CN103052626A - 4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1h-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐固体形式 - Google Patents

4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1h-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐固体形式 Download PDF

Info

Publication number
CN103052626A
CN103052626A CN2011800388219A CN201180038821A CN103052626A CN 103052626 A CN103052626 A CN 103052626A CN 2011800388219 A CN2011800388219 A CN 2011800388219A CN 201180038821 A CN201180038821 A CN 201180038821A CN 103052626 A CN103052626 A CN 103052626A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solvent
ethyl
polymkeric substance
pyrazole
naphthyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800388219A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103052626B (zh
Inventor
若尔迪·贝内特·巴克霍尔兹
劳拉·普伊赫·费尔南德斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of CN103052626A publication Critical patent/CN103052626A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103052626B publication Critical patent/CN103052626B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐(P027)的具有低结晶度或基本上无定形的固体形式，和它们的制备方法。

Description

4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐固体形式
技术领域
本发明涉及4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐(P027)的低结晶度固体形式和基本无定形形式，以及它们的制备方法。
背景技术
近年来，通过更好地了解与靶疾病有关的蛋白质及其他生物分子的结构，对研究新的治疗剂有很大的帮助。这些蛋白质的一个重要的类别是σ受体，它是中枢神经系统(CNS)中可能与阿片样物质的烦躁不安、致幻和心脏刺激作用相关的细胞表面受体。从σ受体的生物学和功能研究中，已有证据表明σ受体配体可用于治疗精神病和运动障碍例如张力障碍和迟发性运动障碍、以及与亨廷顿舞蹈病或妥瑞特综合征有关的运动失调并可用于帕金森病(Walker,J.M等,Pharmacological Reviews,1990,42,355)。已经报告，已知的σ受体配体林卡唑在临床上显示出治疗精神病的效应(Snyder,S.H.,Largent,B.L.J.Neuropsychiatry1989,1,7)。σ结合位点对于某些苯吗喃类鸦片剂的右旋异构体例如(+)SKF10047、(+)环佐辛和(+)喷他佐辛以及对于一些发作性睡病药物例如氟哌啶醇有优先的亲和性。
σ受体具有至少两个亚型，它们可以由这些药理活性药物的立体选择性异构体加以区分。SKF10047对σ-1位点具有纳摩尔级的亲和性，对σ-2位点具有微摩尔级的亲和性。氟哌啶醇对于两个亚型的亲和性相似。内源性σ配体尚未知，但是已经提议黄体酮是其中之一。由σ位点介导的可能的药物效应包括调节谷氨酸受体功能、神经递质反应、神经保护、行为和认知(Quirion,R等.Trends Pharmacol.Sci.,1992,13:85-86)。大多数研究提示，σ结合位点(受体)是信号转导级联的质膜要素。被报道作为选择性σ配体的药物已经被评为是抗精神病药(Hanner,M等.Proc.Natl.Acad.Sci.,1996,93:8072-8077)。CNS、免疫和内分泌系统中存在σ受体表明它可以起到这三个系统之间纽带作用的可能性。
鉴于σ受体激动剂或拮抗剂潜在的治疗应用，已经针对寻找选择性配体做了大量工作。因此，现有技术公开了不同的σ受体配体。4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉是这种有希望的σ受体配体之一。该化合物和它的合成在WO2006/021462中公开并要求保护。
4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉是高度选择性的σ-1受体拮抗体。它在治疗和预防慢性和急性疼痛、特别是神经病疼痛方面表现出强止痛活性。该化合物的分子量为337.42uma。化合物的结构式是：
Figure BDA00002825662600021
药物化合物的固态物理性质可以受到以固态获得所述化合物的条件的影响。固态物理性质包括例如磨细固体的流动性，它影响所述化合物在加工成药物产品期间进行加工的便易性。药物化合物另一个重要的固态性质是它在水性流体中的溶出速率。活性成分在患者胃液中的溶出速率可具有治疗影响力，因为它决定了口服的活性成分能够到达血液的速率上限。化合物的固态形式还可以影响它的溶解度、生物利用度、压缩行为、稳定性或它的静电性质。
多晶现象是一些分子和分子复合物的性质，在固态中呈现出超过一种结晶或无定形形式。一般说来，多晶现象是由物质的分子改变其构象或形成不同的分子间和分子内相互作用、特别是氢键的能力造成的，反映在不同多晶型物的晶格中是不同的原子排列。因此，多晶型物是共有相同分子式的有区别的固体，与多晶型物家族的其他形式相比，具有不同的有利和/或不利的物理性质。
发现药物化合物的新的结晶多晶型或无定形形式为改善药剂的物理或性能特征提供了机会，因为它扩大了制剂科学工作者可以利用来设计例如具有靶向释放模式或其他想希望的特征的药物剂量形式的全部材料成分。
4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐(P027)的多晶型相I及其合成在2010年2月4日提交的共同未决申请EP10382025.4中公开和要求保护。已经发现所述多晶型相I随着时间高度稳定，并具有良好的流动和溶出特征，因此提供了有利的生产、加工、储存和治疗性质。
P027化合物的其他固体形式记载在与前一个同时提交、并且没有公布的共同未决申请EP10382226.8中。
然而，为了实行4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉的药物开发和释放它的潜力，本技术领域需要4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉便于制备这种活性药物成分的更好制剂的其它固体形式。为此，所述化合物的供选的形态学形式可具有迥然不同的性质并可以成为其他形式(例如上面提到的高度稳定形式I)的中间体或将自身提供在该活性药物成分的更加好的制剂中。因此，重要的是找到这样具有合乎要求的药用性质的形式。
发明概述
本发明的发明人意外发现并证明4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐(P027)的新固体形式可以实现一个或多个上述目标。本文公开的P027的新的无定形形式是随时间稳定的，具有良好的流动和溶出特征，并特别是可以用作其他形式例如P027的结晶形式I的中间体。另外，它们可以通过不同的程序和条件获得。
因此，本发明涉及P027的基本上无定形的形式和P027的具有低结晶度的形式，以及它们的几种制备方法。
在一个实施方案中，本发明涉及结晶度低于约10%、低于约20%或低于约30%的4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的固体形式。
在另一个实施方案中，本发明涉及4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的基本上无定形的形式。
优选，所述P027的无定形形式的FTIR光谱在大约下列波长处显示出特征峰：3421、3137、3054、2959、2859、2540，2447、1632、1600、1557、1509、1487、1442、1372、1305、1290、1256、1236、1199、1169、1130、1100、1046、1013、982、933、917、861、819和748cm-1。
P027的无定形形式或低结晶度固体形式的制备代表本发明另外的实施方案。P027的这些固体形式可以通过使用适当的溶剂或溶剂混合物进行溶剂蒸发而获得。
P027的固体形式还可以通过如下方式在聚合物诱导的结晶中获得：
-溶剂蒸发；
-添加抗溶剂；或
-从热的饱和溶液中结晶。
优选，用于上述方法的溶剂是水、乙腈、异丙醇、甲醇或含水的混合物。
本发明的另一个实施方案包括将具有低结晶度的P027固体形式，包括基本上无定形的形式在内，转化为更稳定的多晶型物形式，例如相I形式。
本发明的另一个实施方案包括含有上述的4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的固体形式的药物组合物。
这些方面和其优选的实施方案还在权利要求中进一步限定。
附图说明
图1：实施例1中制备的P027的无定形相的标准PXRD图谱。
图2：实施例1中制备的P027的无定形相的1H NMR光谱
图3：实施例1中制备的P027的无定形相的DSC和TGA分析。
图4：实施例1中制备的P027的无定形相的FTIR分析。
发明详述
本发明的发明人发现了4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐(P027)的新形式、具体是无定形形式，其提供了有利的生产、加工、储存和治疗性质。新的P027化合物无定形形式是随时间稳定的，并具有良好的流动和溶出特征，可以配制和用药，提供稳定的组合物组合物和良好的药理特性。另外，P027的无定形形式可以用于获得其他的形式，例如P027的晶相I形式。
在本文使用时，术语“约”是指所指定值的轻微变化，优选在所指定值的百分之十以内变化。然而，取决于例如所使用的实验技术，术语“约”可以指较高的变化容差。指定值的所述变化是技术人员所了解的并在本发明的范围之内。此外，为了提供更简洁的说明，本文给出的一些定量表述没有用术语“约”来限制。要理解，无论是否明确使用了术语“约”，本文给出的每个量都意味着是指实际给定值，并且还意味着是指这样的给定值基于本技术领域普通专业人员合理推断的近似值，包括这样的给定值因实验和/或测量条件产生的等值和近似值。
在本文使用时，“室温”或它的缩写“rt”取平均20至25℃。
得到的P027无定形形式通过粉末X-射线衍射(PXRD)、质子核磁共振(1H-NMR)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和傅立叶变换红外光谱表征。本发明在一个方面涉及本身是P027无定形形式，与所使用的对其进行表征的技术无关。因此，本文提供的技术和结果并未打算限制本发明，而是用于对其进行表征。鉴于本文描述的指导和结果，技术人员将能够使用现有的技术比较和表征化合物4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉(P027)的盐酸盐的无定形相。
正如所述，本发明包含P027基本上无定形的形式和P027低结晶度的形式。低结晶度包括结晶度低于约10%、低于约20%或低于约30%。结晶度可以根据WO97/41114中描述的方法用粉末X-射线衍射(XRD)进行计算，方法如下：将一薄层磨碎的样品涂到切割硅单晶零背景支座上，所述支座在测量期间旋转。Cu Kα幅射和恒定或自动防散射器以及发散狭缝用于获得从1或2°2θ到至少35°的衍射图。结晶度%用下式计算：
结晶度%=100*C/(A+C)
C=衍射图中来自峰的面积(“结晶面积”)，
A=峰和背景之间的面积(“无定形面积”)。
表述“基本上无定形形式”是指在PXRD图谱中没有显示峰的形式，即具有的结晶度等于约0%的形式。
在一组40种溶剂(表1)中执行化合物P027的固体样品的制备。溶剂根据以前的经验、以涵盖宽范围性质为目标进行选择。
表1
用于形成P027固体形式的溶剂
Figure BDA00002825662600071
为了计划进行结晶筛选，在室温下在表1的溶剂组中使用以下方法确定P027的溶解度(表2)：将10mg提供的样品在室温下悬浮在0.2mL相应的溶剂中，并连续添加溶剂(开始0.2mL和最后0.5mL)，直到固体完全溶解或直至最多8mL。每次添加溶剂后，剧烈搅拌悬浮液10-15分钟，目测检查以确定固体是否完全溶解。溶解度范围列于表2。
表2
P027在室温下在不同溶剂中的溶解度
Figure BDA00002825662600081
1固体在60℃下溶解。溶液室温下放置，没有观察到固体。
2固体在80℃下溶解。溶液室温下放置，没有观察到固体。
P027在其中不溶的溶剂用作抗溶剂(例如，提供溶解度<1.2mg/mL的那些溶剂)。例如，正庚烷(HEP)和二异丙醚(DIE)用作抗溶剂。其他的溶剂在所分析的不同结晶策略中用作溶解溶剂。
为了覆盖可能的最宽结晶范围，使用表1描述的溶剂，运用几种结晶方法。使用定向获得热力学稳定相的程序以及定向获得动力学有利相的程序。此外，分析了由溶剂介导的以及不用溶剂的结晶程序。下面列举了本发明中使用的结晶程序：
-在室温下以两种速率进行溶剂蒸发
-在不同温度下的溶剂蒸发：-21、4和60℃
-在两种冷却速率下从热饱和溶液中结晶
-以制备水合物为目的的结晶
-通过添加抗溶剂进行结晶
-通过抗溶剂的扩散作用进行结晶
-研磨实验
-压力实验
-浆料实验
在本发明的一个实施方案中，如下得到低结晶度或基本上无定形的P027新固体形式：将P027化合物溶解在适当的溶剂或溶剂混合物中，然后蒸发所述溶剂或溶剂混合物，得到无定形形式。在本发明的优选实施方案中，溶剂是水、水和极性溶剂的混合物、或极性溶剂。更优选所述溶剂选自水、乙腈、异丙醇、甲醇或含水的混合物，例如乙腈-水混合物、异丙醇-水混合物或甲醇-水。更优选，溶剂是水，或乙腈-水混合物、异丙醇-水混合物或甲醇-水混合物。
根据该方法的一个变体，P027化合物可以在大约室温(约20℃至约25℃)以上的温度下、例如从约室温至约120℃的温度下溶解。在该方法的另一个变体中，当溶剂在约40℃至约60℃的温度下蒸发时，可以得到P027无定形形式。同样，所述溶剂可以在大约室温以上的温度下顺利地蒸发。
除了标准结晶程序之外，还使用了施加聚合物以诱导新固体结晶的新方法。如文献中所述，使用聚合物可能有利于形成新的晶相(M.Lang等J.Am.Chem.Soc.,2002,124,14834;C.Price等J.Am.Chem.Soc.,2005,127,5512.)。此外，存在聚合物可以支持形成较大单晶并使溶剂合物形成稳定化。向P027的溶液添加催化量的一系列聚合物(参见表3)，并使用以下方法结晶：
-在室温下溶剂蒸发
-通过添加抗溶剂进行结晶
-从热饱和溶液结晶
-研磨实验
表3
用于本发明的聚合物
Figure BDA00002825662600111
在本文中涉及聚合物使用时，“催化量”表示聚合物相对于化合物P027低于化学计量的量；优选低于化合物P027量的25重量%：在具体的实施方案中，“催化量”表示低于化合物P027量的20重量%。在更具体的实施方案中，“催化量”表示低于化合物P027量的10重量%。在使用聚合物进行结晶的实验中，从上面提到用于没有聚合物的实验的列表中选择溶剂。在本发明的优选实施方案中，当使用聚合物时，溶剂是水、水和极性溶剂的混合物、或极性溶剂。更优选所述溶剂选自水、乙腈、异丙醇、甲醇或含水的混合物，例如乙腈-水混合物、异丙醇-水混合物或甲醇-水混合物。更优选，溶剂是水或甲醇。
在使用聚合物通过溶剂蒸发或通过添加抗溶剂进行结晶的实验中，P027化合物可以在约室温(约20℃至约25℃)以上的温度、例如约室温至约120℃的温度下溶解。然后，溶剂可以在大约室温以上的温度下顺利地蒸发。
在使用聚合物从热的饱和溶液进行结晶的实验中，温度可以取决于使用的溶剂的不同而异。例如，水适合约100℃的温度。
使用不同结晶方法得到的所有固体通过PXRD表征，并根据得到的不同PXRD图谱进行分类。执行的其他分析也用于考虑固体的分类(见实验部分)。
得到的无定形相的标准PXRD图谱示于图1。正如预期，没有观察到峰。PXRD还用于评价无定形相的稳定性。
另外，得到的几个无定形形式样品通过1H NMR分析，以检查盐的稳定性(图2是无定形相的1H NMR光谱)。1H NMR信号的化学位移和积分对于所有样品是一致的，并且没有观察到失去HCl或样品分解的迹象。
以10℃/min的加热速率执行无定形形式样品的DSC分析。DSC分析呈现在105℃开始并且焓为83Jg-1的宽放热峰，可能是由于与样品的重结晶并行的失水所致，和在194℃开始并且焓为95Jg-1的尖吸热峰，是由于相I的融合然后分解所致(参见图3)。
无定形形式样品的TGA分析显示在40℃和140℃之间重量损失为2.4%。在高于190℃的温度下观察到样品熔融分解(参见图3)。
无定形P027的FTIR光谱在大约下列波长处呈现强峰：3421、3137、3054、2959、2859、2540，2447、1632、1600、1557、1509、1487、1442、1372、1305、1290、1256、1236、1199、1169、1130、1100、1046、1013、982、933、917、861、819和748cm-1(见图4)。
本发明的另一个实施方案包括将具有低结晶度的P027固体形式，包括基本上无定形的形式在内，转化为更稳定的多晶型物形式，例如相I形式。
本发明的另一个实施方案包括含有以上提到的4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的固体形式的药物组合物。
对本发明已经进行了概括描述，参考以下实施例将更容易了解，提出所述实施例是作为举例说明，而不是打算限制本发明。
具体实施例
用于表征4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐无定形形式的设备
a)粉末X-射线衍射分析(PXRD)
在使用两个聚乙酸酯箔的标准样品容器中，制备大约20mg的非操纵样品。
在D8Advance Series2Theta/Theta粉末衍射系统上使用CuKα-辐射以透射几何学（transmission geometry）获得粉末衍射图谱(波长：1.54060
Figure BDA00002825662600131
)。该系统装备有单光子计数PSD、锗单色器、九十个位置的自动改变样品台、固定的发散狭缝和径向soller准直器。使用的程序是：DIFFRAC plus XRD Commander V.2.5.1收集数据，用EVA V.12.0评价。
b)质子核磁共振(1H NMR)
Bruker Avance400Ultrashield NMR分光计，装备着带有ATM的z-梯度5mm BBO(Broadband Observe)探针和自动BACS-120自动进样器，在该分光计中于氘化氯仿(CDCl3)中记录质子核磁共振分析。将2–10mg样品溶于0.6mL氘化溶剂中，获取光谱。
c)差示扫描量热法分析(DSC)
在Mettler Toledo DSC822e中记录标准DSC分析。称出1-2mg样品放入40μL带有针孔盖的铝坩埚中，并在氮气(50mL/min)下以10℃/min从30℃加热到300℃。用软件STARe完成数据收集和评价。
d)热重分析(TGA)
在Mettler Toledo SDTA851e中记录热重分析。称出3-4mg样品(使用微天平MX5,Mettler)放入开口的40μL带有针孔盖的铝坩埚中，并在氮气(80mL/min)下以10℃/min从30℃加热到500℃。用软件STARe完成数据收集和评价。
e)傅里叶变换红外线分析(FTIR)
使用装配有MKII金栅单反射ATR系统、作为激发源的中红外光源和DTGS检测器的Bruker Tensor27，记录FTIR光谱。以4cm-1的分辨率在32次扫描中得到光谱。进行该分析不需要样品制备。
实施例1
P027无定形形式的制备和表征
将0.2g化合物P027于室温下溶解在4.8mL水中。将所得的溶液在陪替氏皿（Petri plate）中放置在60℃下进行蒸发。将所得的油固化并通过PXRD、1H NMR、DSC、TGA、FTIR和KF分析得到的固体。
同样用含水的溶剂混合物制备P027无定形形式。在60℃的0.2ml的溶剂/水混合物中制备20mg化合物P027的溶液。使用的溶剂比率和结晶时间分别是：
-乙腈/H2O75/25，1个月；
-异丙醇/H2O25/75，1个月；和
-甲醇/H2O50/50和25/75，1个月。
K.F.分析：3.6±0.1%(理论值3.04%)。
P027无定形形式的表征如下(图2-4)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.35(s,3H),3.04-3.13(m,2H),3.46-3.50(m,2H),3.56(d,J=12Hz,2H),3.97(dd,J=13Hz,J=3Hz,1H),4.27-4.34(m,2H),4.79-4.82(m,2H),5.73(s,1H),7.49-7.57(m,3H),7.80-7.92(m,4H)ppm。
DSC(10℃/min):DSC分析呈现在105℃开始并且焓为83Jg-1的宽放热峰，可能是由于与样品的重结晶并行的失水所致，和在194℃开始并且焓为95Jg-1的尖吸热峰，是由于相I的融合然后分解所致(参见图3)。
TGA(10℃/min):40和140℃之间的重量损失为2.4%，190℃左右开始的重量损失对应于熔融分解。
FTIR(ATR):3421、3137、3054、2959、2859、2540，2447、1632、1600、1557、1509、1487、1442、1372、1305、1290、1256、1236、1199、1169、1130、1100、1046、1013、982、933、917、861、819和748cm-1。
使用100、200、300和500mg化合物，通过在较高温度下蒸发P027的水溶液，进行无定形相的规模放大制备。在每种情况下得到的结果总结于表4。
表4
无定形相的放大
编目 量值1 实验号 程序 溶剂 观察结果
1 100mg 1 在40℃下蒸发溶剂 水 无定形
2 100mg 1 在50℃下蒸发溶剂 水 无定形
3 100mg 1 在60℃下蒸发溶剂 水 无定形
4 200mg 4 在60℃下蒸发溶剂 水 无定形
5 300mg 5 在60℃下蒸发溶剂 水 无定形
1)-指起始化合物P027
在规模放大中，以100、200和300mg规模进行的实验得到无定形相。
实施例2
得到的P027无定形形式的稳定性评价
为了测试无定形相的稳定性和调查它的稳定性，将不同份的无定形相在不同温度下干燥四小时(表5)。一旦样品干燥，则通过PXRD分析固体。在高达60℃的温度执行干燥实验四小时，回收无定形相。温度超过60℃时，无定形相稍微转变成不能明确鉴定的晶相。在高于100℃的温度下干燥四小时后，无定形相明确转变成相I。
表5
无定形相干燥实验的结果
Figure BDA00002825662600161
第二个实验中，不同份的无定形相在真空条件(5-7毫巴)下于室温、40℃和60℃干燥不同的时间(4、8、16和24小时；表6)。一旦样品干燥，则通过PXRD分析固体。在真空、室温下执行的实验中，无定形相在干燥后没有改变。在40℃执行的实验中，无定形相在16小时后开始结晶。在60℃执行的实验中，无定形相在8小时后开始结晶并在16小时后可以明确鉴定到相I。
表6
无定形相干燥实验的结果
实施例3
使用催化量的聚合物进行结晶筛选以得到无定形形式
聚合物的选择
为了引起P027新晶形的形成，向结晶实验添加催化量的聚合物。表3列出了使用的聚合物。
室温下溶剂蒸发
P027的样品(20-25mg)在室温下溶解于最小量的相应溶剂中，并向相应的溶液添加少量聚合物(4-5mg)(表7和8)。所得溶液或悬浮液在室温下在小瓶中静置蒸发。所有固体样品通过PXRD分析。
表7
在室温下使用水进行快速蒸发实验的结果
Figure BDA00002825662600181
表8
在室温下用甲醇进行快速蒸发实验的结果
Figure BDA00002825662600182
添加抗溶剂进行结晶
选择二异丙醚(DIE)作为抗溶剂，用于通过添加抗溶剂进行结晶的实验。带有相应聚合物(5-6mg)的P027的样品(20-25mg)在室温下溶解在最小量的溶解性溶剂中，在强烈搅拌之下添加抗溶剂(表9)。当添加抗溶剂后得到固体时，通过离心分离固体。如果没有，则在室温下静置溶液进行蒸发。通过PXRD分析得到的固体。
表9
在水中通过添加抗溶剂进行结晶实验的结果
Figure BDA00002825662600191
从热的饱和溶液结晶
具有P027(20-30mg)和相应聚合物(4-5mg)的样品在高温下溶解在最小量的相应溶剂中，得到饱和溶液，并缓慢冷却到室温(表10)。当在室温下冷却后得到固体时，通过离心分离固体。如果没有，则将所述溶液在室温下静置蒸发直至干燥。所有的固体通过PXRD进行分析。
表10
在100℃从水的热饱和溶液进行结晶实验的结果
Figure BDA00002825662600201

Claims (10)

1.4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的固体形式，其具有低于30%的结晶度。
2.根据权利要求1所述的固体形式，其是基本上无定形的。
3.根据权利要求2所述的固体形式，其FTIR光谱在大约下列波长处显示出特征峰：3421、3137、3054、2959、2859、2540，2447、1632、1600、1557、1509、1487、1442、1372、1305、1290、1256、1236、1199、1169、1130、1100、1046、1013、982、933、917、861、819和748 cm-1。
4.制备权利要求1至3任一项所述的固体形式的方法，所述方法包括：
a)  将4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐溶解在适当的溶剂或溶剂混合物中，和
b)  蒸发所述溶剂或溶剂混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐在约室温至120℃的温度下溶解。
6.根据权利要求4所述的方法，其中溶剂在约室温或室温以上蒸发。
7.制备权利要求1至3任一项所述的固体形式的方法，所述方法包括：
-   a) 在催化量的聚合物存在下，将4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐溶解在适当的溶剂或溶剂混合物中，所述聚合物选自：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、聚氯乙烯、聚丙烯酰胺、聚砜；和b)蒸发所述溶剂或溶剂混合物；
-   a) 在催化量的聚合物存在下，将4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐溶解在适当的溶剂或溶剂混合物中，所述聚合物选自：聚丙烯酸、苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯醇和聚丙烯酰胺；和b)添加二异丙醚作为抗溶剂；或
-   在催化量的聚合物存在下，从适当溶剂或溶剂混合物的热饱和溶液进行结晶，所述聚合物选自：羟丙基甲基纤维素、尼龙6/6、苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚砜或聚甲基丙烯酸甲酯。
8.根据权利要求4或7所述的方法，其中适当的溶剂或溶剂混合物选自水、乙腈、异丙醇、甲醇、乙腈-水、异丙醇-水和甲醇-水。
9.根据权利要求1至3任一项所述的固体形式在制备结晶形式相I中的应用。
10.一种药物组合物，其包含权利要求1至3任一项所述的固体形式。
CN201180038821.9A 2010-08-09 2011-08-08 4‑[‑2‑[[5‑甲基‑1‑(2‑萘基)‑1h‑吡唑‑3‑基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐固体形式 Expired - Fee Related CN103052626B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10382225.0 2010-08-09
EP10382225A EP2426111A1 (en) 2010-08-09 2010-08-09 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms
PCT/EP2011/063583 WO2012019984A1 (en) 2010-08-09 2011-08-08 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103052626A true CN103052626A (zh) 2013-04-17
CN103052626B CN103052626B (zh) 2017-06-06

Family

ID=43244877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180038821.9A Expired - Fee Related CN103052626B (zh) 2010-08-09 2011-08-08 4‑[‑2‑[[5‑甲基‑1‑(2‑萘基)‑1h‑吡唑‑3‑基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐固体形式

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9428462B2 (zh)
EP (2) EP2426111A1 (zh)
JP (1) JP5899214B2 (zh)
KR (1) KR20130095751A (zh)
CN (1) CN103052626B (zh)
AR (1) AR082608A1 (zh)
AU (1) AU2011288550A1 (zh)
BR (1) BR112013002651A2 (zh)
CA (1) CA2807855C (zh)
CO (1) CO6670586A2 (zh)
ES (1) ES2543429T3 (zh)
HK (1) HK1186468A1 (zh)
MA (1) MA34512B1 (zh)
MX (1) MX341711B (zh)
PT (1) PT2603495E (zh)
RU (1) RU2013110313A (zh)
SG (1) SG187745A1 (zh)
TW (1) TW201219387A (zh)
WO (1) WO2012019984A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2792352A1 (en) 2013-04-16 2014-10-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Alpha-2 adrenoreceptor and sigma receptor ligand combinations
JP2016540771A (ja) 2013-12-17 2016-12-28 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ｓｎｒｉ）およびシグマ受容体リガンドの組み合わせ
EP3082790A1 (en) 2013-12-17 2016-10-26 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Gabapentinoids and sigma receptor ligands combinations

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101010302A (zh) * 2004-08-27 2007-08-01 埃斯蒂维实验室股份有限公司 σ受体抑制剂

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04364129A (ja) * 1990-10-26 1992-12-16 Asahi Chem Ind Co Ltd ６−置換アルコキシキノキサリン誘導体含有医薬組成物およびその製造法
SE508669C2 (sv) 1996-04-26 1998-10-26 Astra Ab Nytt förfarande
SI1781618T1 (sl) * 2004-08-27 2013-01-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Inhibitorji sigma receptorja
JP5139061B2 (ja) 2004-08-27 2013-02-06 ラボラトリオス デル ドクトール エステベ エセ．ア． シグマ受容体阻害剤
JPWO2009038112A1 (ja) 2007-09-21 2011-01-06 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗剤を含有する固形製剤
EP2116539A1 (en) * 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2113501A1 (en) * 2008-04-25 2009-11-04 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5-Methyl-1-(naphthalen-2-YL)-1H-Pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors
EP2292236A1 (en) * 2009-08-14 2011-03-09 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention or treatment of pain induced by chemotherapy
EP2335688A1 (en) * 2009-11-25 2011-06-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical compositions comprising sigma receptor ligands
RS55099B1 (sr) * 2009-11-25 2016-12-30 Esteve Labor Dr Hirohloridna so 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1h-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolina
EP2361904A1 (en) 2010-02-04 2011-08-31 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride and crystalline forms thereof
EP2426112A1 (en) 2010-08-09 2012-03-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride polymorphs and solvates
PT2531177T (pt) * 2010-02-04 2016-08-17 Esteve Labor Dr Polimorfos e solvatos de cloridrato de 4-[-2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1h-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina
EP2353598A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2388005A1 (en) * 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2415471A1 (en) * 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2460519A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-06 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in bone cancer pain

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101010302A (zh) * 2004-08-27 2007-08-01 埃斯蒂维实验室股份有限公司 σ受体抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
JP5899214B2 (ja) 2016-04-06
SG187745A1 (en) 2013-03-28
ES2543429T3 (es) 2015-08-19
WO2012019984A1 (en) 2012-02-16
HK1186468A1 (zh) 2014-03-14
US9428462B2 (en) 2016-08-30
CA2807855C (en) 2018-10-23
MA34512B1 (fr) 2013-09-02
MX341711B (es) 2016-08-31
RU2013110313A (ru) 2014-09-20
CA2807855A1 (en) 2012-02-16
CN103052626B (zh) 2017-06-06
EP2603495B1 (en) 2015-05-06
TW201219387A (en) 2012-05-16
AU2011288550A1 (en) 2013-02-21
MX2013001559A (es) 2013-03-07
EP2603495A1 (en) 2013-06-19
KR20130095751A (ko) 2013-08-28
US20130150575A1 (en) 2013-06-13
CO6670586A2 (es) 2013-05-15
PT2603495E (pt) 2015-08-28
JP2013533298A (ja) 2013-08-22
AR082608A1 (es) 2012-12-19
BR112013002651A2 (pt) 2016-05-31
EP2426111A1 (en) 2012-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103052626A (zh) 4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1h-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐固体形式
US12116347B2 (en) Solid state forms of (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)-N-(1-(2-methyl-1-(neopentylamino)propan-2-yl)-1H-imidazol-4-yl)pentanamide and uses thereof
CN102753155B (zh) 4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1h-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐多晶型体和溶剂化物
EP3281675A1 (en) Solid forms of a pharmaceutically active substance
BR112019027025A2 (pt) composições farmacêuticas
TW201313703A (zh) 阿齊沙坦的新晶型及其製備方法
CA3150424A1 (en) Solid state forms of (s)-2-(((s)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)-n-(1-(2-methyl-1-(neopentylamino)propan-2-yl)-1h-imidazol-4-yl)pentanamide and uses thereof
EP4438613A1 (en) Mono-p-toluenesulfonate of axl kinase inhibitor and crystal form thereof
WO2016090257A1 (en) Salts and crystalline forms of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)pyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8h)-one (palbociclib)
JP2022504578A (ja) キナーゼ阻害剤として有用な置換大員環類
Xu et al. Polymorphs and amorphous state of glipizide: preparation and solid-state transformations
US20220098206A1 (en) Solid state forms of oclacitinib maleate
CN114539161A (zh) 一种奥拉帕尼-尿素共晶及其制备方法
WO2018099451A1 (zh) 化合物的晶型
CN111848677B (zh) 一种alk激酶抑制剂化合物的晶型、制备方法及应用
WO2024114663A1 (zh) 三嗪基甲基环烷基羧酸衍生物的晶型及其应用
EP4361154A1 (en) Pharmaceutically acceptable salt of mor receptor agonist, and polymorph thereof and use thereof
EP3500576A1 (en) Morphic forms of marizomib and uses thereof
WO2019141245A1 (zh) 一种三并环化合物的晶型、盐型及其制备方法
WO2023242809A1 (en) Crystalline forms of 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-[3-(propan-2-yl)-1h,2h,3h,4h,5h-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl]-1,2-dihydropyridin-2-one and salts thereof, method of preparation, and uses thereof
CN117794913A (zh) 嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐的多晶型物和应用
CN117120425A (zh) 鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的晶体形式
CN115894474A (zh) Rad51抑制剂化合物的晶型及其应用
BR122024009277A2 (pt) Formas cristalinas de um composto de triazolopirimidina
WO2013058361A1 (ja) アンドロゲン受容体拮抗化合物の結晶

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170606

Termination date: 20190808

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee