CN110087654A - P2x3拮抗剂的结晶盐和多晶型物 - Google Patents

Abstract

本发明提供5‑(2,4‑二氨基‑嘧啶‑5‑基氧基)‑4‑异丙基‑2‑甲氧基‑苯磺酰胺的新的盐和多晶型物，它们可潜在地用于调节由P2X3或P2X2/3受体介导的病症。本发明还提供药物制剂以及向有需要的个体施用和给药这些盐和多晶型物的方法。

Description

P2X3拮抗剂的结晶盐和多晶型物

背景技术

本发明涉及5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺(“化合物A”)或其盐的结晶形式。

呼吸道或气道参与极其重要的气体交换过程，以支持摄入氧气和消除二氧化碳的需要。迷走神经的自主神经控制气管支气管树的平滑肌，从而控制气道的管径，以及分泌物(粘液和体液)的释放和移动。在脑干核内协调控制，脑干核依赖于大量输入来自气道组织的迷走神经感觉信号进而传达有意识的感觉并触发自主反射来调节自愿和自主流出。迷走神经感觉纤维主要来自颈神经节和节神经节内的细胞体，它们的活动受一系列化学物质(例如ATP)的调节，所述化学物质使迷走传入神经敏感，并充当汇聚的(convergent)机械感应气道信号。

ATP激活嘌呤受体(例如，P2X3和P2X2/3)，其介导许多生理和病理作用。ATP刺激感觉神经末梢并使其敏感，导致强烈的感觉(例如，疼痛、不适、紧迫感、瘙痒和冲动)以及感觉神经放电的明显增加，这主要是通过支配啮齿动物和人类组织和器官，尤其是空腔脏器，的传入神经纤维上的P2X3受体激活。

化合物A记载于国际公开WO2005/095359(公开于2005年10月13日)和第7,858,632号美国专利(公开于2005年9月22日)中，它们通过引用整体并入本文。化合物A是P2X3和/或P2X2/3抑制剂，可潜在地用于治疗呼吸道病症和障碍以及其他病症中的咳嗽、慢性咳嗽和咳嗽的冲动。

发明内容

本发明公开了化合物A的盐形式和多晶型物。在一个实施方案中，多晶型物是化合物A的结晶游离碱形式A。在另一个实施方案中，多晶型物是化合物A的结晶柠檬酸盐形式A。在另一个实施方案中，多晶型物是化合物A的结晶柠檬酸盐形式B。在另一个实施方案中，多晶型物是化合物A的结晶酒石酸盐形式A。在又一个实施方案中，多晶型物是化合物A的结晶酒石酸盐形式F。

附图说明

图1是化合物A游离碱形式A的特征XRPD图。

图2是化合物A游离碱形式B的特征XRPD图。

图3是化合物A的柠檬酸盐形式A的特征XRPD图。

图4是化合物A的柠檬酸盐形式A的DSC与TGA的叠加图。

图5是化合物A的柠檬酸盐形式A的DVS等温线。

图6是化合物A的柠檬酸盐形式B的特征XRPD图。

图7是化合物A的酒石酸盐形式A的特征XRPD图。

图8是化合物A的酒石酸盐形式A的DSC与TGA的叠加图。

图9是化合物A的酒石酸盐形式A、形式B和形式C的XRPD叠加图。

图10是化合物A的酒石酸盐形式D的特征XRPD图。

图11是化合物A的酒石酸盐形式F的特征XRPD图。

图12是化合物A的酒石酸盐形式F的DSC与TGA的叠加图。

图13是化合物A的酒石酸盐形式F的DVS等温线。

图14是化合物A的酒石酸盐形式G的特征XRPD图。

图15是化合物A的酒石酸盐形式H的特征XRPD图。

图16是化合物A与等摩尔当量的柠檬酸的干研磨物的XRPD叠加图。

图17是化合物A与等摩尔当量的柠檬酸的湿研磨物的XRPD叠加图。

具体实施方式

本文公开了化合物A的新的盐和结晶形式，化合物A为P2X3和/或P2X2/3受体的抑制剂。化合物A，5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺，具有下式：

化合物A可以使用国际公开WO2005/095359(公开于2005年10月13日)和第7,858,632号美国专利(公开于2005年9月22日)中记载的方法制备。

从制备方法的角度来看，本文所述的化合物A或其盐的新的结晶形式，特别是柠檬酸盐形式A、酒石酸盐形式A和酒石酸盐形式F，可以稳定地且恒定地提供，并且可用于潜在地治疗由P2X3和/或P2X2/3介导的病症。如下文所更详细地描述的，与游离碱形式相比，这些结晶多晶型物具有许多出乎意料的性质。

在一个实施方案中，与其他形式相比，本文所述的结晶多晶型物具有改善的性质。

本文公开的化合物A的新的结晶形式具有P2X3和/或P2X2/3抑制作用，因此可潜在地用作治疗病症或障碍的药剂，所述病症或障碍包括但不限于个体中的泌尿道(又名尿路病)障碍、与泌尿道相关的疾病状态(又称泌尿道疾病状态)、膀胱过度活动症(又称逼尿肌过度活跃症或急迫性尿失禁)、出口梗阻(又称良性前列腺肥大)、出口功能不全、盆腔超敏症、膀胱疼痛综合征、子宫内膜异位、呼吸系统症状、与呼吸系统疾病相关的咳嗽或咳嗽的冲动、哮喘、高血压、心力衰竭、呼吸困难(又称呼吸急促)、睡眠呼吸暂停、颈动脉体高张性(hypertonicity)和反射亢进的症状和体征(例如，呼吸困难和疲劳)以及交感过度兴奋。此外，上呼吸道感染的症状和体征(包括咽炎、鼻炎、鼻充血、hypertussivity以及以鼻漏和打喷嚏为目标的病症的感冒和流感症状)可以通过本文公开的化合物A潜在地治疗。

特别地，化合物A或其盐的新结晶形式以及化合物A本身可潜在地用作药剂，例如用于治疗呼吸系统症状、与呼吸系统疾病相关的咳嗽或咳嗽的冲动、哮喘。

X射线粉末衍射(XRPD)研究广泛用于表征分子结构、结晶度和多晶型。在PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪上使用Optix长细焦源产生的Cu辐射入射光束产生本文公开的新多晶型物的XRPD图。更详细的XRPD条件记载在实施例部分中。

化合物A的游离碱形式A的XRPD图显示在图1中。该物质可用作制备其他形式的起始材料，如实施例部分中所更详细描述的。

在一个实施方案中，化合物A的柠檬酸盐形式A的XRPD图显示在图3中。在一个实施方案中，柠檬酸盐形式A显示出对应于d-间距为11.69、16.22和21.14埃的特征衍射峰。在另一个实施方案中，柠檬酸盐形式A的特征还在于d-间距为9.38和26.31埃。在另一个实施方案中，柠檬酸盐形式A的特征甚至还在于d-间距为14.41和19.51埃。在另一个实施方案中，柠檬酸盐形式A的特征还在于d-间距为16.95和22.18埃。

在一个实施方案中，柠檬酸盐形式A的XRPD图显示出对应于d-间距9.38、11.69、14.41、16.22、16.95、19.54、21.14、22.18和26.31埃的特征衍射峰。

除了上述XRPD图谱之外，柠檬酸盐形式A还通过质子核磁共振(NMR)谱来表征。在一个实施方案中，质子NMR数据表明化合物A与柠檬酸根的比例为1：1。

使用DSC(差示扫描量热法)和TGA(热重分析)进一步表征柠檬酸盐形式A。在一个实施方案中，图4中显示了柠檬酸盐形式A的DSC/TGA温谱图。通过TGA观察到直至160℃的温度下的重量损失可忽略不计，这与无水/非溶剂化物质一致。在160℃和250℃之间阶梯式的减重约24重量％并且通过DSC在200℃时开始吸热，这很可能表明材料同时发生熔融和分解。

在一个实施方案中，柠檬酸盐形式A的热台图像证实了熔融起始于约193℃，略低于图4的DSC温谱图中标出的熔融起始点(200℃)。

通过DVS(动态蒸汽吸附)分析进一步表征柠檬酸盐形式A。在一个实施方案中，图5所示的DVS等温线示出了低的动力学吸湿性(在5％和95％RH之间，0.11％的总重量增加/损失)。

与游离碱形式A相比，柠檬酸盐形式A具有出乎意料的性质。在一个实施方案中，与游离碱形式A相比，柠檬酸盐形式A表现出改善的水溶性，并且在6mg/mL的浓度下在没有表现出歧化迹象，时间最长达一个月。另外，在约97％相对湿度下对盐处理14天后没有发现潮解。

在一个实施方案中，化合物A的柠檬酸盐形式B的XRPD图显示在图6中。在一个实施方案中，柠檬酸盐形式B表现出对应于d-间距为8.42、16.15和23.04埃的特征衍射峰。在另一个实施方案中，柠檬酸盐形式A的特征还在于d-间距为5.71和18.77埃。在另一个实施方案中，柠檬酸盐形式A的特征甚至还在于d-间距为11.30和26.01埃。在另一个实施方案中，柠檬酸盐形式A的特征还在于d-间距为12.93和25.02埃。

在一个实施方案中，柠檬酸盐形式B的XRPD图显示出对应于d-间距为5.71、8.42、11.30、12.93、16.15、18.77、23.04、25.02和26.01埃的特征衍射峰。

在一个实施方案中，柠檬酸盐形式B的质子NMR表明化合物A和柠檬酸根的比例为1：1，仅存在少量残余乙醇。由于NMR溶剂(氘代DMSO)中固有存在着水，任何可能存在的水都不能通过质子NMR定量。

在一个实施方案中，Karl Fischer分析表明含有柠檬酸盐形式B的样品含有约3重量％的水。该水量与1：1柠檬酸盐的一水合物相关。

在一个实施方案中，化合物A的酒石酸盐形式A的XRPD图显示在图7中。

在一个实施方案中，酒石酸盐形式A的质子NMR谱表明了2:1盐，其中每摩尔化合物A具有0.4摩尔EtOH，这表明化合物A/酸/乙醇化学计量比为约2：1：1。

在一个实施方案中，酒石酸盐形式A的DSC与TGA温谱图的叠加图显示在图8中。在DSC温谱图中具有在78℃处的最大峰值以及在95℃处的肩峰的宽吸热峰对应于通过TGA在23-115℃下约5％的重量损失，该重量损失与溶剂的损失一致。重量损失的大小与每摩尔2：1化合物A酒石酸盐约1摩尔EtOH一致，与通过质子NMR测量到的EtOH的量一致。为约4重量％的另外的重量损失阶段对应于吸热事件，该吸热事件最大峰值在158℃处，很可能对应于盐同时发生熔融、解离和分解。

在一个实施方案中，化合物A的酒石酸盐形式F的XRPD图显示在图11中。在一个实施方案中，酒石酸盐形式F表现出对应于d-间距为11.25、18.73和22.67埃的特征衍射峰。在另一个实施方案中，酒石酸盐形式F的特征还在于d-间距为12.06和17.74埃。在另一个实施方案中，酒石酸盐形式F的特征甚至还在于d-间距为9.22和26.52埃。在另一个实施方案中，酒石酸盐形式F的特征还在于d-间距为16.37和21.69埃。

在一个实施方案中，酒石酸盐形式F的XRPD图显示出对应于d-间距为9.22、11.25、12.06、16.37、17.74、18.73、21.69、22.67和26.52埃的特征衍射峰。

除了上述XRPD图谱之外，酒石酸盐形式F还通过质子核磁共振(NMR)分析表征。在一个实施方案中，质子NMR谱表明了2：1化合物A酒石酸盐。

通过DSC和TGA进一步表征酒石酸盐形式F。在一个实施方案中，图12中显示了酒石酸盐形式F的DSC与TGA温谱图的叠加图。通过TGA在27-100℃之间约6.6wt％的初始重量损失阶段对应于通过DSC在125℃处的宽吸热峰，这很可能对应于溶剂的损失。重量损失相当于每摩尔2：1盐约3摩尔水，与晶胞体积所允许的水量一致。在100和180℃之间几乎没有观察到重量损失。在179℃处相对尖的吸热峰之后，紧接着是在180℃以上急剧上升的重量损失，这很可能表明脱水物质同时发生熔融和分解。

在一个实施方案中，酒石酸盐形式F的热台显微照相分析示出了在70℃和98℃之间的双折射变化，对应于在TGA和DSC数据中观察到的阶梯式的重量损失和宽吸热峰，这很可能表明样品在加热时脱水。在约171℃和176℃之间观察到熔融，证实了开始于173℃的尖的DSC吸热峰对应于脱水物质的熔融。

在一个实施方案中，酒石酸盐形式F的Karl Fischer分析表明了约7.3％的水，相当于每摩尔2：1盐约3.7摩尔的水。该水含量略高于通过TGA重量损失所表明的约3摩尔水。

在一个实施方案中，酒石酸盐形式F的DVS等温线显示在图13中。该物质在平衡至5％RH时表现出相对小的重量损失(0.29重量％)，这表明水合物很可能在吸附开始时保持完整。注意到在5％和95％RH之间具有显著的吸湿性，样品总共增重约4.23重量％。大约一半的增重在5％和85％RH之间逐渐发生，而另一半则发生在在85％和95％RH之间的单个阶段(step)中。

尽管从DVS实验观察到显著的重量增加，但是在筛选期间，水合物质在约97％RH下没有显示出潮解迹象。解吸曲线反映了吸附曲线，观察到非常小的滞后现象。在95％和5％RH之间发生的总重量损失为约4.25重量％，约一半的重量损失发生在在95％和85％RH之间的单个阶段中。后-DVS样品的XRPD表明没有形式变化。

与化合物A游离碱形式A相比，酒石酸盐形式F通过溶剂添加(solvent addition)表现出改善的水溶性，尽管观察到纯水中在1天后开始歧化。

实施例

实施例1：化合物A的游离碱形式A的表征

将化合物A的游离碱形式A用作起始材料以获得其他盐和形式。游离碱形式A通过XRPD和质子NMR光谱表征。XRPD图(图1)显示出与结晶物质一致的尖峰，并且成功地被指标化(indexed)。从指标化方案(indexing solution)获得的晶胞体积与无水/非溶剂化的化合物A一致。该物质的质子NMR光谱与化合物A游离碱的化学结构一致。

使用游离碱形式A进行盐筛，得到如下文所更详细描述的盐和多晶型物。

表1中提供了化合物A游离碱形式A在各种溶剂中的溶解度估计值(通过溶剂添加)。该物质表现出在所有测试溶剂中低的溶解度至有限的溶解度。

表1.化合物A游离碱形式A在各种溶剂中的溶解度近似值

溶剂	溶解度(mg/mL)<sup>a</sup>
		丙酮	<1
ACN	<2
		DMSO	20
EtOAc	<1
		EtOH	<1
MeOH	1
		TFE	2
水	<1
		丙酮/水50：50(v/v)	<1
ACN/水90：10(v/v)	1

^a溶解度基于用于得到溶液的总溶剂计算；由于所使用的溶剂部分的体积或慢的溶解速率，实际的溶解度可能更高。数值四舍五入为最接近的整数。如果通过目视评估确定没有发生溶解，那么数值以“＜”报告。

实施例2：化合物A的游离碱形式B

游离碱形式B可以由化合物A游离碱的丙酮溶剂化物组成，然而并未确认其化学组成。XRPD图(图2)被成功指标化，证实了样品主要或完全由单晶相组成。从指标化方案获得的晶胞体积可以容纳每摩尔化合物A游离碱至多约1摩尔的丙酮。

实施例3：化合物A的盐筛

使用游离碱形式A和柠檬酸和L-酒石酸分别建立盐筛。通过将化合物A游离碱与所选择的酸以1：1的摩尔比混合开始筛选。由于游离碱的低溶解度，大多数实验涉及向游离碱浆液中加入酸(作为固体或溶液)。在一些实验中，在接触后获得了澄清或接近澄清的溶液，然后进行沉淀，这表明了盐的形成。用于获得柠檬酸盐和酒石酸盐的详细实验条件列于表2中。

表2.使用游离碱形式A作为起始材料的化合物A的盐筛

^a摩尔比以API/酸给出。

^bAPI＝化合物A游离碱形式A。

^c除非另有说明，否则所报告的温度(℃)为过渡最大值。将温度四舍五入为最接近的度数。

^d在某温度下的重量损失(％)；将重量变化(％)四舍五入至小数点后1位；将温度四舍五入为最接近的度数。

^a除非另有说明，否则所报告的温度(℃)为过渡最大值。将温度四舍五入至最接近的度数。

^b在某温度下的重量损失(％)；将重量变化(％)四舍五入至小数点后1位；将温度四舍五入为最接近的度数。

^a除非另有说明，否则所报告的温度(℃)为过渡最大值。将温度四舍五入至最接近的度数。

^a在某温度下的重量损失(％)；将重量变化(％)四舍五入至小数点后1位；将温度四舍五入为最接近的度数。

从第一轮实验中发现了几种新物质，但是在许多XRPD图中观察到过量的未反应的游离碱。在下一轮实验中加入过量的酸(化合物A/酸为1：1.2至1：1.5)以避免游离碱沉淀。该技术在产生为单一固相的新物质方面更为成功。通常，如果指标化成功的话，对独特的物质进行XRPD指标化以测量相纯度和晶胞体积所允许的可能的化学计量比。

选择物质再通过质子NMR表征以确认化学组成。将发现被溶剂化的某些感兴趣的物质在各种条件下干燥，以产生无水/非溶剂化盐形式。另外，评估选择盐的水溶性和物理稳定性的近似值。

从初始筛选中获得包括柠檬酸盐形式A和酒石酸盐形式A、D和F的独特形式。

除了发现的经确认的潜在的盐之外，在丙酮中进行的若干次盐筛实验产生了被称为很可能是游离碱形式B的物质。从XRPD指标化方案获得的晶胞体积可以容纳化合物A游离碱，每摩尔化合物A至多1摩尔丙酮。考虑到均来自含丙酮溶剂体系的多个制备物以及晶胞体积，该物质很可能由化合物A游离碱的丙酮溶剂化物组成。

观察到酒石酸盐的多个形式。化合物A酒石酸盐表现出形成几种溶剂化形式以及水合物的倾向。

使用1M L-酒石酸水溶液在EtOH中进行盐形成实验得到酒石酸盐形式A。酒石酸盐形式A的表征数据表明了一种EtOH溶剂化的半酒石酸盐。基于此，将酒石酸盐形式A在约66℃下在真空下干燥1天，转化为新物质，称为酒石酸盐形式B，重量损失约9％。观察到一些XRPD峰位置与形式A的相似性，这可能表明在测试条件下的部分去溶剂化，因此将形式B样品在约83-86℃下再真空干燥1天，转化为另一种新物质，命名为酒石酸盐形式C。对于形式B，注意到形式C和形式A的XRPD图的相似性，这可能表明不完全的干燥。形式C用作若干酒石酸盐形成实验的种子，以获得无水/非溶剂化形式。

考虑到酒石酸盐有作为溶剂化物存在的倾向，建立了若干另外的实验以产生无水/非溶剂化酒石酸盐。使用酒石酸盐形式C的种子和2：1的化合物A/酸摩尔比(基于先前产生的酒石酸盐样品表征的可能优选的化学计量)在约70℃下在EtOH中进行盐形成实验。将所得浆液在约70-71℃下搅拌1天，得到酒石酸盐形式D，其为经证实的EtOH溶剂化物。在2-BuOH中建立另外的盐形成实验，也用形式C作为种子，以通过使用化学上体积较大(bulkier)的溶剂来防止溶剂化物形成。该实验得到形式E，其为2-BuOH溶剂化盐。

在确认了酒石酸盐的大量溶剂化物形式后，我们将焦点放在了形成水合物上。在约50℃的水中建立盐形成实验。采用略微升高的温度以增加游离碱的溶解度，这很可能会增加反应动力学并促进盐的形成。由实验得到了水合的半酒石酸盐，其被称为酒石酸盐形式F，并被选择用于进一步的研究。

所选择的柠檬酸盐和酒石酸盐物质通过在高相对湿度下处理以及估算环境温度下的水溶解度来评估。在～97％RH下，柠檬酸盐形式A和酒石酸盐形式B(干燥的EtOH溶剂化物)在7-14天后没有显示出任潮解迹象。与化合物A游离碱形式A相比，通过溶剂添加，柠檬酸盐形式A和酒石酸盐形式F均显示出改善的水溶性(柠檬酸盐为6mg/mL，酒石酸盐为2mg/mL，游离碱为<1mg/mL)。柠檬酸盐形式A在6mg/mL的浓度以及所测量pH约4的情况下保持澄清溶液最长达1个月，没有显示出任何歧化迹象。对于酒石酸盐形式F溶解度样品，观察到可能的歧化，因为在环境条件下放置1天后观察到少量白色沉淀物。

进一步表征柠檬酸盐形式A(无水/非溶剂化的1：1柠檬酸盐)和酒石酸盐形式F(水合2：1化合物A酒石酸盐)。两种物质均以约1-1.2g的规模成功再生产。通过将1M柠檬酸水溶液与化合物A游离碱形式A在EtOH中的浆液混合来制备柠檬酸盐形式A。以约5.6g的规模重复该实验，成功得到柠檬酸盐形式A。所得的物质用于柠檬酸盐形式A的简化稳定形式筛选。还通过如下成功地以约1g的规模放大酒石酸盐F：将L-酒石酸水溶液与游离碱形式A在约51℃下混合，接种酒石酸盐F形式，并在约51℃下搅拌混合物1天。将经扩大的酒石酸盐形式F物质用于在下文中更详细地描述的干燥和浆料研究。在下文中给出了放大两种物质的详细过程。

实施例4：化合物A的柠檬酸盐形式A.

柠檬酸盐形式A由无水/非溶剂化的1：1化合物A柠檬酸盐组成，并通过将柠檬酸水溶液加入到化合物A游离碱在EtOH中的浆液中并长时间搅拌来可再现地制备。在一个实施方案中，使用表2中列出的条件制备柠檬酸盐形式A.

化合物A的柠檬酸盐形式A的XRPD图显示在图3中。所观察到的主要的峰的列表分别显示在表3和4中。

表3.所观察到的柠檬酸盐形式A的XRPD峰的列表

表4.柠檬酸盐形式A的主要XRPD峰的列表

通过质子NMR分析柠檬酸盐形式A，光谱与存在少量残余EtOH的1：1化合物A柠檬酸盐一致。

柠檬酸盐形式A的DSC与TGA温谱图的叠加图显示在图4中。在最高达160℃时通过TGA观察到的重量损失可忽略不计，这与无水/非溶剂化物质一致。在160℃和250℃之间阶梯式的减重约24重量％对应于通过DSC的起始于200℃的吸热事件，这很可能表明物质同时发生熔融和分解。

物质的热台图像证实了熔融起始于约193℃，略低于图4中DSC温谱图中标记的熔融起始点(200℃)。

图5所示的DVS(动态蒸汽吸附)等温线表明了低的动力学吸湿性(在5％和95％RH之间总重量增加/减少约0.11％)。

柠檬酸盐形式A具有若干预料不到的性质。与游离碱形式A相比，它通过溶剂添加表现出改善的水溶性(6mg/mL)，并且在6mg/mL的浓度下在最长达约1个月的时间没有显示出歧化迹象。它具有在各种条件下改善的物理稳定性，并且在约97％RH下对该盐处理14天后没有表现出潮解。此外，从XRPD指标化方案获得的晶胞体积与无水/非溶剂化的1：1化合物A柠檬酸盐一致。

实施例5.化合物A柠檬酸盐形式B

柠檬酸盐形式B由1：1化合物A柠檬酸盐的可能的一水合物组成，并通过柠檬酸盐的放大反应(scale-up)来产生。通过XRPD(利用指标化)和质子NMR分析样品。

柠檬酸盐形式B的XRPD图(图6)被成功地指标化，这表明样品主要或完全由单晶相组成。晶胞体积与1：1的化合物A柠檬酸盐一致，并且可以容纳至多1摩尔水。

挑选柠檬酸盐形式B的XRPD图的峰，所观察到的主要的峰的列表分别显示在表5和表6中。

表5.所观察到的柠檬酸盐形式B的XRPD峰的列表

表6.柠檬酸盐形式B的主要XRPD峰的列表

样品的质子NMR证实了仅存在少量残余乙醇的1：1的化合物A柠檬酸盐。

Karl Fischer数据表明含有柠檬酸盐形式B的样品含有约3重量％的水。该水量与1：1柠檬酸盐的一水合物相关。

实施例6.化合物A的酒石酸盐形式A

酒石酸盐形式A由化合物A/酸/EtOH约为2：1：1的溶剂化的化合物A酒石酸盐组成。在一个实施方案中，该物质获自在EtOH中使用L-酒石酸进行的盐形成实验，如表2所示。

酒石酸盐形式A的XRPD图(图7)被成功地指标化，这表明样品主要或完全由单晶相组成。从指标化方案获得的晶胞体积可以容纳2：1化合物A酒石酸盐，其中每摩尔2：1盐存在至多2摩尔的EtOH。

酒石酸盐形式A的质子NMR谱与每摩尔化合物A具有0.4摩尔EtOH的2：1盐一致，这表明了化合物A/酸/EtOH为约2：1：1的化学计量。

酒石酸盐形式A的DSC与TGA温谱图的叠加图显示在图8中。在DSC温谱图中，具有在78℃处的最大峰值以及在95℃处的肩峰的宽吸热峰对应于通过TGA的在23℃和115℃之间约5％的重量损失，这与溶剂的损失一致。重量损失的大小与每摩尔2：1化合物A酒石酸盐约1摩尔EtOH一致，与通过质子NMR所测得的EtOH的量一致。约4重量％的另外的重量损失阶段对应于吸热事件，该吸热事件最大峰值在158℃处，很可能对应于盐同时发生熔融、解离和分解。

实施例7.化合物A的酒石酸盐形式B和形式C.

发现在约66℃下真空干燥1天后酒石酸形式A转化为新物质，该新物质被称为酒石酸盐形式B。注意到形式A(图9，上图)与形式B(图9，中图)的XRPD峰位置的相似性，这可能表明在那些条件下形式A的部分去溶剂化以及物质的混合物。

发现进一步在约83-86℃下真空干燥后酒石酸盐形式B转化为形式C(图9，下图)。将酒石酸盐形式B在约97％RH下处理14天，并没有显示出潮解迹象。

实施例8.化合物A的酒石酸盐形式D.

酒石酸盐形式D由化合物A/酸/EtOH为约2：1：1的溶剂化的化合物A酒石酸盐组成，并且最初由在约70℃下在EtOH中的盐形成实验产生(表2)。XRPD图被成功地指标化，这表明该物质主要或完全由单晶相组成(图10)。晶胞体积可以容纳2：1化合物A酒石酸盐，其中每摩尔2：1盐具有至多约2摩尔EtOH。

酒石酸盐形式D的质子NMR与化合物A/酸/EtOH摩尔比为2：1：1的EtOH溶剂化半酒石酸盐一致。

实施例9.化合物A的酒石酸盐形式F

酒石酸盐形式F由化合物A/酸/水为约2：1：3的水合化合物A酒石酸盐组成，然而水含量可能是变化的。该物质通过在约50℃下将化合物A游离碱形式A与L-酒石酸水溶液混合而可再现地制备(表7)。

表7.化合物A的酒石酸盐形式F

与化合物A游离碱相比，酒石酸盐形式F具有改善的水溶性(分别为2mg/mL与<1mg/mL)。该物质显示出在纯水中的一些歧化、吸湿性以及转化为多种溶剂化形式的倾向。通过XRPD(图11)、质子NMR、DSC、TGA、热台显微镜法、DVS和Karl Fischer滴定法表征酒石酸盐形式F。

来自指标化方案的晶胞体积与存在至多约3摩尔水的2：1化合物A酒石酸盐一致(即晶胞可以容纳2：1：3的化合物A/酸/水)。在多个制备物之间观察到选择峰的轻微峰移，这可能表明变化的水含量。

挑选酒石酸盐形式F的XRPD图的峰，所观察到的主要的峰的列表分别显示在表8和9中。

表8.所观察到的酒石酸盐形式F的XRPD峰的列表

表9.酒石酸盐形式F的主要XRPD峰的列表

酒石酸盐形式F的质子NMR谱与2：1化合物A酒石酸盐一致。

酒石酸盐形式F的DSC与TGA温谱图的叠加图显示在图12中。通过TGA在27-100℃之间的约6.6重量％的初始重量损失阶段对应于通过DSC在125℃下的宽吸热峰，这可能对应于溶剂损失。重量损失相当于每摩尔2：1盐约3摩尔水，与晶胞体积所允许的水量一致。在100-180℃之间几乎观察不到重量损失。

酒石酸盐形式F的热台显微照相分析表明在70℃和98℃之间观察到的双折射变化，这对应于TGA和DSC数据中所观察到的阶梯式的重量损失和宽吸热峰，这可能表明样品在加热时脱水。在约171℃和176℃之间观察到熔融，证实了开始于173℃的尖的DSC吸热峰对应于经脱水的物质的熔融。

酒石酸盐形式F的Karl Fischer分析显示约7.298％的水，相当于每摩尔2：1盐约3.7摩尔水。该水含量略高于由TGA重量损失所示的以及晶胞体积所允许的约3摩尔水。

酒石酸盐形式F的DVS等温线显示在图13中。该物质在平衡至5％RH(0.29重量％)时表现出相对小的重量损失，这表明水合物可能在吸附开始时保持完整。注意到在5％和95％RH之间有显著的吸湿性，其中样品总共增重约4.23重量％。约一半的增重在5％和85％RH之间逐渐发生，而另一半则发生在在85％和95％RH之间的单个阶段(step)中。

尽管从DVS实验观察到显著的重量增加，但是在筛选期间，水合物质在约97％RH下没有显示出潮解迹象。解吸曲线反映了吸附曲线，观察到非常小的滞后现象。在95％和5％RH之间发生的总重量损失为约4.25重量％，约一半的重量损失发生在在95％和85％RH之间的单个阶段(step)中。后-DVS样品的XRPD表明没有形式变化。

与化合物A游离碱形式A相比，酒石酸盐形式F通过溶剂添加表现出改善的水溶性，然而观察到在纯水中在1天后开始歧化。

发现酒石酸盐形式F在脱水后转化为不同的酒石酸盐形式，并且通过在约97％RH下施加应力而转化回形式F(具有微小的额外的XRPD峰)。

实施例10.化合物A的酒石酸盐形式G

酒石酸盐形式G由化合物A/酸/ACN为约2：1：2的溶剂化酒石酸盐组成，由在约76℃下在ACN中的酒石酸盐形式F的浆液产生。形式G的XRPD图显示在图14中，表明样品主要或完全由单晶相组成。从指标化方案获得的晶胞体积可以容纳2：1化合物A酒石酸盐，其中每摩尔2：1盐具有至多2摩尔ACN。

酒石酸盐形式G的质子NMR谱与化合物A/酒石酸/CAN为约2：1：2的溶剂化盐一致。

实施例11.化合物A的酒石酸盐形式H

酒石酸盐形式H由化合物A/酸/THF为约2：1：1.5的溶剂化酒石酸盐组成，并且可能与IPA同构溶剂化。该物质由浆液实验产生，该实验从在THF(产生形式H)以及在IPA(产生形式H和形式D的混合物)中的酒石酸盐形式F开始。由THF产生的形式H的XRPD图被成功地指标化，这表明该物质主要或完全由单晶相组成(图15)。形式H的晶胞参数类似于酒石酸盐形式F(水合物)的那些，这可能暗示同构物质，尽管XRPD图在峰位置和峰强度方面表现出显著差异。形式H的晶胞体积显著大于形式F的晶胞体积，并且每摩尔2：1化合物A/酒石酸盐可以容纳至多2摩尔THF。

来自THF的形式H的样品的质子NMR谱与化合物A/酒石酸/THF为约2：1：1.5的溶剂化盐一致。

考虑到产生形式H的各种溶剂以及晶胞参数的比较，形式H可以由包含THF、IPA和水的半酒石酸盐的同构溶剂化物家族组成。

实施例12.研磨研究以及简短的稳定形式筛选

为了评估制剂制备期间可能的柠檬酸盐形成，使用游离碱形式A和1摩尔当量的柠檬酸进行两次研磨实验，如表10所示。

表10.使用化合物A游离碱形式A和柠檬酸的研磨实验

在一个实验中，将组分在干燥条件下一起研磨，而另一个研磨实验包括加入少量水以模拟湿法制粒。干法研磨得到游离碱和柠檬酸的物理混合物(图16)，而湿法研磨得到具有微量未反应的游离碱的柠檬酸盐形式A(图17)。这些结果表明，诸如湿法制粒的配制方法可能有助于在含有化合物A游离碱和柠檬酸的制剂中形成柠檬酸盐。另外，通过几批配制片剂的XRPD分析证实了制剂中的盐形成，除了制剂的其他结晶组分外，所述配制片剂显示出与柠檬酸盐形式一致的峰。

表11中显示了柠檬酸盐形式A的溶解度近似值。

表11.在环境温度下化合物A盐在各种溶剂中的溶解度近似值

^a溶解度基于用于得到溶液的总溶剂计算；由于所使用的溶剂部分的体积或慢的溶解速率，实际的溶解度可能更高，。数值四舍五入为最接近的整数。如果通过肉眼评估确定没有发生溶解，那么数值报告为“＜”。如果通过肉眼觉评估确定在加入第一份等分试样后发生溶解，则数值报告为“＞”。

^a大部分固体在报告的浓度下溶解，但是少量漂浮颗粒保留，且当添加额外的溶剂时不溶解。

柠檬酸盐形式A在大多数有机溶剂体系中表现出低的溶解度至有限的溶解度，在DMSO(约33mg/mL)、HFIPA(约10mg/mL)、MeOH(约9mg/mL)和水(6mg/mL)中观察到最高的溶解度值。这些值有助于选择用于稳定形式筛选的溶剂系统。研究了溶剂混合物以发现用于长期浆液实验的最佳溶解度值。

使用柠檬酸盐形式A在各种有机溶剂体系和纯水中建立十二个浆液实验(表12)。在室温(RT)下研究所有溶剂体系，并在MeOH中以及在水中建立另外的低于室温(sub-ambient)的浆液。

表12.化合物A柠檬酸盐形式A的简短稳定形式筛选

所有浆液都产生柠檬酸盐形式A。在所采用的许多溶剂体系中，该盐通过溶剂添加表现出可测量的溶解度，如果存在更稳定的形式，这将有助于形式转化的动力学。另外，将浆料全部搅拌24-25天，如果存在更稳定的形式的话，所述长的持续时间可以提供足够的时间以转换成所述更稳定的形式。考虑到这些因素，在测试条件下，柠檬酸盐形式A可能是热力学上最稳定的柠檬酸盐无水形式。

实施例13.选择化合物A盐的制剂

除了上述方法之外，化合物A的各种盐可以使用以下方法制备。

化合物A柠檬酸盐形式A-化合物A游离碱形式A固体(1.1957g)以17mg/mL的浓度与EtOH(70mL)合并，得到浆液。将1M柠檬酸水溶液(1.2摩尔当量，4.06mL)加入到浆液中，没有观察到可肉眼看见的变化。将混合物在环境温度下搅拌12天，得到不透明的白色悬浮液。通过真空过滤在纸过滤器上收集固体，并将固体在减压下在该过滤器上空气干燥约4分钟。将固体转移到干净的小瓶中，产率约98％。

或者，将化合物A固体(5.5987g)以17mg/mL的浓度与EtOH(330mL)合并，得到浆液。将1M柠檬酸水溶液(1.2摩尔当量，19mL)加入到浆液中，没有观察到可肉眼看见的变化。以1％种子负荷(55.6mg)加入柠檬酸盐形式A的种子，并且没有观察到可肉眼看见的变化。将混合物在环境温度下搅拌3天，得到不透明的白色悬浮液。通过真空过滤在纸过滤器上收集固体，并将固体在减压下在该过滤器上空气干燥约10分钟，并将固体转移到干净的小瓶中。

化合物A酒石酸盐形式F-将化合物A游离碱形式A固体(1.0022g)与1.5摩尔当量的L-酒石酸水溶液(0.6319g酸溶于12mL水中)在约51℃下搅拌合并，得到不透明的白色悬浮液。加入少量酒石酸盐形式F的种子，并将混合物在约51℃下搅拌1天，得到不透明的白色悬浮液。在仍温热时通过真空过滤在纸过滤器上收集固体，并将固体在减压下在该过滤器上空气干燥约4分钟。

实施例14.结晶技术

下文更详细地描述了盐筛和/或制备方法中使用的以下结晶技术。

快速冷却(FC)-在升高的温度下在给定溶剂中制备给定化合物A盐物质的饱和溶液。将小瓶加盖并放置在实验台上以快速冷却至环境温度。分离并分析固体。

研磨-将称重的给定化合物A物质(例如具有给定酸的化合物A游离碱)转移到玛瑙研磨容器中。将玛瑙研磨球和少量给定溶剂(如果指定的话)加入容器中，然后将容器连接到Retsch研磨机上。将混合物在30Hz下研磨三个10分钟循环，并在循环之间将固体从罐壁刮下。将所得固体转移到干净的小瓶中并分析。

浆液实验-给定化合物A物质(例如制备的盐，或化合物A游离碱与各种酸的混合物)的悬浮液通过在规定温度下向给定溶剂或溶剂体系中加入足够的固体使得存在未溶解的固体而制备。在指定的情况下，添加选择物质的种子。然后将混合物在规定的条件下在密封的小瓶中搅拌(通常通过搅拌或振荡)，持续一段延长的时间。分离并分析固体。

相对湿度处理-将给定化合物A物质的固体转移到小瓶中，然后将小瓶打开盖上并置于含有饱和硫酸钾水溶液的罐中以获得约97％RH。在环境温度下进行相对湿度处理实验。

真空过滤-通过真空过滤在纸或尼龙过滤器上收集固体，并在转移至小瓶之前在减压下在过滤器上空气干燥固体。

XRPD峰识别-本申请中的图1至3、6至7、9至11和14至17包括x射线衍射图，一些具有标记的峰和/或具有峰列表表格。选择在至高约30°2θ范围内的峰。使用四舍五入算法将每个峰四舍五入为最接近的0.01°2θ。在图和列表中沿x轴(°2θ)的峰的位置使用专有软件(TRIADSTM v2.0)确定，并四舍五入保留小数点后两位有效数字。根据对X射线粉末衍射的可变性的USP讨论中所列出的建议，峰位置变化在±0.2°2θ范围内。

对于d-间隔列表，用于计算d-间距的波长为即Cu-Kα1波长。与d-间距估算相关的可变性根据USP推荐在每个d-间距计算，并提供在各自的数据表中。

根据USP指南，可变水合物和溶剂化物可能会显示大于0.2°2θ的峰方差，因此0.2°2θ的峰方差不适用于这些物质。

如果可获得多种衍射图案，则可以评估粒子统计(PS)和/或优选取向(PO)。在同一衍射仪上分析的多个样品的XRPD图之间的重复性表明粒子统计是足够的。来自多个衍射仪的XRPD图之间的相对强度的一致性表明了良好的取向统计。或者，可以将观察到的XRPD图与基于单晶结构(如果能够获得的话)计算的XRPD图进行比较。使用面探测器的二维散射图也可用于评估PS/PO。如果确定PS和PO的影响是可以忽略不计的，那么XRPD图代表样品的粉末平均强度，并且主要的峰可以被认定为“代表性峰”。

“特征峰”，就其存在的程度而言，是代表性峰的子集，用于将一种结晶多晶型物与另一种结晶多晶型物区分开(多晶型物为具有相同化学组成的结晶形式)。特征峰通过评估在±0.2°2θ内哪些代表性峰(如果有的话)存在于化合物的一种结晶多晶型物中而不存在于该化合物的所有其他已知多晶型物中。并非化合物的所有结晶多晶型物都必须具有至少一个特征峰。

实施例15.仪器技术

在下文中更详细地描述盐筛和表征过程中使用的仪器技术。

差示扫描量热法(DSC)-DSC使用TA Instruments Q2000差示扫描量热计进行。使用NIST可追踪铟金属进行温度校准。将样品置于铝DSC盘中，盖上盖子，并准确记录重量。将经称重的被配置为样品盘的铝盘放置在室的参考侧。每个温谱图的数据采集参数和盘配置显示在本申请数据部分的图像中。温谱图上的方法代码是开始和结束温度以及加热速率的缩写；例如，-30-250-10表示“从-30℃至250℃，速率为10℃/min”。下表总结了在每个图像中使用的盘配置的缩写：

缩写(在评论中)含义

T0C Tzero卷边盘

HS 盖子密封

HSLP 盖子密封并用激光针孔穿孔

C 卷边盖子

NC 不卷边的盖子

动态蒸汽吸附(DVS)-在VTI SGA-100蒸汽吸附分析仪上收集动态蒸汽吸附(DVS)数据。NaCl和PVP用作校准标准物。在分析之前不干燥样品。在氮气吹扫下，以10％RH的增量，在5％至95％RH的范围内收集吸附和解吸数据。用于分析的平衡标准是在5分钟内重量变化小于0.0100％，最大平衡时间为3小时。数据没有做样品初始水分含量的校正。

热台显微镜检查-使用安装在配备有SPOT Insight^TM彩色数码相机的Leica DM LP显微镜上的Linkam热台(FTIR 600)进行热台显微镜检查。使用USP熔点标准物进行温度校准。将样品置于盖玻片上，并将第二个盖玻片置于样品顶部。当加热台子时，使用具有交叉偏振器和一阶红色补偿器的20'0.40N.A长工作距离物镜目视观察每个样品。使用SPOT软件(v.4.5.9)捕获图像。

光学显微镜检查-在具有交叉偏振器的Wolfe光学显微镜下在2'或4'物镜下观察样品，或在具有交叉偏振器和一阶红色补偿器的Leica立体显微镜下在0.8x至10x物镜下观察样品。

溶液¹H NMR光谱法-使用Agilent DD2-400光谱仪获得溶液NMR光谱。通过将约5-10mg样品溶解在含有TMS的DMSO-d6中来制备样品。数据采集参数显示在本申请数据部分中光谱图的第一个图中。来自不完全氘化的DMSO的残留峰约为2.50ppm。约为3.3ppm的相对宽的峰，如果存在的话，是由于水。

或者，数据采集参数显示在本申请数据部分中每个光谱的第一页上。来自不完全氘化的DMSO的残留峰约为2.50ppm。约为3.3ppm的相对宽的峰，如果存在的话，是由于水。

热重分析(TGA)-使用TA Instruments Discovery热重分析仪进行TG分析。使用镍和进行温度校准。将每个样品置于铝盘中并插入TG炉中。在氮气吹扫下加热炉子。数据采集参数显示在本申请数据部分中的每个温谱图的上方。温谱图上的方法代码是开始和结束温度以及加热速率的缩写；例如，25-350-10表示“从25℃至350℃，速率为10℃/min”。

X射线粉末衍射(XRPD)-使用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪收集XRPD图，使用Optix长细焦源产生的Cu辐射入射光束。使用椭圆分级多层镜(elliptically gradedmultilayer mirror)将CuKαX射线聚焦通过样品并到达检测器。在分析之前，分析硅试样(NIST SRM 640d)以验证观察到的Si 111峰的位置与NIST认证的位置一致。将样品的试样夹在3μm厚的膜之间并分析透射几何结构。使用光束截捕器(beam-stop)、短的防散射延伸和防散射刀刃来最小化由空气产生的背景。用于入射光束和衍射光束的Soller狭缝用于最小化轴向发散的展宽。使用距离样品240mm的扫描位置敏感检测器(X'Celerator)和DataCollector软件v.2.2b收集衍射图。每个图的数据采集参数显示在本申请数据部分中的图像的上方，如果适用的话，包括在镜前的发散狭缝(DS)和入射光束防散射狭缝(SS)。

或者，使用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪收集XRPD图，使用长细焦源产生的Cu Kα辐射入射光束和镍过滤器。使用对称Bragg-Brentano几何结构配置衍射仪。在分析之前，分析硅试样(NISTSRM 640d)以验证观察到的Si 111峰的位置与NIST认证的位置一致。将样品的试样制作成以硅零背景基底为中心的薄的圆形层。防散射缝(SS)用于最小化由空气产生的背景。用于入射光束和衍射光束的Soller狭缝用于最小化轴向发散的展宽。使用距离样品240mm的扫描位置敏感检测器(X'Celerator)和Data Collector软件v.2.2b收集衍射图。每个图的数据采集参数显示在本申请数据部分中的图像的上方，包括发散狭缝(DS)和入射光束SS。

实施例16：具有化合物A和酒石酸的片剂的制备

使用湿法制粒，按照相同的步骤制备两批含有化合物A和酒石酸的片剂。表13中提供了批次配方和制备方法，而且表13显示了批次1和批次2中的制剂和随后的片剂组合物中使用的成分的量。

表13

IG–颗粒内；EG–颗粒外

制备片剂批次1和批次2的制备方法：

1.称取所有颗粒内成分(IG)并使用刮刀在研钵中混合至少1分钟。

2.在混合的同时，以5％的增加量缓慢加入水，直至达到适当的制粒湿度。加入的总水量为成分混合物的约20％w/w。

3.使湿物质通过18目筛网，收集颗粒并在烘箱中在35℃下干燥过夜。

4.测量所收集的颗粒，并相应地计算每种颗粒外成分(EG)的量。

5.称取颗粒外的Ac-di-sol和Avicel，并将其与颗粒混合2分钟。

6.称取硬脂酸镁并与步骤5的混合物混合0.5分钟。

7.使用3/8”标准圆形凹形工具以400mg片剂重量压制所得混合物，得到片剂。用于压制的混合物重量范围为390-410mg。调节压力以实现10-15kp的硬度。

实施例17-具有化合物A和柠檬酸的片剂的制备

按照与实施例16中的酒石酸片剂类似的方法，使用湿法制粒制备含有化合物A和柠檬酸的片剂。表14中提供了批次配方和制备方法，而且表14显示了批次1中的制剂和随后的片剂组合物中使用的成分的量。

表14

IG-颗粒内；EG-颗粒外

制备片剂批次1的制备方法：

1.称取所有颗粒内成分(IG)并在制粒机中混合至少1分钟。

2.在混合的同时，以增量方式缓慢加入水，直至达到适当的制粒湿度。加入的总水量为成分混合物的约20％w/w。

3.将湿物质在25℃下干燥过夜，然后在流化床干燥器中在50℃下干燥约40分钟。

4.收集，研磨并测量颗粒，相应地计算每种颗粒外成分(EG)的量。

5.称取颗粒外的Acdisol和Avicel，并将其与颗粒混合2分钟。

6.称取硬脂酸镁并与步骤5的混合物混合0.5分钟。

7.使用7mm标准圆形凹形工具以150mg片剂重量压制所得混合物，得到片剂。调节压力以实现10-15kp的硬度。

8.在盘式涂布机中将所得片芯用Opadry水溶液包衣，直至达到约3％的重量增加。

实施例18-在pH 6.8下具有化合物A与柠檬酸或酒石酸的片剂的溶出

使用实施例16和17中概述的方法制备本实施例中使用的片剂。用50mg化合物A制备总重量约150mg的片剂。

表15显示了含有化合物A与柠檬酸、等量的乳糖或酒石酸的片剂在500mL 50mM磷酸盐缓冲盐水(pH6.8)中的溶出速率。在三个单独的实验中测试每种组合物(柠檬酸、乳糖和酒石酸)。

表15.溶出速率

针对实验的每个样品所报告的溶出度为溶解的化合物A的％。

从表15中的结果可以看出，在pH 6.8下，柠檬酸片剂和酒石酸片剂中的化合物A比乳糖片剂中的化合物A更容易溶解。

实施例20-具有化合物A和酒石酸的片剂的体内测试

使用批次2的片剂(实施例16，表13)进行该研究。将片剂口服施用至11只狗。四只狗在接受片剂前30分钟肌内注射五肽胃泌素(6μg/kg)。四只狗在接受片剂前2小时口服法莫替丁(40mg/狗)。三只狗没有接受预处理。

法莫替丁抑制胃酸产生，用于提高胃pH(即，使其更加中性)。五肽胃泌素刺激胃酸的产生，用于降低胃pH(即，使其更酸)。

狗禁食过夜，每只狗接受含有150mg化合物A的单个片剂。每只狗体重约10kg，目标剂量率为15mg/kg。

使用化合物A的悬浮液(即，含有酒石酸或柠檬酸)进行类似的先前研究，并将本研究的结果与该先前研究的结果进行比较。

在给药前和给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24、32和48小时收集血液样品。将血液离心以获得血浆，通过LC-MS测定血浆中化合物A的水平，并计算药代动力学参数。药代动力学参数根据实际测量的浓度报告，并且为每只狗的体重调整。低于检测限(BLQ)的浓度被视作零进行计算。

表16显示了口服施用给狗的批次2的酒石酸片剂中化合物A的平均药代动力学参数。

表16

用五肽胃泌素、法莫替丁预处理的狗和没有预处理的狗具有大致相等的组平均Cmax和AUC值(表16)。

该研究的结果表明，通过将化合物A配制在含酒石酸的片剂中可以克服由于胃肠pH的差异引起的化合物A吸收的可变性。据推测，这是由于在含有酒石酸的制剂中形成的酒石酸盐的改善的性质。

本领域技术人员将容易地理解，本发明非常适合于获得所提及的目标和益处，以及其中固有的那些目标和益处。本文描述的作为目前优选实施方案的代表的方法、变化和组合物是示例性的，并不意欲限制范围。本领域技术人员将想到其中的变化和其他用途，它们包含在本发明的精神内，并由权利要求的范围限定。

Claims (20)

1.5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺的结晶柠檬酸盐形式A，其具有使用铜Kα辐射收集的对应于以下的X射线粉末衍射图：d-间距为11.69、16.22和21.14埃。

2.根据权利要求1所述的结晶柠檬酸盐形式A，其特征还在于d-间距为9.38和26.31埃。

3.根据权利要求2所述的结晶柠檬酸盐形式A，其特征还在于d-间距为14.41和19.51埃。

4.根据权利要求1所述的结晶柠檬酸盐形式A，其具有基本上类似于图3中使用铜Kα辐射收集的X-射线粉末衍射图。

5.根据权利要求1所述的结晶柠檬酸盐形式A，其特征还在于质子核磁共振(NMR)数据显示化合物A与柠檬酸根的比例为1：1。

6.根据权利要求1所述的结晶柠檬酸盐形式A，其特征还在于DSC和TGA温谱图显示直至160℃时的重量损失可忽略不计以及在160℃和250℃之间阶梯式的减重约24重量％。

7.根据权利要求6所述的结晶柠檬酸盐形式A，其具有基本上类似于图4的DSC/TGA温谱图。

8.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的结晶柠檬酸盐形式A和药学上可接受的载体。

9.一种调节由P2X3或P2X2/3受体介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1所述的结晶柠檬酸盐形式A。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述由P2X3或P2X2/3受体介导的病症选自咳嗽、慢性咳嗽和咳嗽的冲动。

11.5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺的结晶酒石酸盐形式F，其具使用铜Kα辐射收集的对应于以下的X射线粉末衍射图：d间距为11.25、18.73和22.67埃。

12.根据权利要求11所述的结晶酒石酸盐形式F，其特征还在于d-间距为12.06和17.74埃。

13.根据权利要求12所述的结晶酒石酸盐形式F，其特征还在于d-间距为9.22和26.52埃。

14.根据权利要求11所述的结晶酒石酸盐形式F，其具有基本上类似于图11中使用铜Kα辐射收集的X-射线粉末衍射图。

15.根据权利要求11所述的结晶酒石酸盐形式F，其特征还在于质子核磁共振(NMR)数据显示化合物A与酒石酸根的比例为2：1。

16.根据权利要求11所述的结晶酒石酸盐形式F，其特征还在于DSC和TGA温谱图，TGA显示在27-100℃之间约为6.6重量％的初始重量损失阶段，DSC显示在125℃处的宽吸热峰。

17.根据权利要求16所述的结晶酒石酸盐形式F，其具有基本上类似于图12的DSC/TGA温谱图。

18.一种药物组合物，其包含权利要求11所述的结晶酒石酸盐形式F和药学上可接受的载体。

19.一种调节由P2X3或P2X2/3受体介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求11所述的结晶酒石酸盐形式F。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述由P2X3或P2X2/3受体介导的病症选自咳嗽、慢性咳嗽和咳嗽的冲动。