BR112019027025A2 - composições farmacêuticas - Google Patents

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BR112019027025A2
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Lixin Li
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Birdie Biopharmaceuticals, Inc.
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Abstract

A presente revelação refere-se a novas formas cristalinas de compostos químicos e formulações que incluem seus métodos de formação e métodos de utilização.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DOMÍNIO DA INVENÇÃO
[001] A presente revelação refere-se a formas cristalinas de compostos farmacêuticos, formulações que incluem métodos de preparação e métodos de utilização dessas formas cristalinas.
SUMÁRIO
[002] Descrevem-se, neste pedido de patente, novas formas cristalinas de compostos farmacêuticos. Numa concretização, os compostos farmacêuticos são incluídos em uma composição farmacêutica útil para o tratamento de uma doença ou condição. Numa concretização, a doença ou condição é câncer.
[003] Em algumas concretizações, as composições farmacêuticas são descritas para incluir resiquimod na forma de sal de sulfato na forma cristalina A. O sal de sulfato pode ser sal de monossulfato e/ou anidrato. Esta forma cristalina pode ser preparada na forma de dosagem apropriada.
[004] Em uma concretização, o sal de sulfato na forma cristalina A é caracterizado pelo espectro de difração de raios-x em pó (XRPD, na sigla em inglês) que compreende picos de cerca de 7 a cerca de 8 graus 20, cerca de 13,5 a cerca de 14,5 graus 20, cerca de 18 a 19 graus 26 e/ou cerca de 15 a cerca de 16 graus 20.
[005] O sal sulfato na forma cristalina A pode ser estável à temperatura ambiente por pelo menos cerca de 2 dias ou pelo menos cerca de 1 semana.
[006] Outras concretizações descrevem composições farmacêuticas que compreendem a forma cristalina do composto de Fórmula 1:
NH, no NX A [SA SS ng
Y
R (1).
[007] A Fórmula I pode ser um composto com a fórmula 4- amino-a-butil-1-(2-metilpropil)-lH-imidazo-[4,5-c]- quinolina-2-metanol hemi-hidratado, 4-amino-a, a-dimetil-2- etoximetil-lH-imidazo-[4,5-c]-quinolina-l-etanol, 2- etoximetil-1-(2-metilpropil)-lH-imidazo-[4,5-c]-quinolin-4- amina ou 4-amino-l-fenilmetil-lH-imidazo-[4,5-c]-quinolina- 2-metanol. Numa concretização, a Fórmula I é o resiquimod.
[008] Em algumas concretizações, a forma cristalina de um composto de Fórmula I pode estar na forma A e/ou ser um sal sulfato. Numa concretização, o um sal sulfato é sal monossulfato e/ou anidrato.
[009] Outras concretizações fornecem métodos de tratamento de doenças ou condições. Numa concretização, são descritos métodos de tratamento de câncer. Os métodos podem compreender: administrar a composição farmacêutica que inclui a forma cristalina do composto com a Fórmula 1:
NH, ne NX A [SA SS ng v.
R (1).
DESCRICAO SUCINTA DOS DESENHOS
[0010] A FIG. 1 ilustra padrões XRPD de lotes da forma cristalina A de sal mono-HCl.
[0011] A FIG. 2 ilustra a imagem PLM da forma cristalina Tipo A do sal mono-HCl (807919-16-A).
[0012] A FIG. 3 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de sal mono-HCl (807919-16-A).
[0013] A FIG. 4 ilustra o padrão XRPD da forma cristalina Tipo A do sal di-HCl (807919-14-A).
[0014] A FIG. 5 ilustra a imagem PLM da forma cristalina Tipo A do sal di-HCl (807919-14-A).
[0015] A FIG. 6 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A do sal di-HCl (807919-14-A).
[0016] A FIG. 7 ilustra padrões XRPD de lotes da forma cristalina Tipo A do sulfato.
[0017] A FIG. 8 ilustra a imagem PLM da forma cristalina Tipo A de sulfato (807919-11-A).
[0018] A FIG. 9 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de sulfato (807919-11-A).
[0019] A FIG. 10 ilustra padrões XRPD de lotes da forma cristalina Tipo A de fosfato.
[0020] A FIG. 11 ilustra a imagem PLM da forma cristalina Tipo A de fosfato (807919-11-C).
[0021] A FIG. 12 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de fosfato (807919-11-C).
[0022] A FIG. 13 ilustra padrões XRPD de lotes da forma cristalina Tipo A do maleato.
[0023] A FIG. 14 ilustra a imagem PLM da forma cristalina Tipo A de maleato (807919-11-B).
[0024] A FIG. 15 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de maleato (807919-11-B).
[0025] A FIG. 16 ilustra padrões XRPD de lotes da forma cristalina Tipo A de malato.
[0026] A FIG. 17 ilustra a imagem PLM da forma cristalina Tipo A de malato(807919-11-E).
[0027] A FIG. 18 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de malato (807919-11-E).
[0028] A FIG. 19 ilustra padrões XRPD de lotes da forma cristalina Tipo A de adipato.
[0029] A FIG. 20 ilustra a imagem PLM da forma cristalina Tipo A de adipato (807919-12-A).
[0030] A FIG. 21 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de adipato (807919-12-A).
[0031] A FIG. 22 ilustra o gráfico DVS da forma cristalina Tipo A de sulfato (807919-11-A).
[0032] A FIG. 23 ilustra a sobreposição XRPD da forma cristalina Tipo A de sulfato (807919-11-A) antes e depois do teste DVS.
[0033] A FIG. 24 ilustra o gráfico DVS da forma cristalina Tipo A de fosfato (807919-11-C).
[0034] A FIG. 25 ilustra a sobreposição XRPD da forma cristalina Tipo A de fosfato (807919-11-C) antes e depois do teste DVS.
[0035] A FIG. 26 ilustra o gráfico DVS da forma cristalina Tipo A de maleato (807919-11-B)
[0036] A FIG. 27 ilustra a sobreposição XRPD da forma cristalina Tipo A de maleato (807919-11-B) antes e depois do teste DVS.
[0037] A FIG. 28 ilustra o gráfico DVS da forma cristalina Tipo A de malato (807919-11-E).
[0038] A FIG. 29 ilustra a sobreposição XRPD da forma cristalina Tipo A de malato (807919-11-E) antes e depois do teste DVS.
[0039] A FIG. 30 ilustra o gráfico DVS da forma cristalina Tipo A de adipato (807919-12-A).
[0040] A FIG. 31 ilustra a sobreposição XRPD da forma cristalina Tipo A de adipato (807919-12-A) antes e depois do teste DVS.
[0041] A FIG. 32 ilustra o gráfico DVS da forma cristalina Tipo A de sal mono-HCl (807919-16-A).
[0042] A FIG. 33 ilustra a sobreposição XRPD da forma cristalina Tipo A de sal mono-HCl (807919-16-A) antes e depois do teste DVS.
[0043] A FIG. 34 ilustra o gráfico DVS da forma cristalina Tipo A de sal di-HCl (807919-14-A).
[0044] A FIG. 35 ilustra a sobreposição XRPD da forma cristalina Tipo A de sal di-HCl (807919-14-A) antes e depois do teste DVS.
[0045] A FIG. 36 ilustra a solubilidade cinética de sete formas cristalinas descritas neste pedido de patente e formas cristalinas de base livre (traços curtos: soluções claras foram observadas durante a avaliação).
[0046] A FIG. 37 ilustra a sobreposição XRPD da forma cristalina Tipo A de base livre (807919-05-A) após suspensão por 24 horas.
[0047] A FIG. 38 ilustra a sobreposição de XRPD da forma cristalina Tipo A de adipato (807919-12-A) após suspensão por 24 horas.
[0048] A FIG. 39 ilustra a sobreposição de XRPD da forma cristalina Tipo A de maleato (807919-11-B) após suspensão por 24 horas.
[0049] A FIG. 40 ilustra a sobreposição XRPD da forma cristalina Tipo A de base livre (807919-05-A) antes e depois do teste de estabilidade.
[0050] A FIG. 41 ilustra a sobreposição XRPD da forma cristalina Tipo A de sal mono-HCl (807919-16-A) antes e depois do teste de estabilidade.
[0051] A FIG. 42 ilustra a sobreposição XRPD da forma cristalina Tipo A de sal di-HCl (807919-14-A) antes e depois do teste de estabilidade.
[0052] A FIG. 43 ilustra a sobreposição XRPD da forma cristalina de sulfato Tipo A (807919-11-A) antes e depois do teste de estabilidade.
[0053] A FIG. 44 ilustra a sobreposição XRPD da forma cristalina Tipo A de fosfato (807919-11-C) antes e depois do teste de estabilidade.
[0054] A FIG. 45 ilustra a sobreposição XRPD da forma cristalina Tipo A de maleato (807919-11-B) antes e depois do teste de estabilidade.
[0055] A FIG. 46 ilustra a sobreposição XRPD da forma cristalina Tipo A de malato (807919-11-E) antes e depois do teste de estabilidade.
[0056] A FIG. 47 ilustra a sobreposição XRPD da forma Tipo A cristalina adipato (807919-12-A) antes e depois do teste de estabilidade.
[0057] A FIG. 48 ilustra o padrão XRPD da forma cristalina Tipo B de sulfato (807919-25-A13).
[0058] FIG. 49 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo B de sulfato (807919-25-A13).
[0059] A FIG. 50 ilustra o padrão XRPD da forma cristalina Tipo A de hemissulfato (807919-34-A).
[0060] A FIG. 51 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de hemissulfato (807919-34-A).
[0061] A FIG. 52 ilustra a sobreposição de XRPD de experiências de suspensão à temperatura ambiente.
[0062] A FIG. 53 ilustra a sobreposição XRPD da forma cristalina Tipo A de sulfato (807919-21-A) antes e após o armazenamento.
[0063] A FIG. 54 ilustra o padrão XRPD da forma cristalina Tipo A de base livre (807919-05-A).
[0064] A FIG. 55 ilustra a imagem PLM da forma cristalina Tipo A de base livre (807919-05-A).
[0065] A FIG. 56 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de base livre (807919-05-A).
[0066] A FIG. 57 ilustra o gráfico DVS da forma cristalina Tipo A de base livre (807919-05-A).
[0067] A FIG. 58 ilustra a sobreposição XRPD da forma cristalina Tipo A de base livre (807919-05-A) antes e depois do teste DVS.
[0068] A FIG. 59 ilustra padrões XRPD de lotes da forma cristalina Tipo A de sulfato.
[0069] A FIG. 60 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de sulfato (807919-21-A).
[0070] A FIG. 61 ilustra padrões XRPD de formas cristalinas de sal de HCl.
[0071] A FIG. 62 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo B de sal HCl (807919-07-C2).
[0072] A FIG. 63 ilustra o padrão XRPD da forma cristalina Tipo A de sulfato (807919-07-A3).
[0073] A FIG. 64 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de sulfato (807919-07-A3).
[0074] A FIG. 65 ilustra o padrão XRPD da forma cristalina Tipo A de fosfato (807919-07-E5).
[0075] A FIG. 66 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de fosfato (807919-07-E5).
[0076] A FIG. 67 ilustra o padrão XRPD da forma cristalina Tipo A de glicolato (807919-07-B9).
[0077] A FIG. 68 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina de glicolato Tipo A (807919-07-B9).
[0078] A FIG. 69 ilustra o padrão XRPD da forma cristalina Tipo A de maleato (807919-07-D4).
[0079] A FIG. 70 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de maleato (807919-07-D4).
[0080] A FIG. 71 ilustra o padrão XRPD da forma cristalina Tipo A de malato (807919-07-B10).
[0081] A FIG. 72 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de malato (807919-07-B10).
[0082] A FIG. 73 ilustra o padrão XRPD da forma cristalina Tipo A de adipato (807919-07-Bl4).
[0083] A FIG. 74 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de adipato (807919-07-B1l4).
[0084] A FIG. 75 ilustra o padrão XRPD da forma cristalina Tipo A de hipurato (807919-07-B11).
[0085] A FIG. 76 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de hipurato (807919-07-B11).
[0086] A FIG. 77 ilustra padrões XRPD da forma cristalina Tipo A de tartarato (807919-07-A6).
[0087] A FIG. 78 ilustra padrões XRPD da forma cristalina Tipo B de tartarato (807919-07-E6).
[0088] A FIG. 79 ilustra padrões XRPD do cristal Tipo C de tartarato (807919-07-B6).
[0089] A FIG. 80 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de tartarato (807919-07-A6).
[0090] A FIG. 81 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo B de tartarato (807919-07-E6).
[0091] A FIG. 82 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo C de tartarato (807919-07-B6).
[0092] A FIG. 83 ilustra padrões XRPD da forma cristalina Tipo A de fumarato (807919-07-A7).
[0093] A FIG. 84 ilustra padrões XRPD da forma cristalina Tipo B fumarato (807919-07-E7).
[0094] A FIG. 85 ilustra padrões XRPD da forma cristalina Tipo C de fumarato (807919-07-C7).
[0095] A FIG. 86 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de fumarato (807919-07-A7).
[0096] A FIG. 87 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina fumarato Tipo B (807919-07-E7).
[0097] FIG. 88 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo C de fumarato (807919-07-C7).
[0098] A FIG. 89 ilustra padrões XRPD da forma cristalina Tipo A de citrato (807919-07-A8).
[0099] A FIG. 90 ilustra padrões XRPD da forma cristalina Tipo B de citrato (807919-07-B8).
[00100] A FIG. 91 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de citrato (807919-07-A8).
[00101] A FIG. 92 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo B de citrato (807919-07-B8).
[00102] A FIG. 93 ilustra padrões XRPD da forma cristalina de lactato Tipo A (807919-07-C12).
[00103] A FIG. 94 ilustra padrões XRPD do cristal Tipo B de lactato (807919-07-A1l2).
[00104] A FIG. 95 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de lactato (807919-07-C1l2).
[00105] A FIG. 9% ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo B de lactato (807919-07-A1l2).
[00106] A FIG. 97 ilustra padrões XRPD do cristal Tipo A de succinato (807919-07-C13).
[00107] A FIG. 98 ilustra padrões XRPD do cristal Tipo B de succinato (807919-07-E13).
[00108] A FIG. 99 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de succinato (807919-07-C13).
[00109] A FIG. 100 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo B de succinato (807919-07-E13).
[00110] A FIG. 101 ilustra padrões XRPD do cristal Tipo A de tosilato (807919-07-B15).
[00111] A FIG. 102 ilustra padrões XRPD do cristal Tipo B de tosilato (807919-07-D15).
[00112] A FIG. 103 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de tosilato (807919-07-B15).
[00113] A FIG. 104 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo B de tosilato (807919-07-D15).
[00114] A FIG. 105 ilustra o padrão XRPD da forma cristalina Tipo A de mesilato (807919-07-Al6).
[00115] A FIG. 106 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de mesilato (807919-07-Al6).
[00116] A FIG. 107 ilustra padrões XRPD da forma cristalina Tipo A de oxalato (807919-07-B17).
[00117] A IG. 108 ilustra padrões XRPD da forma cristalina Tipo B de oxalato (807919-07-D17).
[00118] A FIG. 109 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de oxalato (807919-07-B17).
[00119] A FIG. 110 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo B de oxalato (807919-07-D17).
[00120] A FIG. 111 ilustra padrões XRPD da forma cristalina Tipo A de gentisato (807919-07-A18).
[00121] A FIG. 112 ilustra padrões XRPD da forma cristalina Tipo B de gentisato (807919-07-E1l8).
[00122] A FIG. 113 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de gentisato (807919-07-A18).
[00123] A FIG. 114 ilustra curvas TGA/DSC de forma cristalina de gentisato Tipo B (807919-07-E18).
[00124] A FIG. 115 ilustra padrões XRPD da forma cristalina Tipo A de benzoato (807919-07-A19).
[00125] A FIG. 116 ilustra padrões XRPD do cristal Tipo B de benzoato (807919-07-E19).
[00126] A FIG. 117 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de benzoato (807919-07-A19).
[00127] A FIG. 118 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo B de benzoato (807919-07-El9).
[00128] A FIG. 119 ilustra padrões XRPD da forma cristalina Tipo A de nitrato (807919-07-D20).
[00129] A FIG. 120 ilustra padrões XRPD da forma cristalina Tipo B de nitrato (807919-07-B20).
[00130] A FIG. 121 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A de nitrato (807919-07-D20).
[00131] A FIG. 122 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo B de nitrato (807919-07-B20).
[00132] A FIG. 123 ilustra a interconversão de formas cristalinas de base livre.
[00133] A FIG. 124 ilustra o padrão XRPD da forma cristalina Tipo A (807920-05-A).
[00134] A FIG. 125 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo A (807920-05-A).
[00135] A FIG. 126 ilustra o padrão XRPD da forma cristalina Tipo C (807920-11-A11).
[00136] A FIG. 127 ilustra o padrão XRPD da forma cristalina Tipo F (807920-09-A4).
[00137] A FIG. 128 ilustra padrões XRPD do Tipo B isomórfico.
[00138] A FIG. 129 ilustra curvas TGA/DSC do primeiro lote da forma cristalina Tipo B (807920-07-A13).
[00139] A FIG. 130 ilustra curvas TGA/DSC de um segundo lote da forma cristalina Tipo B (807920-07-A13).
[00140] A FIG. 131 ilustra curvas TGA/DSC de um terceiro lote da forma cristalina Tipo B (807920-07-A13).
[00141] A FIG. 132 ilustra o padrão XRPD da forma cristalina Tipo D (807920-12-A9).
[00142] A FIG. 133 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo D (807920-12-A9).
[00143] A FIG. 134 ilustra um padrão XRPD da forma cristalina Tipo E (807920-16-A3).
[00144] FIG. 135 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo E (807920-16-A3).
[00145] A FIG. 136 ilustra o padrão XRPD da forma cristalina Tipo G (807920-19-F).
[00146] A FIG. 137 ilustra curvas TGA/DSC da forma cristalina Tipo G (807920-19-F).
[00147] A FIG. 138 ilustra o padrão XRPD da amostra H (807920-22-A1l).
[00148] A FIG. 139 ilustra curvas TGA/DSC da amostra H (807920-22-A1l).
[00149] A FIG. 140 ilustra o gráfico DVS da forma cristalina Tipo A (807919-05-A).
[00150] A FIG. 141 ilustra a sobreposição XRPD da forma cristalina Tipo A (807919-05-A) antes e depois do teste DVS.
[00151] A FIG. 142 ilustra a sobreposição XRPD da forma cristalina Tipo A (807919-05-A) antes e depois do teste de estabilidade.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00152] Neste pedido de patente descrevem-se novas formas cristalinas de compostos químicos, formulações que incluem essas formas cristalinas, métodos para preparar essas formas cristalinas e métodos para usar essas formas cristalinas. Em algumas concretizações, essas novas formas cristalinas podem ser referidas como polimorfos ou isomorfos. O polimorfismo farmacêutico pode ter efeito direto na entrega de determinado agente farmacêutico ativo, ingrediente ou medicamento. A pureza polimórfica das amostras pode ser verificada usando técnicas como difração de raios X em pó, espectroscopia IR/Raman e utilizando as diferenças em suas propriedades óticas.
[00153] Em geral, ingredientes farmacêuticos ativos (APIs, na sigla em inglês) em composições farmacêuticas podem ser preparados numa variedade de formas diferentes, incluindo pró-drogas, formas amorfas, solvatos, hidratos, cocristais, sais e similares. A descoberta de novas formas de API pode fornecer oportunidade de melhorar as características de desempenho de uma composição farmacêutica. Além disso, a descoberta de formas de medicamentos expande a gama de recursos disponíveis para a concepção de formas de dosagem farmacêuticas com perfis de liberação direcionados ou outras características desejadas.
[00154] Uma característica específica que pode ser direcionada inclui a forma cristalina do API. A alteração da forma cristalina de determinado API pode resultar na modificação das propriedades físicas da molécula-alvo. Por exemplo, vários polimorfos de um dado API podem exibir solubilidade aquosa diferente, enquanto o polimorfo termodinamicamente estável exibe solubilidade mais baixa que o polimorfo metaestável. Além disso, os polimorfos farmacêuticos também podem diferir em propriedades como taxa de dissolução, prazo de validade, biodisponibilidade, morfologia, pressão de vapor, densidade, cor e compressibilidade. Por conseguinte, pode ser desejável melhorar as propriedades de um API formando complexos moleculares como cristal, cocristal, sal, solvato ou hidrato em relação à solubilidade aquosa, taxa de dissolução, biodisponibilidade, Cmax, Tmax, estabilidade físico-química, processabilidade a jusante (por exemplo, fluidez, compressibilidade, grau de fragilidade, manipulação do tamanho de partícula), diminuição da diversidade de formas polimórficas, toxicidade, sabor, custos de produção, métodos de fabricação ou suas combinações.
[00155] São reveladas novas formas cristalinas de compostos e composições farmacêuticas, que incluem as novas formas cristalinas desses compostos. As formas cristalinas podem ser de compostos com a estrutura da Fórmula 1:
NA no NX A [SA SS nO
Y
R (1), ou sal farmaceuticamente aceitável dela, no qual: R! seja hidrogênio; alquila C1-Cio de cadeia linear ou alquila substituída ou não substituída, em que o substituinte seja C3-Cs cicloalquila ou C3-Cs cicloalquila substituído por alquila C1-Ca de cadeia linear ou cadeia ramificada; alquenila C2>-Cip de cadeia linear ou cadeia ramificada; ou alquenila C2-Cio de cadeia linear ou cadeia ramificada substituída, em que o substituinte seja cicloalquila C3-C; ou cicloalquila C3-C; substituída por alquila CiC1 de cadeia linear ou cadeia ramificada; hidroxialquila C1-Cs;; alcoxialquila em que a porção alcóxi contém de um a cerca de quatro átomos de carbono e a porção alquila contém de um a cerca de seis átomos de carbono; aciloxialquila em que a porção acilóxi é alcanoilóxi de dois a cerca de quatro átomos de carbono ou benzoilóxi, e a porção alquila contém de um a cerca de seis átomos de carbono; benzila; (fenil)etila ou fenila; o substituinte benzila, (fenil)etila ou fenila seja opcionalmente substituído no anel benzeno por uma ou duas porções selecionadas, independentemente, dentre alquila C1-Ca, alcóxi C1i-Ca Ou halógeno, com a condição de que se o anel benzeno for substituído por duas porções, então as porções juntas contenham não mais que seis átomos de carbono; R2 e R3 sejam selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-Ca, fenila ou fenila substituída, em que o substituinte seja alquila C1-Ca, alcóxi C1-Ca Ou halógeno; X seja alcóxi C1-Ca, alcoxialquila em que a porção alcóxi contenha de um a cerca de quatro átomos de carbono e a porção alquila contenha de um a cerca de quatro átomos de carbono, hidroxialquila C1-Ca, haloalquila C1-Ca, alquilamida em que o grupo alquila contenha de um a cerca de quatro átomos de carbono, amino, amino substituído em que o substituinte seja alquila C1-Ca ou hidroxialquila C1-Ca, azida, cloro, hidróxi, l-morfolino, l1-pirrolidino ou alquiltio C1-Ca; e R seja hidrogênio, alcóxi C1-C'a de cadeia linear ou cadeia ramificada, halógeno ou alquila C1i-C' de cadeia linear ou cadeia ramificada.
[00156] Em algumas concretizações, a forma cristalina de compostos com a estrutura da Fórmula I é sal de ácido clorídrico, sal sulfato, sal fosfato, sal maleato, sal malato, sal adipato, sal glicolato, sal hipurato, sal tartarato, sal fumarato, sal citrato, sal lactato, sal succinato, sal tosilato, sal mesilato, sal oxalato, sal gentisato, sal benzoato ou sal nitrato na forma cristalina A, B, C, D, E, Fou G.
[00157] Em algumas concretizações, R' pode conter de dois a cerca de dez átomos de carbono. Em outras concretizações, R' pode conter de dois a cerca de oito átomos de carbono. Em ainda outras concretizações, R! é 2-metilpropil ou benzila.
[00158] Em algumas concretizações, X pode ser azida, hidróxi, etóxi, metóxi, l-morfolino ou metiltio. Em algumas concretizações, X pode ser azida, hidróxi, etóxi, metóxi, 1- morfolino ou metiltio quando R' for 2-metilpropil, 2-hidroxi- 2-metilpropil ou benzila.
[00159] Outros substituintes nos compostos de Fórmula 1 que contêm radical alquila (por exemplo, R quando R é alcóxi ou alquila, ou X quando X é alquilamida) podem conter dois átomos de carbono ou, em algumas concretizações, um átomo de carbono em cada radical alquila.
[00160] Em algumas concretizações, R é hidrogênio.
[00161] Compostos de Fórmula I podem incluir 4-amino-a- butil-1- (2-metilpropil)-lH-imidazo-[4,5-c]-quinolina-2- metanol hemi-hidratado, 4-amino-a, a-dimetil-2-etoximetil- lH-imidazo-[4,5-c]-quinolina-l-etanol, 2-etoximetil-1-(2- metilpropil)-lH-imidazo-[4,5-c]-quinolin-4-amina e 4-amino- 1-fenilmetil-lH-imidazo-[4,5-c] -quinolina-2-metanol.
[00162] Numa concretização, o composto de Fórmula I pode ser resiquimod (1-[4-amino-2-(etoximetil)imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-il]-2-metilpropan-2-0l). O resiquimod pode ter a estrutura NH? / N PA NX o [A
DS N X
[00163] Grupos halógenos ou halos em qualquer dos compostos descritos neste pedido de patente podem ser F, Cl, Br, IT ou At. Em algumas concretizações, grupos halógenos ou halos em qualquer dos compostos descritos neste pedido de patente podem ser F, Cl, Br ou I.
[00164] Essas novas formas cristalinas dos compostos de Fórmula I podem ser sal HCl, sal sulfato, sal fosfato, sal maleato, sal malato, sal adipato, sal glicolato, sal hipurato, sal tartarato, sal fumarato, sal citrato, sal lactato, sal succinato, sal tosilato, sal mesilato, sal oxalato, sal gentisato, sal benzoato ou sal nitrato na forma cristalina A, B, C, D, E, F ou G.
[00165] Uma concretização inclui resiquimod na forma de sal monossulfato na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada por espectro de difração de raios-x em pó que compreenda picos de cerca de 7 a cerca de 8 graus 20, de cerca de 13,5 a cerca de 14,5 graus 20, de cerca de 19 a cerca de 20 graus 26 e/ou de cerca de 19,5 a cerca de 20,5 graus 20.
[00166] Outra concretização inclui resiquimod na forma de sal sulfato na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreenda picos de cerca de 7 a cerca de 8 graus 20, de cerca de 9 a cerca de 10 graus 269, de cerca de 11 a cerca de 12 graus 206, de cerca de 14 a cerca de 14,5 graus 29, de cerca de 15 a cerca de 16 graus 26, de cerca de 17 a cerca de 20 graus 26 e/ou de cerca de 24 a cerca de 26 graus 20. O resiquimod também pode ser formado como sal sulfato na forma cristalina A caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreenda picos de cerca de 7 a cerca de 8 graus 208, de cerca de 11,5 a cerca de 12 graus 20, de cerca de 14 a cerca de 14,5 graus 20, de cerca de 16 a cerca de 16 graus 209, de cerca de 17 a cerca de 18,5 graus 20, de cerca de 19,5 a cerca de 20,5 graus 26 e/ou de cerca de 24 a cerca de 25 graus 20.
[00167] O resiquimod pode ser formado como um sal sulfato na forma cristalina B. Essa forma cristalina B pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreenda picos de cerca de 7 a 8 graus 209, de cerca de 9 a 10 graus 20 e/ou de cerca de 19 a cerca de 20,5 graus 20.
[00168] O resiquimod também pode ser formado como sal hemissulfato na forma cristalina A. Essa forma cristalina pode ser caracterizada por espectro de difração de raios-x em pó que compreenda picos de cerca de 6 a cerca de 6,5 graus 20, de cerca de 7 a 8 graus 26, de cerca de 8 a cerca de 9 graus 20, de cerca de 11 a cerca de 12 graus 20, de cerca de 12,5 a cerca de 13 graus 20, de cerca de 15 a cerca de 15,5 graus 20, de cerca de 16 a cerca de 17 graus 20, de cerca de 19 a cerca de 19,5 graus 20, de cerca de 21 a cerca de 21,5 graus 20 e/ou de cerca de 23 a cerca de 24 graus 20.
[00169] Outros compostos de resiquimod podem ser formados em cocristal acetato/ácido acético da forma de resiquimod livre de base. Essa forma cristalina pode ser caracterizada por espectro de difração de raios-x em pó que compreenda picos de cerca de 6 a cerca de 7 graus 20, de cerca de 9 a cerca de 10,5 graus 29, de cerca de 11 a cerca de 12 graus 20, de cerca de 18 a cerca de 19 graus 20, de cerca de 19 a cerca de 20 graus 20, de cerca de 20,5 a cerca de 21 graus 20, de cerca de 22 a cerca de 23 graus 206 e/ou de cerca de a cerca de 26 graus 20.
[00170] Os sais sulfatos também podem ser fornecidos nas formas cristalinas C, D, E, F, Ge H. A conversão da forma C de sal sulfato pode ser interconvertida na forma A por armazenamento à temperatura ambiente, por exemplo, durante a noite. A conversão da forma D de sal sulfato pode ser interconvertida na forma A por aquecimento, por exemplo, a
100 ºC. A conversão da forma de sal sulfato E pode ser interconvertida na forma A por aquecimento, por exemplo, a 120 ºC. A conversão da forma de sal sulfato F pode ser interconvertida na forma A por armazenamento à temperatura ambiente, por exemplo, durante dois dias. A conversão da forma de sal sulfato G pode ser interconvertida na forma A por aquecimento, por exemplo, a 80 ºC. Como a interconversão de cada uma das formas metaestáveis e solvatos convertidos para a forma A, em algumas concretizações, a forma A é a forma termodinamicamente estável à temperatura ambiente.
[00171] O resiquimod pode ser formado como sal sulfato anidrato (Tipo A). Essa forma cristalina pode ser caracterizada por espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 8,5 a cerca de 9 graus 20, de cerca de 12 a cerca de 13 graus 26, de cerca de 16 a cerca de 17 graus 209, de cerca de 17,5 a cerca de 18 graus 206, de cerca de 19 a cerca de 20,5 graus 20, de cerca de 21 a cerca de 22 graus 29, de cerca de 23 a cerca de 24 graus 20 e/ou de cerca de 29 a cerca de 30 graus 20.
[00172] O resiquimod pode ser formado como sal sulfato de solvato (Tipo B). Essa forma cristalina pode ser caracterizada por espectro de difração de raios-x em pó que compreenda picos de cerca de 6 a cerca de 6,5 graus 20, de cerca de 12 a cerca de 12,5 graus 20, de cerca de 16 a cerca de 16,5 graus 20, de cerca de 21 a cerca de 22,5 graus 20, e/ou de cerca de 24,5 a cerca de 25 graus 20.
[00173] O resiquimod pode ser formado como sal sulfato Tipo C. Essa forma cristalina pode ser caracterizada por espectro de difração de raios-x em pó que compreenda picos de cerca de 9 a cerca de 10 graus 26, de cerca de 12 a cerca de 12,5 graus 20, de cerca de 14 a cerca de 15 graus 206, de cerca de 18 a cerca de 19 graus 26, de cerca de 19 a cerca de 21,5 graus 26 e/ou de cerca de 28 a cerca de 29 graus 20.
[00174] O resiquimod pode ser formado como sal sulfato de solvato DMAC (Tipo D). Essa forma cristalina pode ser caracterizada por espectro de difração de raios-x em pó que compreenda picos de cerca de 8 a cerca de 9 graus 20, de cerca de 11 a cerca de 11,5 graus 20, de cerca de 16,5 a cerca de 17 graus 20, de cerca de 17,5 a cerca de 18 graus 20, de cerca de 21 a cerca de 21,5 graus 20, de cerca de 22,5 a cerca de 23 graus 20 e/ou de cerca de 23,5 a cerca de 24,5 graus 20.
[00175] O resiquimod pode ser formado como sal sulfato de solvato NMP (Tipo E). Essa forma cristalina pode ser caracterizada por espectro de difração de raios-x em pó que compreenda picos de cerca de 8 a cerca de 9 graus 20, de cerca de 9 a cerca de 9,5 graus 26, de cerca de 11 a cerca de 11,5 graus 20, de cerca de 12 a cerca de 13 graus 20, de cerca de 16,5 a cerca de 18 graus 20, de cerca de 21 a cerca de 21,5 graus 20, de cerca de 22,5 a cerca de 23 graus 20 e/ou de cerca de 23,5 a cerca de 24 graus 20.
[00176] O resiquimod pode ser formado como sal sulfato Tipo F. Essa forma cristalina pode ser caracterizada por espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 8 a cerca de 8,5 graus 20, de cerca de 10 a 11 graus 20, de cerca de 12 a cerca de 13 graus 20, de cerca de 16 a cerca de 17 graus 28, de cerca de 17 a cerca de 18 graus 20, de cerca de 20,5 a cerca de 21,5 graus 20, de cerca de 24,5 a cerca de 25 graus 20 e/ou de cerca de 28,5 a cerca de 29 graus 20.
[00177] O resiquimod pode ser formado como sal sulfato de solvato anisol (Tipo G). Essa forma cristalina pode ser caracterizada por espectro de difração de pó de raios-x que compreende picos de cerca de 8,5 a cerca de 9 graus 20, de cerca de 9,5 a cerca de 10 graus 269, de cerca de 13 a cerca de 14 graus 20, de cerca de 19 a cerca de 19,5 graus 20, e/ou de cerca de 27,5 a cerca de 28,5 graus 20.
[00178] Outros compostos de Fórmula I descritos neste pedido de patente podem ser formados em configurações de sal semelhantes.
[00179] As formas cristalinas dos compostos de Fórmula I podem ser do Tipo A, Tipo B, Tipo C, Tipo D, Tipo E, Tipo F, Tipo G e/ou Tipo H. Em algumas concretizações, as formas podem ser descritas como Tipo A: anidrato , Tipo B: solvato, Tipo C: metaestável, Tipo D: solvato de dimetilacetamida (DMAcC, na sigla em inglês), Tipo E: solvato de N-metil-2- pirolidona (NMP), Tipo F: metaestável, Tipo G: solvato de anisol e Tipo H: cocristal de acetato/ácido acético.
[00180] Ainda outros compostos de Fórmula I descritos neste pedido de patente podem ser formados como sal sulfato na forma cristalina B. O sal sulfato na forma cristalina B pode ser solvato de dimetilsulfóxido (DMSO). Ainda outros compostos de Fórmula I descritos neste pedido de patente podem ser formados como um sal hemissulfato na forma cristalina A.
[00181] Em algumas concretizações, a forma A pode ser estável à temperatura ambiente por pelo menos cerca de 1 dia, pelo menos cerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de 1 semana, pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menos cerca de 1 mês, a pelo menos 6 meses ou pelo menos 1 ano.
[00182] Ainda outros compostos de Fórmula I descritos neste pedido de patente podem ser formados como sais de HCl,
sais sulfato, sais fosfato, sais maleato, sais malato, sais adipato ou suas combinações. Em algumas concretizações, OS sais podem ser preparados na forma ou Tipo A.
[00183] Em uma concretização, os compostos de Fórmula 1 descritos neste pedido de patente podem ser preparados como sal mono-HCl na forma cristalina A. Em uma concretização, os compostos de Fórmula I descritos neste documento podem ser preparados como sal de di-HCl na forma cristalina A. Ambas formas de sal de HCl podem ser preparadas como anidrato.
[00184] Uma concretização inclui resiquimod como de sal de HCl na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 6 a cerca de 7 graus 20, de cerca de 9 a cerca de 10 graus 269, de cerca de 12 a cerca de 13 graus 20, de cerca de 14 a cerca de 16 graus 20, de cerca de 18 a cerca de 23 graus 20, de cerca de 23 a cerca de 25 graus 20, de cerca de 26 a cerca de 27,5 graus 20 e/ou de cerca de 26 a cerca de 27,5 graus 20 .
[00185] Outra concretização inclui resiquimod como sal de HCl na forma cristalina B. A forma cristalina B pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 6 a cerca de 8 graus 20, de cerca de 19 a 21 graus 20, de cerca de 23 a cerca de 24,5 graus 20, de cerca de 26 a cerca de 27 graus 26 e/ou de cerca de 28 a cerca de 29 graus 20.
[00186] Outra concretização inclui resiquimod como sal mono-HCl na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 6 a cerca de 7 graus 20, de cerca de 9 a cerca de 10 graus 29, de cerca de 13 a cerca de 14 graus 20, de cerca de 17 a cerca de 18 graus 20, de cerca de 20 a cerca de 21 graus 20, de cerca de 27 a cerca de 28 graus 20 e/ou de cerca de 34 a cerca de 35 graus 20.
[00187] Outra concretização inclui resiquimod como sal di- HCl na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 7 a cerca de 8 graus 20, de cerca de 8 a cerca de 9 graus 29, de cerca de 14 a cerca de graus 20, de cerca de 15 a cerca de 16 graus 20, de cerca de 19 a cerca de 20 graus 20, de cerca de 25 a cerca de 26 graus 20 e/ou de cerca de 26,5 a cerca de 27,5 graus 20.
[00188] Numa concretização, os compostos de Fórmula 1 descritos neste documento podem ser preparados como sal fosfato anidrato na forma cristalina A.
[00189] Outra concretização inclui resiquimod como sal fosfato na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 7 a cerca de 8 graus 20, de cerca de 10 a cerca de 14,5 graus 20, de cerca de 15 a cerca de 16 graus 29, de cerca de 20 a cerca de 21 graus 20 e/ou de cerca de 25 a cerca de 26 graus 20. Outras concretizações incluem resiquimod na forma de sal fosfato na forma cristalina A caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 7 a 8,5 graus 20, de cerca de 10 a cerca de 15,5 graus 26, de cerca de 16 a cerca de 18,5 graus 20, de cerca de 16 a cerca de 18,5 graus 20, de cerca de 19 a cerca de 21 graus 20, de cerca de 22 a cerca de 23 graus 20, de cerca de 23 a cerca de 27 graus e/ou de cerca de 28 a cerca de 29 graus 20.
[00190] Em uma concretização, os compostos de Fórmula IL descritos neste documento podem ser preparados como sal maleato anidro na forma cristalina A. Em outra concretização,
os compostos de Fórmula I descritos neste documento podem ser formados como sal monomaleato anidro na forma cristalina A.
[00191] Outra concretização inclui resiquimod como sal maleato na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 7 a cerca de 8 graus 20, de cerca de 9 a cerca de 10 graus 269, de cerca de 10 a cerca de 11 graus 20, de cerca de 15 a cerca de 17 graus 20, de cerca de 20 a cerca de 21 graus 20, de cerca de 21 a cerca de 22 graus 20, de cerca de 27 a cerca de 28 graus 26 e/ou de cerca de 30 a cerca de 31 graus 20 . Outras concretizações incluem resiquimod como sal maleato na forma cristalina A caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó compreende picos de cerca de 7 a cerca de 8 graus 20, de cerca de 9 a cerca de 10 graus 269, de cerca de 10 a cerca de 11 graus 20, de cerca de 11 a cerca de 12 graus 20, de cerca de 15 a cerca de 16,5 graus 206, de cerca de 17 a cerca de 19 graus 20, de cerca de 20 a cerca de 21 graus 20, de cerca de 21 a cerca de 22 graus 20, de cerca de 24 a cerca de 25 graus 20, de cerca de 27 a cerca de 28 graus 20 e/ou de cerca de a cerca de 31 graus 20.
[00192] Numa concretização, os compostos de Fórmula 1 descritos neste pedido de patente podem ser preparados como sal malato anidro na forma cristalina A.
[00193] Outra concretização inclui resiquimod como sal malato na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 6 a cerca de 7 graus 20, de cerca de 8 a cerca de 9 graus 269, de cerca de 13 a cerca de 14 graus 20, de cerca de 17 a cerca de 18 graus 26 e/ou cerca de 24 a cerca de 25,5 graus 28. Outras concretizações incluem resiquimod como sal malato na forma cristalina A caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 6 a cerca de 7 graus 20, de cerca de 8 a cerca de 9 graus 269, de cerca de 17 a cerca de 18 graus 20, de cerca de 21,5 a cerca de 23,5 graus 26 e/ou de cerca de 25 a cerca de 26 graus 20.
[00194] Numa concretização, os compostos de Fórmula 1 descritos neste documento podem ser preparados como sal adipato anidrato na forma cristalina A.
[00195] Outra concretização inclui resiquimod como sal adipato na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 5,5 a cerca de 6 graus 20, de cerca de 11 a cerca de 12 graus 26, de cerca de 12 a cerca de 13 graus 206, de cerca de 13 a cerca de 14 graus 20, de cerca de 14 a cerca de 15 graus 26, de cerca de 18 a cerca de 19 graus 206, de cerca de 19 à cerca de 20 graus 20, de cerca de 21 a cerca de 22 graus 206, de cerca de 22 a cerca de 23 graus 26 e/ou de cerca de 25 a cerca de 28 graus 20. Outras concretizações incluem resiquimod como sal adipato na forma cristalina A caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 5 a cerca de 6,5 graus 26, de cerca de 9 a cerca de 11 graus 20, de cerca de 12 a 13,5 graus 20, de cerca de 14 a cerca de 15,5 graus 20, de cerca de 17 a cerca de 18 graus 20, de cerca de 18 a cerca de 19 graus 20, de cerca de 19,5 a cerca de 22 graus 20, de cerca de 22 a cerca de 25 graus 26 e/ou de cerca de 26 a cerca de 27,5 graus 20.
[00196] Os compostos de fórmula I também podem ser formados como sais glicolatos. Numa concretização, os compostos de
Fórmula I descritos neste pedido de patente podem ser preparados como sal glicolato na forma cristalina A.
[00197] Uma concretização inclui resiquimod como sal glicolato na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 9 a cerca de 10 graus 290, de cerca de 11,5 a 12,5 graus 209, de cerca de 18 a cerca de 19 graus 20, de cerca de 19,5 a cerca de 23 graus 20, de cerca de 25 a cerca de 26,5 graus 20 e/ou de cerca de 32 a cerca de 33 graus 20.
[00198] Os compostos de fórmula I também podem ser preparados como sais hipurato. Numa concretização, OS compostos de Fórmula I aqui descritos podem ser preparados como sal hipurato na forma cristalina A.
[00199] Uma concretização inclui resiquimod como sal hipurato na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 5,5 a cerca de 6,5 graus 20, de cerca de 9 a cerca de 10 graus 20, de cerca de 11,5 a cerca de 12,5 graus 209, de cerca de 18,5 a cerca de 19,5 graus 20, de cerca de 21 a cerca de 22 graus 26 e/ou de cerca de 25 a cerca de 26 graus 20.
[00200] Os compostos de fórmula I também podem ser preparados como sais tartarato. Em outra concretização, OS compostos de Fórmula I descritos neste documento podem ser preparados como sal tartarato nas formas cristalinas A, B e/ou C.
[00201] Uma concretização inclui resiquimod como sal tartarato na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 6 a cerca de 7 graus 20, de cerca de 9 a cerca de 10 graus 269, de cerca de 18 a cerca de 19 graus 20, de cerca de 20 a cerca de 22 graus 20 e/ou de cerca de 25 a cerca de 26 graus 20.
[00202] Uma concretização inclui resiquimod como sal tartarato na forma cristalina B. A forma cristalina B pode ser caracterizada por espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 8,5 a cerca de 9 graus 290, de cerca de 11 a cerca de 12 graus 29, de cerca de 13 a cerca de 14 graus 206, de cerca de 14 a cerca de 15 graus 20, de cerca de 16 a cerca de 17 graus 20 e/ou de cerca de 23 a cerca de 24,5 graus 20.
[00203] Uma concretização inclui resiquimod como de sal de tartarato na forma cristalina C. A forma cristalina C pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 7 a cerca de 8 graus 260 cerca de 10 a 11,5 graus 20, e/ou cerca de 20 a cerca de 21 graus 20.
[00204] Os compostos de Fórmula I também podem ser preparados como sais fumarato. Em outra concretização, OS compostos de Fórmula I descritos no presente pedido de patente podem ser preparados como sal fumarato nas formas cristalinas A, B e/ou C.
[00205] Uma concretização inclui resiquimod como sal fumarato na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 6 a cerca de 7 graus 20, de cerca de 7 a cerca de 8 graus 20, de cerca de 9 a cerca de 10,5 graus 209, de cerca de 12 a cerca de 14 graus 26, de cerca de 18 a cerca de 19 graus 26, de cerca de 19 a cerca de 20 graus 20, de cerca de 23 a cerca de 24,5 graus 20 e/ou de cerca de 25 a cerca de 26 graus 20 .
[00206] Uma concretização inclui resiquimod como sal fumarato na forma cristalina B. A forma cristalina B pode ser caracterizada por espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 9,5 a cerca de 10,5 graus 20, de cerca de 12 a 13 graus 29, de cerca de 15 a cerca de 16 graus 20, de cerca de 17 a cerca de 18 graus 20, de cerca de 19 a cerca de 21 graus 26 e/ou de cerca de 25 a cerca de 26 graus 20.
[00207] Uma concretização inclui resiquimod como sal fumarato na forma cristalina C. A forma cristalina C pode ser caracterizada por espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 6 a cerca de 7 graus 20, de cerca de 9 a cerca de 10 graus 269, de cerca de 11 a cerca de 12 graus 20, de cerca de 15 a cerca de 16 graus 20, de cerca de 21 a cerca de 22 graus 20, de cerca de 26 a cerca de 27 graus 20 e/ou de cerca de 27,5 a cerca de 28,5 graus 20.
[00208] Os compostos de fórmula I também podem ser preparados como sais citrato. Em outra concretização, oOS compostos de Fórmula I descritos neste documento podem ser preparados como sal citrato nas formas cristalinas A e/ou B.
[00209] Uma concretização inclui resiquimod como sal citrato na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 5 a cerca de 6,5 graus 20, de cerca de 11 a cerca de 12 graus 20, de cerca de 14,5 a cerca de 15,5 graus 20, de cerca de 17 a cerca de 18,5 graus 20, de cerca de 19 a cerca de 20,5 graus 20, de cerca de 21 a cerca de 22 graus 20, de cerca de 26 a cerca de 27 graus 20 e/ou de cerca de 27,5 a cerca de 28,5 graus 20 .
[00210] Uma concretização inclui resiquimod como sal citrato na forma cristalina B. A forma cristalina B pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 5,5 a cerca de 6,5 graus 20, de cerca de 8 a cerca de 9 graus 20, de cerca de 9,5 a cerca de 10,5 graus 20, de cerca de 11 a cerca de 12,5 graus 20, de cerca de 18 a cerca de 19,5 graus 20 e/ou de cerca de 21 a cerca de 24,5 graus 20.
[00211] Os compostos de fórmula I também podem ser preparados como sais lactato. Em outra concretização, OS compostos de Fórmula I descritos neste documento podem ser preparados como sal lactato nas formas cristalinas A e/ou B.
[00212] Uma concretização inclui resiquimod como sal lactato na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada por espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 5 a cerca de 8 graus 20, de cerca de 8 a cerca de 9 graus 269, de cerca de 10 a cerca de 11 graus 20, de cerca de 12,5 a cerca de 13,5 graus 260, de cerca de 18,5 a cerca de 19,5 graus 26 e/ou de cerca de 22 a cerca de 23 graus 20.
[00213] Uma concretização inclui resiquimod como sal lactato na forma cristalina B. A forma cristalina B pode ser caracterizada por espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 5 a cerca de 6 graus 20, de cerca de 6,5 a cerca de 8 graus 20, de cerca de 9 a cerca de 10,5 graus 206 e/ou de cerca de 13,5 a cerca de 14,5 graus
20.
[00214] Os compostos de fórmula I também podem ser preparados como sais succinato. Em outra concretização, os compostos de Fórmula I descritos neste documento podem ser preparados como sal succinato nas formas cristalinas A e/ou B.
[00215] Uma concretização inclui resiquimod como sal succinato na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 5 a cerca de 8 graus 20, de cerca de 9 a cerca de 11,5 graus 269, de cerca de 18 a cerca de 19 graus 29, de cerca de 23 a cerca de 24 graus 20 e/ou de cerca de 24,5 a cerca de 25,5 graus 20.
[00216] Uma concretização inclui resiquimod como sal succinato na forma cristalina B. A forma cristalina B pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 8 a cerca de 9 graus 20, de cerca de 10 a cerca de 11 graus 26, de cerca de 12 a cerca de 13 graus 206, de cerca de 14 a cerca de 15 graus 20, de cerca de 16 a cerca de 17 graus 26, de cerca de 17 a cerca de 18 graus 206 e/ou de cerca de 23,5 a cerca de 24,5 graus
20.
[00217] Os compostos de fórmula I também podem ser preparados como sais tosilato. Em outra concretização, OS compostos de Fórmula I descritos neste pedido de patente podem ser formados como sal tosilato nas formas cristalinas A e/ou B.
[00218] Uma concretização inclui resiquimod como sal tosilato na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 4 a cerca de 5 graus 20, de cerca de 9 a cerca de 10 graus 29, de cerca de 16 a cerca de 17 graus 209, de cerca de 19 a cerca de 21 graus 20 e/ou de cerca de 24 a cerca de 28 graus 20.
[00219] Uma concretização inclui resiquimod como sal tosilato na forma cristalina B. A forma cristalina B pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 5 a cerca de 6 graus 20, de cerca de 7 a cerca de 9 graus 20, de cerca de 9,5 a cerca de 11,5 graus 209, de cerca de 12 a cerca de 14 graus 20, de cerca de 15 a cerca de 19 graus 20, de cerca de 19 a cerca de 20,5 graus 26 e/ou de cerca de 23 a cerca de 24 graus 20.
[00220] Os compostos de fórmula I também podem ser preparados como sais mesilato. Numa concretização dos compostos de Fórmula I descritos neste pedido de patente podem ser preparados como sal mesilato na forma cristalina A.
[00221] Uma concretização inclui resiquimod como sal de mesilato na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 8 a cerca de 9 graus 20, de cerca de 12 a cerca de 13 graus 26, de cerca de 14 a cerca de 15 graus 206, de cerca de 16 a cerca de 17 graus 20, de cerca de 18 a cerca de 19,5 graus 20, de cerca de 21 a cerca de 22 graus 20 e/ou de cerca de 25,5 a cerca de 26,5 graus
20.
[00222] Os compostos de fórmula I também podem ser preparados como sais oxalato. Em outra concretização, oOS compostos de Fórmula I descritos neste pedido de patente podem ser preparados como sal oxalato nas formas cristalinas A e/ou B.
[00223] Uma concretização inclui resiquimod como sal oxalato na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 9 a cerca de 10 graus 20, de cerca de 14 a cerca de 15 graus 20, de cerca de 17 a cerca de 18 graus 209, de cerca de 18,5 a cerca de 20 graus 20, de cerca de 21 a cerca de 22 graus 206, de cerca de 23 a cerca de 25,5 graus 26 e/ou de cerca de 30 a cerca de 31 graus 20.
[00224] Uma concretização inclui resiquimod como sal oxalato na forma cristalina B. A forma cristalina B pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 5 a cerca de 6 graus 20, de cerca de 9,5 a cerca de 10 graus 29, de cerca de 10,5 a cerca de 11,5 graus 206, de cerca de 13 a cerca de 13,5 graus 20, de cerca de 14,5 a cerca de 15,5 graus 20, de cerca de 16,5 a cerca de 18 graus 20, de cerca de 22 a cerca de 24,5 graus e/ou de cerca de 27 a cerca de 28 graus 20 .
[00225] Os compostos de fórmula I também podem ser preparados como sais gentisato. Em outra concretização, OS compostos de Fórmula I descritos neste documento podem ser preparados como sal gentisato nas formas cristalinas A e/ou B.
[00226] Uma concretização inclui resiquimod como sal gentisato na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 6 a cerca de 7,5 graus 290, de cerca de 8 a 9 graus 269, de cerca de 10 a cerca de 11 graus 20, de cerca de 14 a cerca de 15 graus 20, de cerca de 16 a cerca de 17 graus 28, de cerca de 18 a cerca de 19 graus 20, de cerca de 20 a cerca de 21,5 graus 20 e/ou de cerca de 22,5 a cerca de 23,5 graus 26 .
[00227] Uma concretização inclui resiquimod como sal gentisato na forma cristalina B. A forma cristalina B pode ser caracterizada por espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 6 a cerca de 7 graus 20, de cerca de 10 a cerca de 10,5 graus 20, de cerca de 12 a cerca de 13 graus 20, de cerca de 20 a cerca de 21 graus 20, de cerca de 24 a cerca de 24,5 graus 20 e/ou de cerca de 26 a cerca de 26,5 graus 20.
[00228] Os compostos de fórmula I também podem ser preparados como sais benzoato. Em outra concretização, OS compostos de Fórmula I descritos neste documento podem ser preparados como sal benzoato nas formas cristalinas A e/ou B.
[00229] Uma concretização inclui resiquimod como sal benzoato na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 7 a cerca de 9 graus 20, de cerca de 10 a cerca de 11,5 graus 20, de cerca de 12 a cerca de 12,5 graus 20, de cerca de 14 a cerca de 16,5 graus 20, de cerca de 19 a cerca de 22 graus 260, de cerca de 23,5 a cerca de 24,5 graus 29, de cerca de 28,5 a cerca de 29 graus e/ou de cerca de 29 a cerca de 30 graus 20 .
[00230] Uma concretização inclui resiquimod como sal benzoato na forma cristalina B. A forma cristalina B pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 7 a cerca de 8,5 graus 20, de cerca de 12 a cerca de 14 graus 29, de cerca de 18 a cerca de 19 graus 26, de cerca de 19,5 a cerca de 20,5 graus 20, de cerca de 21 a cerca de 23 graus 29, de cerca de 24 a cerca de 25 graus 20 e/ou de cerca de 26 a cerca de 27 graus 20.
[00231] Os compostos de fórmula I também podem ser preparados como sais nitrato. Em outra concretização, oOS compostos de Fórmula I descritos neste pedido de patente podem ser preparados como sal nitrato nas formas cristalinas A e/ou B.
[00232] Uma concretização inclui resiquimod como sal nitrato na forma cristalina A. A forma cristalina A pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 9 a cerca de 9,5 graus 20, de cerca de 10 a cerca de 10,5 graus 26, de cerca de 11,5 a cerca de 12,5 graus 29, de cerca de 14 a cerca de 15 graus 20, de cerca de 16 a cerca de 17,5 graus 26, de cerca de 20 a cerca de 22,5 graus 20, de cerca de 25 a cerca de 26 graus e/ou de cerca de 28,5 a cerca de 29,5 graus 20 .
[00233] Uma concretização inclui resiquimod como sal nitrato na forma cristalina B. A forma cristalina B pode ser caracterizada pelo espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 9 a cerca de 10 graus 20, de cerca de 12,5 a cerca de 13 graus 20, de cerca de 14 a cerca de 16 graus 209, de cerca de 19,5 a cerca de 21 graus 20, de cerca de 25 a cerca de 26 graus 20 e/ou de cerca de 26 a cerca de 27 graus 20.
[00234] Em algumas concretizações, o sal monossulfato na forma cristalina A pode se converter em hemissulfato em água de atividade 0,8. Além disso, sal monossulfato na forma cristalina A pode demonstrar boa estabilidade físico-química a 80 ºC por 24 horas ou mais.
[00235] Em algumas concretizações, as formas cristalinas dos compostos descritos neste pedido de patente têm o padrão XRPD da Fig. 1, Fig. 4, Fig. 7, Fig. 10, Fig. 13, Fig. 16, Fig. 19, Fig. 48, Fig. 50 , Fig. 54, Fig. 59, Fig. 61, Fig. 63, Fig. 65, Fig. 67, Fig. 69, Fig. 71, Fig. 73, Fig. 75 Fig. 75, Fig. 77, Fig. 78, Fig. 79, Fig. 83, Fig. 84, Fig. 85, Fig. 89, Fig. 90, Fig. 93, Fig. 94, Fig. 97, Fig. 98, Fig. 101, Fig. 101, Fig. 102, Fig. 105 , Fig. 107, Fig. 108, Fig. 111, Fig. 112, Fig. 115, Fig. 116, Fig. 119, Fig. 120, Fig. 124, Fig. 126, Fig. 126, Fig. 128, Fig. 132, Fig. 134, Fig. 136 ou Fig. 138.
[00236] Em algumas concretizações, as formas cristalinas dos compostos de Fórmula I podem ser ligeiramente higroscópicas. Em outras concretizações, as formas cristalinas dos compostos de Fórmula I podem ser não higroscópicas. Essas formas cristalinas também podem não apresentar alteração de forma após teste de Sorção Dinâmica por Vapor (DVS, na sigla em inglês).
[00237] Em outras concretizações, quando comparadas à forma de base livre de composto de Fórmula I, as formas cristalinas exibem solubilidade melhorada ou comparável em água e meios biorrelevante à temperatura ambiente.
[00238] Além disso, as formas cristalinas podem ter estabilidade física e química quando comparadas com composto de Fórmula I de base livre. Em algumas concretizações, nenhuma alteração de forma e/ou diminuição da pureza pôde ser exibida quando comparada à forma de base livre, a ºC/60% de UR e 40 ºC/75% de UR. Em algumas concretizações, essa ausência de alteração de forma e/ou diminuição da pureza pode permanecer por pelo menos cerca de 1 semana, pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 6 meses ou pelo menos cerca de 1 ano.
[00239] Outra concretização fornece solubilidade aquosa melhorada das formas cristalinas do composto de Fórmula I em comparação com o composto original ou à sua forma de base livre. Outra concretização proporciona solubilidade aquosa melhorada das formas cristalinas de resiquimod em comparação com o composto original ou à sua forma de base livre.
[00240] Outra concretização fornece valores modificados de biodisponibilidade oral das formas cristalinas do composto de Fórmula I em comparação com o composto original administrado por via oral ou com sua forma de base livre. Outra concretização fornece valores modificados de biodisponibilidade oral das formas cristalinas de resiquimod em comparação com o composto original administrado por via oral ou sua forma de base livre.
[00241] As técnicas e abordagens estabelecidas na presente revelação podem ainda ser usadas pelo especialista na técnica para preparar variantes delas; as variantes são consideradas parte da presente revelação.
[00242] As formas cristalinas dos compostos de Fórmula I descritas no presente pedido de patente podem ser usadas para tratar doença ou condição. Em algumas concretizações, a doença ou condição é o câncer. Os cânceres podem incluir câncer de mama, câncer de cabeça e pescoço, câncer de ovário, câncer de útero, câncer de pele, câncer de cérebro, câncer de bexiga, câncer de tireoide, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer de pulmão, câncer ocular, câncer de garganta, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer intestinal, câncer retal, câncer testicular, câncer de ovário, câncer vaginal, câncer ósseo, câncer de sangue, câncer de próstata e similares.
[00243] As formas cristalinas dos compostos de Fórmula I descritas neste documento podem ser usadas para tratar tumor em paciente que dele necessite. Em algumas concretizações, o tumor é carcinoma, sarcoma, blastoma ou suas combinações.
[00244] O carcinoma pode incluir, entre outros, tumor de glândula adrenal, tumor ósseo, tumor cerebral, tumor de mama, tumor de brônquios, tumor de cólon, tumor de vesícula biliar, tumor de rim, tumor de laringe, tumor de fígado, tumor de pulmão, tumor neural, tumor pancreático, tumor de próstata, tumor de paratireoide, tumor de pele, tumor de estômago e tumor de tireoide.
Em outros aspectos desta concretização, o carcinoma inclui, entre outros, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, carcinoma anaplásico, carcinoma de células grandes, carcinoma de células pequenas e carcinoma de células escamosas.
Em outros aspectos desta concretização, O carcinoma inclui, entre outros, carcinoma de células pequenas, carcinoma combinado de células pequenas, carcinoma verrucoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, carcinoma de células de transição, papiloma invertido, lignite plástica, polipose adenomatosa familiar, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, vipoma, somatostatinoma, colangiocarcinoma, tumor de Klatskin, adenoma hepatocelular, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais, tumor endometrioide, Oncocitoma renal, prolactinoma, neoplasia endócrina múltipla, adenoma adrenocortical, carcinoma adrenocortical, célula de Hurthle, tumor —neuroendócrino, carcinoma cístico da adenoide, oncocitoma, adenocarcinoma de células claras, apudoma, cilindroma, hidradenoma papilar, hidrocistoma, siringoma, siringocistadenoma papilífero, cistadenoma, cistadenocarcinoma, carcinoma de células do anel de sinete, cistadenoma mucinoso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma mucoepidermóide, cistadenoma seroso ovariano, cistadenoma seroso pancreático, cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma seroso papilar, carcinoma ductal mamário, carcinoma ductal pancreático, comedocarcinoma, doença da mama de Paget, doença extramamária de Paget, carcinoma lobular in situ, carcinoma lobular invasivo, carcinoma medular da mama, câncer medular da tireoide, carcinoma de células acínicas, tumor de Warthin ou um timoma.
[00245] Os sarcomas podem incluir, entre outros, sarcoma de tecidos moles, sarcoma de tecido conjuntivo, sarcoma lipomatoso, sarcoma miomatoso, sarcoma misto e complexo estromal e mesotelial.
Em caracterizações desta concretização, oO sarcoma não hematológico inclui, entre outros, tumor adenomatoide, adenomioma, fibromatose infantil agressiva, rabdomiossarcoma alveolar, angiolipoleiomioma, angiomiolipoma, angioleiomioma, angiomixoma, angiossarcoma, fibroma aponeurótico, tumor de Askin, fibroxantoma atípico, lipoblastomatose benigna, tumor de Brenner, carcinossarcoma, lipoma condroide, condrossarcoma, sarcoma de células claras, sarcoma de células claras do rim, fibroma colagenoso, cistossarcoma filodes, dermatofibrossarcoma, dermatofibrossarcoma ."protuberante (DFSP, na sigla em inglês), fibroma desmoplásico, tumor desmoplásico de células redondas pequenas, fibromatose infantil difusa, sarcoma de Ewing/PNET, fibroma mixovascular familiar, fibroadenoma, fibroma da bainha do tendão, fibromatose coli, histiocitoma fibroso, fibrossarcoma, tumor estromal gastrointestinal (GIST, na sigla em inglês), leiomioma genital, hemangioendotelioma, hepatoblastoma, hibernoma, histiocitoma, fibromatose digital infantil, lipoma intradérmico de células fusiformes, fibromatose hialina juvenil, sarcoma de Kaposi, leiomiossarcoma, lipossarcoma, nefroma mesoblástico, mesotelioma, tumor Múlleriano misto, leiomionmna cutâneo múltiplo, síndrome de leiomiomatose cutânea e uterina múltipla, mielolipoma, miossarcoma, lipossarcoma mixoide, mixossarcoma, fibrolipoma neural, neurofibrossarcoma, fibrose submucosa oral, tumor fibromixoide ossificante, osteossarcoma, pancreatoblastoma, tumor filodes, fibromatose plantar, adenoma pleomórfico,
fibroma pleomórfico, lipoma pleomórfico, rabdomiossarcoma, sarcoma botrioide, sarcoma de schwannoma, leiomioma cutâneo solitário, tumor fibroso solitário, lipoma de células fusiformes, tumor estromal de potencial maligno indeterminado (STUM, na sigla em inglês), sarcoma sinovial, sarcoma vascular ou tumor de Wilms.
[00246] os blastomas podem incluir, entre outros, condroblastoma, hepatoblastoma, meduloblastoma, nefroblastoma, neuroblastoma, pancreatoblastoma, blastoma pleuropulmonar, retinoblastoma ou lioblastoma multiforme.
[00247] O resiquimod e os compostos de Fórmula 1 relacionados descritos neste documento podem ser agonistas de TLR7/TLR8. Estudos descobriram que muitos tumores sólidos, como câncer de mama, câncer de cabeça e pescoço ou câncer de ovário, têm invasão de pDC e fatores secretados por células tumorais que inibem a maturação de DC. Essas células DC imaturas não tiveram papel na promoção da imunidade antitumoral. Por outro lado, as DCs no microambiente tumoral promovem o crescimento tumoral inibindo a imunidade antitumoral e promovendo a angiogênese. Existem evidências de que o agonista do receptor 7 do Tipo Toll imiquimod e os medicamentos CpG do agonista do receptor 9 do Tipo Toll podem estimular o pDC no microambiente do tumor para inibir o desenvolvimento do tumor.
[00248] As células assassinas naturais (NK, na sigla em inglês) são um Tipo de linfócito citotóxico que constitui componente importante do sistema imunológico. As células NK são um subconjunto de linfócitos do sangue periférico definido pela expressão de CD56 ou CD 16 e pela ausência do receptor de células T (CD3). Eles reconhecem e matam linhas celulares transformadas sem iniciação de maneira irrestrita ao MHC. As células NK desempenham um papel importante na rejeição de tumores e células infectadas por vírus. O processo pelo qual uma célula NK reconhece uma célula alvo e entrega um sinal suficiente para desencadear a lise do alvo é determinado por uma matriz de receptores inibidores e ativadores na superfície celular. A discriminação NK do próprio contra o próprio alterado envolve o reconhecimento inibidor de receptores de moléculas MHC-I e ligantes não-MHC como CD48 e Clr-lb. O reconhecimento NK de células infectadas ou danificadas (alteração do próprio) é coordenado por ligantes induzidos por estresse (por exemplo, MICA, MICB, Rael, H60, Multl) ou ligantes codificados por vírus (por exemplo, ml57, hemaglutinina) reconhecidos por vários receptores ativadores, incluindo NKG2D, Ly49H e NKp46/Ncrl.
[00249] As células NK representam a célula linfoide predominante no sangue periférico por muitos meses após oO transplante de células-tronco alogênicas ou autólogas e têm um papel primário na imunidade a patógenos durante esse período.
[00250] As células NK humanas mediam a lise de células tumorais e células infectadas por vírus por citotoxicidade natural e citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) .
[00251] As células NK humanas são controladas por sinais citolíticos positivos e negativos. Os sinais negativos (inibitórios) são transduzidos pelo domínio C-lectina que contenha os receptores CD94/NKG2A e por alguns Receptores Assassinos do Tipo Imunoglobulina (KIRs, na sigla em inglês). A regulação da lise de NK por sinais inibitórios é conhecida como a hipótese do "próprio em falta", em que alelos específicos da classe I do HLA expressos na superfície da célula-alvo ligam receptores inibitórios nas células NK. A regulação negativa das moléculas de HLA nas células tumorais e em algumas células infectadas por vírus (por exemplo, CMV) reduz essa inibição abaixo de um limite-alvo e as células- alvo podem se tornar suscetíveis à lise mediada por células NK se as células-alvo também carregarem e ativarem as moléculas NK. Os agonistas de TLR7, TLR8 ou TLR9 podem ativar mDC e pDCs para produzir IFNs do Tipo I e expressar moléculas co-estimuladoras como o ligante GITR, que subsequentemente ativam células NK para produzir IFN-g e promovem potencialmente a função de matar células NK.
[00252] Os receptores inibitórios se dividem em dois grupos, os da superfamília Ig denominados Receptores Assassinos de Imunoglobulina (KIRsS) e os da família das lectinas, o NKG2, que formam dímeros com CD94 na superfície celular. Os KIRs têm uma estrutura extracelular de 2 ou 3 domínios e se ligam a HLA-A, -B ou -C. Os complexos NKG2/CD94 ligam HLA-E.
[00253] os KIRS inibitórios têm até 4 domínios intracelulares que contêm ITIMs e os mais bem caracterizados são KIRZDL1, KIR2DL2 e KIR2DL3 que são conhecidos por ligar moléculas HLA-C. KIR2DL2 e KIR2DL3 ligam-se aos alelos do grupo 1 HLA-C enquanto KIR2DL1 liga-se aos alelos do grupo
2. Certas células de leucemia/linfoma expressam alelos HLA- C do grupo 1 e 2 e são conhecidas por serem resistentes à lise celular mediada por NK.
[00254] No que diz respeito aos sinais de ativação positiva, acredita-se que o ADCC seja mediado por CD 16, e vários receptores desencadeantes responsáveis pela citotoxicidade natural foram identificados, incluindo CD2, CD38, CD69, NKRP-I, CD40, B7-2, NK- TR, NKp46, NKp30 e NKp44.
Além disso, várias moléculas KIR com caudas intracitoplasmáticas curtas também são estimulantes. Sabe- se que esses KIRs (KIR2DSl1, KIR2DS2 e KIR2DS4) se ligam ao HLA-C; seus domínios extracelulares são idênticos aos seus KIRs inibidores relacionados. Os KIRs ativadores carecem dos ITIMsS e associam-se ao DAP 12, levando à ativação das células NK. O mecanismo de controle da expressão de KIRs inibitórios versus ativadores permanece desconhecido.
[00255] Vários relatórios descreveram a expressão de TLRs em câncer de camundongo ou humano ou em linhas celulares de câncer. Por exemplo, TLR1 a TLR6 são expressas por linhas celulares de tumor de cólon, pulmão, próstata e melanoma em camundongos, TLR3 é expresso em células de câncer de mama humano, células de hepatocarcinoma e carcinoma gástrico expressam TLR2 e TLR4 e TLR9 e TLR4 são expressas por células cancerosas de pulmão humano. TLR7 e TLR8 são encontrados nas células tumorais do câncer de pulmão humano.
[00256] TLR é uma família de proteínas que detectam um produto microbiano e/ou iniciam a resposta imune adaptativa. TLRs ativam a célula dendrítica (DC, na sigla em inglês) TLRs são moléculas de membrana conservadas que abrangem o ectodomínio de repetições ricas em leucina, o domínio transmembranar e o domínio intracelular de TIR (receptor toll/interleucina). Os TLRs reconhecem estruturas distintas nos micróbios, geralmente chamados de "PAMPS" (sigla em inglês para "padrões moleculares associados a patógenos") A ligação do ligante aos TLRs invoca uma cascata de vias de sinalização intracelular que induzem a produção de fatores envolvidos na inflamação e imunidade.
[00257] TLR7 e TLR8 são filogeneticamente e estruturalmente relacionados. TLR7 é expresso seletivamente por células B e pDCs humanas. TLR8 é predominantemente expresso em mDCsS, monócitos, macrófagos e células supressoras mieloides. Os agonistas específicos de TLR7 ativam DCs plasmocitoides (pDCs) para produzir grandes quantidades de IFNs do Tipo 1 e expressam altos níveis de moléculas co-estimulatórias que promovem a ativação de células T, células NK, células B e mDCs. Os agonistas específicos de TLR8 ativam DCs mieloides, monócitos, macrófagos ou células supressoras derivadas de mieloides para produzir grandes quantidades de IFN Tipo 1, IL-12 e IL- 23 e expressam altos níveis de MHC classe I, MHC classe II e moléculas co-estimulatórias que promovem a ativação de células T CD4 e CD8+ antígeno-específicas.
[00258] As composições farmacêuticas, que incluem as formas cristalinas dos compostos descritos no presente pedido de patente, podem ser administradas a animais, por exemplo a um mamífero. Em algumas concretizações, o mamífero pode ser humano, gato, cachorro, cavalo, porco, vaca, baleia semelhantes.
[00259] As composições farmacêuticas podem ser preparadas pela combinação de quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma forma cristalina de composto descrito neste documento com excipientes farmacêuticos “convencionais aceitáveis e pela preparação de formas de dosagem unitárias adequadas para uso terapêutico. Como usado neste pedido de patente, o termo "composição farmacêutica" e refere-se a uma concentração terapeuticamente eficaz de composto ativo, como, por exemplo, qualquer das formas cristalinas dos compostos descritos neste pedido de patente. Preferencialmente, a composição farmacêutica não produz reação adversa, alérgica ou outra reação desagradável ou indesejável quando administrada. Composição farmacêutica revelada neste documento pode ser útil para aplicações médicas e veterinárias. Uma composição farmacêutica pode ser administrada isoladamente ou em combinação com outros compostos — ativos suplementares, agentes, drogas — ou hormônios. As composições farmacêuticas podem ser fabricadas usando qualquer um de uma variedade de processos, incluindo, entre outros, mistura convencional, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulamento, aprisionamento e liofilização. A composição farmacêutica pode assumir qualquer uma de uma variedade de formas, incluindo, entre outras, solução estéril, suspensão, emulsão, liofilizado, pastilha, comprimido, pílula, cápsula, pó, xarope, elixir ou qualquer outra forma de dosagem adequada para administração.
[00260] A composição farmacêutica pode ser formulação líquida, formulação semissólida ou formulação sólida. Formulação revelada neste documento pode ser produzida de maneira a formar fase, tal como, por exemplo, óleo ou sólido. Alternativamente, formulação revelada neste pedido de patente pode ser produzida de maneira a formar duas fases, como, por exemplo, uma emulsão. Composição farmacêutica revelada neste documento destinada a tal administração pode ser preparada de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas.
[00261] As formulações líquidas adequadas para injeção ou administração tópica (por exemplo, ocular) podem compreender soluções aquosas ou não aquosas estéreis fisiologicamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões e pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Exemplos de veículos, diluentes ou solventes aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol (PEG), glicerol e similares), suas misturas adequadas, óleos vegetais (como azeite) e ésteres orgânicos injetáveis, como oleato de etila. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões e pelo uso de surfactantes.
[00262] As formulações semissólidas adequadas para administração tópica incluem, entre outras, unguentos, cremes, pomadas e géis. Em tais formulações sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um excipiente (ou veículo) normalmente inerte, como o lipídeo e/ou polietilenoglicol.
[00263] As formulações sólidas adequadas para administração oral incluem cápsulas, pastilhas, pílulas, pós e grânulos. Em tais formulações sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um excipiente (ou veículo) normalmente inerte, como citrato de sódio ou fosfato bicálcico ou (a) enchimentos ou diluentes, como por exemplo amidos, lactose, Sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, (b) aglutinantes, como por exemplo, carboximetilcelulose, alinha, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, (c) umectantes, como por exemplo, glicerol, (d) agentes desintegrantes, como por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos complexos e carbonato de sódio, (e) retardadores de solução, como por exemplo, parafina, (£f) aceleradores de absorção, como por exemplo, compostos de amônio quaternário, (g) agentes molhantes, como por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, (h) adsorventes, como por exemplo, caulino e bentonita, e (i) lubrificantes, como por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio ou suas misturas. No caso de cápsulas, pastilhas e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes.
[00264] Em formulações líquidas e semissólidas, a concentração de formas cristalinas dos compostos aqui descritos pode estar entre cerca de 50 mg/mL a cerca de 1.000 mg/mL. Quanto às caracterizações desta concretização, a quantidade terapeuticamente eficaz da forma cristalina dos compostos descritos neste pedido de patente pode ser de, por exemplo, cerca de 50 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, cerca de 50 mg/mL a cerca de 300 mg/mL, cerca de 50 mg/mL a cerca de 400 mg/mL, cerca de 50 mg/mL a cerca de 500 mg/mL, cerca de 50 mg/mL a cerca de 600 mg/mL, cerca de 50 mg/mL a cerca de 700 mg/mL, cerca de 50 mg/mL a cerca de 800 mg/mL, cerca de 50 mg/mL a cerca de 900 mg/mL, cerca de 50 mg/mL a cerca de 1.000 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 300 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 400 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 500 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 600 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 700 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 800 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 900 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 1.000 mg/mL, cerca de 200 mg/mL a cerca de 300 mg/mL, cerca de 200 mg/mL a cerca de 400 mg/mL, cerca de 200 mg/mL a cerca de 500 mg/mL, cerca de 200 mg/mL a cerca de 600 mg/mL , cerca de 200 mg/mL a cerca de 700 mg/mL, cerca de 2 00 mg/mL a cerca de 800 mg/mL, cerca de 200 mg/mL a cerca de 900 mg/mL, cerca de 200 mg/mL a cerca de 1.000 mg/mL, cerca de 300 mg/ml a cerca de 400 mg/mL, cerca de 300 mg/mL a cerca de 500 mg/mL, cerca de 300 mg/mL a cerca de 600 mg/mL, cerca de 300 mg/mL a cerca de 700 mg/mL, cerca de 300 mg/mL a cerca de 800 mg/mL, cerca de 300 mg/mL a cerca de 900 mg/mL, cerca de 300 mg/mL a cerca de 1.000 mg/mL, cerca de 400 mg/mL a cerca de 500 mg/mL, cerca de 400 mg/mL a cerca de 600 mg/mL, cerca de 400 mg/mL a cerca de 700 mg/mL, cerca de 400 mg/mL a cerca de 800 mg/mL, cerca de 400 mg/mL a cerca de 900 mg/mL, cerca de 400 mg/mL a cerca de 1.000 mg/mL, cerca de 500 mg/ml a cerca de 600 mg/mL, cerca de 500 mg/mL a cerca de 700 mg/mL, cerca de 500 mg/mL a cerca de 800 mg/mL, cerca de 500 mg/mL a cerca de 900 mg/mL, cerca de 500 mg/mL a cerca de 1.000 mg/mL , cerca de 600 mg/mL a cerca de 700 mg/mL, cerca de 600 mg/mL a cerca de 800 mg/mL, cerca de 600 mg/mL a cerca de 900 mg/mL ou cerca de 600 mg/mL a cerca de 1.000 mg/mL.
[00265] Em formulações semissólidas e sólidas, a quantidade da forma cristalina dos compostos aqui descritos pode estar entre cerca de 0. 01% a cerca de 45% em peso. Quanto às caracterizações desta concretização, a quantidade da forma cristalina dos compostos descritos neste pedido de patente pode ser de, por exemplo, cerca de 0,1% a cerca de 45% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 40% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 35% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 25% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 20% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 15% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso, cerca de 1% a cerca de 45% em peso, cerca de 1% a cerca de 40% em peso, cerca de 1% a cerca de 35% em peso, cerca de 1% a cerca de 30% em peso, cerca de 1% a cerca de 25% em peso, cerca de 1% a cerca de 20% em peso, cerca de 1% a cerca de 15% em peso, cerca de 1% a cerca de 10% em peso, cerca de 1% a cerca de 5% em peso, cerca de 5% a cerca de 45% em peso, cerca de 5% a cerca de 40% em peso, cerca de 5% a cerca de 35% em peso, cerca de 5% a cerca de 30% em peso, cerca de 5% a cerca de 25% em peso, cerca de 5% a cerca de 20% em peso, cerca de 5% a cerca de 15% em peso, cerca de 5% a cerca de 10% em peso, cerca de 10% em peso a cerca de 45% em peso, cerca de 10% a cerca de 40% em peso, cerca de 10% a cerca de 35% em peso, cerca de 10% a cerca de 30% em peso, cerca de 10% a cerca de 25% em peso, cerca de 10% a cerca de 20% em peso, cerca de 10% a cerca de 15% em peso, cerca de 15% a cerca de 45% em peso, cerca de 15% a cerca de 40% em peso, cerca de 15% a cerca de 35% em peso, cerca de 15% a cerca de 30% em peso, cerca de 15% a cerca de 25% em peso, cerca de 15% a cerca de 20% em peso, cerca de 20% a cerca de 45% em peso, cerca de 20% a cerca de 40% em peso, cerca de 20% a cerca de 35% em peso, cerca de 20% a cerca de 30% em peso, cerca de 20% a cerca de 25% em peso, cerca de 25% a cerca de 45% em peso, cerca de 25% a cerca de 40% em peso, cerca de 25% a cerca de 35% em peso ou cerca de 25% a cerca de 30% em peso.
[00266] A composição farmacêutica revelada neste documento pode opcionalmente incluir veículo farmaceuticamente aceitável que facilite o processamento de composto ativo em composições farmaceuticamente aceitáveis. Esse veículo geralmente é misturado com um composto ativo ou pode diluir ou conter o composto ativo e pode ser um agente sólido, semissólido ou líquido. Qualquer um de uma variedade de veículos farmaceuticamente aceitáveis pode ser utilizado, incluindo, entre outros, meios aquosos, tais como, por exemplo, água, solução salina, glicina, ácido hialurônico e similares; veículos sólidos como, por exemplo, amido,
estearato de magnésio, manitol, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, sacarose, lactose, trealose, carbonato de magnésio e similares; solventes; meio de dispersão; revestimentos; agentes antibacterianos e antifúngicos; agentes isotônicos e retardadores de absorção; ou qualquer outro ingrediente inativo.
[00267] Composição farmacêutica revelada neste documento pode opcionalmente incluir, entre outros, outros componentes farmaceuticamente aceitáveis (ou componentes farmacêuticos), incluindo, entre outros, tampões, conservantes, ajustadores de tonicidade, sais, antioxidantes, agentes de ajuste da osmolaridade, substâncias fisiológicas, substâncias farmacológicas, agentes de volume, agentes emulsificantes agentes molhantes, adoçantes ou aromatizantes e similares. Vários tampões e meios para ajustar o pH podem ser utilizados para preparar a composição farmacêutica revelada neste pedido de patente, desde que a preparação resultante seja farmaceuticamente aceitável. Tais tampões incluem, entre outros, tampões acetato, tampões borato, tampões citrato, tampões fosfato, solução salina tamponada neutra e solução salina tamponada com fosfato. Entende-se que ácidos ou bases podem ser utilizados para ajustar o pH de composição, conforme necessário. Antioxidantes —farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. Conservantes úteis incluem, sem limitação, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, composição de cloro estabilizada, como, por exemplo, clorito de sódio e quelantes, como, por exemplo, DTPA ou DTPA-bisamida, DTPA de cálcio, e CaNaDTPA-bisamida. Os ajustadores de tonicidade úteis em composições farmacêuticas incluem, entre outros, sais tais como, por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol ou glicerina e outro ajustador de tonicidade farmaceuticamente aceitável.
[00268] O método de tratamento de uma doença ou condição, como câncer, inclui a administração da nova forma cristalina da Fórmula I, como forma farmacêutica. A administração pode ser uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia ou mais. Em outras concretizações, a administração pode ser feita a cada dois dias, uma vez a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez por mês, uma vez a cada dois meses, a cada seis meses, uma vez por ano, ou similares. Exemplos Exemplo 1
1. Sumário
[00269] Triagem de sal para a base livre de resiquimod foi realizada para identificar candidatos a sal com propriedades físico-químicas adequadas. Além disso, foi realizada triagem de polimorfo para identificar as principais formas cristalinas do candidato a sal.
[00270] A triagem inicial de sal foi realizada sob 100 condições usando 19 ácidos (duas proporções molares de HCl) e cinco sistemas de solventes. Um total de 32 ocorrências cristalinas foram isolados e caracterizados por difração de raios X em pó (XRPD, na sigla em inglês), análise termogravimétrica (TGA), calorimetria de varredura diferencial (DSC, na sigla em inglês), com a estequiometria determinada por ressonância magnética nuclear de próton (RMN
'H) ou HPLC/IC. Considerando a classe de segurança dos ácidos utilizados, o número de polimorfos observados e as propriedades físico-químicas, sete sais cristalinos, como sal mono-HCl, sal di-HCl, sulfato, fosfato, maleato, malato e adipato, foram selecionados como sais principais para avaliação adicional.
[00271] Todas as sete derivações de sal foram repreparadas para centenas de miligramas (exceto o sal di-HCl foi fornecido) e posteriormente avaliadas quanto à higroscopicidade, solubilidade cinética e estabilidade no estado sólido. Como os resultados mostram, 1) todas as derivações de sal eram levemente higroscópicas, sem alteração de forma após o teste DVS, exceto os sais de HCl; 2) em comparação com a base livre Tipo A; e FeSSIF) à temperatura ambiente (TA, 20 + 3 ºC), exceto maleato, 3) nenhuma alteração de forma e diminuição da pureza por HPLC foram detectadas para derivações de sal e base livre Tipo A abaixo de 25 ºC/60% UR e 40 ºC/75% UR por uma semana, exceto sal di-HCl, sugerindo boa estabilidade física e química.
[00272] Com base nos resultados da caracterização e avaliação, o sulfato foi selecionado como candidato a sal e repreparado na escala de 6 g para investigação de polimorfismo. Utilizando o sulfato Tipo A como material de partida, uma triagem de polimorfo foi realizada sob 100 condições. Foram obtidas três formas cristalinas, incluindo anidrato (Tipo A), solvato DMSO (Tipo B) e hemi-sulfato. Assim, o sulfato do Tipo A foi selecionado como a principal forma de monossulfato. O risco de dismutação e a termoestabilidade foram investigados no sulfato do Tipo A, e o resultado mostra: 1) sulfato do Tipo A convertido em hemissulfato em água de atividade de 0,8, indica o risco de dismutação na alta umidade relativa; 2) sulfato do Tipo A mostra boa estabilidade físico-química a 80 ºC por 24 horas.
2. Triagem de sal 2,1 Resumo da experiência
[00273] De acordo com o valor de pKa de 7,2 determinado em Sirius T3 e a solubilidade aproximada da base livre (807919- 05-A) à temperatura ambiente, dezenove formadores de sal e cinco sistemas de solventes foram utilizados para a triagem. A base livre foi dispersa no solvente selecionado com um frasco de vidro e o formador de sal correspondente foi adicionado com a razão de carga molar de 1:1 (para HCl/base livre, foram utilizadas duas proporções de 1:1 e 2:1). As misturas de base livre e ácido foram agitadas à TA por 2,5 dias. As soluções claras obtidas foram suspensas a 5 ºC durante a noite para induzir a precipitação. Se as amostras ainda estivessem limpas, elas estariam sujeitas a evaporação até a secura à temperatura ambiente, a fim de maximizar a chance de identificar o maior número possível de ocorrências cristalinas. Os sólidos resultantes foram isolados e analisados por XRPD.
[00274] Como resumido na Tabela 2-1, o total de 32 ocorrências cristalinas foi obtido e caracterizado por TGA e DSC, com a estequiometria determinada por RMN 'H ou HPLC/IC. Os dados de caracterização foram resumidos na Tabela 2-2 e informações detalhadas foram fornecidas na Seção 5.4.
Tabela 2-1 Resumo dos ensaios de triagem de sal MeOH/H,O Acetona EtOH EtOAC (v/v, Formador A B Cc 9:1)
E base base base base base em branco livre livre livre livre livre Tipo À Tipo A* Tipo À Tipo A* | Tipo A* Sal de Sal de Sal de Sal de Sal de HCl Tipo HCl Tipo 1 HCl (1:1) HCl Tipo HCl Tipo |HCl Tipo A+FB Tipo IA+FB Tipo
A A A A* A* Sal de Sal de Sal de Sal de Sal de HCl (2:1) HCl Tipo|/HCl Tipo | HCl Tipo | HCl Tipo | HCl Tipo A A B A A* sulfato sulfato | sulfato | sulfato H2SO, gel* Tipo À Tipo À Tipo À Tipo A* , maleato | maleato | maleato | maleato | maleato Ácido maleico Tipo À Tipo À Tipo À Tipo À Tipo A fosfato | fosfato | fosfato | fosfato | fosfato H;PO, Tipo À Tipo À Tipo À Tipo À Tipo A , tartarato|tartarato|/tartarato|tartarato|tartarato Ácido L-tartárico) Tipo À Tipo C Tipo À Tipo À Tipo B , fumarato | fumarato | fumarato | fumarato | fumarato 7| Ácido fumárico Tipo À Tipo À Tipo C Tipo À Tipo B , citrato | citrato | citrato | citrato Ácido cítrico gel* Tipo À Tipo B Tipo À Tipo À , glicolato|glicolatolglicolato|glicolatolglicolato Ácido glicólico Tipo À Tipo À Tipo À Tipo À Tipo A , malato malato malato malato malato 10] Ácido L-málico Tipo À Tipo À Tipo À Tipo À Tipo A , hipurato |hipurato | hipurato | hipurato | hipurato 11) Ácido hipúrico Tipo À Tipo À Tipo À Tipo À Tipo A
MeOH/H;O Acetona EtoH EtOAC (v/v, Formador A B Cc 9:1)
E o , . lactato | lactato | lactato | lactato | lactato 12) Ácido L-láctico Tipo B Tipo A* Tipo A |Tipo A** | Tipo A* o o succinato|succinato|succinato|succinato|succinato 13, Ácido succínico Tipo À Tipo À Tipo À Tipo À Tipo B o o adipato | adipato | adipato | adipato | adipato 14/ Ácido adípico Tipo À Tipo À Tipo À Tipo À Tipo A Ácido p- tosilato |tosilato|tosilato | tosilato | tosilato toluenossulfônico| Tipo À Tipo À Tipo À Tipo B Tipo A* , mesilato Ácido mesilato |mesilato |mesilato |mesilato 16) Tipo A+FB metanossulfônico| Tipo À Tipo A* Tipo À Tipo À Tipo A* , oxalato | oxalato | oxalato | oxalato | oxalato 17) Ácido oxálico Tipo À Tipo À Tipo À Tipo B Tipo A* o o gentisato|gentisato|lgentisato|gentisato|lgentisato 18) Ácido gentísico Tipo À Tipo À Tipo B Tipo À Tipo B o . benzoato | benzoato | benzoato | benzoato | benzoato 19 Ácido benzóico Tipo À Tipo À Tipo À Tipo À Tipo B nitrato nitrato | nitrato | nitrato | nitrato HNO; Tipo B+FB Tipo À Tipo B Tipo À Tipo À Tipo A* **; Sólidos foram gerados via pasta a 5 ºC durante a noite. FB: base livre (na sigla em inglês). *:; Amostras foram obtidas por evaporação até a secura à temperatura ambiente. Ensaios em branco foram montados para detectar qualquer alteração possível da base livre.
Tabela 2-2 Resumo da caracterização das ocorrências cristalinas Ácido proporção Perda de | Endotérmica Classe molar de ID da amostra peso (DSC, “ºC, . (base segura (TGA, %) pico) ácida) nça 250,0, Tipo À 807919-07-D1 3,5 1,00 266,6 103,5, Sal de I 36,46 110,2, HCl Tipo B 807919-07-C2 10,8 181,1, 1,73 249,8, 266,0 116,0 Maleato Tipo À I 807919-07-D4 1,4 226,7 0,98 8 134,0 Malato Tipo À I o 807919-07-B10 0,8 195,0 1,04 146,1 Adipato Tipo À I a 807919-07-B14 1,0 218,9 0,52 179,1 Hipurato | Tipo À I s 807919-07-B11 2,8 214,8 1,00 150,0 144,9, Tartarato | Tipo B I 807919-07-E6 3.2 0,52 9 245,8
229.9, Tipo À 807919-07-A7 0,8 238.0, 0,81
252.9 109,6, 116,0 226,8, . Fumarato | Tipo B I 807919-07-E7 4,2 0,61 8 237,9, 255,9
156.3, Tipo C 807919-07-C7 0,4 237.8, 1,03
248.8
Ácido proporção Perda de | Endotérmica Classe molar de ID da amostra peso (DSC, “C, . (base segura (TGA, %) pico) ácida) nça Citrato I 85,4, Tipo À 807919-07-C12 4,9 159,5, 1,07 Lactato I 90,08 169,4 142,9, Tipo B 807919-07-A12 0,6 0,96 160,2 118,0 5 Succinato 1 103,5, Tipo B 9 807919-07-E13 4,6 188,4, 0,52 209,6 172,2 111, Tosilato 11 5 185,4, Tipo B 1 807919-07-D15 5.3 0,92 189,9, 201,9 Oxalato 11 90,04 190,5, Tipo B 807919-07-D17 1,8 1,02 218,2 Gentisato 11 Tipo À 807919-07-A19 0,6 200,1 0,98 122,1 Benzoato 11 102,5, Tipo B 2 807919-07-E19 4,0 0,99 200,4 Nitrato 111 63,02 As amostras foram secadas a 50 ºC durante a noite antes da caracterização.
2,2 Repreparação e Caracterização de Leads de Sal
[00275] Com base nos resultados da caracterização, sete derivações de sal foram selecionadas e repreparadas para centenas de miligramas (exceto sal di-HCl Tipo A). Os critérios de seleção incluem, entre outros: 1) baixa preocupação com a segurança de ácidos (classe de segurança I), 2) picos de difração de raios X em pó (XRPD) sem halo amorfo aparente, 3) perda insignificante de peso na análise termogravimétrica (TGA) e 4) evento térmico puro com fusão acentuada na calorimetria de varredura diferencial (DSC). Os procedimentos de preparação para as derivações de sal, bem como outros sais descritos neste documento, são descritos na Tabela 2-3. Tabela 2-3 Procedimentos de preparação de sais Forma Procedimentos de preparação cristalina 1l. Pesar 200 mg de base livre (807919-05-A) em 5 mL de tetra-hidrofurano (THF) e agitar a 50 ºC para dissolver a amostra.
2. Adicionar 59 ul de HCl (taxa de carga de 1:1) à solução de base livre e, em seguida, mexer magneticamente com uma velocidade de 750 rpm à Sal mono-HCL temperatura ambiente (TA). Tipo À 3. Adicionar -2 mg de semente (807919-07-Dl) ao sistema. (807919-16-A) Posteriormente, agitar a suspensão à temperatura Método 1 ambiente por 5,5 horas.
4. Caracterizar a amostra úmida por XRPD e a forma cristalina está conforme com o Tipo A do sal mono- HCl.
5. Centrifugar e secar o bolo úmido a 50 ºC por 2 horas, seguido de secagem sob vácuo à temperatura ambiente por 1 hora.
6. Recolher os sólidos, 205,4 mg, com rendimento de
Forma Procedimentos de preparação cristalina 92,0%.
1. Pesar 328,5 mg de base livre do Tipo A para 10,5 mL de THF para obter uma solução clara.
2. Pipetar 0,5 mL de solução de base livre para um Sal mono-HCl frasco de vidro de 1,5 mL. Tipo À
3. Pipetar 4,0 mL de HCl para a solução de base livre (807919-16-A) e agitar à temperatura ambiente por 2,5 dias. Método 2
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1. Pesar 14,8 mg de base livre Tipo A a 0,5 ml. de EtOAc.
Sal HCl Tipo
2. Adicionar 8,0 mL de HCl à suspensão de base livre e
B agitar à temperatura ambiente por 2,5 dias. (807919-07- c2) 3. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1. Pesar 65 mg de ácido sulfúrico em um frasco de vidro de 20 ml. com 5 mL de THF.
2. Pesar 200 mg de base livre (807919-05-A, taxa de carga de 1:1) para a solução ácida e mexer magneticamente à velocidade de 750 rpm na temperatura ambiente.
Sulfato 3. Adicionar -2 mg de semente (807919-07-A3) ao sistema Tipo A e ainda mexer à temperatura ambiente durante a noite. (807919-11-A) | 4, caracterizar a amostra úmida por XRPD e a forma Método 1 cristalina está conforme com o sulfato Tipo A.
5. Arrefecer a suspensão a 5 ºC a uma taxa de 0,1 ºC/min e maturar a 5 ºC durante a noite.
6. Centrifugar e secar o bolo úmido a 50 ºC por 2 horas, seguido de secagem sob vácuo à temperatura ambiente durante a noite.
7. Recolher os sólidos, 247,1 mg com rendimento de
Forma Procedimentos de preparação cristalina 94,2%.
1. Pesar 330,3 mg de base livre do Tipo A para 21 mL de acetona para obter uma solução clara.
2. Pipetar 1,0 mL de solução de base livre para um Sulfato frasco de vidro de 1,5 mL. Tipo A
3. Pipetar 2,7 uL de ácido sulfúrico para a solução de (807919-11-A) base livre e agitar à TA por 2,5 dias. Método 2
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1. Pesar 9,9 mg de sulfato Tipo A em um frasco de vidro de 3 mL. Sulfato Tipo | 2. Adicionar 2 mL de DMSO a um frasco de vidro de 20 B mL. (807919-25- 3. Selar o frasco de 3 ml no frasco de 20 ml e manter Al3) o sistema em temperatura ambiente por 7 dias.
4. Isolar os sólidos para análise.
1. Pesar 14,9 mg de sulfato do Tipo A em um frasco de Hemissulfato vidro de 1,5 mL. Tipo À 2. Adicionar 0,5 mL de acetona/H20 (604:396, v/v) e (807919-34-A) agitar à temperatura ambiente por 5 dias. Método 1 3. Isolar os sólidos por centrifugação.
1. Pesar 60,7 mg de base livre do Tipo A a 0,3 mL de acetona/H20 (604:396, v/v). Hemissulfato | 2. Pipetar 5,5 pL de ácido sulfúrico para suspensão de Tipo À base livre. (807919-34-A) | 3. Adicionar -1 mg de semente e mexer à temperatura Método 2 ambiente durante a noite.
4. Isolar os sólidos por filtro a vácuo. Fosfato 1l. Pesar 200 mg de base livre (807919-05-A) em 5 mL de Tipo A
Forma Procedimentos de preparação cristalina (807919-11-C) THF e agitar a 50 ºC para dissolver a amostra. Método 1 2. Adicionar 45 pL de ácido fosfórico (taxa de carga de 1:1) à solução de base livre e, em seguida, mexer magneticamente à velocidade de 750 rpm à temperatura ambiente.
3. Adicionar -2 mg de semente (807919-07-E5) ao sistema e ainda mexer à temperatura ambiente durante a noite.
4. Caracterizar a amostra úmida por XRPD e a forma cristalina está conforme com o fosfato Tipo A.
5. Arrefecer a suspensão a 5 ºC a uma taxa de 0,1 ºC/min e maturar a 5 ºC durante a noite.
6. Centrifugar e secar o bolo úmido a 50 ºC por 2 horas, seguido de secagem sob vácuo à temperatura ambiente durante a noite.
7. Recolher os sólidos, 234,0 mg com rendimento de 89,2%.
1. Pesar 330,7 mg de base livre do Tipo A a 10,5 mL de MeO0H/H20 (9:1, v/v) para obter uma solução clara.
2. Pipetar 0,5 mL de solução de base livre para um Fosfato frasco de vidro de 1,5 mL.
Tipo À 3. Pipetar 3,2 ul de ácido fosfórico para a solução de (807919-11-0) base livre e agitar à TA por 2,5 dias.
Método 2
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1. Pesar 200 mg de base livre (807919-05-A) em 5 ml de THF e agitar a 50 ºC para dissolver a amostra.
Maleato 2. Adicionar 82 mg de ácido maleico (taxa de carga de Tipo À 1:1) à solução de base livre e, em seguida, agitar (807919-11-B) magneticamente a uma velocidade de 750 rpm à Método 1 temperatura ambiente.
3. Adicionar -2 mg de semente (807919-07-D4) ao sistema e ainda mexer à temperatura ambiente durante a noite.
Forma Procedimentos de preparação cristalina
4. Caracterizar a amostra úmida por XRPD e a forma cristalina está conforme com o maleato Tipo A.
5. Arrefecer a suspensão a 5 ºC a uma taxa de 0,1 ºC/min e maturar a 5 ºC durante a noite.
6. Centrifugar e secar o bolo úmido a 50 ºC por 2 horas, seguido de secagem sob vácuo à temperatura ambiente durante a noite.
7. Recolher os sólidos, 266,5 mg com rendimento de 97,3%.
1. Pesar 328,5 mg de base livre do Tipo A para 10,5 mL de THF para obter uma solução clara.
2. Adicionar 5,9 mg de ácido maleico a um frasco de Maleato vidro de 1,5 mL. Tipo A
3. Pipetar 0,5 mL de solução de base livre para o (807919-11-B) frasco e agitar à TA por 2,5 dias. Método 2
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1l. Pesar 200 mg de base livre (807919-05-A) em 5 mL de etanol (EtOH) e agitar a 50 ºC para dissolver a amostra.
2. Adicionar 91 mg de ácido L-málico (taxa de carga de 1:1) à solução de base livre e, em seguida, agitar magneticamente à velocidade de 750 rpm à temperatura Malato . ambiente. Tipo A (807919-11-E) 3. Adicionar 5,0 mL de EtOH e -2 mg de semente (807919- Método 1 07-B10) ao sistema. Posteriormente, agitar a suspensão à temperatura ambiente durante a noite.
4. Caracterizar a amostra úmida por XRPD e a forma cristalina está conforme com o malato Tipo A.
5. Arrefecer a suspensão a 5 ºC a uma taxa de 0,1 ºC/min e maturar a 5 ºC durante a noite.
6. Centrifugar e secar o bolo úmido a 50 ºC por 4 horas,
Forma Procedimentos de preparação cristalina seguido de secagem sob vácuo à TA durante a noite.
7. Recolher os sólidos, 238,4 mg, com um rendimento de 83,6%.
1. Pesar 329,5 mg de base livre do Tipo A para 16,5 mL de EtOH para obter solução clara.
2. Adicionar 6,8 mg de ácido L-málico a um frasco de Malato vidro de 1,5 mL. Tipo À 3. Pipetar 0,8 mL de solução de base livre para O (807919-11-E) frasco e agitar à temperatura ambiente por 2,5 Método 2 dias.
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1. Pesar 150 mg de base livre (807919-05-A) em 5 mL de EtOH e agitar a 50 ºC para dissolver a amostra.
2. Adicionar 45 mg de ácido adípico (taxa de carga de 1:2, ácido/base) à solução de base livre e, em seguida, agitar magneticamente à velocidade de 750 rpm à TA. Adipato
3. Adicionar -2 mg de semente (807919-07-Bl4) ao Tipo A sistema. Posteriormente, agitar a suspensão à (807919-12-A) temperatura ambiente durante a noite. Método 1 4, Caracterizar a amostra úmida por XRPD e a forma cristalina está conforme com o adipato Tipo A.
5. Centrifugar e secar o bolo molhado sob vácuo à temperatura ambiente durante a noite.
6. Recolher os sólidos, 159,7 mg, com rendimento de 86,8%. Adipato 1. Pesar 329,5 mg de base livre do Tipo A para 16,5 mL Tipo A de EtOH para obter solução clara. (807919-12-A) | 2. Adicionar 7,1 mg de ácido adípico a frasco de vidro Método 2 de 1,5 ml.
Forma Procedimentos de preparação cristalina
3. Pipetar 0,8 mL de solução de base livre para O frasco e agitar à temperatura ambiente por 2,5 dias.
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1. Pesar 330,3 mg de base livre do Tipo A para 21 mL de acetona para obter uma solução clara.
2. Adicionar 7,5 mg de ácido L-tartárico a um frasco Tartarato de vidro de 1,5 mL. Tipo A
3. Pipetar 1,0 mL de solução de base livre para O (807919-07- 26) frasco e agitar à TA por 2,5 dias.
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite. 1l. Pesar 330,7 mg de base livre do Tipo A a 10,5 mL de MeOH/H20 (9:1, v/v) para obter uma solução clara.
2. Adicionar 7,5 mg de ácido L-tartárico a um frasco Tartarato de vidro de 1,5 mL. Tipo B
3. Pipetar 0,5 mL de solução de base livre para O (807919-07- 16) frasco e agitar à TA por 2,5 dias.
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1. Pesar 329,5 mg de base livre do Tipo A para 16,5 mL de EtOH para obter solução clara.
2. Adicionar 7,6 mg de ácido L-tartárico a um frasco Tartarato de vidro de 1,5 mL. Tipo C
3. Pipetar 0,8 mL de solução de base livre para O (807919-07- 26) frasco e agitar à temperatura ambiente por 2,5 dias.
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
Forma Procedimentos de preparação cristalina
1. Pesar 330,3 mg de base livre do Tipo A para 21 mL de acetona para obter uma solução clara.
2. Adicionar 5,5 mg de ácido fumárico a um frasco de Fumarato Tipo vidro de 1,5 ml.
A
3. Pipetar 1,0 mL de solução de base livre para O (807919-07- a7) frasco e agitar à TA por 2,5 dias.
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite. 1l. Pesar 330,7 mg de base livre do Tipo A a 10,5 mL de MeOH/H20 (9:1, v/v) para obter uma solução clara.
2. Adicionar 5,8 mg de ácido fumárico a um frasco de Fumarato Tipo vidro de 1,5 mL.
B
3. Pipetar 0,5 mL de solução de base livre para O (807919-07- E) frasco e agitar à TA por 2,5 dias.
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1. Pesar 15,2 mg de base livre Tipo A a 0,5 mL de EtOAc. Fumarato Tipo
2. Pesar 5,9 mg de ácido fumárico na suspensão de base Cc livre e agitar à TA por 2,5 dias. (807919-07- ce) 3. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1. Pesar 330,3 mg de base livre do Tipo A para 21 mL de acetona para obter uma solução clara.
2. Adicionar 9,3 mg de ácido cítrico a um frasco de Citrato Tipo vidro de 1,5 mL.
A
3. Pipetar 1,0 mL de solução de base livre para O (807919-07- as) frasco e agitar à TA por 2,5 dias.
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
Forma Procedimentos de preparação cristalina
1. Pesar 329,5 mg de base livre do Tipo A para 16,5 mL de EtOH para obter solução clara.
2. Adicionar 9,6 mg de ácido cítrico a um frasco de Citrato Tipo vidro de 1,5 mL. B 3. Pipetar 0,8 mL de solução de base livre para O (807919-07- frasco e agitar à temperatura ambiente por 2,5 B8) dias.
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1. Pesar 329,5 mg de base livre do Tipo A para 16,5 mL de EtOH para obter solução clara.
2. Adicionar 4,0 mg de ácido glicólico a um frasco de Glicolato vidro de 1,5 mL. Tipo À 3. Pipetar 0,8 mL de solução de base livre para O (807919-07- frasco e agitar à temperatura ambiente por 2,5 B9) dias.
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1. Pesar 329,5 mg de base livre do Tipo A para 16,5 mL de EtOH para obter solução clara.
2. Adicionar 8,4 mg de ácido hipúrico a um frasco de Hipurato Tipo vidro de 1,5 mL. A 3. Pipetar 0,8 mL de solução de base livre para O (807919-07- frasco e agitar à temperatura ambiente por 2,5 B11) dias.
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite. Lactato Tipo | 1. Pesar 14,8 mg de base livre Tipo A a 0,5 mL de A EtOAc. (807919-07- 2. Pesar 5,1 mg de ácido L-láctico na suspensão de c12) base livre e agitar à TA por 2,5 dias.
Forma Procedimentos de preparação cristalina
3. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1. Pesar 330,3 mg de base livre do Tipo A para 21 mL de acetona para obter uma solução clara.
2. Adicionar 5,2 mg de ácido L-láctico a um frasco de Lactato Tipo vidro de 1,5 ml.
B
3. Pipetar 1,0 mL de solução de base livre para O (807919-07- frasco e agitar à TA por 2,5 dias. Al2)
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1. Pesar 15,5 mg de base livre de Tipo A a 0,5 mL de EtOAc. Succinato
2. Pesar 5,6 mg de ácido succínico na suspensão de Tipo A base livre e agitar à TA por 2,5 dias. (807919-07- c13) 3. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite. 1l. Pesar 330,7 mg de base livre do Tipo A a 10,5 mL de MeOH/H20 (9:1, v/v) para obter uma solução clara.
2. Adicionar 5,6 mg de ácido succínico a um frasco de Succinato vidro de 1,5 mL. Tipo B
3. Pipetar 0,5 mL de solução de base livre para O (807919-07- frasco e agitar à TA por 2,5 dias. E13)
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite. Tosilato Tipo | 1. Pesar 329,5 mg de base livre do Tipo A para 16,5 mL A de EtOH para obter solução clara. (807919-07- 2. Adicionar 9,6 mg de ácido p-toluenossulfônico a um B15) frasco de vidro de 1,5 mL.
Forma Procedimentos de preparação cristalina
3. Pipetar 0,8 mL de solução de base livre para O frasco e agitar à temperatura ambiente por 2,5 dias.
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1. Pesar 328,5 mg de base livre do Tipo A para 10,5 mL de THF para obter uma solução clara.
2. Adicionar 9,4 mg de ácido p-toluenossulfônico a um Tosilato Tipo frasco de vidro de 1,5 mL.
B
3. Pipetar 0,5 mL de solução de base livre para O (807919-07- frasco e agitar à TA por 2,5 dias. D15)
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1. Pesar 330,3 mg de base livre do Tipo A para 21 mL de acetona para obter uma solução clara.
2. Adicionar 4,6 mg de ácido metanossulfônico a um Mesilato Tipo frasco de vidro de 1,5 mL.
A
3. Pipetar 1,0 mL de solução de base livre para O (807919-07- frasco e agitar à TA por 2,5 dias. Al6)
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1. Pesar 329,5 mg de base livre do Tipo A para 16,5 mL de EtOH para obter solução clara.
2. Adicionar 6,1 mg de ácido oxálico a um frasco de Oxalato Tipo vidro de 1,5 mL. A 3. Pipetar 0,8 mL de solução de base livre para O (807919-07- frasco e agitar à temperatura ambiente por 2,5 B17) dias.
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
Forma Procedimentos de preparação cristalina
1. Pesar 328,5 mg de base livre do Tipo A para 10,5 mL de THF para obter uma solução clara.
2. Adicionar 6,2 mg de ácido oxálico a um frasco de Oxalato Tipo vidro de 1,5 mL.
B
3. Pipetar 0,5 mL de solução de base livre para O (807919-07- frasco e agitar à TA por 2,5 dias. D17)
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1. Pesar 330,3 mg de base livre do Tipo A para 21 mL de acetona para obter uma solução clara.
2. Adicionar 7,3 mg de ácido gentísico a um frasco de Gentisato vidro de 1,5 ml. Tipo B
3. Pipetar 1,0 mL de solução de base livre para O (807919-07- frasco e agitar à TA por 2,5 dias. A1l8)
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite. 1l. Pesar 330,7 mg de base livre do Tipo A a 10,5 mL de MeOH/H20 (9:1, v/v) para obter uma solução clara.
2. Adicionar 7,6 mg de ácido gentísico a um frasco de Gentisato vidro de 1,5 mL. Tipo B
3. Pipetar 0,5 mL de solução de base livre para O (807919-07- frasco e agitar à TA por 2,5 dias. E18)
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1. Pesar 330,3 mg de base livre do Tipo A para 21 mL Benzoato Tipo de acetona para obter uma solução clara. A 2. Adicionar 6,1 mg de ácido benzóico a um frasco de (807919-07- vidro de 1,5 mL. Al9) 3. Pipetar 1,0 mL de solução de base livre para o frasco e agitar à TA por 2,5 dias.
Forma Procedimentos de preparação cristalina
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite. 1l. Pesar 330,7 mg de base livre do Tipo A a 10,5 mL de MeOH/H20 (9:1, v/v) para obter uma solução clara.
2. Adicionar 6,0 mg de ácido benzóico a um frasco de Benzoato Tipo vidro de 1,5 mL.
B
3. Pipetar 0,5 mL de solução de base livre para O (807919-07- frasco e agitar à TA por 2,5 dias. E19)
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1. Pesar 328,5 mg de base livre do Tipo A para 10,5 mL de THF para obter uma solução clara.
2. pipetar 0,5 mL de solução de base livre para um Nitrato Tipo frasco de 1,5 mL.
A
3. Pipetar 3,0 ul de ácido nítrico para o frasco e (807919-07- agitar à TA por 2,5 dias. D20)
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite.
1. Pesar 329,5 mg de base livre do Tipo A para 16,5 mL de EtOH para obter solução clara.
2. Pipetar 0,8 mL de solução de base livre para um Nitrato Tipo frasco de 1,5 mL.
B
3. Pipetar 3,0 ul de ácido nítrico para o frasco e (807919-07- agitar à TA por 2,5 dias. B20)
4. Isolar os sólidos por centrifugação e depois secar a 50 ºC durante a noite. Cocristal de |1l. Pesar 15,0 mg de base livre do Tipo A a 0,3 mL de acetato/ácido lactato de etila. acético 2. Pesar 1,1 mg de ácido acético para 1,5 mL de n- (807920-22- heptano.
Forma Procedimentos de preparação cristalina Al) 3. Pipetar a solução ácida para a suspensão de base livre e agitar à temperatura ambiente durante a noite.
4. Isolar os sólidos e depois secar em condições ambientais durante a noite.
2.2.1 Sal Mono-HCl Tipo A
[00276] O sal mono-HCl Tipo A foi repreparado com sucesso, como evidenciado pelos resultados de XRPD na FIG. 1 Os dados de XRPD para sal mono-HCl Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de + 0,2º) picos primários em 20,5, 6,9 e 27,3; picos secundários em 9,8, 13,7 e 34,3; e picos terciários em 17,4, 21,3 e 24,8.
[00277] A imagem PLM exibida na FIG. 2 ilustrou a agregação de pequenas partículas (<10 um). De acordo com os dados TGA e DSC na FIG. 3, a amostra (807919-16-A) mostra perda de peso de 1,1% até 130 ºC e dois picos endotérmicos a 250,4 ºC e 266,2 ºC (temperatura de pico) antes da decomposição, indicando um anidrato para o sal mono-HCl Tipo A. A a pureza de 99,5% da área foi detectada por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC, na sigla em inglês) na Tabela 2-4. Além disso, a razão estequiométrica foi determinada como 1,01 (ácido/base) por HPLC/IC para a amostra repreparada.
Tabela 2-4 Perfil de pureza por HPLC do sal mono-HCl Tipo A (807919-16-A) H RRT Área? t RRT Área? 1 0,75 0,04 3 1,00 99,54 2 0,83 0,38 4 1,43 0,04
2.2.2 Sal Di-HCl Tipo A
[00278] O sal di-HCl Tipo A foi caracterizado por XRPD, TGA, DSC, microscópio de luz polarizada (PLM) e HPLC/IC. O padrão XRPD foi mostrado na FIG. 4 e a imagem PLM foi exibida na FIG. 5) Os dados de XRPD para o sal di-HCl Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 7,1, 8,2 e 19,6; picos secundários em 15,4, 16,4 e 25,6; e picos terciários em 7.3, 14,9 e 27,0.
[00279] Resultados de TGA e DSC mostrados na FIG. 6, perda de peso de 1,2% até 100 ºC e quatro picos endotérmicos a 99,5 ºC, 191,7 ºC, 250,7 ºC e 261,9 ºC (temperatura de pico) antes da decomposição. Além disso, a pureza de 99,5 área% foi detectada por HPLC na Tabela 2-5 e a estequiometria foi calculada como 2,15 (ácido/base) por HPLC/IC. Tabela 2-5 Perfil de pureza por HPLC do sal di-HCl Tipo À (807919-14-A) H RRT Área? t RRT Área? 1 0,75 0,04 3 1,00 299,53 2 0,83 0,39 4 1,43 0,04
2.2.3 Sulfato Tipo A
[00280] Comparação de padrões XRPD na FIG. 7 mostra que a amostra reproduzida (807919-11-A) estava conforme com os sulfatos do Tipo A. Os dados de XRPD para o sulfato do Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 7,6, 11,7 e 18,2; picos secundários em 15,5, 17,6 e 24,4; e picos terciários em 9,6, 13,4 e 23,5.
[00281] Pequenas partículas (<10 um) e agregados foram ilustrados na FIG. 8) Os resultados de TGA e DSC foram exibidos na FIG. 9 Foi observada uma perda de peso de 0,9% até 130 ºC no TGA e a curva DSC mostra pico de fusão acentuado a 214,4 ºC (temperatura inicial) antes da decomposição. Pureza de 99,2 da área% foi detectada por HPLC na Tabela 2-
6. Além disso, a razão estequiométrica foi determinada como 1,03 (ácido/base) para o lote repreparado. Combinado com os resultados de RMN 'H e TGA/DSC, o sulfato Tipo A foi identificado como anidrato de monossulfato. Tabela 2-6 Perfil de pureza por HPLC do sulfato Tipo A (807919-11-A) H RRT Área? t RRT Área% 1 0,75 0,05 3 1,00 99,19 2 0,83 0,68 4 1,43 0,09
2.2.4 Fosfato Tipo A
[00282] O fosfato Tipo A foi repreparado com sucesso, como evidenciado pelos resultados de XRPD na FIG. 10) Os dados de XRPD para fosfato Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 7,7, 15,3 e 20,6; picos secundários em 12,4, 18,5 e 25,2; e picos terciários em 14,3, 16,7 e 17,7.
[00283] Imagem PLM exibida na FIG. 11 agregação ilustrada de pequenas partículas (<10 um). De acordo com os dados TGA e DSC na FIG. 12, o fosfato Tipo A (807919-11-C) mostra perda de peso de 1,2% até 130 ºC e pico endotérmico a 241,0 ºC (temperatura de início) antes da decomposição. Pureza de 99,4 área% foi detectada por HPLC na Tabela 2-7. Além disso,
a estequiometria da amostra repreparada foi determinada como 1,07 (ácido/base) por HPLC/IC. Tabela 2-7 Perfil de pureza por HPLC do fosfato Tipo A (807919-11-C) H RRT Área? t RRT Área% 1 0,83 0,55 3 1,43 0,09 2 1,00 99,36 -- -—- -—-
2.2.5 Maleato Tipo A
[00284] Maleato Tipo A (807919-07-D4) foi gerado por cristalização reativa (proporção molar de 1:1) em THF à temperatura ambiente. Os resultados de XRPD na FIG. 13 mostra que o maleato Tipo A foi repreparado com sucesso. Os dados de XRPD para maleato Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 7,5, 10,3 e 24,7; picos secundários em 9,3, 16,5 e 18,0; e picos terciários em 15,7, 20,7 e 21,4.
[00285] Pequenas partículas (<10 um) e agregados foram ilustrados na FIG. 14) Os dados de TGA e DSC mostram perda de peso de 1,3% até 130 ºC, e possível fusão endotérmica a 224,1 ºC (temperatura inicial) antes da decomposição ser observada no DSC (FIG. 15). Pureza de 99,2% da área foi detectada por HPLC na Tabela 2-8. Os resultados de RMN 'H indicam estequiometria de 0,96 (ácido/base) para o maleato Tipo A repreparado (807919-11-B). Combinado com os resultados de RMN 'H e TGA/DSC, o maleato Tipo A foi identificado como anidrato de monomaleato
Tabela 2-8 Perfil de pureza por HPLC do maleato Tipo A (807919-11-B) H RRT Área? t RRT Área? 1 0,75 0,10 3 1,00 99,19 2 0,83 0,63 4 1,43 0,09
2.2.6 Malato Tipo A
[00286] O malato Tipo A foi repreparado com sucesso, como evidenciado pelos resultados de XRPD na FIG. 16 Os dados de XRPD para malato Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 6,5, 8,5 e 23,2; picos secundários em 12,0, 13,0 e 17,1; e picos terciários em 8,8, 20,5 e 25,3.
[00287] A imagem PLM exibida na FIG. 17 ilustra a agregação de partículas irregulares. De acordo com os dados TGA e DSC na FIG. 18, o malato Tipo A (807919-11-E) mostra perda de peso de 1,0% até 130 ºC e pico endotérmico acentuado a 192,9 ºC (temperatura inicial) antes da decomposição. Pureza de 99,9 área% foi detectada por HPLC na Tabela 2-9. Além disso, a estequiometria da amostra repreparada foi determinada como 1,02 (ácido/base) por RMN 'H.
Tabela 2-9 Perfil de pureza por HPLC do malato Tipo A (807919-11-E) H RRT Área? t RRT Área? 1 0,75 0,55 3 1,43 0,07 2 1,00 99,88 -- -—- -—-
2.2.7 Adipato Tipo A
[00288] Comparação de padrões XRPD na FIG. 19 mostra que a amostra repreparada (807919-12-A) estava conforme com o adipato do Tipo A. Os dados XRPD para o adipato do Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em
5,9, 12,5 e 21,3; picos secundários em 13,9, 18,8 e 26,7; e picos terciários em 14,4, 19,7 e 22,6.
[00289] Pequenas partículas (<10 um) e agregados importantes foram ilustrados na FIG. 20 Os resultados de TGA e DSC foram exibidos na FIG. 21 Foi observada perda de peso de 0,9% até 130 ºC no TGA e à curva DSC mostra pico de fusão acentuado a 218,0 “ºC (temperatura inicial) antes da decomposição. Pureza de 99,9 área% foi detectada por HPLC na Tabela 2-10. Além disso, a razão estequiométrica foi determinada como 0,52 (ácido/base) para o lote repreparado, sugerindo a formação de hemiadipato. Tabela 2-10 Perfil de pureza por HPLC do adipato Tipo A (807919-12-A) H RRT Área? t RRT Área% 2,3 Derivações de sal de chumbo
[00290] Estudo de avaliação adicional de higroscopicidade, solubilidade cinética e estabilidade no estado sólido foi conduzido para entender melhor as propriedades físico- químicas de sete derivações. Como os resultados mostram: 1) Todas as derivações do sal são levemente higroscópicos, sem alteração de forma após a avaliação do DVS, exceto o sal mono-HCl Tipo A e o sal di-HCl Tipo A; 2) Comparadas com a base livre Tipo A, todas as derivações do sal exibiram solubilidade melhorada ou comparável em água e meio biorrelevante, exceto maleato Tipo A, 3) Como evidenciado por nenhuma alteração substancial na forma do cristal ou na pureza por HPLC, todas as derivações do sal mostram boa estabilidade física e química, exceto o sal di-HCl Tipo A.
2.3.1 Higroscopicidade
[00291] O gráfico de isotérmica DVS foi coletado a 25 ºC para investigar a estabilidade da forma sólida em função da umidade. Para os seis sais anidros (sal mono-HCl Tipo A, sulfato Tipo A, fosfato Tipo A, maleato Tipo A, malato Tipo A e adipato Tipo A), os sólidos foram pré-secados a 0% UR para remover o solvente não ligado ou água antes de começar. Para o possível sal de hidrato/solvato di-HCl Tipo A, os sólidos foram equilibrados à umidade ambiente (-30% UR) antes do teste.
[00292] Como evidenciado pela captação de água de 0,2-1,1% a 80% UR, cinco formas de sal (sulfato Tipo A, fosfato Tipo A, maleato Tipo A, malato Tipo A e adipato Tipo A) eram levemente higroscópicas. Nenhuma mudança na forma sólida foi observada para todas as cinco derivações após a avaliação do DVS (FIG. 22-31).
[00293] Gráficos DVS exibidos na FIG. 32 e FIG. 34 ilustram que ambas as formas de sal de HCl eram higroscópicas. Para o sal mono-HCl Tipo A (807919-16-A), foi observada captação de água de 2,9% até 80% UR e nenhuma alteração de forma foi detectada após o teste DVS (FIG. 33). Para o sal di-HCl Tipo A (807919-14-A), foi detectada captação de água de 12,2% até 80% UR e um platô foi observado a -20% UR, sugerindo a possível existência de hidrato. Além disso, o sal di-HCl Tipo A convertido para uma nova forma que contém picos de difração do sal mono-HCl Tipo A após avaliação DVS (FIG. 35), indicando o risco de dismutação do sal di-HCl Tipo A em alta umidade relativa.
2.3.2 Solubilidade Cinética
[00294] A solubilidade cinética de sete derivações de sal foi medida em água e três meios biorrelevante (SGF, FeSSIF e FeSSIF) à TA, usando base livre Tipo A (807919-05-A) como controle. Todas as amostras de solubilidade (carga inicial sólida de -5 mg/mL) foram mantidas rolando em uma incubadora rotativa à velocidade de 25 rpm e amostradas em 1, 2, 4 e 24 horas, respectivamente. Após serem centrifugados e separados usando filtro de Nylon de 0,45 um, os filtrados foram coletados para HPLC e teste de pH e bolos úmidos para caracterização de XRPD. Se soluções claras fossem obtidas após 24 horas, a concentração e a pureza precisas foram medidas para as soluções.
[00295] Os resultados foram resumidos na Tabela 2-11 e os perfis de solubilidade cinética são exibidos nas FIGs. 36A- D. Comparado com base livre Tipo A, sal mono-HCl Tipo A, sal di-HCl Tipo A, sulfato Tipo A, fosfato Tipo A, malato Tipo A e adipato Tipo A mostra solubilidade melhorada Ou comparável em água e tampões biorrelevante. Além disso, os sólidos restantes após suspensão de 24 horas não mostram alteração de forma (FIG. 37-38). Enquanto isso, menor solubilidade foi observada no SGF, FaSSIF e FeSSIF após a formação de monomaleato (maleato Tipo A), enquanto nenhuma alteração de forma foi detectada após a avaliação da solubilidade cinética (FIG. 39). Além disso, nenhuma degradação foi observada para soluções claras após 24 horas, conforme evidenciado pelos resultados da HPLC na Tabela 2-
12.
Tabela 2-11 Resumo dos resultados de solubilidade cinética à TA “solubilidade Cinética em Água “Forma —lhr . 2hrs . Q4hrs 24hrs Sólido a Ss pH FC Ss pH FC S pH FC Ss pH FC
Sal mono- N/ N/ N/ 4,5 4, N/ HCl Cc N/D C N/D C N/D D D D * 7 D Tipo
A Sal di- N/ N/ N/ 3,8 2, N/ HCl Cc N/D C N/D C N/D D D D * o D Tipo
A Sulfa to N/ N/ N/ 4,1 2, N/ Cc N/D C N/D C N/D Tipo D D D * 2 D
A Fosfa to N/ N/ N/ 3,9 4, N/ Cc N/D C N/D C N/D Tipo D D D * 2 D
A Malat o N/ N/ N/ 3,7 4, N/ Cc N/D C N/D C N/D Tipo D D D * 3 D
A Malea to 0,9 4, 0,9 4, 1, 4, 0,9 5. Nã Não Não Não Tipo 3 2 8 3 1 2 7 2 o
A Adipa to 5, 5, 2, 5, 6, Nã 2,8 Não 2,7 Não Não 2,7 Tipo 9 8 8 9 o o
A
Base Livre 8, 8, 0, 8, 8, Nã 0,5 Não 0,5 Não Não 0,5 Tipo 4 6 5 1 1 o
A Solubilidade Cinética em SGF Forma 1 hr 2 hrs 4 hrs 24 hrs Sólid Ss pH FC Ss pH FC S pH FC Ss pH FC a Sal mono- N/ N/ N/ 4,7 1, N/ HCl Cc N/D C N/D C N/D D D D * 8 D Tipo
A Sal di- N/ N/ N/ 3,9 1, N/ HCl Cc N/D C N/D C N/D D D D * 6 D Tipo
A Sulfa to N/ N/ N/ 3,9 1, N/ Cc N/D C N/D C N/D Tipo D D D * 8 D
A Fosfa to N/ N/ N/ 4,0 2, N/ Cc N/D C N/D C N/D Tipo D D D * 2 D
A Malat o N/ N/ N/ 4,3 2, N/ Cc N/D C N/D C N/D Tipo D D D * 4 D
A
Malea to 2, 2, 1, 2, 1. Nã 1,4 Não 1,5 Não Não 1,5 Tipo o o 6 1 9 o
A Adipa to 3, N/D N/ N/ 4,7 3, N/ 4,7 Cc N/D C N/D Tipo 4 * D D * 4 D
A Base Livre 3, N/D 5, N/D 5, 5, 4, N/ 2,7 3,5 N/D 5,0 Tipo 6 * o * o o 9 D
A Solubilidade cinética em FaSSIF Forma 1 hr 2 hrs 4 hrs 24 hrs Sólid Ss pH FC Ss pH FC S pH FC Ss pH FC a Sal mono- N/ N/ N/ 4,5 6, N/ HCl Cc N/D C N/D C N/D D D D * 3 D Tipo
A Sal di- N/ N/ N/ 3,9 3, N/ HCl Cc N/D C N/D C N/D D D D * 5 D Tipo
A Sulfa to N/ N/ N/ 4,0 3. N/ Cc N/D C N/D C N/D Tipo D D D * 2 D
A
Fosfa to N/ N/ N/ 4,3 6, N/ Cc N/D C N/D C N/D Tipo D D D * 4 D
A Malat o N/ N/ N/ 3,7 5, N/ Cc N/D C N/D C N/D Tipo D D D * 5 D
A Malea to 6, 6, 2, 6, 6, Nã 2,2 Não 2,3 Não Não 2,3 Tipo 1 3 4 1 1 o
A Adipa to 6, 6, N/D 4, 6, N/D 4,5 6, N/ 4,3 Não 4,5 Tipo 4 2 * 6 4 * * 4 D
A Base Livre 7, 7, 2, 7, 7, Nã 2,7 Não 2,8 Não Não 2,9 Tipo o o 8 1 o o
A Solubilidade cinética em FeSSIF Forma 1 hr 2 hrs 4 hrs 24 hrs Sólid Ss pH FC Ss pH FC S pH FC Ss pH FC a Sal mono- N/ N/ N/ 4,6 5, N/ HCl Cc N/D C N/D C N/D D D D * o D Tipo
A
Sal di- N/ N/ N/ 3,9 4, N/ HCl Cc N/D C N/D C N/D D D D * 9 D Tipo
A Sulfa to N/ N/ N/ 4,2 4, N/ Cc N/D C N/D C N/D Tipo D D D * 8 D
A Fosfa to N/ N/ N/ 3,8 5, N/ Cc N/D C N/D C N/D Tipo D D D * o D
A Malat o N/ N/ N/ 3,5 4, N/ Cc N/D C N/D C N/D Tipo D D D * 8 D
A Malea to 4, 5, 1, 5, 5. Nã 1,5 Não 1,6 Não Não 1,6 Tipo 9 o 7 o 2 o
A Adipa to N/ N/ N/ 4,2 5, N/ Cc N/D C N/D C N/D Tipo D D D * o D
A Base Livre N/ N/ 4, N/ 4,9 5. N/ 4,9 N/D 4,9 N/D N/D Tipo D D 9 D * 4 D
A
S: Solubilidade, pH: pH final do sobrenadante, FC: Alteração da forma sólida. C: Claro, N/A: Não havia dados disponíveis, N/A*: Sólido limitado para análise. *; Os dados de concentração e pH de soluções claras foram coletados.
Tabela 2-12 Resultados de pureza por HPLC de amostras claras após teste de solubilidade cinética “Forma — PurezaHPbho cristalina Condição o B BP ,—= Área% % da inicial (Lote No.) O Imicialh 99,54 eso Sal mono-HCl Água 99,56 100,0 Tipo A SGF 99,55 100,0 (807919-16-A) FaSSIF 99,61 100,1 FeSSIF 99,56 100,0 O Imicial 99,56 cmo Sal di-HCl Água 99,51 99,9 Tipo A SGF 99,56 100,0 (807919-14-A) FaSSIF 299,57 100,0 FeSSIF 99,57 100,0 O Imicialh 99,32 eso Sulfato Tipo Água 99,31 100,0 A SGF 99,30 100,0 (807919-11-A) FaSSIF 99,36 100,0 FeSSIF 99,31 100,0 O Imicialh 99,/3L eso Fosfato Tipo Água 99,34 100,0 A SGF 99,33 100,0 (807919-11-C) FaSSIF 99,34 100,0 FeSSIF 99,30 100,0
“Forma — PurezaHPbho cristalina Condição o B BP ,—= Área% % da inicial (Lote No.) O Imicialh 99,8L eso Água 99,80 100,0 Malato Tipo A SGF 99,73 99,9 (807919-11-E) FaSSIF 99,78 100,0 FeSSIF 99,86 100,1 “aAdipato Tipo — Inicial 99,90 emo A SGF 99,87 100,0 (807919-12-A) FeSSIF 99,94 100,0 “ BaseLivre — Inicial 99,32 (sm Tipo À FeSSIF 99,25 99,9 (807919-05-A)
2.3.3 Estabilidade Física e Química
[00296] A estabilidade físico-química de sete derivações de sal foi avaliada a 25 ºC/60%UR e 40 ºC/75%UR por uma semana, utilizando como base a base livre Tipo A (807919-05- A). As amostras de estabilidade foram caracterizadas por XRPD e HPLC, com os resultados resumidos na Tabela 2-13. Os padrões XRPD são mostrados na FIG. 40-47, e indicam que não há alteração de forma para as formas investigadas, exceto o sal di-HCl Tipo A. Além disso, nenhuma alteração substancial de pureza foi observada para sete derivações e a base livre Tipo A. Todos os dados indicaram boa estabilidade física e química para o sal mono-HCl Tipo A, sulfato Tipo A, fosfato Tipo A, maleato Tipo A, malato Tipo A, adipato Tipo A e base livre Tipo A, nas condições testadas por pelo menos uma semana. Tabela 2-13 Resumo da avaliação da estabilidade de derivações de sal e base livre Tipo À Pureza por Pureza HPLC Forma Altera
HPLC cristalina Condição , % da ção de (inicial, Área% (Lote No.) inicial forma área%) Base Livre Tipo 99,15 99,8 Não ºC/603UR A 99,32 40 (807919-05-A) 99,28 100,0 Não ºC/T5%8UR 25 Sal mono-HCl 99,46 99,9 Não ºC/603UR Tipo À 99,54 o 4 (807919-16-A) 99,47 99,9 Não ºC/T5%8UR 25 Sal di-HCl Tipo 99,62 100,1 Sim ºC/603UR A 99,56 40 (807919-14-A) 99,70 100,1 Sim ºC/T5%8UR 25 99,33 100,0 Não Sulfato Tipo A ºC/60%UR 99,32 (807919-11-A) 40 99,37 100,1 Não ºC/T5%8UR 25 99,31 100,0 Não Fosfato Tipo A ºC/60%UR 99,31 (807919-11-C) 40 99,37 100,1 Não ºC/T5%8UR 25 99,32 100,0 Não Maleato Tipo A ºC/60%UR 99,32 (807919-11-B) 40 99,36 100,0 Não ºC/T5%8UR Malato Tipo A 25 99,81 99,83 100,0 Não (807919-11-E) ºC/60%UR
TT ==" ' <Mreapr . PurezaHbho Forma Altera
HPLC cristalina Condição , % da ção de (inicial, Área% (Lote No.) inicial forma área%) Ag 99,77 100,0 Não ºC/T5%8UR a O 5 99,88 100,0 Não Adipato Tipo A ºC/60%UR 99,90 (807919-12-A) 40 99,89 100,0 Não ºC/T5%8UR 2,4 Conclusões
[00297] Um total de 32 ocorrências cristalinas foram geradas via triagem de sal. Com base nos resultados da caracterização, foram selecionadas sete derivações de sal, como sal mono-HCl Tipo A, sal di-HCl Tipo A, sulfato Tipo A, fosfato Tipo A, maleato Tipo A, malato Tipo A e malato Tipo A e adipato Tipo A. - para serem repreparado para avaliação adicional, incluindo higroscopicidade, solubilidade cinética e estabilidade no estado sólido. Considerando os resultados resumidos na Tabela 2-14 e na Tabela 2-15, o sulfato foi recomendado como candidato a sal para investigação adicional de polimorfismo. Tabela 2-14 Resumo da caracterização de derivações de sal e base livre Tipo A (1/II) Sal Forma mono- Sal di-HCl Sulfato Fosfato cristalina HCl Tipo A Tipo A Tipo A Tipo A 807919- 807919- 807919- Lote No. 807919-14-A 16-A 11-A 11-C
Sal Forma mono- Sal di-HCl Sulfato Fosfato cristalina HCl Tipo A Tipo A Tipo A Tipo A Forma Anidrat Hidrato/Solvat Anidrat Anidrat especulada o o o o Classe de
I I I I segurança * Estequiometri a 1.01 2,15 1,03 1,07 (base ácida) Cristalinidad Alta Alta Alta Alta e Perda de peso 1,1 1,2 0,9 1,2 (%) (99,5, 191,7, (250,9, Endotérmica 246,7, 250,7, 214,4 254,2)* (início, ºC) 264,8 261,9) ** * Pureza por 99,54 99,53 99,19 99,36 HPLC (área%) Morfologia Partículas pequenas (<10 um) e agregação Captação de água a 2,9 12,2 0,4 1,1 ºC/80% UR Alteração de forma após o Não Sim Não Não teste DVS Solubilidade Cinética à TA > 3,8 (água/meio biorrelevante) (mg/mL)
Sal Forma mono- Sal di-HCl Sulfato Fosfato cristalina HCl Tipo A Tipo A Tipo A Tipo A Boa estabilidade físico-química abaixo de Estabilidade ºC/60%UR e 40 ºC/75%UR por pelo menos de estado uma semana para todas as formas de sal, sólido em uma exceto o sal di-HCl Tipo A que exibiu semana alteração de forma *; Classe de segurança do ácido utilizado, de acordo com o Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Uses, Wiley- VCH: Zurique, 2002. **; temperatura de pico Tabela 2-15 Resumo da caracterização de derivações de sal e base livre Tipo A (II/II) Forma Maleato Malato Adipato Base 1i cristalina Tipo A Tipo A Tipo A Tipo.
Lote No. 807919-11-B 807919-11-E 807919-12-A 807919-( Forma Anidrato Anidrato Anidrato Anidra especulada Classe de I I I -— segurança * Estequiometria 0,96 1,02 0,52 —— (base ácida) Cristalinidade Alta Alta Alta Alta Perda de peso 1,3 1,0 0,9 0,3 (%) Endotérmica 224,1 192,9 218,0 193,: (início, ºC) Pureza por 99,19 99,88 99,94 99,0€ HPLC (área%)
“Forma —.. Malesto . Malato Adipato Base li cristalina Tipo A Tipo A Tipo A Tipo. Partículas Partículas pequenas (<10 Partículas pequenas (< Morfologia irregulares e um) e . um) e agregação . agregação agregação Captação de água a 0,4 0,2 0,7 0,1 ºC/80% UR Alteração de forma após o Não Não Não Não teste DVS -0,5 (ác Solubilidade -1,0 (água) >3,5 -2,7 (água) -2,9 Cinética à TA -1,5 (mídia (água/meio >4,2 (meios (FaSSI (mg/mL) biorrelevante) biorrelevante) biorrelevante) >4,9 (SGF/FeS Estabilidade de estado Boa estabilidade físico-química abaixo de 25 ºC/60% U sólido em uma 40 ºC/75% UR semana *:; Classe de segurança do ácido utilizado, de acordo com 6 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Uses, Wiley- VCH: Zurique, 2002. 3 Investigação de polimorfismo em sulfato
3.1 Resumo da Triagem de Polimorfo
[00298] Utilizando sulfato repreparado Tipo A (807919-21- A) como material de partida, foram realizados ensaios de triagem de polimorfos sob 100 condições com diferentes métodos de cristalização ou transição sólida. os procedimentos detalhados podem ser encontrados na Seção 5.5.
[00299] Como resultados resumidos na Tabela 3-1 e Tabela 3-2, foram obtidas três formas cristalinas, com sulfato inicial Tipo A como anidrato, sulfato Tipo B como solvato DMSO e hemissulfato Tipo A como hidrato.
Tabela 3-1 Resumo dos ensaios de triagem de polimorfos No. de Método Forma cristalina Ensaios Adição de 18 Sulfato Tipo A antissolvente Difusão de Vapor 13 Sulfato Tipo A, B Sólido Difusão de vapor de Sulfato Tipo A solução Sulfato Tipo A, Evaporação lenta 8 hemissulfato Tipo A Cristalização induzida por 6 Sulfato Tipo A polímeros Suspensão à TA/50 Sulfato Tipo A, 38 ºC hemissulfato Tipo A Arrefecimento lento 7 Sulfato Tipo A, B Sulfato Tipo A/B, Total 100 hemissulfato Tipo A Tabela 3-2 Resumo da caracterização das formas de sulfato Pureza Co Forma Condição Perd Endoté Estequi por me cristalina de ade rmica ometria HPLC nt (ID da cristali peso (iníci (base (áreat ár amostra) zação (%) o, ºC) ácida) ) io
Sulfato Cristali An Tipo A zação id 2,0 209,6 1,1 99,4 (807919-21- reativa ra A) em THF to So Sulfato Difusão lv Tipo B de vapor 111,2, at 11,7 N/D N/D (807919-25- sólido 202,2 o Al3) em DMSO DM so Cristali Hemissulfat zação Hi 105,3* o Tipo À reativa dr 5,9 , 0,5 299,6 (807919-34- acetona/ at 217,0 A) H20 o (av=0,8) *:; temperatura de pico
3.1.1 Sulfato Tipo B
[00300] A amostra de sulfato Tipo B (807919-25-A13) foi obtida por difusão de vapor sólido em DMSO à TA, com o padrão XRPD exibido na FIG. 48) Os dados de XRPD para sulfato Tipo B fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 7,0, 9,6 e 20,0; picos secundários em 18,2, 19,6 e 25,2; e picos terciários em 14,0, 24,6 e 28,3.
[00301] Os resultados de TGA e DSC são mostrados na FIG. 49 Observou-se perda de peso de 11,7% até 130 ºC e o DSC mostra dois picos endotérmicos a 111,2 ºC e 202,2 “ºC (temperatura inicial) antes da decomposição, sendo o primeiro devido à dessolvatação e o segundo atribuído ao derretimento. O sulfato do Tipo B converte-se em sulfato anidrato do Tipo A após ser aquecido a 120 ºC. Além disso,
o conteúdo de 11,3% no DMSO foi detectado por RMN 'H, o que foi consistente com a perda de peso no TGA. Considerando todos os dados de caracterização, o sulfato Tipo B foi calculado como solvato DMSO.
3.1.2 Hemissulfato Tipo A
[00302] O hemissulfato Tipo A foi obtido no sistema acetona/H20 (aw=0,8). A amostra de hemissulfato Tipo A (807919-34-A) foi gerada por cristalização reativa em acetona/H20 (aw=0,8) à temperatura ambiente, com proporção de carga molar de 0,5:1 (ácido/base). O padrão XRPD está mostrado na FIG. 50 e os dados TGA/DSC estão na FIG. 51. Os dados de XRPD para hemissulfato Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 8,5, 11,4 e 12,7; picos secundários em 6,3, 16,6 e 19,2; e picos terciários em 7,6, 15,3 e 23,4.
[00303] Perda de peso de 5,9% foi observada até 80 ºC em TGA e DSC o resultado mostra dois picos endotérmicos a 105,3 ºC e 219,2 ºC (temperatura de pico) antes da decomposição, sendo o primeiro por desidratação e o segundo por derretimento. Pureza de 99, área% foi detectada por HPLC (Tabela 3-3). Os resultados de RMN 'H mostram acetona limitada detectada. Combinada com a estequiometria de 0,50 (ácido/base) detectada por HPLC/IC, a amostra (807919-34-A) foi especulada como hidrato de hemi-sulfato. Tabela 3-3 Perfil de pureza por HPLC do hemissulfato Tipo A (807919-34-A) H RRT Área% t RRT Área? 1 0,75 0,05 3 1,00 99,62 2 0,83 0,33 -- -- -—-
3.2 Pesquisa de estabilidade para sulfato Tipo A
3.2.1 Estudo de risco de dismutação
[00304] Uma série de ensaios de lama foi realizada em várias atividades aquáticas (0-0,8) para avaliar o risco de dismutação. Por detalhes, cerca de 15 mg de amostra de sulfato do Tipo A foram pesados para 0,5 mL de sistemas de acetona/H20 com faixa de O a 0,8. Após agitar as suspensões à TA durante 5 dias, os sólidos restantes foram caracterizados por XRPD. Pelos resultados mostrados na Tabela 3-4 e FIG. 52, nenhuma alteração de forma foi observada quando aw foi inferior a 0,6 enquanto o hemissulfato Tipo A foi gerado em aw=0,8, sugerindo o risco de dismutação do sulfato Tipo A em alta umidade relativa. Tabela 3-4 Resumo dos resultados dos ensaios com lama à temperatura ambiente “O IDdo .— Forma Acetona/H20 oo av” Forma final ensaio inicial (vtv) 807919-29- Sulfato Tipo 1000:0 o Al7 A 807919-29- Sulfato Tipo 984:16 0,211 Al8 A 807919-29- sulfato Sulfato Tipo 948:52 0,406 Al9 Tipo À A 807919-29- Sulfato Tipo 857:143 0,600 A2Z0 A 807919-29- Hemissulfato 604:396 0,801 A21 Tipo À *:; valor calculado
3.2.2 Estudo de termoestabilidade
[00305] Para entender a termoestabilidade sob temperatura elevada, a amostra de sulfato Tipo A (807919-21-A) foi armazenada a 80 ºC por 24 horas e depois testada por XRPD e HPLC. Como mostrado na Tabela 3-5 e FIG. 53, não foi observada alteração na forma sólida ou aumento da impureza por HPLC, sugerindo boa estabilidade física e química nas condições testadas.
Tabela 3-5 Perfil de pureza por HPLC do sulfato Tipo A (807919-21-A) antes e após o armazenamento = 2.I. o dqdaAçggag?A3 Are" (0 (0 0 0 RRT o Inicial 80 ºC/24 hrs O,T75 ça AS)“ =ÓÂ CL, 07 0,83 0,64 0,63 1,00 99,14 99,21 1,42 0,11 0,09
3.3 Conclusões
[00306] Um total de três formas cristalinas foi obtido por triagem de polimorfos, incluindo dois monossulfatos (solvato anidrato Tipo A/DMSO Tipo B) e hemissulfato Tipo A.
[00307] Além disso, o risco de dismutação e a termoestabilidade foram avaliados para o sulfato do Tipo A. Como os resultados mostram: 1) sulfato do Tipo A convertido em hemissulfato do Tipo A com aw=0,8, que sugere o risco de dismutação com alta umidade relativa, 2) sulfato Tipo A não apresenta alterações substanciais na forma do cristal ou na pureza por HPLC, indicando boa estabilidade térmica após armazenamento a 80 ºC por 24 horas. Com base nos resultados da triagem e avaliação do polimorfo, o sulfato Tipo A foi especulado como a forma termodinamicamente estável à TA do monossulfato.
4. Conclusões
[00308] A triagem de sal para a base livre de resiquimod foi realizada sob 100 condições e um total de 32 ocorrências cristalinas foram isoladas. Com base nos resultados da caracterização, sete derivações salinas de sal mono-HCl, sal di-HCl, sulfato, fosfato, maleato, malato e adipato foram selecionadas como sais principais para avaliação adicional, incluindo higroscopicidade, solubilidade cinética e estabilidade no estado sólido. Como evidenciado pelos resultados, o sulfato com boas propriedades físico-químicas foi recomendado como candidato a sal. Utilizando o sulfato Tipo A como material de partida, uma triagem de polimorfo foi realizada sob 100 condições e três formas cristalinas foram observadas, incluindo um anidrato (Tipo A), um solvato DMSO (Tipo B) e um hemi-sulfato, sugerindo o sulfato Tipo A como uma forma principal de monossulfato. Além disso, o sulfato Tipo A apresenta boas propriedades físico-químicas abaixo de 80 ºC por 24 horas, mas pode ser convertido em hemissulfato com alta umidade relativa.
5.1 Caracterização dos materiais de partida
5.1.1 Base livre inicial de triagem de sal
[00309] A base livre inicial (amostra resiquimod, com CP ID de 807919-05-A) foi caracterizada por XRPD, PLM, TGA, DSGA, DSC, HPLC e DVS.
[00310] O resultado de XRPD na FIG. 54 mostra que a amostra (807919-05-A) era cristalina e definida como imagem PLB de base livre do Tipo A. exibida na FIG. 55 ilustrou agregação de pequenas partículas (<10 um). De acordo com os resultados de TGA e DSC mostrados na FIG. 56, observou-se perda de peso de 0,3% até 150 ºC no TGA e a curva DSC mostra pico endotérmico isolado a 193,3 ºC (temperatura de partida) Pureza de 99,1 área% foi detectada por HPLC (Tabela 5-1). O gráfico DVS na FIG. 57 mostra captação de água de 0,1% a 80% de UR, sugerindo que a base livre do Tipo A é não higroscópica. Além disso, nenhuma alteração de forma foi observada após a avaliação DVS na FIG. 58
[00311] A base livre recebida Tipo A (807919-05-A) foi usada como material de partida para a triagem de sal. A solubilidade do Tipo A foi estimada em nove solventes à TA. Pesaram-se aproximadamente 2 mg de sólidos em cada frasco de vidro de 3 mL, ao qual cada um dos solventes da Tabela 5-2 foi adicionado em incrementos de 100 uL até que os sólidos se dissolvessem completamente ou o volume total atingisse 1 mL. As faixas de solubilidade do material de partida resumido na Tabela 5-2 foram usadas para orientar a seleção de solvente para a triagem de sal. Tabela 5-1 Perfil de pureza por HPLC da base livre Tipo À (807919-05-A) H RRT Área% t RRT Área? 1 0,75 0,05 4 1,00 99,09 2 0,83 0.72 5 1.44 0,10 3 0,87 0,05 -- -- -—- Tabela 5-2 Estimativa de solubilidade da base livre Tipo A (807919-05-A) na TA FE Imi%i“,:,iqubhi lidade =———=—=—=—=—=—=—=—=—=— Solubilidade| Solvente Solvente (mg/mL) (mg/mL) O MeOHR S>42,0 DOM — 2,1<S<7,0 EtOH 22,0<S<44,0 EtOAC 2,0<S<6,7 THF 20,0<S<40,0 n-heptano Ss<2,1 Acetona 7,3<S<22,0 H2O Ss<2,0 ACN 2,2<S<7,3 -—- --
5.1.2 Início da triagem de sulfato polimorfo
[00312] A comparação de XRPD na FIG. 59 indica que o sulfato Tipo A (807919-21-A) foi repreparado com sucesso na escala de 6-g. Procedimentos detalhados são fornecidos na Tabela 5-3. De acordo com os resultados de TGA e DSC mostrados na FIG. 60, foi observada perda de peso de 2,0% até 100 ºC e os dados do DSC mostram pico de fusão acentuado a 209,6 ºC (temperatura de início). Além disso, pureza de 99,4 área% foi detectada por HPLC na Tabela 54 e a estequiometria foi determinada como 1,11 (ácido/base) por HPLC/IC.
[00313] O sulfato repreparado Tipo A (807919-21-A) foi usado como material de partida da triagem de polimorfos. Os dados de solubilidade na Tabela 5-5 foram coletados adotando os mesmos procedimentos da Seção 5.1.1 e usados para orientar a seleção de solventes no projeto de triagem de polimorfos. Tabela 5-3 Procedimentos de preparação de sulfato Tipo A (807919-21-A) “Procedimentos de preparação
1. Pesar 4 g de base livre (807919-05-A) em frasco de vidro de 200 mL e dissolver os sólidos com 80 mL de THF a 50 ºC.
2. Medir 1,3 g de ácido sulfúrico (proporção de carga de 1:1, ácido/base) e diluir com 20 mL de THF.
3. Adicionar a solução ácida à solução de base livre gota a gota com agitação magnética à velocidade de 1500 rpm.
4. Adicionar -50 mg de semente (807919-11-A) ao sistema e continuar a agitar à temperatura ambiente durante a noite.
5. Amostrar para análise XRPD e DSC, e ambos os resultados
“Procedimentos de preparação À
6. Misturar o lote de 4-g com o lote de 1-g (807919-20-A) preparado anteriormente e agitar por 1 hora.
7. Filtrar a vácuo e secar o bolo úmido a 50 ºC por 2 horas, seguido de secagem a vácuo à temperatura ambiente durante a noite. 8 Coletar 6,4 g de sólidos para análise (rendimento aproximado de 96,8%). Tabela 5-4 Perfil de pureza por HPLC do sulfato Tipo A (807919-21-A) H RRT Área? t RRT Área% 1 0,84 0,58 3 1,40 0,06 2 1,00 99,36 -- -—- -—- Tabela 5-5 Estimativa de solubilidade do sulfato do Tipo A (807919-21-A) à temperatura ambiente FE Imi%i“,:,iqubhi lidade =———=—=—=—=—=—=—=—=—=— Solubilidade| Solvente Solvente (mg/mL) (mg/mL) “O MeoH — 20,0<S<40,0 2-MeTHF S<2,2 EtOH 7,0<S<21,0 1,4-dioxano Ss<2,1 IPA s<2,2 Anisol s<2,2 IBA s<2,1 ACN s<2,2 Acetona Ss<2,0 CHCl3 Ss<2,0 MEK Ss<2,0 n-heptano Ss<2,1 MIBK Ss<2,1 tolueno Ss<2,0 EtOAC s<2,2 DMAC S$>40,0 IPAC s<2,0 DMSO S>44,0 a úiiâ“IQqibhilidade————>—>— Solubilidade= Solvente Solvente (mg/mL) (mg/mL) Lactato de s<2,2 NMP S>44,0 etila MTBE s<2,3 H20 S>44,0 THF s<2,3 DCM s<2,3
5.2 Abreviações de solventes usados
[00314] As abreviações para solventes usados estão listadas na Tabela 5-6. Tabela 5-6 Abreviações de solventes Abreviação Solvente Abreviação Solvente Tetra- MeOH Metanol THF hidrofurano 2-metiltetra- EtOH Etanol 2-MeTHF hidrofurano Álcool IPA DCM Diclorometano isopropílico Álcool IBA CHC1l3 Triclorometano isobutílico MEK 2-Butanona ACN Acetonitrilo 4-metil-2- MIBK DMSO Dimetilsulfóxido pentanona Acetato de N,N- EtOAc DMAC etila dimetilacetamida Acetato de 1-metil-2-
IPAC NMP isopropila pirrolidona Éter metil MTBE -—- -—- terc-butílico
5.3 Instrumentos e Métodos
5.3.1 XRPD
[00315] Para a análise de XRPD, foi utilizado um difratômetro de raios-x de pó da PANalytical Empyrean. Os parâmetros usados estão listados na Tabela 5-7. Tabela 5-7 Parâmetros para o teste XRPD Parâmetro Valor Cu, ka, Kal (A): 1,5540598, Ka2 (À): Comprimento de 1,544426 onda de raios-x Relação de intensidade Ka2/Kal:0,50 Configuração do 45 kV, 40 mA tubo de raios-x Fenda de Automático divergência Modo de Contínuo varredura Faixa de 3º — 40º varredura (º2TH) Tamanho do 0,013 degrau (º2TH) Velocidade de varredura Cerca de 10 (º/min)
5.3.2 TGA/DSC
[00316] Os dados de TGA foram coletados usando um TA Q500/Q05000 TGA da TA Instruments. O DSC foi realizado usando um DSC TA Q200/02000 da TA Instruments. Os parâmetros detalhados usados estão listados na Tabela 5-8. Tabela 5-8 Parâmetros para o teste TGA e DSC Parâmetros TGA DSC
“o Método. (Rampa — Rampa Bandeja de Platina, aberta Alumínio, cravado amostragem Temperatura TA - temperatura desejada Taxa de aquecimento 10 ºC/min Gás de purga N2
5.3.3 HPLC
[00317] O HPLC 1100 da Agilent foi utilizado para analisar a pureza e a solubilidade, com o método detalhado listado na Tabela 5-9 e na Tabela 5-10. Tabela 5-9 Método HPLC para teste de pureza T —R RP? M— = “a 7% gilent 1100 com detector |
HPLC
DAD 00000 AlMItima C18, 150x4,6 MM, Coluna 5um A: 0,1% TFA em H20 Na fase móvel B: 0,1% TFA em Acetonitrila Tempo (min) SB 0,0 10 10,0 40 Tabela de gradiente 18,0 90 20,0 90 20,1 10 23,0 10 Tempo de execução 23,0 min Tempo de exibição 0,0 min taxa de fluxo 1,0 mL/min Volume de injeção 5 ul Comprimento de onda do UV a 228 nm, referência 500 detector nm
Agilent 1100 com detector
HPLC
DAD Temperatura da coluna 40 ºC Temperatura do amostrador TA Diluente Acetonitrila: H20=1:1 Tabela 5-10 Método de HPLC para teste de solubilidade HPLC Agilent 1100 com detector DAD Waters Xbridge C18, 150 x 4,6 Coluna mm, 5um A: 0,1% TFA em H20 Na fase móvel B: 0,1% TFA em Acetonitrila Tempo (min) SB 0,0 10 5,0 90 Tabela de gradiente 7,0 90 7,1 10 10,0 10 Tempo de execução 10,0 min Tempo de exibição 0,0 min taxa de fluxo 1,0 mL/min Volume de injeção 10 ul Comprimento de onda do UV a 228 nm, referência 500 nm detector Temperatura da coluna 40 ºC Temperatura do amostrador TA Diluente Acetonitrila: H20=1:1
5.3.4 IC
[00318] O método IC para medição do conteúdo de contra- íons foi listado na Tabela 5-11 abaixo.
Tabela 5-11 Método IC para medição do conteúdo de contra- íons “O Parânetros — .—. Configurações. O TonPac ASI8 Analytical Column (4 x Coluna 250 mm) Fase móvel 25 mM NaOH Volume de injeção 25 pb taxa de fluxo 1,0 mL/min Temperatura da ºC célula Temperatura da 35 ºC coluna Corrente 80 mA 8 mins (Cl-), 28 mins (POs?-), 12 Tempo de execução mins (SO4?-/NO3") 14 mins (C202º?”)
5.3.5 PLM
[00319] A imagem microscópica de luz polarizada foi capturada no Axio Lab. Al microscópio vertical à temperatura ambiente.
5.3.6 DVS
[00320] O DVS foi medido com o SMS (Surface Measurement Systems) DVS Intrinsic. A umidade relativa a 25 ºC foi calibrada em relação ao ponto de deliquescência de LiCl, Mg (NO3) 2 e KCl. Os parâmetros reais para o teste DVS foram listados na Tabela 5-12.
Tabela 5-12 Parâmetros para o teste DVS Parâmetros DVS Temperatura 25 ºC Tamanho da amostra 10 - 20 mg Gás e vazão No, 200 mL/min dm/dt 0,002%/min Mín. dm/dt duração da min estabilidade Máx. tempo de equilíbrio 180 min Faixa de UR O%UR a 95% UR 10%UR de O%UR a 90%UR Tamanho do passo UR S5%UR de 90%UR a 95%UR
5.3.7 RMN A
[00321] O espectro de RMN 'H foi coletado no espectrômetro Bruker 400M RMN usando DMSO-d6 como solvente.
5.3.8 pKa
[00322] O pKa foi determinado no Sirius T3 TM de acordo com as instruções do fabricante e os parâmetros para o teste de pKa estão listados na Tabela 5-13. Tabela 5-13 Parâmetros para o teste pKa Ag/AgCl, referência de junção eletrodo de pH dupla Suspenso, velocidade variável, Agitador controlada por computador Termopar, temperatura medida em Sonda de temperatura cada ponto de dado Controle de temperatura Peltier, Faixa: 12 ºC a 70 ºC Detecção de turbidez Sensor de turbidez Dispensadores de , , Água, Ácido, Base precisão
“ Dispensador Multiponta Pacote capilar com vários bicos Posição inicial para Armazenamento/calibração armazenamento de eletrodos e de eletrodo posições de pH7 para calibração Dois lavadores estáticos e Lavadores estação de lavagem com água corrente Dois medidores de vazão Gás de purga internos, com suprimento de nitrogênio Cossolventes Metanol, DMSO e MDM Padronização do sistema Procedimento Sirius Four-PlusTM faixa de pH 2,0-12,0 Volume do ensaio 0,5 a 3,5 mL
5.4 Caracterização de Ocorrências Cristalinas em Rastreio de Sal
5.4.1 Sal HCl Tipo B O total de duas formas cristalinas de sal de HCl foram obtidas por triagem. O sal de HCl Tipo A (807919-07-D1) foi obtido por cristalização em solução (carga molar de 1:1) em THF e o Tipo B (807919-07-C2) foi gerado por cristalização reativa (proporção molar de 2:1, ácido/base) em EtOAc à TA. Os padrões XRPD foram exibidos na FIG. 69. Os dados de XRPD para o sal de HCl Tipo B mostram (desvio de pico dentro de +0,2º) os picos primários em 7,4, 24,3 e 26,2; picos secundários em 6,7, 15,4 e 20,3 e picos terciários em 12,7, 19,1 e 28,5.
[00323] Para sal de HCl Tipo B, os dados TGA e DSC (FIG. 62) mostram perda de peso em duas etapas de 10,8% até 150 ºC e várias endotérmicas antes da decomposição e cinco endotérmicas a 103,5 ºC, 110,2 ºC, 181,1 ºC, 249,8 ºC e 266,0 ºC (temperatura de pico) antes da decomposição. A estequiometria de 1,73 (ácido/base) foi determinada por HPLC/IC e pureza de 99,2 área% foi detectada por HPLC na Tabela 5-15. Tabela 5-14 Perfil de pureza por HPLC do sal HCl Tipo À (807919-07-D1) H RRT Área? t RRT Área% Tabela 5-15 Perfil de pureza por HPLC do sal HCl Tipo B (807919-07-C2) H RRT Área? t RRT Área? 1 0,79 0,71 3 1,48 0,09 2 1,00 99,21 -- -—- -
5.4.2 Sulfato
[00324] A forma cristalina de sulfato foi gerada por triagem. O sulfato Tipo A (807919-07-A3) foi produzido por cristalização em solução em acetona (proporção molar de 1:1) à TA e seu padrão XRPD está na FIG. 63 De acordo com os dados TGA e DSC mostrados na FIG. 64, observou-se perda de peso de 0,4% até 130 ºC e a curva DSC mostra pico endotérmico a 210,1 ºC (temperatura inicial). Pureza de 99,3 área% foi detectada por HPLC na Tabela 5-16 e a estequiometria do sulfato Tipo A (807919-07-A3) foi determinada como 0,98 (ácido/base) por HPLC/IC.
Tabela 5-16 Perfil de pureza por HPLC do sulfato Tipo A (807919-07-A3) H RRT Área? t RRT Área? 1 0,79 0,64 3 1,48 0,08 2 1,00 99,28 -- -—- -
5.4.3 Fosfato
[00325] Uma forma cristalina de fosfato foi obtida por triagem. Fosfato Tipo A (807919-07-E5) foi obtido por cristalização da solução (proporção molar de 1:1) em MeOH/H20 (9:1, v/v) à TA, e seu padrão XRPD foi mostrado na FIG. 65) As curvas TGA e DSC (FIG. 66) mostram perda de peso de 0,5% até 150 ºC e endotérmica a 254,5 ºC (temperatura inicial) possivelmente devido à fusão junto com a decomposição. Além disso, pureza de 99,9 área% foi detectada por HPLC na Tabela 5-17 e a estequiometria determinada como 0,92 (ácido/base) para fosfato Tipo A (807919-07-E5) via HPLC/IC.
Tabela 5-17 Perfil de pureza por HPLC do fosfato Tipo A (807919-07-E5) H RRT Área? t RRT Área%
5.4.4 Glicolato
[00326] A forma cristalina de glicolato foi obtida por triagem. Glicolato Tipo A (807919-07-B9) foi gerado por cristalização reativa (proporção molar de 1:1) em EtOH à TA. O padrão XRPD está na FIG. 67 Os dados de XRPD para glicolato Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 9,3, 11,8 e 22,5; picos secundários em 14,4, 19,7 e 25,6; e picos terciários em 13.1, 18.0 e 21,5.
[00327] De acordo com os dados TGA e DSC na FIG. 68, observou-se perda de peso de 0,9% até 130 ºC e o resultado do DSC mostra pico endotérmico acentuado a 206,0 ºC (temperatura inicial) antes da decomposição.
Além disso, pureza de 99,7 área% foi detectada por HPLC na Tabela 5-18 e a estequiometria do glicolato Tipo A (807919-07-B9) determinada como 1,04 (ácido/base) por RMN 'H.
Tabela 5-18 Perfil de pureza por HPLC do glicolato Tipo À (807919-07-B9) H RRT Área? t RRT Área? 1 0,79 0,18 3 1,48 0,08 2 1,00 99,74 -- -—- -
5.4.5 Maleato
[00328] Uma forma cristalina de maleato foi obtida por triagem. Maleato Tipo A (807919-07-D4) foi gerado por cristalização reativa (proporção molar de 1:1) em THF à temperatura ambiente. O padrão XRPD está na FIG. 69
[00329] Resultados TGA e DSC na FIG. 70 mostram perda de peso de 1,4% até 150 ºC e pico endotérmico a 223,8 “ºC (temperatura inicial), possivelmente devido ao derretimento. Além disso, pureza de 99,3 área% foi detectada por HPLC na Tabela 5-19 e a proporção estequiométrica foi especificada como 0,98 (ácido/base) por RMN 'H. Tabela 5-19 Perfil de pureza por HPLC do maleato Tipo A (807919-07-DA4) H RRT Área? t RRT Área% 1 0,79 0,67 3 1,48 0,09 2 1,00 299,25 -- -—- --
5.4.6 Malato
[00330] Uma forma cristalina de malato foi obtida por triagem. Malato Tipo A (807919-07-Bl0) foi gerado por cristalização reativa (proporção de carga molar de 1:1) em EtoOH à TA. O padrão XRPD está na FIG. 71
[00331] De acordo com os dados TGA e DSC na FIG. 72, perda de peso de 0,8% foi vista até 130 ºC e o resultado do DSC mostra endotérmica acentuada a 193,3 ºC (temperatura inicial), possivelmente devido ao derretimento. Além disso, pureza de 99,9 área% foi detectada por HPLC na Tabela 5-20 e a proporção estequiométrica foi determinada como 1,04 (ácido/base livre) por RMN 'H. Tabela 5-20 Perfil de pureza por HPLC do malato Tipo A (807919-07-B10) H RRT Área? t RRT Área? 1 0,79 0,07 3 1,48 0,07 2 1,00 99,87 -- -—- -
5.4.7 Adipato Uma forma cristalina de adipato foi obtida por triagem. Adipato Tipo A (807919-07-B14) foi produzido por cristalização reativa (proporção molar de 1:1) em EtOH à temperatura ambiente. O padrão XRPD e as curvas TGA/DSC estão na FIG. 73 e FIG. 74 respectivamente.
[00332] Perda de peso de 1,0% foi observada até 130 ºC no TGA e o resultado do DSC mostra pico endotérmico a 217,7 ºC (temperatura inicial), possivelmente devido ao derretimento. Além disso, pureza de 100,0 área% foi detectada por HPLC na Tabela 5-21 e a estequiometria do adipato Tipo A (807919-07- B1l4) foi especulada como 0,52 (ácido/base) por RMN 'H. Tabela 5-21 Perfil de pureza por HPLC do adipato Tipo A (807919-07-B14) H RRT Área? t RRT Área?
5.4.8 Hipurato
[00333] Uma forma cristalina de hipurato foi obtida por triagem. Hipurato do Tipo A (807919-07-Bl1) foi gerado por cristalização reativa (proporção molar de 1:1) em EtOH à TA.
O padrão XRPD está na FIG. 75 Os dados de XRPD para hipurato Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de +0.2º) picos primários em 5,9, 9,5 e 12,1; picos secundários em 18,9, 21,2 e 25,2; e picos terciários em 10,8, 23,3 e 29,2.
[00334] Resultados TGA e DSC na FIG. 76 mostram perda de peso de 2,8% antes de 130 ºC e pico endotérmico a 213,9 ºC (temperatura inicial) antes da decomposição. Além disso, pureza de 99,6 área% foi detectada por HPLC na Tabela 5-22. A proporção estequiométrica foi determinada como 1,00 (ácido/base) por RMN 'H. Tabela 5-22 Perfil de pureza por HPLC do hipurato Tipo A (807919-07-B11) H RRT Área? t RRT Área% 1 0,79 0,05 3 1,48 0,08 2 1,00 99,61 -- -—- -
5.4.9 Tartarato
[00335] Três formas cristalinas de tartarato foram obtidas por triagem. O tartarato Tipo A (807919-07-A6), Tipo B (807919-07-E6) e Tipo C (807919-07-B6) foram gerados por cristalização reativa em acetona, MeOH/H20 (9:1, v/v ) e EtOH à TA, respectivamente, com uma proporção de carga molar de 1:1. O padrão XRPD para o tartarato Tipo A está na FIG. 77 Os dados de XRPD para o tartarato Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de + 0,2 º) picos primários em 6,3, 18,2 e 20,9; picos secundários em 9,1, 19,4 e 25,9; e picos terciários em 16.3, 23,1 e 23,6.
[00336] O padrão XRPD para o tartarato Tipo B está na FIG. 78 Os dados de XRPD para o tartarato Tipo B fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 8,9, 14,5 e 23,5;
picos secundários em 11,3, 16,9 e 24,2; e picos terciários em 9,9, 13,4 e 15,4.
[00337] O padrão XRPD para o tartarato Tipo C está na FIG.
7. Os dados de XRPD para o tartarato Tipo C fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 7,2, 10,2 e 11,1; picos secundários em 9,3, 13,8 e 18,9; e picos terciários em 8,7, 20,4 e 23,5.
[00338] Para o Tipo A, observou-se perda de peso de 2,1% até 130 ºC e os dados de DSC (FIG. 80) mostram pico endotérmico a 161,4 ºC (temperatura inicial) antes da decomposição. Para o Tipo B, TGA e DSC na FIG. 81 os resultados mostram perda de peso de 3,2% até 130 ºC e dois picos endotérmicos a 144,9 ºC e 245,8 ºC (temperatura de pico) antes da decomposição. Para o Tipo C, perda de peso de 2,1% foi notada até 150 ºC os resultados para TGA e DSC (FIG. 82) mostram endotérmica a 72,2 ºC (temperatura de pico) antes de derreter a 240,9 ºC (temperatura inicial) antes da decomposição.
[00339] Além disso, a proporção estequiométrica foi determinada como 1,02 (ácido/base) para o Tipo A, 0,52 (ácido/base) para o Tipo B e C por RMN 'H.
5.4.10 Fumarato
[00340] Três formas cristalinas de fumarato foram obtidas por triagem. Os fumaratos Tipo A (807919-07-A7), Tipo B (807919-07-E7) e Tipo C (807919-07-C7) foram gerados por cristalização reativa (proporção molar de 1:1) em acetona, MeOH/H20 (9:1, v/v) e EtOAc à TA, respectivamente. O padrão XRPD para fumarato Tipo A está na FIG. 83 Os dados de XRPD para fumarato Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 6,4, 9,9 e 18,4; picos secundários em 7,9, 23,7 e 26,0; e picos terciários em 7.2, 13,3 e 25,2.
[00341] Os padrões de XRPD para fumarato Tipo B estão na FIG. 84 Os dados de XRPD para fumarato Tipo B fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 10,0 12,4 e 17,2; picos secundários em 15,3, 19,1 e 20,3; e picos terciários em 17,2, 22,6 e 24,9.
[00342] Os padrões de XRPD para fumarato Tipo C estão na FIG. 85 Os dados de XRPD para fumarato Tipo C fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 6,7, 9,1 e 26,6; picos secundários em 11,2, 15,4 e 20,1; e picos terciários em 13,7, 19,4 e 21,1.
[00343] Para o Tipo A, os dados TGA e DSC mostram perda de peso de 0,8% até 150 ºC e três picos endotérmicos a 229,9 ºC, 238,0 ºC e 252,9 ºC (temperatura de pico) antes da decomposição (FIG. 86). Para (o Tipo B, os dados TGA e DSC mostram perda de peso de 4,2% até 100 ºC e quatro picos endotérmicos a 109,6 ºC, 226,8 ºC, 237,9 ºC e 255,9 ºC (temperatura de pico) antes da decomposição (FIG. 87). Para o Tipo C, os dados TGA e DSC mostram perda de peso de 0,4% até 100 ºC e quatro picos endotérmicos a 156,3 ºC, 237,8 ºC e 248,8 ºC (temperatura de pico) antes da decomposição (FIG. 88).
[00344] Além disso, a estequiometria foi determinada como 0,81, 0,61 e 1,03 (ácido/base) para o Tipo A - C por RMN 'H
5.4.11 Citrato
[00345] Duas formas cristalinas de citrato foram obtidas por triagem. Os citratos Tipo A (807919-07-A8) e Tipo B (807919-07-B8) foram produzidos por cristalização reativa (proporção molar de 1:1) em acetona e EtOH à TA. O padrão XRPD para citrato Tipo A está na FIG. 89 Os dados de XRPD para citrato Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º)
picos primários em 6,3, 11,5 e 21,3; picos secundários em 14,9, 17,6 e 19,6; e picos terciários em 5.7, 10,0 e 26.3.
[00346] Os padrões de XRPD para citrato Tipo B estão na FIG. 90 Os dados de XRPD para citrato Tipo B fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 6,0, 10,0 e 18,2; picos secundários em 8,2, 12,1 e 21,5; e picos terciários em 11,0, 13,4 e 19,2.
[00347] Para o Tipo A, perda de peso de 0,3% foi vista até 100 ºC e o resultado do DSC (FIG. 91) mostra pico endotérmico acentuado a 163,l “ºC (temperatura inicial) antes da decomposição. Para o Tipo B, os dados de TGA e DSC na FIG. 92 mostram perda de peso de 2,3% antes de 100 ºC e pico endotérmico acentuado a 195,3 ºC (temperatura inicial) antes da decomposição.
[00348] Além disso, a razão estequiométrica foi determinada como 1,02 e 0,53 (ácido/base) para os Tipos A e B por RMN'H na FIG. 108 e FIG. 109, respectivamente.
5.4.12 Lactato
[00349] Duas formas cristalinas de lactato foram obtidas por triagem. Os lactatos Tipo A (807919-07-C12) e Tipo B (807919-07-Al12) foram gerados por cristalização reativa (proporção molar de 1:1) em EtOAc e acetona à temperatura ambiente. O padrão XRPD para o lactato Tipo A está na FIG.
93. Os dados de XRPD para lactato Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 5,6, 7,5 e 9,0; picos secundários em 6,7, 10,1 e 22,3; e picos terciários em 8,4, 13,2 e 19,2.
[00350] Os padrões de XRPD para lactato Tipo B estão na FIG. 94 Os dados de XRPD para lactato Tipo B fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 5,8, 7,6 e 9,4;
picos secundários em 6,8, 11,6 e 14,0; e picos terciários em 8,5, 18,8 e 25,6.
[00351] Para o Tipo A, observou-se perda de peso de 4,9% até 100 ºC nos resultados para TGA e DSC a FIG. 95 mostra picos endotérmicos a 85,4 “ºC, 159,5 ºC e 169,4 “ºC (temperatura de pico) antes da decomposição. Para os TGA e DSC Tipo B os resultados na FIG. 96 mostram perda de peso de 0,6% até 100 ºC e dois picos endotérmicos a 142,9 ºC e 160,2 ºC (temperatura de pico) antes da decomposição.
[00352] Além disso, a proporção estequiométrica foi determinada em 1,07 e 0,96 (ácido/base) para lactato Tipo A e B por RMN'H
5.4.13 Succinato
[00353] Duas formas cristalinas de succinato foram obtidas por triagem. Succinato Tipo A (807919-07-C13) e Tipo B (807919-07-E13) foram gerados por cristalização reativa (proporção molar de 1:1) em EtOAc e MeOH/H20 (9:1, v/v) à TA. O padrão XRPD para succinato Tipo A está na FIG. 97. Os dados de XRPD para succinato Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 6,4, 7,1 e 9,9; picos secundários em 11.3, 18,4 e 23,1; e picos terciários em 5,0, 20,1 e 24,9.
[00354] O padrão XRPD para succinato Tipo B está na FIG. 98 Os dados de XRPD para succinato Tipo B fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 10,5, 17,5 e 23,9; picos secundários em 8,7, 12,2 e 14,1; e picos terciários em 16,6, 19,7 e 22,3.
[00355] Os resultados para o Tipo A, TGA e DSC na FIG. 99 mostram perda de peso de 2,0% até 130 ºC e pico endotérmico acentuado a 174,4 ºC (temperatura inicial) antes da decomposição. Para o Tipo B, os dados (FIG. 100) mostram perda de peso de 4,6% até 100 ºC e três picos endotérmicos a 103,5 ºC, 188,4 ºC e 209,6 ºC (temperatura de pico) antes da decomposição. Além disso, a proporção estequiométrica foi determinada como 1,00 e 0,52 (ácido/base) por RMN 'H.
5.4.14 Tosilato
[00356] Duas formas cristalinas de tosilato foram obtidas por triagem. O tosilato Tipo A (807919-07-B15) e Tipo B (807919-07-D15) foram gerados por cristalização reativa (proporção molar de 1:1) em EtOH e THF à TA. O padrão XRPD para o tosilato Tipo A está na FIG. 101). Os dados de XRPD para o tosilato Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 4,8, 9,3 e 19,2; picos secundários em 14,9, 16,3 e 19,7; e picos terciários em 20,7, 24,6 e 27,9.
[00357] O padrão XRPD para o tosilato Tipo B está na FIG. 102 Os dados de XRPD para o tosilato Tipo B fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 7,7, 8,6 e 10,0; picos secundários em 13,5, 15,5 e 19,9; e picos terciários em 17,4, 23,3 e 27,8.
[00358] Os resultados para o Tipo A, TGA e DSC na FIG. 103 mostram perda de peso de 1,3% até 130 ºC e pico endotérmico acentuado a 201,5 ºC (temperatura inicial) antes da decomposição. Para o Tipo B, os dados (FIG. 104) mostram perda de peso de 5,3% até 150 ºC e quatro picos endotérmicos a 61,1 ºC, 185,4 ºC, 189,9 ºC e 201,9 ºC (temperatura de pico) antes da decomposição. Além disso, a proporção estequiométrica foi determinada em 0,89 e 0,92 (ácido/base) para os Tipos A e B por RMN 'H.
5.4.15 Mesilato
[00359] Uma forma cristalina de mesilato foi obtida por triagem. O mesilato Tipo A (807919-07-Al6) foi gerado por cristalização reativa (proporção molar de 1:1) em acetona à TA. O padrão XRPD está na FIG. 105 Os dados de XRPD para mesilato Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 8,6, 12,7 e 25,8; picos secundários em 14,2, 18,6 e 19,5; e picos terciários em 16,4, 17,4 e 21,3.
[00360] De acordo com os dados de TGA e DSC na FIG. 106, há perda de peso de 1,5% até 130 ºC e pico endotérmico acentuado a 206,6 ºC (temperatura de início) antes da decomposição. Além disso, a razão estequiométrica foi determinada como 0,93 (ácido/base) por RMN 'H.
5.4.16 Oxalato
[00361] Duas formas cristalinas de oxalato foram obtidas por triagem. O oxalato Tipo A (807919-07-B17) e Tipo B (807919-07-D17) foram produzidos por cristalização reativa (proporção molar de 1:1) em EtOH e THF à TA, respectivamente. O padrão XRPD para oxalato Tipo A está na FIG. 107 Os dados de XRPD para oxalato Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 9,2, 19,1 e 23,4; picos secundários em 14,5, 17,7 e 25,0; e picos terciários em 11,5, 22,6 e 30,2.
[00362] O padrão XRPD para oxalato Tipo B está na FIG. 108 Os dados de XRPD para oxalato Tipo B fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 5,4, 18,0 e 23,1; picos secundários em 9,9, 10,9 e 27,8; e picos terciários em 13,0, 16,9 e 24,2.
[00363] Os dados de TGA e DSC Tipo A (FIG. 109) mostram perda de peso de 0,7% até 130 ºC e pico endotérmico acentuado a 227,3 ºC (temperatura inicial) antes da decomposição. Nos resultados para Tipo B, TGA e DSC (FIG. 110), observa-se uma perda de peso de 1,8% até 130 ºC e dois picos endotérmicos a 190,5 ºC e 218,2 ºC (temperatura de pico) antes da decomposição. Além disso, a proporção estequiométrica foi especificada em 0,92 e 1,02 (ácido/base) para os Tipos A e B por HPLC/IC.
5.4.17 Gentisato
[00364] Duas formas cristalinas de gentisato foram obtidas por triagem. Os gentisatos Tipo A (807919-07-A18) e Tipo B (807919-07-E18) foram gerados por cristalização reativa (proporção molar de 1:1) em acetona e MeOH/H20 (9:1, v/v) à TA respectivamente. O padrão XRPD para o gentisato Tipo A está na FIG. 111 Os dados de XRPD para gentisato Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 6,7, 10,0 e 22,9; picos secundários em 7,1, 8,4 e 16,4; e picos terciários em 14,4, 18,4 e 20,5.
[00365] O padrão XRPD para o Tipo B do gentisato está na FIG. 112 Os dados de XRPD para o Tipo B do gentisato fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 6,3 10,1 e 24,2; picos secundários em 12,7, 20,6 e 26,2; e picos terciários em 11,1, 14,8 e 15,8.
[00366] Nos dados de TGA e DSC Tipo A (FIG. 113), observa- se perda de peso de 4,9% até 150 ºC e pico endotérmico a 210,4 ºC (temperatura de início) e pico exotérmico a 145,5 ºC (temperatura de pico) antes da decomposição. Os resultados de TGA e DSC Tipo B na FIG. 114 mostram perda de peso de 1,7% até 150 ºC e pico endotérmico a 208,2 ºC (temperatura inicial) e pico exotérmico a 148,5 ºC (temperatura máxima) antes da decomposição. Além disso, a proporção estequiométrica foi determinada como 0,99 e 1,00 (ácido/base) para os Tipos A e B por RMN 'H.
5.4.18 Benzoato
[00367] Duas formas cristalinas de benzoato foram obtidas por triagem. Os benzoatos Tipo A (807919-07-A19) e Tipo B
(807919-07-E19) foram produzidos por cristalização reativa (proporção molar de 1:1) em acetona e MeOH/H20 (9:1, v/v) à TA . O padrão XRPD para benzoato Tipo A está na FIG. 115. Os dados de XRPD para benzoato Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 7,9, 20,8 e 21,5; picos secundários em 12,0, 15,6 e 23,9; e picos terciários em 8,7, 19,9 e 29,4.
[00368] O padrão XRPD para o benzoato Tipo B está na FIG. 116 Os dados de XRPD para benzoato Tipo B fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 7,7, 12,5 e 18,8; picos secundários em 13,5, 22,6 e 26,7; e picos terciários em 19,8, 21,4 e 24,4.
[00369] Os resultados de TGA e DSC Tipo A (FIG. 117), mostram perda de peso de 0,6% até 130 ºC e pico endotérmico a 199,0 ºC (temperatura inicial) antes da decomposição. Os dados de TGA e DSC Tipo B na FIG. 118 mostram perda de peso de 4,0% até 100 ºC e dois picos endotérmicos a 102,2 ºC e 199,8 ºC (temperatura inicial) antes da decomposição. Além disso, a estequiometria foi verificada como 0,98 e 0,99 (ácido/base) para os tipos A e B por RMN 'H.
5.4.19 Nitrato
[00370] Duas formas cristalinas de nitrato foram obtidas por triagem. Os nitratos Tipo A (807919-07-D20) e Tipo B (807919-07-B20) foram gerados por cristalização em solução (proporção molar de 1:1) em THF e EtOH à TA. O padrão XRPD para nitrato Tipo A está na FIG. 119 Os dados de XRPD para nitrato Tipo A fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 17,2, 20,5 e 21,6; picos secundários em 9,1, 10,1 e 12,0; e picos terciários em 14,5, 16,2 e 25,0.
[00371] O padrão XRPD para nitrato Tipo B está na FIG. 120 Os dados de XRPD para nitrato Tipo B fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 6,7, 9,1 e 25,5; picos secundários em 9,7, 12,7 e 15,6; e picos terciários em 14,4, 20,1 e 26,8.
[00372] Os resultados de TGA e DSC Tipo A na FIG. 121 mostram perda de peso de 1,6% até 130 ºC e pico endotérmico acentuado a 212,5 ºC (temperatura inicial) antes da decomposição. Os resultados de TGA e DSC Tipo B (FIG. 122), mostram perda de peso de 0,6% até 130 ºC e pico endotérmico acentuado a 217,6 ºC (temperatura inicial) antes da decomposição. Além disso, a proporção estequiométrica foi determinada como 1,04 (ácido/base) para ambos os tipos A e B por HPLC/IC. 5,5 Ensaios de triagem de polimorfos para sulfato
5.5.1 Adição de antissolvente
[00373] Foram realizados 18 ensaios de adição de antissolvente. Cerca de 15 mg de partida de sulfato (807919- 21-A) foram dissolvidos em 0,1-2,5 mL de solvente para obter solução límpida e a solução foi agitada magneticamente seguida de adição de 0,2 mL de antissolvente por etapa até o precipitado aparecer ou a quantidade total de antissolvente atingir 15,0 mL. O precipitado obtido foi isolado para análise de XRPD. Os resultados da Tabela 5-23 mostram que nenhuma nova forma foi obtida.
Tabela 5-23 Resumo dos ensaios de adição de antissolvente Solvente ID do ensaio Antissolvente Forma Sólida (v:v) Sulfato Tipo 807919-24-Al MIBK
A Sulfato Tipo 807919-24-A2 EtOAcC
A Sulfato Tipo 807919-24-A3 MeOH 1,4-dioxano
A Sulfato Tipo 807919-24-A4** CHC1l;3
A Sulfato Tipo 807919-24-A5 Tolueno
A Sulfato Tipo 807919-24-A6 n-heptano
A Sulfato Tipo 807919-24-A7 EtOH MEK
A Sulfato Tipo 807919-24-A8 IPAC
A Sulfato Tipo 807919-24-A9 MTBE
A IPA/ACN (1:1) Sulfato Tipo 807919-24-A10* Tolueno
A Sulfato Tipo 807919-24-A1l1 n-heptano
A IPA/DCM (3:2) Sulfato Tipo 807919-24-A12* Tolueno
A 807919-24- Lactato de Límpido Al3*+* etila
DMSO Sulfato Tipo 807919-24-A1l4 THF
A
E iáie,S6SxJvente ||| 0100100000 0000 0... ID do ensaio Antissolvente Forma Sólida (v:v) Sulfato Tipo 807919-24-A15 MIBK
A
NMP Sulfato Tipo 807919-24-A1l6 2-MeTHF
A Sulfato Tipo 807919-24-A17 Acetona
A
DMAC Sulfato Tipo 807919-24-A18 MTBE
A *:; foi observado sólido após agitação da solução límpida a partir de adição de antissolvente a 5 ºC por 2 dias. **:; nenhum sólido foi obtido por agitação da solução límpida a 5 ºC e, em seguida, foi utilizada evaporação.
5.5.2 Difusão de Vapor Sólido
[00374] Realizaram-se experiências de difusão de vapor sólido usando 13 solventes diferentes. Pesaram-se aproximadamente 10 mg de sulfato (807919-21-A) de partida em um frasco de 3 ml, que foi colocado em um frasco de 20 mL com 2 mL de solvente volátil. O frasco de 20 mL foi selado com uma tampa e mantido em temperatura ambiente por 7 dias, permitindo que o vapor do solvente interagisse com a amostra. Os sólidos foram testados por XRPD e os resultados, resumidos na Tabela 5-24, mostram que sulfatos do tipo A e B foram gerados.
Tabela 5-24 Resumo dos ensaios de difusão de vapor sólido ID do ensaio Solvente Forma Sólida 807919-25-Al H20 Sulfato Tipo A 807919-25-A2 DCM Sulfato Tipo A 807919-25-A3 EtOH Sulfato Tipo A 807919-25-A4 MeOH Sulfato Tipo A
“ IDdoensalãlo .. Solvente .. FormaSólida “ 807919-25-A5 — (AN sSulfatoTipoA 807919-25-A6 THF Sulfato Tipo A 807919-25-A7 CHCl3 Sulfato Tipo A 807919-25-A8 Acetona Sulfato Tipo A 807919-25-A9 DMF Sulfato Tipo A 807919-25-A10 EtOAC Sulfato Tipo A 807919-25-A11 1,4-dioxano Sulfato Tipo A 807919-25-A12 IPA Sulfato Tipo A 807919-25-A13 DMSO Sulfato Tipo B
5.5.3 Difusão de vapor líquido
[00375] Foram realizados dez ensaios de difusão de vapor líquido. Dissolveram-se aproximadamente 15 mg de sulfato (807919-21-A) de partida em solvente apropriado para obter solução transparente em frasco de 3 mL. Esta solução foi então colocada em frasco de 20 mL com 3 mL de solventes voláteis. O frasco de 20 mL foi selado com tampa e mantido em temperatura ambiente, permitindo tempo suficiente para o vapor orgânico interagir com a solução. Os precipitados foram isolados para análise de XRPD. Após 7 dias, os sólidos foram isolados para análise de XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 5-25 mostram que apenas o sulfato tipo A foi obtido. Tabela 5-25 Resumo dos ensaios de difusão de vapor líquido sat sciiz“Iitolvente —Antissolvent 0. ID do ensaio Forma Sólida (v:v) e 807919-26-Al = MEK SulfatoTipoA 807919-26-A2 MeOH IPAC Sulfato Tipo A 807919-26-A3 2-MeTHF Sulfato Tipo A — A TT&SO /YJ sô "= Ú" AS rag de 807919-26-A4 EtOH Sulfato Tipo A etila
807919-26-A5 1,4-dioxano Sulfato Tipo A — =OS0£-" W>0" pa Ag Ao" 807919-26-A6 Acetona Sulfato Tipo A (1:1) IPA/DCM 807919-26-A7 MTBE Sulfato Tipo A (3:2) 807919-26-A8 NMP THF Sulfato Tipo A 807919-26-A9 DMSO EtOAC Sulfato Tipo A 807919-26- DMAC CHCl3 Sulfato Tipo A AlO
5.5.4 Evaporação lenta
[00376] Ensaios de evaporação lenta foram realizados sob oito condições. Resumidamente, -15 mg de sulfato (807919-21- A) de partida foram dissolvidos em 0,1-2,5 mL de solvente em frasco de vidro de 3 mL. Se não dissolvidas completamente, as suspensões foram filtradas usando membrana de nylon (tamanho de poro de 0,45 um) e os filtrados seriam usados nas etapas de acompanhamento. As soluções visualmente transparentes foram submetidas a evaporação à temperatura desejada com frascos selados por PARAFILMO. Os sólidos foram isolados para análise de XRPD e os resultados resumidos na Tabela 5-26 indicaram que a mistura de sulfato tipo A e hemissulfato tipo A foi gerada. Tabela 5-26 Resumo dos ensaios de evaporação lenta Solvente ID do ensaio Temperatura Forma Sólida (v:v) 807919-27-Al MeOH Sulfato Tipo A 807919-27-A2 EtOH Sulfato Tipo A
TA IPA/ACN 807919-27-A3 Sulfato Tipo A (1:1)
a BÚÔ NÃO o ooo ID do ensaio Temperatura Forma Sólida (v:v) IPA/DCM 807919-27-A4 Sulfato Tipo A (3:2) Sulfato Tipo 807919-27-A5 H2O0 At+Hemissulfato Tipo À 807919-27-A6 DMSO Sulfato Tipo A 807919-27-A7 NMP 50 ºC Sulfato Tipo A 807919-27-A8 DMAC Sulfato Tipo A
5.5.5 Cristalização induzida por polímeros
[00377] Os ensaios de cristalização induzida por polímero foram realizados com dois conjuntos de misturas de polímeros em três solventes. Dissolveram-se aproximadamente 15 mg de sulfato (807919-21-A) de partida em solvente apropriado para obter solução transparente em frasco de 3 mL. Adicionaram- se cerca de 2 mg de mistura de polímero ao frasco de vidro de 3 mL. Todas as amostras foram submetidas à evaporação à temperatura ambiente para induzir a precipitação. Os sólidos foram isolados para análise por XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 5-27 mostram que apenas o sulfato tipo A foi produzido. Tabela 5-27 Resumo das experiências de cristalização induzidas por polímeros Solvente ID do ensaio Polímero Forma Sólida (v:v) Sulfato Tipo 807919-28-Al MeOH Mistura de A polímeros A Sulfato Tipo 807919-28-A2 EtOH
A sat Mi] <E,&|vente |||. 0000000000 (lo ID do ensaio Polímero Forma Sólida (v:v) IPA/ACN Sulfato Tipo 807919-28-A3 (1:1) A Sulfato Tipo 807919-28-A4 MeOH
A Mistura de Sulfato Tipo 807919-28-A5 EtOH polímeros B A IPA/ACN Sulfato Tipo 807919-28-A6 (1:1) A Mistura de polímeros A: polivinilpirrolidona (PVP), álcool polivinílico (PVA), cloreto de polivinila (PVC), acetato de polivinila (PVAC), hipromelose (HPMC), metilcelulose (MC) (razão de massa de 1:1:1:1:1:1) Mistura de polímeros B: policaprolactona (PCL), polietilenoglicol (PEG), alginato de sódio de poli (metacrilato de metila) (PMMA) (SA) e hidroxietil celulose (HEC) (proporção de massa de 1:1:1:1:1).
5.5.6 Suspensão à TA
[00378] Os ensaios de conversão de suspensão foram conduzidos à temperatura ambiente em diferentes sistemas de solventes. Cerca de 15 mg de sulfato (807919-21-A) de partida foram suspensos em 0,5 mL de solvente em um frasco de vidro de 1,5 mL. Após a suspensão ter sido agitada magneticamente durante 5 dias à temperatura ambiente, os sólidos restantes foram isolados para análise por XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 5-28 indicaram que o hemissulfato tipo A foi gerado além do sulfato tipo A. Tabela 5-28 Resumo dos ensaios de conversão de suspensão à
TA ID do ensaio Solvente (v:v) Forma Sólida 807919-29-Al IPA Sulfato Tipo A 807919-29-A2 IBA Sulfato Tipo A 807919-29-A3 MEK Sulfato Tipo A 807919-29-A4 MIBK Sulfato Tipo A 807919-29-A5 EtOAC Sulfato Tipo A 807919-29-A6 IPAC Sulfato Tipo A 807919-29-A7 Lactato de etila Sulfato Tipo A 807919-29-A8 MTBE Sulfato Tipo A 807919-29-A9 THF Sulfato Tipo A 807919-29-A1l0 2-MeTHF Sulfato Tipo A 807919-29-A1l1 1,4-dioxano Sulfato Tipo A 807919-29-A1l2 Anisol Sulfato Tipo A 807919-29-A13 ACN Sulfato Tipo A 807919-29-Al4 DCM Sulfato Tipo A MeOH/tolueno (1: 807919-29-Al5 Sulfato Tipo A 3 EtOH/n-heptano 807919-29-Al6 Sulfato Tipo A (1:3) 807919-29-A17 Acetona Sulfato Tipo A Acetona/H20 807919-29-A18 Sulfato Tipo A (aw=0,2) Acetona/H20 807919-29-A1l9 Sulfato Tipo A (aw=0,4) Acetona/H20 807919-29-A20 Sulfato Tipo A (aw=0,6) Acetona/H20 Hemissulfato Tipo 807919-29-A21 (aw=0,8) A
5.5.7 Suspensão a 50 ºC
[00379] Também foram realizados ensaios de conversão de suspensão a 50 ºC em diferentes sistemas de solventes. Cerca de 15 mg de sulfato (807919-21-A) de partida foram suspensos em 0,3 mL de solvente em frasco de vidro de 1,5 mL. Após agitar a suspensão por cerca de 6 dias a 50 ºC, os sólidos restantes foram isolados para análise por XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 5-29 indicaram que apenas o sulfato tipo A foi obtido. Tabela 5-29 Resumo dos ensaios de conversão de suspensão a 50 ºC “ IDdoensaio ..Solvente(v'v) FormaSólida “ 807919-30-Al — IPA . . SulfatoTipoA 807919-30-A2 IBA Sulfato Tipo A 807919-30-A3 MEK Sulfato Tipo A 807919-30-A4 MIBK Sulfato Tipo A 807919-30-A5 EtOAC Sulfato Tipo A 807919-30-A6 IPAC Sulfato Tipo A 807919-30-A7 Lactato de etila Sulfato Tipo A 807919-30-A8 MTBE Sulfato Tipo A 807919-30-A9 THF Sulfato Tipo A 807919-30-AlO0 2-MeTHF Sulfato Tipo A 807919-30-A1l1 1,4-dioxano Sulfato Tipo A 807919-30-Al2 Anisol Sulfato Tipo A 807919-30-A1l3 ACN Sulfato Tipo A 807919-30-Al4 CHC1l3 Sulfato Tipo A MeOH/tolueno (1: 807919-30-Al5 3) Sulfato Tipo A EtOH/n-heptano 807919-30-Al6 Sulfato Tipo A (1:3) 807919-30-A1l7 Acetona Sulfato Tipo A
5.5.8 Arrefecimento lento
[00380] Ensaios de resfriamento lento foram realizados em sete sistemas de solventes. Cerca de 20 mg de sulfato (807919-21-A) de partida foram suspensos em 1,0 mL de solvente em frasco de vidro de 3 mL à TA. A suspensão foi então aquecida a 50 ºC, equilibrada por cerca de duas horas e filtrada para novo frasco usando membrana de nylon (tamanho de poro de 0,45 um). Os filtrados foram resfriados lentamente até 5 ºC à taxa de 0,1 ºC/min. As soluções límpidas foram transferidas para resfriamento a -20 ºC por 2 dias e as soluções transparentes finais foram submetidas a evaporação à TA. Os resultados resumidos na Tabela 5-30 indicaram que os sulfatos tipo A e B foram gerados.
Tabela 5-30 Resumo dos ensaios de resfriamento lento “ IDdoensaio . Solvente(viv) Formasólida “ 807919-31-A1* .. MeOH/tolueno (1: 1) Sulfato TipoA EtOH/n-heptano 807919-31-A2 N/D (1:1) 807919-31-A3 IPA/ACN (1:1) Sulfato Tipo A 807919-31-A4 IPA/DCM (3:2) Sulfato Tipo A Sulfato tipo A + 807919-31-A5 DMSO/EtOAc (1:3) 3 807919-31-A6 NMP/MIBK (1:3) Límpido 807919-31-A7 DMAC/MTBE (1:3) Sulfato Tipo A N/A: sólido limitado para análise de XRPD. *: o sólido foi obtido a -20 ºC.
Exemplo 2
1. Sumário
[00381] A triagen de polimorfo para a base livre de resiquimod foi pré-formada e seu polimorfismo usado para identificar uma forma cristalina adequada no desenvolvimento farmacêutico adicional foi avaliado.
[00382] O material de partida (Lote Nº: 144875-48-9) recebido foi caracterizado por difração de raios X em pó (XRPD, na sigla em inglês), análise termogravimétrica (TGA, na sigla em inglês) e calorimetria de varredura diferencial (DSC, na sigla em inglês). Os resultados da caracterização indicaram que o material de partida estava em conformidade com a base livre tipo A - um anidrato.
[00383] Utilizando o Tipo A como material de partida, a triagem de polimorfo foi realizada sob 100 condições mediante métodos de adição de antissolvente, evaporação, resfriamento lento, conversão de pasta, difusão de vapor e cristalização induzida por polímero. Com base na comparação de XRPD, foram isoladas oito formas cristalinas, inclusive um anidrato (Tipo A), duas formas metaestáveis (Tipo C e F), quatro solvatos (Tipo B, D, E e G) e um acetato/cocristal de ácido acético (amostra H). Os resultados da caracterização estão resumidos na Tabela 2-1. Conforme a ilustração de interconversão exibida na FIG. 144, todas as formas metaestáveis e solvatos convertidos para o Tipo A após armazenamento em condições ambientais ou experimentos de aquecimento, sugeriram que o Tipo A era a forma termodinamicamente estável à temperatura ambiente (TA, 20+3 ºC).
[00384] O tipo A foi selecionado como forma principal e avaliado “posteriormente quanto à higroscopicidade e estabilidade no estado sólido. A higroscopicidade foi avaliada por sorção dinâmica de vapor (DVS, na sigla em inglês) a 25 ºC, e o resultado indicou que o Tipo A era não higroscópico. A estabilidade físico-química foi investigada sob 25 ºC/60%UR e 40 ºC/75%UR por uma semana e 80 ºC por 24 horas. Não foi observada alteração na forma do cristal ou diminuição da pureza por HPLC, indicando boa estabilidade física e química para o Tipo A nas condições testadas.
2. Caracterização das Formas Cristalinas
[00385] A triagen de polimorfo foi realizada em 100 condições experimentais, com oito formas de cristais obtidas, que incluiu um anidrato (Tipo A), duas formas metaestáveis (Tipo C/F), quatro solvatos (Tipo B/D/E/G) e um acetato/cocristal de ácido acético (amostra H). As relações de interconversão entre essas formas foram estudadas através de experiências de armazenamento e aquecimento, com os resultados ilustrados na FIG. 144 Tabela 2-1 Resumo da caracterização das formas cristalinas da triagem Forma Endotér Perda Solvent Forma cristalina Condições de mica de e espec (ID da cristalização (pico, peso Residua ulada amostra) ºC) (%) 1 Tipo À Anidr (807920- Não divulgado 194,1 2.5 N/D* ato 05-A) Forma Tipo C Difusão de metae (807920- vapor sólido N/D N/D N/D stáve 11-A11) 1,4-dioxano 1 Forma Tipo F Arrefecimento metae (807920- lento N/D N/D N/D stáve 09-A4) MEK 1 Tipo B Evaporação 158,4, 10,8 Tolueno Forma
Forma Endotér Perda Solvent Forma cristalina Condições de mica de e espec (ID da cristalização (pico, peso Residua ulada amostra) ºC) (%) 1 (807920- IBA/Tolueno 192,9 4,3% s 07-A13) isomó Tipo B rfica Evaporação 146,7, EtOAC (807920- 9,3 s EtOAC 191,9 5.2% 08-A7) Difusão de Tipo B vapor da 143,7, THF (807920- 6,5 solução 194,4 6,1% 12-A2) THF/H20 Difusão de Tipo D Solva vapor em 94,1, DMAC (807920- 18,4 to solução 193,2 18,3% 12-A9) DMAC DMAC/MTBE Tipo E Solva Suspensão 134,0, NMP (807920- 25,5 to NMP/MTBE 187,4 22,9% 16-A3) NMP Solva Tipo G Arrefecimento 84,7, Anisol to de (807920- rápido 14,6 193,9 12,4% aniso 19-F) Anisol 1 Adição de Aceta antissolvente to/ Amostra H Lactato de Ácido cocri 151,6, (807920- etila 12,1 acético stal 156,9 22-A1l) /n- 8,2% de heptano/ácido ácido acético acéti
“Forma —. Endotér Perda Solvent Forma cristalina Condições de mica de e espec (ID da cristalização (pico, peso Residua ulada amostra) ºC) (%) 1
PD N/D: nenhum dado foi coletado devido à transformação da forma para o Tipo A. N/D *: nenhum dado estava disponível.
[00386] Os procedimentos de preparação para as formas cristalinas referidas abaixo estão descritos na Tabela 2-la. Tabela 2-3 Procedimentos de preparação de sais Forma Procedimentos de preparação cristalina 1l. Pesar 15,3 mg de base livre Tipo A em 2,0 mL de IBA para obter solução límpida.
2. Adicionar 15,0 mL de tolueno como Isomorfismo antissolvente ao sistema e a solução Tipo B límpida foi obtida. (807920-12- 3. Transferir a solução para agitação a 5 A2) ºC por 2 dias e foi observada solução Método 1 límpida.
4. Transfira a solução para a evaporação até à secura à temperatura ambiente.
5. Isolar os sólidos para análise. Isomorfismo 1. Pesar 8,5 mg de base livre Tipo A em 2,0 Tipo B mL de EtOAc para obter uma solução (807920-12- límpida. A2) 2. Transferir a solução para evaporação à
Forma Procedimentos de preparação cristalina Método 2 temperatura ambiente
3. Isolar os sólidos para análise.
1. Pesar 60,1 mg de base livre do Tipo À em 4,0 mL de THF para obter uma solução límpida.
Isomorfismo
2. Pipetar 1,0 mL de solução de base livre Tipo B em um frasco de vidro de 3 mL. (807920-12-
3. Selar o frasco de vidro de 20 ml com 3 A2) ml de H20 e manter o sistema à TA Método 3 durante 6 dias.
4, Isolar os sólidos para análise.
1l. Pesar 15,3 mg de base livre do Tipo À em 0,1 mL de DMAc para obter solução Solvato DMAC límpida em frasco de vidro de 3 mL.
Tipo D 2. Selar o frasco de 3 mL no frasco de (807920-12- vidro de 20 ml com MTBE e manter o A9) sistema à TA durante 6 dias.
3. Isolar os sólidos para análise.
1. Pesar 30,6 mg de base livre do tipo A para 0,3 mL de NMP para obter uma Solvato NMP solução límpida à TA. Tipo E
2. Adicionar 0,6 mL de MTBE para induzir o (807920-16- precipitado. A3)
3. Transferir a amostra para agitação a 4 ºC durante a noite.
Forma Procedimentos de preparação cristalina 4, Isolar os sólidos para análise.
Forma Procedimentos de preparação cristalina
1. Pesar 59,0 mg de base livre do tipo A para 4,5 mL de anisol e agitar a 50 ºC por 1 hora para obter uma solução Solvato de límpida. Anisol Tipo
2. Manter a amostra a 50 ºC por mais 30
G minutos e depois transferir para -20 (807920-19-F) ºC.
3. Isolar os sólidos para análise após 4 dias.
1. Pesar 10,1 mg de base livre do Tipo À em um frasco de vidro de 3 mL. Forma
2. Selar o frasco em frasco de vidro de 20 Metastável ml com 2 ml de 1,4-dioxano e manter o Tipo C sistema à temperatura ambiente. (807920-11-
3. Isolar os sólidos para análise após 7 All) dias.
1. Pesar 14,4 mg de base livre do tipo A em 1,0 mL de MEK e agitar a 50 ºC por 2 Forma horas para obter uma suspensão. Metastável 2. Filtrar a suspensão e transferir a Tipo F solução para arrefecer lentamente (50 (807920-09- ºC para 5 ºC, 0,1 ºC/min). A4) 3. Isolar os sólidos para análise após 14 dias.
2,1 Anidrato (Tipo A)
[00387] O material de partida (Lote Nº: 144875-48-9, com CP ID 807920-05-A) foi caracterizado por XRPD, TGA, DSC e HPLC. O resultado de XRPD na FIG. 124 conformou-se com a referência de Tipo A (807919-05-A). Os padrões XRPD são exibidos na FIG. 141 e fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 8,9, 12,4 e 17,7; picos secundários em 19,7, 21,5 e 23,4; e picos terciários em 16,5, 20,1 e 26,7.
[00388] Os dados de TGA e DSC para a forma cristalina anidrato Tipo A mostram (FIG. 125) uma perda de peso de 2,5% até 100 ºC e um pico endotérmico acentuado a 193,0 ºC (temperatura de início) antes da decomposição. Além disso, a detectou-se por HPLC pureza de 99,4 área% na Tabela 2-2. Considerando todos os resultados, o Tipo A foi considerado como anidrato. Tabela 2-2 perfil de pureza por HPLC do Tipo A (807920-05- A) H RRT Área? t RRT Área% 1 0,75 0,08 4 1,00 99,41 2 0,83 0,24 5 1,07 0,10 3 0,87 0,05 6 1,61 0,13 2,2 Forma metaestável
2.2.1 Tipo C
[00389] O tipo C foi gerado no sistema 1,4-dioxano. A amostra do tipo C (807920-11-Al1) foi obtida por difusão de vapor sólido em 1,4-dioxano. Conforme o padrão XRPD exibido na FIG. 126, o Tipo C convertido em Tipo A depois de seco em condições ambientais durante a noite, sugere a forma metaestável para o Tipo C em condições ambientais. os padrões de XRPD fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 9,6, 18,7 e 19,8; picos secundários em 12,1, 14,5 e 21,2; e picos terciários em 17,4, 20,7 e 28,5.
2.2.2 Tipo F
[00390] A amostra do tipo F (807920-09-A4) foi obtida por meio de resfriamento lento em MEK e o padrão XRPD está na FIG. 127 Os padrões de XRPD fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 10,4, 16,5 e 21,2; picos secundários em 8,3, 20,7 e 28,8; e picos terciários em 12,5, 17,7 e 24,8.
[00391] Após armazenamento em condições ambientais por 2 dias, o Tipo F foi convertido em Tipo A, o que indica que o Tipo F era metaestável em condições ambientais. 2,3 Solvato
2.3.1 Tipo B
[00392] O isomorfismo ocorreu no Tipo B. Ele pode ser preparado em vários sistemas de solventes, que incluem IBA/tolueno, EtOAc, THF / H20 etc. Os padrões XRPD do Tipo B estão na FIG. 128 Os padrões XRPD fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 6,2, 16,3 e 21,4; picos secundários em 12,3, 22,3 e 24,7; e picos terciários em 20,4, 27,0 e 28,4.
[00393] Foram produzidos três lotes da forma cristalina do isomorfismo Tipo B. Lote 1: Os dados TGA e DSC (FIG. 129) mostram perda de peso de 10,8% até 165 ºC e dois picos endotérmicos a 158,4 ºC e 192,9 ºC (temperatura de pico) antes da decomposição. Lote 2: Os dados TGA e DSC (FIG. 130) mostram perda de peso de 9,3% até 150 ºC e dois picos endotérmicos a 146,7 ºC e 191,9 ºC (temperatura de pico) antes da decomposição. Lote 3: Os dados TGA e DSC (FIG. 131) mostram perda de peso de 6,5% até 160 ºC e dois picos endotérmicos a 143,7 ºC e 194,4 ºC (temperatura de pico) antes da decomposição.
[00394] Além disso, a RMN'H confirma o teor de EtOAc de 5,2% na amostra do Tipo B (807920-08-A7), o que sugere solvato de EtOAc para o Tipo B (807920-08-A7). Além disso, a RMN'H confirma um conteúdo de THF de 6,1% na amostra do Tipo B (807920-12-A2), o que sugere solvato de THF para o Tipo B (807920-12-A2).
Tabela 2-3 Perfis de pureza por HPLC do Tipo B (807920-07- Al3) antes e após o aquecimento Área (8) RRT o. TippBaquecidoa Tipo B inicial 160 ºC 0,69 0,09 — = 0,75 0,13 0,09 0,83 0,38 0,29 0,87 0,09 0,06 1,00 99,09 99,51 1,04 0,10 -- 1,07 0,12 0,05
2.3.2 Tipo D
[00395] A amostra do tipo D (807920-12-A9) foi preparada por difusão de vapor em solução em DMAC/MTBE. O padrão de XRPD foi mostrado na FIG. 157 Os padrões XRPD são exibidos na FIG. 132 e fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 8,7, 17,6 e 23,9; picos secundários em 11,2, 21,2 e 22,8; e picos terciários em 9,1, 15,5 e 16,9. os dados TGA e DSC (FIG. 133) mostram perda de peso de 18,4% até 90 ºC e dois picos endotérmicos a 87,2 ºC e 190,2 ºC (temperatura inicial) antes da decomposição. Além disso, a
RMN 'H confirma o conteúdo de DMAc de 18,3% na amostra Tipo D, que indica solvato DMAC para o Tipo D.
2.3.3 Tipo E
[00396] O tipo E foi gerado no sistema NMP/MTBE. A amostra do tipo E foi obtida via pasta em NMP/MTBE (1:2, v/v) em temperatura ambiente. O padrão XRPD está na FIG. 134 Os padrões de XRPD fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 8,7, 17,9 e 23,9; picos secundários em 16,9, 21,3 e 22,9; e picos terciários em 9,2, 11,2 e 12,5. Os dados de TGA e DSC (FIG. 135) mostram perda de peso de 25,5% até 120 ºC e dois picos endotérmicos a 134,0 ºC e 187,4 ºC (temperatura de pico) antes da decomposição. Além disso, RMN 'H mostra que foi detectado conteúdo de NMP de 22,9%, o que era consistente com a perda de peso do TGA, que indica que o Tipo E era um solvato de NMP.
2.3.4 Tipo G
[00397] O tipo G foi gerado no sistema anisol. A amostra do tipo G (807920-19-F) foi obtida por resfriamento rápido de 50 ºC a -20 ºC e o padrão XRPD está na FIG. 136 Os padrões de XRPD fornecem (desvio de pico dentro de + 0,2 º) picos primários em 9,7, 13,3 e 19,2; picos secundários em 8,9, 13,8, 28,0; e picos terciários em 12,4, 20,6 e 23,4. os dados de TGA e DSC (FIG. 137) mostram perda de peso de 14,6% até 100 ºC e dois picos endotérmicos a 64,5 ºC e 193,0 ºC (temperatura de início) antes da decomposição. Os resultados de RMN 'H indicam que foi detectado anisol de 12,4%, o que era consistente com a segunda perda de peso em TGA, sugerindo solvato de anisol para o Tipo G. 2,4 Sal/Cocristal (Amostra H)
[00398] A amostra H (807920-22-Al) foi obtida por adição de antissolvente em lactato de etila/n-heptano com ácido acético adicional (razão molar 0,4:1, ácido/base) e mistura do tipo A e a amostra H foi gerada por meio de adição de antissolvente em lactato de etila/n-heptano (com teor de ácido acético detectado em lactato de etila). Os padrões de XRPD mostrados na FIG. 138 fornecem (desvio de pico dentro de +0,2º) picos primários em 9,7, 13,3 e 19,2; picos secundários em 8,9, 13,8, 28,0; e picos terciários em 12,4, 20,6 e 23,4. Os dados de TGA e DSC (FIG. 139) mostram perda de peso de 14,6% até 100 ºC e dois picos endotérmicos a 64,5 ºC e 193,0 ºC (temperatura de início) antes da decomposição. Além disso, o conteúdo de ácido acético de 0,47:1 (razão molar, ácido/base) foi determinado por RMN 'H. Combinada com os dados de caracterização, a amostra H foi conjeturada como cocristal acetato/ácido acético.
3. Avaliação dos principais tipos A
[00399] Como todos os solvatos e formas metaestáveis foram convertidos em Tipo A após experimentos de armazenamento ou aquecimento, o anidrato Tipo A era a forma termodinamicamente estável à temperatura ambiente e foi selecionado para ser avaliado “posteriormente quanto à higroscopicidade e estabilidade no estado sólido. Os resultados mostram: 1) O tipo A era não higroscópico, como evidenciado pela captação limitada de água no DVS; 2) O tipo A apresentou boas propriedades físico-químicas abaixo de 25 ºC/60%UR e 40 ºC/T7T5%UR por uma semana e 80 ºC por 24 horas.
3.1 Higroscopicidade
[00400] O gráfico de isotérmica DVS foi coletado a 25 ºC para investigar a estabilidade da forma sólida em função da umidade do anidrato tipo A (807919-05-A). Os sólidos foram pré-secados a 0% de UR para remover o solvente não ligado ou a água antes do início. Conforme a plotagem DVS mostrada na
FIG. 140, foi observada a captação de água de 0,1% até 80% de umidade relativa, sugerindo que o tipo A (807919-05-A) era não higroscópico. Além disso, nenhuma alteração de forma foi observada após o teste DVS (FIG. 140).
3.2 Estabilidade em estado sólido
[00401] A estabilidade físico-química do tipo A (807919- 05-A) foi avaliada em 25 ºC/60%UR e 40 ºC/75%UR por uma semana e 80 ºC (fechado) por 24 horas. As amostras de estabilidade foram caracterizadas por XRPD e HPLC, com os resultados resumidos na Tabela 3-1 e na FIG. 142 Não foi observada alteração na pureza por HPLC ou na forma cristalina, sugerindo boa estabilidade física e química para o Tipo A (807919-05-A) nas condições testadas. Tabela 3-1 Resumo da avaliação de estabilidade do tipo A (807919-05-A) Forma Pureza HPLC Pureza HPLC Alteraç cristalina (Inicial, Condição , % da ão de (ID da Área% área%) inicial forma amostra) Base Livre 25 ºC/60%UR, 1 99,15 99,8 Não Tipo À semana 99,32 (807919-05- 40 ºC/75%UR, 1 99,28 100,0 Não A)* semana Base Livre Tipo À 99,15 80 ºC, 24 hrs 99,23 100,1 Não (807919-05- A) *; Os dados foram coletados na seção de triagem de sal.
4. Conclusão
[00402] Utilizando o composto 001 de base livre Tipo A como material de partida, foram montadas 100 experiências de triagem de polimorfos e a análise de XRPD dos sólidos revelou que foram obtidas oito formas cristalinas. Os resultados da identificação de forma mostram que havia um anidrato (Tipo A), duas formas metaestáveis (Tipo C/F), quatro solvatos (Tipo B/D/E/G) e um cocristal de acetato/ácido acético (amostra H) . Os resultados da interconversão mostram que os Tipos B-G converteram-se todos em Tipo A após aquecimento ou armazenamento, indicando boa estabilidade física para o Tipo A. O Tipo A foi posteriormente avaliado por higroscopicidade e estabilidade no estado sólido. Os resultados mostram que o Tipo A era não higroscópico e possuía boas propriedades físico-químicas abaixo de 25 ºC/60%UR e 40 ºC/75%UR por uma semana e 80 ºC por 24 horas. Combinado com os resultados da caracterização, o Tipo A foi recomendado para desenvolvimento farmacêutico adicional.
5. Outros
5.1 Informações da amostra
[00403] Os materiais de partida recebidos foram usados diretamente em experimentos de triagem e avaliação de polimorfos, com informações detalhadas fornecidas na Tabela 5-1. Tabela 5-1 Informações detalhadas dos materiais de partida 7 =. P ZÂ3DÕs oo" OP) ac a Ô Ônm.
Composto Lote No. CP ID cristalina “o 144875-48- 807920-05- Tipo A 9 A 001 807919-05- N/D Tipo À
A N/D: nenhuma informação estava disponível.
5.2 Abreviação dos solventes usados
[00404] As abreviações de solvente estão listadas na Tabela 5-2. Tabela 5-2 Abreviações dos solventes Abreviação Solvente Abreviação Solvente Tetra- MeOH Metanol THF hidrofurano 2-metiltetra- EtOH Etanol 2-MeTHF hidrofurano Álcool IPA DCM Diclorometano isopropílico Álcool IBA CHC1l3 Triclorometano isobutílico MEK 2-Butanona ACN Acetonitrilo 4-metil-2- MIBK DMSO Dimetilsulfóxido pentanona Acetato de N,N- EtOAc DMAC etila dimetilacetamida Acetato de 1-metil-2-
IPAC NMP isopropila pirrolidona Éter metil MTBE -—- -— terc-butílico
5.3 Instrumentos e Métodos
5.3.1 XRPD
[00405] Para análise por XRPD, foi utilizado o medidor de difração de raios X em pó PANalytical Empyrean. Os parâmetros XRPD usados estão listados na Tabela 5-3.
Tabela 5-3 Parâmetros para o teste XRPD Parâmetros XRPD (modo de reflexão) Cu, ka, Kal (À): 1,540598, Ka2 (À): Comprimento de 1,544426 onda de raios-x Relação de intensidade Ka2/Kal:0,50 Configuração do 45 kV, 40 mA tubo de raios-x Fenda de Automático divergência Modo de Contínuo varredura Faixa de 3º-40º varredura (º2TH) Tamanho do passo 0,0130 (*º 2TH) Velocidade de varredura Cerca de 7 (º/min)
5.3.2 TGA e DSC
[00406] Os dados de TGA foram coletados usando um TA Q500/Q05000 TGA da TA Instruments. O DSC foi realizado usando um DSC TA Q200/02000 da TA Instruments. Os parâmetros detalhados usados estão listados na Tabela 5-4.
Tabela 5-4 Parâmetros para o teste TGA e DSC Parâmetros TGA DSC Método Rampa Rampa Bandeja de Platina, aberta Alumínio, cravado amostragem ºC - TA - temperatura Temperatura temperatura desejada desejada Taxa de aquecimento 10 ºC/min 10 ºC/min Gás de purga N2 N2
5.3.3 HPLC
[00407] O HPLC Agilent 1100 foi utilizado para analisar a pureza, com o método detalhado listado na Tabela 5-5. Tabela 01 Método HPLC para teste de pureza0-1 Agilent 1100 com detector
HPLC
DAD Alltima C18, 150x4,6 mm, Coluna 5um A: 0,1% TFA em H20 Na fase móvel B: 0,1% TFA em Acetonitrila Tempo (min) SB 0,0 10 10,0 40 Tabela de gradiente 18,0 90 20,0 90 20,1 10 23,0 10 Tempo de execução 23,0 min Tempo de exibição 0,0 min taxa de fluxo 1,0 mL/min
T —R RP? M— = “a 7% gilent 1100 com detector |
HPLC
DAD “o Volume de injeção 5H Comprimento de onda do UV a 228 nm, referência 500 detector nm Temperatura da coluna 40 ºC Temperatura do amostrador TA Diluente Acetonitrila: H20=1:1
5.3.4 DVS
[00408] O DVS foi medido com o SMS (Surface Measurement Systems) DVS Intrinsic. A umidade relativa a 25 ºC foi calibrada em relação ao ponto de deliquescência de LiCl, Mg (NO3) 2 e KCl. Os parâmetros reais para o teste DVS estão na Tabela 5-6. Tabela 5-6 Parâmetros para o teste DVS O Parâmetros = DVS “Temperatura 25% Tamanho da amostra 10 - 20 mg Gás e vazão No, 200 mL/min dm/dt 0,002%/min Mín. dm/dt duração da min estabilidade Máx. tempo de equilíbrio 180 min Faixa de UR O%UR a 95% UR 10%UR de O%UR a 90%UR Tamanho do passo UR S5%UR de 90%UR a 95%UR
5.3.5 Solução RMN
[00409] A RMN da solução foi coletada no espectrômetro Bruker 400M RMN usando DMSO-d6.
5.4 Triagem de polimorfo
[00410] A solubilidade do material de partida (807920-05- A) foi estimada à temperatura ambiente. Aproximadamente 2 mg de sólidos foram adicionados a um frasco de vidro de 3 mL. Os solventes foram então adicionados passo a passo (100 uL por passo) nos frascos até que os sólidos fossem dissolvidos ou o volume total de 1 mL ser atingido. Os resultados resumidos na Tabela 5-7 foram utilizados para orientar a seleção de solventes na triagem de polimorfos.
[00411] As experiências de triagem de polimorfo foram realizadas usando diferentes métodos de cristalização ou transição sólida. Os métodos utilizados e as formas cristalinas identificadas estão resumidos na Tabela 5-8. Tabela 5-7 Solubilidade aproximada do material de partida (807920-05-A) em temperatura ambiente FE Imi%i“,:,iqubhi lidade =———=—=—=—=—=—=—=—=—=— Solubilidade| Solvente Solvente (mg/mL) (mg/mL) “n-heptano— S<2,0 2-MetHF —— 7,0<S<21,0 H2O0 Ss<2,1 Acetona 7T,1<S<25,0 MTBE s<2,2 IPA 8,3<S<25,0 tolueno s<2,2 TIBA 8,3<S<25,0 Anisol s<2,3 THF 21,0 <S<42,0 Lactato de MEK 2,0<S<6,7 22,0<S<44,0 etila IPAC 2,1<8<7,0 CHCl3 22,0<S<44,0 MIBK 2,2<S<7,3 EtOH 23,0<S<46,0 EtOAC 2,3<S<7,7 NMP S>40,0 ACN 2,5<S<8,3 DMSO S>44,0 1,4-dioxano 6, 7<S<20,0 MeOH S>46,0 DCM 6, 7<S<20,0 DMAC S>48,0
Tabela 5-8 Resumo das experiências de triagem de polimorfos Ps 90*"Pâi A“ Gg" Método Forma cristalina Ensaios “o Adiçãode —. TipoA BG antissolvente o amostra H Evaporação lenta 10 Tipo A, B Arrefecimento lento 10 Tipo A, B, F, G Cristalização induzida por 6 Tipo A, B polímeros Difusão de Vapor 13 Tipo A, C Sólido Difusão de vapor de Tipo A, B, D, E solução Suspensão à TA/50 ºC 31 Tipo A, C o Toral 100 Tipo A-G, amostra BH.
5.4.1 Adição de antissolvente
[00412] Foram realizadas 20 experiências de adição de antissolvente. Cerca de 15 mg do material de partida (807920- 05-A) foram dissolvidos em 0,1-2,3 mL de solvente para obter solução transparente, e a solução foi agitada magneticamente, seguida pela adição de 0,2 mL de antissolvente por passo até o precipitado aparecer ou a quantidade total de antissolvente atingir 15,0 mL. O precipitado obtido foi isolado para análise de XRPD. Os resultados da Tabela 5-9 mostram que os Tipos B, G e a amostra H foram gerados além do Tipo A.
Tabela 5-9 Resumo das experiências de adição de antissolvente ID do ensaio Solvente Antissolvente Forma Sólida 807920-07-Al MeOH Tipo À 807920-07- IPA Límpido AQ** 807920-07- Acetona Tipo À AZ** H2O0 807920-07- THF Tipo À A4** 807920-07-A5 DMSO Tipo A 807920-07-A6 DMAC Tipo A 807920-07-A7 NMP Tipo A 807920-07-A8 EtOH Tipo À 807920-07-A9 THF Tipo A+B 807920-07- 2-MeTHF Tipo A+B AlO n-heptano 807920-07- Lactato de Tipo All etila AtAmostra H 807920-07- CHC1l3 Tipo A+B Al2 807920-07- IBA Tipo B Al3** 807920-07- DCM Tolueno Tipo À Al4 807920-07- 1,4-dioxano Tipo À Al5* 807920-07- MeOH Tipo À Al6*
MTBE 807920-07- Acetona Tipo B AlT**
“IDdo ensaio Solvente Antissolvente Forma Sólida | “ 8o792»&=o7= 5 Gggççaiaias-seeêesanen|mins—eiêii="j"107"0 127 ? Pr"ÓC6 CHC1l3 Tipo A A1l8 “ 8Q792”n=o = PPBwa a.Ôúõys"na ls]Õi DAÔ] .m nçs=i=—' EtOH Tipo G Alg9g** Anisol 807920-07- DCM Límpido A20 *: foram observados sólidos após agitação da solução límpida a partir da adição de antissolvente a 5 ºC por 2 dias. **:; nenhum sólido foi obtido por agitação da solução límpida a 5 ºC e, em seguida, foi utilizada evaporação.
5.4.2 Evaporação lenta
[00413] Ensaios de evaporação lenta foram realizados sob dez condições. Resumidamente, - 15 mg do material de partida (807920-05-A) foram dissolvidos em 1,0-2,0 mL de solvente em um frasco de vidro de 3 mL. Se não dissolvidas completamente, as suspensões foram filtradas usando membrana de nylon (tamanho de poro de 0,45 um) e os filtrados seriam usados nas etapas de acompanhamento. As soluções visualmente claras foram submetidas à evaporação à temperatura ambiente com frascos selados por ParafilmO. Os sólidos foram isolados para análise de XRPD e os resultados resumidos na Tabela 5- indicaram que foram obtidos os tipos A e B. Tabela 5-10 Resumo dos ensaios de evaporação lenta “ IDdoensaão . . Solvente(viv) / Forma Sólida “ 807920-08-AI = MeoH . . . TipoãA 807920-08-A2 IPA Tipo À 807920-08-A3 Acetona Tipo À 807920-08-A4 DCM Tipo À 807920-08-A5 THF Tipo À
“ IDdoensaio ... . Solvente(viv) . Forma Sólida “ BO7920-08-A6 — AN Tipo AHrB 807920-08-A7 EtOAC Tipo B 807920-08-A8 EtOH/H2O (1:1) Tipo À 807920-08-A9 2-MeTHF/n-heptano (1:1) Tipo B 807920-08-A1l0 CHCl3/n-heptano (1:1) Tipo A+B
5.4.3 Arrefecimento lento
[00414] Ensaios de resfriamento lento foram realizados em dez sistemas de solventes. Cerca de 15 mg de material de partida (807920-05-A) foram suspensos em 1,0 mL de solvente em frasco de vidro de 3 mL à temperatura ambiente. A suspensão foi então aquecida a 50 ºC, equilibrada por cerca de duas horas e filtrada usando uma membrana de nylon (tamanho de poro de 0,45 um). Os filtrados foram resfriados lentamente até 5 ºC à taxa de 0,1 ºC/min. Os sólidos obtidos foram mantidos isotérmicos a 5 ºC antes de serem isolados para análise por DRX. As soluções límpidas foram transferidas para -20 ºC e, se ainda estivessem límpidas, foram submetidas a evaporação à temperatura ambiente. Os resultados resumidos na Tabela 5-11 indicaram que os tipos B, F e G foram gerados além do tipo A. Tabela 5-11 Resumo dos ensaios de resfriamento lento “ IDdoensaio . Solvente(viv) Formasólida “ 807920-09-Al AN ... TipoA 807920-09-A2 EtOAC Tipo A 807920-09-A3 IPAC Tipo A 807920-09-A4 MEK Tipo F 807920-09-A5 MIBK Tipo A+B 807920-09-A6* Anisol Tipo G 807920-09-A7 Acetona/H2O0 (1:3) Tipo A
ID do ensaio Solvente (v:v) Forma Sólida EtOH/n-heptano 807920-09-A8 Tipo A (1:3) 807920-09-A9 THF/tolueno (1: 3) Tipo A+B 807920-09-A1l0 CHC13/MTBE (1:3) Tipo B Nenhum sólido foi obtido por resfriamento lento e todas as amostras foram transferidas para -20 ºC. *:; sólido limitado foi obtido e o sistema foi submetido à evaporação à temperatura ambiente.
5.4.4 Cristalização induzida por polímeros
[00415] Os ensaios de cristalização induzida por polímero foram realizados com dois conjuntos de misturas de polímeros em sete solventes. Dissolveram-se aproximadamente 15 mg do material de partida (807920-05-A) em solvente apropriado para obter uma solução límpida em um frasco de 3 mL. Adicionaram-se cerca de 2 mg de mistura de polímero ao frasco de vidro de 3 mL. Todas as amostras foram submetidas à evaporação à temperatura ambiente para induzir a precipitação. Os sólidos foram isolados para análise por XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 5-12 mostram que os tipos A e B foram produzidos. Tabela 5-12 Resumo dos ensaios de cristalização induzida por polímeros ID do ensaio Solvente Polímero Forma Sólida 807920-10-Al MeOH Tipo À Mistura de 807920-10-A2 Acetona Tipo À polímeros A 807920-10-A3 THF Tipo A 807920-10-A4 MeOH Tipo B Mistura de 807920-10-A5 Acetona Tipo À polímeros B 807920-10-A6 THF Tipo A Mistura de polímeros A: polivinilpirrolidona (PVP), álcool polivinílico (PVA), cloreto de polivinila (PVC), acetato de polivinila (PVAC), hipromelose (HPMC), metilcelulose (MC) (razão de massa de 1:1:1:1:1:1) Mistura de polímeros B: policaprolactona (PCL), polietilenoglicol (PEG), alginato de sódio de poli (metacrilato de metila) (PMMA) (SA) e hidroxietil celulose (HEC) (proporção de massa de 1:1:1:1:1).
5.4.5 Difusão de Vapor Sólido
[00416] Realizaram-se experiências de difusão de vapor sólido usando 13 solventes diferentes. Pesaram-se aproximadamente 10 mg de material de partida (807920-05-A) em frasco de 3 mL, que foi colocado em frasco de 20 mL com 2 mL de solvente volátil. O frasco de 20 mL foi selado com uma tampa e mantido em temperatura ambiente por 7 dias, permitindo que o vapor do solvente interagisse com a amostra. Os sólidos foram testados por XRPD e os resultados resumidos na Tabela 5-13 mostram que os tipos A e C foram gerados. Tabela 5-13 Resumo dos ensaios de difusão de vapor sólido “ IDdoensao . Solvente . . FormaSólida 0 807920-11-AlI RO TipA 807920-11-A2 DCM Tipo A 807920-11-A3 EtOH Tipo A 807920-11-A4 MeOH Tipo À 807920-11-A5 ACN Tipo A 807920-11-A6 THF Tipo A 807920-11-A7 CHCl3 Tipo À 807920-11-A8 Acetona Tipo À 807920-11-A9 DMF Tipo A 807920-11-A10 EtOAC Tipo À 807920-11-A11 1,4-dioxano Tipo C 807920-11-A12 IPA Tipo A
“ IDdoensalãlo .. Solvente .. FormaSólida 7 807920-11-A13 — ((DMSO — TipA
5.4.6 Difusão de vapor líquido
[00417] Foram realizados dez ensaios de difusão de vapor líquido. Dissolveram-se aproximadamente 15 mg do material de partida (807920-05-A) em solvente apropriado para obter uma solução límpida em um frasco de 3 mL. Esta solução foi então colocada em frasco de 20 mL com 3 mL de solventes voláteis. O frasco de 20 mL foi selado com tampa e mantido em temperatura ambiente, permitindo tempo suficiente para o vapor orgânico interagir com a solução. Os precipitados foram isolados para análise de XRPD. Após 6 dias, os sólidos foram isolados para análise de XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 5-14 mostram que os tipos B, De E foram gerados além do tipo A. Tabela 5-14 Resumo dos ensaios de difusão de vapor líquido st tecIÉTi A) PS A 3 Sr tissolvent 0... ID do ensaio Solvente Forma Sólida e 807920-12-Al —EtOH — / TipAÃA 807920-12-A2 THF so Tipo B “807920-12-A3 — CHClIs — . TipoArB Tolueno 807920-12-A4 2-MeTHF Tipo A “807920-12-A5 — Acetona — TippA 807920-12-A6 IBA n-heptano Límpido 807920-12-A7 DCM Tipo A o... Lactato de 807920-12-A8 Límpido etila 807920-12-A9 DMAC MTBE Tipo D 807920-12- , NMP Tipo E AlO
5.4.7 Suspensão à TA
[00418] Os ensaios de conversão de suspensão foram conduzidos à temperatura ambiente em diferentes sistemas de solventes. Cerca de 15 mg de material de partida (807920-05- A) foram suspensos em 0,5 mL de solvente em frasco de vidro de 1,5 mL. Após a suspensão ter sido agitada magneticamente durante 3 dias à temperatura ambiente, os sólidos restantes foram isolados para análise por XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 5-15 indicaram que apenas o Tipo A foi obtido. Tabela 5-15 Resumo dos ensaios de conversão de chorume à TA “ IDdoensaio ..Solvente(v'v) FormaSólida “ BO7920-13-ALI AN .. .Tipà 807920-13-A2 EtOAC Tipo À 807920-13-A3 IPAC Tipo À 807920-13-A4 MEK Tipo À 807920-13-A5 MIBK Tipo À 807920-13-A6 Anisol Tipo À 807920-13-A7 2-MeTHF Tipo À 807920-13-A8 1,4-dioxano Tipo À 807920-13-A9 IPA Tipo À 807920-13-A10 IBA Tipo À 807920-13-A1l1 MeOH/H2O (1:3) Tipo À THF/n-heptano 807920-13-A12 Tipo À (1:3) 807920-13-A13 DCM/tolueno (1:3) Tipo À acetona/H20 807920-13-A1l4 Tipo À (aw=0,2) acetona/H20 807920-13-A1l5 Tipo À (aw=0,4) 807920-13-Al6 acetona/H20 Tipo À
“ IDdoensaio —. ..Solvente(viv) Forma&Sólida awe acetona/H20 807920-13-A17 Tipo À (aw=0,8)
5.4.8 Suspensão a 50 ºC
[00419] Também foram realizados ensaios de conversão de suspensão a 50 ºC em diferentes sistemas de solventes. Cerca de 15 mg de material de partida (807920-05-A) foram suspensos em 0,3 mL de solvente em frasco de vidro de 1,5 mL. Após a suspensão ter sido agitada por cerca de 3 dias a 50 ºC, os sólidos restantes foram isolados para análise por XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 5-16 indicaram que os tipos A e C foram obtidos. Tabela 5-16 Resumo das experiências de conversão de suspensão a 50 ºC “ IDdoensaio —. ..Solvente(viv) Forma&Sólida “ BO7920-14-ALI AN .. .Tipoà 807920-14-A2 EtOAC Tipo À 807920-14-A3 IPAC Tipo À 807920-14-A4 MEK Tipo À 807920-14-A5 MIBK Tipo À 807920-14-A6 Anisol Tipo À 807920-14-A7 2-MeTHF Tipo À 807920-14-A8 1,4-dioxano Tipo C 807920-14-A9 IPA Tipo À 807920-14-A10 IBA Tipo À 807920-14-A11 MeOH/H2O (1:5) Tipo À THF/n-heptano 807920-14-A12 Tipo À (1:5) 807920-14-A13 CHC13/tolueno Tipo À
ID do ensaio Solvente (v:v) Forma Sólida (gue) 1 ) )A5 ACS—CCCM11d000 807920-14-A14 H20 Tipo À
[00420] As revelações anteriores são concretizações ilustrativas. Deve ser ponderado pelos versados na técnica que as técnicas reveladas neste documento elucidam técnicas representativas que funcionam bem na prática da presente revelação. No entanto, os versados na técnica devem, à luz da presente revelação, entender que muitas mudanças podem ser feitas nas concretizações específicas que reveladas e ainda obter resultado similar ou semelhante sem se afastar do espírito e escopo da invenção.
[00421] Salvo indicação em contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades como peso molecular, condições de reação e assim por diante utilizados na especificação e reivindicações devem ser entendidos como modificados em todos os casos pelo termo "aproximadamente". Consequentemente, a menos que indicado ao contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos na especificação e nas reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades que se deseja obter pela presente invenção. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve pelo menos ser interpretado à luz do número de dígitos significativos relatados e aplicando técnicas de arredondamento comuns. Não obstante as faixas e parâmetros numéricos que estabelecem o amplo escopo da invenção sejam aproximações, os valores numéricos estabelecidos nos exemplos específicos são relatados com a maior precisão possível. Qualquer valor numérico, no entanto, contém inerentemente certos erros resultantes necessariamente do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste.
[00422] os termos "um", "uma", "o" e referentes semelhantes usados no contexto da descrição da invenção (especialmente no contexto das reivindicações a seguir) devem ser interpretados para abranger tanto o singular quanto o plural, a menos que indicado de outra forma aqui ou claramente contradito pelo contexto. A recitação de faixas de valores neste documento destina-se apenas a servir como um método abreviado de se referir individualmente a cada valor separado dentro da faixa. A menos que indicado de outra forma neste pedido de patente, cada valor individual é incorporado à especificação como se fosse aqui recitado individualmente. Todos os métodos descritos neste documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que indicado de outra forma neste pedido de patente ou claramente contradito pelo contexto. O uso de todo e qualquer exemplo ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como") aqui fornecida destina-se apenas a iluminar melhor a invenção e não representa uma limitação no escopo da invenção reivindicada de outra forma. Nenhuma linguagem na especificação deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial para a prática da invenção.
[00423] Agrupamentos de elementos alternativos ou concretizações da invenção revelada neste pedido de patente não devem ser interpretados como limitações. Cada elemento do grupo pode ser referido e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros elementos do grupo ou outros elementos encontrados no presente pedido de patente. Prevê-se que um ou mais elementos de um grupo possam ser incluídos ou excluídos de um grupo por razões de conveniência e/ou patenteabilidade. Quando qualquer inclusão ou exclusão ocorre, considera-se que a especificação contém o grupo modificado, cumprindo assim a descrição por escrito de todos os grupos Markush usados nas reivindicações anexas.
[00424] Certas concretizações desta invenção são descritas neste pedido de patente, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a invenção. Obviamente, variações nas concretizações descritas serão evidentes aos versados na técnica após a leitura da descrição supra. o inventor espera que artesãos especializados empreguem essas variações conforme apropriado, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outra forma que não especificamente aqui descrita. Por conseguinte, esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes do objeto recitado nas reivindicações anexas, conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos acima descritos em todas as variações possíveis é abrangida pela invenção, a menos que indicado de outra forma neste pedido de patente ou claramente contradito pelo contexto.
[00425] Além disso, inúmeras referências foram feitas a patentes e publicações impressas ao longo desta especificação. Cada uma das referências acima mencionadas e publicações impressas são aqui incorporadas individualmente por referência na sua totalidade.
[00426] Concretizações específicas reveladas neste documento podem ser ainda mais limitadas na linguagem das reivindicações usando “que consiste em” ou “e que consiste essencialmente em”. Quando usado nas reivindicações, seja conforme apresentado ou adicionado por emenda, o termo de transição “que consiste em” exclui qualquer elemento, etapa ou ingrediente não especificado nas reivindicações. O termo de transição “que consiste essencialmente em” limita o escopo de uma reivindicação aos materiais ou etapas especificados e àqueles que não afetam materialmente as características básicas e novas. Concretizações da invenção assim reivindicadas são inerentemente ou expressamente descritas e ativadas neste pedido de patente.
[00427] Ao encerrar, deve ser entendido que as concretizações da invenção aqui reveladas são ilustrativas dos princípios da presente invenção. Outras modificações que podem ser empregadas estão dentro do escopo da invenção. Assim, a título de exemplo, mas não de limitação, configurações alternativas da presente invenção podem ser utilizadas de acordo com os ensinamentos deste pedido de patente. Por conseguinte, a presente invenção não se limita àquela precisamente mostrada e descrita.

Claims (20)

REIVINDICACOES
1. Composição que compreende resiquimod na forma de sal de sulfato e na forma cristalina A.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: o sal de sulfato ser sal monossulfato.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: o sal de sulfato ser anidrato.
4, Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: a forma cristalina A se distinguir por seu espectro de difração de raios-x em pó que compreende picos de cerca de 7 a cerca de 8 graus 206, de cerca de 13,5 a cerca de 14,5 graus 26, de cerca de 19 a cerca de 20 graus 20 e de cerca de 19,5 a cerca de 20,5 graus 20.
5. Composição da reivindicação 1, caracterizada por: a forma cristalina A ser estável à temperatura ambiente por pelo menos cerca de 2 dias.
6. Composição da reivindicação 1, caracterizada por: a forma cristalina A ser estável à temperatura ambiente por pelo menos cerca de 1 semana.
7. Forma de dosagem que compreende a composição da reivindicação 1.
8. Composição que compreende a forma cristalina do composto de Fórmula 1: NH, ne N á
NY A R? N R?
À Ri
R (1), caracterizada por: R! ser hidrogênio; alquila C1i-Cio de cadeia linear ou alquila substituída ou não substituída, em que o substituinte seja C3-C6 cicloalquila ou C3-Cç6 cicloalquila substituído por alquila C1-Cs de cadeia linear ou cadeia ramificada; alquenila C2-Cio de cadeia linear ou cadeia ramificada; ou alquenila C2-C1io de cadeia linear ou cadeia ramificada substituída, em que o substituinte seja cicloalquila C3-C« ou cicloalquila C3- Cs; substituído por alquila C1i-C's de cadeia linear ou cadeia ramificada; hidroxialquila C1-Cs; alcoxialquila em que a porção alcóxi contenha de um a cerca de quatro átomos de carbono e a porção alquila contém de um a cerca de seis átomos de carbono; aciloxialquila em que a porção acilóxi seja alcanoilóxi de dois a cerca de quatro átomos de carbono ou benzoilóxi, e a porção alquila contenha de um a cerca de seis átomos de carbono; benzila;
(fenil)etila ou fenila; o substituinte benzila, (fenil)etila ou fenila seja opcionalmente substituído no anel benzeno por uma ou duas porções selecionadas, independentemente, dentre alquila C1i-C4a, alcóxi Ci-Ca Ou halógeno, com a condição de que se o anel benzeno for substituído por duas porções, então as porções juntas conterem não mais que seis átomos de carbono;
Rº e R? serem selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila C1i-Ca, fenila ou fenila substituída, em que o substituinte seja alquila C1i-C4a, alcóxi C1i-Ca ou halógeno;
X ser alcóxi C1i-Ca, alcoxialquila em que a porção alcóxi contenha de um a cerca de quatro átomos de carbono e a porção alquila contenha de um a cerca de quatro átomos de carbono, hidroxialquila C1i-Ca, haloalquila Cir Ca, alquilamida em que o grupo alquila contenha de um a cerca de quatro átomos de carbono, amino, amino substituído em que o substituinte seja alquila C1i-Ca Ou hidroxialquila C1-Ca, azida, cloro, hidróxi, l-morfolino, l-pirrolidino ou alquiltio C1-C4a; e
R ser hidrogênio, alcóxi C1-C. de cadeia linear ou cadeia ramificada, halógeno ou alquila C1-Csa de cadeia linear ou cadeia ramificada; e em que a forma cristalina seja sal de ácido clorídrico, sal sulfato, sal fosfato, sal maleato, sal malato, sal adipato, sal glicolato, sal hipurato, sal tartarato, sal fumarato, sal citrato, sal lactato, sal succinato, sal tosilato, sal mesilato, sal oxalato, sal gentisato, sal benzoato ou sal nitrato nas formas cristalinas A,
B, C, D, E, F ou G.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada: R' ser 2-metilpropila ou benzila.
10. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por: X ser azida, hidróxi, etóxi, metóxi, l-morfolino ou metiltio.
11. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por: R ser hidrogênio.
12. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por: o composto ser 4-amino-a-butil-l-(2-metilpropil)- lH-imidazo-[4,5-c]-quinolina-2-metanol hemi-hidratado, 4-amino-a, a-dimetil-2-etoximetil-lH-imidazo-[4,5-c]- quinolina-l-etanol, 2-etoximetil-l-(2-metilpropil)-lH- imidazo-[4,5-c]-quinolin-4-amina ou 4-amino-l1- fenilmetil-lH-imidazo-[4,5-c]-quinolina-2-metanol.
13. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por: o composto ser resiquimod.
14. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por: a forma cristalina ser a forma A.
15. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por: a forma cristalina encontrar-se em sal sulfato.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por: o sal sulfato ser sal monossulfato.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por: o sal sulfato ser anidrato.
18. Método para tratar câncer em paciente dele necessitado, que compreende a administração de composição que inclui a forma cristalina de composto com a Fórmula da reivindicação 8 ao paciente dele necessitado.
19. Método para tratar tumor em paciente dele necessitado, que compreende a administração de composição que inclui a forma cristalina do composto com a Fórmula da reivindicação 8 ao paciente dele necessitado.
20. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por: o tumor ser carcinoma, sarcoma ou blastoma.
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