KR20190097029A

KR20190097029A - Ｐ2ｘ3 길항제의 결정질 염 및 다형체

Info

Publication number: KR20190097029A
Application number: KR1020197017267A
Authority: KR
Inventors: 프라바 이브라힘; 로날드 찰스 홀리; 앤서니 피. 포드; 스티븐 에이. 스미스
Original assignee: 애퍼런트 파마슈티컬스 인크.
Priority date: 2016-12-20
Filing date: 2017-12-15
Publication date: 2019-08-20
Also published as: BR112019012340A2; KR20220148928A; KR102557242B1; RU2019122833A; RU2021120039A; US20200255386A1; US10676444B2; JP2020502190A; BR122020016731B1; BR112019012340B1; MX2019007163A; AU2021250851A1; EP3558315A1; EP3558315A4; AU2017378785A1; CN110087654A; US20190315698A1; WO2018118668A1; AU2017378785B2; AU2021250851B2

Abstract

잠재적으로는, P2X3 또는 P2X2/3 수용체에 의해 매개되는 병태를 조정하는 데 유용한, 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤젠술폰아미드의 신규한 염 및 다형체가 제공된다. 상기 염 및 다형체의 제약 제제 및 그를 필요로 하는 대상체에게 상기 염 및 다형체를 투여 및 투약하는 방법이 또한 제공된다.

Description

Ｐ2Ｘ3 길항제의 결정질 염 및 다형체

본 개시내용은 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤젠술폰아미드 ("화합물 A")의 결정질 형태 또는 그의 염에 관한 것이다.

호흡기, 또는 기도는 산소 섭취 및 이산화탄소 제거 요구를 지원하기 위해 가스 교환이라는 생명 활동에 참여한다. 미주 자율 신경은 기관기관지수의 평활근을 제어하고, 이로써, 기도의 직경 뿐만 아니라, 분비물 (점액 및 체액)의 유리 및 이동도 제어한다. 제어는, 결과적으로 의식적 감각을 전달하고, 자율적 반사를 일으키는, 기도 조직으로부터의 미주 감각 신호의 풍부한 유입량에 의존하여, 자발적 및 자율적 유출을 조절하는 뇌간 핵 내에서 조정된다. 미주 감각 신경 섬유는 주로 경정맥 및 결절성 신경절 내의 세포체로부터 생기고, 그의 활성은, 예컨대, 미주 구심성 신경을 감작시키고, 수렴 기계감각성 기도 신호로서의 역할을 하는 ATP와 같은 다양한 화학 물질에 의해 조절된다.

ATP는, 많은 생리적 및 병리적 역할을 매개하는 퓨린수용체 (예컨대, P2X3 및 P2X2/3)를 활성화시킨다. ATP는 감각 신경 말단을 자극시키고, 감작시켜 대개는 설치류 및 인간 조직 및 기간, 특히, 중공 내장에서 신경을 자극하는 구심성 신경의 신경 섬유 상에서의 P2X3 수용체 활성화를 통해 예컨대, 통증, 절박, 가려움 및 충동과 같은 격렬한 느낌을 초래하고, 감각 신경 방전을 현저히 증가시킨다.

화합물 A는 국제 공개 WO2005/095359 (2005년 10월 13일 공개) 및 미국 특허 번호 7,858,632 (2005년 9월 22일 공개) (상기 문헌들은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다. 화합물 A는 P2X3 및/또는 P2X2/3 억제제(들)이고, 이는 잠재적으로는 다른 병태들 중에서도 특히, 호흡기 병태 및 장애에서의 기침, 만성 기침 및 기침 충동을 치료하는 데 유용하다.

본원에서는 화합물 A의 염 형태 및 다형체를 개시한다. 한 실시양태에서, 다형체는 화합물 A의 결정질 유리 염기 형태 A이다. 또 다른 실시양태에서, 다형체는 화합물 A의 결정질 시트레이트 염 형태 A이다. 또 다른 실시양태에서, 다형체는 화합물 A의 결정질 시트레이트 염 형태 B이다. 또 다른 실시양태에서, 다형체는 화합물 A의 결정질 타르트레이트 염 형태 A이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 다형체는 화합물 A의 결정질 타르트레이트 염 형태 F이다.

도 1은 화합물 A 유리 염기 형태 A에 대한 특징적인 XRPD 패턴이다.
도 2는 화합물 A 유리 염기 형태 B에 대한 특징적인 XRPD 패턴이다.
도 3은 화합물 A의 시트레이트 염 형태 A에 대한 특징적인 XRPD 패턴이다.
도 4는 화합물 A의 시트레이트 염 형태 A에 대한 DSC 및 TGA 오버레이이다.
도 5는 화합물 A의 시트레이트 염 형태 A에 대한 DVS 등온선이다.
도 6은 화합물 A의 시트레이트 염 형태 B에 대한 특징적인 XRPD 패턴이다.
도 7은 화합물 A의 타르트레이트 염 형태 A에 대한 특징적인 XRPD 패턴이다.
도 8은 화합물 A의 타르트레이트 염 형태 A에 대한 DSC 및 TGA 오버레이이다.
도 9는 화합물 A의 타르트레이트 염 형태 A, 형태 B 및 형태 C에 대한 XRPD 오버레이이다.
도 10은 화합물 A의 타르트레이트 염 형태 D에 대한 특징적인 XRPD 패턴이다.
도 11은 화합물 A의 타르트레이트 염 형태 F에 대한 특징적인 XRPD 패턴이다.
도 12는 화합물 A의 타르트레이트 염 형태 F에 대한 DSC 및 TGA 오버레이이다.
도 13은 화합물 A의 타르트레이트 염 형태 F에 대한 DVS 등온선이다.
도 14는 화합물 A의 타르트레이트 염 형태 G에 대한 특징적인 XRPD 패턴이다.
도 15는 화합물 A의 타르트레이트 염 형태 H에 대한 특징적인 XRPD 패턴이다.
도 16은 몰 당량의 시트르산과 화합물 A의 건식 그라인드의 XRPD 오버레이이다.
도 17은 몰 당량의 시트르산과 화합물 A의 습식 그라인드의 XRPD 오버레이이다.

본원에서는 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체(들)의 억제제인, 화합물 A의 신규한 염 및 결정질 형태를 개시한다. 화합물 A인 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤젠술폰아미드는 하기 화학식을 갖는다:

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화합물 A는 국제 공개 WO2005/095359 (2005년 10월 13일 공개) 및 미국 특허 번호 7,858,632 (2005년 9월 22일 공개)에 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

본원에 기술된, 화합물 A의 신규한 결정질 형태, 또는 그의 염, 특히, 시트레이트 염 형태 A, 타르트레이트 염 형태 A 및 타르트레이트 염 형태 F는 제조 공정의 견지에서 안정적으로 및 일정하게 제공될 수 있고, P2X3 및/또는 P2X2/3 매개 병태의 잠재적 치료에서 유용하다. 하기에 더욱 상세하게 기술되는 바와 같이, 이들 결정질 다형체는 유리 염기 형태와 비교하여 예상 밖의 많은 특성들을 갖는다.

한 실시양태에서, 본원에 기술된 결정질 다형체는 다른 형태와 비교하였을 때, 개선된 특성을 갖는다.

본원에 개시된, 화합물 A의 신규한 결정질 형태는 P2X3 및/또는 P2X2/3 억제 효과를 보여주며, 이에 따라 대상체에서의 요로 (요로병증으로도 공지) 장애, 요로와 연관된 질환 상태 (요로 질환 상태로도 공지), 과민성 방광 (배뇨근 과다활동 또는 절박성 요실금으로도 공지), 출구 폐쇄 (양성 전립선 비대증으로도 공지), 출구 기능 부전, 골반 과민증, 방광통 증후군, 자궁내막증, 호흡기 증상, 호흡기 질환과 연관된 기침 또는 기침 충동, 천식, 고혈압, 심부전, 호흡 곤란 (숨가쁨으로도 공지), 수면 무호흡증, 경동맥 소체 긴장항진 및 반사항진의 징후 및 증상 (예컨대, 호흡곤란 및 피로), 및 교감신경 과활성을 포함하나, 이에 제한되지 않는 병태 또는 장애 치료용 제약 제제로서 잠재적으로 유용하다. 추가로, 인두염, 비염, 비충혈, 경미한 자극에 대한 과민 반응, 비루 및 재채기 표적화 병태의 감기 및 플루 증상을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 상기도 감염의 징후 및 증상은 잠재적으로 본원에 개시된 화합물 A에 의해 치료될 수 있다.

특히, 화합물 A의 신규한 결정질 형태, 또는 그의 염 뿐만 아니라, 화합물 A 그 자체도 예를 들어, 호흡기 증상, 호흡기 질환과 연관된 기침 또는 기침 충동, 천식 치료용 제약 제제로서 잠재적으로 유용하다.

X선 분말 회절 (XRPD) 연구는 분자 구조, 결정화도, 및 결정다형의 특징을 규명하는 데 널리 사용된다. 본원에 개시된 신규한 다형체의 XRPD 패턴은 옵틱스(Optix) 긴, 미세-초점 공급원을 이용하여 생성된 Cu 방사선의 입사 빔을 사용하여 패널리티컬 엑스'퍼트 프로 MPD(PANalytical X'Pert PRO MPD) 회절계 상에서 생성되었다. XRPD 조건에 대한 더욱 상세한 설명은 실시예 섹션에서 기술한다.

화합물 A의 유리 염기 형태 A의 XRPD 패턴은 도 1에 제시되어 있다. 실시예 섹션에서 더욱 상세하게 기술되는 바와 같이, 상기 물질은 다른 형태를 제조하기 위한 출발 물질로서 사용되었다.

한 실시양태에서, 화합물 A의 시트레이트 염 형태 A의 XRPD 패턴은 도 3에 제시되어 있다. 한 실시양태에서, 시트레이트 형태 A는 11.69, 16.22 및 21.14 옹스트롬의 d-간격에 상응하는 특징적인 회절 피크를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 시트레이트 형태 A는 추가로 9.38 및 26.31 옹스트롬의 d-간격을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 시트레이트 형태 A는 또한 추가로 14.41 및 19.51 옹스트롬의 d-간격을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 시트레이트 형태 A는 또한 추가로 16.95 및 22.18 옹스트롬의 d-간격을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 시트레이트 형태 A의 XRPD 패턴은 9.38, 11.69, 14.41, 16.22, 16.95, 19.54, 21.14, 22.18 및 26.31 옹스트롬의 d-간격에 상응하는 특징적인 회절 피크를 나타낸다.

상기 기술된 XRPD 패턴 이외에도, 시트레이트 형태 A를 또한 양성자 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼에 의해 특징화하였다. 한 실시양태에서, 양성자 NMR 데이터에서는 1:1의 화합물 A 대 시트레이트의 비를 나타내었다.

DSC (시차 주사 열량측정) 및 TGA (열중량측정 분석법)를 사용하여 시트레이트 형태 A를 추가로 특징화하였다. 한 실시양태에서, 시트레이트 형태 A에 대한 DSC/TGA 써모그램은 도 4에 제시되어 있다. TGA에 의해 무수/비용매화된 물질과 일치하는, 최대 160℃까지 무시할만한 중량 손실이 관찰되었다. 160℃ 내지 250℃에서의 약 24 wt%의 단계적 중량 손실, 및 DSC에 의해 200℃를 시작으로 이루어진 흡열성 이벤트는 물질의 공동 용융 및 분해를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, 시트레이트 형태 A에 대한 고온 스테이지 이미지는, 도 4의 DSC 써모그램에 마킹된 용융 개시점 (200℃)보다 약간 더 낮은 대략 193℃에서 용융이 개시된 것을 확인시켜 주었다.

DVS (동적 증기 흡착) 분석에 의해 시트레이트 형태 A를 추가로 특징화하였다. 한 실시양태에서, 도 5에 제시된 DVS 등온선은 낮은 동적 흡습성을 보여주었다 (5% 내지 95% RH에서 0.11%의 총 중량 획득/손실).

시트레이트 형태 A는 유리 염기 형태 A와 비교하여 예상 밖의 특성을 갖는다. 한 실시양태에서, 시트레이트 형태 A는 유리 염기 형태 A와 비교하여 개선된 수용해도를 나타내었고, 최대 1개월 동안 6 mg/mL 농도에서 어떠한 불균등화 조짐도 보이지 않았다. 추가로, 14일 동안 ~97% 상대 습도에서 염에 스트레스를 가하였을 때, 어떠한 조해도 관찰되지 않았다.

한 실시양태에서, 화합물 A의 시트레이트 염 형태 B의 XRPD 패턴은 도 6에 제시되어 있다. 한 실시양태에서, 시트레이트 형태 B는 8.42, 16.15 및 23.04 옹스트롬의 d-간격에 상응하는 특징적인 회절 피크를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 시트레이트 형태 A는 추가로 5.71 및 18.77 옹스트롬의 d-간격을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 시트레이트 형태 A는 또한 추가로 11.30 및 26.01 옹스트롬의 d-간격을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 시트레이트 형태 A는 또한 추가로 12.93 및 25.02 옹스트롬의 d-간격을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 시트레이트 형태 B의 XRPD 패턴은 5.71, 8.42, 11.30, 12.93, 16.15, 18.77, 23.04, 25.02 및 26.01 옹스트롬의 d-간격에 상응하는 특징적인 회절 피크를 나타낸다.

한 실시양태에서, 시트레이트 형태 B의 양성자 NMR에서는 화합물 A 대 시트레이트 염의 비가 1:1이고, 단지 소량의 잔류 에탄올이 존재하는 것으로 나타났다. NMR 용매 (중수소화된 DMSO) 중에 물이 내재적으로 존재하므로 존재할 수 있는 임의의 물은 양성자 NMR에 의해 정량화되지 못할 수 있다.

한 실시양태에서, 칼 피셔(Karl Fischer) 분석은 시트레이트 형태 B를 함유하는 샘플이 대략 3 wt% 물을 함유한다는 것을 나타내었다. 상기 양의 물은 1:1 시트레이트 염의 일수화물과 상관관계를 갖는다.

한 실시양태에서, 화합물 A의 타르트레이트 염 형태 A의 XRPD 패턴은 도 7에 제시되어 있다.

한 실시양태에서, 타르트레이트 형태 A에 대한 양성자 NMR 스펙트럼은 화합물 A 1몰당 0.4몰의 EtOH와 함께 2:1 염을 나타내었고, 이는 ~2:1:1 화합물 A/산/EtOH 화학량론을 제안한다.

한 실시양태에서, 타르트레이트 형태 A에 대한 DSC 및 TGA 써모그램의 오버레이는 도 8에 제시되어 있다. DSC 써모그램에서 78℃에서의 피크 최대치 및 95℃에서 숄더 피크를 갖는 광범위한 흡열반응은 TGA에 의한 23 내지 115℃에서의 약 5% 중량 손실에 상응하며, 이는 용매 손실과 일치한다. 중량 손실 규모는 2:1 화합물 A 타르트레이트 염 1몰당 ~1몰의 EtOH와 일치하며, 이는 양성자 NMR에 의해 측정된 EtOH의 양과 일치한다. 약 4 wt%의 추가의 중량 손실 단계는 158℃에서 피크 최대치를 갖는 흡열성 이벤트에 상응하며, 이는 염의 공동 용융, 해리, 및 분해에 상응할 수 있다.

한 실시양태에서, 화합물 A의 타르트레이트 염 형태 F의 XRPD 패턴은 도 11에 제시되어 있다. 한 실시양태에서, 타르트레이트 형태 F는 11.25, 18.73, 및 22.67 옹스트롬의 d-간격에 상응하는 특징적인 회절 피크를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 타르트레이트 형태 F는 추가로 12.06 및 17.74 옹스트롬의 d-간격을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 타르트레이트 형태 F는 또한 추가로 9.22 및 26.52 옹스트롬의 d-간격을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 타르트레이트 형태 F는 또한 추가로 16.37 및 21.69 옹스트롬의 d-간격을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 타르트레이트 형태 F의 XRPD 패턴은 9.22, 11.25, 12.06, 16.37, 17.74, 18.73, 21.69, 22.67 및 26.52 옹스트롬의 d-간격에 상응하는 특징적인 회절 피크를 나타낸다.

상기 기술된 XRPD 패턴 이외에도, 타르트레이트 형태 F를 또한 양성자 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼에 의해 특징화하였다. 한 실시양태에서, 양성자 NMR 스펙트럼에서는 2:1 화합물 A 타르트레이트 염인 것으로 나타났다.

DSC 및 TGA에 의해 타르트레이트 형태 F를 추가로 특징화하였다. 한 실시양태에서, 타르트레이트 형태 F에 대한 DSC 및 TGA 써모그램의 오버레이는 도 12에 제시되어 있다. TGA에 의한 27-100℃에서의 약 6.6 wt%의 초기의 중량 손실 단계는 DSC에 의한 125℃에서의 광범위한 흡열반응에 상응하고, 이는 용매 손실에 상응할 수 있다. 중량 손실은 2:1 염 1몰당 ~3몰의 물과 등가이고, 이는 단위 셀 부피에 의해 허용되는 물의 양과 일치한다. 사실상, 100-180℃에서는 어떠한 중량 손실도 관찰되지 않는다. 179℃에서의 비교적 급격한 흡열반응에 이어서, 바로 뒤에 180℃ 초과에서 급격한 중량 손실이 일어나고, 이는 탈수된 물질의 공동 용융 및 분해를 나타낼 수 있다.

한 실시양태에서, 타르트레이트 형태 F에 대한 고온 스테이지 현미경사진 분석은 70℃ 내지 98℃에서 관찰된 복굴절의 변화를 나타내고, 이는 TGA 및 DSC 데이터에서 관찰된 단계적 중량 손실 및 광범위한 흡열반응에 상응하며, 이는 가열시 샘플의 탈수를 나타낼 수 있다. ~171℃ 내지 176℃에서 용융이 관찰되었고, 이는 개시점 173℃에서의 급격한 DSC 흡열반응은 탈수된 물질의 용융에 상응한다는 것을 확인시켜 준다.

한 실시양태에서, 타르트레이트 형태 F의 칼 피셔 분석은 2:1 염 1몰당 대략 3.7몰의 물과 등가인, 약 7.3%의 물을 나타내었다. 상기 물 함량은 TGA 중량 손실에 의해 나타난 ~3몰의 물보다 약간 더 높다.

한 실시양태에서, 타르트레이트 형태 F에 대한 DVS 등온선은 도 13에 제시되어 있다. 상기 물질은 5% RH로의 평형시 비교적 소량의 중량 손실 (0.29 wt%)을 보였으며, 이는 수화물이 흡착 시작시에 무손상 상태로 유지되었을 수 있다는 것을 나타낸다. 5% 내지 95% RH에서 상당한 흡습성이 관찰되었으며, 샘플은 총 약 4.23 wt%를 획득하였다. 중량 획득 중 대략 절반은 5% 내지 85% RH에서 점진적으로 일어난 반면, 나머지 절반은 85% 내지 95% RH에서 단일 단계 동안 일어났다.

비록 DVS 실험으로부터 상당한 중량 획득이 관찰되기는 하였지만, 수화된 물질은 스크린 동안 ~97% RH에서 어떠한 조해의 조짐도 보이지 않았다. 탈착 프로파일은 흡착 프로파일을 반영하며, 히스테리시스는 거의 관찰되지 않았다. 95% 내지 5% RH에서 약 4.25 wt%의 총 중량 손실이 발생하였고, 중량 손실 중 대략 절반은 95% 내지 85% RH에서 한 단계에서 일어났다. DVS 이후 샘플의 XRPD에서는 어떠한 형태 변화도 나타나지 않았다.

비록 1일 후 순수한 물에서의 불균등화가 시작되는 것으로 관찰되기는 하였지만, 화합물 A 유리 염기 형태 A와 비교하였을 때, 타르트레이트 형태 F는 용매 첨가에 의해 개선된 수용해도를 나타내었다.

실시예

실시예 1: 화합물 A의 유리 염기 형태 A의 특징화

화합물 A의 유리 염기 형태 A를 다른 염 및 형태를 수득하기 위한 출발 물질로서 사용하였다. XRPD 및 양성자 NMR 분광법에 의해 유리 염기 형태 A의 특징을 규명하였다. XRPD 패턴 (도 1)은 결정질 물질과 일치하는 뾰족한 피크를 나타내었고, 성공적으로 인덱싱되었다. 인덱싱 용액으로부터 수득된 단위 셀 부피는 무수/비용매화된 화합물 A와 일치한다. 상기 물질에 대한 양성자 NMR 스펙트럼은 화합물 A 유리 염기의 화학 구조와 일치한다.

유리 염기 형태 A를 이용한 염 스크린을 수행하였고, 그 결과로 하기에 더욱 상세하게 기술되는 염 및 다형체를 얻었다.

다양한 용매 중에서의 화합물 A 유리 염기 형태 A에 대한 (용매 첨가에 의한) 용해도 추정치는 표 1에 제공되어 있다. 상기 물질은 시험된 모든 용매 중에서 저용해도 내지 제한된 용해도를 나타내었다.

<표 1>

다양한 용매 중에서의 화합물 A 유리 염기 형태 A의 용해도 근사치

^a 용해도는 용액을 얻기 위해 사용된 전체 용매에 기초하여 계산된 것이고; 사용된 용매 부분의 부피 또는 느린 용해 속도 때문에 실제 용해도는 더 클 수도 있다. 값은 가장 가까운 정수로 반올림된 것이다. 육안 평가에 의해 측정하였을 때, 용해가 일어나지 않은 경우, 값은 "<"로 기록되어 있다.

실시예 2: 화합물 A의 유리 염기 형태 B

비록 화학 조성이 확인되지는 않았지만, 유리 염기 형태 B는 화합물 A 유리 염기의 아세톤 용매화물로 이루어질 수 있다. XRPD 패턴 (도 2)은 성공적으로 인덱싱되었고, 이는 샘플이 주로 또는 배타적으로 오직 단일 결정질 상으로만 이루어져 있다는 것을 확인시켜 주었다. 인덱싱 용액으로부터 수득된 단위 셀 부피는 화합물 A 유리 염기 1몰당 최대 ~1몰의 아세톤을 수용할 수 있다.

실시예 3: 화합물 A의 염 스크린

유리 염기 형태 A, 및 시트르산 및 L-타르타르산을 각각 사용하여 염 스크린을 셋업하였다. 화합물 A 유리 염기와 선택된 산을 1:1 몰비로 조합하여 스크린을 시작하였다. 유리 염기의 용해도는 낮기 때문에, 대부분의 실험은 (고체로서 또는 용액으로서의) 산을 유리 염기의 슬러리에 첨가하는 것을 포함하였다. 일부 실험에서, 접촉시 투명 또는 거의 투명한 용액이 수득되었고, 이어서, 침전이 일어났는데, 이는 염 형성을 나타내는 것이다. 시트레이트 및 타르트레이트 염을 수득하기 위한 상세한 실험 조건은 표 2에 열거되어 있다.

<표 2>

출발 물질로서 유리 염기 형태 A를 이용한 화합물 A의 염 스크린

^a 몰비는 API/산으로 표시.

^b API = 화합물 A 유리 염기 형태 A.

^c 달리 언급되지 않는 한, 기록된 온도 (℃)는 전이 온도 최고치이다. 온도는 가장 가까운 온도 (℃)로 반올림된 것이다.

^d 특정 온도에서의 중량 손실 (%); 중량 변화율 (%)은 소수점 첫째 자리에서 반올림된 것이고; 온도는 가장 가까운 온도 (℃)로 반올림된 것이다.

^a 달리 언급되지 않는 한, 기록된 온도 (℃)는 전이 온도 최고치이다. 온도는 가장 가까운 온도 (℃)로 반올림된 것이다.

^b 특정 온도에서의 중량 손실 (%); 중량 변화율 (%)은 소수점 첫째 자리에서 반올림된 것이고; 온도는 가장 가까운 온도 (℃)로 반올림된 것이다.

^a 특정 온도에서의 중량 손실 (%); 중량 변화율 (%)은 소수점 첫째 자리에서 반올림된 것이고; 온도는 가장 가까운 온도 (℃)로 반올림된 것이다.

제1 라운드의 실험으로부터 수개의 새로운 물질이 발견되었지만, 다수의 XRPD 패턴에서 잉여량의 반응하지 않은 유리 염기가 관찰되었다. 유리 염기의 침전을 막기 위한 노력으로 다음 라운드의 실험에서는 과량의 산 (1:1.2 내지 1:1.5 화합물 A/산)을 첨가하였다. 상기 기술은 새로운 물질을 단일 고체 상으로서 제조하는 데 더욱 성공적이었다. 일반적으로, 인덱싱이 성공적이라면, 고유 물질은 XRPD 인덱싱되었고, 이를 통해 상 순도, 및 단위 셀 부피에 의해 허용되는 가능한 화학량론적 비를 측정할 수 있었다.

선택된 물질을 양성자 NMR에 의해 추가로 특징화하여 화학 조성을 확인하였다. 무수/비용매화된 염 형태를 제조하기 위한 노력으로 용매화된 것으로 관찰된 관심 특정 물질을 다양한 조건하에서 건조시켰다. 추가로, 선택된 염에 대한 수용해도 근사치 및 물리적 안정성을 평가하였다.

초기 스크린으로부터, 시트레이트 형태 A 및 타르트레이트 형태 A, D, 및 F를 포함하는 고유 형태를 수득하였다.

발견된, 확인된 염 및 잠재적 염 이외에도, 아세톤에서 수행된 수개의 염 스크린 실험을 통해 가능하게는 유리 염기 형태 B로 명명되는 물질을 수득하였다. XRPD 인덱싱 용액으로부터 수득된 단위 셀 부피는 화합물 A 1몰당 최대 1몰의 아세톤과 함께 화합물 A 유리 염기를 수용할 수 있다. 모든 아세톤 함유 용매 시스템으로부터의 다중의 제조법, 및 단위 셀 부피를 고려해 볼 때, 물질은 가능하게는 화합물 A 유리 염기의 아세톤 용매화물로 이루어진다.

타르트레이트 염에 대해 다중 형태가 관찰되었다. 화합물 A 타르트레이트는 수개의 용매화된 형태 뿐만 아니라, 수화물을 형성하는 성향을 나타내었다.

1 M 수성 L-타르타르산을 사용하여 EtOH에서 수행된 염 형성 실험으로부터 타르트레이트 형태 A가 생성되었다. 타르트레이트 형태 A에 대한 특징화 데이터는 EtOH 용매화된 반-타르트레이트 염임을 나타낸다. 이에 기초하여, 타르트레이트 형태 A는 진공하에 ~66℃에서 1일 동안 건조시킴에 따라 타르트레이트 형태 B로 명명되는 새로운 물질로 전환되었고, ~9%의 중량측정 중량 손실이 일어났다. XRPD 피크 위치 중 일부에서는 형태 A에 대한 것과 유사성이 관찰되었고, 이는 시험된 조건하에서 부분적인 탈용매화를 나타낼 수 있으며, 이에 형태 B 샘플은 진공하에 ~83-86℃에서 1일 동안 추가로 건조시킴에 따라 타르트레이트 형태 C로 명명되는 또 다른 새로운 물질로 전환되었다. 형태 B 경우, 형태 C 및 형태 A에 대한 XRPD 패턴에서 유사성이 관찰되었고, 이는 불완전한 건조를 나타낼 수 있다. 무수/비용매화된 형태를 수득하기 위한 노력으로 형태 C를 수개의 타르트레이트 염 형성 실험을 위한 시드로서 사용하였다.

용매화물로서 존재하는 타르트레이트 염의 성향을 고려하여, 무수/비용매화된 타르트레이트 염을 제조하기 위하 노력으로 수개의 추가 실험을 셋업하였다. 타르트레이트 형태 C의 시드 및 2:1 화합물 A/산 몰비 (가능하게는 앞서 생성된 타르트레이트 샘플의 특징화에 기초하여 바람직한 화학량론)를 이용하여 ~70℃에서 EtOH 중에서 염 형성 실험을 수행하였다. 생성된 슬러리를 ~70-71℃에서 1일 동안 교반시켰고, 확인된 EtOH 용매화물인 타르트레이트 형태 D가 생성되었다. 용매화물 형성을 막기 위한 노력으로 화학적으로 더욱 벌키한 용매를 사용함으로써, 형태 C도 또한 시딩한, 2-BuOH 중에서의 추가의 염 형성 실험을 셋업하였다. 본 실험을 통해 2-BuOH 용매화된 염인 형태 E가 생성되었다.

타르트레이트 염의 다수의 용매화된 형태를 확인하였을 때, 수화물 형성에 초점을 맞추었다. ~50℃에서의 물 중에서의 염 형성 실험을 셋업하였다. 약간 승온된 온도를 사용하여 유리 염기의 용해도를 증가시켰고, 이는 가능하게는 반응 동적 성질을 증가시킬 것이며, 염 형성을 촉진시킬 것이다. 본 실험으로부터 타르트레이트 형태 F로 명명되는 수화된 반-타르트레이트 염이 생성되었고, 이를 추가 연구를 위해 선택하였다.

높은 상대 습도에서 스트레스를 가하고, 주변 온도에서 수용해도를 추정함으로써 선택된 시트레이트 및 타르트레이트 물질을 평가하였다. 시트레이트 형태 A 및 타르트레이트 형태 B (건조된 EtOH 용매화물)는 7-14일 후 ~97% RH에서 어떠한 조해의 조짐도 보이지 않았다. 화합물 A 유리 염기 형태 A와 비교하였을 때, 시트레이트 형태 A 및 타르트레이트 형태 F, 둘 모두는 용매 첨가에 의해 개선된 수용해도를 보였다 (시트레이트의 경우, 6 mg/mL, 타르트레이트의 경우, 2 mg/mL, 유리 염기의 경우, < 1 mg/mL). 시트레이트 형태 A는 측정된 pH ~4하에서 최대 1개월 동안 6 mg/mL 농도에서 투명 용액을 유지하면서, 어떠한 불균등화 조짐도 보이지 않았다. 주변 온도에서 1일 동안 정치시킨 후 소량의 백색 침전물이 관찰되었으며, 가능하게는 불균등화가 타르트레이트 형태 F 용해도 샘플에 대해 관찰되었다.

시트레이트 형태 A (무수/비용매화된 1:1 시트레이트 염) 및 타르트레이트 형태 F (수화된 2:1 화합물 A 타르트레이트 염)를 추가로 특징화하였다. 두 물질 모두 ~1-1.2 g 규모로 성공적으로 재생산되었다. EtOH 중에서 1 M 수성 시트르산과 화합물 A 유리 염기 형태 A의 슬러리를 조합함으로써 시트레이트 형태 A를 제조하였다. ~5.6 g 규모로 본 실험을 반복함으로써 시트레이트 형태 A를 성공적으로 수득하였다. 시트레이트 형태 A의 약칭된 안정적인 형태 스크린에서 생성된 물질을 사용하였다. ~51℃에서 L-타르타르산의 수용액을 유리 염기 형태 A와 조합하고, 타르트레이트 형태 F와 시딩하고, 혼합물을 ~51℃에서 1일 동안 교반함으로써 진행된 타르트레이트 형태 F의 ~1 g 규모로의 규모 확장은 성공적이었다. 규모 확장된 타르트레이트 형태 F 물질을 하기에 더욱 상세하게 기술되는 건조 및 슬러리 연구를 위해 사용하였다. 상기 두 물질 모두의 규모 확장에 대한 상세한 방법은 하기에서 제공한다.

실시예 4: 화합물 A의 시트레이트 형태 A

시트레이트 형태 A는 무수/비용매화된 1:1 화합물 A 시트레이트 염으로 이루어지고, EtOH 중에서 수성 시트르산을 화합물 A 유리 염기의 슬러리에 첨가하고, 연장된 기간 동안 교반함으로써 재현가능하게 제조되었다. 한 실시양태에서, 표 2에 열거된 조건을 사용하여 시트레이트 형태 A를 제조하였다.

화합물 A의 시트레이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴은 도 3에 제시되어 있다. 관찰된 피크 및 두드러진 피크의 목록은 각각 표 3 및 4에 제시되어 있다.

<표 3>

시트레이트 형태 A에 대한 관찰된 XRPD 피크 목록

<표 4>

시트레이트 형태 A에 대한 두드러진 XRPD 피크 목록

시트레이트 형태 A를 양성자 NMR에 의해 분석하였고, 스펙트럼은 1:1 화합물 A 시트레이트 염과 일치하였고, 여기서, 소량의 잔류 EtOH가 존재하였다.

시트레이트 형태 A에 대한 DSC 및 TGA 써모그램의 오버레이는 도 4에 제시되어 있다. TGA에 의해 최대 160℃까지 무시할만한 중량 손실이 관찰되었으며, 이는 무수/비용매화된 물질과 일치한다. 160℃ 내지 250℃에서의 약 24 wt%의 단계적 중량 손실은 DSC에 의해 200℃를 시작으로 이루어진 흡열성 이벤트에 상응하며, 이는 물질의 공동 용융 및 분해를 나타낼 수 있다.

물질에 대한 고온 스테이지 이미지는, 도 4의 DSC 써모그램에 마킹된 용융 개시점 (200℃)보다 약간 더 낮은 대략 193℃에서 용융이 개시된 것을 확인시켜 준다.

도 5에 제시된 DVS (동적 증기 흡착) 등온선은 낮은 동적 흡습성을 보여준다 (5% 내지 95% RH에서 약 0.11%의 총 중량 획득/손실).

시트레이트 형태 A는 수개의 예상 밖의 특성을 갖는다. 이는 유리 염기 형태 A와 비교하여 용매 첨가에 의한 개선된 수용해도 (6 mg/mL)를 나타내었고, 최대 ~1개월 동안 6 mg/mL 농도로 어떠한 불균등화 조짐도 보이지 않았다. 이는 다양한 조건하에서 개선된 물리적 안정성을 가지며, 14일 동안 ~97% RH에서 염에 스트레스를 가하였을 때, 어떠한 조해도 보이지 않았다. 추가로, XRPD 인덱싱 용액으로부터 수득된 단위 셀 부피는 무수/비용매화된 1:1 화합물 A 시트레이트 염과 일치한다.

실시예 5. 화합물 A 시트레이트 형태 B

시트레이트 형태 B는 1:1 화합물 A 시트레이트 염의 일수화물로 이루어질 수 있고, 시트레이트 염의 규모 확장으로부터 생성되었다. 샘플을 XRPD (인덱싱 실시) 및 양성자 NMR에 의해 분석하였다.

시트레이트 형태 B에 대한 XRPD 패턴 (도 6)은 성공적으로 인덱싱되었고, 이는 샘플이 주로 또는 배타적으로 오직 단일 결정질 상으로만 이루어져 있다는 것을 나타낸다. 단위 셀 부피는 1:1 화합물 A 시트레이트 염과 일치하고, 최대 1몰의 물을 수용할 수 있다.

시트레이트 형태 B에 대한 XRPD 패턴에서 피크 선택을 수행하였고, 관찰된 피크 및 두드러진 피크의 목록은 각각 표 5 및 6에 제시되어 있다.

<표 5>

시트레이트 형태 B에 대한 관찰된 XRPD 피크 목록

<표 6>

시트레이트 형태 B에 대한 두드러진 XRPD 피크 목록

샘플의 양성자 NMR을 통해 1:1 화합물 A 시트레이트 염과, 단지 소량의 잔류 에탄올이 존재한다는 것을 확인시켜 준다.

칼 피셔 데이터는 시트레이트 형태 B를 함유하는 샘플은 대략 3 wt% 물을 함유하였다는 것을 나타내었다. 상기 양의 물은 1:1 시트레이트 염의 일수화물과 상관관계를 갖는다.

실시예 6. 화합물 A의 타르트레이트 형태 A

타르트레이트 형태 A는 ~2:1:1 화합물 A/산/EtOH 용매화된 화합물 A 타르트레이트 염으로 이루어진다. 한 실시양태에서, 표 2에 제시되어 있는 바와 같이, 물질은 EtOH 중 L-타르타르산을 이용한 염 형성 실험으로부터 생성되었다.

타르트레이트 형태 A에 대한 XRPD 패턴 (도 7)은 성공적으로 인덱싱되었고, 이는 샘플이 주로 또는 배타적으로 오직 단일 결정질 상으로만 이루어져 있다는 것을 나타낸다. 인덱싱 용액으로부터 수득된 단위 셀 부피는 2:1 염 1몰당 최대 2몰의 존재하는 EtOH와 함께 2:1 화합물 A 타르트레이트 염을 수용할 수 있다.

타르트레이트 형태 A에 대한 양성자 NMR 스펙트럼은 화합물 A 1몰당 0.4몰의 EtOH와 함께 2:1 염과 일치하고, 이는 ~2:1:1 화합물 A/산/EtOH 화학량론을 나타낸다.

타르트레이트 형태 A에 대한 DSC 및 TGA 써모그램의 오버레이는 도 8에 제시되어 있다. DSC 써모그램에서 78℃에서의 피크 최대치 및 95℃에서의 숄더 피크를 갖는 광범위한 흡열반응은 TGA에 의한 23 내지 115℃에서의 약 5% 중량 손실에 상응하며, 이는 용매 손실과 일치한다. 중량 손실 규모는 2:1 화합물 A 타르트레이트 염 1몰당 ~1몰 EtOH와 일치하며, 이는 양성자 NMR에 의해 측정된 EtOH의 양과 일치한다. 약 4 wt%의 추가의 중량 손실 단계는 158℃에서 피크 최대치를 갖는 흡열성 이벤트에 상응하며, 이는 염의 공동 용융, 해리, 및 분해에 상응할 수 있다.

실시예 7. 화합물 A의 타르트레이트 형태 B 및 형태 C

타르트레이트 형태 A는 ~66℃에서 1일 동안 진공 건조시켰을 때, 타르트레이트 형태 B로 명명되는 새로운 물질로 전환되는 것으로 나타났다. 형태 A (도 9, 상단 패턴)와 형태 B (도 9, 중간 패턴) 사이에서 XRPD 피크 위치에서의 유사성이 관찰되었고, 이는 상기 조건하에서의 형태 A 및 물질의 혼합물의 부분적인 탈용매화를 나타낼 수 있다.

타르트레이트 형태 B는 ~83-86℃에서 추가로 진공 건조시켰을 때, 형태 C로 전환되는 것으로 나타났다 (도 9, 하단 패턴). 타르트레이트 형태 B는 ~97% RH에서 14일 동안 스트레스를 받았고, 어떠한 조해의 조짐도 보이지 않았다.

실시예 8. 화합물 A의 타르트레이트 형태 D

타르트레이트 형태 D는 ~2:1:1 화합물 A/산/EtOH 용매화된 화합물 A 타르트레이트 염으로 이루어지고, 이는 초기에 ~70℃에서 EtOH 중에서의 염 형성 실험으로부터 생성되었다 (표 2). XRPD 패턴은 성공적으로 인덱싱되었고, 이는 물질이 주로 또는 배타적으로 오직 단일 결정질 상으로만 이루어져 있다는 것을 나타낸다 (도 10). 단위 셀 부피는 2:1 염 1몰당 최대 ~2몰의 EtOH와 함께 2:1 화합물 A 타르트레이트 염을 수용할 수 있다.

타르트레이트 형태 D의 양성자 NMR은 2:1:1 화합물 A/산/EtOH 몰비의 EtOH 용매화된 반-타르트레이트 염과 일치한다.

실시예 9. 화합물 A의 타르트레이트 형태 F

비록 물 함량이 달라질 수 있지만, 타르트레이트 형태 F는 ~2:1:3 화합물 A/산/물 수화된 화합물 A 타르트레이트 염으로 이루어진다. 물질은 ~50℃에서 화합물 A 유리 염기 형태 A를 수성 L-타르타르산과 조합함으로써 재현가능하게 제조되었다 (표 7).

<표 7>

화합물 A의 타르트레이트 형태 F

타르트레이트 형태 F는 화합물 A 유리 염기와 비교하였을 때 개선된 수용해도를 갖는다 (각각 < 1 mg/mL 대비 2 mg/mL). 상기 물질은 순수한 물에서의 일부 불균등화, 흡습성, 및 다수의 용매화된 형태로 전환되는 성향을 나타낸다. 타르트레이트 형태 F를 XRPD (도 11), 양성자 NMR, DSC, TGA, 고온 스테이지 현미경법, DVS, 및 칼 피셔 적정에 의해 특징화하였다.

인덱싱 용액으로부터 수득된 단위 셀 부피는 최대 ~3몰의 존재하는 물과 함께 2:1 화합물 A 타르트레이트 염과 일치한다 (즉, 단위 셀은 2:1:3 화합물 A/산/물을 수용할 수 있다). 선택된 피크의 경우, 다중의 제조법 간에 소수의 피크 이동이 관찰되었으며, 이는 가변적인 물 함량을 나타낼 수 있다.

타르트레이트 형태 F에 대한 XRPD 패턴에서 피크 선택을 수행하였고, 관찰된 피크 및 두드러진 피크의 목록은 각각 표 8 및 9에 제시되어 있다.

<표 8>

타르트레이트 형태 F에 대한 관찰된 XRPD 피크 목록

<표 9>

타르트레이트 형태 F에 대한 두드러진 XRPD 피크 목록

타르트레이트 형태 F에 대한 양성자 NMR 스펙트럼은 2:1 화합물 A 타르트레이트 염과 일치한다.

타르트레이트 형태 F에 대한 DSC 및 TGA 써모그램의 오버레이는 도 12에 제시되어 있다. TGA에 의한 27-100℃에서의 약 6.6 wt%의 초기의 중량 손실 단계는 DSC에 의한 125℃에서의 광범위한 흡열반응에 상응하고, 이는 용매 손실에 상응할 수 있다. 중량 손실은 2:1 염 1몰당 ~3몰의 물과 등가이고, 이는 단위 셀 부피에 의해 허용되는 물의 양과 일치한다. 사실상, 100-180℃에서는 어떠한 중량 손실도 관찰되지 않는다.

타르트레이트 형태 F에 대한 고온 스테이지 현미경사진 분석은 70℃ 내지 98℃에서 관찰된 복굴절의 변화를 나타내었고, 이는 TGA 및 DSC 데이터에서 관찰된 단계적 중량 손실 및 광범위한 흡열반응에 상응하며, 이는 가열시 샘플의 탈수를 나타낼 수 있다. ~171℃ 내지 176℃에서 용융이 관찰되었고, 이는 개시점 173℃에서의 급격한 DSC 흡열반응이 탈수된 물질의 용융에 상응한다는 것을 확인시켜 준다.

타르트레이트 형태 F의 칼 피셔 분석은 2:1 염 1몰당 대략 3.7몰의 물과 등가인, 약 7.298%의 물을 나타내었다. 상기 물 함량은 TGA 중량 손실에 의해 나타나고 단위 셀 부피에 의해 허용되는, ~3몰인 것보다 약간 더 높다.

타르트레이트 형태 F에 대한 DVS 등온선은 도 13에 제시되어 있다. 상기 물질은 5% RH로의 평형시 비교적 소량의 중량 손실 (0.29 wt%)을 보였으며, 이는 수화물이 흡착 시작시에 무손상 상태로 유지되었을 수 있다는 것을 나타낸다. 5% 내지 95% RH에서 상당한 흡습성이 관찰되었으며, 샘플은 총 약 4.23 wt%를 획득하였다. 중량 획득 중 대략 절반은 5% 내지 85% RH에서 점진적으로 일어난 반면, 나머지 절반은 85% 내지 95% RH에서 단일 단계 동안 일어났다.

비록 DVS 실험으로부터 상당한 중량 획득이 관찰되기는 하였지만, 수화된 물질은 스크린 동안 ~97% RH에서는 어떠한 조해의 조짐도 보이지 않았다. 탈착 프로파일은 흡착 프로파일을 반영하며, 히스테리시스는 거의 관찰되지 않았다. 95% 내지 5% RH에서 약 4.25 wt%의 총 중량 손실이 발생하였고, 중량 손실 중 대략 절반은 95% 내지 85% RH에서 한 단계에서 일어났다. DVS 이후 샘플의 XRPD에서는 어떠한 형태 변화도 나타나지 않았다.

타르트레이트 형태 F는 탈수시 상이한 타르트레이트 형태로 전환되는 것으로 나타났고, ~97% RH에서 스트레스를 가함으로써 (소수의 추가의 XRPD 피크를 갖는) 형태 F로 다시 역전환되었다.

실시예 10. 화합물 A의 타르트레이트 형태 G

타르트레이트 형태 G는 ~2:1:2 화합물 A/산/ACN 용매화된 타르트레이트 염으로 이루어지고, 이는 ~76℃에서 ACN에서의 타르트레이트 형태 F의 슬러리로부터 생성되었다. 형태 G의 XRPD 패턴은 도 14에 제시되어 있고, 이는 샘플이 주로 또는 배타적으로 오직 단일 결정질 상으로만 이루어져 있다는 것을 나타낸다. 인덱싱 용액으로부터 수득된 단위 셀 부피는 2:1 염 1몰당의 최대 2몰의 ACN과 함께 2:1 화합물 A 타르트레이트 염을 수용할 수 있다.

타르트레이트 형태 G에 대한 양성자 NMR 스펙트럼은 ~2:1:2 화합물 A/타르트레이트/CAN 용매화된 염과 일치한다.

실시예 11. 화합물 A의 타르트레이트 형태 H

타르트레이트 형태 H는 ~2:1:1.5 화합물 A/산/THF 용매화된 타르트레이트 염으로 이루어지고, 이는 가능하게는 IPA로 등구조 방식으로 용매화된다. 상기 물질은 THF 중에서 (결과적으로는 형태 H로 생성됨) 및 IPA 중에서 (결과적으로는 형태 H 및 형태 D의 혼합물로 생성됨) 타르트레이트 형태 F를 시작으로 하는 슬러리 실험으로부터 생성되었다. THF로부터 생성된 형태 H의 XRPD 패턴은 성공적으로 인덱싱되었고, 이는 물질이 주로 또는 배타적으로 오직 단일 결정질 상으로만 이루어져 있다는 것을 나타낸다 (도 15). 형태 H에 대한 단위 셀 파라미터는 타르트레이트 형태 F (수화물)의 것과 유사하며, 이는 비록 XRPD 패턴이 피크 위치 및 피크 강도에 있어서 유의한 차이를 보이기는 하지만, 가능하게는 등구조 물질이라는 것을 제안하는 것이다. 형태 H의 단위 셀 부피는 형태 F의 것보다 유의하게 더 크고, 이는 2:1 화합물 A/타르트레이트 염당 최대 2몰의 THF를 수용할 수 있다.

THF로부터의 형태 H의 샘플에 대한 양성자 NMR 스펙트럼은 ~2:1:1.5 화합물 A/타르트레이트/THF 용매화된 염과 일치한다.

형태 H가 제조된 다양한 용매 및 단위 셀 파라미터 비교를 고려하여, 형태 H는 THF, IPA, 및 물을 포함하는, 반 타르트레이트 염의 등구조 용매화물의 패밀리로 이루어질 수 있다.

실시예 12. 밀링 연구 및 약칭된 안정적인 형태 스크린

제제 제조 동안 가능한 시트레이트 염 형성을 평가하기 위해, 표 10에 제시된 바와 같이, 유리 염기 형태 A 및 1몰 당량의 시트르산을 이용하여 2개의 밀링 실험을 수행하였다.

<표 10>

화합물 A 유리 염기 형태 A 및 시트르산을 이용한 밀링 실험

한 실험에서는, 성분을 건식 조건하에서 함께 밀링한 반면, 다른 밀링 실험은 습식 과립화를 모의하기 위해 소량의 물을 첨가하는 것을 포함하였다. 건식 그라인드 결과로 유리 염기 및 시트르산의 물리적 혼합물을 수득한 반면 (도 16), 습식 그라인드를 통해서는 소량의 반응하지 않은 유리 염기와 함께 시트레이트 형태 A가 제조되었다 (도 17). 이들 결과는 제제화 공정, 예컨대, 습식 과립화가 화합물 A 유리 염기 및 시트르산을 함유하는 제제에서 시트레이트 염의 형성을 촉진시킬 수 있다는 것을 나타낸다. 추가로, 수개의 제제화된 정제 로트에 관한 XRPD 분석에 의해 상기 제제에서 염 형성을 확인하였고, 이는 제제의 다른 결정질 성분 이외의 다른 시트레이트 염 형태와 일치하는 피크를 나타내었다.

시트레이트 형태 A에 대한 용해도 값 근사치는 표 11에 제시되어 있다.

<표 11>

주변 온도에서의 다양한 용매 중의 화합물 A 염의 용해도 근사치

^a 용해도는 용액을 얻기 위해 사용된 전체 용매에 기초하여 계산된 것이고; 사용된 용매 부분의 부피 또는 느린 용해 속도 때문에 실제 용해도는 더 클 수도 있다. 값은 가장 가까운 정수로 반올림된 것이다. 육안 평가에 의해 측정하였을 때, 용해가 일어나지 않은 경우, 값은 "<"로 기록되어 있다. 육안 평가에 의해 측정하였을 때, 제1 분취물 첨가 후, 용해가 일어난 경우, 값은 ">"로 기록되어 있다.

^a 대부분의 고체는 기록된 농도로 용해되었지만, 일부 부유 입자는 그대로 남아있었고, 추가 용매 첨가시, 용해되지 않았다.

시트레이트 형태 A는 대부분의 유기 용매 시스템 중에서 저용해도 내지 제한된 용해도를 나타내었고, 여기서, DMSO (~33 mg/mL), HFIPA (~10 mg/mL), MeOH (~9 mg/mL), 및 물 (6 mg/mL)에서 최고 용해도 값이 관찰되었다. 상기 값은 안정적인 형태 스크린에서 사용하기 위한 용매 시스템의 선택을 용이하게 하였다. 용매 혼합물을 분석하여 장기간 슬러리 실험을 위해 최적인 용해도 값을 찾았다.

다양한 유기 용매 시스템에서의 및 순수한 물에서의 시트레이트 형태 A를 이용한 12개의 슬러리 실험을 셋업하였다 (표 12). 모든 용매 시스템을 실온 (RT)에서 분석하였고, 추가의 주변 온도 미만의 슬러리를 MeOH 중에서 및 물 중에서 셋업하였다.

<표 12>

화합물 A 시트레이트 형태 A의 약칭된 안정적인 형태 스크린

슬러리 모두 시트레이트 형태 A가 되었다. 염은 용매 첨가에 의해 사용된 다수의 용매 시스템 중에서 측정가능한 용해도를 나타내었고, 이는 더욱 안정적인 형태가 존재한다면, 형태 전환의 동적 성질을 촉진시킬 것이다. 추가로, 존재한다면, 가능하게는 더욱 안정적인 형태로의 전환을 위해 적절한 시간을 제공할 수 있는 연장 기간인 24-25일 동안 슬러리를 모두 교반시켰다. 이러한 인자들을 고려하였을 때, 시트레이트 형태 A가 가능하게는 시험된 조건하에서 시트레이트 염의 열역학상 가장 안정적인 무수 형태이다.

실시예 13. 선택된 화합물 A 염의 제조

상기 기술된 공정 이외에도, 하기 방법을 사용하여 화합물의 A의 다양한 염을 제조할 수 있다.

화합물 A 시트레이트 형태 A - 화합물 A 유리 염기 형태 A 고체 (1.1957 g)를 17 mg/mL 농도로 EtOH (70 mL)와 조합하여 슬러리를 수득하였다. 1 M 시트르산 수용액 (1.2 몰 당량, 4.06 mL)을 슬러리에 첨가하였고, 육안상 변화는 관찰되지 않았다. 혼합물을 주변 온도에서 12일 동안 그대로 교반시켜 불투명한 백색 현탁액을 수득하였다. 고체를 진공 여과에 의해 종이 필터 상에서 수집하고, 대략 4분 동안 감압하에 필터 상에서 대기 건조시켰다. 고체를 깨끗한 바이알로 옮기고, 약 98%의 수율을 얻었다.

대안적으로, 화합물 A 고체 (5.5987 g)를 17 mg/mL 농도로 EtOH (330 mL)와 조합하여 슬러리를 수득하였다. 1 M 시트르산 수용액 (1.2 몰 당량, 19 mL)을 슬러리에 첨가하였고, 육안상 변화는 관찰되지 않았다. 시트레이트 형태 A의 시드를 1% 시드 로드 (55.6 mg)로 첨가하였고, 육안상 변화는 관찰되지 않았다. 혼합물을 주변 온도에서 3일 동안 그대로 교반시켜 불투명한 백색 현탁액을 수득하였다. 고체를 진공 여과에 의해 종이 필터 상에서 수집하고, 대략 10 min 동안 감압하에 필터 상에서 대기 건조시키고, 고체를 깨끗한 바이알로 옮겨 놓았다.

화합물 A 타르트레이트 형태 F - ~51℃에서 교반하면서, 화합물 A 유리 염기 형태 A 고체 (1.0022 g)를 1.5 몰 당량의 수성 L-타르타르산 (12 mL 물 중에 용해된 0.6319 g 산)과 조합하여 불투명한 백색 현탁액을 수득하였다. 소량의 타르트레이트 형태 F의 시드를 첨가하고, 혼합물을 ~51℃에서 1일 동안 교반하여 불투명한 백색 현탁액을 수득하였다. 계속해서 가온시키면서, 고체를 진공 여과에 의해 종이 필터 상에서 수집하고, 약 4 min 동안 감압하에 필터 상에서 대기 건조시켰다.

실시예 14. 결정화 기술

염 스크리닝 및/또는 제조 공정에서 사용된 하기 결정화 기술은 하기에서 더욱 상세하게 기술된다.

고속 냉각 ( FC ) - 주어진 화합물 A 염 물질의 포화 용액을 승온에서 주어진 용매 중에서 제조하였다. 바이알을 캡핑하고, 실험실 벤치 위에 배치하여 신속하게 주변 온도로 냉각시켰다. 고체를 단리시키고, 분석하였다.

밀링 - 계량된 양의 주어진 화합물 A 물질 (예컨대, 주어진 산과 함께 화합물 A 유리 염기)을 마노 밀링 용기로 옮겨 놓았다. 마노 밀링 볼 및 소량의 주어진 용매 (명시된 경우)를 용기에 첨가한 후, 이어서, 레치(Retsch) 밀에 부착시켰다. 혼합물을 3회에 걸쳐 10분 사이클로 30 Hz로 밀링하고, 사이클 사이에 자 벽으로부터 고체를 스크랩핑하였다. 생성된 고체를 깨끗한 바이알로 옮기고, 분석하였다.

슬러리 실험 - 용해되지 않은 고체가 존재하도록 하기 위해 언급된 온도에서 충분한 고체를 주어진 용매 또는 용매 시스템에 첨가함으로써 주어진 화합물 A 물질 (예컨대, 다양한 산과 함께 화합물 A 유리 염기의 제조된 염 또는 혼합물)의 현탁액을 제조하였다. 명시된 경우, 선택된 물질의 시드를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 연장된 기간 동안 언급된 조건하에 실링된 바이알에서 (전형적으로 교반 또는 진동에 의해) 교반시켰다. 고체를 단리시키고, 분석하였다.

상대 습도 스트레싱 - 주어진 화합물 A 물질의 고체를 바이알로 옮긴 후, 언캡핑하고, ~97% RH를 위해 황산칼륨 포화 수용액을 함유하는 자 내부에 배치하였다. 주변 온도에서 상대 습도 스트레싱 실험을 수행하였다.

진공 여과 - 고체를 진공 여과에 의해 종이 또는 나일론 필터 상에서 수집하고, 바이알로 옮기기 전에 잠시 동안 감압하에 필터 상에서 대기 건조시켰다.

XRPD 피크 확인 - 본 개시내용에서 도 1부터 3, 6부터 7, 9부터 11, 및 14부터 17은 x선 회절 패턴을 포함하며, 여기서, 일부는 표지된 피크를 포함하고/거나, 표는 피크 목록을 포함한다. 최대 약 30° 2θ 범위 내에 있는 피크를 선택하였다. 반올림 알고리즘을 사용하여 각 피크를 가장 가까운 0.01° 2θ로 반올림하였다. 도면 및 목록, 둘 모두에서 x축에 따른 피크의 위치 (° 2θ)를 독점적 소프트웨어 (TRIADSTM v2.0)를 이용하여 측정하고, 소수점 다음의 2개의 유효 숫자로 반올림하였다. 피크 위치의 변동성은 x선 분말 회절 변동성에 관한 USP 논의에서 개요된 권고에 기초하여 ±0.2° 2θ 범위 내로 제공된다.

d-간격 목록의 경우, d-간격을 계산하는 데 사용된 파장은 1.5405929 Å, Cu-Kα1 파장이었다. d-간격 추정치와 연관된 변동성을 각 d-간격에서 USP 권고로부터 계산하였고, 각 데이터 표에 제공하였다.

USP 가이드라인에 따라, 가변적인 수화물 및 용매화물은 0.2° 2θ 초과의 피크 편차를 보일 수 있고, 그러므로, 0.2° 2θ의 피크 편차는 이들 물질에 적용불가능하다.

다중의 회절 패턴이 이용가능할 경우, 이때는 입자 통계치 (PS) 및/또는 바람직한 배향 (PO) 평가가 가능하다. 단일 회절계 상에서 분석된 다중 샘플로부터의 XRPD 패턴들 사이의 재현가능성은 입자 통계치가 적절하다는 것을 나타낸다. 다중 회절계로부터의 XRPD 패턴들 사이의 상대 강도의 일관성은 우수한 배향 통계치를 나타낸다. 대안적으로, 이용가능할 경우, 단일 결정 구조에 기초하여 관찰된 XRPD 패턴을 계산된 XRPD 패턴과 비교할 수 있다. 영역 검출기를 이용하는 2차원 산란 패턴 또한 PS/PO를 평가하는 데 사용될 수 있다. PS 및 PO, 이 둘 모두의 효과가 무시할만한 것으로 측정된 경우, XRPD 패턴은 샘플에 대한 분말 평균 강도를 나타내고, 두드러진 피크는 "대표 피크"로 확인될 수 있다.

"특징적인 피크"는 그가 존재하는 정도까지 대표 피크의 서브세트이고, 이는 한 결정질 다형체를 또 다른 결정질 다형체 (다형체는 화학 조성이 동일한 결정질 형태이다)와 구별하는 데 사용된다. 특징적인 피크는, 어떤 대표 피크가 존재할 경우 ±0.2° 2θ 범위 내로 그 화합물의 모든 다른 공지된 결정질 다형체과 비교하여 화합물의 하나의 결정질 다형체에 존재하는지를 평가함으로써, 결정된다. 화합물의 모든 결정질 다형체가 반드시 적어도 1개의 특징적인 피크를 갖지는 않는다.

실시예 15. 계기 기술

염 스크리닝 및/또는 특징화 공정에서 사용된 계기 기술은 하기에서 더욱 상세하게 기술된다.

시차 주사 열량측정 ( DSC ) - DSC는 TA 인스트루먼츠 Q2000(TA Instruments Q2000) 시차 주사 열량계를 이용하여 수행하였다. 온도 보정은 NIST-추적가능한 인듐 금속을 이용하여 수행하였다. 샘플을 알루미늄 DSC 팬에 배치하고, 뚜껑을 덮고, 중량을 정확하게 기록하였다. 샘플 팬으로서 구성된 계량된 알루미늄 팬을 셀의 참조 사이드에 배치하였다. 각 써모그램을 위한 데이터 획득 파라미터 및 팬 구성은 본 개시내용의 데이터 섹션에서 이미지로 제시되어 있다. 써모그램 상의 방법 코드는 시작 및 끝 온도 뿐만 아니라, 가열 속도에 대한 약어이며; 예컨대, -30-250-10은 "10℃/min에서 -30℃에서 250℃로"를 의미한다. 하기 표에는 각 이미지에서 사용된 팬 구성에 대한 약어가 요약되어 있다:

약어 (코멘트) 의미

T0C T0 크림핑된 팬

HS 밀봉 방식으로 실링된 뚜껑

HSLP 밀봉 방식으로 실링되고, 레이저 핀홀 구멍이 나있는 뚜껑

C 크림핑된 뚜껑

NC 크림핑되지 않은 뚜껑

동적 증기 흡착 ( DVS ) - VTI SGA-100 증기 흡착 분석기 상에서 동적 증기 흡착 (DVS) 데이터를 수집하였다. NaCl 및 PVP를 보정 표준으로서 사용하였다. 분석 전에 샘플을 건조시키지 않았다. 질소 퍼지하에서 10% RH 증가분으로 5% 내지 95% RH 범위에 걸쳐 흡착 및 탈착 데이터를 수집하였다. 분석에 사용된 평형 기준은 5분내 0.0100% 미만의 중량 변화였고, 여기서, 최대 평형 시간은 3시간이었다. 샘플의 초기 수분 함유량에 대해서는 데이터를 보정하지 않았다.

고온 스테이지 현미경법 - 스폿 인사이트(SPOT Insight)™ 컬러 디지털 카메라가 장착된 레이카(Leica) DM LP 현미경 상에 탑재된 린컴(Linkam) 고온 스테이지 (FTIR 600)를 사용하여 고온 스테이지 현미경법을 수행하였다. 온도 보정은 USP 용융 점 표준을 사용하여 수행하였다. 샘플을 커버 글래스 위에 배치하고, 제2 커버 글래스는 샘플 위에 배치하였다. 스테이지를 가열하고, 십자 모양 편광자 및 1차 적색 보정판과 함께 20' 0.40 N. A. 장초점 거리 대물렌즈를 이용하여 각 샘플을 시각적으로 관찰하였다. 스폿 소프트웨어 (v. 4.5.9)를 이용하여 이미지를 포착하였다.

광학 현미경법 - 2' 또는 4'대물렌즈에 십자 모양 편광자가 있는 울페(Wolfe) 광학 현미경하에, 또는 0.8x 내지 10x 대물렌즈에 십자 모양 편광자가 있는 1차 적색 보정판이 장착된 레이카 입체현미경하에서 샘플을 관찰하였다.

용액 ¹ H NMR 분광법 - 애질런트(Agilent) DD2-400 분광계를 이용하여 용액 NMR 스펙트럼을 획득하였다. DMSO-d6 함유 TMS 중에 대략 5-10 mg의 샘플을 용해시켜 샘플을 제조하였다. 데이터 획득 파라미터는 본 개시내용의 데이터 섹션에서 스펙트럼의 제1 플롯에 제시되어 있다. 불완전하게 중수소화된 DMSO로부터의 잔류 피크는 대략 2.50 ppm에 있다. 존재할 경우, 대략 3.3 ppm의 비교적 광범위한 피크는 물에 기인하는 것이다.

대안적으로, 데이터 획득 파라미터는 본 개시내용의 데이터 섹션에서 각 스펙트럼의 첫번째 페이지 상에 제시되어 있다. 불완전하게 중수소화된 DMSO로부터의 잔류 피크는 대략 2.50 ppm에 있다. 존재할 경우, 대략 3.3 ppm의 비교적 광범위한 피크는 물에 기인하는 것이다.

열중량측정 분석법 (TGA) - TA 인스트루먼츠 디스커버리(TA Instruments Discovery) 열중량측정 분석기를 이용하여 TG 분석을 수행하였다. 온도 보정은 니켈 및 알루멜O(AlumelO)를 이용하여 수행하였다. 각 샘플을 알루미늄 팬에 배치하고, TG 퍼니스 내로 삽입하였다. 퍼니스를 질소 퍼지하에서 가열하였다. 데이터 획득 파라미터는 본 개시내용의 데이터 섹션에서 각 써모그램 위에 제시되어 있다. 써모그램 상의 방법 코드는 시작 및 끝 온도 뿐만 아니라, 가열 속도에 대한 약어이며; 예컨대, 25-350-10은 "10℃/min에서 25℃에서 350℃로"를 의미한다.

X선 분말 회절 ( XRPD ) - 옵틱스 긴, 미세-초점 공급원을 이용하여 생성된 Cu 방사선의 입사 빔을 사용하여 패널리티컬 엑스'퍼트 프로 MPD 회절계를 이용하여 XRPD 패턴을 수집하였다. 타원형 등급의 다층 거울을 사용하여 시편을 통해 Cu Kα X선을 검출기 상에 포커싱하였다. 분석에 앞서, 규소 시편 (NIST SRM 640d)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST 증명된 위치와 일치하는지를 확인하였다. 샘플 시편을 3 ㎛ 두께의 필름 사이에 개재시키고, 투과 기하 구조로 분석하였다. 빔-중단, 짧은 산란방지 연장, 및 산란방지 나이프 에지를 사용하여 대기에 의해 발생되는 배경을 최소화시켰다. 입사 및 회절된 빔에 대한 솔러 슬릿(Soller slit)을 사용하여 축방향 발산으로부터의 확산을 최소화시켰다. 시편으로부터 240 mm에 위치하는 주사 위치-감응 검출기 (엑스'셀러레이터(X'Celerator)) 및 데이터 콜렉터(Data Collector) 소프트웨어 v. 2.2b를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다. 적용가능할 경우, 거울 앞의 발산 슬릿 (DS) 및 입사 빔 산란방지 슬릿 (SS)을 비롯한 각 패턴에 대한 데이터 획득 파라미터는 본 개시내용의 데이터 섹션에서 이미지 위에 제시되어 있다.

대안적으로, 긴, 미세-초점 공급원 및 니켈 필터를 이용하여 생성된 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용하여 패널리티컬 엑스'퍼트 프로 MPD 회절계를 이용하여 XRPD 패턴을 수집하였다. 대칭 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 기하 구조를 이용하여 회절계를 구성하였다. 분석에 앞서, 규소 시편 (NIST SRM 640d)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST 증명된 위치와 일치하는지를 확인하였다. 샘플 시편을 규소 0-배경 기재 중앙에 위치하는 원형의 박층으로서 제조하였다. 산란방지 슬릿 (SS)을 사용하여 대기에 의해 발생되는 배경을 최소화시켰다. 입사 및 회절된 빔에 대한 솔러 슬릿을 사용하여 축방향 발산으로부터의 확산을 최소화시켰다. 샘플로부터 240 mm에 위치하는 주사 위치-감응 검출기 (엑스'셀러레이터) 및 데이터 콜렉터 소프트웨어 v. 2.2b를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다. 발산 슬릿 (DS) 및 입사 빔 SS를 비롯한 각 패턴에 대한 데이터 획득 파라미터는 본 개시내용의 데이터 섹션에서 이미지 위에 제시되어 있다.

실시예 16: 화합물 A 및 타르타르산을 포함하는 정제 제조

화합물 A 및 타르타르산을 함유하는 2개의 정제 배치를 동일한 방법에 따라 습식 과립화를 이용하여 제조하였다. 배치 제제 및 제조 방법은, 제제화에서 사용된 성분의 양, 및 이어서, 배치 1 및 배치 2 중 정제의 조성을 보여주는 표 13에 제공되어 있다.

<표 13>

IG - 과립내; EG - 과립외

정제 배치 1 및 배치 2를 제조하는 제조 방법:

1. 모든 과립내 성분 (IG)을 계량하고, 모르타르에서 적어도 1분 동안 스페튤라를 이용하여 혼합하였다.

2. 혼합하면서, 적절한 과립화 습윤 상태를 달성할 때까지 물을 5% 증가분으로 천천히 첨가하였다. 첨가된 물의 총량은 성분의 혼합물의 약 20% w/w였다.

3. 습식 매스를 18 메쉬 스크린을 통해 통과시키고, 과립을 수집하고, 오븐에서 35℃에서 밤새도록 건조시켰다.

4. 수집된 과립을 측정하고, 그에 맞춰 각 과립외 성분 (EG)의 양을 계산하였다.

5. 과립외 Ac-di-sol 및 아비셀(Avicel)을 계량하고, 과립과 2분 동안 혼합하였다.

6. 스테아르산 마그네슘을 계량하고, 단계 5의 블렌드와 0.5분 동안 혼합하였다.

7. 생성된 블렌드를 압착시켜 400 mg 정제 중량의 3/8" 표준 둥근 오목 툴링을 이용하여 정제를 수득하였다. 압착을 위한 블렌드 중량 범위는 390 내지 410 mg이었다. 10 내지 15 kp 경도를 달성할 수 있도록 압착력을 조정하였다.

실시예 17: 화합물 A 및 시트르산을 포함하는 정제 제조

실시예 16의 타르타르산 정제와 유사한 방법에 따라 습식 과립화를 이용하여 화합물 A 및 시트르산을 함유하는 정제를 제조하였다. 배치 제제 및 제조 방법은, 제제화에서 사용된 성분의 양, 및 이어서, 배치 1 중 정제의 조성을 보여주는 표 14에 제공되어 있다.

<표 14>

IG - 과립내; EG - 과립외

정제 배치 1을 제조하는 제조 방법:

1. 모든 과립내 성분 (IG)을 계량하고, 과립기에서 적어도 1분 동안 혼합하였다.

2. 혼합하면서, 적절한 과립화 습윤 상태를 달성할 때까지 물을 증분 방식으로 천천히 첨가하였다. 첨가된 물의 총량은 성분의 혼합물의 약 20% w/w였다.

3. 습식 매스를 25℃에서 밤새도록 건조시킨 후, 유동층 건조기에서 50℃에서 대략 40분 동안 건조시켰다.

4. 과립을 수집하고, 밀링하고, 측정하고, 그에 맞춰 각 과립외 성분 (EG)의 양을 계산하였다.

5. 과립외 Acdisol 및 아비셀을 계량하고, 과립과 2분 동안 혼합하였다.

7. 생성된 블렌드를 압착시켜 150 mg 정제 중량의 7 mm 표준 둥근 오목 툴링을 이용하여 정제를 수득하였다. 10 내지 15 kp 경도를 달성할 수 있도록 압착력을 조정하였다.

8. 대략 3%의 중량 획득을 달성할 때까지 생성된 정제 코어를 팬 코터에서 수성 오파드라이(Opadry)로 코팅하였다.

실시예 18 - pH 6.8에서의 화합물 A 및 시트르산 또는 타르타르산을 포함하는 정제의 용해

실시예 16 및 17에 개요된 방법을 사용하여 본 실시예에서 사용된 정제를 제조하였다. 50 mg의 화합물 A를 포함하여, 총 중량 ~150 mg으로 정제를 제조하였다.

표 15는 500 mL의 50 mM 포스페이트-완충처리된 염수 (pH 6.8) 중 화합물 A 및 시트르산, 등가량의 락토스 또는 타르타르산을 함유하는 정제의 용해 속도를 보여주는 것이다. 각 조성물 (시트르산, 락토스 및 타르타르산)을 3개의 별도의 실험에서 시험하였다.

<표 15>

용해 속도

실험의 각 샘플에 대하여 제시된 용해는 용해된 화합물 A의 비율(%)로 기재된 것이다.

표 15의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, pH 6.8에서 시트르산 정제 및 타르타르산 정제 중의 화합물 A가 락토스 정제 중에서보다 더욱 쉽게 용해되었다.

실시예 19 - 화합물 A 및 타르타르산을 포함하는 정제의 생체내 시험

배치 2의 정제 (실시예 16, 표 13)를 사용하여 본 연구를 수행하였다. 정제를 11마리의 개에게 경구로 투여하였다. 4마리의 개는 정제 투여 30분 전에 근육내로 펜타가스트린 (6 ㎍/kg)을 받았다. 4마리의 개는 정제 투여 2시간 전에 경구로 파모티딘 (40 mg/개)을 받았다. 3마리의 개는 어떠한 전처리도 받지 않았다.

파모티딘은 위산 생산을 억제시키고, 이는 위 pH를 상승시키는 데 (즉, 더욱 중성인 상태로 만드는 데) 사용된다. 펜타가스트린은 위산 생산을 자극시키고, 이는 위 pH를 하락시키는 데 (즉, 더욱 산성인 상태로 만드는 데) 사용된다.

개를 밤새도록 금식시켰고, 각 개는 150 mg의 화합물 A를 함유하는 단일 정제를 받았다. 개의 체중은 각각 대략 10 kg인 것으로 측정되었고, 표적 투약률은 15 mg/kg이었다.

화합물 A의 현탁액 (즉, 타르타르산 또는 시트르산을 포함하는 것)을 사용하여 유사한 선행 연구를 수행하였고, 본 연구의 결과를 상기 선행 연구의 결과와 비교하였다.

혈액 샘플을 투약 이전, 및 투약 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 32, 및 48시간째에 수집하였다. 혈액을 원심분리하여 혈장을 수득하고, 이를 LC-MS에 의해 화합물 A의 수준에 대하여 검정하고, 약동학적 파라미터를 계산하였다. 약동학적 파라미터를 실제 측정된 농도로 기록하였고, 또한 각 개별 개의 체중에 맞게 조정하였다. 검출 한계 미만 (BLQ)인 농도는 계산을 위해 0인 것으로 간주하였다.

표 16은 개에게 경구로 투여된 배치 2의 타르타르산 정제 중의 화합물 A의 평균 약동학적 파라미터를 보여주는 것이다.

<표 16>

펜타가스트린, 파모티딘으로 전처리된 개, 및 전처리를 받지 않은 개는 거의 동일한 그룹 평균 C최대 및 AUC 값을 가졌다 (표 16).

본 연구 결과는 위장 pH 차이에 기인하여 나타나는 화합물 A 흡수의 변동성은 화합물 A를 타르타르산을 함유하는 정제로 제제화함으로써 극복될 수 있다는 것을 제안한다. 이는 타르타르산을 함유하는 제제 중에서 형성된 타르트레이트 염의 개선된 특성에 기인할 것이라는 것을 가설로 한다.

본 개시내용은 언급된 목적 및 이점 뿐만 아니라, 그에 내재하는 것을 수득하기 위해 잘 적합화될 수 있다는 것을 통상의 기술자는 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 바람직한 실시양태를 대표하는 것으로서 본원에 기술된 방법, 변수, 및 조성물은 예시적인 것이며, 본 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 그의 변화 및 다른 용도가 통상의 기술자에게 떠오를 수 있고, 이는 본 개시내용의 정신 범위 내에 포함되고, 본 청구범위의 범주에 의해 정의된다.

Claims

구리 Kα 방사선을 사용하여 수집된, 11.69, 16.22 및 21.14 옹스트롬의 d-간격에 상응하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤젠술폰아미드의 결정질 시트레이트 형태 A.
제1항에 있어서, 추가로 9.38 및 26.31 옹스트롬의 d-간격을 특징으로 하는 결정질 시트레이트 형태 A.
제2항에 있어서, 추가로 14.41 및 19.51 옹스트롬의 d-간격을 특징으로 하는 결정질 시트레이트 형태 A.
제1항에 있어서, 구리 Kα 방사선을 사용하여 수집된, 도 3의 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 유사한 결정질 시트레이트 형태 A.
제1항에 있어서, 추가로 1:1의 화합물 A 대 시트레이트 비를 보여주는 양성자 핵자기 공명 (NMR) 데이터를 특징으로 하는 결정질 시트레이트 형태 A.
제1항에 있어서, 추가로 최대 160℃까지 무시할만한 중량 손실, 및 160℃ 내지 250℃에서의 약 24 wt%의 단계적 중량 손실을 보여주는 DSC 및 TGA 써모그램을 특징으로 하는 결정질 시트레이트 형태 A.
제6항에 있어서, 도 4의 DSC/TGA 써모그램과 실질적으로 유사한 결정질 시트레이트 형태 A.
제1항의 결정질 시트레이트 형태 A 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
P2X3 또는 P2X2/3 수용체에 의해 매개되는 병태 조정을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항의 결정질 시트레이트 형태 A를 투여하는 것을 포함하는, P2X3 또는 P2X2/3 수용체에 의해 매개되는 병태를 조정하는 방법.
제9항에 있어서, P2X3 또는 P2X2/3 수용체에 의해 매개되는 병태가 기침, 만성 기침 및 기침 충동으로부터 선택되는 것인 방법.
구리 Kα 방사선을 사용하여 수집된, 11.25, 18.73, 및 22.67 옹스트롬의 d-간격에 상응하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤젠술폰아미드의 결정질 타르트레이트 형태 F.
제11항에 있어서, 추가로 12.06 및 17.74 옹스트롬의 d-간격을 특징으로 하는 결정질 타르트레이트 형태 F.
제12항에 있어서, 추가로 9.22 및 26.52 옹스트롬의 d-간격을 특징으로 하는 결정질 타르트레이트 형태 F.
제11항에 있어서, 구리 Kα 방사선을 사용하여 수집된, 도 11의 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 유사한 결정질 타르트레이트 형태 F.
제11항에 있어서, 추가로 2:1의 화합물 A 대 타르트레이트 비를 보여주는 양성자 핵자기 공명 (NMR) 데이터를 특징으로 하는 결정질 타르트레이트 형태 F.
제11항에 있어서, 추가로 TGA에 의해 27-100℃에서 약 6.6 wt%의 초기의 중량 손실 단계, 및 DSC에 의해 125℃에서 광범위한 흡열반응을 보여주는 DSC 및 TGA 써모그램을 특징으로 하는 결정질 타르트레이트 형태 F.
제16항에 있어서, 도 12의 DSC/TGA 써모그램과 실질적으로 유사한 결정질 타르트레이트 형태 F.
제11항의 결정질 타르트레이트 형태 F 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
P2X3 또는 P2X2/3 수용체에 의해 매개되는 병태 조정을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제11항의 결정질 타르트레이트 형태 F를 투여하는 것을 포함하는, P2X3 또는 P2X2/3 수용체에 의해 매개되는 병태를 조정하는 방법.
제19항에 있어서, P2X3 또는 P2X2/3 수용체에 의해 매개되는 병태가 기침, 만성 기침 및 기침 충동으로부터 선택되는 것인 방법.