JP2022524741A

JP2022524741A - セリネクソールの共結晶形態

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Publication number: JP2022524741A
Application number: JP2021552142A
Authority: JP
Inventors: ハミルトン、クリフトン
Original assignee: Johnson Matthey PLC
Current assignee: Johnson Matthey PLC
Priority date: 2019-03-20
Filing date: 2020-03-19
Publication date: 2022-05-10
Also published as: CN113423468A; WO2020191140A1; KR20210141936A; US20210395232A1; BR112021016762A2; EP3941588A1; CA3130107A1

Abstract

【解決手段】本発明は、セリネクソール共結晶形態を対象とし、より詳しくは、コハク酸をコフォーマーとして有する２つの共結晶形態及びバニリンをコフォーマーとして有する共結晶形態を対象とする。本開示はまた、セリネクソール共結晶形態の調製のためのプロセスにも関する。更に、本発明はまた、セリネクソール共結晶形態を含む医薬組成物、及びセリネクソール共結晶形態を使用して疾患を治療するための方法にも関する。【選択図】図１

Description

本発明は、セリネクソール（selinexor）の共結晶形態を対象とし、詳しくは、共結晶形成剤（コフォーマー）としてコハク酸又はバニリンを使用するセリネクソールの共結晶形態を対象とする。更に、本開示はまた、コハク酸を使用するセリネクソール共結晶形態及びバニリンを使用するセリネクソール共結晶形態の調製のためのプロセスにも関する。更に、本開示はまた、これらの形態を含む医薬組成物に関し、またその形態を使用して疾患を治療するための方法にも関する。

セリネクソールは、経口投与可能なＣＲＭ１の小分子阻害剤（染色体領域維持１タンパク質、エクスポーチン１又はＸＰＯ１と呼ばれる）であり、様々な癌細胞タイプで過剰発現されるため、癌などのＣＲＭ１に関連する障害を治療するために有用である。セリネクソールは、ｐ５３、ｐ２１、ＢＲＣＡ１／２、ｐＲＢ、ＦＯＸＯ、及び他の成長調節タンパク質を含む腫瘍抑制タンパク質（ＴＳＰ）などのカーゴタンパク質のＣＲＭ１媒介核外輸送を不可逆的に不活性化する。したがって、核外輸送（ＳＩＮＥ）の選択的阻害であるセリネクソールの活性は、内因性腫瘍抑制プロセスを回復させ、正常細胞を温存しながら腫瘍細胞を選択的に排除する。セリネクソールは、化学名（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－ＩＨ－Ｉ，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ’－（ピラジン－２イル）アクリロヒドラジド、及び以下の構造を有する：

セリネクソールは、ＸＰＯＶＩＯ（登録商標）の商品名で販売されている。ＸＰＯＶＩＯ（登録商標）は、少なくとも４回の前治療を受けた再発又は難治性の多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）の成人患者の治療のためのデキサメタゾンとの併用が適応とされており、その疾患は、少なくとも２つのプロテアソーム阻害剤、少なくとも２つの免疫調節剤、及び抗ＣＤ３８モノクローナル抗体に抵抗性である。

セリネクソールはまた、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、子宮内膜癌、肉腫、脂肪肉腫、神経膠腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、脳腫瘍、子宮頸癌、卵巣癌、頭頸部癌、足潰瘍、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、及びリヒタートランスフォーメーション（ＳＩＲＲＴ）の治療にも有用であると期待される。

セリネクソールは、米国特許第８，９９９，９９６号及び同第９，７１４，２２６号に記載されている。セリネクソールの固体形態は、特許第１０，５１９，１３９号（４つのパターンＡ～Ｄ）及び米国特許公開第２０１９／００２３６９３号（非晶質及び１４のパターンα～ξ）、及び２０１９／０３３６４９９（１７のパターンＴ１～Ｔ１７）に記載されている。参照文献のいずれも、コハク酸又はバニリンが存在する反応から生じるパターンをなんら説明していない。更に、参照文献のいずれも、セリネクソールの共結晶、より詳しくは、コハク酸又はバニリンとのセリネクソールの共結晶を開示していない。

本発明は、セリネクソール共結晶形態を対象とし、より詳しくは、コハク酸をコフォーマーとして用いる２つの共結晶形態及びバニリンをコフォーマーとして用いる共結晶形態を対象とする。本開示はまた、セリネクソール共結晶形態の調製のためのプロセスにも関する。更に、本発明はまた、セリネクソール共結晶形態を含む医薬組成物、及びセリネクソール共結晶形態を使用して疾患を治療するための方法にも関する。

図１は、コハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶のＸＲＰＤパターンを表している。図２は、コハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶、コハク酸、及びセリネクソールに関するＸＲＰＤパターンの比較を表している。図３は、コハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶のＤＳＣプロットである。図４は、コハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶のＴＧＡプロットである。図５は、コハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶のＤＶＳプロットである。図６は、コハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶の^１ＨＮＭＲスペクトルである。図７は、コハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶のＦＴ－ＩＲスペクトルを対象としている。図８は、セリネクソールとコハク酸との物理的な非結合混合物のＦＴ－ＩＲスペクトルを対象としている。図９は、コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶に関するＸＲＰＤパターンを表している。図１０は、コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶、コハク酸、及びセリネクソールに関するＸＲＰＤパターンの比較を表している。図１１は、コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶に関するＤＳＣ及びＴＧＡプロットを示している。図１２は、コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶の^１ＨＮＭＲスペクトルである。図１３は、コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶のＤＶＳプロットである。図１４は、コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶のＦＴ－ＩＲスペクトルを対象としている。図１５は、バニリン形態Ｉとのセリネクソール共結晶に関するＸＲＰＤパターンを表している。図１６は、バニリン形態Ｉとのセリネクソール共結晶、バニリン、及びセリネクソールに関するＸＲＰＤパターンの比較を表している。

以下の説明は、当業者が様々な実施形態を作製及び使用することを可能にするために提示される。具体的なデバイス、技術、及び用途の説明は、例としてのみ提示される。本明細書に記載の実施例に対する様々な修正は、当業者には明確であり、本明細書に記載の全般的原理は、様々な実施形態の趣旨及び範囲から逸脱することなく、他の実施例及び用途に適用することができる。したがって、様々な実施形態は、本明細書に記載及び示される実施例に限定されることを意図するものではないが、特許請求の範囲と一致する範囲が与えられるべきである。

本明細書で使用される場合、特に明記されていない限り、「約、ほぼ（about）」及び「およそ（approximately）」という用語は、特定の固体形態を特徴づけるために提供される数値又は値の範囲に関連して使用されるとき、例えば、特定の温度又は温度範囲、例えば、溶融、脱水、脱溶媒和又はガラス転移イベントを含むＤＳＣ又はＴＧＡ熱イベントを説明する特定の温度又は温度範囲、例えば、温度又は湿度の関数としての質量変化などの質量変化、例えば、質量又は百分率の観点からの溶媒又は水分の含有量、又は、例えば、ＩＲ分光法若しくはラマン分光法若しくはＸＲＰＤによる分析などのピーク位置、などの特定の固体形態を特徴づけるために提供される数値又は値の範囲に関連して使用されるとき、その値又は値の範囲は、特定の固体形態を依然として説明しながら、当業者に合理的であると見なされる程度まで逸脱し得ることを示している。

本明細書で使用される場合、特に明記されていない限り、「共結晶」及び「共結晶系」は、特に、超分子シントンアプローチを利用して設計できる非共有相互作用を介して相互作用する化学量論比において２つ以上の異なるコフォーマー分子化合物から構成される固体材料を指す。成分の少なくとも１つがセリネクソールであり、かつコフォーマーが第２の医薬的に許容される化合物である、共結晶は、コフォーマーとの医薬セリネクソール共結晶と呼ばれる。

本明細書で使用される場合、特に明記されていない限り、「医薬組成物」は、医薬的に有効量の本発明の共結晶中のセリネクソールと、医薬的に許容される賦形剤と、を包含することを意図している。本明細書で使用するとき、用語「医薬組成物」は、錠剤、丸剤、粉剤、液剤、懸濁液、エマルション、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、又は注射製剤などの医薬組成物を含む。

本明細書で使用される場合、特に明記されていない限り、本明細書で使用される「結晶性」という用語及び関連用語は、化合物、物質、改質物、材料、構成成分又は生成物を記載するために使用される場合、特に明記されていない限り、化合物、物質、改質物、材料、構成成分又は生成物がＸ線回折によって決定されるように実質的に結晶性であることを意味する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，ＷｉｌｌｉａｍｓａｎｄＷｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．（２００５）；米国薬局方、第２３版、１８４３－１８４４（１９９５）を参照されたい。

本明細書で使用される場合、特に明記されていない限り、「賦形剤」という用語は、医薬的に許容される有機又は無機担体物質を指す。賦形剤は、有効な活性成分を含有する製剤を増量する目的で含まれる（したがって、しばしば「増量剤」、「充填剤」又は「希釈剤」と呼ばれる）、又は薬物吸収若しくは溶解性を促進するなど、最終剤形中の活性成分に対して治療強化を付与するために含まれる、薬剤の活性成分と共に配合された天然又は合成物質であり得る。賦形剤はまた、予想される貯蔵寿命にわたる変性の防止などのインビトロ安定性の補助に加えて、粉末流動性又は非付着特性を促進することなどによって、活性物質の取り扱いを補助するために、製造方法において有用であり得る。

本明細書で使用される場合、特に明記されていない限り、「患者」という用語は、治療、観察、又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、患者は、治療及び／又は予防される疾患又は障害の少なくとも１つの症状を経験及び／又は呈している。更に、患者は、治療及び／又は予防される障害、疾患又は病状のいずれの症状も呈していない場合があるが、医師、臨床医、又は他の医療専門家により、前述の障害、疾患、又は病状を発症するリスクがあると見なされている。

本明細書で使用される場合、特に明記されていない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、疾患若しくは障害の根絶若しくは寛解、又は疾患若しくは障害に関連する１つ以上の症状の根絶又は寛解を指す。ある特定の実施形態では、これらの用語は、このような疾患若しくは障害を有する患者に１つ以上の治療剤を投与することに起因する疾患若しくは障害の蔓延又は悪化を最小限に抑えることを指す。いくつかの実施形態では、これらの用語は、疾患の症状の発症後に、他の追加の活性剤の有無にかかわらず、本明細書で提供される化合物を投与することを指す。

本発明の特定の実施形態は、コハク酸とのセリネクソール共結晶を対象とし、より詳しくは、それぞれ、コハク酸形態Ｉ及びＩＩとのセリネクソール共結晶を対象としている。本発明の別の特定の実施形態は、バニリンとのセリネクソール共結晶の形態を対象とし、より詳しくは、それぞれ、バニリン形態Ｉとのセリネクソール共結晶を対象としている。コハク酸形態Ｉ及びＩＩとのセリネクソール共結晶、並びにバニリン形態Ｉとのセリネクソール共結晶は無水である。

本発明はまた、コハク酸とのセリネクソール共結晶の形態Ｉ及びＩＩを調製するためのプロセスにも関する。

コハク酸形態Ｉを用いてセリネクソール共結晶を調製するための本発明による別の実施形態は、
ａ）ギ酸エチル中の飽和セリネクソール溶液と、ギ酸エチル中の飽和コハク酸溶液を、約１_{ギ酸エチル中セリネクソール}対１_{ギ酸エチル中コハク酸}のｍＬ比で混合して、ギ酸エチル中のセリネクソールとコハク酸との混合溶液を形成することと、
ｂ）ギ酸エチル中のセリネクソールとコハク酸との混合溶液に、約１ｍＬ_{ギ酸エチル中のセリネクソールとコハク酸との混合溶液}対０．２５ミリモル_{固体セリネクソール}対０．３７５ミリモル_{固体コハク酸}の比で、固体セリネクソール及び固体コハク酸を添加することと、
ｃ）その混合溶液を、その添加したセリネクソール及びコハク酸と共にスラリー化することと、
ｄ）その溶液を冷却して、コハク酸形態Ｉを用いてセリネクソール共結晶を得ることと、を含む。

コハク酸形態Ｉを用いてセリネクソール共結晶を調製するための進行方法の更なる実施形態では、スラリー化が約６０℃で約４時間行われる。別の実施形態は、冷却が、約－５℃～１０℃で、より詳しくは約０℃で行われる。更に別の実施形態では、本方法は、コハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶を濾過することによって単離し、約４５℃で約２～３時間風乾することを更に含む。更なる実施形態は、コハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶においては、セリネクソール対コハク酸のモル比は１：１である。

本発明による更なる別の実施形態は、コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶を調製するためであり、
ａ）セリネクソール溶液とコハク酸溶液とを混合する工程であって、セリネクソール又はコハク酸の溶液の溶媒が、ギ酸エチル、メタノール、１－プロパノール、酢酸エチル、イソプロパノール及びアセトン、又はこれらの混合物からなる群から選択されて、セリネクソールとコハク酸との混合溶液を形成し、セリネクソールのミリモル対コハク酸のミリモル対セリネクソールのための溶媒のｍＬ対コハク酸のための溶媒のｍＬの比が、約１ミリモル_{セリネクソール}対１～１．５ミリモル_コハク酸対３～４ｍＬ_{セリネクソールのための溶媒}対３～４ｍＬ_{コハク酸のための溶媒}である、混合する工程と、
ｂ）セリネクソールとコハク酸との混合溶液に抗溶媒を添加する工程であって、セリネクソールとコハク酸との混合溶液のｍＬ対抗溶媒のｍＬの比が、約１ｍＬ_{セリネクソールとコハク酸との混合溶液}対１～３ｍＬ_抗溶媒である、添加する工程と、
ｃ）工程ｂ）の混合物を冷却して、コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶を得る工程と、を含む。

コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶を調製するための進行方法に関する更なる実施形態では、セリネクソール又はコハク酸を溶解するための溶媒は、約３：１～９：１の体積比の単一の溶媒又は溶媒の混合物である。更に別の実施形態では、溶媒は、１－プロパノール、１－プロパノールとメタノールとの混合物、酢酸エチルとメタノールとの混合物、又はギ酸エチルとメタノールとの混合物、より詳しくは、１－プロパノールとメタノールとの混合物、及び酢酸エチルとメタノールとの混合物である。更に別の実施形態では、セリネクソール溶液は、約４５～６０℃、より詳しくは約５０～５５℃の溶媒中にセリネクソールを溶解させることによって、調製される。なお更に別の実施形態では、コハク酸溶液は、約４５～６０℃、より詳しくは約５０～５５℃の溶媒中にコハク酸を溶解させることによって、調製される。別の実施形態では、抗溶媒は、Ｃ_５Ｈ_１２～Ｃ_８Ｈ_１８のアルカンであり、より詳しくは、Ｃ_７Ｈ_１６（ヘプタン）である。更に、更なる実施形態では、抗溶媒の添加は、ほぼ室温で行われる。更なる実施形態では、冷却工程は、約－５℃～１０℃で行われ、より詳しくは約０℃～５℃で行われる。更に別の実施形態では、本方法は、コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶を濾過により単離し、約４５℃で約８～１０時間、真空下で乾燥させることを更に含む。更なる実施形態では、コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶は、セリネクソール対コハク酸のモル比２：３である。

バニリン形態Ｉを用いてセリネクソール共結晶を調製するための本発明による別の実施形態は、
ａ）テトラヒドロフラン中の飽和セリネクソール溶液と、テトラヒドロフラン中の飽和バニリン溶液を、約１_{テトラヒドロフラン中セリネクソール}対１_{テトラヒドロフラン中バニリン}のｍＬ比で混合して、テトラヒドロフラン中のセリネクソール及びバニリンの混合溶液を形成することと、
ｂ）テトラヒドロフランル中のセリネクソールとバニリンとのその混合溶液に、約１ｍＬ_{テトラヒドロフラン中のセリネクソールとバニリンとの混合溶液}対０．２５ミリモル_{固体セリネクソール}対０．２６ミリモル_{固体バニリン}の比で、固体セリネクソール及び固体バニリンを添加することと、
ｃ）その混合溶液を、その添加したセリネクソール及びバニリンと共にスラリー化することと、
ｄ）その溶液を冷却して、バニリン形態Ｉを用いてセリネクソール共結晶を得ることと、を含む。

バニリン形態Ｉを用いてセリネクソール共結晶を調製するための進行方法の更なる実施形態では、スラリー化が約６０℃で約４時間行われる。別の実施形態は、冷却が、約－５℃～１０℃で、より詳しくは約０℃で行われる。更に別の実施形態では、本方法は、バニリン形態Ｉとのセリネクソール共結晶を濾過することによって単離し、約４５℃で約２～３時間風乾することを更に含む。

更に、本発明はまた、コハク酸形態Ｉ若しくはＩＩとのセリネクソール共結晶、又はバニリン形態Ｉとのセリネクソール共結晶を含む医薬組成物、コハク酸形態Ｉ若しくはＩＩとのセリネクソール共結晶又はバニリン形態Ｉとのセリネクソール共結晶を使用して疾患を治療するための方法とにも関する。コハク酸形態Ｉ若しくはＩＩとのセリネクソール共結晶、又はバニリン形態Ｉとのセリネクソール共結晶を含む医薬組成物は、米国特許第９，７１４，２２６号に従って調製することができ、前述の特許は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。ＸＰＯＶＩＯ（登録商標）（セリネクソール）は、現在、２０ｍｇ錠剤として入手可能である。ＸＰＯＶＩＯ（登録商標）の推奨開始用量は、デキサメタゾンとの併用で８０ｍｇとし、毎週１日目及び３日目に経口投与する。

本開示は、それを必要とする患者に、コハク酸形態Ｉ若しくはＩＩとのセリネクソール共結晶又はバニリン形態Ｉとのセリネクソール共結晶を含む医薬組成物を投与することを含む、疾患を治療する方法を提供する。ＸＰＯＶＩＯ（登録商標）（セリネクソール）は、少なくとも４回の前治療を受けた再発又は難治性の多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）の成人患者の治療にデキサメタゾンとの併用が適応とされており、その疾患は、少なくとも２つのプロテアソーム阻害剤、少なくとも２つの免疫調節剤、及び抗ＣＤ３８モノクローナル抗体に抵抗性である。

本明細書に従う実施例は、本発明の実施形態を対象とする。実施例は、当業者が様々な実施形態を作製及び使用することを可能にするために提示される。具体的なデバイス、技術、及び用途の説明は、例としてのみ提示される。本明細書に記載の実施例に対する様々な修正は、当業者には容易に明らかとなり、本明細書に記載の全般的原理は、様々な実施形態の趣旨及び範囲から逸脱することなく、他の実施例及び用途に適用することができる。したがって、様々な実施形態は、本開示の例示であり、本開示は、本明細書に記載の、示された実施例に限定されることを意図するものではない。

分析技術
ＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα放射線源（λ＝１．５４Å）、９位置試料ホルダー及びＬＹＮＸＥＹＥ超高速検出器を備えたＢｒｕｋｅｒＤ８Ａｄｖａｎｃｅを使用して得られる。試料は、分析のために、ドーム付きのバックグラウンドがゼロの空気に敏感なケイ素プレートホルダーに配置する。当業者は、°２θ値及び相対強度値が、測定データに対してピーク検索を実行することによって生成され、ｄ間隔値が、ブラッグの方程式を使用して、°２θ値から計器によって計算されることを認識することになる。当業者であれば、測定されたピークに関する相対強度は、例えば、使用される試料調製、配向、及び計器に起因して変化し得ることを更に認識することになる。

ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ１０ＤＳＣを使用してＤＳＣデータを収集する。およそ、試料（２～８ｍｇ）を、密封されていないが被覆された気密性のアロジン処理されたアルミニウム試料パンに入れ、約５０ｍＬ／分の窒素パージ下で約１０℃／分の速度で約３０～約３００℃でスキャンする。ＤＳＣのいくつかは、オートサンプラーとＲＳＣ４０とを備えたＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ２０００上で行う。サンプリングは、Ｔ４Ｐ（又はＴ３）モードで、Ｔｚｅｒｏ気密性密封アルミニウム試料パンを使用して、２０℃～３２０℃まで約１０℃／分のランプ速度で行う。

ＴＧＡ測定値は、ＴＡＱ５００装置を使用して記録される。約２～５ｍｇの試料を、ピンホールが設けられた密閉気密性アロジン処理されたアルミニウムＤＳＣパンに入れる。アルミニウムパンは事前に風袋を計量しておく。ＴＧＡ検査は、１０．０℃／分の加熱速度で約３０～約３００℃の温度範囲にわたって、６０ｍＬ／分の流量において窒素でパージして行う。

着等温線は、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ５０００ＳＡＤＶＳを使用して得られる。試料温度は、計器制御によって２５℃に維持する。湿度は、乾燥窒素及び湿潤窒素の流れを２００ｍＬ／分の総流量で混合することによって制御する。相対湿度は、試料付近に位置する較正したプローブ（動作範囲１．０～１００％ＲＨ）によって測定される。％ＲＨの関数としての試料の重量変化（質量緩和）は、微量天秤（精度±０．０００１ｍｇ）によって絶えず監視される。

典型的には、３～１０ｍｇの試料を、周囲条件下で、風袋引きしたメッシュステンレス鋼バスケット中に入れる。試料を、５０％ＲＨ及び２５℃（典型的な室内条件）でロード及びアンロードする。水分収着等温線は、以下に概説するように実施する（完全サイクル当たり２回のスキャン）。標準的な等温線は、０～９０％ＲＨの範囲にわたって、１０％ＲＨの間隔において２５℃で実施する。典型的には、３つのサイクルを行う。ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＵｎｉｖｅｒｓａｌＡｎａｌｙｓｉｓ２０００を使用してデータ分析を行う。

^１Ｈ－ＮＭＲデータは、ＴｏｐＳｐｉｎソフトウェアを備えたＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ３００ＭＨｚＮＭＲを使用して収集する。０．０５％（ｖ／ｖ）テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を含む重水素化ジメチルスルホキシド中に化合物を溶解することによって、試料を調製する。スキャン数は、^１Ｈ－ＮＭＲでは１６である。

ＩＲ分析は、ＫＢｒペレットを使用してＦＴＩＲのための固体試料を用いることによって行う。ペレットは、ＫＢｒと試料とを１：１５０の比率で混合することによって調製する（約２～５ｍｇの試料及び３５０ｍｇのＫＢｒ）。分析にはＯｍｎｉｃソフトウェアを使用し、試料を３２スキャンして収集する。

実験
以下の実施例は、コハク酸とのセリネクソールの共結晶形態及びバニリンとのセリネクソールの共結晶形態の調製に関する実施形態を提供する。

実施例１
コハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶の調製
２ｍＬのコハク酸飽和ギ酸エチルを、２ｍＬのセリネクソール飽和ギ酸エチルに加え、次いで、その混合物に、４５０ｍｇのセリネクソール及び１８０ｍｇのコハク酸を室温で添加して、スラリーを形成する。スラリーを６０℃で４時間撹拌し、次いで一晩（約８時間）０℃に冷却する。高粘度スラリーを真空濾過し、次いで、４２℃のホットプレート上で数時間（約２～３時間）にわたって空気乾燥させて、コハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶を得る。

図１は、本方法によって得られたコハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶の実験ＸＲＰＤパターンを表す。図２は、セリネクソール及びコハク酸に関するＸＲＰＤパターンと比較した、コハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶のＸＲＰＤパターンを表す。コハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶は、そのＸＲＰＤパターンピーク及び以下の表Ｉに列記されているそれらの対応する強度によって特徴付けられる。

角度測定値は、±０．２°２θである。コハク酸形態Ｉとの固体セリネクソール共結晶に関する重要な定義ピークとしては、５．２、１６．７、１７．０、１７．６及び１９．７°２θが挙げられる。

ＤＳＣプロット（図３）は、コハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶に関する約１２１℃、１５２℃及び１６２℃における３つの熱イベントを示している。ＴＧＡプロット（図４）は、コハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶に関する約１００℃から１３５℃までにおける約２．０％のＴＧＡ重量損失を示している。図５は、コハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶に関するＤＶＳを示しており、そしてそれは水を吸着しやすいことを示している。そのような吸着は、水を吸着せず、低い溶解度を有するセリネクソールセルとは対照的に、共結晶の溶解度を助ける。図６は、コハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶に関する^１ＨＮＭＲスペクトルである。図７は、コハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶のＦＴ－ＩＲスペクトルを対象としているが、図８は、セリネクソールとコハク酸の非結合物理的混合物のＦＴ－ＩＲスペクトルを対象としている。

実施例２
コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶の調製
方法１
セリネクソール（２．５９ｇ、５．８５ミリモル）を、１８ｍＬのギ酸エチル及び２ｍＬのアセトン中に５５℃で溶解させる。コハク酸（０．６９ｇ、５．８４ミリモル）を、１５ｍＬのギ酸エチル及び５ｍＬのＭｅＯＨ中に５５℃で、又は２０ｍＬの１－プロパノール中に溶解させる。セリネクソール及びコハク酸溶液をフラスコ中で一緒に混合し、次いで、１００ｍＬのヘプタンを室温で添加する。得られた混合物を、５℃に冷却し、一晩撹拌して、沈殿物（precipitant）を得る。その沈殿物を、濾過によって単離し、次いで、４５℃のオーブンで一晩（８～１０時間）乾燥させて、コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶を得る。

方法２
セリネクソール（２．５９ｇ、５．８５ミリモル）を、１４ｍＬのメタノール及び４ｍＬの１－プロパノール中に５０℃で溶解させる。コハク酸（０．６９ｇ、５．８４ミリモル）を、１４ｍＬの１－プロパノール及び４ｍＬのＭｅＯＨ中に５０℃で溶解させる。セリネクソール及びコハク酸溶液を、フラスコにおいて５０℃で一緒に混合し、次いで、１２０ｍＬのヘプタンを添加する。得られた混合物を、５℃に冷却し、２～３時間撹拌して、沈殿物を得る。その沈殿物を、濾過によって単離し、次いで、４５℃のオーブンで一晩（８～１０時間）乾燥させて、コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶を得る。

図９は、本方法によって得られたコハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶の実験ＸＲＰＤパターンを表す。図１０は、セリネクソール及びコハク酸に関するＸＲＰＤパターンと比較した、コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶のＸＲＰＤパターンを表す。コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶は、そのＸＲＰＤパターンピーク及び以下の表ＩＩに列記されているそれらの対応する強度によって特徴付けられる。

角度測定値は、±０．２°２θである。コハク酸形態ＩＩとの固体セリネクソール共結晶に関する重要な定義ピークとしては、１０．４、１６．６、１８．９及び２０．７°２θが挙げられる。

図１１は、ＤＳＣ及びＴＧＡプロットの両方を示している。ＤＳＣプロットは、コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶に関する約１５６℃における１つの熱イベントを示している。図１２は、コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶に関する^１ＨＮＭＲスペクトルである。図１３は、コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶に関するＤＶＳを示しており、そしてそれは水を吸着しやすいことを示している。そのような吸着は、水を吸着せず、低い溶解度を有するセリネクソールセルとは対照的に、共結晶の溶解度を助ける。図１４は、コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶のＦＴ－ＩＲスペクトルを対象としている。

実施例３
バニリン形態Ｉとのセリネクソール共結晶の調製
２ｍＬのバニリン飽和テトラヒドロフランを、２ｍＬのセリネクソール飽和テトラヒドロフランに添加し、次いで、その混合物に、４５０ｍｇのセリネクソール及び１６０ｍｇのバニリンを室温で添加して、スラリーを形成する。スラリーを６０℃で４時間撹拌し、次いで一晩（約８時間）０℃に冷却する。高粘度スラリーを真空濾過し、次いで、４２℃のホットプレート上で数時間（約２～３時間）にわたって空気乾燥させて、バニリン形態Ｉとのセリネクソール共結晶を得る。

図１５は、本方法によって得られた、バニリン形態Ｉとのセリネクソール共結晶の実験ＸＲＰＤパターンを表している。図１６は、セリネクソール及びバニリンに関するＸＲＰＤパターンと比較した、バニリン形態Ｉとのセリネクソール共結晶のＸＲＰＤパターンを表す。バニリン形態Ｉとのセリネクソール共結晶は、そのＸＲＰＤパターンピーク及び以下の表ＩＩＩに列記されているそれらの対応する強度によって特徴付けられる。

角度測定値は、±０．２°２Θである。バニリン形態Ｉとの固体セリネクソール共結晶に関する重要な定義ピークとしては、１２．６、１５．８、及び１９．０°２θが挙げられる。

上記の実施例は、本開示の理解を助けるために提示され、当業者が様々な実施形態を作製及び使用することを可能にし、以下に続く特許請求の範囲に記載されている開示を制限することを意図しておらず、またそのように解釈するべきではない。

Claims

セリネクソール共結晶。
コハク酸とのセリネクソール共結晶である、請求項１に記載のセリネクソール共結晶。
コハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶である、請求項２に記載のコハク酸とのセリネクソール共結晶。
示差走査熱量測定によって測定したときに、約１２１℃、１４６℃及び１６１℃で起こる１～３回の熱イベントを有する、請求項３に記載のコハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶。
約５．２、１６．７、１７．０、１７．６及び１９．７°２θから選択される１つ以上のＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、請求項３に記載のコハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶。
約５．２、１６．７、１７．０、１７．６及び１９．７°２θから選択される２つ以上のＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、請求項３に記載のコハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶。
コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶である、請求項２に記載のコハク酸とのセリネクソール共結晶。
示差走査熱量測定によって測定したときに、約１５５℃で起こる熱イベントを有する、請求項７に記載のコハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶。
約１０．４、１６．６、１８．９及び２０．７°２θから選択される１つ以上のＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、請求項７に記載のコハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶。
約１０．４、１６．６、１８．９及び２０．７°２θから選択される２つ以上のＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、請求項７に記載のコハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶。
バニリンとのセリネクソール共結晶である、請求項１に記載のセリネクソール共結晶。
バニリン形態Ｉとのセリネクソール共結晶である、請求項１１に記載のバニリンとのセリネクソール共結晶。
約１２．６、１５．８及び１９．０°２θから選択される１つ以上のＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、請求項１２に記載のバニリン形態Ｉとのセリネクソール共結晶。
請求項２又は請求項１１に記載の医薬的に有効量のセリネクソール共結晶と、医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
請求項３、請求項７又は請求項１２に記載の医薬的に有効量のセリネクソール共結晶と、医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
請求項１５に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記患者の疾患を治療する方法。
コハク酸形態Ｉとのセリネクソール共結晶を調製するためのプロセスであって、
ａ）ギ酸エチル中の飽和セリネクソール溶液と、ギ酸エチル中の飽和コハク酸溶液を、約１_{ギ酸エチル中セリネクソール}対１_{ギ酸エチル中コハク酸}のｍＬ比で混合して、ギ酸エチル中のセリネクソールとコハク酸との混合溶液を形成することと、
ｂ）ギ酸エチル中のセリネクソールとコハク酸との前記混合溶液に、約１ｍＬ_{ギ酸エチル中のセリネクソールとコハク酸との混合溶液}対０．２５ミリモル_{固体セリネクソール}対０．３７５ミリモル_{固体コハク酸}の比で、固体セリネクソール及び固体コハク酸を添加することと、
ｃ）前記混合溶液を、前記添加したセリネクソール及びコハク酸と共にスラリー化することと、
ｄ）前記溶液を冷却して、コハク酸形態Ｉを用いてセリネクソール共結晶を得ることと、
を含む、プロセス。
前記スラリー化が、約６０℃で約４時間行われる、請求項１７に記載のプロセス。
前記冷却が、約－５℃～１０℃で行われる、請求項１７に記載のプロセス。
前記冷却が、約０℃で行われる、請求項１９に記載のプロセス。
コハク酸形態Ｉとの前記セリネクソール共結晶を濾過することによって単離し、約４５℃で約２～３時間風乾することを更に含む、請求項１７に記載のプロセス。
コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶を調製するためのプロセスであって、
ａ）セリネクソール溶液とコハク酸溶液とを混合する工程であって、セリネクソール又はコハク酸の前記溶液の溶媒が、ギ酸エチル、メタノール、１－プロパノール、酢酸エチル、イソプロパノール及びアセトン、又はこれらの混合物からなる群から選択されて、セリネクソールとコハク酸との混合溶液を形成し、セリネクソールのミリモル対コハク酸のミリモル対セリネクソールのための溶媒のｍＬ対コハク酸のための溶媒のｍＬの比が、約１ミリモル_{セリネクソール}対１～１．５ミリモル_コハク酸対３～４ｍＬ_{セリネクソールのための溶媒}対３～４ｍＬ_{コハク酸のための溶媒}である、混合する工程と、
ｂ）セリネクソールとコハク酸との前記混合溶液に抗溶媒を添加する工程であって、セリネクソールとコハク酸との混合溶液のｍＬ対抗溶媒のｍＬの比が、約１ｍＬ_{セリネクソールとコハク酸との混合溶液}対２～４ｍＬ_抗溶媒である、添加する工程と、
ｃ）工程ｂ）の混合物を冷却して、コハク酸形態ＩＩとのセリネクソール共結晶を得る工程と、
を含む、プロセス。
単一の溶媒又は溶媒の混合物中に、セリネクソール又はコハク酸を約３：１～９：１の体積比で溶解することによって前記セリネクソール溶液及び前記コハク酸溶液を調製することを更に含む、請求項２２に記載のプロセス。
前記溶媒が、１－プロパノール、１－プロパノールとメタノールとの混合物、酢酸エチルとメタノールとの混合物、又はギ酸エチルとメタノールとの混合物である、請求項２２に記載のプロセス。
前記セリネクソール溶液が、１－プロパノールとメタノールとの混合物又は酢酸エチルとメタノールとの混合物中に前記セリネクソールを溶解することによって、調製される、請求項２３に記載のプロセス。
前記コハク酸溶液が、前記コハク酸を、１－プロパノール中、又は１－プロパノールとメタノールとの混合物、又は酢酸エチルとメタノールとの混合物中に溶解することによって、調製される、請求項２３に記載のプロセス。
前記抗溶媒が、Ｃ_５Ｈ_１２～Ｃ_８Ｈ_１８のアルカンである、請求項２２に記載のプロセス。
前記アルカンが、Ｃ_７Ｈ_１６（ヘプタン）である、請求項２７に記載のプロセス。
前記抗溶媒の添加が、ほぼ室温で行われる、請求項２２に記載のプロセス。
前記冷却工程が、約－５℃～１０℃で行われる、請求項２２に記載のプロセス。
前記冷却工程が、約０℃～５℃で行われる、請求項３０に記載のプロセス。
コハク酸形態ＩＩとの前記セリネクソール共結晶を濾過により単離し、約４５℃で約８～１２時間、真空下で、乾燥させることすることを更に含む、請求項２２に記載のプロセス。
バニリン形態Ｉとのセリネクソール共結晶を調製するためのプロセスであって、
ａ）テトラヒドロフラン中の溶解したセリネクソール溶液と、テトラヒドロフラン中の溶解したバニリン溶液を、約１_{テトラヒドロフラン中セリネクソール}対１_{テトラヒドロフラン中バニリン}のｍＬ比で混合して、テトラヒドロフラン中のセリネクソール及びバニリンの混合溶液を形成することと、
ｂ）テトラヒドロフランル中のセリネクソールとバニリンとの前記混合溶液に、約１ｍＬ_{テトラヒドロフラン中のセリネクソールとバニリンとの混合溶液}対０．２５ミリモル_{固体セリネクソール}対０．２６ミリモル_{固体バニリン}の比で、固体セリネクソール及び固体バニリンを添加することと、
ｃ）前記混合溶液を、前記添加したセリネクソール及びバニリンと共にスラリー化することと、
ｄ）前記溶液を冷却して、バニリン形態Ｉを用いてセリネクソール共結晶を得ることと、
を含む、プロセス。
前記スラリー化が、約６０℃で約４時間行われる、請求項３３に記載のプロセス。
前記冷却が、約－５℃～１０℃で行われる、請求項３３に記載のプロセス。
前記冷却が、約０℃で行われる、請求項３５に記載のプロセス。
バニリン形態Ｉとの前記セリネクソール共結晶を濾過することによって単離し、約４５℃で約２～３時間風乾することを更に含む、請求項３３に記載のプロセス。