稍微轉變成不能明確鑒定的晶相。在高於1 〇〇。〇的溫度下乾燥四小時後’非晶形相明確轉變成相I。 -23- 201219387 表5 非晶形相乾燥實驗的結果

代碼髓 C°C ) .固相樣品1 室溫非晶形樣品2 40 非晶形樣品3 50 非晶形樣品4 60 非晶形樣品5 80 非晶形+結晶樣品6 90 非晶形+結晶樣品7 100 相I +結晶樣品8 110 相I 樣品9 120 相I 第二個實驗中，不同份的非晶形相在真空條件（5-7 毫巴）下於室溫、40°C和60°C乾燥不同的時間（4，8，16 和24小時；表6 )。一旦樣品乾燥，則通過PXRD分析固體。在真空、室溫下執行的實驗中，非晶形相在乾燥後沒有改變。在4 0 °C執行的實驗中，非晶形相在1 6小時後開始結晶。在6(TC執行的實驗中，非晶形相在8小時後開始結晶並在1 6小時後可以明確鑒定到相I。

S -24- 201219387 表6 非晶形相乾燥實考

麵 .么時間(小時固相 23 °C 樣品10 4 非晶形樣品11 8 非晶形樣品12 16 非晶形樣品13 24 非晶形 40 °C 樣品14 4 非晶形樣品15 8 非晶形樣品16 16 非晶形+相I 樣品17 24 非晶形+相I 60 °C 樣品18 4 非晶形樣品19 8 非晶形+相I 樣品20 16 相I 樣品21 24 相I 實施例 3 使用催化量的聚合物進行結晶篩選以得到非晶形形式聚合物的選擇爲了引起Ρ027新晶形的形成，向結晶實驗添加催化量的聚合物。表3列出了使用的聚合物。室溫下溶劑蒸發 Ρ027的樣品（ 20-25mg)在室溫下溶解於最小量的相應溶劑中，並向相應的溶液添加少量聚合物（4-5mg )( 表7和8 )。所得溶液或懸浮液在室溫下在小瓶中靜置蒸發 -25- 201219387 «所有固體樣品通過 PXRD分析。表7 在室溫下使用水進行快速蒸發實驗的結果聚· 體積(mL). PXRD圖譜羥丙基甲基纖維素 0.7 非晶形聚乙烯基吡略烷酮 0.7 非晶形聚丙烯酸 0.7 非晶形苯乙烯-二乙烯基苯共聚物 0.7 非晶形聚氯乙烯 0.7 非晶形聚丙烯醯胺 0.7 非晶形聚碾 0.7 非晶形表8 在室溫下用甲醇進行快速蒸發實驗的結果聚合物體積 (mL) PXRD圖譜羥丙基甲基纖維素 0.7 非晶形聚丙烯醯胺 0.7 非晶形聚颯 0.7 非晶形添加抗溶劑進行結晶選擇二異丙醚（DIE)作爲抗溶劑’用於通過添加抗溶劑進行結晶的實驗。帶有相應聚合物（5 - 6 m g )的P 0 2 7 的樣品（2 0 - 2 5 m g )在室溫下溶解在最小量的溶解性溶劑中，在強烈攪拌之下添加抗溶劑（表9 )。當添加抗溶劑後得到固體時，通過離心分離固體。如果沒有’則在室溫下靜置溶液進行蒸發。通過P X RD分析得到的固體。 -26- 201219387 表9 在水中通過添加抗溶劑進行結晶實驗的結果聚合物 :結晶 PXRD 聚丙烯酸蒸發非晶形苯乙烯-二乙烯基苯共聚物蒸發非晶形聚氯乙烯蒸發非晶形聚乙烯醇蒸發非晶形聚丙烯醯胺蒸發非晶形從熱的飽和溶液結晶具有P027 ( 20-30mg)和相應聚合物（4-5mg)的樣品在高溫下溶解在最小量的相應溶劑中，得到飽和溶液，並緩慢冷卻到室溫（表1 〇 )。當在室溫下冷卻後得到固體時，通過離心分離固體。如果沒有，則將所述溶液在室溫下靜置蒸發直至乾燥。所有的固體通過PXRD進行分析。 -27- 201219387 表10 在1 0 0 °c從水的熱飽和,溶液，行結晶實p的結果聚雜讎 (mL) , '結晶條件 PXRD圖譜羥丙基甲基纖維素 0.2 蒸發非晶形尼龍6/6 0.2 蒸發非晶形苯乙烯-二乙稀基苯共聚物 0.2 蒸發非晶形聚氯乙烯 0.2 蒸發非晶形聚四氟乙烯 0.2 蒸發非晶形聚乙酸乙烯酯 0.2 蒸發非晶形聚乙烯醇 0.2 蒸發非晶形聚丙烯醯胺 0.2 '蒸發非晶形聚颯 0.2 蒸發非晶形聚甲基丙烯酸甲酯 0.2 蒸發非晶形【圖式簡單說明】圖1 :實施例1中製備的P027的非晶形相的標準PXRD 圖譜。圖2:實施例1中製備的P027的非晶形相的4 NMR光譜

圖3 :實施例1中製備的P027的非晶形相的DSC和TGA 分析。圖4 :實施例1中製備的P 〇 2 7的非晶形相的F TIR分析。

S -28-

Claims

201219387 七、申請專利範圍： 1 . —種4- 〔2-〔〔 5-甲基-1-( 2-萘基） • 1 Η -吡唑-3 - 基〕氧基〕乙基〕味啉鹽酸鹽的固體形式，其具有低於30% 的結晶度。 2. 如申請專利範圍第】 1項之固體形式，其係基本上非晶形的〇 3 .如申請: 專利範圍第2 :項之固體形式，其FTIR光譜在大約下列處顯示出特徵峰：342 1 ，3137 ， 3054 ， 2959 » 2 8 5 9 2540 > 2447 ， 1632 ，1600 ，1557 ， 1509， 1487 > 1442 7 1 3 72， 1 3 05，1 290 ，1256 ，1236 ， 1199， 1169 > 1130 > 1100， 1046 > 1013 ，9 82， 933 > 917 ，861 ， 819 和 748 , cm -> 〇 4.- 一種製備如申請專利範圍第 1至3項中任一項之固體形式的方法，其包括： a ) 將4-〔 2- 〔〔 5-甲基-1 -( 2-萘基） -1 Η -吡唑-3 - 基〕氧基〕乙基〕味啉鹽酸鹽溶解在 :適當的溶劑或溶劑混合物中 > 和 b) 蒸發該溶劑或該等溶劑。 5.如申請專利範圍第4 項之方法，其中4 -(2-( [ 5- 甲基-1 -( 2-萘基 )-1 Η -吡唑 -3 -基〕氧基〕乙基〕味啉鹽酸鹽在約室溫至1 20 °c的溫度溶解。 6 ·如申請專利範圍第4項之方法，其中溶劑在約室溫或以上蒸發。 7·—種製備如申請專利範圍第1至3項中任一項之固體 -29- 201219387 形式的方法，其包括： -a)在催化量的聚合物存在下，將4_〔2_〔〔 5_甲基_ 1- ( 2-萘基）-1H-吡唑_3 _基〕氧基〕乙基〕味啉鹽酸鹽溶解在適當的溶劑或溶劑混合物中，該聚合物選自下述群組 :經丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、苯乙嫌-二乙烯基苯共聚物、聚氯乙烯、聚丙烯醯胺、聚颯 ;和b )蒸發該溶劑或該等溶劑； -a)在催化量的聚合物存在下，將4_〔2_〔〔5_甲基-1-(2 -萘基）-1H -吡唑-3-基〕氧基〕乙基〕味啉鹽酸鹽溶解在適當的溶劑或溶劑混合物中，該聚合物選自下述群組 :聚丙烯酸、苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯醇和聚丙烯醯胺；和b)添加二異丙醚作爲抗溶劑；或 -在催化量的聚合物存在下，從適當溶劑或溶劑混合物的熱飽和溶液進行結晶，該聚合物選自下述群組：羥丙基甲基纖維素、尼龍6/6、苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚丙烯醯胺、聚颯或聚甲基丙烯酸甲酯。 8. 如申請專利範圍第4或7項之方法，其中該適當的溶劑或溶劑混合物選自下列所組成的群組：水、乙腈、異/丙醇、甲醇、乙腈-水、異丙醇-水和甲醇-水。 9. 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項的固體形式用於製備結晶形式相I的用途。 1 0. —種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至3 S -30- 201219387 項中任一項的固體形式。 -31