JP2020524693A - 医薬品組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
R2及びR3は、独立して水素、C1−C4のアルキル、フェニル、又は置換されたフェニルから選択され、当該置換基は、C1−C4のアルキル、C1−C4のアルコキシ又はハロゲンであり;
Xは、C1−C4のアルコキシ、アルコキシアルキルであって、当該アルコキシ部分は1〜約4つの炭素原子を含み当該アルキル部分は1〜約4つの炭素原子を含む、アルコキシアルキル、C1−C4のヒドロキシアルキル、C1−C4のハロアルキル、アルキルアミドであって、当該アルキル基は1〜約4つの炭素原子を含む、アルキルアミド、アミノ、置換されたアミノであって、当該置換基はC1−C4のアルキル又はC1−C4のヒドロキシアルキルである、アミノ、アジド、クロロ、ヒドロキシ、1−モルフォリノ、1−ピロリジノ又はC1−C4のアルキルチオであり;及び、
Rは、水素、直鎖若しくは分枝鎖のC1−C4のアルコキシ、ハロゲン、又は直鎖若しくは分枝鎖のC1−C4のアルキルである。
(実施例1)
1.概要
レシキモドの遊離塩基の塩スクリーニングが、適切な物理化学的特性を備えた塩の候補を識別するために行われた。加えて、多形スクリーニングが、その塩の候補の主な結晶形態を識別するために実行された。
2.1 実験の概要
Sirius T3を用いて決定されたpKaの値7.2、及び室温における遊離塩基(807919−05−A)の大凡の溶解度に従って、19の塩の型及び5つの溶媒系が、スクリーニングに使用された。遊離塩基は、ガラスバイアル中の選択された溶媒中に分散し、対応する塩の型は、モル電荷比1:1(塩酸/遊離塩基について、1:1及び2:1の両方の2つの比率で使用された)で加えられた。遊離塩基及び酸の混合物は、2.5日の間、室温で、撹拌された。得られた透明溶液は、沈殿物を誘発するように、一晩の間、5℃で懸濁化された。もし試料がまだ透明ならば、それらは、できるだけ多くの結晶のヒットを識別する機会を最大限にするために、室温で蒸発乾固させられるだろう。結果として得られた固体は、単離され、XRPDにより分析された。
※:試料は、室温での乾燥による蒸発を介して得られた。
ブランク実験は、遊離塩基のいくつかの可能な変化を検出するために準備された。
特性評価の結果に基づいて、7つの主な塩が選択され、数百ミリグラムに再調製された(ジ塩酸塩型Aを除く)。選択の基準は、限定されないが、:1)酸の低い安全性に対する懸念(安全等級I)、2)明確なアモルファスハロのない急なX−線粉末回折(XRPD)のピーク、3)熱重量分析(TGA)中の無視できる重量の損失、及び4)示差走査熱量測定(DSC)中の急な溶融を伴う適切な熱事象、を含む。本願で述べられる、他の塩と同様の、誘導された塩の調製手順は、表2−3で述べられる。
モノ塩酸塩型Aは、図1のXRPD結果により証明されたように、うまく再調製された。モノ塩酸塩型AのXRPDデータは、20.5、6.9及び27.3で第1のピーク;9.8、13.7及び34.3で第2のピーク;17.4、21.3及び24.8で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
ジ塩酸塩型Aは、XRPD、TGA、DSC、偏光顕微鏡(PLM)及びHPLC/ICにより、特徴づけられた。そのXRPDパターンが図4に示され、PLM画像が図5に示された。ジ塩酸塩型AのXRPDデータは、7.1、8.2及び19.6で第1のピーク;15.4、16.4及び25.6で第2のピーク;7.3、14.9及び27.0で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
図7中のXRPDパターンの比較は、再生産されたサンプル(807919−11−A)が硫酸型Aに準拠することを示す。硫酸塩型AのXRPDデータは、7.6、11.7及び18.2で第1のピーク;15.5、17.6及び24.4で第2のピーク;9.6、13.4及び23.5で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
リン酸塩型Aは、図10のXRPD結果により証明されたように、うまく再調製された。リン酸塩型AのXRPDデータは、7.7、15.3及び20.6で第1のピーク;12.4、18.5及び25.2で第2のピーク;14.3、16.7及び17.7で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
マレイン酸塩型A(807919−D4)は、室温でTHF中に反応晶析(1:1のモル比)を介して生成された。図13中のXRPDの結果は、マレイン酸塩型Aがうまく再調製されたことを示す。マレイン酸塩型AのXRPDデータは、7.5、10.3及び24.7で第1のピーク;9.3、16.5及び18.0で第2のピーク;15.7、20.7及び21.4で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
リン酸塩型Aは、図16のXRPD結果により証明されたように、うまく再調製された。リン酸塩型AのXRPDデータは、6.5、8.5及び23.2で第1のピーク;12.0、13.0及び17.1で第2のピーク;8.8、20.5及び25.3で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
図19中のXRPDパターンの比較は、再生産されたサンプル(807919−12−A)がアジピン酸塩型Aに準拠することを示す。アジピン酸塩型AのXRPDデータは、5.9、12.5及び21.3で第1のピーク;13.9、18.8及び26.7で第2のピーク;14.4、19.7及び22.6で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
さらに、吸湿性、動力学的溶解度、及び固体状態安定性の評価研究が、7つの誘導されたものの物理化学的特性をより理解するために行われた。結果として、:1)モノ塩酸塩型A及びジ塩酸塩型Aを除き、全ての誘導された塩は、DVS評価の後に形態の変化を生じることなく僅かに吸湿性であり、2遊離塩基型Aと比較して、マレイン酸塩を除く全ての誘導された塩は、水中及び生物関連媒体中において、改良された又は同等の溶解度を示した、3)結晶形態又はHPLC純度に実質的な変化が生じなかったことが証明されたように、ジ塩酸塩型Aを除き、全ての誘導された塩は、良い物理的及び化学的安定性を示す。
DVS等温線プロットが、固体形態安定性を湿度の関数として調査するために、25℃で集められた。6つの無水塩(モノ塩酸塩型A、硫酸塩型A、リン酸塩型A、マレイン酸塩型A、リンゴ酸塩型A及びアジピン酸塩型A)のために、固体が、未結合の溶媒又は水を取り除くために、開始前に0%の相対湿度で事前乾燥された。考えられる水和物/溶媒和物のジ塩酸塩Aのために、固体が、周囲湿度(約30%RH)で、試験前に平衡にされた。
7つの主な塩の動力学的溶解度は、室温において、対照として遊離塩基型A(807919−05−A)を使用し、水中及び3つの生物関連媒体(SGF、FaSSIF及びFeSSIF)中において、測定された。全ての溶解度のサンプル(約5mg/mLの最初の固体負荷)が、ローリングインキュベーターにおいて25rpmの速さで回転し、それぞれ1、2、4及び24時間でサンプリングされた。遠心分離され、0.45μmのナイロンフィルターを使用して分離された後、濾液がHPLC及びpH試験のために集められ、ウェットケーキがXRPD特性評価のために集められた。もし透明溶液が24時間後に得られたならば、正確な濃度及び純度はその溶液について測定された。
C:透明,N/A:データの利用不可,N/A※:分析用の限られた固体
※:透明溶液の濃度及びpHのデータが収集された。
7つの主な塩の物理化学的安定性は、対照として遊離塩基型A(807919−05−A)を使用して、1週間の間、25℃/60%の相対湿度及び40℃/75%の相対湿度の下で評価された。安定性の試料がXRPD及びHPLCにより特徴付けられ、その結果は表2−13に要約した。XRPDパターンは、図40−47に示す通り、ジ塩酸塩型Aを除き、調査された形態に変化がないことを示す。また、実質的な純度の変化は、誘導された7つ及び遊離塩基型Aについて観察されなかった。全てのデータは、少なくとも1週間の間、試験された条件において、モノ塩酸塩型A、硫酸塩型A、リン酸塩型A、マレイン酸塩型A、リンゴ酸塩型A、アジピン酸塩型A及び遊離塩基型Aの物理的及び化学的安定性を示した。
合計32のヒットした結晶が、塩スクリーニングを介して産出された。特性評価の結果に基づいて、誘導された7つの塩が、つまり、モノ塩酸塩型A、ジ塩酸塩型A、硫酸塩型A、リン酸塩型A、マレイン酸塩型A、リンゴ酸塩型A及びアジピン酸塩型Aが、吸湿性、動力学的な溶解度及び固体状態安定性を含むさらなる評価のために、再調製されるように選択された。表2−14及び表2−15に要約された結果を考慮し、硫酸塩が、さらなる結晶多形の調査のための塩の候補として推薦された。
※※:ピーク温度
3.1 多形体のスクリーニングの要約
出発原料として再調製された硫酸塩型A(807919−21−A)を使用し、多形のスクリーニングの実験が、異なる結晶化又は固体移転方法とともに、100の条件の下で行われた。その詳細な手順は、5.5節で見つけることができる。
硫酸塩型Bのサンプル(807919−25−A13)が、室温でのDMSOにおける固体蒸気拡散を介して得られ、そのXRPDパターンを図48に示す。硫酸塩型BのXRPDデータは、7.0、9.6及び20.0で第1のピーク;18.2、19.6及び25.2で第2のピーク;14.0、24.6及び28.3で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
ヘミ硫酸塩型Aは、アセトン/H2O(aw=0.8)系で得られた。ヘミ硫酸型Aのサンプル(807919−34−A)は、室温におけるアセトン/H2O(aw=0.8)中における反応晶析を介して、0.5:1(酸/塩基)のモル装填比(molar charge ratio)で生み出された。XRPDパターンが図50で示され、TGA/DSCデータが図51で示される。ヘミ硫酸塩型AのXRPDデータは、8.5、11.4及び12.7で第1のピーク;6.3、16.6及び19.2で第2のピーク;7.6、15.3及び23.4で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
3.2.1 不均衡リスクの研究
一連の懸濁液の実験が、不均衡リスクを評価するために、様々な水分活性(0〜0.8)で行われた。詳細には、約15mgの硫酸塩型Aのサンプルが、aw=0〜0.8の範囲である0.5mLのアセトン/H2Oに対して秤量された。懸濁液が、室温において5日間撹拌された後、残った固体がXRPDにより特徴づけられた。表3−4及び図52に示す結果の通り、awが0.6よりも低い時、形態の変化は観測されなかったが、ヘミ硫酸塩型Aがaw=0.8で生み出され、高い相対湿度で硫酸塩型Aの不均衡リスクが示される。
高温下における熱安定性を理解するために、硫酸塩型Aのサンプル(807919−21−A)が24時間の間80℃で保存され、XRPD及びHPLCで試験された。表3−5及び図53に示す通り、固体形態の変化又はHPLCの不純物の増加は観察されず、試験された条件の下では、良い物理的及び化学的安定性を示す。
2つのモノ硫酸塩(無水物型A/DMSO溶媒和物型B)及びヘミ硫酸塩型Aを含む、合計3つの結晶形態が、多形のスクリーニングを介して得られた。
レシキモドの遊離塩基の塩のスクリーニングが100の条件の下で行われ、合計32のヒットした結晶質が単離された。特性評価の結果に基づいて、モノHCl塩、ジHCl塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩及びアジピン酸塩の7つの主な塩が、吸湿性、動力学的溶解度、及び固体状態安定性を含むさらなる評価のために主要な塩として、選択された。結果で証明されたように、良い物理化学特性を備えた硫酸塩が、塩の候補として推薦された。出発材料としての硫酸塩型Aを使用して、多形のスクリーニングが100の条件下で行われ、一つの無水物(型A)、一つのDMSO溶媒和化合物、及び一つのヘミ硫酸塩を含む、3つの結晶形態が観測され、モノ硫酸塩の主要な形体として、硫酸塩型Aが示される。加えて、硫酸塩型Aは、24時間の間80℃の下で良い物理化学的特性を示すが、高い相対湿度でヘミ硫酸塩に変換できた。
5.1.1 出発の遊離塩基の塩スクリーニング
出発の遊離塩基(807919−05−AのCP IDである、サンプルのレシキモド)は、XRPD、PLM、TGA、DSC、HPLC及びDVSにより特徴づけられた。
図59中のXRPDの比較は、硫酸塩型A(807919−21−A)が6−gのスケールでうまく再調製されたことを示す。詳細な手順は、表5−3に供給される。図60に示すTGA及びDSCの結果のように、2.0%の重量損失が100℃までで観察され、DSCデータにより急な融解ピークが209.6℃(開始温度)で示された。また、99.4領域%の純度が、HPLCを介して検出され(表5−4)、化学量論がHPLC/ICにより1.11(酸/塩基)として決定された。
使用された溶媒の略語は、表5−6に挙げられる。
5.3.1 XRPD
XRPD分析の為に、PANalytical Empyrean X線粉末回折計が使用された。使用されたパラメータを表5−7に記載した。
TGAデータは、TA InstrumentsのTA Q500/Q5000 TGAを使用して集められた。DSCは、TA InstrumentsのTA Q200/Q2000 DSCを使用して実行された。詳細なパラメータを、表5−8に挙げた。
Agilent 1100 HPLCが、純度及び溶解度を分析するために利用され、詳細な方法が表5−9及び表5−10に挙げられる。
対イオン含有量の測定のIC方法が、下の表5−11に挙げられる。
偏光顕微鏡の写真が、室温において、Axio Lab. A1正立顕微鏡で取り込まれた。
DVSは、SMS(表面測定システム)DVS Intrinsicを介して測定された。25℃における相対湿度が、LiCl、Mg(NO3)2、及びKClの溶解点に対して計算された。DVSテストの実際のパラメータは、表5−12に載せられた。
1H NMRのスペクトルが、溶媒としてDMSO−d6を使用し、Bruker 400M NMR Spectometerで集められた。
pKaは、製品の使用説明書に基づくSirius T3 TMの使用により決定され、pKaテストのパラメータは、表5−13に載せられた。
5.4.1 塩酸塩型B
合計2つの塩の結晶形態が、スクリーニングから得られた。塩酸塩型A(807919−07−D1)は、THF中で溶液の結晶化(1:1のモル電荷)を介して得られ、型B(807919−07−C2)は、室温において、EtOAcで反応晶析(2:1のモル比、酸/塩基)を介して生み出された。XRPDパターンが図69に表示された。塩酸塩型BのXRPDデータは、7.4、24.3及び26.2で第1のピーク;6.7、15.4及び20.3で第2のピーク;12.7、19.1及び28.5で第3のピークを示す(ピークのシフトは±0.2°以内)。
一つのリン酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。リン酸塩型A(807919−07−E5)は、室温において、MeOH/H2O(9:1,v/v)中で、溶液の結晶化(1:1のモル比)を介して得られ、そのXRPDパターンは図65に示された。TGA及びDSC曲線(図66)は、150℃までで0.5%の重量損失を示し、恐らく分解を伴った融解に起因して254.5℃(開始温度)で吸熱を示した。また、99.9純度%の領域が、表5−17に示す通り、HPLCにより検出され、その化学量論が、HPLC/ICを介して、リン酸塩型A(807919−07−E5)のために0.92(酸/塩基)として決定された。
一つのグリコール酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。グリコール酸塩型A(807919−07−B9)が、室温で、エタノール中において、反応晶析(1:1のモル比)を介して産出された。そのXRPDパターンは、図67に表示される。グルコール酸塩型AのXRPDデータは、9.3、11.8及び22.5で第1のピーク;14.4、19.7及び25.6で第2のピーク;13.1、18.0及び21.5で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
一つのマレイン酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。マレイン酸塩型A(807919−07−D4)が、室温で、THF中において、反応晶析(1:1のモル比)を介して産出された。XRPDパターンは、図69に表示される。
一つのリンゴ酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。リンゴ酸塩型A(807919−07−B10)は、室温で、EtOH中において、反応晶析(1:1の装填モル比(charge molar ratio))を介して産出された。XRPDパターンは、図71に表示される。
一つのアジピン酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。アジピン酸塩型A(807919−07−B14)は、室温で、EtOH中において、反応晶析(1:1のモル比)を介して生産された。XRPDパターン及びTGA/DSC曲線は、それぞれ図73及び図74に示される。
一つの馬尿酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。馬尿酸塩型A(807919−07−B11)は、室温で、EtOH中において、反応晶析(1:1のモル比)を介して産出された。XRPDパターンは、図75で表示された。ヒプル酸塩型AのXRPDデータは、5.9、9.5及び12.1で第1のピーク;18.9、21.2及び25.2で第2のピーク;10.8、23.3及び29.2で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
合計3つの酒石酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。酒石酸塩型A(807919−07−A6)、型B(807919−07−E6)、及び型C(807919−07−B6)が、1:1のモル電荷比で、それぞれアセトン、MeOH/H2O(9:1、v/v)及びEtOH中において、反応晶析を介して産出された。酒石酸塩型AのXRPDパターンが、図77に示される。酒石酸塩型AのXRPDデータは、6.3、18.2及び20.9で第1のピーク;9.1、19.4及び25.9で第2のピーク;16.3、23.1及び23.6で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
合計3つのフマル酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。フマル酸塩型A(807919−07−A7)、型B(807919−07−E7)、及び型C(807919−07−C7)が、室温で、それぞれアセトン、MeOH/H2O(9:1、v/v)及びEtOAc中において、反応晶析(1:1のモル比)を介して産出された。フマル酸塩型AのXRPDパターンが、図83に示される。フマル酸塩型AのXRPDデータは、6.4、9.9及び18.4で第1のピーク;7.9、23.7及び26.0で第2のピーク;7.2、13.3及び25.2で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
2つのクエン酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。クエン酸塩型A(807919−07−A8)及び型B(807919−07−B8)が、室温で、それぞれアセトン及びEtOH中において、反応晶析(1:1のモル比)を介して生産された。クエン酸塩型AのXRPDパターンが、図89に示される。クエン酸塩型AのXRPDデータは、6.3、11.5及び21.3で第1のピーク;14.9、17.6及び19.6で第2のピーク;5.7、10.0及び26.3で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
2つの乳酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。乳酸塩型A(807919−07−C12)及び型B(807919−07−A12)が、室温で、それぞれEtOAc及びアセトン中において、反応晶析(1:1のモル比)を介して産出された。乳酸塩型AのXRPDパターンが、図93に示される。乳酸塩型AのXRPDデータは、5.6、7.5及び9.0で第1のピーク;6.7、10.1及び22.3で第2のピーク;8.4、13.2及び19.2で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
2つのコハク酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。コハク酸塩型A(807919−07−C13)及び型B(807919−07−E13)が、室温で、EtOAc及びMeOH/H2O中において、反応晶析(1:1のモル比)を介して産出された。コハク酸塩型AのXRPDパターンが、図97に示される。コハク酸塩型AのXRPDデータは、6.4、7.1及び9.9で第1のピーク;11.3、18.4及び23.1で第2のピーク;5.0、20.1及び24.9で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
2つのトシル酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。トシル酸塩型A(807919−07−B15)及び型B(807919−07−D15)が、室温で、EtOH及びTHF中において、反応晶析(1:1のモル比)を介して産出された。トシル酸塩型AのXRPDパターンが、図101に示される。トシル酸塩型AのXRPDデータは、4.8、9.3及び19.2で第1のピーク;14.9、16.3及び19.7で第2のピーク;20.7、24.6及び27.9で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
1つのメシル酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。メシル酸塩型Aが、室温で、アセトン中において、反応晶析(1:1のモル比)を介して産出された。XRPDパターンが、図105に示される。メシル酸塩型AのXRPDデータは、8.6、12.7及び25.8で第1のピーク;14.2、18.6及び19.5で第2のピーク;16.4、17.4及び21.3で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
2つのシュウ酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。シュウ酸塩型A(807919−07−B17)及び型B(807919−07−D17)が、室温で、それぞれEtOH及びTHF中において、反応晶析(1:1のモル比)を介して生産された。シュウ酸塩型AのXRPDパターンが、図107に示される。シュウ酸塩型AのXRPDデータは、9.2、19.1及び23.4で第1のピーク;14.5、17.7及び25.0で第2のピーク;11.5、22.6及び30.2で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
合計2つのゲンチジン酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。ゲンチジン酸塩型A(807919−07−A18)及び型B(807919−07−E18)が、室温で、それぞれアセトン及びMeOH/H2O(9:1、v/v)中において、反応晶析(1:1のモル比)を介して産出された。ゲンチジン酸塩型AのXRPDパターンが、図111に示される。ゲンチジン酸塩型AのXRPDデータは、6.7、10.0及び22.9で第1のピーク;7.1、8.4及び16.4で第2のピーク;14.4、18.4及び20.5で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
合計2つの安息香酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。安息香酸塩型A(807919−07−A19)及び型B(807919−07−E19)が、室温で、アセトン及びMeOH/H2O(9:1、v/v)中において、反応晶析(1:1のモル比)を介して生産された。安息香酸塩型AのXRPDパターンが、図115に示される。安息香酸塩型AのXRPDデータは、7.9、20.8及び21.5で第1のピーク;12.0、15.6及び23.9で第2のピーク;8.7、19.9及び29.2で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
2つの硝酸塩の結晶形態が、スクリーニングを介して得られた。硝酸塩型A(807919−07−D20)及び型B(807919−07−B204)が、室温で、THF及びEtOH中において、溶液の結晶化(1:1のモル比)を介して産出された。硝酸塩型AのXRPDパターンが、図119に示される。硝酸塩型AのXRPDデータは、17.2、20.5及び21.6で第1のピーク;9.1、10.1及び12.0で第2のピーク;14.5、16.2及び25.0で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
5.5.1 逆溶剤の追加
合計18の逆溶剤の追加実験が行われた。約15mgの出発硫酸塩(807919−21−A)が、透明溶液を得るために、0.1−2.5mLの溶媒に溶かされ、その溶液は、マグネチックスターラーで撹拌させられ、続いて沈殿物が生じるまで又は逆溶剤の総量が15.0mLに達するまで、段階ごとに0.2mLの逆溶剤が追加された。得られた沈殿物は、XRPD分析のために単離された。表5−23の結果は、新しい形態が得られなかったことを示す。
※※:固体は、5℃で透明溶液を撹拌することを介して得られず、蒸発が採用された。
固体蒸気拡散の実験が、13の異なる溶媒を使用して行われた。およそ10mgの出発硫酸塩(8079−21−A)が3−mLのガラスバイアルで計量され、2mLの揮発性溶媒とともに20−mLのガラスバイアルに入れられた。その20−mLのガラスバイアルはキャップで密封され、溶媒の蒸気がサンプルと相互作用するように、室温で7日間、保存された。その固体がXRPDにより試験され、表5−24に要約された結果は、硫酸塩型A及びBが生み出されたことを示す。
10の液体の蒸気拡散実験が行われた。およそ15mgの出発硫酸塩(807919−21−A)が、透明溶液を得るために、3−mLのガラスバイアル中で適切な溶媒に溶かされた。そして、この溶媒は、3mLの揮発性溶媒とともに、20−mLのガラスバイアルに入れられた。その20−mLのガラスバイアルはキャップで密封され、十分な時間、有機蒸気がその溶液と相互作用するように、室温で保存された。その沈殿物が、XRPD分析のために単離された。7日後、固体がXRPD分析のために単離された。表5−25に要約された結果は、硫酸塩型Aだけが得られたことを示す。
ゆっくりとした蒸発の実験が、8つの条件の下で行われた。簡単には、約15mgの出発硫酸塩(807919−21−A)が、3−mLのガラスバイアル中で、0.1−2.5mLの溶媒に溶かされた。完全に溶けない場合は、懸濁液がナイロン膜(0.45μmの孔径)を使用して濾過され、その濾液が、引き続いてのステップのための代わりとして使用されるだろう。視覚的に透明な溶液が、バイアルがPARAFILM(登録商標)により密封された状態で、所望の温度で蒸発させられた。その固体は、XRPD分析のために単離され、表5−26で要約された結果は、硫酸塩型A及びヘミ硫酸塩型Aの混合物が産出されたことを示す。
ポリマー誘起結晶化の実験が、3つの溶媒中のポリマー混合物の、2つのセットで行われた。およそ15mgの出発硫酸塩(807919−21−A)が、3−mLのバイアル中で、透明溶液を得るために適切な溶媒に溶かされた。約2mgのポリマー混合物が3−mLのガラスバイアル中に加えられた。全てのサンプルが沈殿物を誘起するために、室温で蒸発の対象にさせられた。その固体は、XRPD分析のために単離された。表5−27に要約された結果は、硫酸塩型Aのみが生産されたことを示す。
ポリマー混合物B:ポリカプロラクトン(PCL)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ(メタクリル酸メチル)(PMMA)、アルギン酸ナトリウム(SA)及びヒドロキシエチルセルロース(HEC)(1:1:1:1:1の質量比)
懸濁液の変換実験が、異なる溶媒系において、室温で行われた。およそ15mgの出発硫酸塩(807919−21−A)が、1.5−mLのガラスバイアル中の0.5mLの溶媒中で、懸濁された。懸濁液が、室温において5日間マグネチックスターラーで撹拌された後、残った固体は、XRPD分析のために単離された。表5−28に要約された結果は、ヘミ硫酸塩型Aが硫酸塩型Aと並んで産出されたことを示す。
懸濁液の変換実験が、異なる溶媒系において、50℃で行われた。約15mgの出発硫酸塩(807919−21−A)が、1.5−mLのガラスバイアル中の0.3mLの溶媒中で、懸濁された。懸濁液が、50℃において6日間撹拌された後、残った固体は、XRPD分析のために単離された。表5−29に要約された結果は、硫酸塩型Aのみが産出されたことを示す。
ゆっくりとした冷却の実験が、7つの溶媒系で行われた。約20mgの出発硫酸塩(807919−21−A)が、室温で、3−mLのガラスバイアル中の1.0mLの溶媒中で、懸濁された。そして、その懸濁液は、50℃に熱せられ、約2時間平衡にされ、ナイロン膜(0.45μmの孔径)を使用して、新しいバイアルに濾過された。濾液は、0.1℃/minの比率で、ゆっくりと5℃に冷却された。透明溶液が2日間、−20℃での冷却に移され、最終的な透明溶液が、室温において蒸発させられた。表5−30に要約された結果は、硫酸塩型A及びBが産出されたことを示す。
※:固体は−20℃で得られた。
1.要約
レシキモド遊離塩基の多形のスクリーニングが行われ、さらなる医薬品開発のための適切な結晶形態を確認するために、結晶多形が評価された。
多形のスクリーニングが100の実験条件下で行われ、1つの無水物(型A)、2つの準安定形体(型C/F)、4つの溶媒和物(型B/D/E/G)及び1つの酢酸塩/酢酸共結晶(サンプルH)を含む、8つの結晶形態が得られた。これらの形態の間の相互変換関係が、貯蔵及び加熱実験を介して調査され、その結果を図144に示す。
N/A:データは利用されなかった。
出発材料(バッチ No:144875−48−9、CP ID 807920−05−A)は、XRPD、TGA、DSC及びHPLCにより特徴付けられた。図124のXRPDの結果は、型Aの参照(807919−05−A)に一致する。XRPDパターンは、図141に表示され、8.9、12.4及び17.7で第1のピーク;19.7、21.5及び23.4で第2のピーク;16.5、20.1及び26.7で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
2.2.1 型C
型Cは、1,4−ジオキサン系で産出された。型Cのサンプル(807920−11−A11)は、1,4−ジオキサン中で固体蒸気拡散を介して得られた。図126に示すXRPDパターンの通り、型Cは、一晩中、周囲条件で乾燥された後、型Aに転換し、周囲条件で型Cの準安定形態が示される。XRPDパターンは、9.6、18.7及び19.8で第1のピーク;12.1、14.5及び21.2で第2のピーク;17.4、20.7及び28.5で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
型Fのサンプル(807929−09−A4)は、MEK中でゆっくりとした冷却を介して得られ、XRPDパターンは、図127に示す通り、10.4、16.5及び21.2で第1のピーク;8.3、20.7及び28.8で第2のピーク;12.5、17.7及び24.8で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
2.3.1型B
同形性が型Bで起こった、それは、IBA/トルエン、EtOAc、THF/H2Oなどを含む、いくつかの溶媒系で調製された。型BのXRPDパターンは、図128で表示される。XRPDパターンは、6.2、16.3及び21.4で第1のピーク;12.3、22.3及び24.7で第2のピーク;20.4、27.0及び28.4で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。
型Dのサンプル(807920−12−A9)が、DMAc/MTBE中で溶液蒸気拡散を介して調製された。XRPDパターンは、図157で表示された。XRPDパターンは、8.7、17.6及び23.9で第1のピーク;11.2、21.2及び22.8で第2のピーク;9.1、15.5及び16.9で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。TGA及びDSCのデータ(図133)は、90℃まで18.4%の重量損失を示し、分解前に87.2℃及び190.2℃(開始温度)で2つの吸熱ピークを示す。また、1H NMRは、型Dのサンプルに18.3%のDMAcの含有量を確認し、型DについてDMCの溶媒和物が示された。
型EはNMP/MTBE系で産出された。型Eのサンプルは、室温で、NMP/MTBE(1:2、v/v)中で、懸濁液を介して得られた。XRPDパターンは、図134に開示される。XRPDパターンは、8.7、17.9及び23.9で第1のピーク;16.9、21.3及び22.9で第2のピーク;9.2、11.2及び12.5で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。TGA及びDSCのデータ(図135)は、120℃まで25.5%の重量損失を示し、分解前に134.0℃及び187.4℃(ピーク温度)で2つの吸熱ピークを示す。また、1H NMRは、22.9%のNMPの含有量が検出されたことを示し、TGAによる重量損失と一致し、型EがNMP溶媒和物であることが示される。
型Gはアニソール系で産出された。型Gのサンプル(807920−19−F)は、50℃から−20℃に素早く冷却することにより得られ、XRPDパターンは、図136に示される。XRPDパターンは、9.7、13.3及び19.2で第1のピーク;8.9、13.8及び28.0で第2のピーク;12.4、20.6及び23.4で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。TGA及びDSCのデータ(図137)は、100℃まで14.6%の重量損失を示し、分解前に64.5℃及び193.0℃(開始温度)で2つの吸熱ピークを示す。また、1H NMRの結果は、12.4%のアニソールが検出されたことを示し、TGAの2次の重量損失と一致し、型Gについてアニソール溶媒和物が示された。
サンプルH(807920−22−A1)は、酢酸(モル比0.4:1、酸/塩基)を追加した乳酸エチル/n−ヘプタン中における、逆溶剤の追加を介して得られ、型A及びサンプルHの混合物は、乳酸エチル/n−ヘプタン(酢酸含有量が乳酸エチル中で検出される)中で、逆溶剤の追加を介して産出された。図138に示すXRPDパターンは、9.7、13.3及び19.2で第1のピーク;8.9、13.8及び28.0で第2のピーク;12.4、20.6及び23.4で第3のピークを与える(ピークのシフトは±0.2°以内)。TGA及びDSCのデータ(図139)は、100℃まで14.6%の重量損失を示し、分解前に64.5℃及び193.0℃(開始温度)で2つの吸熱ピークを示す。また、0.47:1(モル比、酸/塩基)の酢酸含有量が1H NMRにより決定された。特性評価のデータの組み合わせは、サンプルHが酢酸塩/酢酸共結晶と推測された。
全ての溶媒和化合物及び準安定性形態が、貯蔵及び加熱実験の後に型Aに変換されたので、無水物型Aが室温で熱力学的に安定な形態であり、さらに吸湿性及び固体形態安定性を評価するために選択された。結果:1)型Aは、DVSにおける水の限定された取り込みにより証明されたように、非吸湿性であり、2)型Aは、1週間の間25℃/60%RH及び40℃/75%RHの下、並びに24時間の間80℃の下で、良い物理化学的特性を有することを示す。
DVS等温線プロットが、無水物型A(807919−05−A)のための湿度の関数としての固体形態安定性を調査するために、25℃で集められた。固体は、開始前に結合されていない溶媒又は水を取り除くために、0%RHで予備乾燥された。図140で示すDVSプロットのように、0.1%の水分の取り込みが、80%RHまで観測され、型A(807919−05−A)は、非吸湿性であることが示される。また、形態の変化がDVSテストの後に観察されなかった(図140)。
型A(807919−05−A)の物理化学的安定性は、1週間の間25℃/60%RH及び40℃/75%RHの下、並びに24時間の間80℃(閉区間)の下で、評価された。安定性のサンプルが、表3−1及び図142に要約した結果の通り、XRPD及びHPLCにより特徴付けられた。HPLC純度又は結晶形態の変化は観察されず、試験された条件の下で、型A(807919−05−A)の良い物理化学的安定性が示される。
出発材料として、化合物001の遊離塩基型Aを使用し、合計100の多形のスクリーニング実験が準備され、固体のXRPD分析で8つの結晶形態が得られたことを明らかにした。形態の識別の結果は、1つの無水物(型A)、2つの準安定形体(型C/F)、4つの溶媒和化合物(型B/D/E/G)及び1つの酢酸塩/酢酸共結晶(サンプルH)が存在したことを示す。相互変換の結果は、型B〜Gの全てが加熱又は貯蔵の後に型Aに変換され、型Aの良い物理的安定性を示す。さらに型Aは、吸湿性及び固体状態安定性により評価された。その結果は、型Aは、非吸湿性、並びに1週間の間25℃/60%RH及び40℃/75%RHの下、並びに24時間の間80℃の下で、良い物理化学的特性を有することを示す。特性評価の結果と組み合わせると、型Aは、さらなる医薬品の開発のために推奨される。
5.1 サンプル情報
受け取られた開始材料は、直接、多形のスクリーニング及び評価実験に使用され、その詳細な情報は表5−1に示される。
溶媒の略語が、表5−2に記載される。
5.3.1 XRPD
XRPD分析のために、PANalytical Empyrean X線粉末回折計が使用された。使用されたXRPDパラメータは、表5−3に記載される。
TGAデータは、TA InstrumentsのTAQ500/Q5000TGAを使用して集められた。DSCは、TA InstrumentsのTAQ200/Q2000DSCを使用して実行された。使用された詳細なパラメータは、表5−4に載せられる。
Aglient 1100 HPLCが、純度の分析のために利用され、その詳細な方法は表5−5に載せられる。
DVSは、SMS(表面測定システム)DVS Intrinsicを介して測定された。25℃における相対湿度は、LiCl、Mg(NO3)2及びKClの溶解点に対して較正された。DVSテスト用の実際のパラメータは、表5−6に掲載される。
溶液のNMRが、DMSO−d6を使用して、Bruker 400M NMR Spectrometer上で集められた。
出発材料(807920−05−A)の溶解度が、室温で評価された。約2mgの固体が、3−mLのガラスバイアル中に加えられた。そして、その固体が溶けるまで、又は全体積が1mLに達するまで、溶媒が段階的に(段階につき100μL)加えられた。表5−7に要約された結果は、多形スクリーニングにおける溶媒の選択の手引きとして、使用された。
合計20の逆溶剤の追加実験が行われた。約15mgの出発材料(807920−05−A)が、透明溶液を得るために、0.1−2.3mLの溶媒に溶かされ、その溶液は、マグネチックスターラーで 撹拌させられ、続いて沈殿物が生じるまで、又は逆溶剤の総量が15.0mLに達するまで、段階ごとに0.2mLの逆溶剤が追加された。得られた沈殿物は、XRPD分析のために単離された。表5−9の結果は、型B、G及びサンプルHが型Aと並んで産出されたことを示す。
※※:固体は5℃で透明溶液を撹拌することにより得られず、蒸発が行われた。
ゆっくりとした蒸発の実験が、10の条件下で実行された。簡潔には、約15mgの出発材料(807920−05−A)が、3−mLのガラスバイアル中において、1.0−2.0mLの溶媒に溶かされた。完全に溶けない場合は、懸濁液がナイロン膜(0.45μmの孔径)を使用して濾過され、その濾液が、引き続いてのステップのための代わりとして使用されるだろう。視覚的に透明な溶液が、バイアルがPARAFILM(登録商標)により密封された状態で、室温で蒸発にさらされた。その固体は、XRPD分析のために単離され、表5−10で要約された結果は、型A及び型Bが得られたことを示す。
ゆっくりとした冷却の実験が、10の溶媒系で行われた。約15mgの出発材料(807920−05−A)が、室温で、3−mLのガラスバイアル中において、1.0mLの溶媒に懸濁された。そして、その懸濁液が、50℃に熱せられ、2時間平衡にされ、ナイロン膜(0.45μmの細孔径)を使用して濾過された。その濾液は、0.1℃/minの割合で5℃にゆっくりと冷却された。得られた固体は、XRPD分析のために単離される前に、5℃で等温に保たれた。透明溶液は、−20℃に移され、もしまだ透明であれば、室温で蒸発にさらされた。表5−11に要約された結果は、型B、F及びGが型Aと並んで産出されたことを示す。
※:わずかな固体が得られ、系は室温で蒸発させられた。
ポリマー誘起結晶化の実験が、7つの溶媒中のポリマー混合物の、2つのセットで行われた。およそ15mgの出発材料(807920−05−A)が、3−mLのバイアル中で、透明溶液を得るために適切な溶媒に溶かされた。約2mgのポリマー混合物が3−mLのガラスバイアル中に加えられた。全てのサンプルが沈殿物を誘起するために、室温で蒸発にさらされた。その固体は、XRPD分析のために単離された。表5−12に要約された結果は、型A及びBが生産されたことを示す。
ポリマー混合物B:ポリカプロラクトン(PCL),ポリエチレングリコール(PEG),ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)アルギン酸ナトリウム(SA),及びヒドロキシエチルセルロース(HEC)(1:1:1:1:1の質量比)。
固体蒸気拡散の実験が、13の異なる溶媒を使用して行われた。およそ10mgの出発材料(807920−05−A)が3−mLのガラスバイアルに計量され、2mLの揮発性溶媒とともに20−mLのガラスバイアルに入れられた。その20−mLのガラスバイアルはキャップで密封され、溶媒の蒸気がサンプルと相互作用するように、室温で7日間、保存された。その固体がXRPDにより試験され、表5−13に要約された結果は、型A及びCが生み出されたことを示す。
10の液体の蒸気拡散実験が行われた。およそ15mgの出発材料(807920−05−A)が、透明溶液を得るために、3−mLのガラスバイアル中で適切な溶媒に溶かされた。そして、この溶液は、3mLの揮発性溶媒とともに、20−mLのガラスバイアルに入れられた。その20−mLのガラスバイアルはキャップで密封され、十分な時間、有機蒸気がその溶液と相互作用するように、室温で保存された。その沈殿物が、XRPD分析のために単離された。6日後に、固体はXRPD分析のために単離された。表5−14に要約された結果は、型B、D及びEが、型Aと並んで産出されたことを示す。
懸濁液の変換実験が、異なる溶媒系において、室温で行われた。およそ15mgの出発材料(807920−05−A)が、1.5−mLのガラスバイアル中の0.5mLの溶媒中で、懸濁された。懸濁液が、室温において3日間マグネチックスターラーで撹拌された後、残った固体は、XRPD分析のために隔離された。表5−15に要約された結果は、型Aのみが得られたことを示す。
懸濁液の変換実験が、異なる溶媒系において、50℃で行われた。約15mgの出発材料(807920−05−A)が、1.5−mLのガラスバイアル中の0.3mLの溶媒中で、懸濁された。懸濁液が、50℃において3日間撹拌された後、残った固体は、XRPD分析のために単離された。表5−16に要約された結果は、型A及びCが得られたことを示す。
(付記1)
結晶形態Aの硫酸塩の形態のレシキモドを含む、組成物。
前記硫酸塩は、モノ硫酸塩である、
付記1に記載の組成物。
前記硫酸塩は、無水物である、
付記1に記載の組成物。
結晶形態Aは、約7°から約8°の2θ、約13.5°から約14.5°の2θ、約19°から約20°の2θ及び約19.5°から約20.5°の2θにおいてピークを含む、X線粉末回折スペクトルにより特徴づけられる、
付記1に記載の組成物。
前記結晶形態Aは、少なくとも約2日間、室温で安定している、
付記1に記載の組成物。
前記結晶形態Aは、少なくとも約1週間、室温で安定している、
付記1に記載の組成物。
付記1に記載の組成物を含む、剤形。
式I
R2及びR3は、独立して水素、C1−C4のアルキル、フェニル、又は置換されたフェニルから選択され、当該置換基は、C1−C4のアルキル、C1−C4のアルコキシ又はハロゲンであり;
Xは、C1−C4のアルコキシ、アルコキシアルキルであって、当該アルコキシ部分は1〜約4つの炭素原子を含み当該アルキル部分は1〜約4つの炭素原子を含む、アルコキシアルキル、C1−C4のヒドロキシアルキル、C1−C4のハロアルキル、アルキルアミドであって、当該アルキル基は1〜約4つの炭素原子を含む、アルキルアミド、アミノ、置換されたアミノであって、当該置換基はC1−C4のアルキル又はC1−C4のヒドロキシアルキルである、アミノ、アジド、クロロ、ヒドロキシ、1−モルフォリノ、1−ピロリジノ又はC1−C4のアルキルチオであり;及び、
Rは、水素、直鎖若しくは分枝鎖のC1−C4のアルコキシ、ハロゲン、又は直鎖若しくは分枝鎖のC1−C4のアルキルである。)
の化合物の結晶形態を含み、
前記結晶形態は、結晶形態A、B、C、D、E、F又はGの塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、アジピン酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、シュウ酸塩、ゲンチシン酸塩、安息香酸塩又は硝酸塩である、
組成物。
R1は、2−メチルプロピル又はベンジルである、
付記8に記載の組成物。
Xは、アジド、ヒドロキシ、エトキシ、メトキシ、1−モルフォリノ又はメチルチオである、
付記8に記載の組成物。
Rは、水素である、
付記8に記載の組成物。
前記化合物は、4−アミノ−a−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ−[4,5−c]−キノリン−2−メタノール半水和物、4−アミノ−α,α−ジメチル−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ−[4,5−c]−キノリン−1−エタノール、2−エトキシメチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ−[4,5−c]−キノリン−4−アミン、又は4−アミノ−1−フェニルメチル−1H−イミダゾ−[4,5−c]−キノリン−2−メタノールである、
付記8に記載の組成物。
前記化合物は、レシキモドである、
付記8に記載の組成物。
前記結晶形態は、形態Aである、
付記8に記載の組成物。
前記結晶形態は、硫酸塩である、
付記8に記載の組成物。
前記硫酸塩は、モノ硫酸塩である、
付記15に記載の組成物。
前記硫酸塩は、無水物である、
付記15に記載の医薬組成物。
癌の治療を必要とする対象の癌を治療する方法であって、付記8に記載の式の化合物の結晶形態を含む組成物を、癌の治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
腫瘍の治療を必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、付記8に記載の式の化合物の結晶形態を含む組成物を、腫瘍の治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
前記腫瘍は、癌腫、肉腫又は芽細胞種である、
付記18に記載の方法。
Claims (20)
- 結晶形態Aの硫酸塩の形態のレシキモドを含む、組成物。
- 前記硫酸塩は、モノ硫酸塩である、
請求項1に記載の組成物。 - 前記硫酸塩は、無水物である、
請求項1に記載の組成物。 - 結晶形態Aは、約7°から約8°の2θ、約13.5°から約14.5°の2θ、約19°から約20°の2θ及び約19.5°から約20.5°の2θにおいてピークを含む、X線粉末回折スペクトルにより特徴づけられる、
請求項1に記載の組成物。 - 前記結晶形態Aは、少なくとも約2日間、室温で安定している、
請求項1に記載の組成物。 - 前記結晶形態Aは、少なくとも約1週間、室温で安定している、
請求項1に記載の組成物。 - 請求項1に記載の組成物を含む、剤形。
- 式I
R2及びR3は、独立して水素、C1−C4のアルキル、フェニル、又は置換されたフェニルから選択され、当該置換基は、C1−C4のアルキル、C1−C4のアルコキシ又はハロゲンであり;
Xは、C1−C4のアルコキシ、アルコキシアルキルであって、当該アルコキシ部分は1〜約4つの炭素原子を含み当該アルキル部分は1〜約4つの炭素原子を含む、アルコキシアルキル、C1−C4のヒドロキシアルキル、C1−C4のハロアルキル、アルキルアミドであって、当該アルキル基は1〜約4つの炭素原子を含む、アルキルアミド、アミノ、置換されたアミノであって、当該置換基はC1−C4のアルキル又はC1−C4のヒドロキシアルキルである、アミノ、アジド、クロロ、ヒドロキシ、1−モルフォリノ、1−ピロリジノ又はC1−C4のアルキルチオであり;及び、
Rは、水素、直鎖若しくは分枝鎖のC1−C4のアルコキシ、ハロゲン、又は直鎖若しくは分枝鎖のC1−C4のアルキルである。)
の化合物の結晶形態を含み、
前記結晶形態は、結晶形態A、B、C、D、E、F又はGの塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、アジピン酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、シュウ酸塩、ゲンチシン酸塩、安息香酸塩又は硝酸塩である、
組成物。 - R1は、2−メチルプロピル又はベンジルである、
請求項8に記載の組成物。 - Xは、アジド、ヒドロキシ、エトキシ、メトキシ、1−モルフォリノ又はメチルチオである、
請求項8に記載の組成物。 - Rは、水素である、
請求項8に記載の組成物。 - 前記化合物は、4−アミノ−a−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ−[4,5−c]−キノリン−2−メタノール半水和物、4−アミノ−α,α−ジメチル−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ−[4,5−c]−キノリン−1−エタノール、2−エトキシメチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ−[4,5−c]−キノリン−4−アミン、又は4−アミノ−1−フェニルメチル−1H−イミダゾ−[4,5−c]−キノリン−2−メタノールである、
請求項8に記載の組成物。 - 前記化合物は、レシキモドである、
請求項8に記載の組成物。 - 前記結晶形態は、形態Aである、
請求項8に記載の組成物。 - 前記結晶形態は、硫酸塩である、
請求項8に記載の組成物。 - 前記硫酸塩は、モノ硫酸塩である、
請求項15に記載の組成物。 - 前記硫酸塩は、無水物である、
請求項15に記載の医薬組成物。 - 癌の治療を必要とする対象の癌を治療する方法であって、請求項8に記載の式の化合物の結晶形態を含む組成物を、癌の治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 腫瘍の治療を必要とする対象の腫瘍を治療する方法であって、請求項8に記載の式の化合物の結晶形態を含む組成物を、腫瘍の治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 前記腫瘍は、癌腫、肉腫又は芽細胞種である、
請求項18に記載の方法。
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