BR112021016762A2

BR112021016762A2 - Cocristal de selinexor, composição farmacêutica, método de tratamento de doenças, e, processo para a preparação de cocristal de selinexor

Info

Publication number: BR112021016762A2
Application number: BR112021016762-5A
Authority: BR
Inventors: Clifton Hamilton
Original assignee: Johnson Matthey Public Limited Company
Priority date: 2019-03-20
Filing date: 2020-03-19
Publication date: 2021-10-19
Also published as: WO2020191140A1; KR20210141936A; EP3941588A1; JP2022524741A; US20210395232A1; CA3130107A1; CN113423468A

Abstract

cocristal de selinexor, e, processo para a preparação de cocristal de selinexor. a presente invenção se refere a formas de cocristais de selinexor, mais particularmente, a duas formas de cocristais com ácido succínico como o coformador e uma forma de cocristal com vanilina como o coformador. a presente revelação também está relacionada a processos para a preparação de formas de cocristais de selinexor. adicionalmente, a presente invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo uma forma de cocristal de selinexor e a um método para tratamento de doenças usando uma forma de cocristal de selinexor.

Description

1 / 19 COCRISTAL DE SELINEXOR, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DE TRATAMENTO DE DOENÇAS, E, PROCESSO PARA A

PREPARAÇÃO DE COCRISTAL DE SELINEXOR CAMPO DA REVELAÇÃO

[001] A presente invenção se refere às formas de cocristais de selinexor, particularmente com ácido succínico ou vanilina como o formador do cocristal (coformador). Adicionalmente, a presente revelação também está relacionada aos processos para a preparação das formas de cocristais de selinexor com ácido succínico e a forma de cocristais de selinexor com vanilina. Adicionalmente, a presente revelação também se refere a composições farmacêuticas compreendendo estas formas e a métodos para o tratamento de doenças usando as formas.

ANTECEDENTES DA REVELAÇÃO

[002] O selinexor é um inibidor de pequenas moléculas oralmente disponível de CRM1 ("chromosome region maintenance 1 protein" - proteína de manutenção de região de cromossomo 1, chamada de exportina 1 ou XPO1), que é superexpressa em uma variedade de tipos de células cancerosas, e, dessa forma, ele é útil para tratar distúrbios associados à CRM1, como câncer. O selinexor inativa irreversivelmente a exportação nuclear mediada por CRM1 de proteínas de carga como proteínas supressoras de tumores ("TSPs" - tumor suppressor proteins), incluindo p53, p21, BRCA1/2, pRB, FOXO e outras proteínas reguladoras de crescimento. Dessa forma, a atividade do selinexor como sendo uma inibição seletiva da exportação nuclear ("SINE" - selective inhibition of nuclear export) restaura processos supressores de tumor endógeno para eliminar seletivamente células tumorais enquanto poupa as células normais. O selinexor tem a designação química (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N'-(pirazin-2- il)acrilo-hidrazida, e a seguinte estrutura:

2 / 19 .

[003] O selinexor é comercializado sob o nome comercial XPOVIO®. O XPOVIO® é indicado em combinação com dexametasona para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo recorrente ou refratário ("RRMM" - relapsed or refractory multiple myeloma) que receberam pelo menos quatro terapias anteriores e cuja doença é refratária a pelo menos dois inibidores de proteassoma, pelo menos dois agentes imunomoduladores e um anticorpo monoclonal anti-CD38.

[004] É também suposto que o selinexor seja útil no tratamento de leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, câncer endometrial, sarcoma, lipossarcoma, glioma, linfoma de grandes células-B difusas, câncer cerebral, câncer cervical, câncer ovariano, câncer de cabeça e pescoço, úlceras do pé, leucemia linfocítica aguda, câncer colorretal e transformação de Richter (SIRRT).

[005] O selinexor é descrito nas patentes US n°s 8.999.996 e

9.714.226. Formas sólidas de selinexor são descritas na patente US n°

10.519.139 (quatro padrões A-D) e nas publicações de patente US n° 2019/0023693 (amorfa e quatorze padrões α-ξ) e n° 2019/0336499 (dezessete padrões T1-T17). Nenhumas das referências descrevem quaisquer padrões resultantes de uma reação na qual ácido succínico ou vanilina estavam presentes. Adicionalmente, nenhumas das referências apresentam um cocristal de selinexor, mais particularmente, um cocristal de selinexor com ácido succínico ou vanilina.

SUMÁRIO DA REVELAÇÃO

[006] A presente invenção se refere a formas de cocristais de

3 / 19 selinexor, mais particularmente, a duas formas de cocristais com ácido succínico como o coformador e uma forma de cocristal com vanilina como o coformador. A presente revelação também está relacionada a processos para a preparação de formas de cocristais de selinexor. Adicionalmente, a presente invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo uma forma de cocristal de selinexor e a um método para tratamento de doenças usando uma forma de cocristal de selinexor.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[007] A Figura 1 representa os padrões de DRXP de cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico.

[008] A Figura 2 representa a comparação dos padrões de DRXP de cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico, ácido succínico e selinexor.

[009] A Figura 3 é um gráfico de DSC ("differential scanning calorimetry" - calorimetria de varredura diferencial) de cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico.

[0010] A Figura 4 é um gráfico de TGA ("thermogravimetric analysis" - análise termogravimétrica) de cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico.

[0011] A Figura 5 é um gráfico de DVS ("dynamic vapor sorption" - sorção dinâmica de vapor) de cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico.

[0012] A Figura 6 é um espectro de RMN 1H de cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico.

[0013] A Figura 7 é direcionada ao espectro de FT-IR de cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico.

[0014] A Figura 8 é direcionada ao espectro de FT-IR de uma mistura física não ligante de selinexor e ácido succínico.

[0015] A Figura 9 representa os padrões de DRXP de cocristal de

4 / 19 selinexor com a Forma II de ácido succínico.

[0016] A Figura 10 representa a comparação dos padrões de DRXP de cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico, ácido succínico e selinexor.

[0017] A Figura 11 mostra os gráficos de DSC e TGA de cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico.

[0018] A Figura 12 é um espectro de RMN 1H de cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico.

[0019] A Figura 13 é um gráfico de DVS de cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico.

[0020] A Figura 14 é direcionada ao espectro de FT-IR de cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico.

[0021] A Figura 15 representa os padrões de DRXP de cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina.

[0022] A Figura 16 representa a comparação dos padrões de DRXP de cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina, vanilina e selinexor.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0023] A descrição a seguir é apresentada para possibilitar que um versado na técnica produza e utilize as várias modalidades. As descrições de dispositivos, técnicas, e aplicações específicos são fornecidas apenas como exemplos. Várias modificações dos exemplos aqui descritos serão evidentes aos versados na técnica, e os princípios gerais aqui descritos podem ser aplicados a outros exemplos e aplicações sem se afastarem do espírito e do escopo das várias modalidades. Portanto, as várias modalidades não se destinam a serem limitadas aos exemplos aqui descritos e mostrados, mas devem ser de acordo com o escopo consistente com as reivindicações.

[0024] Como usado aqui e exceto onde especificado em contrário, os termos "cerca de" e "aproximadamente", quando usados em relação a um valor numérico ou uma faixa de valores que são fornecidos para caracterizar

5 / 19 uma forma sólida específica, por exemplo, uma temperatura específica ou faixa de temperaturas específica, como, por exemplo, aquela que descreve um evento térmico de DSC ou TGA, incluindo, por exemplo, eventos de fusão, desidratação, dessolvatação ou transição vítrea; uma alteração em massa, como, por exemplo, uma alteração em massa como uma função de temperatura ou umidade; um teor de solvente ou água, em termos de, por exemplo, massa ou uma porcentagem; ou uma posição de pico, como, por exemplo, em análise por espectroscopia IV ou Raman ou DRXP; indicam que o valor ou a faixa de valores pode se desviar em uma extensão considerada razoável por um versado na técnica enquanto ainda descreve a forma sólida específica.

[0025] Como usado aqui e exceto onde especificado em contrário, os termos "cocristal" e "sistemas de cocristais" se referem a materiais sólidos compostos por dois ou mais compostos moleculares coformadores diferentes em razões estequiométricas específicas que interagem através de interações não covalentes que podem ser projetadas usando uma abordagem de síntons supramoleculares. O cocristal, no qual pelo menos um dos componentes é selinexor e o coformador é um segundo composto farmaceuticamente aceitável, é chamado de cocristal de selinexor farmacêutico com o coformador.

[0026] Como usado aqui e exceto onde especificado em contrário, o termo "composição farmacêutica" se destina a abranger uma quantidade farmaceuticamente eficaz do selinexor no cocristal da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Como usado aqui, o termo "composições farmacêuticas" inclui composições farmacêuticas como comprimidos, pílulas, pós, líquidos, suspensões, emulsões, grânulos, cápsulas, supositórios, ou preparações para injeção.

[0027] Como usado aqui e exceto onde especificado em contrário, o termo "cristalino" e termos relacionados aqui usados, quando usados para

6 / 19 descrever um composto, uma substância, uma modificação, um material, um componente ou um produto, exceto onde especificado em contrário, significam que o composto, a substância, a modificação, o material, o componente ou o produto são substancialmente cristalinos, conforme determinado por difração de raios X. Consulte, por exemplo, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 21ª edição, Lippincott, Williams e Wilkins, Baltimore, Md. (2005); "The United States Pharmacopeia", 23ª ed., 1843-1844 (1995).

[0028] Como aqui usado e exceto onde especificado em contrário, o termo "excipiente" se refere a uma substância carreadora orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável. Os excipientes podem ser substâncias naturais ou sintéticas formuladas juntamente com o ingrediente ativo de um medicamento, incluídas para encorpar formulações que contêm ingredientes ativos potentes (dessa forma, frequentemente chamados de "agentes encorpantes", "enchimentos" ou "diluentes"), ou conferir uma melhoria terapêutica ao ingrediente ativo na forma de dosagem final, como facilitar a absorção ou solubilidade do fármaco. Os excipientes também podem ser úteis no processo de fabricação, para auxiliar no manuseio da substância ativa, como facilitando a fluidez do pó ou as propriedades antiaderentes, além de auxiliar na estabilidade in vitro como prevenção da desnaturação durante a vida útil esperada.

[0029] Como aqui usado e exceto onde especificado em contrário, o termo "paciente" se refere a um animal, de preferência um mamífero, com a máxima preferência um ser humano, que tem sido o objeto de tratamento, observação ou experimento. De preferência, o paciente tem experimentado e/ou apresentado pelo menos um sintoma da doença ou do distúrbio a ser tratada(o) e/ou evitada(o). Adicionalmente, um paciente pode não ter apresentado quaisquer sintomas do distúrbio, da doença ou da condição a ser tratado(a) e/ou prevenido(a), mas tem sido considerado por um médico,

7 / 19 clínico ou outro profissional médico como estando sob risco para desenvolver o(a) dito(a) distúrbio, doença ou condição.

[0030] Como aqui usados e exceto onde especificado em contrário, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" se referem à erradicação ou atenuação de uma doença ou um distúrbio, ou de um ou mais sintomas associados à doença ou ao distúrbio. Em certas modalidades, os termos se referem à minimização da disseminação ou piora da doença ou distúrbio resultante da administração de um ou mais agentes terapêuticos a um paciente com tal doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, os termos se referem à administração de um composto aqui fornecido, com ou sem outros agentes ativos adicionais, após o início dos sintomas de uma doença.

[0031] Modalidades específicas da invenção são direcionadas a formas de cocristal de selinexor com ácido succínico, mais particularmente, respectivamente, a cocristal de selinexor com as Formas I e II de ácido succínico. Outra modalidade específica da invenção é direcionada a uma forma de cocristal de selinexor com vanilina, mais particularmente, respectivamente, a cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina. Cocristal de selinexor com as Formas I e II de ácido succínico e cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina são anidros.

[0032] A presente invenção também se refere aos processos para a preparação das Formas I e II de cocristal de selinexor com ácido succínico.

[0033] Outra modalidade de acordo com a invenção para preparar um cocristal de selinexor com a Forma I do ácido succínico, compreende: a) misturar uma solução de selinexor saturado e uma solução de ácido succínico saturado em formiato de etila em uma razão de cerca de 1 ml selinexor em formiato de etila:1 ml ácido succínico em formiato de etila para formar uma solução mista de selinexor e ácido succínico em formiato de etila; b) adicionar à solução mista de selinexor e ácido succínico em formiato de etila, selinexor sólido e ácido succínico sólido em uma razão de

8 / 19 cerca de 1 ml solução mista de selinexor e ácido succínico em formiato de etila:0,25 mmol selinexor sólido:0,375 mmol ácido succínico sólido; c) transformar em pasta fluida a solução mista com o selinexor adicionado e o ácido succínico adicionado; e d) resfriar a solução para produzir o cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico.

[0034] Uma modalidade adicional do método de procedimento para preparar o cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico é uma em que a transformação em pasta fluida ocorre durante cerca de 4 horas a cerca de 60°C. Uma outra modalidade é uma em que o resfriamento é realizado a uma temperatura de cerca de -5°C a 10°C, mais particularmente, a uma temperatura de cerca de 0°C. Em ainda outra modalidade, o método compreende adicionalmente isolar o cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico por filtração e secagem ao ar durante cerca de 2 a 3 horas a cerca de 45°C. Uma outra modalidade é uma em que o cocristal de selinexor com ácido succínico da Forma I é uma razão molar de 1:1 de selinexor:ácido succínico.

[0035] Ainda outra modalidade de acordo com a invenção é para preparar um cocristal de selinexor com Forma II de ácido succínico, que compreende: a) misturar uma solução de selinexor e uma solução de ácido succínico, sendo que o solvente da solução de selinexor ou de ácido succínico é selecionado do grupo que consiste em formiato de etila, metanol, 1- propanol, acetato de etila, isopropanol e acetona, ou uma mistura dos mesmos, para formar uma solução mista de selinexor e ácido succínico, sendo que a razão de mmol de selinexor:mmol de ácido succínico:ml de solvente para selinexor:ml de solvente para ácido succínico é cerca de 1 mmolselinexor:1- 1,5 mmolácido succínico:3-4 mlsolvente para selinexor:3-4 mlsolvente para ácido succínico; b) adicionar à solução mista de selinexor e ácido succínico um

9 / 19 antissolvente, sendo que a razão de ml de solução mista para selinexor e ácido succínico:ml de antissolvente é cerca de 1 mlsolução mista para selinexor e ácido succínico:1- 3 mlantissolvente; e c) resfriar a mistura da etapa b) para produzir o cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico.

[0036] Uma modalidade adicional para o método de procedimento para preparar o cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico é uma em que o solvente para dissolver o selinexor ou o ácido succínico é um solvente único ou uma mistura de solventes em uma razão em volume de cerca de 3:1 a 9:1. Ainda outra modalidade é uma em que o solvente é 1- propanol, uma mistura de 1-propanol e metanol, de acetato de etila e metanol ou formiato de etila e metanol, mais particularmente, uma mistura de 1- propanol e metanol, e acetato de etila e metanol. Ainda outra modalidade é uma em que a solução de selinexor é preparada pela dissolução do selinexor em um solvente a cerca de 45 a 60°C, mais particularmente, a cerca de 50 a 55°C. Ainda outra modalidade é uma em que a solução de ácido succínico é preparada pela dissolução do ácido succínico em um solvente a cerca de 45 a 60°C, mais particularmente, a cerca de 50 a 55°C. Outra modalidade é uma na qual o antissolvente é um alcano de C5H12 a C8H18, mais particularmente, C7H16 (heptano). Ainda outra modalidade é uma em que a adição do antissolvente é realizada em torno da TA (temperatura ambiente). Uma modalidade adicional é a etapa de resfriamento que é realizada em torno de - 5°C a 10°C, mais particularmente, cerca de 0°C a 5°C. Em ainda outra modalidade, o método compreende adicionalmente isolar o cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico por filtração e secagem sob vácuo durante cerca de 8 a 10 horas a cerca de 45°C. Uma modalidade adicional é uma em que o cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico tem razão molar de 2:3 de selinexor:ácido succínico.

[0037] Outra modalidade de acordo com a invenção para preparar um

10 / 19 cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina, compreende: a) misturar uma solução de selinexor saturado e uma solução de vanilina saturada em tetra-hidrofurano em uma razão de cerca de 1 ml selinexor em tetra-hidrofurano:1 ml vanilina em tetra-hidrofurano para formar uma solução mista de selinexor e vanilina em tetra-hidrofurano; b) adicionar à solução mista de selinexor e vanilina em tetra- hidrofurano selinexor sólido e vanilina sólida em uma razão de cerca de 1 ml solução mista de selinexor e vanilina em tetra-hidrofurano:0,25 mmol selinexor sólido:0,26 mmol vanilina sólida; c) transformar em pasta fluida a solução mista com o selinexor adicionado e a vanilina adicionada; e d) resfriar a solução para produzir o cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina.

[0038] Uma modalidade adicional para o método de procedimento para preparar o cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina é uma em que a transformação em pasta fluida ocorre durante cerca de 4 horas a cerca de 60°C. Uma outra modalidade é uma em que o resfriamento é realizado a uma temperatura de cerca de -5°C a 10°C, mais particularmente, a uma temperatura de cerca de 0°C. Em ainda outra modalidade, o método compreende adicionalmente isolar o cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina por filtração e secagem ao ar durante cerca de 2 a 3 horas a cerca de 45°C.

[0039] Adicionalmente, a presente invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo cocristal de selinexor com a Forma I ou II de ácido succínico, ou cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina, e a métodos para tratar doenças usando o cocristal de selinexor com a Forma I ou II de ácido succínico, ou o cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina. As composições farmacêuticas compreendendo o cocristal de selinexor com a Forma I ou II de ácido succínico, ou o cocristal de selinexor

11 / 19 com a Forma I de vanilina, podem ser preparadas de acordo com a patente US n° 9.714.226, que está aqui incorporada em sua totalidade a título de referência. O XPOVIO® (selinexor) está atualmente disponível como comprimidos de 20 mg. A dosagem inicial recomendada de XPOVIO® é de 80 mg em combinação com dexametasona tomada oralmente nos dias 1 e 3 de cada semana.

[0040] A presente revelação fornece um método de tratamento de uma doença compreendendo administrar a um paciente, que precisa da mesma, uma composição farmacêutica que compreende cocristal de selinexor com a Forma I ou II de ácido succínico, ou cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina. O XPOVIO® (selinexor) é indicado em combinação com dexametasona para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo recorrente ou refratário (RRMM) que receberam pelo menos quatro terapias anteriores e cuja doença é refratária a pelo menos dois inibidores de proteassoma, pelo menos dois agentes imunomoduladores, e um anticorpo monoclonal anti-CD38. Exemplos

[0041] Os exemplos a seguir são direcionados a modalidades da invenção. Os exemplos são apresentados para possibilitar que um versado na técnica prepare e utilize as várias modalidades. As descrições de dispositivos, técnicas, e aplicações específicos são fornecidas apenas como exemplos. Várias modificações dos exemplos aqui descritos serão facilmente evidentes para os versados na técnica, e os princípios gerais aqui descritos podem ser aplicados a outros exemplos e a outras aplicações sem se afastarem do espírito e do escopo das várias modalidades. Portanto, as várias modalidades são ilustrativas da presente revelação e a revelação não se destina a ser limitada aos exemplos aqui descritos e mostrados. Técnicas analíticas

[0042] Padrões de DRXP são obtidos usando um Bruker D8 Advance

12 / 19 equipado com uma fonte de radiação de Cu Kα (λ = 1,54 Å), um suporte de amostra de 9 posições e um detector de supervelocidade LYNXEYE. As amostras são colocadas sobre suportes de placa de silício sensíveis ao ar com valor de fundo zero com redomas para análise. O versado na técnica reconhece que os valores de °2θ e os valores de intensidade relativa são gerados pela realização de uma pesquisa de pico nos dados medidos, e os valores de espaçamento d são calculados pelo instrumento a partir dos valores de °2θ usando a equação de Bragg. O versado na técnica reconhece adicionalmente que a intensidade relativa para os picos medidos pode variar devido, por exemplo, à preparação da amostra, à orientação da amostra e ao instrumento usado.

[0043] Os dados de DSC são coletados usando um TA Instruments Q10 DSC. Aproximadamente, as amostras (2 a 8 mg) são colocadas em bandejas de amostra de alumínio tratado com Alodine herméticas cobertas e varridas de cerca de 30 a cerca de 300ºC a uma taxa de cerca de 10ºC/min sob uma purga de nitrogênio de cerca de 50 ml/min. Alguns dos testes de DSC são executados em um TA Instruments Q2000 equipado com um autoamostrador e RSC40. A amostragem é conduzida a uma taxa de rampa de cerca de 10ºC/min de 20ºC a 320ºC usando bandejas de amostra de alumínio com lacre hermético Tzero no modo T4P (ou T3).

[0044] As medições de TGA são registradas com o uso do instrumento TA Q500. Aproximadamente, amostras de 2 a 5 mg são colocadas em uma bandeja de alumínio tratado com Alodine hermética e vedada com furo fino para DSC, pré-tarada com uma bandeja de alumínio. As investigações de TGA foram realizadas a uma taxa de aquecimento de 10,0ºC/min em uma faixa de temperatura de 30 a 300ºC, com purga com nitrogênio a uma vazão de 60 ml/min.

[0045] As isotermas de sorção são obtidas usando um TA Instruments Q5000 SA DVS. A temperatura da amostra é mantida a 25ºC pelos controles

13 / 19 do instrumento. A umidade é controlada pela misturação de correntes de nitrogênio seco e úmido, com uma vazão total de 200 ml/min. A umidade relativa (UR) é medida por uma sonda calibrada (faixa dinâmica de 1,0 a 100 % de UR), localizada próxima à amostra. A alteração de peso (relaxamento de massa) da amostra como uma função de % de UR é constantemente monitorada por uma microbalança (precisão ± 0,0001 mg).

[0046] Tipicamente, 3 a 10 mg de amostra são colocados em uma cesta de malha de aço inoxidável tarada sob condições ambientes. A amostra é carregada e descarregada a 50 % de UR e 25ºC (condições ambientes típicas). Uma isoterma de sorção de umidade é realizada conforme descrito abaixo (2 varreduras por ciclo completo). A isoterma padrão é realizada a 25ºC em intervalos de 10 % de UR em uma faixa de 0 a 90 % de UR. Tipicamente, um ciclo triplo é realizado. A análise de dados é realizada usando um TA Instruments Universal Analysis 2000. Método para experimentos intrínsecos de DVS Parâmetro Valor Dessorção – Varredura 1 50-0 Adsorção Dessorção – Varredura 2 0-90, 90-0 Adsorção Dessorção – Varredura 3 0-90, 90-0 Adsorção Dessorção – Varredura 4 0-90, 90-50 Intervalos (% UR) 10 Número de varreduras 4 Vazão (ml/min) 200 Temperatura (°C) 25 Estabilidade (°C/min) 0,1 Tempo de sorção por etapa (minutos) mínimo de 15 minutos, tempo limite a 120 minutos Número de ciclos 3

[0047] Os dados de RMN-1H são coletados usando um Bruker Avance 300 MHz NMR equipado com o software TopSpin. As amostras são preparadas mediante dissolução do composto em sulfóxido dimetílico deuterado com 0,05% (v/v) de tetrametilsilano (TMS). O número de varreduras é de 16 para RMN-1H.

[0048] A análise por IV é feita utilizando amostras sólidas para FT-IR com o uso de uma pastilha de KBr. A pastilha é preparada pela misturação de KBr e a amostra em uma razão de 1:150 (aproximadamente 2 a 5 mg da

14 / 19 amostra com 350 mg de KBr). O software Omnic é usado para a análise, e as amostras são coletadas com 32 varreduras. Experimental

[0049] Os exemplos abaixo fornecem modalidades da preparação de formas de cocristais de selinexor com ácido succínico e uma forma de cocristal de selinexor com vanilina. Exemplo 1 Preparação de cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico

[0050] Um total de 2 ml de formiato de etila saturado com ácido succínico são adicionados a 2 ml de formiato de etila saturado com selinexor, e então 450 mg de selinexor e 180 mg de ácido succínico são adicionados à mistura à temperatura ambiente para formar uma pasta fluida. A pasta fluida é agitada a 60ºC durante 4 horas e, em seguida, é esfriada de um dia para o outro (durante cerca de 8 horas) até 0ºC. A pasta fluida espessa é filtrada a vácuo e então é deixada secar ao ar sobre uma placa quente a 42ºC durante várias horas (cerca de 2 a 3 horas) para produzir o cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico.

[0051] A Figura 1 representa o padrão de DRXP experimental do cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico obtido pelo presente método. A Figura 2 representa o padrão DRXP do cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico em comparação com os padrões para selinexor e ácido succínico. O cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico é caracterizado por seus picos de padrão de DRXP e suas intensidades correspondentes que são listados na Tabela I abaixo. Tabela I Ângulo 2θ Intensidade % 5,2 41,4 7,1 16,3 9,2 8,9 10,4 21,6 11,3 13,4 12,1 12,1 13,5 3,8 15,8 9

15 / 19 Ângulo 2θ Intensidade % 16,7 69,5 17,0 90 17,6 100 19,5 38,2 19,7 57,3 20,4 38,5 21,8 28,3 22,4 19,6 22,9 21,4 23,3 4,5 24,0 7,6 24,2 7,9 24,7 5,5 26,2 4,5 26,8 8,8 27,4 6,1 28,4 2,9 29,1 6,3 29,6 3,3 30,1 3,5 35,1 5,4 37,4 3,2

[0052] As medições de ângulo são ± 0,2° 2Ɵ. Os principais picos definidores para o cocristal de selinexor em estado sólido com a Forma I de ácido succínico incluem 5,2, 16,7, 17,0, 17,6 e 19,7° 2Ө.

[0053] O gráfico de DSC (Figura 3) mostra três eventos térmicos a cerca de 121ºC, 152ºC e 162ºC para o cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico. O gráfico de TGA (Figura 4) mostra a perda de peso por TGA de cerca de 2,0% a partir de cerca de 100ºC até cerca de 135ºC para o cocristal de selinexor com a Forma I do ácido succínico. A Figura 5 mostra a DVS para o cocristal de selinexor com a Forma I do ácido succínico e que é suscetível à adsorção de água. Tal adsorção ajuda na solubilidade do cocristal em oposição ao selinexor que não adsorve água e tem baixa solubilidade. A Figura 6 é um espectro de RMN 1H para o cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico. A Figura 7 é direcionada ao espectro de FT-IR do cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico versus a Figura 8, que é direcionada ao espectro de FT-IR de mistura física não ligante de selinexor e ácido succínico. Exemplo 2 Preparação de cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico

16 / 19 Método 1

[0054] O selinexor (2,59 g, 5,85 mmols) é dissolvido em 18 ml de formiato de etila e 2 ml de acetona a 55ºC. O ácido succínico (0,69 g, 5,84 mmols) é dissolvido em 15 ml de formiato de etila e 5 ml de MeOH a 55ºC, ou 20 ml de 1-propanol. As soluções de selinexor e ácido succínico são misturadas juntas em um frasco, e então 100 ml de heptano são adicionados à temperatura ambiente. A mistura resultante é esfriada até 5ºC e agitada de um dia para o outro para produzir um precipitado. O precipitado é isolado por filtração e, em seguida, é submetido a secagem a 45ºC em um forno de um dia para o outro (8 a 10 horas) para produzir o cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico. Método 2

[0055] O selinexor (2,59 g, 5,85 mmols) é dissolvido em 14 ml de metanol e 4 ml de 1-propanol a 50ºC. O ácido succínico (0,69 g, 5,84 mmols) é dissolvido em 14 ml de 1-propanol e 4 ml de MeOH a 50ºC. As soluções de selinexor e ácido succínico são misturadas juntas a 50ºC em um frasco e, em seguida, 120 ml de heptano são adicionados. A mistura resultante é esfriada até 5ºC e agitada durante 2 a 3 horas para produzir um precipitado. O precipitado é isolado por filtração e, em seguida, é submetido a secagem a 45ºC em um forno de um dia para o outro (8 a 10 horas) para produzir o cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico.

[0056] A Figura 9 representa o padrão de DRXP experimental de cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico obtido pelo presente método. A Figura 10 representa o padrão de DRXP de cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico em comparação com os padrões para selinexor e ácido succínico. O cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico é caracterizado por seus picos de padrão de DRXP e suas intensidades correspondentes que são listados na Tabela II abaixo.

17 / 19 Tabela II Ângulo 2θ Intensidade % 5,7 27,1 8,6 10,8 10,4 80,2 14,2 14,3 16,6 48,9 18,9 100 19,9 14,8 20,7 34,9 21,4 28,7 22,2 12,6 23,0 11,2 23,8 8,4 24,5 16,6 25,9 12,3 26,6 21,8 27,6 19,8

[0057] As medições de ângulo são ± 0,2° 2Ɵ. Os principais picos definidores para o cocristal de selinexor em estado sólido com a Forma II de ácido succínico incluem 10,4, 16,6, 18,9 e 20,7° 2Ө.

[0058] A Figura 11 mostra ambos os gráficos de DSC e de TGA. O gráfico de DSC mostra um evento térmico a cerca de 156ºC para o cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico. A Figura 12 é um espectro RMN 1H para o cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico. A Figura 13 mostra a DVS para o cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico e que é suscetível à adsorção de água. Tal adsorção ajuda na solubilidade do cocristal em oposição ao selinexor que não adsorve água e tem baixa solubilidade. A Figura 14 é direcionada ao espectro de FT-IR de cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico. Exemplo 3 Preparação de cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina

[0059] Um total de 2 ml de tetra-hidrofurano saturado com vanilina são adicionados a 2 ml de tetra-hidrofurano saturado com selinexor, e então 450 mg de selinexor e 160 mg de vanilina são adicionados à mistura à temperatura ambiente para formar uma pasta fluida. A pasta fluida é agitada a 60ºC durante 4 horas e, em seguida, é esfriada de um dia para o outro (durante cerca de 8 horas) até 0ºC. A pasta fluida espessa é filtrada a vácuo e, em

18 / 19 seguida, é deixada secar ao ar sobre uma placa quente a 42ºC durante várias horas (cerca de 2 a 3 horas) para produzir o cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina.

[0060] A Figura 15 representa o padrão de DRXP experimental de cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina obtido pelo presente método. A Figura 16 representa o padrão de DRXP de cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina em comparação com os padrões para selinexor e vanilina. O cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina é caracterizado por seus picos de padrão de DRXP e suas intensidades correspondentes que são listados na Tabela III abaixo. Tabela III Ângulo Intensidade % 6,3 1,8 9,4 4,3 9,9 6,7 12,6 100 13,7 5 14,8 16,2 15,8 70,5 16,3 5,6 17,4 2,9 19,0 78,3 19,8 6,4 20,2 17,1 22,2 3,1 23,2 4,6 24,0 3,1 25,4 18,6 25,9 1,1 26,8 2 27,4 6,9 27,9 11,2 28,6 3,1 30,3 2,9 32,6 2,3 35,3 1,4 38,7 3,9

[0061] As medições de ângulo são ± 0,2° 2Ɵ. Os principais picos definidores para o cocristal de selinexor em estado sólido com a Forma I de vanilina incluem 12,6, 15,8 e 19,0° 2Ө.

[0062] Os exemplos acima são apresentados para auxiliar no entendimento da revelação e permitir que um versado na técnica prepare e use

19 / 19 as várias modalidades, e não se destinam e não devem ser interpretados como limitadores em nenhum modo da revelação apresentada nas reivindicações que seguem daqui em diante.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Cocristal, caracterizado por ser de selinexor.

2. Cocristal de selinexor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser cocristal de selinexor com ácido succínico.

3. Cocristal de selinexor com ácido succínico de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico.

4. Cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por ter de um a três eventos térmicos com inícios a cerca de 121ºC, 146ºC e 161ºC, conforme medidos por calorimetria de varredura diferencial.

5. Cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por ter um ou mais picos de difração de raios X por pó selecionados dentre cerca de 5,2, 16,7, 17,0, 17,6 e 19,7° 2Ө.

6. Cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por ter dois ou mais picos de difração de raios X por pó selecionados dentre cerca de 5,2, 16,7, 17,0, 17,6 e 19,7° 2Ө.

7. Cocristal de selinexor com ácido succínico de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico.

8. Cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por ter um evento térmico com um início a cerca de 155ºC, conforme medido por calorimetria de varredura diferencial.

9. Cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por ter um ou mais picos de difração de raios X por pó selecionados dentre cerca de 10,4, 16,6, 18,9 e

20,7° 2Ө.

10. Cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por ter dois ou mais picos de difração de raios X por pó selecionados dentre cerca de 10,4, 16,6, 18,9 e 20,7° 2Ө.

11. Cocristal de selinexor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser cocristal de selinexor com vanilina.

12. Cocristal de selinexor com vanilina de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por ser cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina.

13. Cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por ter um ou mais picos de difração de raios X por pó selecionados dentre cerca de 12,6, 15,8 e 19,0° 2Ө.

14. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz do cocristal de selinexor conforme definido na reivindicação 2 ou na reivindicação 11 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

15. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz do cocristal de selinexor conforme definido na reivindicação 3, na reivindicação 7 ou na reivindicação 12 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

16. Método de tratamento de doenças em um paciente, caracterizado por compreender administrar a composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 15 ao paciente que necessita da mesma.

17. Processo para a preparação de cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico, caracterizado por compreender: a) misturar uma solução de selinexor saturado e uma solução de ácido succínico saturado em formiato de etila em uma razão de cerca de 1 ml selinexor em formiato de etila:1 ml ácido succínico em formiato de etila para formar uma solução mista de selinexor e ácido succínico em formiato de etila; b) adicionar à solução mista de selinexor e ácido succínico em formiato de etila, selinexor sólido e ácido succínico sólido em uma razão de cerca de 1 ml solução mista de selinexor e ácido succínico em formiato de etila:0,25 mmol selinexor sólido:0,375 mmol ácido succínico sólido; c) transformar em pasta fluida a solução mista com o selinexor adicionado e o ácido succínico adicionado; e d) resfriar a solução para produzir o cocristal de selinexor com a Forma I de ácido succínico.

18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por a transformação em pasta fluida ocorrer durante cerca de 4 horas a cerca de 60°C.

19. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o resfriamento ser realizado a cerca de -5°C a 10°C.

20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o resfriamento ser realizado a cerca de 0°C.

21. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por compreender adicionalmente isolar o cocristal de selinexor com a Forma I do ácido succínico por filtração e secagem ao ar durante cerca de 2 a 3 horas a cerca de 45°C.

22. Processo para a preparação de cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico, caracterizado por compreender: a) misturar uma solução de selinexor e uma solução de ácido succínico, sendo que o solvente da solução de selinexor ou de ácido succínico é selecionado do grupo que consiste em formiato de etila, metanol, 1- propanol, acetato de etila, isopropanol e acetona, ou uma mistura dos mesmos, para formar uma solução mista de selinexor e ácido succínico, sendo que a razão de mmol de selinexor:mmol de ácido succínico:ml de solvente para selinexor:ml de solvente para ácido succínico é cerca de 1 mmolselinexor:1-

1,5 mmolácido succínico:3-4 mlsolvente para selinexor:3-4 mlsolvente para ácido succínico; b) adicionar à solução mista de selinexor e ácido succínico um antissolvente, sendo que a razão de ml de solução mista para selinexor e ácido succínico:ml de antissolvente é cerca de 1 mlsolução mista para selinexor e ácido succínico:2- 4 mlantissolvente; e c) resfriar a mistura da etapa b) para produzir o cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico.

23. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por compreender adicionalmente preparar a solução de selinexor e a solução de ácido succínico pela dissolução do selinexor ou do ácido succínico em um único solvente ou em uma mistura de solventes em uma razão em volume de cerca de 3:1 a 9:1.

24. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por o solvente ser 1-propanol, uma mistura de 1-propanol e metanol, acetato de etila e metanol ou formiato de etila e metanol.

25. Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por a solução de selinexor ser preparada pela dissolução do selinexor em uma mistura de 1-propanol e metanol ou acetato de etila e metanol.

26. Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por a solução de ácido succínico ser preparada pela dissolução do ácido succínico em 1-propanol, ou em uma mistura de 1-propanol e metanol, ou acetato de etila e metanol.

27. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por o antissolvente ser um alcano de C5H12 a C8H18.

28. Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por o alcano ser C7H16 (heptano).

29. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por a adição do antissolvente ser realizada por volta da temperatura ambiente.

30. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por a etapa de resfriamento ser realizada a cerca de -5°C a 10°C.

31. Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por etapa de resfriamento ser realizada a cerca de 0°C a 5°C.

32. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por compreender adicionalmente isolar o cocristal de selinexor com a Forma II de ácido succínico por filtração e secagem sob vácuo durante cerca de 8 a 12 horas a cerca de 45°C.

33. Processo para a preparação de cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina, caracterizado por compreender: a) misturar uma solução de selinexor dissolvido e uma solução de vanilina dissolvida em tetra-hidrofurano em uma razão de cerca de 1 ml selinexor em tetra-hidrofurano:1 mlvanilina em tetra-hidrofurano para formar uma solução mista de selinexor e vanilina em tetra-hidrofurano; b) adicionar à solução mista de selinexor e vanilina em tetra- hidrofurano selinexor sólido e vanilina sólida em uma razão de cerca de 1 ml solução mista de selinexor e vanilina em tetra-hidrofurano:0,25 mmol selinexor sólido:0,26 mmol vanilina sólida; c) transformar em pasta fluida a solução mista com o selinexor adicionado e a vanilina adicionada; e d) resfriar a solução para produzir o cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina.

34. Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por a transformação em pasta fluida ocorrer durante cerca de 4 horas a cerca de 60°C.

35. Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por o resfriamento ser realizado a cerca de -5°C a 10°C.

36. Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por o resfriamento ser realizado a cerca de 0°C.

37. Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por compreender adicionalmente isolar o cocristal de selinexor com a Forma I de vanilina por filtração e secagem ao ar durante cerca de 2 a 3 horas a cerca de 45°C.