BR112020023815A2 - forma de sal - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a sais
ditosilato de N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)
fenil)-6-metil-N8-neopentil pirido [3,4-d] pirimidina-2,8-diamina, e
suas formas cristalinas; processos para a preparação das formas de sal; e
seu uso como agentes terapêuticos para o tratamento e/ou prevenção de
doenças proliferativas, como câncer.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA DE SAL". Introdução
[0001] A presente invenção refere-se a sais ditosilato de N2-(2- etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-6-metil-N8-neopentil piri- do[3,4-d] pirimidina-2,8-diamina, e suas formas cristalinas. A presente invenção também refere-se a processos para a preparação das novas formas de sal e seu uso como agentes terapêuticos para o tratamento e/ou prevenção de doenças proliferativas, tal como câncer. Antecedentes da Invenção
[0002] WO 2014/037750 descreve N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il) fenil)-6-metil-N8-neopentil pirido[3,4-d] pirimidina-2,8- diamina (ver composto I, abaixo) como um inibidor de MPS 1 quinase.
[0003] Composto IEstudos demonstraram que composto I exibe potente atividade inibidora de MPS 1 quinase e assim pode ser espe- rado ter aplicação terapêutica no tratamento de distúrbios proliferati- vos, como câncer.
[0004] A presente invenção procura prover composto I em uma forma sal alternativa. Em particular, a invenção procura prover uma forma de sal alternativa. Em particular, a invenção procura prover uma forma de sal de composto I que retenha a desejada atividade farmaco- lógica e demonstre uma ou mais propriedades vantajosas.
[0005] Uma importante propriedade de estado sólido de um com- posto farmacêutico é sua taxa e extensão de dissolução em fluido aquoso, particularmente o fluido digestivo de um sujeito. A taxa de dis- solução de um ingrediente ativo em fluido digestivo de um sujeito pode ter consequências terapêuticas uma vez que ela impõe um limite supe- rior sobre a taxa na qual um ingrediente ativo administrado oralmente pode atingir a corrente sanguínea do sujeito.
[0006] Outra propriedade importante de estado sólido de um com- posto farmacêutico é sua estabilidade de estocagem ou sua tendência para absorver água do ambiente circundante, por exemplo, o ar (isto é, higroscopicidade).
[0007] Capacidade de escoamento afeta a facilidade com que o material é manuseado durante processamento em um produto farma- cêutico. Quando partículas do composto pulverizado não fluem umas após as outras facilmente, um especialista em formulação tem de levar este fato em conta no desenvolvimento de uma formulação de com- primido ou cápsula, que pode necessitar o uso de glidantes tais como dióxido de silício coloidal, talco, amido, ou fosfato de cálcio tribásico. A forma de estado sólido de um composto também pode afetar seu comportamento na compactação.
[0008] Estas características físico-químicas e outras podem ser influenciadas por forma de sal e/ou a conformação e orientação de moléculas na célula unitária, o que define uma particular forma poli- mórfica de uma substância.
[0009] Uma forma polimórfica pode originar comportamento térmi- co diferente daquele do material amorfo ou outra forma polimórfica. Comportamento térmico é medido no laboratório através de técnicas tais como ponto de fusão capilar, análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria de varredura diferencial (DSC) e pode ser usado para dis- tinguir algumas formas polimórficas de outras. É importante que um dado agente terapêutico seja polimorficamente estável na medida em que mudanças em forma polimórfica podem conduzir a mudanças em propriedades físico-químicas que podem resultar em fármaco-cinéticas alteradas.
[0010] As formas sólidas da presente invenção têm apropriada- mente uma ou mais características vantajosas que podem, mas não exclusivamente, ser selecionadas das propriedades mencionadas aci- ma. Sumário da Invenção
[0011] Em um aspecto, a presente invenção provê um sal ditosila- to de um composto de fórmula
[0012] Em outro aspecto, a presente invenção provê uma compo- sição farmacêutica que compreende um sal ditosilato de um composto de fórmula I como aqui definido e um ou mais excipientes farmaceuti- camente aceitáveis.
[0013] Em outro aspecto, a presente invenção provê um sal ditosi- lato de um composto de fórmula I como aqui definida, ou uma compo- sição farmacêutica como aqui definida, para uso em terapia.
[0014] Em outro aspecto, a presente invenção provê um sal ditosi- lato de um composto de fórmula I como aqui definida, para uso no tra- tamento de um distúrbio proliferativo.
[0015] Em outro aspecto, a presente invenção provê um sal ditosi- lato de um composto de fórmula I como aqui definida, para uso no tra- tamento de um câncer.
[0016] Em outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um sal ditosilato de um composto de fórmula I como aqui definido, na fa-
bricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio proli- ferativo.
[0017] Em outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um sal ditosilato de um composto de fórmula I como aqui definida, na fa- bricação de um medicamento para o tratamento de um câncer.
[0018] Em outro aspecto, a presente invenção provê um método de tratamento de um distúrbio proliferativo, o dito método compreen- dendo administração a um sujeito em sua necessidade, de uma quan- tidade efetiva de um sal ditosilato de um composto de fórmula I como aqui definido.
[0019] Em outro aspecto, a presente invenção provê um método de tratamento de câncer, o dito método compreendendo administração a um sujeito em sua necessidade de uma quantidade efetiva de um sal ditosilato de um composto de fórmula I como aqui definida.
[0020] Em outro aspecto, a presente invenção provê uma combi- nação compreendendo um sal ditosilato de um composto de fórmula I, como aqui definida, com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0021] Em outro aspecto, a presente invenção provê um processo para a preparação de um sal ditosilato de um composto de fórmula (I) compreendendo adição de ácido p-tolueno sulfônico a uma solução do composto de fórmula I em uma mistura de solvente orgânico e água, onde o solvente orgânico é selecionado de acetona, 2-butanona, e 2- propanol.
[0022] Características preferidas, apropriadas, e opcionais de qualquer um aspecto particular da presente invenção também são ca- racterísticas preferidas, apropriadas, e opcionais de qualquer outro as- pecto. Breve Descrição dos Desenhos
[0023] A Figura 1 é um difratograma de raios-X em pó do sal dito- silato de N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-6-metil-N8-
neopentil pirido [3,4-d] pirimidina-2,8-diamina Forma A (o2 teta).
[0024] A Figura 2 é um termograma de calorimetria de varredura diferencial do sal ditosilato de N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il) fenil)-6-metil-N8-neopentil pirido [3,4-d] pirimidina-2,8-diamina For- ma A.
[0025] A Figura 3 é um espectro 1H-RMN do sal ditosilato de N2- (2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-6-metil-N8-neopentil pirido [3,4-d] pirimidina-2,8-diamina.
[0026] A Figura 4 compara o XRPD do ditosilato antes (no alto) e após (embaixo) estocagem a 40oC e 75% de UR.
[0027] A Figura 5 é um termograma de calorimetria de varredura diferencial do sal ditosilato de N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il) fenil)-6-metil-N8-neopentil pirido [3,4-d] pirimidina-2,8-diamina For- ma C.
[0028] A Figura 6 compara os padrões de XPRD da Forma A de sal ditosilato (no alto) versus a Forma C de ditosilato em manipulação pré-térmica (meio) e pós-térmica (embaixo).
[0029] A Figura 7 mostra o perfil DVS do sal ditosilato de Forma A de N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-6-metil-N8- neopentil pirido [3,4-d] pirimidina-2,8-diamina.
[0030] A Figura 8 compara o XRPD do sal ditosilato de Forma A de N2-(2-etóxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-6-metil-N8- neopentil pirido [3,4-d] pirimidina-2,8-diamina pré-análise DVS (alto), após análise DVS (isto é, 0% de U.R.) (meio) e durante análise DVS no extremo de umidade (isto é, 90% de U.R.) (embaixo). Descrição Detalhada da Invenção
[0031] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um sal ditosilato do composto de fórmula I:
[0032] Em uma concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I é cristalino. Apropriadamente, o sal ditosilato de um compos- to de fórmula I está em forma cristalina A.
[0033] Apropriadamente o sal ditosilato do composto de fórmula I é Forma A substancialmente polimorficamente pura, isto é, contém cerca de 20% ou menos de quaisquer outras formas polimórficas do com- posto de fórmula I. Apropriadamente, o sal ditosilato do composto de fórmula I contém cerca de 15% ou menos de quaisquer outras formas polimórficas do composto de fórmula I. Apropriadamente, o sal ditosi lato do composto de fórmula I contém cerca de 10% ou menos de quaisquer outras formas polimórficas do composto de fórmula I. Apro- priadamente, o sal ditosi lato do composto de fórmula I contém cerca de 5% ou menos de quaisquer outras formas polimórficas do composto de fórmula I. Apropriadamente, o sal ditosi lato do composto de fórmu- la I contém cerca de 3% ou menos de quaisquer outras formas poli- mórficas do composto de fórmula I. Apropriadamente, o sal ditosi lato do composto de fórmula I contém cerca de 2% ou menos de quaisquer outras formas polimórficas do composto de fórmula I. Apropriadamen- te, o sal ditosi lato do composto de fórmula I contém cerca de 1% ou menos de quaisquer outras formas polimórficas do composto de fór- mula I.
[0034] Em uma concretização, o sal ditosilato cristalino do com- posto de fórmula I pode ser caracterizado por difração de raios-X em pó (também aqui referida como XRD em pó, ou PXRD, ou XRPD). Apropriadamente os padrões de difração de raios-X em pó podem ser obtidos usando radiação Cu Kα (45 KV, 40 mA, 1,54 angstrons). Apro- priadamente, os padrões de XRPD são adquiridos sob condições am- bientes. Apropriadamente a faixa de coleta de dados é de cerca de 2 a cerca de 35 graus dois-teta (o2θ). Apropriadamente, uma velocidade de varredura contínua de cerca de 0,2 grau por segundo (os-1) é em- pregada.
[0035] Em uma concretização, o padrão de difração de raios-X em pó é obtenível sobre um difratômetro PANalytical usando radiação Cu Kα (45 kV, 40 mA), goniômetro θ – θ, espelho de focalização , fenda de divergência (1/2”), fendas soller em ambos, feixe incidente e diver- gente (4 mm) e um detetor PIXcel. O suporte lógico usado para coleta de dados é apropriadamente X’Pert Data Collector, versão 2.2f e os dados apropriadamente apresentados usando X’Pert Data Viewer, versão 1.2d.
[0036] A Figura 1 mostra um padrão XRPD de uma concretização da invenção obtido usando o método descrito acima.
[0037] Em uma concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão de XRD pulveriza- do compreendendo dois ou mais picos selecionados de 7,2 +/- 0,2 grau dois – teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, e 21,1 +/- 0,2 grau dois teta.
[0038] Em uma concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo três ou mais picos selecionados de 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, e 21,1 +/- 0,2 grau dois teta.
[0039] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo quatro ou mais picos selecionados de 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, e 21,1 +/- 0,2 grau dois teta.
[0040] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo cinco ou mais picos selecionados de 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, e 21,1 +/- 0,2 grau dois teta.
[0041] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo seis ou mais picos selecionados de 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, e 21,1 +/- 0,2 grau dois teta.
[0042] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo sete ou mais picos selecionados de 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, e 21,1 +/- 0,2 grau dois teta.
[0043] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo oito ou mais picos selecionados de 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, e 21,1 +/- 0,2 grau dois teta.
[0044] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo picos em 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, e 21,1 +/- 0,2 grau dois teta.
[0045] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 picos selecionados de 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, e 21,1 +/- 0,2 grau dois teta.
[0046] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo dois ou mais picos selecionados de cerca de 7,1 +/- 0,2 grau dois teta, 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,1 +/- 0,2 grau dois teta, 10,3 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 20,9 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 24,6 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta, e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta.
[0047] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão de XRD pulveriza- do compreendendo três ou mais picos selecionados de cerca de 7,1 +/- 0,2 grau dois teta, 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,1 +/- 0,2 grau dois teta, 10,3 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 20,9 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 24,6 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta, e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta.
[0048] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo quatro ou mais picos selecionados de cerca de 7,1 +/- 0,2 grau dois teta, 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,1 +/- 0,2 grau dois teta, 10,3 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 20,9 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 24,6 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta, e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta.
[0049] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo cinco ou mais picos selecionados de cerca de 7,1 +/- 0,2 grau dois teta, 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,1 +/- 0,2 grau dois teta, 10,3 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois tetas, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 20,9 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 24,6 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta, e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta.
[0050] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão de XRD pulveriza- do compreendendo seis ou mais picos selecionados de cerca de 7,1 +/- 0,2 grau dois teta, 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,1 +/- 0,2 grau dois teta, 10,3 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,4 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 20,9 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 24,6 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta.
[0051] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo sete ou mais picos selecionados de cerca de 7,1 +/- 0,2 grau dois teta, 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,1 +/- 0,2 grau dois teta, 10,3 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 20,9 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 24,6 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta, e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta.
[0052] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão de XRD pulveriza- do compreendendo oito ou mais picos selecionados de cerca de 7,1 +/- 0,2 grau dois teta, 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,1 +/- 0,2 grau dois teta, 10,3 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois tetaq, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 20,9 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 24,6 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta, e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta.
[0053] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão de XRD pulveriza- do compreendendo nove ou mais picos selecionados de cerca de 7,1 +/- 0,2 grau dois teta, 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,1 +/- 0,2 grau dois teta, 10,3 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 20,9 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 24,6 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta.
[0054] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo dez ou mais picos selecionados de cerca de 7,1 +/- 0,2 grau dois teta, 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,1 +/- 0,2 grau dois teta, 10,3 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 20,9 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 24,6 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta, e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta.
[0055] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo 11 ou mais picos selecionados de cerca de 7,1 +/- 0,2 grau dois teta, 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,1 +/- 0,2 grau dois teta, 10,3 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 20,9 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 24,6 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta.
[0056] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo 12 ou mais picos selecionados de cerca de 7,1 +/- 0,2 grau dois teta, 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,1 +/- 0,2 grau dois teta, 10,3 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 20,9 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 24,6 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta, e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta.
[0057] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo 13 ou mais picos selecionados de cerca de 7,1 +/- 0,2 grau dois teta, 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,1 +/- 0,2 grau dois teta, 10,3 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 20,9 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 24,6 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta, e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta.
[0058] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo 14 ou mais picos selecionados de cerca de 7,1 +/- 0,2 grau dois teta, 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,1 +/- 0,2 grau dois teta, 10,3 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 20,9 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 24,6 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta, e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta.
[0059] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo 15 ou mais picos selecionados de cerca de 7,1 +/- 0,2 grau dois teta, 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,1 +/- 0,2 grau dois teta, 10,3 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 20,9 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 24,6 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta, e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta.
[0060] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo picos selecionados de cerca de 7,1 +/- 0,2 grau dois teta, 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,1 +/- 0,2 grau dois teta, 10,3 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 20,9 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 24,6 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta, e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta.
[0061] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 picos selecionados de cerca de 7,1 +/- 0,2 grau dois teta, 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,1 +/- 0,2 grau dois teta, 10,3 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 20,9 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 24,6 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta, e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta.
[0062] Em uma concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo picos selecionados de cerca de 7,1 +/- 0,2 grau dois teta, 7,2 +/- 0,2 grau dois teta e 10,4 +/- 0,2 grau dois teta.
[0063] Em uma concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo picos em cerca de 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta e 10,4 +/- 0,2 grau dois teta.
[0064] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo picos em cerca de 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, e, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta.
[0065] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo picos em cerca de 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, e 21,1 +/- 0,2 grau dois teta,
[0066] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo picos em cerca de 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, e 21,1 +/- 0,2 grau dois teta.
[0067] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo picos em cerca de 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta, e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta.
[0068] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo picos em cerca de 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,1 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 24,6 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta, e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta.
[0069] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado compreendendo picos em cerca de 7,1 +/- 0,2 gruas dois teta, 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,1 +/- 0,2 grau dois teta, 10,3 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 20,9 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 24,6 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta, e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta.
[0070] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um padrão XRD pulverizado substancialmente como mostrado na Figura 1.
[0071] Em uma concretização, o sal ditosilato cristalino do com- posto de fórmula I pode ser caracterizado por calorimetria de varredura diferencial (aqui também referida como DSC).
[0072] Apropriadamente o termograma DSC pode ser obtido usando uma taxa de aquecimento de cerca de 20oC por minuto (oC. min-1), apropriadamente sobre uma faixa de cerca de 30 a cerca de
350oC. Apropriadamente, os termogramas DSC são obtidos sob condi- ções ambientes. Apropriadamente a amostra é mantida sob uma purga de nitrogênio seco durante análise.
[0073] Em uma concretização, o termograma DSC é obtenível em um PerkinElmer Pyris 6000 DSC equipado com um retentor de amos- tra de 45 posições onde uma quantidade pré-definida da amostra (por exemplo, cerca de 0,5-3,0 mg), é colocada em uma caçarola de alumí- nio perfurada com pino e aquecida a cerca de 20 oC.min-1 de cerca de 30oC a cerca de 350oC usando uma purga de nitrogênio seco (cerca de 20 mL min-1) sobre a amostra. O controle de instrumento, aquisição de dados e análises podem ser realizados com Pyris Software v11.1.1 revisão H.
[0074] A Figura 2 mostra um termograma DSC de uma concretiza- ção da invenção obtido usando o método de descrição acima.
[0075] Em uma concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um termograma DSC tendo uma endoterma com início em cerca de 222 a 228oC, e máximo em cerca de 226 a 230oC.
[0076] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um termograma DSC tendo uma endoterma com início em cerca de 222 a 225oC, e máximo em cerca de 226 a 228oC.
[0077] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por um termograma DSC substan- cialmente como mostrado na Figura 2.
[0078] Em uma concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por:
[0079] (i) um padrão XRD pulverizado compreendendo picos em cerca de 7,2 +/- 0,2 grau dois teta e 10,4 +/- 0,2 grau dois teta; e
[0080] (ii) um termograma DSC tendo uma endoterma com início em cerca de 222 a 228oC, e máximo em cerca de 226 a 230oC.
[0081] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por:
[0082] (i) um padrão XRD pulverizado compreendendo picos em cerca de 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/~- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta e 21,1 +/- 0,2 grau dois teta; e
[0083] (ii) um termograma DSC tendo uma endoterma com início em cerca de 222 a 228oC, e máximo em cerca de 226 a 230oC.
[0084] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por:
[0085] (i) um padrão XRD pulverizado compreendendo picos em cerca de 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta, e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta; e
[0086] (ii) um termograma DSC tendo uma endoterma com início em cerca de 222 a 228oC, e máximo em cerca de 226 a 230oC.
[0087] Em outra concretização, o sal ditosilato do composto de fórmula I (Forma A) é caracterizado por:
[0088] (i) um padrão XRD pulverizado compreendendo picos em cerca de 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 17,0 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, 21,1 +/- 0,2 grau dois teta, 25,6 +/- 0,2 grau dois teta, e 26,6 +/- 0,2 grau dois teta; e
[0089] (ii) um termograma DSC tendo uma endoterma com início em cerca de 222 a 228oC, e máximo em cerca de 226 a 230oC. Composições Farmacêuticas
[0090] Ainda de acordo com um aspecto da invenção é provida uma composição farmacêutica que compreende um sal ditosilato do composto de fórmula I como aqui definida anteriormente, em associa- ção com um excipiente, diluente ou carreador farmaceuticamente acei- tável.
[0091] As composições da invenção podem estar em uma forma apropriada para uso oral (por exemplo, como comprimidos, losangos, cápsulas duras ou macias, suspensões aquosas ou oleosas, emul- sões, pulverizados ou grânulos dispersáveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, pomadas, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração através de ina- lação (por exemplo, como um pulverizado finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração através de insuflação (por exem- plo, como um pulverizado finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo, como uma solução oleosa ou aquosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal, ou intramuscular ou como um supositório para dosagem retal).
[0092] Apropriadamente, a composição da invenção é uma com- posição oral.
[0093] As composições da invenção podem ser obtidas através de procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos con- vencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, composições pretendi- das para uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, aromatizantes e/ou preservativos.
[0094] Uma quantidade efetiva de um composto da presente in- venção para uso em terapia é uma quantidade suficiente para tratar ou prevenir um distúrbio proliferativo aqui referido, diminuir sua progres- são e/ou reduzir os sintomas associados com a condição.
[0095] A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem simples ne-
cessariamente variará dependendo do indivíduo tratado e a particular rota de administração. Por exemplo, uma formulação pretendida para administração oral a humanos genericamente conterá, por exemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente ativo (mais apropriadamente de 0,5 a 100 mg, por exemplo, de 1 a 30 mg) compostos com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que pode variar de cerca de 5 a cerca de 98 porcento em peso da composição total.
[0096] O tamanho da dose para propósitos terapêuticos ou profilá- ticos de um composto da Fórmula I variará naturalmente de acordo com a natureza e severidade das condições, a idade e sexo do animal ou paciente e a rota de administração, de acordo com princípios de medicina bem conhecidos.
[0097] É para ser notado que regimes de dosagens e dosagens podem variar com o tipo e severidade da condição a ser aliviada, e pode incluir a administração de doses múltiplas ou simples, isto é, QD (uma vez por dia), BID (duas vezes por dia), etc., sobre um particular período de tempo (dias ou horas). Ainda é para ser entendido que para qualquer particular sujeito ou paciente, específicos regimes de dosa- gens podem precisar de ajuste com o tempo de acordo com a neces- sidade individual e o julgamento profissional da pessoa administrando ou supervisionando a administração das composições farmacêuticas. Por exemplo, doses podem ser ajustadas baseado em parâmetros fármaco-cinéticos ou fármaco-dinâmicos, que podem incluir efeitos clí- nicos tais como efeitos tóxicos e/ou valores de laboratório. Assim, o presente pedido de patente abrange escalada de dose intra-paciente como determinado por aqueles versados na técnica. Procedimentos e processos para determinação de apropriada dose(s) e regime(s) de dosagem são bem conhecidos na técnica relevante e podem ser facil- mente determinados por aqueles versados. Como tal, aqueles versa- dos na técnica podem facilmente apreciar e reconhecer que as faixas de dosagens aqui mostradas são somente exemplares e não são pre- tendidas limitarem o escopo ou prática das composições farmacêuti- cas aqui descritas.
[0098] No uso de um composto da invenção para propósitos tera- pêuticos ou profiláticos ele será genericamente administrado de modo que uma dose diária na faixa, por exemplo, de 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso de corpo é recebida, dada se requerido em doses divididas. Em geral menores doses serão administradas quando é empregada uma rota parenteral. Assim, por exemplo, para administração intrave- nosa ou intraperitoneal, uma dose na faixa de, por exemplo, 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso de corpo será genericamente usada. Similarmen- te, para administração por inalação, uma dose na faixa de, por exem- plo, 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso de corpo será usada. Administra- ção oral também pode ser apropriada, particularmente em forma de comprimido. Tipicamente, formas de dosagem unitária conterão cerca de 0,5 mg a 0,5 g de um composto desta invenção. Usos e aplicações terapêuticos
[0099] Como aqui usados por si próprios ou em conjunção co m outro termo ou termos, “terapêutica” e “quantidade terapeuticamente efetiva” referem-se a uma quantidade de um composto, composição ou medicamento que (a) inibe ou causa um aperfeiçoamento em uma particular doença, condição ou distúrbio; (b) atenua, melhora ou elimi- na um ou mais sintomas de uma particular doença, condição ou dis- túrbio; (c) ou retarda o início de um ou mais sintomas de uma particu- lar doença, condição ou distúrbio aqui descrito. Deve ser entendido que os termos “terapêutico” e “terapeuticamente efetivo” abrangem qualquer um dos efeitos mencionados anteriormente (a)-(c), tanto so- zinhos ou em combinação com quaisquer dos outros (a)-(c). Deve ser entendido que em, por exemplo, um humano ou outro mamífero, uma quantidade terapeuticamente efetiva pode ser determinada experimen-
talmente em uma instalação de laboratório ou clínica, ou uma quanti- dade terapeuticamente efetiva pode ser a quantidade requerida pelas diretrizes da United States Food and Drug Administration (FDA) ou corpo regulador estrangeiro equivalente, para a particular doença e sujeito sendo tratado. Deve ser apreciado que determinação de pró- prias formas de dosagens, quantidades de dosagens, e rotas de admi- nistração está dentro do nível de conhecimento comum nas técnicas farmacêuticas e médicas.
[00100] Como aqui usados se por si próprios ou em conjunção com outro termo ou termos, “tratando”, “tratado” e “tratamento”, referem-se a, e incluem usos e resultados profiláticos, de melhora, paliativos, e curativos. Em algumas concretizações, os termos “tratando”, “tratado”, e “tratamento” referem-se a usos e resultados curativos assim como usos e resultados que diminuem ou reduzem a severidade de uma particular condição, característica, sintoma, distúrbio, ou doença aqui descrita. Por exemplo, tratamento pode incluir diminuição de sintomas severos de uma condição ou distúrbio ou completa erradicação de dita condição ou distúrbio. Deve ser entendido que o termo “profilático” como aqui usado não é absoluto mas antes refere-se a usos e resulta- dos onde a administração de um composto ou composição diminui a probabilidade ou seriedade de uma condição, sintoma, ou estado de doença, e/ou retarda o início de uma condição, sintoma, ou estado de doença por um período de tempo.
[00101] Como aqui usado, um “agente terapeuticamente ativo”, se usado sozinho ou em conjunção com outro termo ou termos, refere-se a qualquer composto, isto é, uma droga que foi verificada ser útil no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição e não é descrita por Fórmula I. Deve ser entendido que um agente terapeuticamente ativo pode não ser aprovado pela FDA ou um corpo regulador estrangeiro equivalente.
[00102] Uma “quantidade terapeuticamente efetiva” significa a quantidade de um composto que, quando administrada a um sujeito ou paciente para tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A “quantidade terapeuticamente efetiva” variará dependendo do composto, a doença e sua severidade e a ida- de, peso, etc., do sujeito ou paciente a ser tratado.
[00103] Como aqui usados por si próprios ou em conjunção com outro termo ou termos, “sujeito(s)” e “paciente(s)”, apropriadamente referem-se a mamíferos, em particular humanos.
[00104] Em outro aspecto, a presente invenção provê um sal ditosi- lato de um composto de fórmula I:
[00105] ou uma composição farmacêutica como aqui definida, para uso em terapia.
[00106] Os sais ditosilato da invenção são capazes de inibir ativida- de de MPS1 quinase. Assim, em outro aspecto, a presente invenção provê um método de inibição de atividade de MPS1 quinase em uma célula, o método compreendendo administração para a dita célula de um sal ditosilato de um composto de fórmula I como aqui definida.
[00107] Ainda em um aspecto, a presente invenção provê um mé- todo de inibição de MPS1 quinase in vitro ou in vivo, o dito método compreendendo contato de uma célula com uma quantidade efetiva de um sal ditosilato de um composto de fórmula I como aqui definida.
[00108] Em outro aspecto, a presente invenção provê um método de inibição de atividade de MPS1 quinase em um sujeito humano ou animal em necessidade de tal inibição, o método compreendendo ad- ministração ao dito sujeito de uma quantidade efetiva de um composto de um sal ditosilato de um composto de fórmula I como aqui definida.
[00109] Em outro aspecto, a presente invenção provê um sal ditosi- lato de um composto de fórmula I como aqui definida para uso no tra- tamento de doença ou condição associada com atividade de MPS1 quinase.
[00110] Em outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um sal ditosilato de um composto de fórmula I como aqui definida, na fa- bricação de um medicamento para uso no tratamento de doença ou condição associada com atividade de MPS1 quinase.
[00111] Ainda em outro aspecto, a presente invenção provê um mé- todo de tratamento de um distúrbio proliferativo em um sujeito, o mé- todo compreendendo administração ao dito sujeito de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um sal ditosilato de um composto de fórmula I como aqui definida.
[00112] Ainda em outro aspecto, a presente invenção provê um sal ditosilato de um composto de fórmula I como aqui definida para uso no tratamento de um distúrbio proliferativo.
[00113] Ainda em outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um sal ditosilato de um composto de fórmula I como aqui definida na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um dis- túrbio proliferativo.
[00114] O termo “distúrbio proliferativo” pertence a uma proliferação celular indesejada ou descontrolada de células excessivas ou anor- mais que é indesejada, tal como, crescimento neoplástico ou hiper- plástico, se in vitro ou in vivo. Exemplos de distúrbios proliferativos in- cluem, mas não são limitados a, proliferação celular pré-maligna e ma- ligna, incluindo mas não limitada a, neoplasmas e tumores malignos, cânceres, leucemias, psoríase, doenças dos ossos, distúrbios fibropro-
liferativos (por exemplo, de tecidos conjuntivos), e aterosclerose. Qualquer tipo de célula pode ser tratado, incluindo mas não limitado a, pulmão, cólon, mama, ovário, próstata, fígado, pâncreas, cérebro, e pele.
[00115] Os efeitos antiproliferativos do sal ditosilato de um compos- to de fórmula I como aqui definida têm particular aplicação no trata- mento de cânceres humanos em virtude de suas propriedades inibido- ras de MPS1 quinase.
[00116] O efeito anticâncer pode surgir através de um ou mais me- canismos, incluindo mas não limitado a, regulação de proliferação de células, a inibição de angiogênese (a formação de novos vasos san- guíneos), a inibição de metástase (o espalhamento de um tumor a par- tir de sua origem), a inibição de invasão (o espalhamento de células de tumor em estruturas normais de vizinhança), ou a promoção de apop- tose (morte de célula programada).
[00117] Por isso, em outro aspecto, a presente invenção provê um sal ditosilato de um composto de fórmula I como aqui definida, ou uma composição farmacêutica como aqui definida para uso no tratamento de câncer.
[00118] Ainda em outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um sal ditosilato de um composto de fórmula I como aqui definida na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer.
[00119] Ainda em outro aspecto, a presente invenção provê um mé- todo de tratamento de câncer em um sujeito em necessidade de tal tratamento, o dito método compreendendo administração para o dito sujeito de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um sal ditosila- to de um composto de fórmula I como aqui definida, ou uma composi- ção farmacêutica como aqui definida.
[00120] Em uma concretização, o câncer é selecionado de câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer cervical, câncer pancreático , câncer de bexiga, câncer do esôfago e câncer de pele.
[00121] Em uma concretização, o câncer de mama é um câncer de mama negativo triplo ou um câncer de mama positivo para receptor estrogênio (ER+).
[00122] Em uma outra concretização, o câncer de mama é resisten- te a terapia endócrina; por exemplo, um câncer de mama ER+ resis- tente a terapia endócrina.
[00123] Em outra concretização, o câncer de mama é resistente a tratamento com um inibidor de CDK4/6; por exemplo, um câncer de mama ER+ resistente a inibidor de CDK4/6.
[00124] Em uma concretização, os compostos e composições da invenção são para uso ou usadas em um método de tratamento de um sujeito humano onde o dito sujeito foi previamente tratado com uma terapia endócrina; por exemplo, um agente endócrino, tal como um inibidor de aromatase (por exemplo, anastrozole),um modulador de receptor estrogênio seletivo (SERM) (por exemplo, tamoxifeno) e um degradador / regulador descendente de receptor estrogênio seletivo (SERD) (por exemplo, fulvestrante).
[00125] Em outra concretização, os compostos e composições da invenção são para uso ou usados em um método de tratamento de um sujeito humano onde o dito sujeito foi previamente tratado com um ini- bidor de CDK4/6, por exemplo, palbociclibe, abemaciclibe, e ribocicli- be, ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00126] Como aqui usado câncer “resistente à terapia endócrina” ou “resistente – endócrina” pode significar que o dito câncer foi determi- nado por uma pessoa versada na técnica relevante ser resistente a terapia endócrina. Uma pessoa versada relevante pode ser facilmente capaz de determinar quando um câncer é resistente a terapia endócri- na. Por exemplo, clinicamente, resistência pode se manifestar como recorrência de câncer ou recidiva durante ou seguindo terapia endó-
crina. Alternativamente, resistência pode ser observada como progres- são clínica de doença primária, usualmente constituindo um aumento em tamanho de tumor primário ou espalhamento de doença para nó- dulos regionais ou além para sítios metastáticos mais distantes. Mu- danças patológicas como grau de tumor aumentado ou aumentada proliferação são indicadores de potencial resistência a terapia. No ce- nário neoadjuvante, resistência ocorre tanto como uma falta primária de resposta (nenhuma mudança ou um aumento em tamanho de tu- mor e nenhuma evidência de resposta patológica) inicial em tratamen- to, implicando resistência inata ou de novo, ou posterior seguindo um período de resposta, sugerindo resistência adquirida. Alternativamen- te, resistência para terapia endócrina pode ser determinada em paci- entes simples de terapia endócrina através de referência para marca- dores de resistência genotípicos e/ou fenotípicos.
[00127] Como aqui usado, o termo “terapia endócrina” refere-se a qualquer tratamento capaz de remover estrogênio, bloquear geração de estrogênio, reduzir níveis de estrogênio, bloquear o efeito de estro- gênio, reduzir o efeito de estrogênio e/ou pode conduzir a instabilida- de, degradação e/ou regulação descendente do receptor de estrogê- nio. Apropriadamente, a terapia endócrina compreende / consiste es- sencialmente em / consiste em administração de um agente endócrino.
[00128] Como aqui usado, o termo “agente endócrino” refere-se a qualquer composto químico ou agente biológico capaz de remover es- trogênio, bloquear geração de estrogênio e/ou reduzir níveis de estro- gênio. Apropriadamente, o agente endócrino é um composto químico, por exemplo, uma droga ou uma molécula semelhante a droga.
[00129] Como aqui usado, câncer “resistente a inibidor de CDK4/6” ou “resistente – inibidor CDK4/6” pode significar que o dito câncer foi determinado por uma pessoa versada relevante ser resistente a um inibidor de CDK4/6. Uma pessoa versada relevante pode ser facilmen-
te capaz de determinar quando um câncer é resistente a um inibidor de CDK4/6. Por exemplo, clinicamente, resistência pode manifestar-se como recidiva ou recorrência de câncer durante ou seguindo tratamen- to com um inibidor de CDK4/6. Alternativamente, resistência pode ser observada como progressão clínica de doença primária, usualmente constituindo um aumento em tamanho de tumor primário ou espalha- mento de doença para nódulos regionais ou além para sítios metastá- ticos mais distantes. Mudanças patológicas como grau de tumor au- mentado ou proliferação aumentada são indicadores de potencial re- sistência para terapia. No cenário neoadjuvante, resistência ocorre como tanto uma falta primária de resposta (nenhuma mudança ou um aumento em tamanho de tumor e nenhuma evidência de resposta pa- tológica) inicialmente em tratamento, implicando resistência inata ou de novo, ou posterior seguindo um período de resposta, sugerindo re- sistência adquirida. Alternativamente, resistência para um inibidor de CDK4/6 pode ser determinada em pacientes simples-inibidor CDK4/6 através de referência a marcadores de resistência genotípicos e/ou fenotípicos.
[00130] Como aqui usado, o termo inibidor de CDK4/6 refere-se a agentes químicos ou biológicos capazes de inibir CDK4 e CDK6. Apropriadamente, os inibidores de CDK4/6 são seletivos para CDK 4 e 6 sobre outras quinases, particularmente sobre outras CDKs. Rotas de Administração
[00131] Os compostos da invenção ou composições farmacêuticas compreendendo estes compostos podem ser administrados a um su- jeito através de qualquer rota conveniente de administração, se siste- micamente / perifericamente ou topicamente (isto é, no sítio de ação desejado).
[00132] Rotas de administração incluem, mas não são limitadas a, oral (por exemplo, através de ingestão); bucal; sublingual; transdérmi-
ca (incluindo, por exemplo, através de um emplastro, etc.); transmuco- sal (incluindo, por exemplo, através de um emplastro); intranasal (por exemplo, através de um spray nasal); ocular (por exemplo, através de gotas oculares); pulmonar (por exemplo, através de terapia de inala- ção ou insuflação usando, por exemplo, via um aerossol, por exemplo, através da boca ou nariz); retal (por exemplo, através de supositório ou enema); vaginal (por exemplo, através de pessário); parenteral, por exemplo, através de injeção, incluindo subcutânea, intradérmica, in- tramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intra espinhal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intra- traqueal, subcuticular, intraarticular, subaraquinóide, e intraexternal; através de implante de um depósito ou reservatório, por exemplo, sub- cutaneamente ou intramuscularmente. Processo para preparação do sal ditosilato
[00133] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um pro- cesso para a preparação de um sal ditosilato de um composto de fór- mula I compreendendo preparação de uma mistura de ácido p-tolueno sulfô- nico e um composto de fórmula I em um solvente orgânico e água, on- de o solvente orgânico é selecionado de acetona, 2-butanona e 2- propanol.
[00134] Apropriadamente, pelo menos dois equivalentes de ácido p- tolueno sulfônico são usados para cada equivalente de composto de fórmula I.
[00135] Apropriadamente, a razão de solvente orgânico para água é de cerca de 5:1 a 15:1. Apropriadamente cerca de 6:1 a 13:1.
[00136] Em uma concretização, o composto de fórmula I é primeiro suspenso em um solvente orgânico consistindo em acetona, 2- butanona ou 2-propanol, e opcionalmente água. Apropriadamente esta suspensão é aquecida de modo a dissolver o composto de fórmula I. Apropriadamente a suspensão é aquecida para entre cerca de 50oC a cerca de 80oC. Em uma concretização, o ácido p-tolueno sulfônico é adicionado à suspensão / solução mencionada anteriormente do com- posto de fórmula I. Apropriadamente, o ácido p-tolueno sulfônico é adicionado na forma de uma solução aquosa ou uma solução compre- endendo uma mistura de água e um solvente orgânico selecionado de acetona, 2-butanona e 2-propanol. Apropriadamente, o solvente orgâ- nico no qual o composto de fórmula I e o ácido p-tolueno sulfônico são dissolvidos / suspensos é o mesmo.
[00137] Em uma concretização, o processo compreende:
[00138] (a) suspender o composto de fórmula I em uma solução compreendendo um solvente orgânico selecionado de acetona, 2- butanona e 2-propanol;
[00139] (b) aquecer o produto de etapa (a) para entre cerca de 50 a cerca de 80ºC;
[00140] (c) misturar o produto de etapa (b) com ácido p-tolueno sulfônico; e
[00141] (d) resfriar a produto de etapa (c).
[00142] Em uma concretização, na etapa (a), o composto de fórmu- la I é suspenso em uma solução consistindo em acetona, 2-butanona ou 2-propanol. Apropriadamente, consistindo em 2-propanol.
[00143] Em uma concretização, em etapa (c) o ácido p-tolueno sul- fônico é adicionado ao produto de etapa (b) como uma solução aquo- sa.
[00144] Em uma concretização, em etapa (d) o produto é resfriado para entre cerca de 0oC e cerca de 40oC de modo a render o sal ditosi- lato do composto de fórmula I como um precipitado. O precipitado en- tão pode ser isolado e secado usando técnicas conhecidas como filtra- ção.
[00145] Em uma concretização, o processo compreende:
[00146] (a’) suspender o composto de fórmula I em uma solução consistindo em 2-propanol;
[00147] (b’) aquecer o produto de etapa (a’) para entre cerca de 60 a cerca de 75oC;
[00148] (c’) misturar o produto de etapa (b’) com uma solução aquosa de ácido p-tolueno sulfônico; e
[00149] (d’) resfriar o produto de etapa (c’) para entre 0oC e cerca de 40oC de modo a render o sal ditosilato do composto de fórmula I.
[00150] Apropriadamente, a razão de 2-propanol para água na eta- pa (c’) está entre cerca de 9:1 a cerca de 13:1.
[00151] Apropriadamente, pelo menos dois equivalentes de ácido p- tolueno sulfônico, em relação ao composto de fórmula I, são usados em etapa (c) ou (c’). Apropriadamente entre cerca de 2 e cerca de 2,5 equivalentes, mais apropriadamente cerca de 2,25 equivalentes.
[00152] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um sal ditosilato do composto de fórmula I obtido / obtenível de acordo com os processos descritos acima ou uma sua concretização. Exemplos
[00153] Os seguintes exemplos são providos unicamente para ilus- trarem a presente invenção e não são pretendidos para limitarem o escopo da invenção, como aqui descrita.
[00154] Os compostos de fórmula I podem ser preparados usando técnicas sintéticas que são conhecidas e, em particular, usando o mé- todo como descrito em WO 2014/037750 que é aqui incorporado por referência. Instrumentos e métodos
1. Solução de RMN de próton
[00155] Espectros de 1H RMN foram coletados usando um espec- trômetro JEOL ECX 400MHz equipado com um auto-amostrador. As amostras foram dissolvidas em um apropriado solvente deuterado para análises. Os dados foram adquiridos usando Delta RMN Processing and Control Software version 4.3.
2. Difração de raios-X em pó (XRPD)
[00156] Padrões de difração de raios-X em pó foram coletados em um difratômetro PANalytical usando radiação Cu Kα (45 kV, 40 mA), goniômetro θ – θ, espelho de focalização, fenda de divergência (1/2”), fendas soller em ambos, feixe incidente e divergente (4 mm) e um de- tetor PIXcel. O suporte lógico usado para coleta de dados foi X’Pert Data Collector, versão 2.2f e os dados foram apresentados usando X’Pert Data Viewer, versão 1.2d.
[00157] Padrões XRPD foram adquiridos sob condições ambientes via um estágio de amostra de folha de transmissão (poliimida – Kap- ton, filme de 12,7 micrometros de espessura) sob condições ambien- tes usando um PANalytical X’Pert PRO. A faixa de coleta de dados foi de 2,994 – 35o2θ com uma velocidade de varredura contínua de 0,202004os-1.
3. Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC)
[00158] Dados de DSC foram coletados sobre um PerkinElmer Pyris 6000 DSC equipado com um fixador de amostra de 45 posições. O instrumento foi verificado para calibração de energia e temperatura usando índio certificado. Uma quantidade pré-definida da amostra, 0,5- 3,0 mg, foi colocada em uma caçarola de alumínio com furos de pino e aquecida a 20oC.minuto-1 a partir de 30 para 350oC, ou variada como ditado por experimentação. Uma purga de nitrogênio seco em 20 mL minuto-1 foi mantida sobre a amostra. O controle de instrumento, aqui- sição de dados e análises foram realizadas com Pyris Software v11.1.1 revisão H.
4. Método LC/MS de baixo pH
[00159] Condições de HPLC:
[00160] Sistema: cromatógrafo líquido Agilent 1100 series ou equi- valente
[00161] Coluna: Acquity BEH Phenyl 4,6 x 30 mm; 1,7 um de ta- manho de partícula
[00162] (Ex. Waters #186004644)
[00163] Fase móvel A: água : TFA (100:0,03)
[00164] Fase móvel B: acetonitrila : TFA (100:0,03)
[00165] Taxa de fluxo: 2,0 mL.minuto-1
[00166] Volume de injeção: 5 µL
[00167] Detecção: detecção UV (Default 254 nm, comprimento de onda dependente de projeto)
[00168] Temp. de coluna: 40oC
[00169] Corrida de coluna: 2,3 minutos
[00170] Gradiente: Tempo (minutos) %A %B 0 95 5 5,2 5 95 5,7 5 95 5,8 95 5 6,2 95 5 Condições de espectrometria de massa: Sistema: Bruker Esquire 3000 Plus Ion Trap MS Polaridade de íon: positiva Tipo de fonte de íon: ESI Nebulizador: 50 psi
Gás seco: 10 L/minuto Temperatura seca: 350oC Massa alvo: 400 m/z Faixa de varredura: 50 m/z – 1000 m/z Preparação de amostra:
[00171] A preparação de amostra é aproximadamente 0,25 mg.mL-1 em MeCN : Água (1:1), usando sonificação para dissolver inteiramente a amostra Síntese e Caracterização Preparação 1 de sal ditosilato do composto de fórmula I
[00172] Em um frasco de 10 L sob nitrogênio, o composto de fórmu- la I como a base livre (463 g) foi suspenso em 2-propanol (3936 mL). A suspensão foi aquecida a 75oC e adicionada com uma solução de mo- noidrato de ácido p-tolueno sulfônico (447,4 g) dissolvido em 2- propanol (347 mL) e água (347 mL) sobre 20 minutos mantendo um ∆T de menos que 5oC. Durante a adição, a pasta tornou-se uma solu- ção. A solução foi agitada por 10 minutos, então clarificada via um filtro de cápsula em-linha, Amazon Filters SupaPore 16PCG/16PCG, 1,2 microns, em um frasco pré-aquecido via impulsão de nitrogênio. A mis- tura foi então resfriada para temperatura ambiente sobre aproximada- mente 6 horas. Cristalização começou em aproximadamente 40oC. A pasta foi agitada por toda noite em temperatura ambiente e então res- friada para 0oC e agitada por 2 horas. Os sólidos foram filtrados, lava- dos com 2-propanol (2x926 mL) e então secados sob vácuo a 50oC por 72 horas.
[00173] Isto rendeu o sal ditosilato, 657 g (80,1% de rendimento), como pulverizado altamente cristalino amarelo escuro, livre de conta- minação visível.
[00174] Análise XRPD e DSC é concordante com Forma A (ver Fi- guras 1 e 2). 1H-RMN (400 MHz, MeOD) é consistente com o sal dito-
silato do composto de fórmula I (ver Figura 3). Preparação 2 de sal ditosilato do composto de fórmula I
[00175] O composto de fórmula I como a base livre (2,0 g) foi sus- penso em 2-propanol (65,5 mL, 32,75 vols) e aquecido para aproxima- damente 70oC. Monoidrato de ácido p-tolueno sulfônico (1,7034 g, 2 equivalentes) em água deionizada (5,16 mL, 2,6 vols) foi lentamente carregado para a suspensão amarela. Dissolução do sólido, para uma solução marrom escura, foi observada seguindo a adição de um terço a metade da solução de ácido p-tolueno sulfônico. Com adição com- pleta, a solução foi clarificada através de um grande filtro seringa de náilon (0,44 µm) em um vaso pré-aquecido e a solução retornada para 70oC. A solução foi resfriada para 40oC sobre cerca de 1,5 horas e en- tão mantida nesta temperatura por aproximadamente 1 hora. A mistura foi resfriada para 30oC e mantida nesta temperatura por aproximada- mente 2 horas. Cristalização foi observada em aproximadamente 44oC e a extensão de cristalização aumentou durante o período de retenção a 40oC. A mistura foi então resfriada para, e mantida em temperatura ambiente por aproximadamente 16 horas. A suspensão amarela foi então resfriada para 0-4oC e mantida nesta temperatura por 1 hora. O sólido foi isolado por filtração sob vácuo e o resíduo de frasco foi rin- sado com 2-propanol (2x2 mL) e para lavar a torta de filtro. O sólido foi deixado secar ao ar sob vácuo por 20 minutos e então secado em vá- cuo a 50oC por aproximadamente 2,5 horas para proporcionar o sal ditosilato do composto de fórmula I como um sólido amarelo (2,62 g, 74,21% de rendimento)
[00176] Análise XRPD e DSC é concordante com Forma A (ver Fi- guras 1 e 2). 1H-RMN (400 MHz, MeOD) é consistente com o sal dito- silato do composto de fórmula I (ver Figura 3). Avaliação da solubilidade do sal ditosilato do composto de fórmula I em uma faixa de meios de dissolução
[00177] Sal ditosilato cristalino do composto de fórmula I (cerca de 40 mg, Forma A) foi suspenso através de agitação suave em vários tampões aquosos, meios biologicamente relevantes e veículos de for- mulação, 2 x 0,5 mL, em temperatura ambiente, aproximadamente 20oC. As misturas foram então aquecidas para 37 oC com agitação por um mínimo de 23 horas. O pH das misturas aquosas também foi me- dido.
[00178] A Tabela 1 apresenta as medições de pH e a solubilidade em vários meios de dissolução. Tabela 1 Meio de dissolução pH Solubilidade (mg/mL) Água, deionizada 2,13 5,85 Tampão de acetato 4,33 0 Tampão de fosfato 2,56 2,24 Cloreto de sódio a 0,9% 2,01 9,58 em peso / peso NaCl, 0,9% / DMSO / 1,97 12,69 Tween 20 PEG300 Não anotado 2,90 FeSSIF 3,05 1,69 FaSSIF 2,41 14,21 SFaGF 1,40 5,72 Avaliação de estabilidade do sal ditosilato após estocagem a 40oC e 75% de UR por 3 semanas
[00179] O sal ditosilato do composto de fórmula I foi estocado a 40oC e 75% de UR em frasco de rosca superior frouxa por 3 semanas.
[00180] Nenhuma mudança em aparência do sal ditosilato foi ob- servada e ele permaneceu um sólido de escoamento livre. Além disso, não houve evidência de degradação química. A Figura 4 compara o XRPD do ditosilato antes (no alto) e após (embaixo) estocagem a 40oC e 75% de UR. Nenhuma evidência de modificação de forma é obser- vada. Avaliação de sorção de vapor dinâmica (DVS) do sal ditosilato
[00181] A habilidade de amostras estudadas para absorver umida- de (ou não) sobre um conjunto de faixas de umidade bem determina- das foi avaliada.
[00182] Isotermas de sorção foram obtidas usando um analisador de sorção de umidade Hiden Isochema (modelo IGAsorp), controlado por IGAsorp Systems Softwarre V6.50.48. A amostra foi mantida em uma temperatura constante (25oC) através de controles do instrumen- to. A umidade foi controlada através de correntes mistas de nitrogênio seco e úmido, com um fluxo total de 250 mL.minuto-1. O instrumento foi verificado para teor de umidade relativa através de medição de três soluções de sal Rotronic calibradas (10 – 50 – 88%). A mudança em peso da amostra foi monitorada como uma função de umidade através de uma microbalança (precisão +/- 0,005 mg). Uma quantidade defini- da de amostra (tipicamente 10-15 mg em pó) foi colocada em uma cesta de aço inoxidável de tela, tarada, sob condições ambientes. Um inteiro ciclo experimental consistiu tipicamente em três explorações (dessorção, sorção, e dessorção) em uma temperatura constante (25oC) e intervalos de UR de 10% sobre uma faixa de 0-90% (60 minu- tos para cada nível de umidade).
[00183] Sólidos são então mantidos após ciclo em 0% de UR por 2- 3 horas e testados por XRPD e o restante mantido em 90% de UR por 2-3 horas e novamente testados por XRPD.
[00184] O perfil DVS, Figura 7, do sal ditosilato (Forma A) revelou absorção de água reversível sobre a faixa de umidade e nenhuma his- terese. A absorção / perda de água de 0 a 90% foi gradual e igualou cerca de 1,0 equivalente de água a 2,13%. Estocagem condicional do sal ditosilato não foi considerada ser requerida uma vez que sólido após DVS e exposição a 90% de UR estava fluindo livremente durante manipulação. Os padrões de XRPD, Figura 8, do sal ditosilato após DVS (Figura 8, meio) e nos extremos de umidade (ver Figura 5, em- baixo) não revelaram evidência de mudança de forma. A absorção e perda de água anotadas não parecem alterar a forma do sal.
[00185] O sal ditosilato tem atraentes propriedades físico-químicas como identificado nos estudos de solubilidade e estabilidade. Não há evidência de mudança de aparência, degradação química, mudança de forma ou hidratação do sal ditosilato seguindo estocagem a 40oC e 75% de UR por 3 semanas. O sal ditosilato mostrou comportamento superior para umidade durante análise DVA. Estudos de Recristalização
[00186] O sal ditosilato do composto de fórmula I (cerca de 100 mg) foi suspenso em um volume designado de solvente miscível em água em uma dada temperatura, seguido pela adição de alíquotas de um volume de água pré-aquecida até ser obtida dissolução .As misturas agitadas foram então resfriadas para 20oC e agitadas por cerca de 16 horas. Os sólidos foram isolados por filtração e secados em vácuo a 50oC. Solvente, razões de solvente e classificação de forma dos sóli- dos isolados são detalhados na Tabela 2. Tabela 2 Solvente Volumes de Volumes de Temp (oC) Observações solvente água XRPD Etanol 15 - 80 Forma C Etanol 2 1 60 Forma A Acetona 10 2 60 Forma A 2-propanol 8 1 80 Forma A Acetonitrila 2 1 60 Forma A 2-butanona 8 1 80 Forma A
[00187] O sal ditosilato isolado a partir de exclusivamente etanol retornou um padrão de XRPD diferente de todas as outras condições. O espectro 1H-RMN desta versão de sal ditosilato mostrou que não ocorreu nenhum desproporcionamento de sal, nem a presença de qualquer etanol residual. A pureza química por HPLC-MS foi de 99,0% que confirmou que integridade química foi mantida.
[00188] Termografia DSC desta versão do sal ditosilato (Figura 5) exibiu uma endoterma ampla com um início em aproximadamente 173,4oC e máximo em 180,6oC então uma menor exoterma em cerca de 208oC seguido por uma endoterma mais aguda com um início em cerca de 225,5oC e máximo em cerca de 227,4oC que correspondeu à fusão de ditosilato Forma A.
[00189] O padrão XRPD (Figura 6) do sólido após man ipulação térmica foi concordante com ditosilato Forma A. Isto revelou que o di- tosilato Forma C foi uma forma metastável que pode ser termicamente convertida a ditosilato Forma A. Consequentemente, é muito provável que Forma C seja um polimorfo menos estável do ditosilato de com- posto de fórmula I. Investigação das tendências do sal ditosilato para polimorfismo através de equilíbrio mediado por solvente
[00190] O equilíbrio de um sólido em vários solventes com modula- ção de temperatura é uma abordagem aceita para investigar a estabi- lidade de forma de um sólido e a geração de modificações alternativas, polimorfos / solvatos do material.
[00191] O ditosilato do composto de fórmula I, 35 mg, foi submetido a equilíbrio em vários solventes com agitação a 20oC por 90 horas, 40oC por 3 horas, resfriado para 20oC sobre 3 horas, então aquecido para 40oC por 16 horas e resfriado para 20oC. Os solventes foram ini- cial mente carregados para os sais em alíquotas, 0,25 mL, até dissolu- ção ser observada ou um volume de 2 mL obtido. Os sólidos foram isolados por filtração e secados em vácuo a 50oC por cerca de 16 ho- ras e então analisados por XRPD.
[00192] Os solventes empregados e classificação de forma por XRPD dos sólidos isolados são detalhados na Tabela 3. Tabela 3 Sistema Solvente Classificação XRPD Metanol Forma A 2-propanol Forma A 1-butanol Forma A 3-metil-1-butanol Forma A TBME Forma A 2-metil tetra-hidrofurano Forma A 1,4-dioxano Forma A Acetato de etila Forma A Acetato de isopropila Forma A Acetato de n-butila Forma A Metil isobutil cetona Forma A Tolueno Forma A Clorobenzeno Forma A Triflúor tolueno Forma A Heptano Forma A Metil ciclo-hexano Forma A 2-cloro butano Forma A Acetonitrila Forma A Nitrometano Forma A Água Forma A
[00193] O sal ditosilato mostrou uma acentuável falta de tendência para exibir variação de versão ou polimórfica. Com a exceção de me- tastável, Forma C, nenhuma outra versão foi identificada nestes estu- dos que não a termodinamicamente preferida Forma A.
[00194] Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patente, e patentes, aqui citadas são pelo que incorporadas por refe- rência em suas totalidades e na mesma extensão como se cada refe- rência fosse individual e especificamente indicada para ser incorpora- da por referência e foram aqui mostradas em suas totalidades (na ex- tensão máxima permitida por lei).
[00195] Todos os títulos e subtítulos são aqui usados somente por conveniência e não devem ser construídos como limitantes da inven- ção em qualquer maneira.
[00196] O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, “tal como”) aqui provido, é meramente preten- dido para melhor iluminar a invenção e não possui uma limitação sobre o escopo da invenção a menos que de outro modo especificado. Ne- nhuma linguagem no relatório descritivo deve ser construída como in- dicando qualquer elemento não especificado como essencial para a prática da invenção.
[00197] A citação e incorporação aqui de documentos de patentes é feita somente por conveniência e não reflete qualquer vista da valida- de, patenteabilidade, e/ou cumprimento de tais documentos de paten- te.
[00198] Esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes da matéria objeto recitada nos parágrafos aqui apostos como permitido por lei aplicável.
Claims (18)
1. Sal ditosilato, caracterizado por ser de um composto de fórmula I:
2. Sal ditosilato de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por estar em forma cristalina.
3. Sal ditosilato de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por estar na Forma A cristalina.
4. Sal ditosilato de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por um pa- drão XRD pulverizado compreender dois ou mais picos selecionados de 7,2 +/- 0,2 grau dois teta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, e 21,1 +/- 0,2 grau dois teta.
5. Sal ditosilato de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por um pa- drão XRD pulverizado com picos em cerca de 7,2 +/- 0,2 grau dois te- ta, e 10,4 +/- 0,2 grau dois teta.
6. Sal ditosilato de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por um pa- drão XRD pulverizado com picos em cerca de 7,2 +/- 0,2 grau dois te- ta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, e 21,1 +/- 0,2 grau dois teta.
7. Sal ditosilato de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por um pa- drão XRD pulverizado com picos em cerca de 7,2 +/- 0,2 grau dois te- ta, 8,5 +/- 0,2 grau dois teta, 10,4 +/- 0,2 grau dois teta, 12,3 +/- 0,2 grau dois teta, 14,5 +/- 0,2 grau dois teta, 16,1 +/- 0,2 grau dois teta, 18,3 +/- 0,2 grau dois teta, 20,1 +/- 0,2 grau dois teta, e 21,1 +/- 0,2 grau dois teta.
8. Sal ditosilato de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por um pa- drão XRD pulverizado substancialmente como mostrado na Figura 1.
9. Sal ditosilato de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por um ter- mograma DSC tendo uma endoterma com início em cerca de 222 a 228oC, e máximo em cerca de 226 a 230oC.
10. Sal ditosilato de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por um ter- mograma DSC substancialmente como mostrado na Figura 2.
11. Composição farmacêutica caracterizada por compreen- der um sal ditosilato de um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, e um excipiente farmaceuti- camente aceitável.
12. Sal ditosilato de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por ser para uso em terapia.
13. Sal ditosilato de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por ser para uso no tratamento de um distúrbio proliferativo.
14. Sal ditosilato de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser para uso no tratamento de um câncer.
15. Sal ditosilato de um composto de fórmula I para uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por câncer ser selecio- nado de câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer cervical, câncer pancreático, câncer de bexiga, câncer de esôfago e câncer de pele.
16. Processo para a preparação de um sal ditosilato de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender preparo de uma mistura de ácido para-tolueno sulfô- nico e um composto de fórmula I em um solvente orgânico e água, em que o solvente orgânico é selecionado de acetona, 2-butanona e 2- propanol.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracteri- zado por compreender: (a’) suspender o composto de fórmula I em uma solução consistindo em 2-propanol; (b’) aquecer o produto de etapa (a’) para entre cerca de 60 a cerca de 75oC; (c’) misturar o produto de etapa (b’) com uma solução aquosa de ácido para-tolueno sulfônico; e (d’) resfriar o produto de etapa (c’) para entre 0oC e cerca de 40oC de modo a render o sal ditosilato do composto de fórmula I.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado por a razão de 2-propanol para água na etapa (c’) estar entre cerca de 9:1 a cerca de 13:1.
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