BR112019010934A2 - composições e métodos relacionados a agonistas de piridinoilpiperidina 5-ht1f - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a novos pseudopolimorfos do sal hemissuccinato de 2,4,6-trifluoro-n- [6- (1-metil-piperidina-4- carbonil) -piridin-2-il] -benzamida que são úteis em composições farmacêuticas, por exemplo, para o tratamento e prevenção de enxaqueca.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSIÇÕES E MÉTODOS RELACIONADOS A AGONIST AS DE PIRIDINOILPIPERIDINA 5-HT1F”.
CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção refere-se a certos solvatos e outras formas pseudopolimórficas do sal hemissuccinato de 2,4,6-trifluoro-N[6- (1-metil-piperidina-4-carbonil) -piridin-2-il] - benzamida úteis para ativar os receptores 5-HTif e para o tratamento ou prevenção de enxaqueca.
[0002] ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0003] A enxaqueca é um distúrbio cerebral comum e altamente incapacitante, afetando mais de 10% dos adultos no mundo (Stovner LI e outros, Cephalalgia 2007; 27: 193 a 210). A doença é tipicamente caracterizada por ataques de 1 a 3 dias de cefaleia grave, associada a náuseas, vômitos, fotofobia e fonofobia (enxaqueca sem aura) e, em um terço dos pacientes, sintomas de aura neurológica (enxaqueca com aura) (Goadsby PJ e outros, N Engl J Med 2002; 346: 257 a 270). A patogênese da enxaqueca é incompletamente compreendida. Tradicionalmente, a vasodilatação foi considerada fundamental em causar a dor de cabeça na enxaqueca (Wolff’s Headache and Other Head Pain. Ed Silberstein e outros, Oxford University Press, 2001). Os triptanos, agonistas seletivos do receptor 5-HT1B / 1D com eficácia antienxaqueca estabelecida (Ferrari MD e outros, Lancet 2001: 358; 1668 a 1675), foram desenvolvidos com base na suposição de que a vasoconstrição craniana mediada pelo receptor 5-HTib é um prérequisito para a eficácia antienxaqueca (Humphrey PPA e outros, Ann NY Acad Sci 1990; 600: 587 a 598). Como uma consequência, os triptanos também carregam o risco de causar vasoconstrição coronariana (MaassenVanDenBrink A e outros, Circulation 1998; 98: 25 a 30) e são contraindicados em pacientes com doença cardiovascular e
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2/47 cerebrovascular. Além disso, muitos pacientes que usam triptanos relatam sintomas torácicos, que podem simular angina de peito, causando ansiedade e confusão diagnostica (Welch KMA e outros, Cephalalgia 2000; 20: 687-95; Visser WH, e outros, Cephalalgia 1996; 16: 554 a 559). Assim, novos tratamentos antienxaqueca que são desprovidos de atividade vasoconstritora são necessários.
[0004] Nas últimas décadas, tornou-se evidente que a vasodilatação craniana, se ocorrer durante um ataque de enxaqueca (Schoonman GG e outros, Brain 2008; 131:192 a 200), pode ser apenas um fenômeno secundário devido à ativação do sistema trigeminovascular. (Goadsby PJ e outros, N Engl J Med 2002; 346: 257 a 270). A vasoconstrição pode, portanto, não ser necessária para tratar dores de cabeça da enxaqueca. Em vez disso, a inibição neural das vias trigeminais fornecería um mecanismo antienxaqueca não vascular alternativo atraente. De fato, o LY334370, um agonista seletivo do receptor 5-HTif neuralmente ativo sem atividade vasoconstritora em concentrações clinicamente relevantes, provou ser eficaz no tratamento agudo da enxaqueca em um estudo clínico de prova de conceito inicial (Goldstein DJ e outros, Lancet 2001; 358: 1230-4). Infelizmente, o desenvolvimento clínico de LY334370 teve que ser interrompido devido a preocupações de segurança específicas do composto em exposição a longo prazo em animais.
[0005] 2,4,6-trifluoro-N- [6- (1 -metil-piperidin-4- ilcarbonil) -piridin-2il] -benzamida (Composto I) um novo agonista seletivo e altamente potente do receptor 5-HTif, com um Ki em receptores 5-HTif humanos de 2,21 nM e uma afinidade que é mais de 450 vezes maior para receptores 5-HTif do que para outros subtipos de receptores 5-HTi (Nelson DL e outros, Cephalalgia 2009: 29; 122). A Patente US No. 7.423.050 e a Publicação US No. 20080300407 descrevem o Composto I, e outros agonistas seletivos da piridinoilpiperidina 5-HTif, que são
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3/47 ativos em modelos pré-clínicos neuralmente mediados de enxaqueca, sem causar vasoconstrição (isto é, agentes antienxaqueca neutros ativos (NAANAs)). Experimentos nas publicações mencionadas acima demonstram inibição potente da indução de c-Fos no núcleo caudal trigeminal e inibição do extravasamento da proteína plasmática durai após estimulação elétrica do gânglio trigeminal. Em concentrações até 0,1 mM, o Composto I não constringiu a veia safena de coelho, um ensaio substituto para o risco de vasoconstrição coronariana humana (Nelson DL e outros, Cephalalgia 2009: 29; 122).
[0006] A cristalinidade dos fármacos afeta, entre outras propriedades físicas e mecânicas, sua solubilidade, taxa de dissolução, dureza, compressibilidade e ponto de fusão. Como essas propriedades podem, por sua vez, afetar a fabricação do fármaco e a sua utilidade, existe uma necessidade existente na técnica química e terapêutica para a identificação de formas cristalinas de fármacos e formas de produzilas. Uma forma cristalina do sal hemissuccinato de 2,4,6-trifluoro-N- [6(1 -metil-piperidina-4- carbonil) -piridin-2-il] -benzamida foi caracterizada e é chamada de Forma A. Ver Patente US 8.697.876.
[0007] Além de diferentes formas cristalinas sólidas, que são geralmente chamadas de polimorfas, um fármaco pode também existir em diferentes formas pseudopolimórficas, tais como solvatos e clatratos. O termo solvato abrange o composto formado pela associação de uma ou mais moléculas de solvente com a molécula de fármaco. O termo solvato inclui hidratos, que se referem a uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes, por exemplo, um hemi-hidrato, monohidrato, di-hidrato, tri-hidrato, tetrahidrato, etc. O termo clatrato referese ao fármaco na forma de uma rede cristalina que contém espaços (por exemplo, canais) que têm uma molécula hospedeira (por exemplo, um solvente ou água) aprisionada.
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4/47 [0008] Formas polimórficas e pseudopolimórficas ocorrem onde a mesma composição de matéria cristaliza em um arranjo de treliça diferente, resultando em diferentes propriedades termodinâmicas e estabilidades específicas para a forma polimórfica específica. Nos casos em que duas ou mais substâncias polimórficas podem ser produzidas, é desejável ter um método para fazer ambos os polimorfos na forma pura. Ao decidir qual polimorfo é preferencial, as numerosas propriedades dos polimorfos devem ser comparadas e o polimorfo preferencial escolhido com base nas muitas variáveis de propriedades físicas. É inteiramente possível que uma forma polimórfica possa ser preferencial em algumas circunstâncias em que certos aspectos tais como facilidade de preparação, estabilidade, etc. são considerados críticos. Em outras situações, um polimorfo diferente talvez seja preferencial para maior ou menor solubilidade e/ou farmacocinética superior. Uma forma cristalina particular de um composto pode ter propriedades físicas que diferem das de outras formas polimórficas e tais propriedades podem influenciar consideravelmente o processamento físico-químico e farmacêutico do composto, particularmente quando o composto é preparado ou usado em uma escala comercial.
[0009] Existem exigências regulatórias rigorosas para medicamentos destinados a uso farmacêutico que exigem, entre outras coisas, um conhecimento definitivo da forma polimórfica ou pseudopolimórfica do ingrediente farmacêutico ativo (“API”) na forma de dosagem. A importância de reconhecer e controlar alterações de forma sólida durante o desenvolvimento de fármacos é reconhecida na técnica. Ver, por exemplo, a recente revisão de Newman e Wenslow (AAPS Open (2016) 2: 2). Consequentemente, existe uma necessidade para a caracterização e o controle da forma polimórfica e/ou pseudopolimórfica do API na forma de dosagem, tanto para satisfazer
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5/47 às exigências regulatórias quanto para assegurar a qualidade e a consistência da forma de dosagem final.
[0010] Este pedido descreve a identificação e a caracterização de formas pseudopolimórficas recentemente descobertas do sal hemissuccinato de 2,4,6-trifluoro-N- [6- (1-metil-piperidina-4-carbonil) piridin-2-il] -benzamida, e como controlar a sua presença em formas de dosagem sólidas.
[0011] SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0012] A presente invenção refere-se a formas pseudopolimórficas do sal hemissuccinato de 2,4,6-trifluoro-N- [6- (1-metil-piperidina-4carbonil) -piridin-2-il] -benzamida, também chamado aqui de Composto I, ou lasmitidan hemissuccinato. As formas pseudopolimórficas do Composto I descritas aqui ocorreram inesperadamente durante o processo de fabrico para produção farmacêutica em escala comercial. As formas pseudopolimórficas aqui descritas são úteis para ativar os receptores 5-HTif e para o tratamento ou prevenção de dor de cabeça da enxaqueca.
[0013] Em modalidades, a descrição fornece o Composto I na forma de um solvato. Em modalidades, o solvato é um hidrato. Em modalidades, o hidrato é um di-hidrato ou um tri-hidrato. Em modalidades, a descrição fornece um hidrato ou hidrato desidratado caracterizado por um padrão de difração de raios X (XRPD) substancialmente similar a um dos apresentados na Figura 1.
[0014] A Figura 1A mostra um padrão de XRPD da Forma D, um dihidrato, também chamado de Hidrato 1, utilizando radiação Cu-Κα. Em modalidades, o padrão de XRPD para a Forma D inclui ao menos picos a aproximadamente 18,7, 26,5, 27,0, 27,5 e 27,8 graus 2Θ, +/- 0,2 graus. Em modalidades, o padrão de XRPD da Forma D inclui um ou mais picos adicionais como apresentado na Tabela 2. Em modalidades, a descrição fornece a Forma D caracterizada por ter parâmetros de célula
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Q/ΑΊ unitária a 100 Kelvin de aproximadamente = 25,08 Á, b = 10,08 Á, c = 20,84 A, α = 90°, β = 123,71, e ângulo γ = 90°.
[0015] A Figura 1B mostra um padrão de XRPD da Forma F, um trihidrato. Em modalidades, o padrão de XRPD da Forma F inclui os picos como apresentados na Tabela 4.
[0016] A Figura 1C mostra um padrão de XRPD da Forma E, uma Forma desidratada D. Em modalidades, o padrão de XRPD para a Forma E utilizando radiação Cu-Ka inclui ao menos picos a aproximadamente 9,2 e 10,5 graus 2Θ, +/- 0,2 graus. Em modalidades, o padrão de XRPD da Forma E inclui os picos como apresentados na Tabela 3.
[0017] Em modalidades, a descrição fornece o Composto I na forma de um di-hidrato, Forma D, um tri-hidrato, Forma F, ou um hidrato desidratado da Forma D, aqui chamada de Forma E. Em modalidades, a descrição fornece uma composição compreendendo uma mistura de Forma A e Forma D, ou uma mistura de Forma A e Forma E, ou uma mistura de Forma D e Forma E, ou uma mistura de Forma A, Forma D e Forma E.
[0018] Em modalidades, a descrição fornece o Composto I na forma da Forma D di-hidratada caracterizada por um termograma de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) tendo um início endotérmico largo a 53,1°C (-158,2 J / g), um início exotérmico largo em 92,1°C (24,9 J / g), e um início endotérmico acentuado a 197,9°C (-119,0 J / g). Em modalidades, a Forma D apresenta um termograma DSC substancialmente de acordo com a Figura 2.
[0019] Em modalidades, a descrição fornece o Composto I na forma da Forma F tri-hidratada caracterizada por um termograma DSC com um início endotérmico largo a 71,2°C (-198,4 J / g), um início endotérmico raso (2 picos) a 95,7°C (-6,4 J / g), início exotérmico raso (2 picos) a 103,4°C (26,9 J / g), e início endotérmico acentuado a
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Ί/ΑΊ
197,8°C (-114,4 J I g). Em modalidades, a descrição fornece ο Composto I na forma da Forma F de tri-hidrato caracterizada por um termograma de DSC substancialmente de acordo com o mostrado na Figura 3.
[0020] Em modalidades, uma forma pseudopolimórfica do Composto I aqui descrita é identificável com base em uma curva de termogravimetria característica, também chamada de análise termogravimétrica (TGA). A TGA baseia-se em um registro contínuo de alterações de massa de uma amostra de material em função de uma combinação de temperatura e tempo.
[0021] Em uma modalidade, a descrição fornece o Composto I na forma da Forma D di-hidratada caracterizada por TGA como apresentando 7,5% em peso de 25 a 110QC, refletindo 2,0 moles de água equivalente, com a degradação iniciando em aproximadamente 200QC, substancialmente de acordo com a Figura 2.
[0022] Em uma modalidade, a descrição fornece o Composto I na forma da Forma F tri-hidratada caracterizada por TGA como apresentando 11,4% em peso de 25 a 150QC, refletindo 3,1 moles de água equivalente, com a degradação iniciando em aproximadamente 200QC, substancialmente de acordo com a Figura 3.
[0023] Em modalidades, a descrição fornece o Composto I na forma da Forma D di-hidratada caracterizada por um padrão de XRPD utilizando radiação Cu-Κα incluindo picos a aproximadamente 18,7, 26,5, 27,0, 27,5 e 27,8 graus 2Θ, +/- 0,2 graus e um termograma DSC tendo início endotérmico amplo a 53,1°C (-158,2 J / g), início exotérmico amplo a 92,1°C (24,9 J / g), e início endotérmico acentuado a 197,9°C (-119,0 J/g).
[0024] Em modalidades, a descrição fornece o Composto I na forma da Forma D di-hidratada caracterizada por um padrão de difração de raios X substancialmente similar ao exposto na Figura 1A e um
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8/47 termograma de DSC substancialmente similar ao apresentado na Figura 2.
[0025] Em modalidades, a descrição fornece o Composto I na forma de um di-hidrato (Forma D) produzido por um método compreendendo qualquer um dos seguintes (1) um processo de granulação a úmido que começa com a Forma A, (2) armazenamento da Forma A a 25°C e 96% de umidade relativa (RH), (3) recristalização a partir de misturas solvente / água com alta atividade de água, (4) armazenamento do Composto I amorfo a 40°C e 75% de RH, (5) pasta fluida de Composto I amorfo em misturas solvente / água com alta atividade de água, (6) formação de uma pasta fluida de Composto I amorfo em água em temperatura ambiente ou superior, (7) formação de uma pasta fluida da Forma F em água a 37°C, (8) formação de uma pasta fluida competitiva da Forma F, por exemplo, etanol-água (50/50 em volume) a 20°C. A Forma A é uma forma cristalina sólida anidra do Composto I.
[0026] Em modalidades, a descrição fornece o Composto I na forma de um tri-hidrato (Forma F) produzido por um método compreendendo iniciar com o Composto I amorfo e formar uma pasta fluida em água a 5QC; ou formar uma pasta fluida competitiva começando com a Forma A semeada com a Forma F em água a 20°C, ou em etanol / água (50:50) a 5°C.
[0027] De acordo com as modalidades aqui descritas, 2,4,6trifluoro-N- [6- (1 -metil-piperidina-4- carbonil) -piridin-2-il] -benzamida e o seu sal hemissuccinato, Composto I, podem ser preparados por métodos descritos na técnica. Por exemplo, como descrito em US 8.697.876 e US 7.423.050.
[0028] A presente descrição também fornece composições farmacêuticas compreendendo o Composto I na forma de um hidrato, tal como um di-hidrato ou um tri-hidrato, ou na forma de um hidrato desidratado, incluindo as misturas dos mesmos, e um carreador
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Q/ΑΊ farmaceuticamente aceitável. Em modalidades, a composição farmacêutica compreende uma ou mais da Forma D, Forma E e Forma F do Composto I. Em modalidades, a composição farmacêutica compreende uma mistura selecionada a partir do grupo que consiste de uma mistura das Formas A e D, uma mistura de Formas A e E, uma mistura de Formas D e E, e uma mistura de Formas A, D e E.
[0029] Em modalidades, a composição farmacêutica é substancialmente isenta de impurezas. Em modalidades, a composição farmacêutica compreende a Forma D do Composto I tendo uma pureza química de aproximadamente 98%, aproximadamente 99% ou aproximadamente 99,9% como determinado por HPLC. Em modalidades, a composição farmacêutica compreende a Forma F do Composto I tendo uma pureza química de aproximadamente 98%, aproximadamente 99% ou aproximadamente 99,9% como determinado por HPLC.
[0030] A presente descrição também fornece métodos de tratamento de enxaqueca em um mamífero compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um pseudopolimorfo do Composto I, como aqui descrito, ou misturas dos mesmos. Em modalidades, o pseudopolimorfo do Composto I é selecionado a partir da Forma D, Forma E e Forma F do Composto I e misturas dos mesmos, isoladamente ou em combinação com a Forma A, como aqui descrito. Em modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, o pseudopolimorfo do Composto I é selecionado a partir da Forma D, Forma E e Forma F do Composto I e misturas dos mesmos, incluindo misturas de uma ou mais das Formas D, E e F com a Forma A, como aqui descrito.
[0031] BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0032] Figura 1A-G: Padrões de difração de raios X em pó (XRPD) para várias formas pseudopolimórficas do Composto I (o sal
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10/47 hemissuccinato de 2,4,6-trifluoro-N- [6- (1 -metil-piperidina-4) -carbonil) piridin-2-il] -benzamida). A, Forma D (um di-hidrato); B, Forma F (urn trihidrato); C, Forma E (Forma D desidratada); D, padrões de XRPD de cristal único experimentais e calculados da Forma D; E, Seção parcial do padrão de difração XRPD (0 - 13° 2Θ), Forma D (linha azul), Forma A (verde), Forma E (vermelha); F, Seção parcial do padrão de difração de XRPD (13 - 19,5° 2Θ), Forma D (linha azul), Forma A (verde), Forma E (vermelha); G, Seção parcial do padrão de difração de XRPD (18,5 26° 2Θ), Forma D (linha azul), Forma A (verde), Forma E (vermelha). [0033] Figura 2: Termograma de DSC e análise TGA da Forma D. Sobreposições de resultados DSC (linha azul, fluxo de calor (W / g), menor traço e inserção) e TGA (verde, escala em peso (%), traço superior) para a forma D.
[0034] Figura 3: Termograma de DSC e análise TGA da Forma F. Sobreposições de resultados DSC (linha azul, fluxo de calor (W / g), traço superior) e TGA (verde, escala em peso (%), menor traço) para a Forma F.
[0035] Figura 4A-B: A, traço de HPLC da Forma D apresentando uma pureza química de 99,93%; B, traço de HPLC da Forma F mostrando uma pureza química de 99,95%.
[0036] Figura 5: Espectro 1H-NMR no estado de solução da Forma D ou F dissolvida do Composto I.
[0037] Figura 6: Gráfico de Isoterma DVS para a Forma D, mostrando 3 ciclos de sorção / dessorção, todos sobrepostos.
[0038] Figura 7: Gráfico de Isoterma de DVS para a Forma F, mostrando 3 ciclos de sorção / dessorção, as linhas de sorção e dessorção do Ciclo 1 são as mais altas (vermelha e azul) e essencialmente se sobrepõem; a linha de dessorção do ciclo 2 é a segunda linha de sorção (verde) mais superior (rosa) traçada de 0 a ~ 70% de RH; sorção do ciclo 3 (turquesa) traçada de 0 a ~ 40% de RH.
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11/47 [0039] DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0040] Os compostos de piridinoilpiperidina úteis para ativar o receptor da serotonina-1 F (5-HTif) e para o tratamento ou prevenção de enxaqueca, foram descritos, por exemplo, em US 7,423,050 e US 2010/0256187. Tais compostos incluem o sal hemissuccinato de 2,4,6trifluoro-N- [6- (1-metil-piperidina-4- carbonil) -piridin-2-il] -benzamida (“Composto I”), que tem a fórmula estrutural mostrada abaixo e também pode ser chamado de lasmitidan hemissuccinato.
0.5 HO2 [0041] Composto I (sal hemissuccinato de 2,4,6-trifluoro-N- [6- (1metil-piperidina-4- carbonil) -piridin-2-il] -benzamida) [0042] Certas formas polimórficas do Composto I foram também descritas em US 8.697.876. Uma das formas descritas é um polimorfo chamado de Forma A. A Forma A é uma forma cristalina sólida anidra do Composto I. De acordo com as modalidades aqui descritas, 2,4,6trifluoro-N- [6- (1- metil-piperidina-4-carbonil) -piridina-2-il] -benzamida, o seu sal hemissuccinato (Composto I), e a forma cristalina sólida anidra do Composto I, chamada de Forma A, podem ser preparados por métodos descritos na técnica, por exemplo, como descrito na patente ‘876. A patente ‘876 descreve dois padrões adicionais de XRPD designados como Forma B e Forma C. Nenhuma caracterização adicional dessas formas está disponível. Para facilidade de referência, a presente descrição continua o padrão de nomenclatura estabelecido na patente ‘876. Consequentemente, as novas formas pseudopolimórficas do Composto I aqui descritas chamadas de Forma D, Forma E e Forma F. A Forma D é também chamada de Hidrato 1 ou di-hidrato. A Forma E é também chamada de hidrato desidratado da Forma D, e pode existir como um hidrato parcial ou totalmente
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12/47 desidratado da Forma D. A Forma F é também chamada de tri-hidrato. A estrutura da Forma F foi determinada com base na perda de peso a partir de um estudo de cristalização.
[0043] Antes da presente descrição, não se sabia que o Composto I pode existir nas diferentes formas pseudopolimórficas aqui descritas. Essas formas pseudopolimórficas foram descobertas inadvertidamente durante o processo de fabricação do produto do produto para produção farmacêutica em escala comercial. Dado que as agências reguladoras que supervisionam a aprovação e o uso de tais produtos farmacêuticos exigem um conhecimento definitivo, caracterização e controle da forma polimórfica do componente ativo em formas de dosagem farmacêuticas sólidas, há uma necessidade na técnica para cristalização e caracterização destas novas formas polimórficas do Composto I.
[0044] Os termos “forma polimórfica, polimorfo, forma de polimorfo, pseudopolimorfo, forma cristalina, forma física ou polimorfo cristalino” de 2,4,6-trifluoro-N- [6- (1-metil-piperidina-4-carbonil) - piridin-2-il] benzamida na presente invenção referem-se a uma modificação cristalina deste composto, que pode ser caracterizada por métodos analíticos tal como padrão de difração de raios X em pó (XRPD), calorimetria diferencial de varredura (DSC), por análise termogravimétrica (TGA) e sorção gravimétrica ou dinâmica de vapor (GVS; DVS).
[0045] O termo “hidrato”, tal como aqui utilizado, significa um composto da invenção ou um sal do mesmo que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma molécula das substâncias nas quais a água mantém seu estado molecular como H2O, tal combinação sendo capaz de formar um ou mais hidratos. Como aqui utilizado, um hidrato do Composto I é considerado um
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13/47 “pseudopolimorfo”, incluindo o hidrato desidratado aqui descrito.
[0046] Os pseudopolimorfos aqui descritos podem ser caracterizados por qualquer metodologia de acordo com a técnica. Por exemplo, os pseudopolimorfos podem ser caracterizados por difração de raios X em pó (XRPD), calorimetria diferencial de varredura (DSC), análise termogravimétrica (TGA), microscopia, e espectroscopia (por exemplo, ressonância magnética nuclear (RMN).
[0047] Em modalidades, os pseudopolimorfos são caracterizados por XRPD. As intensidades relativas dos picos de XRPD podem variar, dependendo da técnica de preparação da amostra, do procedimento de montagem da amostra e do instrumento particular utilizado. Além disso, a variação do instrumento e outros fatores podem afetar os valores de 2-teta. Portanto, as atribuições de pico de XRPD podem variar em mais ou menos 0,1, 0,2, 0,3 ou 0,4 grau. Por exemplo, em algumas modalidades, os valores de 2-Θ de uma forma aqui descrita podem variar em mais ou menos aproximadamente 0,4 grau. Em outras modalidades, os valores de 2-Θ de uma forma aqui descrita podem variar em mais ou menos 0,2 grau. Ainda em outras modalidades, os valores de 2- Θ de uma forma aqui descrita podem variar em mais ou menos aproximadamente 0,1 grau. As composições farmacêuticas que compreendem um pseudopolimorfo aqui descrito podem ser identificadas por comparação dos padrões de difração de raios X em pó das composições com um padrão de difração de raios X em pó do polimorfo puro. Será apreciado que composições farmacêuticas compreendendo um pseudopolimorfo particular aqui descrito podem exibir padrões de difração de raios X em pó não idênticos em comparação com um padrão de difração de raios X em pó do polimorfo puro.
[0048] Os pseudopolimorfos aqui descritos também podem ser identificados por traços característicos de calorimetria de varredura
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14/47 diferencial (DSC), tal como mostrado nas figuras. Para DSC, sabe-se que as temperaturas observadas dependerão da taxa de mudança de temperatura, bem como da técnica de preparação da amostra e do instrumento particular empregado. Assim, os valores aqui relatados relativos a termogramas de DSC podem variar em mais ou menos aproximadamente 4, 6, 8 ou 10QC. Por exemplo, os valores podem variar em mais ou menos aproximadamente 6QC.
[0049] As formas pseudopolimórficas da invenção podem também dar origem a um comportamento térmico diferente do material amorfo ou de outra forma polimórfica. O comportamento térmico pode ser medido em laboratório por análise termogravimétrica (TGA), que pode ser usada para distinguir algumas formas polimórficas de outras. Em um aspecto, o pseudopolimorfo pode ser caracterizado por análise termogravimétrica.
[0050] Os pseudopolimorfos de acordo com a invenção também podem ser identificados por sorção gravimétrica de vapor (GVS), que mede a taxa e a quantidade de absorção de solvente por uma amostra. Em um aspecto, o pseudopolimorfo pode ser caracterizado por análise de sorção gravimétrica de vapor.
[0051] Formação de Polimorfos [0052] O solvente de cristalização é um fator importante na determinação de qual polimorfo ou pseudopolimorfo do Composto I é formado. Por exemplo, solventes com baixa atividade de água, por exemplo, etanol, fornecem principalmente a Forma A. O teor de água também é importante porque as diferentes formas polimórficas têm níveis variados de hidratação. Nas misturas de água e solventes miscíveis em água, a quantidade de água pode variar de aproximadamente 6,1% em volume a aproximadamente 95% em volume, preferencialmente de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% em volume, mais preferencial mente de
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15/47 aproximadamente 5% a aproximadamente 10% % em volume, e mais preferencialmente de aproximadamente 5% a aproximadamente 1% de água. As formas D e F do Composto I são hidratos, e assim existe um limite mínimo de água que deve estar presente para que o Composto I cristalize como qualquer uma destas formas. Em adição, a taxa de resfriamento, a temperatura de isolamento e a quantidade de água podem desempenhar um papel na determinação da forma polimórfica e/ou hidrato que é formado, como descrito em mais detalhes abaixo.
[0053] Descobriu-se que, começando ou com a Forma A ou com a forma amorfa do Composto I, a adição de água isoladamente ou misturas de água / solvente resulta na conversão da Forma A ou da forma amorfa em uma das novas formas pseudopolimórficas D, E, ou F. A Forma A é a forma dominante na ausência de água (até 10% em volume de água; uma atividade de água de aproximadamente 0,6) ou em atividade baixa de água, por exemplo, em etanol puro, em qualquer temperatura. Em atividades de água mais altas, a temperatura e o teor de água são determinantes.
[0054] A conversão da Forma A em Forma D ocorre quando a água é introduzida, por exemplo, através de condições de umidade elevada ou em misturas solvente - água com uma alta atividade de água. A Forma D é a forma mais estável em atividades de água intermediárias e temperaturas superiores (isto é, temperatura ambiente até aproximadamente 40°C).
[0055] Em modalidades, a descrição fornece o Composto I na forma da Forma di-hidratada D. A análise de difração de raios X de superfície (SXRD) de um cristal único do Composto I mostra que este contém uma molécula do Composto I, duas moléculas de água, e uma meia molécula de sucinato. Um padrão em pó simulado baseado nesta estrutura cristalina corresponde ao XRPD para a Forma D, ou Hidrato 1, apresentado na Figura 1 D, confirmando assim que a Forma D é um di
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16/47 hidrato do Composto I. O padrão experimental (RT) a partir da amostra global é mostrado em vermelho (traço superior) e o padrão calculado a partir da estrutura de raios X de um cristal único (100 K) em preto (traço inferior). As pequenas diferenças na posição de pico são atribuíveis a variações de treliça com temperatura e orientação preferencial.
[0056] Em modalidades, a descrição fornece uma composição compreendendo a Forma D ou uma mistura de Formas D e A.
[0057] Em modalidades, a descrição fornece o Composto I como Forma E, uma Forma D desidratada. A Forma E pode ser produzida através do aquecimento da Forma D do Composto I até aproximadamente 60QC, com a conversão começando em aproximadamente 40QC. Como o aquecimento continua acima de aproximadamente 70QC a 75°C, a Forma E converte-se na Forma A, a forma anidra. Assim, a Forma E pode ser considerada uma forma metaestável. Se a Forma E é resfriada após a sua formação para aproximadamente 35°C ou mais fria, ela se converte na Forma D. Em modalidades, a descrição fornece uma composição compreendendo a Forma E, ou uma mistura de Formas E e A, ou uma mistura de Formas E e D.
[0058] A Forma F é geralmente a forma mais estável em temperaturas mais baixas (por exemplo, entre aproximadamente 5QC e 20°C) e atividades de água muito altas. Mas a composição da mistura inicial também tem um efeito. Enquanto a Forma F é a forma estável em água pura a 5°C, se está presente na mistura inicial ou não, a 20°C em água, a Forma F é a forma mais estável quando uma mistura das Formas D e F é usada. No entanto, a Forma D é a forma cineticamente mais estável quando uma mistura de Formas A e D é usada.
[0059] Assim, a Forma F pode ser produzida por pasta fluida do Composto I amorfo ou Forma A apenas em água a 5°C, ou por liofilização do Composto I amorfo a partir de uma mistura de t-butanol /
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[0060] A 20°C em água, a Forma F é a forma mais estável quando uma mistura de Formas D e F é usada como material de partida. A 20°C em água, a Forma D é a forma estável quando uma mistura de Formas A e D é usada.
[0061] Estes resultados indicam que em água pura a 5°C, a Forma F é a forma mais estável, mas a 20°C as sementes da Forma F precisam estar presentes para fazer a conversão para uma Forma F estável. Similarmente, a 5°C em etanol / água 50/50 em volume, a Forma F é a forma estável quando as sementes da Forma F estão presentes na mistura de partida, mas a Forma D é cineticamente estável a 5QC quando uma mistura das Formas A e D é usada. Com base na cristalização espontânea observada da Forma F em baixas temperaturas e altas atividades de água, a Forma F pode ser formada em uma formulação do Composto I que é inicialmente a Forma D ou uma mistura das Formas A e D. Consequentemente, em modalidades, a descrição fornece uma composição compreendendo a Forma F, ou uma mistura das Formas D e F, ou uma mistura das Formas A, D e F.
[0062] Secar a Forma F em uma estufa a vácuo em temperatura ambiente resulta na sua conversão em Composto I amorfo. A Forma F converte na Forma A (a) por aquecimento, (b) por exposição a 40Q C/20% de umidade relativa, ou (c) após o armazenamento em umidade muito baixa em um dessecador em temperatura ambiente. Além disso, a umidade do ciclo, tal como em um experimento de sorção gravimétrica de vapor, resulta na conversão da Forma F na Forma D.
[0063] Em modalidades, a descrição fornece o Composto I na
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Forma D di-hidratada produzida submetendo a Forma A do Composto I a um processo de granulação a úmido ulizando água purificada como ο meio de granulação. Em modalidades, o processo de granulação a úmido compreende uma etapa de mistura de alto cisalhamento (por exemplo, um aparelho tal como um Diosna® P 1/6 equipado com taças de 1L e 4L) seguido por moagem suave (por exemplo, em um aparelho tal como um Comil ®, para desengordurar os grânulos). Em modalidades, o processo compreende ainda uma etapa de secagem dos grânulos (por exemplo, utilizando um secador de leito fluidizado Strea Pro®). Em modalidades, os grânulos são secos até um teor de água não superior a 4% em peso (conforme medido, por exemplo, por um equilíbrio de umidade).
[0064] Em modalidades, um ou mais excipientes são adicionados durante o processo de granulação, antes da granulação ou após os grânulos terem secado, de acordo com o conhecimento nas técnicas farmacêuticas. Em modalidades, os um ou mais excipientes são selecionado a partir de um ou mais de um material de enchimento (por exemplo, lactose, sacarose, glucose, manitol, sorbitol, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio e celulose, incluindo celulose microcristalina), uma solução ligante (por exemplo, gelatina, polivinil pirrolidona, derivados de celulose, tais como hidroxipropil metilcelulose, polietileno glicol, sacarose e amido), um ligante seco (por exemplo, celulose, metil celulose, polivinil pirrolidona e polietileno glicol), um desintegrante (por exemplo, amido, celulose, polivinil pirrolidona reticulada, glicolato de amido sódico e carboximetil celulose de sódio, incluindo carboximetil celulose de sódio reticulada, tal como croscarmelose de sódio), um agente umectante (por exemplo, lauril sulfato de sódio), e um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, polietileno glicol e lauril sulfato de sódio).
[0065] Composições Farmacêuticas
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19/47 [0066] A presente descrição também fornece composições farmacêuticas compreendendo uma ou mais das Formas D, E ou F do Composto I, isoladamente ou em uma mistura com a Forma A, como descrito acima, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. O termo “farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles compostos, materiais, composições, carreadores e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico correto, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, de acordo com uma relação risco / benefício razoável.
[0067] “Excipiente farmaceuticamente aceitável” significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejável, e inclui excipiente que é aceitável para uso veterinário bem como uso farmacêutico humano. Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis são fornecidos a seguir.
[0068] Uma composição farmacêutica pode ser fornecida a granel ou em forma de dosagem unitária. É especialmente vantajoso formular composições farmacêuticas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. O termo “forma de dosagem unitária”, como aqui utilizado, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carreador farmacêutico exigido. A especificação para as formas de dosagem unitária da invenção é ditada por e depende diretamente das características únicas do composto ativo e do efeito terapêutico particular a ser alcançado. Uma forma de dosagem unitária pode ser uma ampola, um frasco, um
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20/47 supositório, uma drágea, um comprimido, uma cápsula, um saco de IV, ou uma única bomba em um inalador de aerossol.
[0069] Em modalidades, os componentes químicos da composição farmacêutica estão substancialmente isentos de impurezas químicas. O termo “pureza química” refere-se à quantidade, geralmente dada como uma percentagem em peso, de um composto particular em uma amostra do composto. A menos que indicado ao contrário, as porcentagens indicadas ao longo desta especificação são porcentagens em peso (p / p). Em modalidades, a composição farmacêutica compreende uma forma pseudopolimórfica do Composto I que tem uma pureza química superior a 98,0% como determinado por HPLC. Em modalidades, o pseudopolimorfo tem uma pureza química de 99,0%. Em modalidades, o pseudopolimorfo tem uma pureza química de 99,5%. Em modalidades, o pseudopolimorfo tem uma pureza química de 99,9%.
[0070] O termo “solvente adequado” refere-se a qualquer solvente, ou mistura de solventes, inerte à reação em curso que solubiliza suficientemente os reagentes para fornecer um meio dentro do qual efetua a reação desejada.
[0071] O termo “suspensão” refere-se a um sistema de duas fases consistindo de um sólido finamente dividido na forma amorfa, cristalina, ou misturas dos mesmos, disperso (suspenso) em um meio líquido ou dispersante, normalmente o solvente. O termo “pasta fluida” refere-se a uma suspensão formada quando uma quantidade de pó é misturada em um líquido em que o sólido é apenas ligeiramente solúvel (ou não solúvel). “Formação de plasta fluida” refere-se à fabricação de uma pasta fluida.
[0072] O termo “amorfo”, como usado aqui, significa essencialmente sem um arranjo de moléculas ou planos de face externa que se repetem regularmente.
[0073] Entende-se que as alturas de pico em um padrão de difração
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21/47 de raios X em pó podem variar e dependerão de variáveis tais como a temperatura, tamanho do cristal, hábito cristalino, preparação da amostra ou altura da amostra na análise.
[0074] Entende-se também que as posições de pico podem variar quando medidas com diferentes fontes de radiação.
[0075] O tipo de formulação utilizada para a administração do polimorfo empregue nos métodos da presente invenção pode ser ditado pelo tipo de perfil farmacocinético desejado da via de administração e do estado do paciente.
[0076] As formulações passíveis de administração oral, sublingual, nasal ou injetável são preparadas de um modo bem conhecido na técnica farmacêutica e compreendem ao menos um composto ativo. Ver, por exemplo, REMINGTON’S PHARMACEUTIVAL SCIENCES, (16â ed. 1980).
[0077] Em geral, a descrição fornece uma formulação ou composição farmacêutica que inclui ao menos um ingrediente ativo que é um pseudopolimorfo do Composto I como aqui descrito. As formulações e composições farmacêuticas podem ainda compreender um ingrediente farmacêutico ativo (API) adicional. As formulações ou composições farmacêuticas tipicamente compreendem um excipiente, são diluídas por um excipiente ou envoltas dentro de tal carreador que pode estar na forma de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, ele pode ser um material sólido, semissólido ou líquido, que atua como um veículo, carreador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as formulações podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como em um meio sólido ou líquido), pomadas contendo por exemplo até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina mole e dura, géis, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós empacotados estéreis.
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22/47 [0078] Na preparação de uma formulação, pode ser necessário moer o ingrediente ativo para fornecer o tamanho de partícula apropriado antes da combinação com os outros ingredientes. Se o ingrediente ativo é substancialmente insolúvel, normalmente ele é moído até um tamanho de partícula inferior a 200 mesh. Se o ingrediente ativo é substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula é normalmente ajustado por moagem para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, aproximadamente 40 mesh. Em uma modalidade da presente invenção, a faixa de tamanho de partícula está entre aproximadamente 0,1 pm a aproximadamente 100 pm.
[0079] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma-arábica, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinil pirrolidona, celulose, água, xarope e metil celulose. As formulações podem incluir um enchimento, tal como lactose, sacarose, glicose, manitol, sorbitol, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio e celulose (incluindo celulose microcristalina); agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umecantes; agentes emulsionantes e de suspensão; ligantes em solução ou secos, tal como gelatina, polivinil pirrolidona, celulose, metil celulose, derivados de celulose (por exemplo, hidroxipropil metilcelulose), polietileno glicol, sacarose, amido e polietileno glicol; desintegrantes, tal como amido, celulose, polivinil pirrolidona reticulada, amido glicolato de sódio e carboximetil celulose de sódio (incluindo uma carboximetil celulose de sódio reticulada, tal como croscarmelose de sódio); agentes conservantes tais como metil- e propil-hidroxibenzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes.
[0080] Os compostos da invenção podem ser formulados de modo a fornecer uma liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente
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23/47 ativo após a administração ao paciente utilizando procedimentos conhecidos na técnica.
[0081] Os seguintes exemplos de formulação são apenas ilustrativos e não pretendem limitar o escopo da presente invenção. O termo “ingrediente ativo” refere-se a um pseudopolimorfo como descrito aqui.
[0082] Embora seja possível administrar um ingrediente ativo empregue nos métodos aqui descritos diretamente, sem qualquer formulação, o ingrediente ativo é usualmente administrado na forma de uma formulação farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e ao menos um ingrediente ativo. Tais formulações podem ser administradas por uma variedade de vias incluindo oral, bucal, rectal, intranasal, dérmica, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. As formulações empregues nos métodos aqui descritos são eficazes como composições injetáveis e orais.
[0083] De modo a administrar de forma transdérmica, um dispositivo de entrega transdérmica (“emplastro”) é frequentemente necessário. Tais emplastros transdérmicos podem ser utilizados para fornecer uma infusão contínua ou descontínua de um polimorfo da presente invenção em quantidades controladas. A construção e utilização de emplastros transdérmicos para a entrega de agentes farmacêuticos são bem conhecidas na técnica. Ver, por exemplo, Patente U.S. No. 5.023.252. Tais emplastros podem ser construídos para entrega contínua, pulsátil, ou sob demanda de agentes farmacêuticos.
[0084] Frequentemente, será desejável ou necessário introduzir a composição farmacêutica no cérebro, direta ou indiretamente. Técnicas diretas geralmente envolvem a colocação de um cateter de entrega de fármaco no sistema ventricular do hospedeiro para contornar a barreira
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24/47 hematoencefálica. Tal sistema de administração implantável, utilizado para o transporte de fatores biológicos para regiões anatômicas específicas do corpo, é descrito na Patente U.S. 5.011.472, que é aqui incorporada como referência. A entrega de fármacos hidrofílicos pode ser aprimorada por infusão intra-arterial de soluções hipertônicas que podem abrir transientemente a barreira hematoencefálica.
[0085] Em modalidades, é fornecida uma formulação farmacêutica compreendendo ao menos um ingrediente ativo como descrito acima em uma formulação adaptada para administração bucal e/ou sublingual ou nasal. Esta modalidade fornece a administração do ingrediente ativo de um modo que evita complicações gástricas, tais como metabolismo de primeira passagem pelo sistema gástrico e/ou pelo fígado. Esta via de administração também pode reduzir os tempos de adsorção, fornecendo um início mais rápido do benefício terapêutico.
[0086] Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um ingrediente ativo que varia até 500 mg por dose administrada uma, duas ou três vezes por dia, e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[0087] Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica para administração oral ou retal compreendendo uma quantidade de um ingrediente ativo como aqui descrito variando até 500 mg por dose administrada uma, duas ou três vezes por dia e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um ingrediente ativo como aqui descrito em que a quantidade é de 50 mg a 500 mg por dose. Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um ingrediente ativo como aqui descrito, em que a quantidade é de 50 mg a 400 mg por dose. Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma
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25/47 quantidade de um ingrediente ativo como aqui descrito, em que a quantidade é de 50 mg por dose. Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um ingrediente ativo como aqui descrito, em que a quantidade é de 100 mg por dose. Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um ingrediente ativo como aqui descrito, em que a quantidade é de 200 mg por dose. Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um ingrediente ativo como aqui descrito, em que a quantidade é de 400 mg por dose.
[0088] Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo um ingrediente ativo como aqui descrito, em que a administração é oral. Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um ingrediente ativo como aqui descrito em que a administração é retal.
[0089] Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica para administração bucal, sublingual, nasal / intranasal, transdérmica, subcutânea, injetável, intravenosa ou intramuscular, compreendendo uma quantidade de um ingrediente ativo como aqui descrito variando até 200 mg por dose administrada uma vez, duas ou três vezes ao dia e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[0090] Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo um ingrediente ativo tal como aqui descrito, em que a quantidade é de 2 a 100 mg por dose. Em modalidades, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um ingrediente ativo como aqui descrito, em que a quantidade é de aproximadamente 10, 15, 25, 30, 45 50, 60, 75, 90 ou 100 mg por dose.
[0091] Em modalidades, a descrição fornece uma composição
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26/47 farmacêutica, em que a administração é bucal. Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica, em que a administração é sublingual. Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica em que a administração é nasal ou intranasal. Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica, em que a administração é transdérmica. Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica, em que a administração é subcutânea. Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica, em que a administração é injetável. Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica em que a administração é intravenosa. Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica em que a administração é intramuscular.
[0092] Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica em que a dose de um ingrediente ativo como aqui descrito é administrada uma vez por dia. Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica em que a dose de um ingrediente ativo como aqui descrito é administrada duas vezes por dia. Em modalidades, a descrição fornece uma composição farmacêutica em que a dose de um ingrediente ativo como aqui descrito é administrada três vezes ao dia.
Métodos de Uso [0093] A presente descrição também fornece métodos de tratamento de enxaqueca em um mamífero compreendendo a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um pseudopolimorfo do Composto I e misturas dos mesmos, como aqui descrito. Em modalidades, o pseudopolimorfo do Composto I é selecionado a partir da Forma D, Forma E e Forma F do Composto I e misturas dos mesmos, isoladamente ou em combinação com a Forma A, como aqui descrito. Em modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, o pseudopolimorfo do Composto I é
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27/47 selecionado a partir da Forma D, Forma E e Forma F do Composto I e misturas dos mesmos, incluindo misturas de uma ou mais das Formas D, E e F com a Forma A, como aqui descrito. Em modalidades, o mamífero é um humano.
[0094] Em modalidades, a descrição também fornece métodos para aumentar a ativação de receptores 5-HTif através da administração de uma quantidade eficaz de um pseudopolimorfo do Composto I e misturas dos mesmos, incluindo misturas com a Forma A, como aqui descrito, evitando atividade vasoconstritora, para tratar uma variedade de distúrbios que têm sido associados à diminuição da neurotransmissão de serotonina em mamíferos. Dentre estes distúrbios estão enxaqueca, dor generalizada, neuralgia do trigêmeo, dor dentária ou disfunção da articulação temperomandibular, ansiedade, transtorno de ansiedade geral, transtorno do pânico, depressão, distúrbios do sono, síndrome da fadiga crônica, síndrome pré-menstrual ou síndrome da fase lútea tardia, síndrome pós-traumática, perda de memória, demência incluindo demência do envelhecimento, fobia social, autismo, transtorno do déficit de atenção e hiperatividade, transtornos de comportamento disruptive, transtornos do controle dos impulsos, transtorno de personalidade limítrofe, transtorno obsessivo compulsivo, ejaculação precoce, disfunção erétil, bulimia, anorexia nervosa, alcoolismo, abuso de tabaco, mutismo e tricotilomania. Os pseudopolimorfos aqui descritos são também úteis como tratamento profilático da enxaqueca.
[0095] Nos casos em que os distúrbios que podem ser tratados pelos agonistas da serotonina são conhecidos por classificações estabelecidas e aceitas, suas classificações podem ser encontradas em várias fontes. Por exemplo, no presente, a quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, DC), fornece uma ferramenta de
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28/47 diagnóstico para identificar muitos dos distúrbios aqui descritos. Além disso, a Classificação Internacional de Doenças, Décima Revisão (ICD10), fornece classificações para muitos dos distúrbios aqui descritos. O versado na técnica reconhecerá que existem nomenclaturas, nosologias e sistemas de classificação alternativos para os distúrbios aqui descritos, incluindo os descritos no DSM-IV e ICD-10, e que os sistemas de terminologia e classificação evoluem com o progresso científico médico.
[0096] A utilização de um pseudopolimorfo do Composto I selecionado a partir das Formas D, E e Forma F do Composto I, e misturas dos mesmos, incluindo misturas com a Forma A, como aqui descrito, para a ativação do receptor 5-HTif, para a inibição do extravasamento de peptídeos neuronais, em geral ou devido à estimulação dos gânglios do trigêmeo especificamente, e/ou para o tratamento de qualquer um dos distúrbios descritos acima, são todas as modalidades da presente invenção.
[0097] O termo “quantidade eficaz” significa uma quantidade de um pseudopolimorfo aqui descrito que é capaz de ativar os receptores 5HTif e/ou inibir o extravasamento de proteínas neuronais.
[0098] Como usado aqui, “tratando” ou “tratamento” inclui qualquer efeito, por exemplo, diminuindo, reduzindo, modulando ou eliminando, que resulta na melhoria da condição, doença, distúrbio, etc. “Tratando” ou “tratamento” de um estado da doença significa o tratamento de um estado da doença em um mamífero, particularmente em um humano, e inclui: (a) inibir um estado da doença existente, isto é, parar o seu desenvolvimento ou os seus sintomas clínicos; e/ou (c) aliviar o estado da doença, isto é, causar a regressão do estado de doença.
[0099] Como utilizado aqui, “prevenir” significa fazer com que os sintomas clínicos do estado da doença não se desenvolvam, isto é, inibindo o início da doença, em um indivíduo que pode estar exposto ou
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29/47 predisposto ao estado de doença, mas ainda não experimenta ou apresenta sintomas do estado da doença.
EXEMPLOS [0100] Os Exemplos seguintes são ilustrativos e não devem ser interpretados de qualquer forma de modo a limitar o escopo da invenção.
EXEMPLO 1: Preparação da Forma D (Hidrato 1) [0101] A Forma D pode ser preparada, por exemplo, por qualquer um dos métodos seguintes compreendendo (1) um processo de granulação a úmido começando com a Forma A, (2) armazenamento da Forma A a 25°C e 96% de umidade relativa (RH), (3) recristalização a partir de misturas solvente / água com alta atividade de água, (4) armazenamento do Composto I amorfo a 40QC e 75% de RH, (5) pasta fluida de Composto I amorfo em misturas solvente / água com alta atividade de água, (6) formação de uma pasta fluida do Composto I amorfo em água em temperatura ambiente ou superior, (7) formação de uma pasta fluida da Forma F em água a 37°C, (8) formação de uma pasta fluida competitiva da Forma F, por exemplo, etanol - água (50/50 em volume) a 20°C.
[0102] Em um exemplo específico, o Hidrato 1 (Forma D) foi produzido através de um processo de granulação a úmido usando um granulador de alto cisalhamento Diosna P 1/6. 200 g da Forma A do Composto I foram misturados com água, em uma quantidade de aproximadamente 40 a 90% (peso / volume) em um recipiente de 4 L. A mistura seca inicial da blenda antes da adição do fluido foi mantida como um fator constante (2 minutos, velocidade do rotor conforme a corrida relacionada, chopper desligado). Uma taxa de aspersão (g * kg / min) entre 20 e 60 foi utilizada, com uma velocidade de rotor de 400 a 900 rpm, o que corresponde a uma velocidade de ponta de 4,6 a 10,3 m / s. Na fabricação clínica no Roto P10, o ponto central dessa faixa de
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30/47 velocidade de ponta corresponde à velocidade da ponta no Roto P10 (7,3 m / s). Ao fabricar na PMA65, a velocidade de ponta correspondente é de 9,8 m / s. O tempo de aglomeração é entre 0 e 2 minutos. Os resultados de um experimento variando esses parâmetros são mostrados abaixo; todas estas corridas produziram o Hidrato 1 (Forma D) como analisado no estágio de pré-secagem. Apenas a corrida 9 produziu o hidrato desidratado (Forma E) após a secagem; os cristais produzidos por todas as outras corridas permaneceram como Hidrato 1 mediante a secagem.
| Corrida | T axa de Aspersão (g * kg / min) | Velocidade do rotor (rpm) | Quantidade de água (%) | Tempo de aglomeração (minutos) |
| 1 | 20 | 400 | 87 | 2 |
| 2 | 60 | 400 | 87 | 0 |
| 3 | 40 | 650 | 66 | 1 |
| 4 | 40 | 650 | 66 | 1 |
| 5 | 60 | 900 | 45 | 0 |
| 6 | 40 | 650 | 66 | 1 |
| 7 | 20 | 400 | 45 | 0 |
| 8 | 60 | 400 | 45 | 2 |
| 9 | 20 | 900 | 45 | 2 |
| 10 | 20 | 900 | 87 | 0 |
| 11 | 60 | 900 | 87 | 2 |
[0103] O grânulo foi seco em um sistema de leito fluidizado com as seguintes configurações:
[0104] · volume de ar de entrada: 60 m3 / h [0105] · temperatura do ar de entrada: 70°C [0106] · temperatura do produto de saída: 22Q C -> 34°C [0107] · temperatura do produto: 23QC -> 50°C [0108] · tempo de secagem e perda na secagem (LOD):
[0109] - 70 min; LOD = 13,2% [0110] - 160 min; LOD = 5,1%
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31/47 [0111] - 235 min; LOD = 4,9% [0112] - 290 min; LOD = 4,3% [0113] O LOD foi medido em uma termobalança medindo a perda de peso após 15 minutos a 70°C.
[0114] As amostras de grânulos foram colhidas após o tempo de aglomeração (grânulos úmidos) e durante a etapa de secagem (a 160 e 235 minutos). As amostras foram testadas por XRPD e TGA. Todas as amostras mostraram um padrão de XRPD de acordo com o do Hidrato 1 (Forma D) obtido por pasta fluida de água. Os dados de TGA mostram perda de peso similar para as amostras após 160 min e 235 min, enquanto uma perda de peso maior para o grânulo úmido é obtida no final do tempo de aglomeração.
[0115] Em outro exemplo específico, a Forma D é preparada formando a pasta A da seguinte forma: Uma solução saturada de Composto I, Forma A (50 mg / ml) foi preparada com resíduo sólido suficiente para testes de XRPD, DSC, TGA e microscopia óptica. A pasta fluida foi agitada durante 4 horas e depois o sólido foi isolado e analisado. O sólido foi testado “úmido” e após secagem com o XRPD, e somente após secagem com as demais outras técnicas. Uma nova forma chamada “Hidrato 1 ” (Forma D) foi encontrada após a pasta fluida. A forma permaneceu a mesma após a secagem do material.
[0116] Em outro exemplo específico, a Forma D é preparada a partir de uma produção em escala formando a pasta fluida do material amorfo em MEK (metil etil cetona) / água 95/5 em volume a 5°C. Formar a pasta fluida da Forma A em água também produz o material da Forma D, mas durante a recristalização, a amostra se tornou pegajosa, o que poderia causar problemas com a agitação em uma escala maior. Além disso, foi necessário um longo período de agitação para cristalizar completamente o material da Forma D. Utilizando material amorfo como material de entrada, com uma mistura de solvente / água com alta
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32/47 atividade de água, obteve-se material de Forma D altamente cristalino após agitação durante a noite a 5°C. MEK / água foi escolhido como o melhor solvente para cristalinidade e rendimento.
[0117] O material amorfo foi transferido para um tubo de reação de vidro e pesado, fornecendo uma massa de partida de material amorfo de 882 mg. O sólido foi resfriado até 5°C e 7,5 ml de MEK pré-resfriado / água 95/5 em volume foi adicionado, formando uma suspensão. Após aproximadamente 10 minutos de agitação, a amostra foi semeada com material de Forma D previamente preparado. A amostra foi agitada a 5QC (300 rpm) durante 2 dias e meio. Uma pequena quantidade da suspensão foi filtrada e seca ao ar durante 10 minutos antes da análise por XRPD. A amostra foi filtrada através de um filtro de náilon de 0,22 μιτι e seca no filtro sob sucção por ~ 1 hora. O bolo foi quebrado com uma espátula e o pó foi deixado secar durante a noite em condições ambientes. O sólido seco foi pesado, fornecendo um rendimento de 843,3 mg.
[0118] Caracterização. O aumento de escala da Forma D produziu um pó branco grosseiro cristalino, que foi consistente com o difratograma de referência da Forma D. A análise de 1H RMN e KF confirmou que esta forma um di-hidrato do sal hemissuccinato do Composto I. A amostra era quimicamente pura - por HPLC, a pureza era de 99,9%. S microscopia revelou que a amostra era composta de partículas muito pequenas, dispostas em aglomerados, que eram porosos devido aos espaços entre as minúsculas partículas primárias. As partículas individuais eram uma forma irregular com superfícies lisas. EXEMPLO 2: Preparação da Forma F [0119] A Forma F pode ser preparada, por exemplo, começando com o Composto I amorfo e formando uma pasta fluida em água a 5°C; ou pode-se formar uma pasta fluida competitiva começando com a Forma A semeada com a Forma F em água a 20°C, ou em etanol / água
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33/47 (50:50) a 5°C.
[0120] A. aumento de escala. As amostras amorfas do Composto I foram transferidas para um tubo de reação de vidro e pesadas, fornecendo uma massa de partida de material amorfo de 913 mg. O sólido foi resfriado até 5°C e 12,5 ml de água pré-resfriada foram adicionados, formando uma suspensão espessa. Após aproximadamente 10 minutos de agitação, a amostra foi semeada com ~ 10 mg de material na Forma F previamente preparado. A amostra foi agitada a 5QC (300 rpm) durante 2 dias e meio. Uma pequena quantidade da suspensão foi filtrada e seca ao ar durante 10 minutos antes da análise por XRPD. A amostra foi filtrada através de um filtro de náilon de 0,22 μιτι e seca no filtro sob sucção por ~ 1 hora. O bolo foi quebrado com uma espátula e o pó foi deixado secar durante a noite em condições ambientes. O sólido seco foi pesado, fornecendo um rendimento de 874,5 mg.
[0121] B. Caracterização. O aumento de escala da Forma F produziu um pó branco fino cristalino, que foi consistente com o difratograma de referência da Forma F. A análise de 1H RMN e KF confirmou que esta forma é um tri-hidrato não solvatado do sal hemissuccinato do Composto I. A amostra era quimicamente pura, por HPLC era 100% pura. A amostra era composta de partículas muito pequenas, dispostas em aglomerados fracamente ligados. As partículas individuais tinham uma forma irregular com superfícies lisas e havia algumas partículas drusas.
EXEMPLO 3: Análise de difração de raios X em pó das formas D e F
A. Bruker AXS C2 GADDS [0122] Padrões de Difração de Raios X em Pó (XRPD) foram coletados em um difratômetro Bruker AXS C2 GADDS usando radiação Cu Ka (40 kV, 40 mA), estágio automatizado XYZ, microscópio de vídeo a laser para autoposicionamento de amostra e um detector de área
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34/47 bidimensional HiStar. A óptica de raios X consiste em um único espelho multicamada Gõbel acoplado a um colimador de 0,3 mm. A divergência do feixe, isto é, o tamanho efetivo do feixe de raios X na amostra, foi de aproximadamente 4 mm. Um modo de varredura contínua Θ-Θ foi empregado com uma distância de 20 cm de amostra - detector, que fornece uma faixa efetiva de 2Θ de 3,2° a 29,7°. Tipicamente, a amostra seria exposta ao feixe de raios X por 120 segundos. O software utilizado para coleta de dados foi o GADDS para XP / 2000 4.1.43 e os dados foram analisados e apresentados no programa Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.
[0123] Para estudos feitos sob condições ambientes, as amostras foram preparadas como amostras de placas planas usando pó da Forma indicada. Aproximadamente 1 - 2 mg da amostra foram levemente pressionados em uma lâmina de vidro para obter uma superfície plana. Para estudos feitos sob condições não ambientes, amostras corridas sob condições não ambientes foram montadas em uma placa de silício com composto condutor de calor. A amostra foi então aquecida até a temperatura apropriada a 10°C / min e subsequentemente mantida isotermicamente por 1 minuto antes da coleta de dados ser iniciada.
B. Bruker AXS D8 Avanço [0124] Os padrões de XRPD foram coletados em um difratrômetro Bruker D8 utilizando radiação Cu Ka (40kV, 40mA), goniômetro θ - 2Θ, e divergência de V4 e fendas receptoras, um monocromador Ge e um detector Lynxeye. O software utilizado para a coleta de dados foi o Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1 e os dados foram analisados e apresentados utilizando o Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.
[0125] As amostras foram processadas sob condições ambientes como espécimes de placas planas usando pó da Forma indicada. A amostra foi suavemente empacotada em uma cavidade cortada em wafer de silício polido com fundo zero (510). A amostra foi rotacionada
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35/47 em seu próprio plano durante a análise. Os detalhes da coleta de dados são:
[0126] Faixa angular: 2 a 42° 2Θ; tamanho da etapa: 0,05° 2Θ; Tempo de coleta: 0,5 s / etapa.
C. PANalytical Empyrean [0127] Os padrões de XRPD foram coletados em um difratrômetro PANalytical Empyrean utilizando radiação Cu Ka (45 kV, 40 mA) em geometria de transmissão. Uma fenda de 0,5°, uma máscara de 4 mm e fendas de 0,05 rad Soller com um espelho de focagem foram utilizadas no feixe incidente. Um detector PIXcel3D, colocado no feixe difratado, foi equipado com uma fenda receptoras e fendas de 0,04 rad Soller. O software utilizado para a coleta de dados foi o X'Pert Data Collector v. 5.3 e os dados foram analisados e apresentados usando o Diffrac Plus EVA v. 15.0.0.0 ou o Highscore Plus v. 4.5.
[0128] As amostras foram preparadas e analisadas ou em placas de cavidade metálica ou Millipore 96 em modo de transmissão. A placa de cavidade metálica é composta por um filme transparente de raio X colocado entre duas folhas de metal. Pós secos (aproximadamente 5 mg) foram levemente prensados nas cavidades para análise. A placa Millipore foi utilizada para isolar e analisar sólidos a partir de suspensões adicionando uma pequena quantidade de suspensão diretamente à placa antes da filtração sob um leve vácuo.
[0129] O modo de varredura para a placa de metal utilizou o eixo de varredura gonio, enquanto uma varredura de 2Θ foi utilizada para a placa Millipore.
[0130] Os detalhes da coleta de dados são: faixa angular: 2,5 a 32,0° 2Θ; tamanho da etapa: 0,0130° 2Θ; tempo de coleta: tempo total de coleta de 2,07 min. Um método mais longo também foi utilizado: faixa angular: 2,5 a 42,0° 2Θ; tamanho da etapa: 0,0130° 2Θ; tempo de coleta: tempo total de coleta de 8,0 min.
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36/47 [0131] Experimentos de temperatura variável XRPD (VT-XRPD) foram realizados com as amostras montadas em um suporte de amostra de metal (com inserto de silicone) com composto condutor de calor. A amostra foi então aquecida ao ar em temperatura apropriada a 5°C / min. A amostra foi analisada nas temperaturas selecionadas usando o método de 8 minutos (como acima).
[0132] D. Resultados para a Forma D e Forma F. O XRPD para a Forma D mostrado na Figura 1A; para a Forma F na Figura 1B. Para a Forma D, o VT-XRPD mostrou uma conversão gradual (40-60QC) para a Forma E no aquecimento, que foi reversível, à medida que a Forma E foi convertida de volta para a Forma D após o resfriamento para 35QC. Aquecimento adicional (80 - 95QC) fez com que a Forma E se converta na Forma A. Para a Forma F, VT-XRPD mostrou uma perda de cristalinidade a 70QC, conversão para a Forma A parcialmente cristalina por 75°C, mas exigiu aquecimento adicional (a 100°C) para cristalizar completamente na Forma A.
EXEMPLO 4: Difração de Raios X de Cristal Único (SCXRD) [0133] Os dados foram coletados em um difratrômetro Rigaku Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu at Zero, Atlas CCD equipado com um dispositivo de resfriamento Oxford Cryosystems Cobra. Os dados foram coletados usando radiação CuKa. As estruturas foram resolvidas usando os programas SHELXTL (Sheldrick, 2013) e refinadas com o programa SHELXTL como parte do conjunto Bruker AXS SHELXTL (V6.10). A menos de determinado ao contrário, os átomos de hidrogênio ligados ao carbono foram colocados geometricamente e deixados refinar com um parâmetro de deslocamento isotrópico de condução. Átomos de hidrogênio ligados a um heteroátomo foram localizados em uma síntese de Fourier de diferença e foram autorizados a refinar livremente com um parâmetro de deslocamento isotrópico. O SCXRD para a Forma D é mostrado na
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Figura 1 D.
Tabela 1: Dados de cristal único para o Composto I, Forma D.
| Solvente de cristalização | Água |
| Método de cristalização | Evaporação |
| Fórmula empírica | C21H25F3N3O6 |
| Peso da fórmula | 472,44 |
| Temperatura | 100(2) K |
| Comprimento de onda | 1,54178 À |
| Tamanho do cristal | 0,200 x 0,150 x 0,100 mm |
| Hábito cristalino | Bloco incolor |
| Sistema de cristal | monoclínico |
| Grupo de cristal | C2/c |
| Dimensões da célula unitária | a = 25,0800(7) À a=90° |
| b = 10,08215(13)À β=123,714(4)° | |
| c = 20,8357(9)Â γ=90° | |
| Volume | 4382,4(3)Â3 |
| Z | 8 |
| Densidade (calculada) | 1,432 Mg/m3 |
| Coeficiente de absorção | 1,048 mm1 |
| F(000) | 1976 |
Tabela 2: Listagem de pico de XRPD da forma D do composto I
Forma D do Composto I
| 2Θ 0 | Intensidade (%) | 2Θ 0 | Intensidade |
| 8,5 | 38,7 | 21,9 | 10,0 |
| 9,7 | 31,4 | 22,4 | 25,5 |
| 11,9 | 14,2 | 22,7 | 10,6 |
| 13,8 | 76,8 | 23,0 | 7,5 |
| 14,0 | 67,4 | 24,1 | 100,0 |
| 15,4 | 12,5 | 24,3 | 11,8 |
| 15,5 | 10,4 | 24,7 | 17,5 |
| 15,8 | 44,5 | 25,6 | 10,4 |
| 17,0 | 45,5 | 25,9 | 39,4 |
| 17,3 | 4,2 | 26,1 | 17,1 |
| 17,7 | 6,8 | 26,4 | 69,6 |
| 18,0 | 58,7 | 27,0 | 20,9 |
| 18,7 | 9,0 | 27,5 | 13,1 |
| 18,9 | 13,4 | 27,8 | 17,8 |
| 19,3 | 27,1 | 28,4 | 14,6 |
| 19,8 | 4,7 | 29,1 | 14,6 |
| 20,0 | 27,8 | 29,6 | 11,2 |
| 20,8 | 4,3 | 29,8 | 8,2 |
| 21,4 | 25,1 | 31,9 | 12,4 |
| 21,6 | 10,6 |
[0134] Os picos representativos do padrão de difração de raios X para a Forma D incluem picos a aproximadamente 18,7, 26,5, 27,0, 27,5
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38/47 e 27,8 graus 2Θ utilizando radiação Cu-Κα.
Tabela 3: Listagem de Pico de XRPD da Forma E e do Composto I
| Forma E do Composto 1 | |||
| 20 ° | Intensidade (%) | 20 ° | Intensidade (%) |
| 8,4 | 100,0 | 19,7 | 14,8 |
| 9,2 | 9,5 | 20,2 | 19,5 |
| 9,7 | 28,4 | 20,5 | 27,7 |
| 9,8 | 69,1 | 20,7 | 8,1 |
| 10,5 | 15,5 | 21,1 | 15,2 |
| 11,9 | 12,0 | 21,5 | 20,6 |
| 12,1 | 37,5 | 22,0 | 13,9 |
| 12,5 | 8,4 | 22,3 | 11,0 |
| 13,9 | 48,6 | 22,6 | 25,0 |
| 14,2 | 89,3 | 22,9 | 8,1 |
| 15,4 | 17,5 | 23,5 | 11,4 |
| 15,6 | 8,4 | 24,3 | 43,3 |
| 15,9 | 33,4 | 24,5 | 52,0 |
| 16,3 | 26,2 | 24,8 | 11,7 |
| 16,4 | 23,9 | 25,5 | 13,1 |
| 16,8 | 19,5 | 26,0 | 23,0 |
| 16,9 | 20,3 | 26,7 | 64,3 |
| 17,0 | 19,8 | 27,1 | 14,2 |
| 17,5 | 6,4 | 27,7 | 11,3 |
| 17,8 | 7,2 | 28,0 | 11,9 |
| 18,1 | 33,5 | 28,5 | 23,6 |
| 18,3 | 57,6 | 29,3 | 10,8 |
| 18,8 | 6,7 | 29,9 | 16,9 |
| 19,0 | 10,1 | 30,5 | 8,7 |
| 19,4 | 15,7 | 32,2 | 12,3 |
[0135] Os picos representativos do padrão de difração de raios X para a Forma E incluem picos a aproximadamente 9,2 e 10,5 graus 2Θ utilizando radiação Cu-Ka.
Tabela 4: Listagem de Pico de XRPD da Forma F do Composto I
Forma F do Composto I
| 26° | Intensidade (%) | 26° | Intensidade (%) |
| 8,6 | 25,4 | 22,1 | 23,6 |
| 10,3 | 12,9 | 23,3 | 10,5 |
| 12,3 | 100,0 | 23,5 | 5,4 |
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39/47
| 12,7 | 6,3 | 24,2 | 29,9 |
| 14,2 | 6,5 | 25,1 | 9,7 |
| 14,3 | 4,9 | 25,5 | 9,7 |
| 15,2 | 2,5 | 25,6 | 10,2 |
| 16,0 | 4,2 | 26,3 | 6,0 |
| 17,1 | 42,6 | 26,9 | 26,2 |
| 19,2 | 15,1 | 27,5 | 7,2 |
| 19,5 | 4,3 | 28,5 | 5,6 |
| 20,0 | 15,0 | 29,3 | 8,2 |
| 20,3 | 5,1 | 30,1 | 17,0 |
| 20,6 | 34,2 | 31,7 | 7,7 |
| 21,4 | 6,3 | 32,1 | 7,4 |
| 21,5 | 10,0 |
[0136] Os dados para os picos observados e representativos do
Composto I, Forma A, tal como relatado por Carniaux, US 8.697.876 são apresentados nas Tabelas 5 e 6, respectivamente, como referência.
Tabela 5: Listagem de Pico de XRPD da Forma A do Composto I
| 20 | Intensidade (%) |
| 7,67 ±0,10 | 27 |
| 9,61 ±0,10 | 33 |
| 11,06 ± 0,10 | 21 |
| 13,38 ± 0,10 | 23 |
| 14,07±0,10 | 41 |
| 15,11 ±0,10 | 51 |
| 15,32 ±0,10 | 62 |
| 16,15 ± 0,10 | 44 |
| 16,39 ±0,10 | 100 |
| 16,81 ±0,10 | 47 |
| 18,47 ±0,10 | 43 |
| 19,33 ± 0,10 | 61 |
| 21,51 ±0,10 | 28 |
| 22,14 ± 0,10 | 53 |
| 23,18 ± 0,10 | 46 |
| 23,39 ±0,10 | 46 |
| 23,56 ±0,10 | 59 |
| 23,84 ±0,10 | 33 |
| 24,77 ±0,10 | 36 |
| 25,01 ±0,10 | 24 |
| 25,91 ±0,10 | 52 |
| 26,68 ±0,10 | 20 |
| 28,65 ±0,10 | 19 |
| 29,31 ±0,10 | 12 |
[0137] Tabela 6: Listagem de Pico de XRPD Representativo da
Forma A do Composto I
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40/47
| 20 | Intensidade (%) |
| 15,32 ±0,10 | 62 |
| 16,39 ±0,10 | 100 |
| 19,33 ± 0,10 | 61 |
| 22,14 ± 0,10 | 53 |
| 23,56 ±0,10 | 59 |
| 25,91 ±0,10 | 52 |
EXEMPLO 5: Análise Comparativa dos Picos de XRPD Selecionados para as Formas A, D e E [0138] Para comparação, a Figura 1E-G mostra padrões de XRPD parciais da Forma D (linha azul); Forma A (verde); Forma E (vermelha). Para a Forma A, um pico distinto é observado a aproximadamente (± 0,2° 2Θ) 7,7° 2Θ. Para a Forma D, os picos a aproximadamente (± 0,2° 2Θ) 18,7° 2Θ, 26,5° 2Θ, 27,0° 2Θ, 27,5° 2Θ e 27,8° 2Θ são distintos. Para a Forma E, os picos distintos são notados a aproximadamente (± 0,2° 20)9,2° 20 e 10,5° 20.
[0139] Como evidenciado pelos dados apresentados acima, as Formas D, E e F do Composto I têm, cada uma, um padrão único de XRPD que pode ser usado para diferenciar cada uma destas formas a partir da Forma A do Composto I.
EXEMPLO 6: Ressonância Magnética Nuclear (NMR) [0140] Os espectros de NMR foram coletados em um instrumento Bruker 400MHz equipado com um autoamostrador e controlado por uma console DRX400. Experimentos automatizados foram adquiridos utilizando ICON-NMR v4.0.7 correndo com Topspin v1.3 utilizando os experimentos carregadas em Bruker padrão. Para espectroscopia não rotineira, os dados foram adquiridos através do uso de Topspin isoladamente. As amostras foram preparadas em DMSO-d6, a menos que indicação ao contrário. A análise off-line foi realizada usando o processador ACD Spectrus 2014.
[0141] Como mostrado na Figura 5, o espectro 1H RMN do estado da solução das formas D ou F dissolvidas é consistente com o
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41/47 hemisssucinato do Composto I cristalizado a partir de metil etil cetona (presente a 0,03 equivalentes molares, 0,4% em peso), mostrando 0,5 moles equivalente de ácido sucínico.
EXEMPLO 7: Análises térmicas (A) Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) [0142] Os dados de DSC foram coletados em um TA Instruments Q2000 equipado com um autoamostrador de 50 posições. A calibração da capacidade térmica foi realizada com safira e a calibração de energia e temperatura foi realizada com o uso de índio certificado. Tipicamente, 0,5 - 3 mg de cada amostra, em uma panela de alumínio, foram aquecidos a 10QC / min, de 25QC a 250QC. Uma purga de nitrogênio seco a 50 ml / min foi mantida sobre a amostra.
[0143] A DSC de temperatura modulada foi realizada usando uma taxa de aquecimento subjacente de 2°C / min e parâmetros de modulação de temperatura de ± 0,64°C (amplitude) a cada 60 segundos (período).
[0144] O software de controle de instrumentos foi Advantage for Q Series v2.8.0.394 e Thermal Advantage v5.5.3 e os dados foram analisados usando Universal Analysis v4.5A.
[0145] (B) Análise Termogravimétrica (TGA) [0146] Os dados de TGA foram coletados em um TA Instruments Q500 TGA, equipado com um autoamostrador de 16 posições. O instrumento foi calibrado com temperatura usando Alumel e Níquel certificados. Tipicamente, 5 a 10 mg de cada amostra foram carregados em uma panela de DSC de alumínio pré-tarada e aquecidos a 10QC / min desde a temperatura ambiente até 350QC. Uma purga de nitrogênio a 60 ml / min foi mantida sobre a amostra. O software de controle de instrumento foi Advantage for Q Series v2.5.0.256 e Thermal Advantage v5.5.3 e os dados foram analisados usando Universal Analysis v4.5A. [0147] (C) Resultados de DSC e TGA para a Forma D e Forma F.
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42/47 [0148] As sobreposições dos resultados de DSC e TGA para a Forma D são mostradas na Figura 2 e para a Forma F na Figura 3.
[0149] Para a Forma D, a TGA mostrou uma perda de 7,5% em peso de 25QC a 110QC, correspondendo a 2,0 equivalentes molares de água, com degradação em torno de 200QC. A análise de DSC mostrou um início endotérmico amplo a 53,1 QC (-158,2 J / g), refletindo a perda de água, um início exotérmico amplo a 92,1QC (-24,9 J / g) após a recristalização, e um início endotérmico acentuado, refletindo fusão, a 197,9QC (-119,0 J/g).
[0150] Para a Forma F, a TGA mostrou uma perda de 11,4% em peso de 25QC a 150°C, correspondendo a 3,1 equivalentes molares de água, com degradação em torno de 200°C. A análise DSC mostrou um início endotérmico amplo a 71,2°C (-198,4J / g), um início endotérmico raso (2 picos) a 95,7°C (-6,4 J / g), um início exotérmico raso (2 picos) a 103,4°C (26,9 J / g) e um início endotérmico acentuado a 197,8°C (114,4 J / g), refletindo a fusão.
EXEMPLO 8: Microscopia
A. Microscopia de Luz Polarizada (PLM)
A.1. Microscópio de luz polarizada Leica LM / DM [0151] As amostras foram estudadas em um microscópio de luz polarizada Leica LM / DM com uma câmera de vídeo digital para captura de imagens. Uma pequena quantidade de cada amostra foi colocada em uma lâmina de vidro, montada em óleo de imersão e coberta com um lamínula de vidro, as partículas individuais sendo separadas o máximo possível. A amostra foi visualizada com ampliação apropriada e luz parcialmente polarizada, acoplada a um filtro de cores falsas λ.
A.2. Microscópio de luz polarizada LM / DM Nikon [0152] As amostras foram estudadas em um microscópio de luz polarizada Nikon SMZ1500 com uma câmera de vídeo digital conectada a uma unidade de controle de câmera DS DS-L2 para a captura de
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43/47 imagens. Uma pequena quantidade de cada amostra foi colocada em uma lâmina de vidro, montada em óleo de imersão, as partículas individuais sendo separadas o máximo possível. A amostra foi visualizada com ampliação apropriada e luz parcialmente polarizada, acoplada a um filtro de cores falsas λ.
B. Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) [0153] Os dados foram coletados em um Microscópio Phenom Pro Scanning Electron. Uma pequena quantidade de amostra foi montada em um toco de alumínio usando fita adesiva dupla face condutora. Uma fina camada de ouro foi aplicada usando um aparelho de revestimento por aspersão (20 mA, 120 s).
EXEMPLO 9: Determinação de Água por Titulação de Karl Fischer (KF) [0154] O teor de água de cada amostra foi medido em um Processador de Amostras de Forno Metrohm 874 a 150°C com 851 Titrano Coulometer utilizando reagente de forno Hydranal Coulomat AG e purga de nitrogênio. As amostras sólidas pesadas foram introduzidas em um frasco de amostra selado. Aproximadamente 10 mg de amostra foram utilizados por titulação e determinações duplicadas foram feitas. Coleta e análise de dados usando Tiamo v2.2.
[0155] Para a Forma D, uma perda de 7,6% em peso foi detectada, correspondendo a 2,0 equivalente molares de água, confirmando assim a forma di-hidratada. Para a Forma F, uma perda de 11,6% em peso foi detectada, correspondendo a 3,2 equivalentes molares de água, confirmando assim a forma tri-hidratada.
EXEMPLO 10: Determinação da pureza química por HPLC [0156] Como mostrado na Figura 4A, o traço de HPLC da Forma D mostrou uma pureza química de 99,93%; e na Figura 4B, o traço de HPLC da Forma F mostrou uma pureza química de 99,95%.
[0157] A análise de pureza foi realizada em um sistema da série Agilent HP1100 equipado com um detector de arranjo de diodos e
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44/47 usando o software ChemStation vB.04.03 usando o método detalhado abaixo:
| Parâmetro | Valor | ||
| Tipo de método | Fase reserva com eluição de gradiente | ||
| Preparação da amostra | 0,4 mg/ml in acetonitrila : água 1:1 | ||
| Coluna | Supelco Ascentis Express C18, 100 x 4,6 mm, 2,7 pm | ||
| Temperatura da coluna (°C) | 25 | ||
| Injeção (pl) | 5 | ||
| Comprimento de onda, largura de banda (nm) | 255, 90 | ||
| Taxa de fluxo (ml/min) | 2 | ||
| Fase A | 0,1% TFA em água | ||
| Fase B | 0,085% TFA em acetonitrila | ||
| Tabela de tempo | Tempo (min) | % Fase A | % Fase B |
| 0 | 95 | 5 | |
| 6 | 5 | 95 | |
| 6,2 | 95 | 5 | |
| 8 | 95 | 5 |
EXEMPLO 11: Sorção Dinâmica de Vapor (DVS) [0158] Os isotermas de sorção foram obtidos usando um analisador de sorção de umidade intrínseca SMS DVS, controlado pelo software de controle intrínseco DVS v1.0.1.2 (ou v1.0.1.3). A temperatura da amostra foi mantida a 25°C pelos controles do instrumento. A umidade foi controlada pela mistura de fluxos de nitrogênio seco e úmido, com uma taxa de fluxo total de 200 ml / min. A umidade relativa foi medida por uma sonda Rotronic calibrada (faixa dinâmica de 1,0 -100% de RH), localizada próxima à amostra. A mudança de peso (relaxamento de massa) da amostra como uma função da % de RH foi constantemente monitorada pela microbalança (precisão ± 0,005 mg). Tipicamente 5 a 20 mg de amostra foram colocados em um cesto de aço inoxidável de malha tarado sob condições ambientes. A amostra foi carregada e descarregada a 40% de RH e 25°C (condições ambientes típicas). Um isoterma de sorção de umidade foi realizado conforme descrito abaixo (2 varreduras fornecendo um ciclo completo). O isoterma padrão foi realizada a 25°C com intervalos de 10% de RH em uma faixa de 0 a 90% de RH. A análise dos dados foi realizada usando o Microsoft Excel
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45/47 usando o DVS Analysis Suite v6.3.
| Parâmetro | Valor |
| Adsorção - Varredura 1 | 40-90 |
| Dessorção / Adsorção - Varredura 2 | 90 - 0, 0 - 40 |
| Intervalos (% de RH) | 10 |
| Número de varreduras | 2 |
| Taxa de fluxo (ml/min) | 200 |
| Temperatura (°C) | 25 |
| Estabilidade (°C/min) | 0,2 |
| Tempo de sorção (horas) | 6 horas de checagem final |
Resultados.
[0159] A Forma D apresentou uma grande perda de peso durante a etapa de 10% de RH, mas o peso foi obtido assim que a umidade foi aumentada para 20% de HR. O resíduo do experimento de DVS era principalmente a Forma D, mas alguns picos consistentes com a Forma F foram observados, mostrando que a Forma D não é completamente estável em baixas umidades relativas.
[0160] A Forma F mostrou pouca alteração na massa até a primeira etapa de 0% de RH, quando uma perda de 9,6% em peso (2,6 equivalentes molares de água) foi observada antes do experimento expirar (Figura 7). É provável que os três moles de água sejam perdidos, se a amostra for mantida a 0% de RH por mais tempo do que o tempo máximo de 6 horas. Quando a umidade foi aumentada, a amostra ganhou peso constante até 70% de RH, quando um ganho de peso foi seguido por uma perda de peso (típica de um evento de cristalização). Ela cristalizou então na etapa de 70% de RH, uma vez que ganhou água suficiente. O comportamento no segundo ciclo foi similar, mas com uma perda de peso global, consistente com o material cristalizado sendo o di-hidrato e não o material de partida tri-hidrato. Isto foi confirmado pela análise do resíduo a partir do experimento de DVS (que era um sólido crocante) e era principalmente a Forma D, mas com alguma Forma F. Estes resultados mostram que a Forma F não é estável em baixas umidades relativas.
EXEMPLO 12: Solubilidade Aquosa Termodinâmica
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46/47 [0161] Método. A solubilidade aquosa foi determinada suspendendo o composto suficiente em água para fornecer uma concentração final máxima de > 23 mg / ml da forma livre de origem do composto. A suspensão foi equilibrada a 37°C durante 24 horas e depois o pH foi medido. A suspensão foi então filtrada através de um filtro de fibra de vidro C. O filtrado foi então diluído por um fator apropriado. A quantificação foi por HPLC com referência a uma solução padrão de aproximadamente 0,2 mg / mL em DMSO. Diferentes volumes das soluções de amostra padrão, diluídas e não diluídas, foram injetados. A solubilidade foi calculada usando as áreas de pico determinadas pela integração do pico encontrado no mesmo tempo de retenção que o pico principal na injeção padrão. A solubilidade citada é para a ‘forma livre’ de origem do Composto I.
| Parâmetro | Valor | ||
| Tipo de método | Fase reversa com eluição de gradiente | ||
| Coluna | Phenomenex Luna, C18 (2) 5pm 50 x 4,6 mm | ||
| Temperatura da coluna (° C) | 25 | ||
| Injeções padrão (μΙ) | 1,2, 3, 4, 5, 7 | ||
| Injeções deteste (μΙ) | 1,2, 3, 10, 15, 20 | ||
| Detecção: Comprimento de onda, largura de banda (nm) | 260, 90 | ||
| Taxa de fluxo (ml/min) | 2 | ||
| Fase A | 0,1% TFA em água | ||
| Fase B | 0,085% TFA em acetonitrila | ||
| Tabela de tempo | Tempo (min) | % Fase A | % Fase B |
| 0,0 | 95 | 5 | |
| 1,0 | 80 | 20 | |
| 2,3 | 5 | 95 | |
| 3,3 | 5 | 95 | |
| 3,5 | 95 | 5 | |
| 4,4 | 95 | 5 |
Resultados [0162] A pasta fluida da forma D em água a 37°C não causou alteração na forma e a solubilidade termodinâmica foi medida em 6,2 6,4 mg / ml (forma livre, corrigida para a água e teor de contraíon do hemissuccinato di-hidratado). A conversão para a Forma F tri-hidratada não ocorreu nessa temperatura. O pH da solução saturada não filtrada
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A7IA7 foi de 7,0.
[0163] A Forma F em água a 37°C causou uma conversão para a Forma D. Inicialmente, a amostra era altamente solúvel (solubilidade cinética da Forma F ~ 32mg I ml), mas ao longo do tempo, o sólido consistente com a Forma D começou a se precipitar lentamente. A solubilidade aquosa termodinâmica desta amostra (Forma D) foi medida após 24 horas a 8,6 mg / ml (forma livre, corrigida para a água e teor de contraíon do hemissuccinato di-hidratado). Não é possível medir um valor de solubilidade aquosa termodinâmica para a Forma F a 37°C, pois a Forma F não é estável nestas condições, uma vez que se converte na Forma D. O pH da solução saturada não filtrada foi de 7,2. [0164] Embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com a sua descrição detalhada, a descrição anterior pretende ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é definido pelo escopo das reivindicações em anexo. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das reivindicações a seguir. Será entendido pelos versados na técnica que podem ser feitas várias alterações na forma e nos detalhes sem abandonar o escopo da invenção abrangida pelas reivindicações em anexo.
Claims (25)
1. Di-hidrato do sal hemissuccinato de 2,4,6-trifluoro-N- [6(1-metil-piperidina-4- carbonil) -piridin-2-il] -benzamida (Forma D), caracterizado pelo fato de que um padrão de difração de raios X é substancialmente similar ao apresentado na Figura 1A.
2. Di-hidrato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raios X inclui picos a aproximadamente 18,7, 26,5, 27,0, 27,5 e 27,8 graus 2Θ utilizando radiação Cu-Ka.
3. Di-hidrato, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a difração de raios X inclui um ou mais picos adicionais apresentados na Tabela 2.
4. Di-hidrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que ainda um termograma de Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) apresentando um único valor máximo a aproximadamente XQC, um início endotérmico amplo a 53,1QC (-158,2 J/g), um início exotérmico amplo a 92,1QC (24,9 J/g), e um início endotérmico acentuado a 197,9QC (-119,0 J/g).
5. Di-hidrato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ainda apresenta parâmetros de célula unitária a 100 Kelvin de aproximadamente a = 25,08 Á, b = 10,08 A, c = 20,84 A, α = 90°, β = 123,71 e ângulo γ = 90°.
6. Di-hidrato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é produzido por um método compreendendo granulação a úmido do Composto I amorfo.
7. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o di-hidrato, como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o dito di-hidrato é substancialmente
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2/4 isento de impurezas.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito di-hidrato apresenta uma pureza química superior a 98,0% conforme determinado por HPLC.
10. Uso de uma quantidade eficaz do di-hidrato, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar enxaqueca em um mamífero em necessidade de tal tratamento.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um humano.
12. Tri-hidrato do sal hemissuccinato de 2,4,6-trifluoro-N- [6(1- metil-piperidina-4-carbonil) -piridin-2-il] -benzamida (Forma F) caracterizado pelo fato de que apresenta um padrão de difração de raios X, que é substancialmente similar ao apresentado na Figura 1B.
13. Tri-hidrato, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raios X inclui picos como apresentados na Tabela 4.
14. Tri-hidrato, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que ainda um termograma de DSC apresenta um início endotérmico amplo a 71,2QC (-198,4 J/g), um início endotérmico raso (2 picos) a 95,7QC (-6,4 J/g), um início exotérmico raso (2 picos) a 103,4QC (26,9 J/g), e um início endotérmico acentuado a 197,8QC (-114,4 J/g).
15. Tri-hidrato, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que ainda uma curva de termogravimetria mostrando perda de 11,4% em peso de 25QC a 150°C, refletindo 3,1 equivalentes molares de água, com degradação começando em aproximadamente 200QC.
16. Tri-hidrato, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é produzido por um método compreendendo a
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3/4 pasta fluida do Composto I amorfo ou Forma A do Composto I apenas em água a 5QC, ou por liofilização do Composto I amorfo a partir de uma mistura de t-butanol/água (50/50, em volume).
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreendendo o tri-hidrato, como definido na reivindicação 12, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o dito tri-hidrato é substancialmente isento de impurezas.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o dito tri-hidrato apresenta uma pureza química superior a 98,0% conforme determinado por HPLC.
20. Uso de uma quantidade eficaz do tri-hidrato, como definido na reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar enxaqueca em um mamífero em necessidade de tal tratamento.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um ser humano.
22. Hidrato desidratado da Forma D do sal hemissuccinato de 2,4,6-trifluoro-N- [6- (1-metil-piperidina-4- carbonil) -piridin-2-il] benzamida (Forma E), caracterizado pelo fato de que apresenta um padrão de difração de raios X, que é substancialmente similar ao apresentado na Figura 1C.
23. Hidrato desidratado, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raios X inclui picos como apresentados na Tabela 3.
24. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende uma mistura de formas polimórficas do Composto I selecionadas a partir do grupo que consiste de uma mistura de Formas A e D, uma mistura de Formas A e E, uma mistura de Formas D e E, e
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4/4 uma mistura de Formas A, D e E.
25. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
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