JP2022516093A - 癌の治療のための免疫調節薬の組み合わせおよび方法 - Google Patents

癌の治療のための免疫調節薬の組み合わせおよび方法 Download PDF

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Abstract

本開示の実施形態は、組み合わせ療法を用いて癌を治療するための免疫調節組成物、および方法に関する。【選択図】図１Ａ

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年１２月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／７８５，１３７号に基づき優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
（発明の分野）
本開示の実施形態は、組み合わせ療法を用いて癌を治療するための免疫調節薬の組み合わせ、および方法に関する。
骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）は、強力な免疫抑制活性を持つ未熟な骨髄系細胞の多様な集団であり、癌を有する個体群のほぼ全員に蓄積されているため、抗腫瘍免疫の主要なスポイラーとして認識されてきている。
それらは、発達的に未成熟であり、骨髄造血の異なる段階にある一連の骨髄細胞を包含する。マウスにおけるＭＤＳＣの２つの主要なサブタイプ、単球型ＭＤＳＣ（Ｍ－ＭＤＳＣ）および顆粒球型ＭＤＳＣ（Ｇ－ＭＤＳＣ）がある。Ｍ－ＭＤＳＣは単核であり、Ｇ－ＭＤＳＣは多形核である。両タイプとも、骨髄系マーカーＣＤ１１ｂおよび顆粒球系マーカーＧｒ１を発現している。Ｇｒ１には２つの異なる分子、Ｌｙ６およびとＬｙ６Ｇが含まれる。Ｍ－ＭＤＳＣはＧｒ１の発現レベルがより低く、Ｌｙ６Ｃを発現するが、Ｇ－ＭＤＳＣはＧｒ１の発現レベルがより高く、Ｌｙ６Ｇを発現する。
また、２タイプのヒトＭＤＳＣがある。両タイプともＣＤ１１ｂを発現するが、マウスのＧｒ１マーカーに相当するものはない。代わりに、ヒトＭ－ＭＤＳＣはＣＤ１４の発現により、Ｇ－ＭＤＳＣはＣＤ１５およびＣＤ６６ｂの発現により特徴づけられる。また、両タイプとも一般的な骨髄系メーカーであるＣＤ３３を発現しており、リンパ球およびNK細胞の細胞系マーカーを欠いている。これらのマーカーは単球にも発現しているので、ＭＤＳＣはＨＬＡ－ＤＲがないことで単球と区別される。
ヒトとマウスの両方での研究は、ＭＤＳＣが癌を有する個体群のほとんどに蓄積され、腫瘍の進行を促進し、抗腫瘍免疫を阻害し、多くの癌免疫治療の障害となっていることを示している。たとえば、ＭＤＳＣは、ＶＥＧＦの産生を通じて血管新生を促進することにより、またマトリックスメタロプロテアーゼの産生を通じて浸潤と転移を促進することにより、腫瘍の成長を促進し、Ａｒｇ１と誘導型ＮＯ合成酵素をアップレギュレートすることにより、Ｔ細胞の活性化および機能を阻害する。さらに、ＭＤＳＣは、マクロファージのタイプ１サイトカインＩＬ－１２の産生をダウンレギュレートし、ＮＫを介した腫瘍細胞の溶解を阻害し、Ｔ制御性細胞を誘導する。
ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲｓ）は自然免疫の重要な部分であり、病原体に対する最初の防御ラインを提示する。レシキモドはＴＬＲ７および８のリガンドであり、ミエロイド系樹状細胞、形質細胞系樹状細胞、単球／マクロファージを含む自然免疫細胞に結合する。この活性化により、共刺激分子の活性化、抗ウイルス性サイトカインの産生、ならびに細胞性のＮＫおよびＴ細胞免疫応答の刺激が起こり得る。
一般的に、本開示の実施形態は、癌の治療のための治療薬の組み合わせおよび方法を提供する。
ある観点では、本開示の実施形態は、そのような治療を必要とする対象において腫瘍または異常な細胞増殖を治療するための方法であって、前記対象者の血液、脾臓、および／または腫瘍微小環境中の骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）集団を減少させることができる量の化学療法薬、および有効量の免疫療法薬を、前記対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、化学療法薬はＭＤＳＣ阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＤＳＣ阻害剤はＭＤＳＣアポトーシスおよび／またはネクローシスの誘導、または細胞毒性、またはｃ－ｋｉｔ、またはＶＥＧＦＲ、またはＡＲＧ１、またはｉＮＯＳ、またはＭＤＳＣのＳ１００もしくはＭＭＰ機能、ＲＯＳ ＥＲＫ活性化、抗酸化遺伝子の阻害を引き起こす分子である。いくつかの実施形態では、阻害剤は、パクリタキセル、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ダサチニブ、スニチニブ、およびドキソルビシンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化学療法薬は、血液、脾臓、および／または腫瘍微小環境中のＭＤＳＣ量を、前記対象において１０％～９５％、好ましくは少なくとも３０％減少させることができる量で提供される。
いくつかの実施形態では、化学療法薬は、標準単剤療法用量の５０％等、単剤療法として使用される場合の量より少ない量で提供される。
いくつかの実施形態では、化学療法薬はゲムシタビンであり、量は４００～６２５ｍｇ／ｍ２である。
いくつかの実施形態では、ＭＤＳＣはＣＤ１１ｂ、ＣＤ１５、ＣＤ３３およびＣＤ６６ｂを発現する。いくつかの実施形態では、ＭＤＳＣはＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、およびＣＤ３３を発現する。
いくつかの実施形態では、化学療法薬は、前記免疫療法薬の投与の前に投与され、かつ前記免疫療法薬の投与前７日以内である。
いくつかの実施形態では、化学療法薬は、前記免疫療法薬の投与の前に投与される。
いくつかの実施形態では、化学療法薬は、前記免疫療法薬の投与前の少なくとも１、２、３、４、５日前、６日前、または７日前に投与される。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、前記化学療法薬の前記投与後に、前記対象において、血液、脾臓、および／または腫瘍微小環境中のＭＤＳＣ量が１０％～９５％、または少なくとも約５０％減少した後に投与される。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、ＴＬＲ８アゴニストではないＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニストではないＴＬＲ８アゴニスト、またはＴＬＲ７とＴＬＲ８の両方のアゴニストを含む。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、ＴＬＲ７とＴＬＲ８の両方のアゴニストである。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（Ｉ）
Figure 2022516093000002
 の構造を有し、
式中、
破線は結合または結合がないことを表し、
Ｘは、Ｓまたは－ＮＲ１であり、Ｒ１は、－Ｗ０－Ｗ１－Ｗ２－Ｗ３－Ｗ４であり、
Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは－アルキル－Ｓ－アルキル－であり、
Ｗ１は、結合、－Ｏ－または－ＮＲ２－であり、Ｒ２は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ２は、結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－または－Ｓ（Ｏ）２－であり、
Ｗ３は、結合、－ＮＲ３－であり、Ｒ３は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＮＨ２、ニトロ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－アリール、－アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－アルキル－Ｒ４、－アルキル－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－アルキル－Ｓ－Ｒ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－ＮＨ－アルキル－Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２およびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、－アルキル－ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり、
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－Ｎ（Ｒ５）２、－アルコキシ－アルキル、－アルコキシ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アリールおよびＣＯ－ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリールまたは－アルキル－ヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＮＨ２、ニトロ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－アリール、－アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－アルキル－Ｒ４、－アルキル－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ４Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－アルキル－Ｓ－Ｒ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－ＮＨ－アルキル－Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮおよびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、－アルキル－ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり、
ｎは０、１、２、３または４であり、
Ｙは、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＲ６Ｒ７Ｒ８または－アルキル－ＮＨ２であり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、－ＮＨ２、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ５）２、－アルコキシ－アルキル、－アルコキシ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アリールおよびＣＯ－ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ９、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９または－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９であり、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリールまたは－アルキル－ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、
ＸとＺが共に任意に（５～９）員環を形成していてもよい。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、２－プロピルチアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、４－アミノ－２－（エトキシメチル）－ａ，ａ－ジ－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、１－（４－アミノ－２－エチルアミノメチルイミダゾ－［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ブチル－］メタンスルホンアミド、４－アミノ－２－エトキシメチル－ａａ－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、４－アミノ－ａａ－ジメチル－２－メトキシエチル－１ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、１－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，５］ナフチリジン－１－イル）ブチル］－ｎ’－ブチルウレア、Ｎ１－［２－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，５］ナフチリジン－１－イル）エチル］－２－アミノ－４－メチルペンタンアミド、Ｎ－（２－｛２－［４－アミノ－２－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］エトキシ｝エチル）－ｎ’－フェニルウレア、１－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、１－｛４－［（３，５－ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、Ｎ－（２－｛２－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］エトキシ｝エチル）－ｎ’－シクロヘキシルウレア、Ｎ－｛３－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］プロピル｝－ｎ’－（３－シアノフェニル）チオウレア、Ｎ－［３－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル］ベンズアミド、２－ブチル－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、Ｎ－｛２－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－１，１－ジメチルエチル｝－２－エトキシアセトアミド、１－［４－アミノ－２－エトキシメチル－７－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、１－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－７－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、Ｎ－｛３－［４－アミノ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－（メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１－［４－アミノ－７－（５－ヒドロキシメチルピリジン－３－イル）－２－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、３－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－７－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］プロパン－１，２－ジオール、１－［２－（４－アミノ－２－エトキシメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１，１－ジメチルエチル］－３－プロピルウレア、１－［２－（４－アミノ－２－エトキシメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１，１－ジメチルエチル］－３－シクロペンチルウレア、１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－２－（エトキシメチル）－７－（４－ヒドロキシメチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、４－［４－アミノ－２－エトキシメチル－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド、２－エトキシメチル－Ｎ１－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１，４－ジアミン、１－［４－アミノ－２－エチル－７－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ブチル］メタンスルホンアミド、およびＮ－［４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，５］ナフチリジン－１－イル）ブチル］－ｎ’－シクロヘキシルウレアからなる群から選択される化合物である。さらなる個別の実施形態では、免疫療法薬は上記のリストの任意の部分集合から選択される。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬はレシキモドを含む。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、（１）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＩＦＮ－αを誘導すること、（２）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＴＮＦ－αを誘導すること、および／または（３）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＩＬ－１２－αを誘導することができる量で提供される。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、ヒト形質細胞様樹状細胞、骨髄樹状細胞、もしくはＮＫ細胞、またはそれらの任意の組み合わせを活性化することができる量で提供される。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、癌に対する標的治療薬と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、標的治療薬は、非腫瘍細胞と比較して特異的または優先的に腫瘍細胞に結合する。
いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、癌腫、肉腫、リンパ腫、骨髄腫または中枢神経系癌のものである。
いくつかの実施形態では、標的治療薬は、非腫瘍抗原と比較して特異的または優先的に腫瘍抗原に結合することができる。
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、ＣＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、およびＣＤ１３７からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、４－１ＢＢ、５Ｔ４、ＡＧＳ－５、ＡＧＳ－１６、アンジオポエチン２、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ２、Ｂ７Ｈ３、ＢＴ－０６２、ＢＴＬＡ、ＣＡＩＸ、癌胎児性抗原、ＣＴＬＡ４、Ｃｒｉｐｔｏ、ＥＤ－Ｂ、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＧＦＬ７、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＦＡＰ、フィブロネクチン、葉酸受容体、ガングリオシドＧＭ３、ＧＤ２、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）、ｇｐ１００、ｇｐＡ３３、ＧＰＮＭＢ、ＩＣＯＳ、ＩＧＦ１Ｒ、インテグリンαγ、インテグリンαγβ、ＫＩＲ、ＬＡＧ－３、ルイスＹ、メソセリン、ｃ－ＭＥＴ、ＭＮ炭酸脱水酵素ＩＸ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ネクチン－４、ＮＫＧＤ２、ＮＯＴＣＨ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＰＤ－１、ＰＤＬ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＬＣ４４Ａ４、シンデカン－１、ＴＡＣＩ、ＴＡＧ－７２、テネイシン、ＴＩＭ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２、ＶＥＧＦＲ－３、およびそれらの変形からなる群から選択される。さらなる個別の実施形態では、腫瘍抗原は上記のリストの任意の部分集合から選択される。
いくつかの実施形態では、標的治療薬は、免疫グロブリン、タンパク質、ペプチド、小分子、ナノ粒子または核酸を含む。
いくつかの実施形態では、標的治療薬は、抗体またはその機能性断片を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、リツキサン（リツキシマブ）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、アービタックス（セツキシマブ）、ベクチビックス（パニツムマブ）、アーゼラ（オファツムマブ）、ベンリスタ（ベリムマブ）、ヤーボイ（イピリムマブ）、パージェタ（ペルツズマブ）、トレメリムマブ、ニボルマブ、ダセツズマブ、ウレルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ラムブロリズマブ、ブリナツモマブ、ＣＴ－０１１、ＭＫ－３４７５、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤ１４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびマルゲツキシマブ（ＭＧＡＨ２２）からなる群から選択される。さらなる個別の実施形態では、抗体は上記のリストの任意の部分集合から選択される。
いくつかの実施形態では、標的治療薬には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単一ドメイン抗体、ＴとＡｂｓの二量体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ－ｓｃＦｖ、Ｆｄ、直鎖状抗体、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異性抗体断片、バイボディ、トリボディ、ｓｃ－ダイアボディ、カッパ（ラムダ）ボディ、ＢｉＴＥ、ＤＶＤ－Ｉｇ、ＳＩＰ、ＳＭＩＰ、ＤＡＲＴ、または１種以上のＣＤＲを含む抗体類似体が含まれる。
いくつかの実施形態では、標的治療薬は、ＶＥＧＦＲのＡＴＷＬＰＰＲポリペプチド、
トロンボスポンジン－１模倣体、ＣＤＣＲＧＤＣＦＣＧ（環状）ポリペプチド、ＳＣＨ２
２１１５３フラグメント、ＮＣＮＧＲＣ（環状）ポリペプチド、ＣＴＴＨＷＧＦＴＬＣポ
リペプチド、ＣＧＮＫＲＴＲＧＣポリペプチド（ＬｙＰ－１）、オクトレオチド、バプレ
オチド、ランレオチド、Ｃ－３９４０ポリペプチド、デカペプチル、ルプロン、ゾラデッ
クス、またはセトロレリクスを含む。
いくつかの実施形態では、標的治療薬は、ＰＤ－１、ゲムシタビン、ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＴＩＭ３、４－１ＢＢ、ＬＡＧ３、表面リガンドのアンフィレグリン、ベータセルリン、ＥＧＦ、エフリン、エピジェン、エピレグリン、ＩＧＦ、ニューレグリン、ＴＧＦ、ＴＲＡＩＬ、またはＶＥＧＦの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）または可溶形態を含む。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は全身に送達される。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、経口投与または非経口注射により投与される。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、静脈内注射または腫瘍内注射により投与される。
いくつかの実施形態では、異常な細胞増殖は前癌病変を含む。
いくつかの実施形態では、異常な増殖は癌細胞のものである。
いくつかの実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、卵巣がん、網膜芽細胞腫からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、方法は、全て端点を含む約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇから、約０．０２ｍｇ／ｋｇまでの用量の前記免疫療法薬を含む経口製剤を週２回、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、０．０００１ｍｇ／ｋｇから、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋgまでの用量の前記免疫療法薬を含む経口製剤を週２回、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、全て端点を含む約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、または０．００６ｍｇ／ｋｇから、約０．０１５ｍｇ／ｋｇまでの用量の前記免疫療法薬を含む静脈注射製剤を週１回、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、０．００１ｍｇ／ｋｇから、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、または０．００６ｍｇ／ｋｇまで、約０．０１ｍｇ／ｋｇまでの用量の前記免疫療法薬を含む静脈注射製剤を週１回、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、対象における免疫療法薬の局所濃度は、約０．０５μｇ／ｍｌ～約１２μｇ／ｍｌである。
いくつかの実施形態では、対象における免疫療法薬の局所濃度は、約０．０５μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．１５μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、または０．４μｇ／ｍｌから、約０．５μｇ／ｍｌまでである。
いくつかの実施形態では、方法は、約４０～５０ｍｇ／ｋｇの用量の化学療法薬を含む静脈注射製剤を、２～５日かけて対象に分割投与することを含む。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、各サイクル内で２、３、または４週間の間隔で繰り返し投与される。
いくつかの実施形態では、方法は、約１０～１５ｍｇ／ｋｇの用量の化学療法薬を含む静脈注射製剤を、７～１０日ごとに対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、約３～５ｍｇ／ｋｇの用量の化学療法薬を含む静脈注射製剤を、週に２回、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、約６０～１２０ｍｇ／ｍ２／日の用量の化学療法薬を含む静脈注射製剤を、持続的に対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、約４００～１０００ｍｇ／ｍ２日の用量の化学療法薬を含む経口製剤を、４～５日かけて対象に分割投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、約５０～１００ｍｇ／ｍ２／日、または１～５ｍｇ／ｋｇ／日の用量の化学療法薬を含む静脈注射製剤を、対象に投与することを含む。
さらなる観点では、本開示の実施形態は、本明細書で提供される治療薬の組み合わせ、および任意に使用説明書を含むキットを提供する。
本発明の新規な特徴は、別記の特許請求の範囲において詳細に明記されている。本開示の実施形態の特徴および利点のよりよい理解は、本発明の原理を利用する例としての実施形態を示す以下の詳細な説明と添付の図面を参照することによって得られるであろう。
Ａ～Ｂは、ＮＲ－Ｓ１同系腫瘍モデルにおけるＴＬＲＬ、抗ＰＤ－Ｌ１、およびゲムシタビンの併用療法の抗腫瘍効果の評価を示す。１Ａ：Ｃ３ＨマウスにＮＲ－Ｓ１細胞を接種し、腫瘍が３０ｍｍ３に達した時点で治療を開始した。対照試薬（ＰＢＳまたはラットＩｇＧ）、レシキモド（ＲＱ）（データは示さず）、抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ（ＰＤ－Ｌ１）（データは示さず）、およびレシキモドと抗体の両方（ＲＱ＋ＰＤ）を３日ごとに４回、腹腔内に注入した。レシキモドとＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂによる治療開始の１日前に、ゲムシタビン（３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した（＋Ｇｅｍ）。腫瘍の体積は毎日測定し、表示されたデータは２つの独立した実験の結果をまとめたものである（ｎ＝１１）。左側の３つの小さなパネルは、個々の成長曲線を示す。 投与開始から１４日後（２４日目）の腫瘍成長曲線と腫瘍の体積を示す。 １Ｂ：腫瘍接種の２４日後に脾臓を採取し、全細胞数をカウントした（左パネル）。脾臓細胞および赤血球を除去した末梢血白血球を、抗ＣＤ１１ｂ ｍＡｂｓおよび抗Ｇｒ－１ ｍＡｂｓで染色し、フローサイトメトリーで解析した（それぞれ中央および右パネル）。Ｇｒ－１ｈｉｇｈＣＤ１１ｂ＋細胞の百分率を示す。脾臓細胞の値は、同様の結果が得られた２つの独立した実験をプールした平均±ＳＤ（ｎ＝１１）である。末梢血の値は、６匹のマウスのグループの平均±ＳＤである。統計的に異なる（＊＝ｐ＜０．０５）。 Ａ～Ｂは、ＮＲ－Ｓ１およびＳＣＣＶＩＩの腫瘍から採取したＣＤ１１ｂ＋細胞の細胞表面マーカープロファイルを示す。２つの腫瘍タイプは、ＴＭＥにおいて異なるプロファイルを示した。ＮＲ－Ｓ１腫瘍ではＬｙ６ＧｈｉｇｈＬｙ６Ｃ－Ｆ４／８０－細胞が優勢であり、ＳＣＣＶＩＩ腫瘍ではＬｙ６ＧｌｏｗＬｙ６Ｃｌｏｗ／－Ｆ４／８０＋細胞が優勢であった。ＮＲ－Ｓ１またはＳＣＣＶＩＩの腫瘍細胞を皮下に接種し、腫瘍体積が約１５００ｍｍ３に達した時点で腫瘍塊と脾臓を切除した。Ａ：腫瘍浸潤リンパ球－フラクションを染色し、ＣＤ４５＋ＦＳＣｌｏｗ－ｈｉｇｈ大型リンパ球（ＣＤ４５＋ゲート）、ＦＳＣｌｏｗＣＤ３＋ＣＤ１１ｂ－リンパ球（ＣＤ３＋Ｔゲート）、ＦＳＣｌｏｗ－ｈｉｇｈＣＤ３－ＣＤ１１ｂ＋ミエロイド細胞（ＣＤ１１ｂ＋ゲート）の電子ゲートを行った。Ｌｙ６ＧｈｉｇｈＬｙ６Ｃｌｏｗ－ｎｅｇａ（Ｆｒ－１ゲート）、Ｌｙ６ＧｌｏｗＬｙ６Ｃｌｏｗ－ｎｅｇａ（Ｆｒ－２ゲート）と、示された集団の百分率を示す。Ｔ細胞の解析では、ＣＤ８＋ＣＤ４－（ＣＤ８＋Ｔ）、ＣＤ８－ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３－（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｔ、ＣＤ４＋Ｔｃｏｎ）、ＣＤ８－ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋（Ｔｒｅｇ）の割合を示す。 上記の発現プロファイル（コンタープロットとして）を示す。 Ｂ：脾臓の全細胞数を数え、細胞を蛍光色素標識抗ＣＤ３、抗ＣＤ１１ｂ、抗Ｌｙ６Ｃ、Ｌｙ６Ｇ ｍＡｂｓで染色し、フローサイトメトリーで分析した。ＣＤ３－ＣＤ１１ｂ＋細胞に電子ゲートを設置し（ＣＤ１１ｂ＋ゲート）、Ｌｙ６ＣとＬｙ６Ｇの発現プロファイルをコンタープロットで示す。すべての四分円マーカーは、コントロールの蛍光染色された細胞の９５～９８％超を含むように配置された。表示された値は平均±ＳＤ（ｎ＝５）である。＊ｐ＜０．０５。 ４Ｔ１細胞をＢａｌｂ／ｃマウスに接種した後の腫瘍の成長を示し、腫瘍体積が～１００ｍｍ３に達した時点で治療を開始した。対照試薬（ＰＢＳ）、レシキモド（ＲＱ）、抗ＰＤ－Ｌ１ｍＡｂ（ＰＤ）、および免疫療法剤と抗体の両方（ＲＱ＋ＰＤ）を１週間おきに２回、静脈内注射した。レシキモドおよびＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ（＋Ｇｅｍ）による治療開始の１日前に、ゲムシタビン（３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。１４日目、１７日目、２１日目に腫瘍体積を測定し、示されたデータは１つの独立した実験からのものである（ｎ＝６）。下の５つの小さなパネルは、個々の成長曲線を示す。
本発明のいくつかの態様は、説明のための例示を参照して以下に記載する。数多くの具体的詳細、関係性および方法が、本発明の完全な理解を提供するために示されていることは理解されるべきである。しかし、当業者であれば、１つ以上の具体的詳細を用いず、または他の方法を用いて、本発明を実施することができることを容易に認識するであろう。本開示の実施形態は、いくつかの行為が異なる順序で、および／または他の行為または事象と同時に発生する可能性があるため、行為または事象の図示された順序によって限定されない。
さらに、本開示の実施形態による方法論を実施するために、説明された行為または事象の全てが必要なわけではない。
本明細書中で使用する技術用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものに過ぎず、本発明を限定することは意図されない。本明細書中で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしている場合を除き、複数形も含むことが意図される。さらに、「含んでいる」、「含む」、「有している」、「有する」、「と共に」という用語またはそれらの変形が詳細な説明および／または特許請求の範囲のどちらかで使用されている限り、そのような用語は、「含んでいる」という用語と同様に包括的であることが意図される。
「約」または「おおよそ」という用語は、特定値について当業者によって判断される許容可能な誤差範囲内であることを意味し、それは、値がどのようにして測定または決定されるか、すなわち測定方式の限界に一部依存するであろう。たとえば、「約」は、当該技術分野における実施による１以内または１を上回る標準偏差を意味することができる。あるいは、「約」は、所与の値の２０％以下、好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下、さらに好ましくは１％以下の範囲を意味することができる。あるいは、特に生物学的なシステムまたはプロセスに関しては、当該用語は、値の１０倍以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味することができる。願書および特許請求の範囲において特定値が記載されている場合、特に明記されていない限り、その特定値について許容可能な誤差範囲を意味する「約」という用語が想定されるべきである。
１．定義と略語
別段の記載がない限り、本明細書で使用する全ての科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって普通に理解されるのと概して同じ意味を有する。通常、本明細書で使用される命名法、および細胞培養、分子遺伝学、有機化学ならびに核酸化学およびハイブリダイゼーションにおける実験手順は、当該技術分野においてよく知られておりかつ一般的に採用されるものである。核酸およびペプチドの合成には標準的技法が用いられる。技法および手順は概して、当該技術分野において一般的な方法および本書の全体にわたって提供される様々な一般的参考文献に従って実施する。以下に記載する分析化学、有機合成における本明細書中で使用する命名法と実験手順は、当該技術分野においてよく知られておりかつ一般的に採用されるものである。化学合成および化学分析には標準的技法またはその変化形態を使用する。
「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、それ自体で、または別の置換基の一部として、直鎖もしくは分岐鎖または環状の炭化水素ラジカルまたはそれらの組み合わせを意味し、それは、指定された炭素数（つまり、Ｃ１－Ｃ１０は１～１０個の炭素を意味する）を有して、完全に飽和型であっても一価不飽和または多価不飽和であってもよく、二価および多価ラジカルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチルや、たとえばｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどの同族体および異性体などの基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、限定されないが、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－および３－プロピニル、３－ブチニルおよびさらに高級の同族体および異性体が挙げられる。「アルキル」という用語はまた、特に記さない限り、以下により詳しく定義するアルキルの誘導体であるもの、たとえば「ヘテロアルキル」を含むことも意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は「ホモアルキル」と呼ばれる。
「アルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、アルカンから派生する二価ラジカル（限定されないが、たとえばＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）を意味し、さらに、以下において「ヘテロアルキレン」と記載されている基を含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有するものであり、本開示の実施形態においては１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、大抵８個以下の炭素原子を有する、短鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、それらの通常の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残部に結合しているアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」という用語は、特に明記しない限り、それ自体で、または別の用語と組み合わさって、指定数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とからなる、安定な直鎖もしくは分岐鎖または環状の炭化水素ラジカルまたはそれらの組み合わせを意味し、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に４級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、ＮおよびＳならびにＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残部に結合している部位に、位置し得る。例としては、限定されないが、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３および－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３が挙げられる。たとえば－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）のように、２つ以下のヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、ヘテロアルキルから派生する二価ラジカル（限定されないが、たとえば、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－およびＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－）を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は鎖の両末端の片方または両方を占有することもできる（たとえば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン およびヘテロアルキレン連結基の場合、結合基の式が書かれている方向は、連結基の配向を暗に示してはいない。たとえば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－と、－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－との両方を表す。
通常、「アシル置換基」もまた、上に明記した基から選択される。本明細書中で使用される場合、「アシル置換基」という用語は、本開示の実施形態の化合物の多環核に直接的あるいは間接的に結合したカルボニル炭素に結合しかつその原子価を満たす基を指す。
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、特に明記しない限り、それら自体で、または他の用語と組み合わせて、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状形態を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残部と結合している位置を占有することができる。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されないが、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニルなどが挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、特に明記しない限り、それら自体で、または別の置換基の一部として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。たとえば、「ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル」という用語は、限定されないが、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
本明細書中で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、本明細書中で定義される１つ以上のハロ基で置換された、本明細書中で定義されるアルキルを指す。好ましくは、ハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたは、パーハロアルキルを含むポリハロアルキルであることができる。モノハロアルキルは、アルキル基内に１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。好ましくは、ポリハロアルキルは、１２、１０もしくは８個以下、または６個、または４個、または３個、または２個のハロ基を含んでいる。ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置き換わったアルキルを指す。
本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅから選択される１～８個のヘテロ原子を有する、５～１４員環の単環式または二環式または縮合多環式の環系を指す。好ましくは、ヘテロアリールは５～１０員環系である。典型的なヘテロアリール基としては、たとえば、２－または３－チエニル、２－または３－フリル、２－または３－ピロリル、２－、４－または５－イミダゾリル、３－、４－または５－ピラゾリル、２－、４－または５－チアゾリル、３－、４－または５－イソチアゾリル、２－、４－または５－オキサゾリル、３－、４－または５－イソオキサゾリル、３－または５－１，２，４－トリアゾリル、４－または５－１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、２－、３－または４－ピリジル、３－または４－ピリダジニル、３－、４－または５－ピラジニル、２－ピラジニル、２－、４－または５－ピリミジニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語はまた、ヘテロ芳香族環と、１つ以上のアリール、脂環式またはヘテロシクロアルキルの環とが縮合している基であって、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族環上にある、当該基を指す。非限定的な例としては、１－、２－、３－、５－、６－、７－または８－インドリジニル、１－、３－、４－、５－、６－または７－イソインドリル、２－、３－、４－、５－、６－または７－インドリル、２－、３－、４－、５－、６－または７－インダゾリル、２－、４－、５－、６－、７－または８－プリニル、１－、２－、３－、４－、６－、７－、８－または９－キノリジニル、２－、３－、４－、５－、６－、７－または８－キノリイル、１－、３－、４－、５－、６－、７－または８－イソキノリイル、１－、４－、５－、６－、７－または８－フタラジニル、２－、３－、４－、５－または６－ナフチリジニル、２－、３－、５－、６－、７－または８－キナゾリニル、３－、４－、５－、６－、７－または８－シンノリニル、２－、４－、６－または７－プテリジニル、１－、２－、３－、４－、５－、６－、７－または８－４ａＨカルバゾリル、１－、２－、３－、４－、５－、６－、７－または８－カルバゾリル、１－、３－、４－、５－、６－、７－、８－または９－カルボリニル、１－、２－３－、４－、６－、７－、８－、９－または１０－フェナントリジニル、１－、２－、３－、４－、５－、６－、７－、８－または９－アクリジニル、１－、２－、４－、５－、６－、７－、８－または９－ペリミジニル、２－、３－、４－、５－、６－、８－、９－または１０－フェナントロリニル、１－、２－、３－、４－、６－、７－、８－または９－フェナジニル、１－、２－、３－、４－、６－、７－、８－、９－または１０－フェノチアジニル、１－、２－、３－、４－、６－、７－、８－、９－または１０－フェノキサジニル、２－、３－、４－、５－、６－または１－、３－、４－、５－、６－、７－、８－、９－または１０－ベンズイソキノリニル、２－、３－、４－または５－チエノ［２，３－ｂ］フラニル、２－、３－、５－、６－、７－、８－、９－、１０－または１１－７Ｈ－ピラジノ［２，３－ｃ］カルバゾリル、２－、３－、５－、６－または７－２Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピラニル、２－、３－、４－、５－、７－または８－５Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］－ｏ－オキサジニル、１－、３－または５－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］－オキサゾリル、２－、４－または５４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チアゾリル、３－、５－または８－ピラジノ［２，３－ｄ］ピリダジニル、２－、３－、５－または６－イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、１－、３－、６－、７－、８－または９－フロ［３，４－ｃ］シンノリニル、１－、２－、３－、４－、５－、６－、８－、９－、１０または１１－４Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］カルバゾリル、２－、３－、６－または７－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７－ベンゾ［ｂ］チエニル、２－、４－、５－、６－または７－ベンズオキサゾリル、２－、４－、５－、６－または７－ベンズイミダゾリル、２－、４－、４－、５－、６－または７－ベンゾチアゾリル、１－、２－、４－、５－、６－、７－、８－または９－ベンゾオキサピニル、２－、４－、５－、６－、７－または８－ベンゾオキサジニル、１－、２－、３－、５－、６－、７－、８－、９－、１０－または１１－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［２］ベンズアザピニルが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な縮合ヘテロアリール基としては、限定されないが、たとえば、２－、３－、４－、５－、６－、７－または８－キノリニル、１－、３－、４－、５－、６－、７－または８－イソキノリニル、２－、３－、４－、５－、６－または７－インドリル、２－、３－、４－、５－、６－または７－ベンゾ［ｂ］チエニル、２－、４－、５－、６－または７－ベンゾオキサゾリル、２－、４－、５－、６－または７－ベンズイミダゾリル、２－、４－、５－、６－または７－ベンゾチアゾリルが挙げられる。
本明細書中で使用する場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」という用語は、任意に置換されており、完全に飽和であるかまたは不飽和である、芳香族または非芳香族の環式基を指し、それはたとえば、４～７員環の単環式、７～１２員環の二環式、または１０～１５員環の三環式の環系であり、それは、少なくとも１つのヘテロ原子を少なくとも１つの炭素原子含有環に有する。ヘテロ原子を含んでいるヘテロ環基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を有し得、窒素および硫黄のヘテロ原子はさらに任意に酸化されていてもよい。ヘテロ環基は、ヘテロ原子に結合していてもよいし、炭素原子に結合していてもよい。
典型的な単環式ヘテロ環基としては、たとえば、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、４－ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３－ジオキソランおよびテトラヒドロ－１，１－ジオキソチエニル、１，１，４－トリオキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イルなどが挙げられる。
典型的な二環式ヘテロ環基としては、たとえば、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（たとえば、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３－ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル、ジヒドロキナゾリニル（たとえば、３，４－ジヒドロ－４－オキソ－キナゾリニル）、フタラジニルなどが挙げられる。
典型的な三環式ヘテロ環基としては、たとえば、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語はさらに、以下：
（ａ）アルキル、
（ｂ）ヒドロキシ（または保護されたヒドロキシ）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）オキソ、すなわち、＝Ｏ、
（ｅ）アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
（ｆ）アルコキシ、
（ｇ）シクロアルキル、
（ｈ）カルボキシ、
（ｉ）ヘテロシクロオキシ（ヘテロシクロオキシは、酸素架橋によって結合したヘテロ環基を表す）、
（ｊ）アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、
（ｋ）メルカプト、
（ｌ）ニトロ、
（ｍ）シアノ、
（ｎ）スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ）アリール、
（ｐ）アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、
（ｑ）アリール－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、
（ｒ）アリール－Ｓ－、
（ｓ）アリールオキシ、
（ｔ）アルキル－Ｓ－、
（ｕ）ホルミル、すなわち、ＨＣ（Ｏ）－、
（ｖ）カルバモイル、
（ｗ）アリール－アルキル－、および
（ｘ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換された、アリール
からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換された、本明細書中で定義されるヘテロ環基を指す。
本明細書中で使用する場合、「アルケニル」という用語は、２～２０個の炭素原子を有しかつ少なくとも１つの二重結合を含んでいる直鎖型または分岐型の炭化水素基を指す。アルケニル基は、好ましくは、約２～８個の炭素原子を有する。
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、単環または縮合し合っているかもしくは共有結合的に繋がった多環（好ましくは１～３個の環）であってもよい多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含んでいるアリール基（または環）を指し、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化されており、窒素原子（複数可）は任意に４級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子によって分子の残部に結合していてもよい。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンズイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリルおよび６－キノリルが挙げられる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載する許容可能な置換基の群から選択される。
簡潔にするために、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて使用する場合（たとえば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上記のアリール環およびヘテロアリール環との両方を含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、アリール基とアルキル基とが結合しているラジカル（たとえば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を意味し、炭素原子（たとえば、メチレン基）がたとえば酸素原子で置き換わったアルキル基（たとえば、フェノキシメチル、２－ピリジルオキシメチル、３－（１－ナフチルオキシ）プロピルなど）を含む。
上記用語（たとえば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）はそれぞれ、示されたラジカルの置換形態と非置換形態との両方を含む。各タイプのラジカルの好ましい置換基を以下に示す。
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと大抵呼ばれる基を含む）の置換基は、総じてそれぞれ「アルキル置換基」および「ヘテロアルキル置換基」と呼ばれ、それらは、限定されないが、－ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＣＮおよび－ＮＯ２から選択される種々の基のうちの１つ以上であり得、個数は０～（２ｍ’＋１）個であり、ｍ’は、そのようなラジカルの炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’はそれぞれ好ましくは、独立して、水素、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、たとえば１～３個のハロゲンで置換されたアリール、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物がたとえば２つ以上のＲ基を含む場合、各Ｒ基は、２つ以上存在するときのＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基の各々と同様に、独立に選択される。Ｒ’およびＲ’’が同一の窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と合わさって５、６または７員環を形成していてもよい。たとえば、－ＮＲ’Ｒ’’は、限定されないが、１－ピロリジニルおよび４－モルホリニルを含むことを意味する。当業者であれば、置換基についての上記記述から、「アルキル」という用語が、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基、たとえばハロアルキル（たとえば、－ＣＦ３および－ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（たとえば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）を含むことを意味する、ということを理解するであろう。
アルキルラジカルについて説明される置換基と同様に、アリール置換基およびヘテロアリール置換基は一般に、それぞれ「アリール置換基」および「ヘテロアリール置換基」と呼ばれ、様々なものがあり、たとえば、ハロゲン、－ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＣＮおよび－ＮＯ２、－Ｒ’、－Ｎ３、－ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシならびにフルオロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択され、個数は０個から、芳香族環系の空いている価数の総数までであり；Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は好ましくは、独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換のアリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ならびに（非置換アリール）オキシ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択される。本発明の化合物がたとえば２つ以上のＲ基を含む場合、各Ｒ基は、２つ以上存在するときのＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基の各々と同様に、独立に選択される。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上のアリール置換基のうちの２つを、任意に式－Ｔ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲＲ’）ｑ－Ｕ－の置換基で置き換えてもよく、式中のＴおよびＵは独立して、－ＮＲ－、－Ｏ－、－ＣＲＲ’－または単結合であり、ｑは０～３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つを、場合により式－Ａ－（ＣＨ２）ｒ－Ｂ－の置換基で置き換えてもよく、式中のＡおよびＢは独立して－ＣＲＲ’－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－または単結合であり、ｒは１～４の整数である。そのようにして形成された新しい環の単結合のうちの１つは、任意に二重結合で置き換わっていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つを、場合により式－（ＣＲＲ’）ｓ－Ｘ－（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｄ－の置換基で置き換えてもよく、式中のｓおよびｄは独立して０～３の整数であり、Ｘは－Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は好ましくは、独立して、水素または置換もしくは非置換の（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される
本明細書中で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）およびケイ素（Ｓｉ）を含む。
本明細書中で使用される場合、「アリールオキシ」という用語は、－Ｏ－アリール基と－Ｏ－ヘテロアリール基の両方を指し、アリールおよびヘテロアリールは本明細書中で定義されている。
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的またはその他に関して望ましくないものでない本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。多くの場合、本開示の実施形態の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基もしくはそれに類似する基（例えば、フェノールまたはヒドロキサム酸）の存在によって酸塩および／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸によって形成することができる。塩を派生することができる無機酸としては、たとえば、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を派生することができる有機酸としては、たとえば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基によって形成することができる。塩を派生することができる無機塩基としては、たとえば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ；特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩を派生することができる有機塩基としては、たとえば、１級、２級及び３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられ、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどが挙げられる。本開示の実施形態の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって親化合物、塩基性部分または酸性部分から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸型と化学量論量の適切な塩基（たとえば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）とを反応させること、またはこれらの化合物の遊離塩基型と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。そのような反応は、典型的には水中もしくは有機溶媒中、または両者の混合物中で行われる。一般的には、実施可能な場合においてエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。さらなる適切な塩の一覧は例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０版，Ｍａｃｋ出版社，ペンシルベニア州イーストン（１９８５年）において見出すことができ、それを参照により本明細書に援用する。
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される担体／賦形剤」という用語は、当業者に知られているであろうように、任意のあらゆる溶媒、分散媒体、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存料（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、染料、そのような材料およびそれらの合剤を含む（たとえば、参照によって本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版 Ｍａｃｋ出版社，１９９０年，１２８９～１３２９ページを参照）。いかなる従来の担体も活性成分に適合しない場合は別として、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が企図される。
本明細書中で使用される場合、「対象」という用語は動物を指す。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた、たとえば、霊長類（たとえばヒト）、ウシ、羊、ヤギ、馬、犬、猫、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、「治療組み合わせ」または「組み合わせ」という用語は、１以上の活性薬物質、すなわち治療上の効用を有する化合物、特に、本明細書に記載される化学療法薬と免疫療法薬の組み合わせ、または化学療法薬と、免疫療法薬と、標的治療薬の組み合わせをいう。典型的には、本開示の実施形態の治療組み合わせ中のそのような各化合物は、その化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中に存在する。本開示の実施形態の治療組み合わせ中の化合物は、同時に投与されてもよいし、治療レジメンの一部として別々に投与されてもよい。特定の実施形態では、組み合わせの様々な構成要素は、同一または異なる投与経路で、別々に、または一緒に投与されてもよいし、同一または異なるスケジュールで投与されてもよい。しかし、異なる経路、または異なるスケジュールで投与された場合であっても、より良い治療効果、および／または低減された副作用の観点から、構成要素が全て投与されなかった場合、または協働なしに投与された場合より大きい利益を対象が受けるように投与は協働される。
２．組成物
一般的に、本開示の実施形態は、治療組み合わせ、医薬組成物、および組み合わせ療法を用いて癌を治療する方法、より具体的には、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）を減少させることができる化学療法薬と、免疫療法薬（ｔｏｌｌ様受容体リガンド「ＴＬＲＬ」の使用等）、たとえば、自然免疫のＤＣを活性化するＴＬＲ７と８のデュアルアゴニストとの組み合わせを提供する。さらなる実施形態では、組み合わせには、標的治療薬も含まれる。
ある観点では、本開示の実施形態は、そのような治療を必要とする対象における腫瘍または異常な細胞増殖を治療する方法であって、対象に、前記対象の血液、脾臓、および／または腫瘍微小環境におけるＭＤＳＣの数を減少させることができる量で提供される化学療法薬、および有効量の免疫療法薬を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、免疫療法薬の有効量は、組み合わせの一部として使用される場合は、免疫療法薬単独で使用される場合、または化学療法薬の使用と協働しないで投与した場合より少ない。
治療組み合わせは、２種以上の医薬組成物の使用を提供する。そのような実施形態では、たとえば、異なる時間に、異なる投与経路等で２つの化合物が別々に投与され得るように、化学療法薬は１の医薬組成物中に提供されてもよく、免疫療法薬は第２の医薬組成物中に提供されてもよい。したがって、化学療法薬および免疫療法薬は、異なる投与レジメンで提供することができる。同様に、標的治療薬が追加で組み合わせ中に含まれる場合、第３の医薬組成物中に提供されてもよく、組み合わせの他の構成要素の片方または両方から独立して、しかし協働は保って提供されてもよい。
別段の記載がない限り、化合物に対する言及は、任意の異性体（たとえば、ジアステレオマーまたはエナンチオマー）、塩、溶媒和物等を含む、任意の薬学的に許容される形態を含み得る。特に、化合物が光学活性である場合、化合物に対する言及は、その化合物の各エナンチオマー、およびエナンチオマーのラセミ混合物を含み得る。
一般的に、化学療法薬および免疫療法薬は、共有結合リンカー等により互いに結合していない。いくつかの実施形態では、化学療法薬および／または免疫療法薬は、腫瘍細胞または別の腫瘍に関連する抗原を含む免疫原性組成物と共製剤化されていない。さらなる実施形態では、化学療法薬および／または免疫療法薬の投与は、腫瘍細胞または別の腫瘍に関連する抗原を含む免疫原性組成物の投与と協働していない。
Ａ．化学療法薬
一般的に、本明細書で提供される方法は、免疫療法薬、および任意に標的治療薬を投与する前に、対象の血液、脾臓、および／または腫瘍微小環境中のＭＤＳＣの数を減少させることができる量で提供される化学療法薬をまず対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、化学療法薬には、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）阻害剤が含まれる。
本明細書における「骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）阻害剤」は、ＭＤＳＣ等の免疫抑制細胞を調節することができる治療剤を意味する。一般的に、ＭＤＳＣ阻害剤は、ｃ－ｋｉｔ、またはＶＥＧＦＲ、またはＡＲＧ１、またはｉＮＯＳ、またはＭＤＳＣのＳ１００もしくはＭＭＰ機能、およびＲＯＳ ＥＲＫ活性化、抗酸化遺伝子の阻害により、ＭＤＳＣアポトーシスおよび／またはネクローシスの誘導、または細胞毒性を引き起こす治療剤である。いくつかの実施形態では、ＭＤＳＣ阻害剤は、パクリタキセル、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ダサチニブ、スニチニブ、およびドキソルビシンからなる群から選択される。
Ｂ．免疫療法薬
一般的に、本開示の実施形態の組み合わせまたは組成物には、免疫療法薬が含まれる。
本明細書における「免疫療法薬」は、身体の免疫系を刺激、または増強することができる化合物、分子、または薬剤を意味する。免疫療法薬は、免疫応答を刺激、増強、または抑制することによる疾患の治療のために用いられる。本開示の実施形態の免疫療法薬は、概して、免疫応答を抑制するより、免疫応答を引き起こす、または増幅するように設計されている。しかし、いくつかの実施形態では、免疫療法薬の主な効果は、抗腫瘍免疫応答を直接引き起こす、または増幅するよりも、免疫抑制細胞の分化または増殖を抑制することであり得る。
一般的に、本開示の実施形態の免疫療法薬は、ｔｏｌｌ様受容体、ヌクレオチド多量体ドメイン様受容体、ＲＩＧ－Ｉ様受容体、Ｃ型レクチン受容体、もしくは細胞質ＤＮＡセンサー、またはそれらの組み合わせに、直接または間接的に作用する。特に、本開示の実施形態の免疫療法薬は、ヒト形質細胞様樹状細胞、骨髄樹状細胞、もしくはＮＫ細胞、腫瘍細胞、またはそれらの任意の組み合わせを活性化することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の実施形態の免疫療法薬は、限定されないが、が樹状細胞、マクロファージ、単球、骨髄由来サプレッサー細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞もしくは腫瘍細胞、またはそれらの組み合わせを含むヒト免疫細胞を活性化する。
樹状細胞は、最も強力な抗原提示細胞である。樹状細胞は、自然免疫応答と獲得免疫応答との両方の開始に対して重要な役割を果たす。樹状細胞はまた、免疫寛容の誘導および維持において重要な役割を果たす。
本明細書における「樹状細胞（ＤＣ）」は、２つの主要なサブタイプ、つまり骨髄
ＤＣ（ｍＤＣ）および形質細胞様ＤＣ（ｐＤＣ）を含む異種細胞集団を意味する（Ｓｔｅｉｎｍａｎら，１９７９年，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１４９，１～１６ページ）。これ
ら２つの血液ＤＣ小集団は、元はＣＤ１１ｃ（インテグリン補体受容体）およびＣＤ１２３（ＩＬ－３Ｒα）の発現によって分化したものである。ｐＤＣ集団及びｍＤＣ集団の各々は、ヒトにおいて、ＰＢＭＣ集団の約０．２～約０．６％を構成している。
本明細書における「ｐＤＣ」は、形質細胞様樹状細胞を意味し、血液中および末梢リンパ組織内でみられる樹状細胞のサブタイプを表す。これらの細胞は、表面マーカーＣＤ１２３、ＢＤＣＡ－２（ＣＤ３０３）およびＢＤＣＡ－４（ＣＤ３０４）、ならびにＨＬＡ－ＤＲを発現するが、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１４、ＣＤ３、ＣＤ２０またはＣＤ５６を発現せず、それによって一般的な樹状細胞、単球、Ｔ細胞、Ｂ細胞及びＮＫ細胞と区別される。自然免疫系の構成要素としてこれらの細胞は、ｓｓＲＮＡまたはＣｐＧ ＤＮＡモチーフ等のウイルス性および細菌性の核酸の検出を可能にするものである細胞内ｔｏｌｌ様受容体７および９を発現する。刺激及びそれに続く活性化に際して、これらの細胞は、幅広い作用を仲介する重要な多面的抗ウイルス化合物であるＩ型インターフェロン（主にＩＦＮ－αおよびＩＦＮ－β）、およびＩＩＩ型インターフェロン（たとえばＩＦＮ－λ）を大量に産生する。大量のＩ型インターフェロン、サイトカイン及びケモカインを産生することにより、形質細胞様樹状細胞は身体の自然免疫応答および獲得免疫応答に幅広く関与する。それらは、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞ならびに、免疫応答の強度、持続時間および応答形態に関与するその他の細胞を調節することができ、それゆえに腫瘍、感染および自己免疫疾患において非常に重要な機能を果たす。（Ｌｉｕ ＹＪ．ＩＰＣ：ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｔｙｐｅ １ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ． Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５；２３：２７５－３０６。Ｇｉｌｌｉｅｔ Ｍ，Ｃａｏ Ｗ，Ｌｉｕ ＹＪ．Ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ：ｓｅｎｓｉｎｇ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８ Ａｕｇ；８（８）：５９４－６０６）。
本明細書における「ｍＤＣ」は、骨髄樹状細胞を意味し、血中および末梢リンパ組織内で見られる循環樹状細胞のサブタイプを表す。これらの細胞は、細胞表面マーカーＣＤ１１ｃ、ＣＤ１ａ、ＨＬＡ－ＤＲおよび、ＢＤＣＡ－１（ＣＤ１ｃ）またはＢＤＣＡ－３（ＣＤ１４１）のいずれかを発現する。それらはＢＤＣＡ－２またはＣＤ１２３を発現せず、それによってｐＤＣと区別される。また、ｍＤＣは、ＣＤ３、ＣＤ２０またはＣＤ５６を発現しない。自然免疫系の構成要素として、ｍＤＣは、細菌性およびウイルス性の成分の検出を可能にするものである、ＴＬＲ２、３、４、５、６及び８を含むｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を発現する。刺激及びそれに続く活性化に際して、これらの細胞は、抗原特異的なＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞を活性化する、最も強力な抗原提示細胞である。さらに、ｍＤＣは、Ｔｈ１介在性またはＴｈ１７細胞介在性の免疫性の誘導に必須であるＩＬ－１２およびＩＬ２３を大量に産生する能力を有する。
試験からは、多くの固形腫瘍、例えば乳癌及び頭頸部癌、卵巣癌にｐＤＣの浸潤がある
こと（Ｔｒｅｉｌｌｅｕｘ Ｉ、Ｂｌａｙ ＪＹ、Ｂｅｎｄｒｉｓｓ－Ｖｅｒｍａｒｅ Ｎら、Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｓｔａｇｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２００４；１０：７４６６－７４７４。Ｈａｒｔｍａｎｎ Ｅ、Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ Ｂ、Ｒｏｔｈｅｎｆｕｓｓｅｒ Ｓら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ２００３；６３：６４７８－６４８７。Ｚｏｕ ＷＰ、Ｍａｃｈｅｌｏｎ Ｖ、Ｃｏｕｌｏｍｂ－Ｌ’ｅｒｍｉｎ Ａら、Ｓｔｒｏｍａｌ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔｏｒ－１ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｒｓ ｒｅｃｒｕｉｔｓ ａｎｄ ａｌｔｅｒｓ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ２００１；７：１３３９－１３４６）および、腫瘍細胞によって分泌された因子がＤＣ成熟を抑制することが見出された。（Ｇａｂｒｉｌｏｖｉｃｈ ＤＩ、Ｃｏｒａｋ Ｊ、Ｃｉｅｒｎｉｋ ＩＦら、Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｂｙ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ１９９７；３：４８３－４９０。Ｂｅｌｌ Ｄ、Ｃｈｏｍａｒａｔ Ｐ、Ｂｒｏｙｌｅｓ Ｄら、Ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｉｓｓｕｅ，ｉｍｍａｔｕｒｅ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｒｅｓｉｄｅ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ，ｗｈｅｒｅａｓ ｍａｔｕｒｅ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｌｏｃａｔｅｄ ｉｎ ｐｅｒｉｔｕｍｏｒａｌ ａｒｅａｓ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ１９９９；１９０：１４１７－１４２５。Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ－Ｃａｕｘ Ｃ、Ｍｏｎｔｍａｉｎ Ｇ、Ｄｉｅｕ ＭＣら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ＣＤ３４（＋） ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ ｂｙ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ ａｎｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ．Ｂｌｏｏｄ１９９８；９２：４７７８－４７９１）。これらの未熟ＤＣは抗腫瘍免疫性を促進する役割を果たさなかった。これとは対照的に、腫瘍微小環境内のＤＣは抗腫瘍免疫性を抑制すること及び血管新生を促進することによって腫瘍増殖を促進する。ｔｏｌｌ様受容体７作動薬イミキモドおよびｔｏｌｌ様受容体９作動薬ＣｐＧ薬は腫瘍微小環境内のｐＤＣを刺激して腫瘍発達を抑制できることが立証されている。（Ｄｕｍｍｅｒ Ｒ、Ｕｒｏｓｅｖｉｃ Ｍ、Ｋｅｍｐｆ Ｗら、Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ｉｎ ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｈｏｗ ｄｏｅｓ ｉｔ ｗｏｒｋ？ Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００３；１４９：５７－５８。Ｍｉｌｌｅｒ ＲＬ、Ｇｅｒｓｔｅｒ ＪＦ、Ｏｗｅｎｓ ＭＬら、Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ａｐｐｌｉｅｄ ｔｏｐｉｃａｌｌｙ：ａ ｎｏｖｅｌ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ ａｎｄ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｄｒｕｇ． Ｉｎｔ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９９；２１：１－１４。Ｈｏｆｍａｎｎ ＭＡ、Ｋｏｒｓ Ｃ、Ａｕｄｒｉｎｇ Ｈら、Ｐｈａｓｅ １ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌｌｙ ｉｎｊｅｃｔｅｄ ＴＬＲ９－ａｇｏｎｉｓｔ ＰＦ－３５１２６７６ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｌａｎｏｍａ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ２００８；３１：５２０－５２７）。
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、免疫系の主要な構成要素である細胞傷害性リンパ球の一種である。ＮＫ細胞は、ＣＤ５６またはＣＤ１６の発現、およびＴ細胞受容体（ＣＤ３）の欠損によって定義される、末梢血リンパ球の小集団である。それらは、準備刺激なしに、ＭＨＣ非拘束性の様式で形質転換細胞株を認識し、殺傷する。ＮＫ細胞は、腫瘍およびウイルスに感染した細胞の拒絶において主要な役割を果たす。ＮＫ細胞が標的細胞を認識して、標的溶解を誘発するために十分なシグナルを伝達するプロセスは、細胞表面上の一連の抑制性および活性化受容体により決定される。ＮＫ自己と変化した自己を識別するには、ＭＨＣ－Ｉ分子、ならびにＣＤ４８およびＣｌｒ－１ｂ等の非ＭＨＣリガンドの抑制性受容体認識を伴う。感染細胞または損傷細胞（変化した自己）のＮＫ認識は、ＮＫＧ２Ｄ、Ｌｙ４９Ｈ及びＮＫｐ４６／Ｎｃｒ１を含む種々の活性化受容体によって認識される、ストレス誘導性リガンド（たとえば、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、Ｒａｅｌ、Ｈ６０、Ｍｕｌｔ１）、またはウイルスがコードしているリガンド（たとえば、ｍ１５７、ヘマグルチニン）によって調整される。
ＮＫ細胞は、同種異系幹細胞または自家幹細胞の移植後、何ヶ月間にもわたって末梢血において優勢なリンパ球を表し、この期間中、病原体に対する免疫性における主要な役割を果たす（Ｒｅｉｔｔｉｅら（１９８９）Ｂｌｏｏｄ ７３、１３５１－１３５８；Ｌｏｗｄｅｌｌら（１９９８）Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２１、６７９－６８６）。生着、移植片対宿主疾患、抗白血病活性および移植後感染におけるＮＫ細胞の役割は、Ｌｏｗｄｅｌｌ（２００３）Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３：３９９－４０４において概説されている。
ヒトＮＫ細胞は、自然の細胞傷害および抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を介して、腫瘍細胞およびウイルス感染細胞の溶解を仲介する。
ヒトＮＫ細胞は、正および負の細胞溶解シグナルによって制御される。負（抑制性）のシグナルは、受容体ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａを含むＣ－レクチンドメインにより、およびいくつかのキラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）により伝達される。抑制性シグナルによるＮＫ溶解の調節は、標的細胞表面上に発現する特異的なＨＬＡ－クラスＩ対立遺伝子がＮＫ細胞上の抑制性受容体と結合する、「自己喪失」説として知られる。腫瘍細胞上、およびウイルス（たとえばＣＭＶ）感染細胞上でのＨＬＡ分子の下方制御は、この抑制を標的閾値より低く下げ、標的細胞がＮＫ準備刺激および活性化分子も有する場合に、標的細胞はＮＫ細胞媒介性溶解を受け易くなり得る。ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９のアゴニストは、ｍＤＣとｐＤＣの両方を活性化してＩ型ＩＦＮを生じさせ、ＧＩＴＲリガンド等の共刺激分子を発現させることができ、次いでＮＫ細胞を活性化してＩＦＮ－γを生じさせ、かつＮＫ細胞殺傷機能を強力に促進する。
抑制性受容体は、キラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）と呼ばれるＩｇスーパーファミリー、および細胞表面でＣＤ９４と二量体を形成するレクチンファミリーであるＮＫＧ２の、２つのグループに分類される。ＫＩＲは、２－または３－ドメイン細胞外構造を有し、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂまたは－Ｃに結合する。ＨＬＡ－ＥはＮＫＧ２／ＣＤ９４複合体のリガンドである。
抑制性ＫＩＲは、ＩＴＩＭを含む最大４個の細胞内ドメインを有し、最も特徴的なものは、ＨＬＡ－Ｃ分子に結合することが知られているＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、およびＫＩＲ２ＤＬ３である。ＫＩＲ２ＤＬ２およびＫＩＲ２ＤＬ３がグループ１のＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子に結合する一方、ＫＩＲ２ＤＬ１はグループ２の対立遺伝子に結合する。特定の白血病／リンパ腫細胞は、グループ１とグループ２の両方のＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子を発現し、ＮＫ媒介性細胞溶解に対して耐性であることが知られている。
正の活性化シグナルに関して、ＡＤＣＣはＣＤ１６によって媒介されると考えられ、天
然の細胞傷害を担う多数の誘発性受容体（ＣＤ２、ＣＤ３８、ＣＤ６９、ＮＫＲＰ－Ｉ、
ＣＤ４０、Ｂ７－２、ＮＫ－ＴＲ、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ３０及びＮＫｐ４４を含む）が特
定されている。短い細胞質内尾部を有するいくつかのＫＩＲ分子も刺激性である。これらのＫＩＲ（ＫＩＲ２ＤＳ１、ＫＩＲ２ＤＳ２、およびＫＩＲ２ＤＳ４）は、ＨＬＡ－Ｃに結合することが知られており、それらの細胞外ドメインはそれらの関連する抑制性ＫＩＲと同一である。活性化ＫＩＲは、ＩＴＩＭを欠き、代わりにＤＡＰ１２と会合してＮＫ細胞の活性化をもたらす。活性化ＫＩＲと比較して、抑制性ＫＩＲの発現の制御メカニズムはまだ分かっていない。
マウスまたはヒトの癌または癌細胞株におけるＴＬＲの発現について記載したいくつかの報告がある。たとえば、ＴＬＲ１～ＴＬＲ６は、結腸、肺、前立腺およびメラノーマのマウス腫瘍細胞株で発現し（Ｈｕａｎｇ Ｂら、．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ ｅｖａｓｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００５；６５（１２）：５００９－５０１４）、ＴＬＲ３はヒト乳癌細胞において発現し（Ｓａｌａｕｎ Ｂ， Ｃｏｓｔｅ Ｉ、Ｒｉｓｓｏａｎ ＭＣ、Ｌｅｂｅｃｑｕｅ ＳＪ、Ｒｅｎｎｏ Ｔ． ＴＬＲ３ ｃａｎ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｔｒｉｇｇｅｒ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；１７６（８）：４８９４－４９０１）、肝細胞癌および胃癌の細胞はＴＬＲ２およびＴＬＲ４を発現し（Ｈｕａｎｇ Ｂら、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｖｉａ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７；６７（９）：４３４６－４３５２）、ＴＬＲ９（Ｄｒｏｅｍａｎｎ Ｄら、Ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ９． Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ．２００５；６：１）およびＴＬＲ４（Ｈｅ Ｗ， Ｌｉｕ Ｑ、Ｗａｎｇ Ｌ、Ｃｈｅｎ Ｗ、Ｌｉ Ｎ、Ｃａｏ Ｘ． ＴＬＲ４ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｉｍｍｕｎｅ ｅｓｃａｐｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ． Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７；４４（１１）：２８５０－２８５９）はヒト肺癌細胞において発現する。ＴＬＲ７およびＴＬＲ８は、ヒト肺癌の腫瘍細胞で見られる（Ｃｈｅｒｆｉｌｓ－Ｖｉｃｉｎｉ Ｊ、Ｐｌａｔｏｎｏｖａ Ｓ、Ｇｉｌｌａｒｄ Ｍ、Ｌａｕｒａｎｓ Ｌ、Ｖａｌｉｄｉｒｅ Ｐ、Ｃａｌｉａｎｄｒｏ Ｒ、Ｍａｇｄｅｌｅｉｎａｔ Ｐ、Ｍａｍｉ－Ｃｈｏｕａｉｂ Ｆ、Ｄｉｅｕ－Ｎｏｓｊｅａｎ ＭＣ、Ｆｒｉｄｍａｎ ＷＨ、Ｄａｍｏｔｔｅ Ｄ、Ｓａｕｔｅｓ－Ｆｒｉｄｍａｎ Ｃ、Ｃｒｅｍｅｒ Ｉ． Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｖ
ｅｓｔ．２０１０；１２０（４）：１２８５－１２９７）。
ＴＬＲは、微生物生産物を感知、および／または適応免疫応答を開始するタンパク質のファミリーである。ＴＬＲは、樹状細胞（ＤＣ）を活性化する。ＴＬＲは、ロイシンリッチな繰り返しの外部ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ＴＩＲ（Ｔｏｌｌ／インターロイキン受容体）ドメインを含む分子にわたって保存された膜である。ＴＬＲは、よく「ＰＡＭＰ」（病原体関連分子パターン）と言われる、微生物の独特な構造を認識する。ＴＬＲへのリガンド結合は、炎症および免疫性に関与する因子の産生を誘導する細胞内シグナル伝達経路のカスケードを引き起こす。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストである。ＴＬＲ７およびＴＬＲ８は、系統的および構造的に関連がある。ＴＬＲ７は、ヒトｐＤＣおよびＢ細胞で選択的に発現する。ＴＬＲ８は、ｍＤＣで優勢に発現する。ＴＬＲ７特異的なアゴニストは、形質細胞様ＤＣ（ｐＤＣ）を活性化して、大量の１型ＩＦＮを産生し、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、およびｍＤＣの活性化を促進する共刺激分子を高レベルに発現する。ＴＬＲ８特異的なアゴニストは、骨髄ＤＣ、マクロファージ、または骨髄由来抑制細胞を活性化し、大量の１型ＩＦＮ、ＩＬ－１２、およびＩＬ－２３を産生し、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、および、抗原特異的なＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を促進する共刺激分子を高レベルに発現する。
ＴＬＲ７およびＴＬＲ８のデュアルアゴニストには、レシキモド、ＣＬ０７５（３Ｍ００２）、ＣＬ０９７、天然ｓｓＲＮＡ、ポリＵ、ポリ（ｄＴ）、ｓｓＲＮＡ４０、ｓｓＲＮＡ－ＤＲ等のＧＵリッチなオリゴヌクレオチド、およびＯＲＮ０６が含まれる。
ＴＬＲ７特異的なアゴニストには、ＣＬ２６４、ＣＬ３０７、ガーディキモド、イミキモド、およびロキソリビンが含まれる。ＴＬＲ８特異的なアゴニストには、ＴＬ８－５０６およびＯＲＮ０２が含まれる。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（Ｉ）
Figure 2022516093000003
 の構造により表されるＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストであって、
式中、
破線は結合または結合がないことを表し、
Ｘは、Ｓまたは－ＮＲ１であり、Ｒ１は、－Ｗ０－Ｗ１－Ｗ２－Ｗ３－Ｗ４であり、
Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは－アルキル－Ｓ－アルキル－であり、
Ｗ１は、結合、－Ｏ－または－ＮＲ２－であり、Ｒ２は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ２は、結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－または－Ｓ（Ｏ）２－であり、
Ｗ３は、結合、－ＮＲ３－であり、Ｒ３は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＮＨ２、ニトロ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－アリール、－アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－アルキル－Ｒ４、－アルキル－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－アルキル－Ｓ－Ｒ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－ＮＨ－アルキル－Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２およびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、－アルキル－ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり、
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－Ｎ（Ｒ５）２、－アルコキシ－アルキル、－アルコキシ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アリールおよびＣＯ－ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリールまたは－アルキル－ヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＮＨ２、ニトロ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－アリール、－アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－アルキル－Ｒ４、－アルキル－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ４Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－アルキル－Ｓ－Ｒ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－ＮＨ－アルキル－Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮおよびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、－アルキル－ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり、
ｎは０、１、２、３または４であり、
Ｙは、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＲ６Ｒ７Ｒ８または－アルキル－ＮＨ２であり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、－ＮＨ２、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ５）２、－アルコキシ－アルキル、－アルコキシ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アリールおよびＣＯ－ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ９、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９または－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９であり、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリールまたは－アルキル－ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、
ＸとＺが共に任意に（５～９）員環を形成していてもよい、
ＴＬＲ７および／もしくはＴＬＲ８アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＸはＳである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＸは－ＮＲ１であり、Ｒ１はアルキル、アルキル－Ｗ４、－アルキル－Ｏ－Ｗ４、－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｗ４、アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｗ４、－アルコキシ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｗ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｗ４、または－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）－Ｗ４であり、Ｗ４は上記で定義される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＺは、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキルであり、各々は、ヒドロキシル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シアノ、－アルコキシ－アルキル、ニトロ、および－Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１～３個の置換基により任意に置換されており、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリール、またはアルキル－ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＹは、－ＮＨ２であり、各々は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択される１～３の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のｎは１または２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＲはアリールまたはヘテロアリールであり、各々は、ヒドロキシル、アルコキシ、－アルキル－ヒドロキシル、－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－アルキル－Ｒ４、－アルキル－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ４－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－アルキル－Ｓ－Ｒ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－ＮＨ－アルキル－Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮ、および－ＳＨからなる群から選択される１～３個の置換基により任意に置換されており、Ｒ４は独立してハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、－アルキル－ヒドロキシル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、表１から選択されるＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストである。表１の化合物は、米国特許第４，６８９，３３８号、米国特許第５，３８９，６４０号、米国特許第５，２２６，５７５号、米国特許第６，１１０，９２９号、米国特許第６，１９４，４２５号、米国特許第５，３５２，７８４号、米国特許第６，３３１，５３９号、米国特許第５，４８２，９３６号、米国特許第６，４５１８１０号、国際公開第２００２／４６１９２号、国際公開第２００２／４６１９３号、国際公開第２００２／４６１９４号、米国特許出願公開第２００４／００１４７７９号および米国特許出願公開第２００４／０１６２３０９号においてより詳しく記載および特徴づけされている。
Figure 2022516093000004
Figure 2022516093000005
Figure 2022516093000006
Figure 2022516093000007
Figure 2022516093000008
Figure 2022516093000009
Figure 2022516093000010
好ましくは、いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、レシキモドまたはイミキモドである。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（ＩＩ）
Figure 2022516093000011
 の構造により表されるＴＬＲ調節剤（たとえば、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニスト）であって、
式中、
Ｖは－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ９、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９、または－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９であり、Ｒ９は水素、アルキル、アルケニル、水素、またはハロアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、各々は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ５）２、－アルコキシ－アルキル、－アルコキシ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アリール、－ＣＯ－ヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基により任意に置換されており、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリール、または－アルキル－ヘテロアリールである、
ＴＬＲ調節剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（ＩＩＩ）
Figure 2022516093000012
 の構造により表されるＴＬＲ調節剤（たとえば、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニスト）であって、
式中、
Figure 2022516093000013
 は、二重結合または単結合であり；Ｒ２およびＲ３は、独立してＨおよび低級アルキルから選択され、またはＲ２とＲ３が連結して３～７員環の飽和炭素環を形成しており；Ｒ７およびＲ８の一方は、
Figure 2022516093000014
 であり、他方は水素であり；Ｒ４は－ＮＲｃＲｄまたは－ＯＲ１０であり；ＲｃおよびＲｄは、１以上の－ＯＨで任意に置換された低級アルキルであり；Ｒ１０は、１以上の－ＯＨで任意に置換されたアルキルであり；ＺはＣであり、
Figure 2022516093000015
 は二重結合であるか、またはＺはＮであり、
Figure 2022516093000016
 は単結合であり；ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびＲｅから選択され、該アルキルは、１以上の－ＯＲ１０、またはＲｅで任意に置換されており、Ｒｅは－ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、およびＮ（アルキル）２から選択され；
Figure 2022516093000017
 が二重結合である場合、Ｒ１は存在せず、または、
Figure 2022516093000018
 が単結合である場合、Ｎ１－Ｒ１と、ＲａまたはＲｂの一方が連結して５～７員環の飽和、部分不飽和、または不飽和の複素環を形成し、ＲａまたはＲｂの他方は、水素であってもよいし、または環の不飽和化のために必要に応じて存在しなくてもよく；以下のＡ～Ｄ：Ａ）Ｒ７は水素ではない、Ｂ）Ｒ８は水素ではなく、ＲａおよびＲｂの少なくとも一方は水素ではない、Ｃ）ＺはＮである、Ｄ）Ｎ１－Ｒ１と、ＲａまたはＲｂの一方が連結して５～７員環の飽和、部分不飽和、または不飽和の複素環を形成する、の少なくとも１つに該当する、ＴＬＲ調節剤である。米国特許出願公開第２０１４００８８０８５号は、その開示全体が参照により援用される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物のＲ７は、
Figure 2022516093000019
 である。さらに、式（ＩＩＩ）の化合物中、ＲａおよびＲｂの少なくとも一方は水素ではない、または、たとえば、ＲａおよびＲｂの一方はアルキルであり、ＲａおよびＲｂの他方は水素である。さらに、式（ＩＩＩ）のアルキルは、Ｒｅで置換されている。別の実施形態では、ＲａおよびＲｂの両方がアルキルであるか、またはＲａおよびＲｂの一方はＲｅであり、ＲａおよびＲｂの他方は水素である。たとえば、式（ＩＩＩ）のＲ８は水素ではない。
いくつかの代替の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＮ１と、ＲａまたはＲｂの一方が連結して５～７員環の飽和、部分不飽和、または不飽和の複素環を形成し、ＲａまたはＲｂの他方は、水素であってもよいし、または環の不飽和化のために必要に応じて存在しなくてもよく、該環は５員環である、またはたとえば、該環は、
Figure 2022516093000020
 である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物中、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一方は水素ではないか、またはＲ２およびＲ３は、連結して飽和炭素環を形成しており、該飽和炭素環はシクロプロピルである。あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物中、ＺはＮである。
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストまたは調節剤は、式（ＩＶ）
Figure 2022516093000021
 の構造を有し、式中、Ｒ４は、－ＮＲｃＲｄおよび－ＯＲ１０から選択され；ＲｃおよびＲｄは、１以上の－ＯＨで任意に置換された低級アルキルであり；Ｒ１０は、１以上の－ＯＨで任意に置換されたアルキルであり；ＲｆおよびＲｇは低級アルキルであるか、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素原子と共に、４～６員環の飽和複素環を形成する。たとえば、式（ＩＶ）の化合物中、ＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素原子と共に飽和複素環を形成し、該複素環はピロリジンである。
いくつかの代替的な実施形態では、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）のいずれかのＲ４は、－ＯＲ１０であり、Ｒ１０はアルキルまたはエチルである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）のいずれかのＲ４は、－ＮＲｃＲｄであり、両方がアルキルであるか、または両方がプロピルである。さらに、ある実施形態では、ＲｃまたはＲｄの少なくとも一方は、１つの－ＯＨで置換されたアルキルであり、ＲｃおよびＲｄの少なくとも一方は、
Figure 2022516093000022
 であり、残りのＲｃまたはＲｄはプロピルである。
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、
Figure 2022516093000023
 から選択される。あるいは、化合物は、
Figure 2022516093000024
 から選択される。
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、
Figure 2022516093000025
 のいずれかである。
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、
Figure 2022516093000026
 から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、
Figure 2022516093000027
 である。
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、
Figure 2022516093000028
Figure 2022516093000029
Figure 2022516093000030
 から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（Ｖ）
Figure 2022516093000031
 で表されるＴＬＲ調節剤（たとえば、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニスト）、およびそれらの代謝物、溶媒和物、互変異性体、またはプロドラッグであって、
式中、
Ｙは、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２Ｒ６、またはアリール環もしくはヘテロアリール環であり、該アリール環およびヘテロアリール環は、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で置換されており、アリール環およびヘテロアリール環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ～、ＨＣＦ２Ｏ～、アルキル、ヘテロアルキル、およびＡｒＯ－から独立して選択される１以上の基で任意にさらに置換されており、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ５Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣ（＾Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されているか、
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と共に、飽和または部分不飽和の炭素環を形成し、該炭素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、０Ｃ（＝０）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されており、
Ｒ２およびＲ８は、Ｈ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ５Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＾Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されており、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ５ＯＭｅ５ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ５ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ５アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣ（＾Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されているか、
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と共に、飽和または部分不飽和の複素環を形成し、該複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されている。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の各々は水素である。ある実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの各々は水素である。国際公開第２００７０２４６１２号は、その開示全体が参照により援用される。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、（Ｃ１－４）アルキル等のアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６はエチルである。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、（１－６Ｃ）アルキル等のアルキル、（Ｃ１－４アルキコシＣ２－４）アルキル等のヘテロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、エチル、プロピル、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙはフェニル等のアリールである。いくつかの実施形態では、該アリールは、パラ－Ｒ８Ｃ（＝Ｏ）フェニル等のＣ（＝Ｏ）Ｒ８で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ＮＲ６Ｒ７、またはヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、または（Ｃ１－６）アルキル等のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と共に、ピロリジニル等の４～６員のアザシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｙは
Figure 2022516093000032
 である。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＹはＣＦ２ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（ＶＩ）
Figure 2022516093000033
 により表されるＴＬＲ調節剤（たとえば、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニスト）、ならびにそれらの代謝物、溶媒和物、互変異性体、および薬学的に許容されるプロドラッグおよび塩であって、
式中、
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６、またはＮＲ６Ｒ７であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ３Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＣ＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、ＣＣ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されるか、
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と共に、飽和または部分不飽和の炭素環を形成し、該炭素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＣＣ＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、ＣＣ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＣｉ－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されるか、
または、Ｒ３およびＲ４は共にオキソであり、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびＣＦ２ＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、へテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、へテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＣ＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）０Ｒ６、ＯＣ（＝０）Ｒ６、ＣＣ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されるか、
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と共に、飽和または部分不飽和の複素環を形成し、該複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＣ＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６ら独立して選択される１以上の基で任意に置換され；ｎは０、１、２、３、または４である。国際公開２００７０４０８４０号は、その開示全体が参照により援用される。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（ＶＩ）
Figure 2022516093000034
 で表されるＴＬＲ調節剤たとえば、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニスト）、ならびにそれらの代謝物、溶媒和物、互変異性体、および薬学的に許容されるプロドラッグおよび塩であって、
式中、
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６、またはＮＲ６Ｒ７であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ９ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されるか、
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と共に、飽和または部分不飽和の炭素環を形成し、該炭素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されるか、
または、Ｒ３およびＲ４は共にオキソであり、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、へテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、へテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝０）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ５ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１以上の基で任意に置換されるか、
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と共に、飽和または部分不飽和の複素環を形成し、該複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２－、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６およびＳＯ２Ｒ６ら独立して選択される１以上の基で任意に置換され、
ｎは１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、ＺはＯＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、（１－６Ｃ）アルキル等のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、エチル、プロピル、またはイソブチルである。
いくつかの実施形態では、ＺはＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、または（１－６Ｃ）アルキル等のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７はエチルである。いくつかの実施形態では、ｎは０または１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＣＦ２ＣＦ３である。ある実施形態では、Ｒ３は、（１－４Ｃ）アルキル等のアルキルであり、Ｒ４はＨである。ある実施形態では、Ｒは（１－４Ｃ）アルキル等のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒはメチルである。別の特定の実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、ＲはＨ、または（１－４Ｃ）アルキル等のアルキルであり、ＲはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１はＨである。
いくつかの実施形態では、式（ＸＶ）
Figure 2022516093000035
 により表されるＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストであって、
式中、
環Ａは、６～１０員芳香族炭素環、または５～１０員複素芳香族環を表し、
Ｒは、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、または、１～２個の窒素原子および任意に０～１個の酸素原子もしくは０～１個の硫黄原子から選択される、環に１～２個のヘテロ原子を含む４～７員環基を表し、
ｎは０～２の整数を表し、ｎが２の場合、複数のＲは同じでもよいし、異なっていてもよく、
Ｚ１は、置換もしくは非置換のアルキレン基、または置換もしくは非置換のシクロアルキル基を表し、
Ｘ２は、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ２、ＮＲ５、ＣＯ、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＳＯ２ＮＲ５、ＮＲ５ＳＯ２、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、またはＮＲ５ＣＳＮＲ６（Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、または置換もしくは非置換のシクロアルキル基）を表し、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立して、単結合、またはアルキレン基を表し、
Ｘ１は、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ２、ＮＲ４（Ｒ４は水素原子またはアルキル基）、または単結合を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、または置換もしくは非置換のシクロアルキル基であり、
Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、または置換もしくは非置換のシクロアルキル基である。リンカーは、－ＮＨ２等の、アゴニストの結合可能な部位の１つに結合する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ５アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基であり、各基は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ５アルコキシカルボニル、アミノ（ＮＨ２）、（モノ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、および（ジ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基から独立して選択される１以上の置換基で任意に置換され、
Ｙ１は、単結合、またはＣ１－Ｃ６アルキレンを表し、
Ｘ１は、単結合、酸素、硫黄原子、スルホニル（ＳＯ２）、またはＮＲ３を表し、
Ｚ１は、Ｃ２－Ｃ６アルキレン、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキレン基を表し、各基は、少なくとも１個のヒドロキシルで任意に置換され、
Ｘ２は、ＮＲ４を表し、
Ｙ２は、単結合、またはＣ１－Ｃ６アルキレンを表し、
Ｙ３は、単結合、またはＣ１－Ｃ６アルキレンを表し、
ｎは０、１、または２の整数であり、
Ｒは、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（ＮＨ２）、（モノ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、もしくは（ジ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、または、環窒素原子および、任意に窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含むＣ３－Ｃ８飽和複素環を表し、該複素環はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ２－Ｃ６アルコキシカルボニルから独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、
Ｒ２は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、もしくはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基を表し、各基は、ハロゲンヒドロキシル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ１０アシルオキシ、Ｃ２－Ｃ５アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ５アルケニルカルボニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ５アルキニルカルボニルオキシ基、Ｃ６－Ｃ９アリールカルボニルオキシ基、およびＣ５－Ｃ９ヘテロアリールカルボニルオキシ基から選択される基から、独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、各アシルオキシ基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アシルオキシ基中の炭素原子の総数が１０を超えずに提供されるＣ１－Ｃ３アルコキシおよびフェニル、アミノ（ＮＨ２）、（モノ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、もしくは（ジ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、ならびに環窒素原子および、任意に窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含むＣ３－Ｃ８飽和複素環から独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ５アルキルカルボニル、およびＣ２－Ｃ５アルコキシカルボニル基から独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、
Ｒ３は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４は、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＣＯＮＲ６Ｒ７を表し、
Ｒ５は、独立して、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１以上の置換基により任意に置換された、環基ＮＲ８、Ｓ（Ｏ）ｍ、または酸素から選択される１～２個のヘテロ原子を含む３～８員複素環、または、
（ｉｉ）各々が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、カルボニル、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９から独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール基、または、
（ｉｉｉ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基であって、各々は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２またはＣ６－Ｃ１０アリール、もしくはＣ５－Ｃ１０へテリアリール基、または複素環から独立して選択された１以上の置換基により任意に置換されており、後者３基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＨＣ（Ｏ）、ジ－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＣ（Ｏ）、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル、フラニル、ピペリジル、メチルピペリジルまたはフェニルにより任意に置換）、Ｃ２－Ｃ６アルケニル（フェニルにより任意に置換）、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＨＣ（Ｏ）－、ジ－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＣ（Ｏ）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルメチルアミノ、フェニル（ヒドロキシ、フルオロまたはメチルにより任意に置換）、ピロリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ベンゾチアゾリルまたはピリミジニルから独立して選択された１以上の置換基により任意に置換されており、
Ｒ６は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、または複素環を表し、各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＣＯＲ１７、ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１５、またはＣ６－Ｃ１０アリールもしくはＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール基、または複素環、から独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、後者３基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ヒドロキシ、またはシアノから独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、
Ｒ7は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基を表し、各基は、ハロゲン、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールもしくはＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール基、カルボキシ、シアノ、ＯＲ１５、ヒドロキシ、またはＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、または、
Ｒ６およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロ原子、または、窒素、（Ｏ）ｍもしくは酸素から選択されるヘテロ基をさらに任意に含む３～８員の飽和または部分不飽和複素環を形成し、複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、シアノ、ＯＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４、ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール基、複素環、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基から独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、後者７基は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ＯＲ２０、Ｓ（Ｏ）ｑＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４、ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２３、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、複素環、またはＣ６－Ｃ１０アリールもしくはＣ５－Ｃ１０ヘテロアリール基から独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、後者３基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはシアノから独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、
Ｒ８は、水素、ＣＯ２Ｒ２６、ＣＯＲ２６、ＳＯ２Ｒ２６、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を表し、各基は、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＮＲ２７Ｒ２８から独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２６、Ｒ２７またはＲ２８は、それぞれ独立して、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を表し、
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を表すか、または、
Ｒ２４およびＲ２５は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロ原子、または、窒素、（Ｏ）ｍもしくは酸素から選択されるヘテロ基をさらに任意に含む３～８員の飽和または部分不飽和複素環を形成し、
Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ２３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルを表し、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれＲ６およびＲ７として定義され、
Ｒ２０は、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＲ２３から独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルを表し、
ｍ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ独立して、０、１、または２の整数を表し、
ＡはＣ６－Ｃ１０アリールまたはＣ５－Ｃ１２ヘテロアリール基を表す。開示全体が参照により援用される、国際公開第２００８００４９４８号、米国特許第８，１３８，１７２号、および米国特許第８，５７５，１８０号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022516093000036
 の構造を有するＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストであって、Ｒは、Ｍｅ、またはＨである。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022516093000037
Figure 2022516093000038
 の構造を有するＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストである。
いくつかの実施形態では、式（ＸＶＩ）
Figure 2022516093000039
 の構造を有するＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストであって、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、またはラセミ体、Ｌ－もしくはＤ－アミノ酸基－Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ４であり、Ｒ３は置換または非置換のアルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｏ、ＯＲ５、またはＮ（Ｒ６）２であり、Ｒ５は、独立してＨまたはアルキルであり、Ｒ６は、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキルであるか、または窒素と共に置換されたもしくは非置換のヘテロシクロアルキル環を形成し；Ｒが－ＯＨである場合、少なくとも１つのＲ基はラセミ体、Ｌ－またはＤ－アミノ酸基－Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ４である。開示全体が参照により援用される、米国特許６，９２４，２７１号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１基は、ラセミ体、Ｌ－、またはＤ－アミノ酸基－Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のアルキルであり、残りのＲ１基はＨであり、Ｒ２はＯＲ５またはＮ（Ｒ６）２であり、Ｒ５はＨまたはアルキルから独立して選択され、Ｒは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキルであるか、または窒素原子と共に、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１基は、Ｌ－アミノ酸基－Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換または非置換のアルキルであり、残りのＲ１基はＨであり、Ｒ２はＯＲ５またはＮ（Ｒ６）２であり、Ｒ４は置換されたアルキルであり、Ｒ６は、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１基は、Ｌ－アミノ酸基－Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒであり、Ｒ４は－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、残りのＲ１基はＨであり、Ｒ２はＯＨである。
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７および／またはアゴニストは、
Figure 2022516093000040
Figure 2022516093000041
 からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022516093000042
 の構造を有するＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストであって、
式中、
各Ｒ１は、Ｈ、または、１個以上のＯ、Ｓ、もしくはＮヘテロ原子により中断されてもよい、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２はＨ、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、または、１個以上のＯ、Ｓ、もしくはＮヘテロ原子により中断されてもよい、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または置換もしくは非置換の－Ｏ－（アルキル）、－Ｏ－（アリール）、－Ｏ－（ヘテロアリール）、－Ｓ－（アルキル）、－Ｓ－（アリール）、－Ｓ－（ヘテロアリール）、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３はＨ、ＯＨ、またはＳＨ、または、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－（アルキル）、－Ｏ－（アリール）、－Ｏ－（ヘテロアリール）、－Ｓ－（アルキル）、－Ｓ－（アリール）、－Ｓ－（ヘテロアリール）、－ＮＨ（アルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（Ｒ４）（アルキル）、－ＮＨ（Ｒ４）（アリール）、もしくは－ＮＨ（Ｒ４）（ヘテロアリール）であり、Ｒ４は、置換または非置換のアルキルであり、
ＸはＯまたはＳであり、
ＹはＨ、ハロ、ＯＨ、ＳＲ４、または置換もしくは非置換のアルキルもしくはアリールであり、
ＺはＨ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＨ、またはＳＲ４である。開示全体が参照により援用される、米国特許７，５７６，０６８号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、式（ＸＶＩＩＩ）
Figure 2022516093000043
 の構造を有するＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストであって、
式中、
Ｙ－Ｚは、－ＣＲ４Ｒ５－、－ＣＲ４Ｒ５－ＣＲ４Ｒ５－、－Ｃ（Ｏ）ＣＲ４Ｒ５－、－ＣＲ４Ｒ５Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８－、－ＣＲ４Ｒ５Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＲ５＝ＣＲ５－であり、
Ｌ１は、－ＮＲ８－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）－、または共有結合であり、
Ｒ１は、アルキル、置換されたアルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、カルボシクリル、置換されたカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換されたカルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換されたカルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換されたヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換されたアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換されたヘテロアリールヘテロアルキルであり、
Ｘ１は、アルキレン、置換されたアルキレン、ヘテロアルキレン、置換されたヘテロアルキレン、アルケニレン、置換されたアルケニレン、アルキニレン、置換されたアルキニレン、カルボシクリレン、置換されたカルボシクリレン、ヘテロシクリレン、置換されたヘテロシクリレン、－ＮＲ８－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、Ｓ（Ｏ）２－、または結合であり、
Ｄは、カルボシクリル、置換されたカルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換されたヘテロシクリルであり、該カルボシクリル、置換されたカルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換されたヘテロシクリルは、１または２個の－Ｌ２－ＮＲ６Ｒ７で置換されているか、または、
Ｄは、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、該ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールは、１～４の窒素原子を含み、
各Ｌ２は、独立して、アルキレン、置換されたアルキレン、ヘテロアルキレン、置換されたヘテロアルキレン、または共有結合であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、カルボシクリル、置換されたカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換されたカルボシクリルアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり、
ｎは０、１、２、３、４、または５であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、カルボシクリル、置換されたカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換されたカルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキルヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換されたカルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換されたヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換されたアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換されたヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であるか、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合している炭素と共に、炭素環、置換された炭素環、複素環、または置換された複素環を形成するか、または、
Ｒ４およびＲ５は、同じ炭素原子上にある場合には、それらが結合している炭素と共に、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（ＮＲ８）－であるか、または、
隣接した炭素原子上の２個のＲ４または２個のＲ５は、それらが結合している炭素と共に、３～６員の炭素環、置換された炭素環、複素環、または置換された複素環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、カルボシクリル、置換されたカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換されたカルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換されたカルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換されたヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換されたアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換されたヘテロアリールヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であるか、または、
Ｒ６およびＲ７は、それらの両方が結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、置換または非置換の複素環を形成するか、または、
Ｒ７は、Ｌ２、およびそれらの両方が結合しているＮと共に、Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、置換または非置換の３～８員複素環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、カルボシクリル、置換されたカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換されたカルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換されたカルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換されたヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換されたアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換されたヘテロアリールヘテロアルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、カルボシクリル、置換されたカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換されたカルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換されたカルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換されたヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換されたアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換されたヘテロアリールヘテロアルキルであるか、または、
Ｒ９およびＲ１０は、それらの両方が結合している窒素と共に、置換または非置換の複素環を形成し、
各置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたヘテロアルキル、置換されたカルボシクリル、置換されたカルボシクリルアルキル、置換されたヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルアルキル、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、置換されたカルボシクリルヘテロアルキル、置換されたヘテロシクリルヘテロアルキル、置換されたアリールヘテロアルキル、置換されたヘテロアリールヘテロアルキル、置換されたアルキレン、置換されたヘテロアルキレン、置換されたアルケニレン、置換されたアルキニレン、置換されたカルボシクリレン、または置換されたヘテロシクリレンは、－ハロゲン、－Ｒ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ－、－ＮＲ２、－Ｎ（＋）Ｒ３、＝ＮＲ、－Ｃ（ハロゲン）３、－ＣＲ（ハロゲン）２、－ＣＲ２（ハロゲン）、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＣＳ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＲ、－Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、および－ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲからなる群から選択される１～４の置換基で独立して置換され、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロシクリルである。開示全体が参照により援用される、米国特許出願公開第２０１００１４３３０１号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022516093000044
 の構造を有するＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストであって、
式中、
Ｌ１は、－ＮＨ－、または－Ｏ－であり、
Ｒ１は、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換されたヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキル、置換されたカルボシクリルアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と共に、－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｘ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキレン、または置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
Ｄは、フェニル、ビフェニル、またはピリジニルであり、該フェニル、ビフェニル、またはピリジニルは、－Ｌ２－ＮＲ６Ｒ７で置換されているか、または、
Ｄは、ピリジニル、ピペリジニル、または１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニルであり、
ｎは０または１であり、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、または－ＣＨＯであり、
Ｌ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、または共有結合であり、
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであるか、または、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳからせんたくされる０～２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４～６員複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022516093000045
 の構造を有するＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストである。
Ｃ．治療組み合わせ中の免疫療法薬の量
別の観点では、本開示の実施形態は、腫瘍および癌等の疾患の組み合わせ療法治療のために適切な量で、化学療法薬および免疫療法薬を含む、治療組み合わせを提供する。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、（１）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＩＦＮ－αを誘導すること、（２）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＴＮＦ－αを誘導すること、および／または（３）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＩＬ－１２－αを誘導すること、ができる量である。
免疫療法薬の活性を測定する方法には、１）免疫療法薬により刺激されたヒト樹状細胞から放出されたサイトカインを測定するためのアッセイ、および２）免疫療法薬により治療された腫瘍モデルにおける効能評価試験が含まれる。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬（たとえば、レシキモドまたはその類似体）は、それぞれ経口製剤または静脈注射製剤を用いて、免疫療法薬の局所濃度（たとえば、固形腫瘍の腫瘍部位における、または近傍における）が、約０．００５μｇ／ｍｌから、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２μｇ／ｍｌまで（すべて端点を含む）となるような量で、経口または静脈注射のいずれかで投与される。
免疫療法薬の局所濃度（たとえば、固形腫瘍の腫瘍部位における、または近傍における）は、組織または血清濃度の測定等、当該技術分野で知られる方法を用いて測定することができる。治療剤の局所有効濃度は、様々な経路からの吸収、組織分布、および代謝プロセスに依存し、薬剤の血漿薬物動態、および組織濃度は、当該技術分野で知られる方法を用いて日常的に測定することができる。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、免疫療法薬の局所濃度（たとえば、固形腫瘍の腫瘍部位における、または近傍における）が、０．０５μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．１５μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、０．４μｇ／ｍｌから、約０．５μｇ／ｍｌまで（すべて端点を含む）となるような量で投与される。
いくつかの実施形態では、対象は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、または０．０１５ｍｇ／ｋｇから、約０．０２ｍｇ／ｋｇまで（すべて端点を含む）の用量で免疫療法薬（たとえば、レシキモドまたはその類似体）を含む経口製剤を、１週間に２回投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、または０．０２ｍｇ／ｋｇまで（すべて端点を含む）の用量で免疫療法薬（たとえば、レシキモドまたはその類似体）を含む経口製剤を、１週間に２回投与される。
いくつかの実施形態では、対象は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇまでの用量で免疫療法薬（たとえば、レシキモドまたはその類似体）を含む経口製剤を、１週間に２回投与される。
いくつかの実施形態では、対象は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１５ｍｇ／ｋｇから、約０．０２ｍｇ／ｋｇまで（端点を含む）の用量で免疫療法薬（たとえば、レシキモドまたはその類似体）を含む静脈注射製剤を、毎週投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約０．０００５ｍｇ／ｋｇから、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、または０．０２ｍｇ／ｋｇまで（端点を含む）の用量で免疫療法薬（たとえば、レシキモドまたはその類似体）を含む静脈注射製剤を、毎週投与される。
いくつかの実施形態では、方法は、該対象に、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ～約０．１３３ｍｇ／ｋｇの間の用量の該免疫療法薬（たとえば、レシキモドまたはその類似体）を含む静脈注射製剤を、毎週投与する方法を含む。
いくつかの実施形態では、対象は、約０．００３ｍｇ／ｋｇ以下、０．００４ｍｇ／ｋｇ以下、０．００５ｍｇ／ｋｇ以下、または０．００６ｍｇ／ｋｇ～約０．０１ｍｇ／ｋｇの用量で免疫療法薬（たとえば、レシキモドまたはその類似体）を含む静脈注射製剤を、毎週投与される。免疫療法薬の安全な用量に関して参照するために、開示全体が参照により援用される、Ｊｕｒｋら、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４、Ｎｏ．６：４９９（２００２）、およびＰｏｃｋｒｏｓら、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、４７：１７４－１８２（２００７）を参照されたい。
Ｄ．標的治療薬
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、標的治療薬と組み合わせて、同一の製剤で、または別々に投与される。
本明細書における「標的治療薬」は、一般的に「標的」または「マーカー」といわれる標的分子、細胞、粒子、組織、または集合体に、特異的または選択的に結合する治療剤を意味し、本明細書でさらに詳細に説明する。
本明細書における「治療剤」は、癌の改善または治療等の治療効果を有する薬剤を意味する。
いくつかの実施形態では、標的治療薬には、免疫グロブリン、タンパク質、ペプチド、小分子、ナノ粒子、または核酸が含まれる。別の実施形態では、これらの１種以上が特異的に除外される。
いくつかの実施形態では、標的治療薬には、本明細書で提供される抗体薬物複合体（ＡＤＣ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、標的治療薬には、免疫グロブリン、タンパク質、またはペプチドが含まれるが、小分子は含まれない。
いくつかの実施形態では、標的治療薬はＡＤＣではない。
抗体（たとえばキメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体）等の代表的な標的治療薬は、当該分野で認識されており、本開示の実施形態の実施に非限定的に有用である。
いくつかの実施形態では、標的治療剤は、抗体、抗体断片、二重特異抗体、または他の抗体ベースの分子もしくは化合物である。
いくつ標的治療剤は、標的分子に特異的、または好適に結合し、癌または腫瘍等に対して治療効果がある、アプタマー、アビマー、受容体結合リガンド、核酸、ビオチン－アビジン結合対、結合性ペプチドまたはタンパク質等である。
本明細書における「標的」または「マーカー」は、特定の標的治療薬に特異的に結合することができる、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ等の、任意の物体を意味する。いくつかの実施形態では、標的は、１種以上の特定の細胞または組織型と特異的に関連している。いくつかの実施形態では、標的は、１つ以上の特定の病状と特異的に関連している。いくつかの実施形態では、標的は、１つ以上の特定の発生段階と特異的に関連している。たとえば、細胞型特異的なマーカーは、典型的には、その細胞型において、対照細胞集団より少なくとも２倍高いレベルで発現する。いくつかの実施形態では、細胞型特異的なマーカーは、対象集団における平均的な発現の、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１，０００倍のレベルで存在する。細胞型特異的なマーカーの検出または測定は、他の多くの、ほとんどの、またはすべての細胞型から、目的の細胞型の区別を可能にし得る。いくつかの実施形態では、標的には、本明細書に記載されるタンパク質、炭水化物、脂質、および／または核酸が含まれる。
本明細書における「特異的に結合する」または「好適に結合する」は、２つの結合パートナーの間（たとえば、標的部分とその結合パートナーの間）の結合は、２つの結合パートナーに対して選択的に行われ、不必要な、または非特異的な相互作用と区別することができる。たとえば、抗原結合部分が特異的な抗原決定基に結合する能力は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、または当業者によく知られる他の技術、たとえば、表面プラズモン技術（ＢＩＡｃｏｒｅ機器で分析）（Ｌｉｌｊｅｂｌａｄら、Ｇｌｙｃｏ Ｊ １７、３２３－３２９（２０００））、および伝統的な結合アッセイ（Ｈｅｅｌｅｙ，Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｓ ２８、２１７－２２９（２００２））により測定することができる。「抗［抗原］抗体」、および「［抗原］に結合する抗体」という用語は、抗原を標的とした診断および／または治療薬として有用であるように、それぞれの抗原に十分な親和性で結合することができる抗体をいう。いくつかの実施形態では、無関係なタンパク質への抗［抗原］抗体の結合の程度は、たとえば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）により測定された抗体の抗原への結合の約１０％未満である。いくつかの実施形態では、抗原に結合する抗体は、＜１μΜ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（たとえば、１０－８Ｍ以下、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、または１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）である。上記の定義は、抗原に結合する非抗体の抗原結合部位にも適用できることが理解される。
ある特定の実施形態では、標的は腫瘍マーカーである。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、腫瘍中に存在し、正常な器官、組織、および／または細胞には存在しない抗原である。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、正常な器官、組織、および／または細胞より、腫瘍に多く見られる抗原である。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、正常な細胞より、悪性癌細胞で多く見られる抗原である。
本明細書における「腫瘍抗原」は、宿主の免疫応答を引き起こすこともできる、腫瘍細胞で産生された抗原性物質を意味する。自己応答性の細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）および自己抗体を産生するＢリンパ球は、一次リンパ組織（ＢＭ）では「中心的に」、二次リンパ組織（主に、Ｔ細胞は胸腺で、Ｂ細胞は脾臓／リンパ節で）では「末梢的に」淘汰されるプロセスである自己寛容のために、体内の正常なタンパク質は免疫原性ではない。したがって、成熟中に免疫系に曝されていない任意のタンパク質は、免疫応答を引き起こし得る。これには、免疫系から十分に隔離された正常なタンパク質、極端に少量で正常に産生されたタンパク質、発生のある段階でのみ正常に産生されたタンパク質、または変異により構造が変化したタンパク質が含まれる。
いくつかの実施形態では、標的は、正常な組織および／または細胞よりも、腫瘍組織および／または細胞で優先的に発現している。
いくつかの実施形態では、マーカーは腫瘍マーカーである。マーカーは、細胞を分裂しないことによってよりも細胞を分裂することによって高レベルに発現しているポリペプチドであってもよい。たとえば、Ｈｅｒ－２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ－２としても知られる）は、ＥＧＦ受容体ファミリーの一員であり、乳がんに関連する腫瘍の細胞表面で発現している。別の例は、ナノ粒子をヌクレオリンに向けるための適切な標的化剤であるＦ３として知られるペプチドである（Ｐｏｒｋｋａら、２００２、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．，ＵＳＡ、９９：７４４４；およびＣｈｒｉｓｔｉａｎら、２００３，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１６３：８７１）。ナノ粒子およびＡ１０アプタマー（ＰＳＭＡに特異的に結合）を含む標的粒子が、ドセタキセルを、特異的かつ選択的に前立腺癌腫瘍に送達できることが示されている。
これらの腫瘍標的を特異的に標的とする抗体、または他の薬剤は、腫瘍細胞の生物学的挙動のシグナル伝達経路に特異的に干渉および制御、シグナル伝達経路を直接制御、または遮断して、腫瘍細胞の成長を阻害、またはアポトーシスを誘導することができる。現在までに、固形腫瘍または血液系腫瘍のための数十の標的薬剤が承認されている。
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原（または腫瘍標的もしくは腫瘍マーカー）は、ＣＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、およびＣＤ１３７からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原（または腫瘍標的もしくは腫瘍マーカー）は、４－１ＢＢ、５Ｔ４、ＡＧＳ－５、ＡＧＳ－１６、アンジオポエチン２、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ２、Ｂ７Ｈ３、ＢＴ－０６２、ＢＴＬＡ、ＣＡＩＸ、癌胎児性抗原、ＣＴＬＡ４、Ｃｒｉｐｔｏ、ＥＤ－Ｂ、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＧＦＬ７、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＦＡＰ、フィブロネクチン、葉酸受容体、ガングリオシドＧＭ３、ＧＤ２、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）、ｇｐ１００、ｇｐＡ３３、ＧＰＮＭＢ、ＩＣＯＳ、ＩＧＦ１Ｒ、インテグリンαγ、インテグリンαγβ、ＫＩＲ、ＬＡＧ－３、ルイスＹ抗原、メソセリン、ｃ－ＭＥＴ、ＭＮ炭酸脱水酵素ＩＸ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ネクチン－４、ＮＫＧＤ２、ＮＯＴＣＨ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＰＤ－１、ＰＤＬ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＬＣ４４Ａ４、シンデカン－１、ＴＡＣＩ、ＴＡＧ－７２、テネイシン、ＴＩＭ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２、ＶＥＧＦＲ－３、およびそれらの変形からなる群から選択される。これらの腫瘍抗原の変形には、当該技術分野で知られる、および／または自然に発生する様々な変異または多型が含まれる。
いくつかの実施形態では、標的治療薬には、抗体、またはその機能性断片が含まれる。
本明細書における「免疫グロブリン」または「抗体」は、全長（たとえば、自然に発生、または正常な免疫グロブリン遺伝子断片組み換えプロセスにより形成される）の免疫グロブリン分子（たとえば、ＩｇＧ抗体）、または抗体断片等の、免疫学的に活性のある（すなわち、特異的結合）免疫グロブリン分子の一部を意味する。抗体または抗体断片は、特許請求の範囲に記載された主題の範囲内で、コンジュゲートまたはその他の方法で誘導体化されてもよい。そのような抗体には、ＩｇＧｌ、ｌｇＧ２ａ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４（およびＩｇＧ４サブフォーム）、およびＩｇＡのアイソタイプが含まれる。
本明細書における「抗体」という用語は、最も広範な意味で使用され、限定されないが、所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（たとえば、二重特異性抗体）、および抗体断片を含む様々な抗体構造を包含する。「全長の抗体」、「完全な抗体」、および「抗体全体」という用語は、ネイティブの抗体の構造と実質的に同様の構造を有する抗体、またはＦｃ領域を含む重鎖を有する抗体に言及するために、本明細書はで交互に使用される。また、抗体には、付加的なドメインを有するように設計された免疫グロブリン、たとえば、二重特異性抗体を作るために行われるような、付加的な可変ドメインを融合させた抗体全体、または抗体断片が含まれる。
本明細書における「ネイティブの抗体」は、様々な構造を有する天然の抗体分子（動物の免疫付与から生じ得る構造を保持する免疫グロブリン分子）を意味する、たとえば、ネイティブのＩｇＧ抗体は、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体の糖タンパク質であり、２つの同一の軽鎖と、ジスルフィド結合した２つの同一の重鎖で構成される。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）、続いて、重鎖定常領域とも呼ばれる３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）、続いて、軽鎖定常領域とも呼ばれる３つの定常軽（ＣＬ）ドメインを有する。抗体の軽鎖は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）およびラムダ（λ）と呼ばれる２つの型の１つに割り当てられ得る。
本明細書における「抗体断片」は、完全な抗体が結合する抗原に結合する、完全な抗体の一部を含む、完全な抗体以外の分子を意味する。抗体断片の例には、限定されないが、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ダイアボディ、直鎖抗体、一本鎖抗体分子（たとえば、ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、および抗体断片から形成された多重特性抗体が含まれる。ある種の抗体断片の総説として、Ｈｕｄｓｏｎら、Ｎａｔ Ｍｅｄ ９、１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の総説として、たとえば、Ｐｌｉｉｃｋｔｈｕｎ、ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、ｖｏｌ．１１３、Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい。国際公開第９３／１６１８５号、米国特許第５，５７１，８９４号および第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期が長くなっているＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片の議論については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。ダイアボディは、２つの抗原結合部位を有する、２価または二重特異性の抗体断片である。たとえば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎら、Ｎａｔ Ｍｅｄ ９、１２９－１３４（２００３）；およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０、６４４４－６４４８（１９９３）を参照されたい。三重特異性抗体および四重特異性抗体も、Ｈｕｄｓｏｎら、Ｎａｔ Ｍｅｄ ９、１２９－１３４（２００３）に記載されている。単一ドメイン抗体は、抗体の、重鎖可変ドメインの全部もしくは一部、または軽鎖可変ドメインの全部または一部を含む抗体断片である。ある実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；米国特許第６，２４８，５１６号を参照）である。抗体断片は、本明細書に記載されるように、限定されないが、完全な抗体のタンパク質消化、および組み換え宿主細胞による産生（たとえば、大腸菌またはファージ）を含む様々な技術により製造することができる。
本明細書における「抗原結合ドメイン」は、抗原に特異的に結合する領域を含む抗体の部分を意味し、抗原の全部または一部に相補的である。抗原結合ドメインは、たとえば、１以上の抗体可変ドメイン（抗体可変領域とも呼ばれる）により提供され得る。特に、抗体結合ドメインには、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）および抗体重鎖可変領域（ＶＨ）が含まれる。
本明細書における「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体と抗原の結合に関与する、抗体の重鎖または軽鎖のドメインを意味する。ネイティブの抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨおよびＶＬ）は、一般的に、各ドメインには、４つの定常フレームワーク領域（ＦＲ）、および３つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む同様の構造を有する。たとえば、Ｋｉｎｄｔら、Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．、ｐａｇｅ９１（２００７）を参照されたい。単一のＶＨまたはＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するのに十分であり得る。
本明細書における「超可変領域」または「ＨＶＲ」は、配列が超可変であり、かつ／または構造的に定義されたループ（「超可変ループ」）を形成する、抗体可変ドメインの各領域を意味する。一般的に、ネイティブの４鎖抗体には、６つのＨＶＲ、ＶＨ中に３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）と、ＶＬ中に３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）が含まれる。ＨＶＲには、一般的に、超可変ループから、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）からのアミノ酸残基が含まれ、後者は最も高い配列可変性を有し、かつ／または抗原認識に抗原認識に関与する。ＶＨのＣＤＲ１を除いて、ＣＤＲは一般的に、超可変ループを形成するアミノ酸残基を含む。超可変領域（ＨＶＲ）は、「相補性決定領域（ＣＤＲ）」とも言われ、これらの用語は、本明細書では、抗原結合領域を形成する可変領域の一部を参照するのに交互に使用される。この特定の領域は、Ｋａｂａｔら、Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐｔ． ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（１９８３）、および Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９６：９０１－９１７（１９８７）に記載されており、定義には、互いに比較したときに、重複するアミノ酸残基やサブセットが含まれる。しかし、抗体またはその変形のＣＤＲに言及するためのいずれかの定義の適用は、本明細書で定義され、使用される用語の範囲内であることが意図されている。特定のＣＤＲに含まれる正確な残基の数は、ＣＤＲの配列および大きさに基づき多様である。当業者は、抗体の可変領域のアミノ酸配列から、どの残基が特定のＣＤＲを含むかを日常的に判断することができる。
本開示の実施形態の抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、または抗体融合タンパク質であってもよい。
本明細書における「キメラ抗体」は、１種の生物種由来の抗体、好ましくはげっ歯類抗体、さらに好ましくはマウス抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、一方、抗体分子の定常ドメインはヒト抗体由来である、重鎖と軽鎖の両方の様々なドメインを含む組み換えタンパク質を意味する。獣医学用途への適用のために、キメラ抗体の定常ドメインは、ヒトに近い霊長目、ネコ、またはイヌ等の他の生物種由来であってもよい。
本明細書における「ヒト化抗体」は、１種の生物種由来の抗体、たとえばげっ歯類抗体からのＣＤＲを、げっ歯類抗体の重および軽可変鎖から、ヒトの軽鎖および重鎖可変ドメインに転移させた組み換えタンパク質を意味する。抗体分子の定常ドメインは、ヒト抗体由来である。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体のフレームワーク領域の特定の残基、特に、ＣＤＲ配列に隣接または近接しているものは、改変されていてもよく、たとえば、元のげっ歯類、ヒトに近い霊長目、または他の抗体に対応する残基に置き換えられる。
本明細書における「ヒト抗体」は、たとえば、抗原チャレンジに応答して特定のヒト抗体を産生するために「設計された」トランスジェニックマウスから得られた抗体を意味する。この技術では、ヒト重鎖および軽鎖の遺伝子座の配列を、内在性の重鎖および軽鎖の遺伝子座を標的破壊した胚性幹細胞株由来のマウスの系統に導入する。トランスジェニックマウスは、ヒト抗原に特異的なヒト抗体を合成し、マウスはヒト抗体分泌ハイブリドーマを産生するために使用され得る。トランスジェニックマウスからヒト抗体を得る方法は、Ｇｒｅｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ． ７：１３（１９９４）；Ｌｏｎｂｅｒｇら、Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６（１９９４）；およびＴａｙｌｏｒら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎ．６：５７９（１９９４）に記載されている。完全なヒト抗体は、遺伝子または染色体のトランスフェクション法、およびファージディスプレイ技術によって構築することもでき、これらはすべて当該技術分野で知られている。たとえば、未免疫ドナーの免疫グロブリン可変ドメイン遺伝子レパートリーからの、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒト抗体およびその断片の産生について、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５３（１９９０）を参照されたい。この技術では、抗体可変ドメイン遺伝子は、繊維状ファージのメジャーまたはマイナーコートタンパク質のいずれかに、インフレームでクローニングされ、ファージ粒子の表面に機能性抗体断片として提示される。繊維状粒子には、ファージゲノムの１本鎖ＤＮＡのコピーが含まれるため、抗体の機能特性に基づく選択は、それらの特性を示す抗体をコードする遺伝子の選択にもなる。このように、ファージは、Ｂ細胞のいくつかの特性を模倣する。ファージディスプレイは様々な形式で行うことができ、それらの総説として、たとえば、ＪｏｈｎｓｏｎおよびＣｈｉｓｗｅｌｌ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３：５５６４－５７１（１９９３）を参照されたい。ヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、活性化Ｂ細胞により産生することもできる。開示全体が参照により援用される、米国特許第５，５６７，６１０号、および第５，２２９，２７５号を参照されたい。
本明細書における「抗体融合タンパク質」は、同一のまたは異なる特異性を有する、２つ以上の同一または異なる天然抗体、一本鎖抗体、または抗体断片セグメントが連結された、組み換え産生された抗原結合分子を意味する。融合タンパク質には、少なくとも１つの特異的結合部位が含まれる。融合タンパク質の結合価は、融合タンパク質が有する抗原（単数または複数）またはエピトープ（単数または複数）への結合アームまたは結合部位の総数、すなわち、一価、二価、三価、または多価を示す。多価の抗体融合タンパク質は、抗原への結合における複数の相互作用を利用できるため、その抗原または異なる抗原への結合力を増加させることができる。特異性は、抗体融合タンパク質が結合できる抗原またはエピトープの種類の数、すなわち、単一特異性、二重特異性、三重特異性、多重特異性を示す。この定義を用いると、天然抗体、たとえばＩｇＧは、２つの結合アームを有するので二価であるが、１種の抗原またはエピトープに結合するので単一特異性である。単一特異性で多価の融合タンパク質は、同一の抗原またはエピトープへの結合部位を２つ以上有する。たとえば、単一特異性のダイアボディは、同一の抗原に反応する２つの結合部位を有する融合タンパク質である。融合タンパク質は、異なる抗体成分、または同一の抗体成分の多コピーの、多価または多重特異性の組み合わせを含み得る。融合タンパク質は、治療剤をさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、標的部分には、開示全体が参照により援用される、米国特許第８，５１８，４０４号、第８，５１８，４０４号、および米国特許公開第２０１２０２３７９７７号、第２０１２０１４９０６１号、第２０１３０１５０５５８号に開示されているような、プロボディが含まれる。
プロボディは、癌微小環境内で選択的に活性化されるモノクローナル抗体であり、治療用抗体の活性を腫瘍にフォーカスし、健康な組織を温存する。
一般的に、プロボディには、少なくとも１つの抗体またはその抗体断片（まとめて「ＡＢ」という）が含まれ、標的に特異的に結合することができ、ＡＢはマスキング部分（ＭＭ）で修飾される。ＡＢがＭＭで修飾され、標的に存在する場合、ＡＢの標的への特異的な結合は、ＭＭで修飾されていないＳＢの特異的な結合、または親ＡＢの標的への特異的な結合と比較して、減少または阻害される。ＭＭのＡＢに対する解離定数（Ｋｄ）は、一般的に、ＡＢの標的に対するＫｄよりも大きい。ＡＢがＭＭで修飾され、標的に存在する場合、ＡＢの標的への特異的な結合は、ＭＭで修飾されていないＳＢの特異的な結合、または親ＡＢの標的への特異的な結合と比較して、減少または阻害され得る。ＡＢがＭＭと結合、またはＭＭにより修飾されている場合、ＭＭは、ＡＢの標的への特異的な結合を「マスク」もしくは減少させ、または阻害することができる。ＡＢがＭＭと結合、またはＭＭにより修飾されている場合、そのような結合または修飾は、ＡＢの標的への特異的な結合能力を減少させ、または阻害する構造変化に影響し得る。
いくつかの実施形態では、プロボディは、ＭＭにより修飾されたＡＢが１つ以上の切断部分をさらに含むことができる、活性化可能抗体（ＡＡ）である。そのようなＡＡは、ＡＢの標的に対し、活性化可能／切り替え可能な結合を示す。ＡＡは、一般的に、マスキング部分（ＭＭ）、および修飾もしくは切断部分（ＣＭ）により修飾され、または結合した抗体または抗体断片（ＡＢ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭには、目的のプロテアーゼの基質として機能するアミノ酸配列が含まれる。別の実施形態では、ＣＭは、還元によって切断可能なシステイン－システインジスルフィド結合を提供する。さらに別の実施形態では、ＣＭは、光分解により活性化可能な光分解基質を提供する。
ＡＡのＣＭおよびＡＢは、ＡＢが目的の標的への結合部分を表し、ＣＭが、対象の治療部位で標的と共局在するプロテアーゼの基質を表すように、選択されてもよい。代替的に、またはさらに、ＣＭは、ジスルフィド結合の減少の結果として切断される、システイン－システインジスルフィド結合である。ＡＡは、少なくとも１つのプロテアーゼによる切断が可能なＣＭ、またはシステイン－システインジスルフィド結合を含み、いくつかの実施形態では、両方の種類のＣＭが含まれる。ＡＡは、代替的に、またはさらに、光源により活性化可能な、感光性基質を含むことができる。本明細書で開示されるＡＡは、たとえば、ＣＭ内の部位を切断することができるプロテアーゼが、治療部位の標的を含む組織（たとえば、疾患組織、たとえば、治療処置または診断治療）において、非治療部位（たとえば、健康な組織）よりも相対的に高レベルで存在する場合に、特に有用である。本明細書で開示されるＡＡは、たとえば、ＣＭ内の部位を還元することができる還元剤が、治療または診断部位の標的を含む組織において、非治療または非診断部位の組織より相対的に高レベルに存在する場合に、特に有用である。本明細書で開示されるＡＡは、たとえば、ＣＭ内の部位を光分解することができる、たとえばレーザーによる光源が、治療または診断部位の標的を含む組織にもたらされる場合に、特に有用である。
いくつかの実施形態では、ＡＡは、ＡＢがマスキングされていない場合、または標的への結合を阻害されていない場合に、非治療部位でのＡＢの結合による毒性、および／または有害な副作用を軽減することができる。ＡＡが、ジスルフィド結合の還元を促進する還元剤により切断可能なＣＭを含む場合、そのようなＡＡのＡＢは、目的の標的が、たとえば非治療部位の環境よりも高い還元電位を有する環境であるように、還元剤の濃度が高いことを特徴とする所望の治療部位に存在する場合に、ＡＢの活性化を利用するために選択され得る。
一般的に、ＡＡは、目的のＡＢを選択し、ＡＡの残りの部分を構築することにより設計できるため、構造的に制約がある場合に、ＭＭは、ＡＢのマスキング、またはＡＢの標的への結合の減少を提供する。この機能的特徴を提供するために、構造設計基準を考慮すべきである。
いくつかの実施形態では、標的治療薬は、目的の標的細胞、または標的部位で発現している抗原に対する特異性に基づいて選択される、抗体、または抗体断片である。広く多様な腫瘍特異的、または他の疾患特異的な抗原が特徴づけられ、それらの抗原に対する抗体は、そのような腫瘍または他の疾患の治療において使用され、または使用が提案されている。当該技術分野で知られる抗体は、治療組み合わせ中の標的治療薬として、特に、標的抗原が関連する疾患の治療のために使用することができる。標的治療薬が標的とし得る標的抗原（およびそれに関連する疾患）の例には、ＣＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ１３７、４－１ＢＢ、５Ｔ４、ＡＧＳ－５、ＡＧＳ－１６、アンジオポエチン２、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ２、Ｂ７Ｈ３、ＢＴ－０６２、ＢＴＬＡ、ＣＡＩＸ、癌胎児性抗原、ＣＴＬＡ４、Ｃｒｉｐｔｏ、ＥＤ－Ｂ、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＧＦＬ７、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＦＡＰ、フィブロネクチン、葉酸受容体、ガングリオシドＧＭ３、ＧＤ２、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）、ｇｐ１００、ｇｐＡ３３、ＧＰＮＭＢ、ＩＣＯＳ、ＩＧＦ１Ｒ、インテグリンαγ、インテグリンαγβ、ＫＩＲ、ＬＡＧ－３、ルイスＹ、メソセリン、ｃ－ＭＥＴ、ＭＮ炭酸脱水酵素ＩＸ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ネクチン－４、ＮＫＧＤ２、ＮＯＴＣＨ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＰＤ－１、ＰＤＬ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＬＣ４４Ａ４、シンデカン－１、ＴＡＣＩ、ＴＡＧ－７２、テネイシン、ＴＩＭ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２、ＶＥＧＦＲ－３が含まれる。
いくつかの実施形態では、抗体は、リツキサン（リツキシマブ）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、アービタックス（セツキシマブ）、ベクチビックス（パニツムマブ）、アーゼラ（オファツムマブ）、ベンリスタ（ベリムマブ）、ヤーボイ（イピリムマブ）、パージェタ（ペルツズマブ）、トレメリムマブ、オプジーボ、（ニボルマブ、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、またはＭＤＸ１１０６）、ダセツズマブ、ウレルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ランブロリズマブ、およびブリナツモマブ、ＣＴ－０１１、キイトルーダ（ペムブロリズマブ、ＭＫ－３４７５）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤ１４７３６、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群から選択される。
リツキサン（リツキシマブ）は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の治療のために使用されるキメラ抗体である。それは、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の９０％で発現しているＣＤ２０抗原を発現しているＢ細胞の表面で作用する。リツキサンはＣＤ２０に結合し、ＣＤＣおよびＡＤＣＣを介したＢ細胞の溶解を誘導し、一部の細胞傷害性化学療法薬に対する薬剤耐性のあるヒトリンパ球を感作する。
ハーセプチン（トラスツズマブ）は、乳がんの２５～３０％で発現している、ヒト上皮成長因子受容体の細胞外ドメインＨｅｒ２に作用する、ヒト化モノクローナル抗体である。トラスツズマブは、（１）Ｈｅｒ２受容体のダウンレギュレーション、Ｈｅｒ２細胞間シグナル伝達経路の阻害、およびアポトーシスの誘導、（２）腫瘍細胞を殺すための、抗体依存性ＡＤＣＣおよびＣＤＣに関連する免疫機構、（３）化学療法薬の効果の増強を通じて、抗腫瘍効果を有すると考えられている。
アービタックス（セツキシマブ）は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に作用するキメラ抗体である。アービタックスはＥＧＦＲに結合してシグナル伝達経路を阻害し、細胞増殖、浸潤、転移、血管新生に影響する。ＥＧＦＲシグナル伝達経路の阻害は、化学療法薬および放射線療法の効能を増強することができる。
アバスチン（ベバシズマブ）は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を標的とする、ヒト化モノクローナル抗体である。そのＶＥＧＦＲの結合は、ＶＥＧＦおよびシグナル伝達を阻害し、腫瘍の血管新生を阻害する。
現在開発中の他の抗体も、標的治療薬として使用することができる。たとえば、以下の表的：ＣＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、およびＣＤ１３７、ならびに腫瘍の治療のための以下の標的：４－１ＢＢ、５Ｔ４、ＡＧＳ－５、ＡＧＳ－１６、アンジオポエチン２、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ２、Ｂ７Ｈ３、ＢＴ－０６２、ＢＴＬＡ、ＣＡＩＸ、癌胎児性抗原、ＣＴＬＡ４、Ｃｒｉｐｔｏ、ＥＤ－Ｂ、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＧＦＬ７、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＦＡＰ、フィブロネクチン、葉酸受容体、ガングリオシドＧＭ３、ＧＤ２、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）、ｇｐ１００、ｇｐＡ３３、ＧＰＮＭＢ、ＩＣＯＳ、ＩＧＦ１Ｒ、インテグリンαγ、インテグリンαγβ、ＫＩＲ、ＬＡＧ－３、ルイス、メソセリン、ｃ－ＭＥＴ、ＭＮ炭酸脱水酵素ＩＸ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ネクチン－４、ＮＫＧＤ２、ＮＯＴＣＨ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＰＤ－１、ＰＤＬ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＬＣ４４Ａ４、シンデカン－１、ＴＡＣＩ、ＴＡＧ－７２、テネイシン、ＴＩＭ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２、ＶＥＧＦＲ－３、およびそれらの変形に対する治療モノクローナル抗体は、腫瘍の治療のために開発中である。（Ｓｃｏｔｔ ＡＭ、Ｗｏｌｃｈｏｋ ＪＤ、Ｏｌｄ ＬＪ、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ．、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１２ Ｍａｒ ２２、１２（４）：２７８－８７）
いくつかの実施形態では、標的治療薬には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単一ドメイン抗体、ＴとＡｂｓの二量体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ－ｓｃＦｖ、Ｆｄ、直鎖状抗体、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異性抗体断片、バイボディ、トリボディ、ｓｃ－ダイアボディ、カッパ（ラムダ）ボディ、ＢｉＴＥ、ＤＶＤ－Ｉｇ、ＳＩＰ、ＳＭＩＰ、ＤＡＲＴ、または１種以上のＣＤＲを含む抗体類似体が含まれる。
表２は、様々な抗体の構造、および研究されている標的を示す。
Figure 2022516093000046
（標的部分を含む標的治療薬）
いくつかの観点では、本開示の実施形態の標的治療薬には、ＡＤＣ等の標的部分が含まれる。
本明細書における「標的部分（ＴＭ）」または「標的薬剤」は、一般的に、標的」または「マーカー」と言われる標的分子、細胞、粒子、組織、または器官に、特異的または選択的に結合する分子、複合体、または集団を意味し、本明細書でさらに詳細に論じる。
いくつかの実施形態では、標的部分には、免疫グロブリン、タンパク質、ペプチド、小分子、ナノ粒子、または核酸が含まれる。
抗体（たとえば、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体）、受容体のリガンド、レクチン、および糖類、およびある酵素の基質等の代表的な標的薬剤は、当該技術分野で認識されており、本開示の実施形態の実施に非限定的に有用である。他の標的薬剤には、ナノ粒子、ポリ（エチレングリコール）、多糖類、およびポリアミノ酸等の活性化部分に分子量を追加する巨大分子を含む、特定の分子識別モチーフを含まない化合物のクラスが含まれる。追加の分子量は、活性化部分の薬物動態、たとえば、血清半減期に影響する。
いくつかの実施形態では、標的部分は、抗体、抗体断片、二重特異性抗体、または他の抗体ベースの分子もしくは化合物である。しかし、標的部分の他の例は、アプタマー、アビマー、受容体結合リガンド、核酸、ビオチン－アビジン結合対、結合性ペプチドまたはタンパク質等が当該技術分野で知られており、使用され得る。「標的部分」および「結合部分」という用語は、本明細書では同義的に使用される。
本明細書における「マーカー」は、特定の標的部分に特異的に結合することができる任意の物体を意味する。いくつかの実施形態では、標的は、１種以上の特定の細胞または組織型と特異的に関連している。いくつかの実施形態では、標的は、１つ以上の特定の病状と特異的に関連している。いくつかの実施形態では、標的は、１つ以上の発生段階と特異的に関連している。たとえば、細胞型特異的なマーカーは、典型的には、その細胞型において、対照細胞集団少なくとも２倍のレベルで発現する。いくつかの実施形態では、細胞型特異的なマーカーは、対象集団における平均的な発現より、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１，０００倍高いレベルで発現する。細胞型特異的なマーカーの検出または測定は、他の多くの、ほとんどの、またはすべての細胞型から、目的の細胞型（単数または複数）の区別を可能にし得る。いくつかの実施形態では、標的には、本明細書に記載されるタンパク質、炭化水素、脂質、および／または核酸が含まれる。
ある物質が核酸標的部分に特異的に結合する場合、本明細書に記載される目的のために、その物質は「標的化された」とみなされる。いくつかの実施形態では、核酸標的部分は、厳しい条件下で標的に特異的に結合する。標的部分が標的に特異的に結合し、それにより複合体または化合物組成物全体が特定の器官、組織、細胞、細胞外マトリックス成分、および／または細胞内区画に送達される場合、標的部分を含む本発明の複合体または化合物は、「標的化された」とみなされる。
ある実施形態では、本発明の実施形態による化合物には、器官、組織、細胞、細胞外マトリックス成分、および／または細胞内区画に関連する１種以上の標的（たとえば抗原）に特異的に結合する標的部分が含まれる。いくつかの実施形態では、化合物には、特定の器官または器官系に関連する標的に特異的に結合する標的部分が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の実施形態に関連する化合物には、１種以上の細胞内標的（たとえばオルガネラ、細胞内タンパク質）に特異的に結合する核標的部分が含まれる。いくつかの実施形態では、化合物には、疾患器官、組織、細胞、細胞外マトリックス成分、および／または細胞内区画に関連する標的に特異的に結合する標的部分が含まれる。いくつかの実施形態では、化合物には、特定の細胞型（たとえば、内皮細胞、癌細胞、悪性細胞、前立腺癌細胞等）と関連する標的に特異的に結合する標的部分が含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示の実施形態に関連する化合物には、１種以上の特定の組織型（たとえば肝臓組織対前立腺組織）に特異的な標的に結合する標的部分が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の実施形態に関連する化合物には、１種以上の特定の細胞型（たとえばＴ細胞対Ｂ細胞）に特異的な標的に結合する標的部分が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の実施形態に関連する化合物には、１種以上の特定の病状（たとえば腫瘍細胞対健康な細胞）に特異的な標的に結合する標的部分が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の実施形態に関連する化合物には、１種以上の特定の発生段階（たとえば幹細胞対分化した細胞）に特異的な標的に結合する標的部分が含まれる。
いくつかの実施形態では、標的は、１種もしくは少数の細胞型、１つもしくは少数の疾患、および／または１つまたは少数の発生段階に、もっぱらまたは主として関連するマーカーであってもよい。細胞型特異的なマーカーは、典型的には、その細胞型において、たとえば、複数（たとえば、５～１０個以上）の異なる組織または器官からの細胞をほぼ等量で含む混合物で構成されていてもよい対照細胞集団少なくとも２倍のレベルで発現する。いくつかの実施形態では、細胞型特異的なマーカーは、対象集団における平均的な発現より、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍高いレベルで発現する。細胞型特異的なマーカーの検出または測定は、他の多くの、ほとんどの、またはすべての細胞型から、目的の細胞型（単数または複数）の区別を可能にし得る。
いくつかの実施形態では、標的には、タンパク質、炭化水素、脂質、および／または核酸が含まれる。いくつかの実施形態では、標的には、腫瘍マーカー、インテグリン、細胞表面受容体、膜貫通型タンパク質、細胞内タンパク質、イオンチャネル、膜輸送タンパク質、酵素、抗体、キメラタンパク質、糖タンパク質等の、タンパク質、および／またはその特徴的な一部が含まれる。いくつかの実施形態では、標的には、糖タンパク質、糖（たとえば、単糖類、二糖類、多糖類）、グリコカリックス（すなわち、ほとんどの真核生物の外表面にある炭化水素が豊富な周辺領域）等の、炭化水素、および／またはその特徴的な一部が含まれる。いくつかの実施形態では、標的には、油、脂肪酸、グリセリド、ホルモン、ステロイド（たとえば、コレステロール、胆汁酸）、ビタミン（たとえば、ビタミンＥ）、リン脂質、スフィンゴ脂質、リポタンパク質等の、脂質、および／またはその特徴的な一部が含まれる。いくつかの実施形態では、標的には、ＤＮＡ核酸；ＲＮＡ核酸；修飾核酸；修飾ＲＮＡ核酸；ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ、修飾ＲＮＡの任意の組み合わせを含む核酸等の、核酸、および／またはその特徴的な一部が含まれる。
当該技術分野では、多数のマーカーが知られている。典型的なマーカーには、受容体等の細胞表面タンパク質が含まれる。代表的な受容体には、限定されないが、トランスフェリン受容体；ＬＤＬ受容体、上皮増殖因子受容体ファミリーのメンバー（たとえば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３、Ｈｅｒ４）、または血管内皮増殖因子受容体等の増殖因子受容体、サイトカイン受容体、細胞接着分子、インテグリン、セレクチン、およびＣＤ分子が含まれる。マーカーは、悪性細胞でもっぱら、またはより多く存在する分子、たとえば腫瘍抗原であってもよい。
いくつかの実施形態では、ターゲット部分は、非腫瘍細胞と比較して、腫瘍細胞に特異的、または好適に結合する。
ターゲット部分の腫瘍細胞への結合は、当該技術分野で知られるアッセイを用いて測定することができる。
いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、癌腫、肉腫、リンパ腫、骨髄腫、または中枢神経系癌のものである。
いくつかの実施形態では、標的分は、非腫瘍抗原と比較して、腫瘍抗原に特異的、または好適に結合することができる。
ある特定の実施形態では、標的は腫瘍マーカーである。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、腫瘍中に存在し、正常な器官、組織、および／または細胞中には存在しない抗原である。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、正常な器官、組織、および／または細胞より、腫瘍中に多く見られる抗原である。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、正常な細胞より、悪性癌細胞で多く見られる抗原である。
いくつかの実施形態では、標的部分には、葉酸、またはその誘導体が含まれる。
近年、葉酸の研究が非常に進歩している。葉酸は、細胞分裂に必要な小分子ビタミンである。腫瘍細胞は異常に分裂し、細胞分裂を助けるのに十分な葉酸を捕捉するために、腫瘍細胞表面での葉酸受容体（ＦＲ）の発現が多い。
データは、腫瘍細胞でのＦＲの発現が、正常な細胞より２０～２００倍多いことを示している。様々な悪性腫瘍におけるＦＲの発現比率は、卵巣癌で８２％、非小細胞肺癌で６６％、腎癌で６４％、結腸癌で３４％、乳癌で２９％である（Ｘｉａ Ｗ、Ｌｏｗ ＰＳ． Ｌａｔｅ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１０；５３（１９）：６８１１－２４）。ＦＡの発現比率と、上皮性腫瘍の浸潤および転移の悪性度には、正の相関関係がある。ＦＡは、ＦＲが仲介するエンドサイトーシスを介して細胞内に入り、ＦＡのカルボキシル基を介して薬剤とＦＡ複合体を形成して細胞内に入る。酸性条件下（ｐＨ５）でＦＲはＦＡと分離し、ＦＡは細胞質内に薬剤を放出する。
臨床的に、この系は薬剤を選択的に送達し、腫瘍細胞を攻撃するために使用することができる。葉酸は低分子量、非免疫原性、かつ安定性が高く、安価に製造できる。さらに重要なことに、薬剤と担体の化学結合が単純であり、そのような使用において、そのため、薬物送達システムを構築するための標的分子としてＦＡを使用することは、癌治療のための研究ホットスポットとなっている。現在、ＥＣ１４５（ＦＡ化学療法薬コンジュゲート化合物）は臨床治験をしており、癌細胞を効果的に攻撃することができる（Ｐｒｉｂｂｌｅ Ｐ ａｎｄ Ｅｄｅｌｍａｎ ＭＪ．、ＥＣ１４５：ａ ｎｏｖｅｌ ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｌｕｎｇ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ、２０１２、２１：７５５－７６１）。
いくつかの実施形態では、標的部分には、ＰＤ－１、ＰＤＬ－１、ＣＴＬＡ４、ＣＤ４７、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＴＩＭ３、４－１ＢＢ、およびＬＡＧ３の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）または可溶形態、表面リガンドアンフィレギュリン、ベータセルリン、ＥＧＦ、エフリン、エピジェン、エピレグリン、ＩＧＦ、ニューレグリン、ＴＧＦ、ＴＲＡＩＬ、またはＶＥＧＦの全長・部分が含まれる。いくつかの実施形態では、３つの細胞外ドメインまたは可溶形態が、抗体のＦＣドメインに融合していてもよい（イムノアドヘシンと呼ばれることもある）。
いくつかの実施形態では、標的部分には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単一ドメイン抗体、ＴとＡｂｓの二量体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ－ｓｃＦｖ、Ｆｄ、直鎖状抗体、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異性抗体断片、バイボディ、トリボディ、ｓｃ－ダイアボディ、カッパ（ラムダ）ボディ、ＢｉＴＥ、ＤＶＤ－Ｉｇ、ＳＩＰ、ＳＭＩＰ、ＤＡＲＴ、または１種以上のＣＤＲを含む抗体類似体が含まれる。
いくつかの実施形態では、標的部分は、目的の標的細胞、または標的部位で発現している抗原に対する特異性に基づく、抗体、または抗体断片である。広く多様な腫瘍特異的、または他の疾患特異的な抗原が特徴づけられ、それらの抗原に対する抗体は、そのような腫瘍または他の疾患の治療において使用され、または使用のために提案されている。当該技術分野で知られる抗体は、本明細書で開示される組み合わせ中の標的治療薬として、特に、標的抗原が関連する疾患の治療のために使用することができる。標的抗原（およびそれに関連する疾患）の例には、ＣＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ１３７、４－１ＢＢ、５Ｔ４、ＡＧＳ－５、ＡＧＳ－１６、アンジオポエチン２、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ２、Ｂ７Ｈ３、ＢＴ－０６２、ＢＴＬＡ、ＣＡＩＸ、癌胎児性抗原、ＣＴＬＡ４、Ｃｒｉｐｔｏ、ＥＤ－Ｂ、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＧＦＬ７、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＦＡＰ、フィブロネクチン、葉酸受容体、ガングリオシドＧＭ３、ＧＤ２、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）、ｇｐ１００、ｇｐＡ３３、ＧＰＮＭＢ、ＩＣＯＳ、ＩＧＦ１Ｒ、インテグリンαγ、インテグリンαγβ、ＫＩＲ、ＬＡＧ－３、ルイスＹ、メソセリン、ｃ－ＭＥＴ、ＭＮ炭酸脱水酵素ＩＸ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ネクチン－４、ＮＫＧＤ２、ＮＯＴＣＨ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＰＤ－１、ＰＤＬ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＬＣ４４Ａ４、シンデカン－１、ＴＡＣＩ、ＴＡＧ－７２、テネイシン、ＴＩＭ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２、ＶＥＧＦＲ－３が含まれる。いくつかの実施形態では、標的治療薬は、抗体－リンカー－薬剤のコンジュゲートを含むことができる。いくつかの実施形態では、抗体－リンカー－薬剤のコンジュゲートは、特に除外される。
いくつかの実施形態では、標的部分には、核酸標的部分が含まれる。
一般的に、核酸標的部分は、器官、組織、細胞、細胞外マトリックス成分、および／または細胞内区画（標的）に関連する成分に結合する任意のポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、核酸標的部分はアプタマーである。
アプタマーは、特定の器官、組織、細胞、細胞外マトリックス成分、および／または細胞内区画に関連する標的に特異的に結合する典型的なポリヌクレオチドである。アプタマーの標的機能は、アプタマーの三次元構造に基づく。いくつかの実施形態では、アプタマーの標的への結合は、典型的には、アプタマーと標的の両方の二次元および／または三次元構造間での相互作用により仲介される。いくつかの実施形態では、アプタマーの標的への結合は、アプタマーの根本的な配列のみに基づくのではなく、アプタマーおよび／または標的の三次元構造（単数または複数）に依存する。いくつかの実施形態では、アプタマーは、相補的なワトソン－クリック塩基対を介して標的に結合するが、塩基対を阻害する構造（たとえばヘアピンループ）によって中断される。
いくつかの実施形態では、核酸標的部分はシュピーゲルマーである（ＰＣＴ出願国際公開第９８／０８８５６号、国際公開第０２／１００４４２号、および国際公開第０６／１１７２１７号）。一般的に、シュピーゲルマーは、標的に特異的に結合することができる、合成鏡像核酸（すなわち鏡像アプタマー）である。シュピーゲルマーは、エキソおよびエンドヌクレアーゼの影響を受けにくい構造的特徴により特徴づけられる。
通常の当業者は、標的に特異的に結合することができる任意の核酸標的部分（たとえば、アプタマーまたはシュピーゲルマー）を、本開示の実施形態に従って使用することができることを認識するであろう。いくつかの実施形態では、本開示の実施形態に従って使用される核酸標的部位は、疾患、障害、および／または状態と関連するマーカーを標的としてもよい。いくつかの実施形態では、本開示の実施形態に従って使用される核酸標的部位は、癌関連標的を標的としてもよい。いくつかの実施形態では、本開示の実施形態に従って使用される核酸標的部位は、腫瘍マーカーを標的としてもよい。任意のタイプの癌、および／または任意の腫瘍マーカーを、本開示の実施形態に従って核酸標的部分を用いた標的としてもよい。少数ではあるが例を挙げると、核酸標的部分は、前立腺癌、肺癌、乳癌、大腸癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、骨癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、脳腫瘍、皮膚メラノーマ、および/または白血病に関連するマーカーを標的としてもよい。
本開示の実施形態の核酸（核酸、核酸標的部分、および／または、たとえば、ＲＮＡｉ誘導性物質、リボザイム、ｔＲＮＡを送達する機能性ＲＮＡ等を含み、以下でさらに詳細に説明する）は、限定されないが、キメラ合成、酵素合成、長い前駆体の酵素的もしくは化学的切断等を含む、利用可能な任意の技術により調製されてもよい。ＲＮＡを合成する方法は当該技術分野で知られている（たとえば、Ｇａｉｔ，Ｍ．Ｊ．（ｅｄ．） Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ［Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ］、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、１９８４、および、Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ，Ｐ．（ｅｄ．） Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ、ｖ．２８８（Ｃｌｉｆｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２００５を参照）。
核酸標的部分を形成する核酸には、自然起源のヌクレオシド、修飾ヌクレオシド、１以上のヌクレオシドの間に挿入された炭化水素リンカー（たとえばアルキレン）もしくはポリエーテルリンカー（たとえばＰＥＧリンカー）を有する自然起源のヌクレオシド、1以上のヌクレオシドの間に挿入された炭化水もしくはポリエーテルリンカーを有する修飾ヌクレオシド、またはそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、核酸標的部分のヌクレオチドまたは修飾ヌクレオチドは、核酸標的部分の結合親和性および選択性が置換により実質的に減少しないで提供される炭化水素リンカーまたはポリエーテルリンカーにより置き換えることができる（たとえば、核酸標的部分の標的に対する乖離定数が約１×１０－３Ｍを超えないようにする）。
本開示の実施形態による核酸には、自然起源の核酸にみられるタイプのヌクレオチドが完全に含まれていてもよいし、または代わりに１以上のヌクレオチド類似体が含まれていてもよいし、自然起源の核酸とは異なる構造を有していてもよいことは、当業者により正しく理解されるであろう。米国特許第６，４０３，７７９号、第６，３９９，７５４号、第６，２２５，４６０号、第６，１２７，５３３号、第６，０３１，０８６号、第６，００５，０８７号、第５，９７７，０８９号、およびそれらの参考文献は、広く様々な使用可能な特定のヌクレオチド類似体および修飾を開示している。Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．（ｅｄ．） Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＩＳＢＮ：０８２４７０５６６１、第１版（２００１）、およびその参考文献を参照されたい。たとえば、２’修飾には、ハロ、アルコキシ、およびアリルオキシ基が含まれる。いくつかの実施形態では、２’－ＯＨ基は、Ｈ、ＯＲ、Ｒ、ハロ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、またはＣＮから選択される基で置き換えられ、ＲはＣ１－Ｃ６アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ハロはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。修飾結合には、ホスホロチオエート結合、および５’－ホスホラミダイト結合が含まれる。
様々な異なるヌクレオチド類似体、修飾されたバックボーン、または非自然起源のヌクレオシド結合を含む核酸は、本開示の実施形態に従って利用することができる。本開示の実施形態の核酸には、天然ヌクレオシド（すなわち、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、およびデオキシシチジン）、または修飾ヌクレオシドを含み得る。修飾ヌクレオチドの例には、塩基修飾ヌクレオシド（たとえば、アラシチジン、イノシン、イソグアノシン、ネブラリン、プソイドウリジン、２，６－ジアミノプリン、２－アミノプリン、２－チオチミジン、３－デアザ－５－アザシチジン、２’－デオキシウリジン、３－ニトロピロール、４－メチルインドール、４－チオウリジン、４－チオチミジン、２－アミノデノシン、２－チオチミジン、２－チオウリジン、５－ブロモシチジン、５－ヨードウリジン、イノシン、６－アザウリジン、６－クロロプリン、７－デアザアデノシン、７－デアザグアノシン、８－オキソアデノシン、８－オキソグアノシン、Ｏ（６）－メチルグアニン、および２－チオシチジン）、化学的または生物学的修飾塩基（たとえば、メチル化変基）、修飾糖（たとえば、２’－フルオロリボース、２’－アミノリボース、２’－アジドリボース、２’－Ｏ－メチルリボース、Ｌ－エナンチオマーヌクレオシドアラビノース、および六炭糖）、修飾リン酸基（たとえば、ホスホロチオエートおよび５’－ホスホラミダイト結合）、およびそれらの組み合わせが含まれる。核酸の化学合成のための天然および修飾ヌクレオチドのモノマーは、容易に入手可能である。場合によっては、そのような修飾を受けた核酸は、自然起源のヌクレオチドのみで構成された核酸と比較して、優れた特性を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される核酸修飾は、ヌクレアーゼ（たとえば、エキソヌクレアーゼ、エンドヌクレアーゼ等）による消化を軽減および／または防止するために利用される。たとえば、核酸の構造は、消化を軽減するために片方または両方の鎖の３’端にヌクレオチド類似体を含むことにより安定化させることができる。
修飾核酸は、分子の全長にわたって均一に修飾されている必要はない。異なるヌクレオチド修飾、および／または骨格構造は、核酸の様々な位置に存在してもよい。当業者は、ヌクレオチド類似体または他の修飾（単数または複数）が、核酸の機能には実質的に影響しないように、核酸の任意の位置（単数または複数）に配置され得ることを理解するであろう。１つの例を挙げると、修飾は、核酸標的部分の標的に特異的に結合する能力に実質的に影響しないように、核酸標的部分の任意の位置に配置されてもよい。修飾された領域は、片方または両方の鎖の、５’端および／または３’端であってもよい。たとえば、両方の鎖のいずれかの５’および／または３’端の１～５残基がヌクレオチド類似体、および／または骨格修飾を有する、修飾核酸標的部分が使用されている。修飾は、５’または３’末端の修飾であってもよい。核酸の片方または両方の鎖は、少なくとも５０％の非修飾ヌクレオチド、少なくとも８０％の非修飾ヌクレオチド、少なくとも９０％の非修飾ヌクレオチド、または１００％の非修飾ヌクレオチドを含み得る。
本開示の実施形態による核酸は、たとえば、米国特許出願公開第２００３／０１７５９５０号、第２００４／０１９２６２６号、第２００４／００９２４７０号、第２００５／００２０５２５号、および第２００５／００３２７３３号に開示されているような、糖、ヌクレオシド、またはヌクレオシド間結合の修飾を含み得る。本開示の実施形態は、本明細書に記載される１以上の修飾を有する核酸を包含する。末端のコンジュゲート、たとえば、コレステロールなどの脂質、リトコール酸、ラウリン酸、長いアルキル分岐鎖の数は、細胞内への取り込みを改善するために報告されている。類似体および修飾は、たとえば当該技術分野で知られる適切なアッセイを用いて試験して、たとえば治療または診断薬の送達の改善、核酸標的部分の標的への特異的な結合の改善等をもたらすものを選択することができる。いくつかの実施形態では、本開示の実施形態による核酸は、１以上の非天然ヌクレオシド結合を含み得る。いくつかの実施形態では、核酸標的部分の３’端、５’端、または３’端と５’端の両方の、1以上の内部ヌクレオチドが反転して、３’－３’結合、または５’－５’結合が得られる。
いくつかの実施形態では、本開示の実施形態による核酸は合成物ではなく、自然環境から単離した自然起源物である。
新規の核酸標的部分を設計するために、任意の方法を用いることができる（たとえば、米国特許第６，７１６，５８３号、第６，４６５，１８９号、第６，４８２，５９４号、第６，４５８，５４３号、第６，４５８，５３９号、第６，３７６，１９０号、第６，３４４，３１８号、第６，２４２，２４６号、第６，１８４，３６４号、第６，００１，５７７号、第５，９５８，６９１号、第５，８７４，２１８号、第５，８５３，９８４号、第５，８４３，７３２号、第５，８４３，６５３号、第５，８１７，７８５号、第５，７８９，１６３号、第５，７６３，１７７号、第５，６９６，２４９号、第５，６６０，９８５号、第５，５９５，８７７号、第５，５６７，５８８号、および第５，２７０，１６３号、ならびに米国特許出願公開第２００５／００６９９１０号、第２００４／００７２２３４号、第２００４／００４３９２３号、第２００３／００８７３０１号、第２００３／００５４３６０号、および第２００２／００６４７８０号を参照）。本開示の実施形態は、新規の核酸標的部分を設計する方法を提供する。本開示の実施形態は、核酸標的部分の候補の混合物から新規の核酸標的部分を単離、または同定する方法をさらに提供する。
タンパク質、炭化水素、脂質、および／または核酸に結合する核酸標的部分を、設計および／または同定することができる。いくつかの実施形態では、核酸標的部分は、腫瘍マーカー、インテグリン、細胞表面受容体、膜貫通タンパク質、細胞間タンパク質、イオンチャネル、膜輸送タンパク質、酵素、抗体、キメラタンパク質等の、タンパク質および／またはその特徴的な一部に結合するための、標的治療薬における使用のために、設計および／または同定することができる。いくつかの実施形態では、核酸標的部分は、糖タンパク質、糖（たとえば、単糖類、二糖類、および多糖類）、グリコカリックス（すなわち、ほとんどの真核生物の外表面にある炭化水素が豊富な周辺領域）等の、炭化水素、および／またはその特徴的な一部に結合するための、標的治療薬における使用のために、設計および／または同定することができる。いくつかの実施形態では、核酸標的部分は、油、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、グリセリド、ホルモン、ステロイド（たとえば、コレステロール、胆汁酸）、ビタミン（たとえば、ビタミンＥ）、リン脂質、スフィンゴ脂質、リポタンパク質等の、脂質、および／またはその特徴的な一部に結合するための、標的治療薬における使用のために、設計および／または同定することができる。いくつかの実施形態では、核酸標的部分は、ＤＮＡ核酸；ＲＮＡ核酸；修飾核酸；修飾ＲＮＡ核酸；およびＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ、修飾ＲＮＡの任意の組み合わせを含む核酸等の、核酸、および／またはその特徴的な一部に結合するための、標的治療薬における使用のために、設計および／または同定することができる。
核酸標的部分（たとえば、アプタマーまたはシュピーゲルマー）は、任意の利用可能な方法を用いて設計、および／または同定されてもよい。いくつかの実施形態では、核酸標的部分は、候補の核酸混合物から核酸標的部分を同定することにより、設計および／または同定される。指数関数的濃縮によるリガンドの体系的進化（ＳＥＬＥＸ）、またはその変形は、候補の核酸混合物から標的に結合する核酸標的部分を同定する、通常使用されている方法である。
任意の標的に選択的に結合する核酸標的部分は、その標的がＳＥＬＥＸ法における標的として使用され得る限り、ＳＥＬＥＸ法、またはその変形により単離することができる。
ＩＩＩ．医薬製剤および投与
本開示の実施形態は、さらに、組み合わせの化合物（化学療法薬、免疫療法薬、および標的治療薬）、またはその薬学的に許容される塩、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤に関する。
本明細書に記載される薬学的に許容される担体を含む医薬製剤は、広く多様な投与経路または投与方法を用いて、患者に送達することができる。投与の適切な経路には、筋肉内、皮下、静脈内注射を含む、吸入、経皮、経口、直腸、経粘膜、腸管、および非経口投与が含まれる。好ましくは、免疫調節剤（免疫療法薬）を含む組み合わせの化合物は、非経口で、より好ましくは静脈内に投与される。
本明細書で使用される場合、「投与する」または「投与」は、化合物を目的の作用部位に直接、および間接的に送達することについての全ての意味を包含することが意図される。
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは水和物は、単一で、組み合わせの他の化合物と組み合わせて、および／または他の治療薬と組み合わせたカクテルにして、投与してもよい。もちろん、組み合わせの化合物と共投与され得る治療剤の選択は、ある程度、治療される症状に依存する。別の実施形態では、本明細書に開示された組み合わせへの追加の治療薬の使用は、特に除外される。
たとえば、自己誘導物質に依存する生物によって引き起こされる病状で苦しんでいる患者に投与する場合、組み合わせの化合物は、疼痛、感染、ならびに通常疾患に関連する他の症状および副作用を治療するために使用される薬剤を含むカクテルで投与することができる。そのような薬剤には、たとえば、鎮痛剤、抗体等が含まれる。
癌の治療をしている患者に投与する場合、化合物は、抗癌剤および／または補助増強剤を含むカクテルで投与してもよい。また、化合物は、制吐剤、放射線防護剤等の、放射線治療の副作用を治療する薬剤を含むカクテルで投与してもよい。
本発明の化合物と共投与することができる補助増強剤には、たとえば、三環式抗うつ剤（たとえば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、およびマプロチリン）；非三環式抗うつ剤（セルトラリン、トラゾドン、およびシタロプラム）；Ｃａ２＋アンタゴニスト（たとえば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピン、およびカロベリン）；アムホテリシン；トリパラノール類似体（たとえば、タモキシフェン）；抗不整脈剤（たとえば、キニジン）；抗高血圧剤（たとえば、レセルピン）；チオール枯渇剤（たとえば、ブチオニンおよびスルホキシミン）；およびカルシウムロイコボリンが含まれる。
組み合わせの活性化合物（単数または複数）は、それ自体または医薬組成物の形態で投与され、活性化合物（単数または複数）は、１種以上の薬学的に許容される担体、添加剤、または希釈剤との混合物である。本開示の実施形態による使用のための医薬組成物は、典型的には、活性化合物を薬学的に使用できる調製物に加工することを容易にする添加剤、補助剤を含む１種以上の生理的に許容される担体を用いて従来通りの方法で製剤化される。適切な製剤は、選択された投与経路による。
経粘膜投与のために、浸透するバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。そのような浸透剤は、当技術分野で一般的に知られている。
経口投与のために、化合物は、活性化合物（単数または複数）を、当該分野で知られる薬学的に許容される担体と混ぜ合わせることにより、容易に製剤化できる。そのような担体は、組み合わせの化合物を、治療される患者による経口摂取のための、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ジェル、シロップ、スラリー、および懸濁液に製剤化可能にする。錠剤または糖衣錠を所望する場合、経口使用のための医薬調製物は、固体の添加剤を得て、得られた混合物を任意に粉砕し、適切な補助剤を添加した後、顆粒混合物に加工することができる。適切な添加剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖等の充填剤；たとえば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等のセルロース調製物である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のその塩等の崩壊剤を加えてもよい。
糖衣錠は適切なコーティングとともに提供される。この目的のために、濃縮糖溶液が使用されてもよく、溶液には、任意にアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物が含まれていてもよい。染料または顔料は、識別のため、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、錠剤または糖衣錠に加えてもよい。
経口で使用できる医薬調製物には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびに、ゼラチン、およびグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤で作られた柔らかい密封カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルには、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、いおよび任意に安定剤と混合された活性成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の適切な液体に溶解されているか、または懸濁されている。さらに、安定剤を加えてもよい。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した投与量であるべきである。
頬側投与のために、組成物は、従来通りの方法で錠剤またはトローチ製剤の形態としてもよい。
吸入による投与のために、本開示の実施形態による使用のための化合物は、適切な推進剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、その他の適切なガスを使用して、加圧パックまたは噴霧器からエアロゾルスプレーの形態で送達されるのが便利である。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計測された量を送達するためのバルブを提供することにより決定してもよい。吸入器または吹送器での使用のための、たとえばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物、および乳糖またはデンプン等の適切な粉末ベースの粉末混合物を含んで製剤化されてもよい。
本明細書に開示の組み合わせの１種以上の成分は、注入、たとえば、ボーラス注入または持続注入による非経口投与のために製剤化されてもよい。注入は好ましい投与方法である。注入のための製剤は、単位剤形、たとえば、アンプルまたは多用量容器中に、添加防腐剤と共に存在する。製剤は、油性または水性の溶媒中の懸濁液、溶液、またはエマルジョン等の形態であってもよく、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤等の製剤剤を含んでいてもよく、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩等が添加されていてもよい。
非経口投与のための医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注入懸濁液として調整されてもよい。適切な親油性の溶剤または溶媒には、ゴマ油等の脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注入懸濁液には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストリン等の懸濁液の粘性を増加させる物質を含んでいてもよい。任意に、懸濁液には、高濃度の溶液を調整できるように化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含んでいてもよい。注入では、本明細書に記載される組み合わせの成分は、水性溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩バッファー等の生理的に互換性のあるバッファーで製剤化されてもよい。
あるいは、活性成分は、使用前に適切な溶媒、たとえば、発熱性物質除去蒸留水で構成するための粉末であってもよい。
また、化合物は、たとえば、ココアバターまたは他のグリセリド等の従来の坐薬ベースを含む、坐薬または浣腸等の直腸組成物であってもよい。
上記の製剤に加え、化合物は、デポ剤としても製剤化してもよい。そのような持効性製剤は、移植もしくは経皮送達（たとえば、皮下または筋肉内）、筋肉内注射、または経皮パッチにより投与されてもよい。したがって、たとえば、化合物は、適切なポリマーもしくは疎水性材料（たとえば、許容される油中のエマルジョン）、またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体、たとえば難溶性塩として製剤されてもよい。
医薬組成物は、適切な固体またはゲル相の担体または添加剤も含んでいてもよい。そのような担体または添加剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコール等のポリマーが含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示の実施形態の医薬組成物には、追加の治療剤がさらに含まれる。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗癌剤である。
いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、抗代謝剤、トポイソメラーゼＩおよびＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＧＮＲｈ調節剤、またはそれらの混合物から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、化学療法薬である。
本明細書における「化学療法薬」は、癌の治療に有用な化合物を意味する。例としては、限定されないが、ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシン、５－フルオロウラシル、シトシンアラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、ブスルファン、サイトキシン、ＴＡＸＯＬ、メトトレキサート、シスプラチン、メルファラン、ビンブラスチンおよびカルボプラチンである。
いくつかの実施形態では、第２の化学療法薬は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシンからなる群から選択される。
ＩＶ．キット
別の観点では、本開示の実施形態は、本明細書で提供される治療組み合わせを含むキット、および治療組み合わせを使用するための方法を提供する。キットは、容器、および任意に１個以上のバイアル、試験チューブ、ボトル、または注射器も含み得る。キットの他の構成は当業者にとって明らかであり、本開示の実施形態の範囲内である。
Ｖ．医学的使用
別の観点では、本開示の実施形態は、治療有効量の本開示の実施形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、治療組み合わせまたは医薬組成物を対象に投与することを含む、そのような治療を必要とする対象の病状を治療するための方法を提供する。
上述の組成物および構成に加え、本開示の実施形態は、治療組み合わせの多数の使用も提供する。本開示の実施形態は、骨髄由来抑制細胞の阻害剤の１以上の機能を有する化学療法剤を含む。それらの使用には、投与を必要とする哺乳類またはヒトに、有効量の本開示の実施形態の化合物を投与することが含まれる。
本開示の組み合わせは、ヒト等の対象における癌等の標的疾患を治療するのに有用である。組み合わせの化合物を、薬学的に許容される組成物および方法で、本開示の実施形態の治療有効量の組成物と共に対象に提供することにより腫瘍を治療するための組み合わせおよび使用が提供される。
本明細書における「癌」は、調節されていない細胞増殖により特徴づけられる、ヒトにおける病態を意味する。例には、限定されないが、癌腫、肉腫、リンパ腫、芽細胞腫、および白血病が含まれる。癌のより具体的な例には、限定されないが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、卵巣癌、および網膜芽細胞腫が含まれる。
本明細書における「阻害する」または「治療する」または「治療」は、目的の病的障害または状態を、軽減または予防することを目的とした、軽減、治療処置、または予防処置を意味する。一例では、本開示の実施形態の化合物の投与後に、癌患者は腫瘍サイズの減少を経験し得る。「治療」または「治療する」には、（１）疾患の病理または症状を経験し、または示している対象における疾患を阻害すること、（２）疾患の病理または症状を経験し、または示している対象における疾患を改善すること、および／または（３）疾患の病理または症状を経験し、または示している対象または患者における、疾患の測定可能な減少に影響を与えることを意味する。本開示の実施形態の化合物は、癌細胞の増殖を防止および／または殺すことができる範囲で、細胞増殖抑制性および／または細胞毒性を有し得る。
本明細書における「治療する」または「治療」は、ヒトまたは他の動物の病気の緩和もしくは予防、またはヒトまたは他の動物の身体の構造または機能に影響する任意の活動を含む、あらゆる種類の治療行為を広範に含む。治療行為には、本明細書に記載される医薬、剤形、および医薬組成物の、患者への、特に本明細書に記載される様々な治療方法での、医療専門家、患者自身で、または他のヒトによる投与が含まれる。治療行為には、医師、医師の助手、ナースプラクティショナー等の医療専門家の命令、指示、およびアドバイスが含まれ、他の医療専門家または患者自身を含む他人により実行される。本開示の組み合わせに関して、異なる成分が異なるヒトにより投与されてもよいが、この行為は、限定されないが、腫瘍学者またはホスピタリスト等の、処方または監督を行う医療専門家の指示の基づいて行われるものとみなされるべきであり、あるいは、患者の要望により、患者が組み合わせの利益を得ることを目的としている。いくつかの実施形態では、治療行為は、保険会社または薬剤給付管理会社などが行うように、特定の医薬またはその組み合わせの保険適用を承認し、代替の医薬品の保険適用を拒否し、医薬品またはその組み合わせを採用医薬品集に含め、代替の医薬品またはその組み合わせを採用医薬品集から除外し、または医薬品またはその組み合わせを使用するための金銭的なインセンティブを提供することで、特定の医薬品またはその組み合わせを症状の治療のために選択することを奨励、誘導、または強制し、実際にその医薬品を使用することも含まれる。いくつかの実施形態では、治療行為には、病院、診療所、健康維持組織、医療グループ、または医師グループ等より確立されているような方針または診療基準により、ある状態の治療のために特定の医薬または組み合わせを選択すること、そしてその医薬または組み合わせを実際に使用することを奨励、誘導、または義務付けることも含まれる。患者への治療利益に加え、本明細書で開示される治療は、すべての当事者にとってのコストと費用対効果に関する利益、および医療専門家、医療機関、および医療保険会社についている患者の集団における全体的な結果の改善に関する利益のために行われてもよい。
癌の治療は、周期的に行われることが多い。本明細書で使用される場合、その最も基本的な治療サイクルは、薬物が投与される時間間隔と、それに続く薬物が投与されない時間間隔をいう。新しいサイクルは、薬物の投与を再開したときに始まる。薬物が投与されない期間は、治療による有害な副作用から身体を回復させるため、および／または医療関係者が治療効果を評価するための機会を提供する。さらに、本開示に実施形態のように、２つの活性剤を組み合わせて投与した場合、２つの活性剤は異なるスケジュールで投与されてもよく、一方の薬剤のスケジュールがサイクルの開始点と定義される。いくつかの実施形態では、活性剤は、一定の回数、一定の周期、および／または一定の時間間隔で投与されてもよい。別の実施形態では、１以上の任意のそれらのパラメータを変更してもよい。本明細書に記載される特定の実施形態では、サイクルは、化学療法成分の投与で始まり、たとえば１～７日後に、免疫療法成分の最初の投与が行われる。免疫療法薬の投与の開始は、ＭＤＣＳの減少度合いの閾値に達したことに基づいてもよい。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、サイクルあたり１回投与される。いくつかの実施形態では、化学療法薬の投与は、免疫療法薬の投与が開始される時点を過ぎても継続される。いくつかの実施形態では、化学療法薬の投与は、ある時間間隔の後、停止する。いくつかの実施形態では、化学療法薬の投与は、サイクル内のある時間間隔で、または、ＭＤＣＳの数が治療前のレベルの閾値を超えて上昇した場合、たとえば、治療前のレベルの＞３０、＞４０、＞５０、＞６０、＞７０、もしくは＞８０％となった場合に繰り返される。いくつかの実施形態では、免疫療法薬の投与は、化学療法薬の投与の停止後、サイクル内の間隔で繰り返す。いくつかの実施形態では、サイクルは、化学療法成分の投与の停止および再開により定義される。代替的な実施形態では、化学療法薬と免疫療法薬の両方の投与は、新しいサイクルが開始される前に、一定期間停止する。
本明細書における「治療有効量」は、対象または哺乳類における障害を「治療する」効果がある量の本明細書で提供される化合物を意味する。癌の場合、薬剤の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ、腫瘍のサイズを減少させ、癌細胞の周辺器官への侵入を阻害し、腫瘍の転移を阻害し、腫瘍の増殖をある程度阻害し、および／または癌に関連する１つ以上の症状をある程度緩和し得る。
癌治療の有効性は、典型的には、「応答」の観点で測定される。応答を監視するための技術は、限定されないが、
・一部のリンパ節を含むしこりまたは腫瘍は、身体検査により外部から感じて測定することができる、
・内部の癌腫瘍には、Ｘ線またはＣＴスキャンに映り、定規で測定できるものがある、
・器官機能の測定を含む血液検査を行うことができる、
・腫瘍マーカー検査は、特定の癌に対して行うことができる、
等の、癌を診断するために用いられる試験と同様であり得る。
用いられる検査に関係なく、血液検査、細胞計数、または腫瘍マーカー検査のいずれであっても、結果を同タイプの前回の検査と比較できるように、検査は特定の間隔で繰り返される。
癌治療に対する応答は、いくつかの方法で定義される。
・完全な応答－全ての癌または腫瘍が消滅し、疾患の形跡がない。腫瘍マーカー（適用できる場合）の発現レベルが正常の範囲以内に下がり得る。
・部分的な応答－癌は何パーセントか縮小しているが、疾患は残っている。腫瘍マーカー（適用できる場合）のレベルが低下している（または、腫瘍負荷の減少の指標としての腫瘍マーカーに基づいて、増加している）が、疾患の形跡は残っている。
・安定疾患－癌は増殖も縮小もしておらず、疾患の量は変化していない。腫瘍マーカー（適用できる場合）はあまり変化していない。
・疾患の進行－癌は増殖しており、以前の治療よりも疾患が多い。腫瘍マーカー検査（適用できる場合）は、腫瘍マーカーが上昇していることを示す。
癌治療の有効性の他の尺度には、全生存期間（診断から、または評価対象となる治療の開始から測定された、何らかの原因により死亡するまでの時間）、無癌生存期間（完全な応答後の、癌が検出されない期間）、および無進行生存期間（疾患安定または部分的な応答後の、再開した腫瘍の増殖が検出されない期間）が含まれる。
腫瘍の大きさ（腫瘍負荷）に関する固形癌治療応答の評価について、２つの標準的な方法、ＷＨＯ標準およびＲＥＣＩＳＴ標準がある。これらの方法は、固形腫瘍を測定して、現在の腫瘍を過去の測定値と比較、または変化を未来の測定値と比較して、治療レジメンの変更を行う。ＷＨＯ法では、固形腫瘍の長軸および短軸を測定し、それらの積を算出する。複数の固形腫瘍がある場合、全ての積を加算する。ＲＥＣＩＳＴ法では、長軸のみを測定する。複数の固形腫瘍がある場合、測定されたすべての長軸を加算する。但しリンパ節では、長軸の代わりに短軸を測定する。
１種以上のさらなる治療薬を「組み合わせた」投与には、同時（並行）、および任意の順序での連続的な投与が含まれる。いくつかの実施形態では、「医薬組成物」は、活性成分を混合、または結び付けて得られた生成物を意味し、固定した、および非固定の活性成分の組み合わせの両方が含まれる。「固定した組み合わせ」という用語は、活性成分が、単一の物体または用量の形態で、同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、活性成分が、分離された物体として、同時に、並行して、または特定の時間制限なしに連続的に、患者に投与され、そのような投与により、患者の体内において活性成分の治療有効濃度がもたらされる。後者は、カクテル療法、たとえば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
いくつかの実施形態では、病状は、腫瘍または癌である。いくつかの実施形態では、癌または腫瘍は、胃、結腸、直腸、肝臓、膵臓、肺、乳房、子宮頸部、子宮体、卵巣、精巣、膀胱、腎臓、脳／ＣＮＳ、頭頸部、喉、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、メラノーマ、非メラノーマ皮膚癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、毛細胞白血病、口／咽頭、食道、喉頭、腎臓癌、またはリンパ腫から選択される。
いくつかの実施形態では、病状には、前癌病変等の異常な細胞増殖が含まれる。
本開示の組み合わせは、癌の治療、および哺乳類における腫瘍細胞または癌細胞の増殖の阻害に特に有用である。癌、または前癌状態には、腫瘍、転移、または、制御されていない細胞増殖により特徴づけられる疾患もしくは障害を含み、化学療法薬－免疫療法薬の組み合わせの投与により治療または予防することができる。標的治療薬を含むいくつかの実施形態では、標的部分は、癌細胞もしくは腫瘍細胞関連抗原と結合、または協働する。免疫療法薬および標的治療薬を含むいくつかの実施形態では、両者は結合していてもよく、すなわち、抗体－薬剤結合体（ＡＤＣ）として提供される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、細胞に結合した後、たとえば、受容体が仲介するエンドサイトーシスにより吸収される（ＡＴＬＲ７およびＴＬＲ８はエンドソーム受容体である）。抗原は、腫瘍細胞もしくは癌細胞に付着していたり、または腫瘍細胞もしくは癌細胞に関連する細胞外マトリックスタンパク質であったりする。一旦細胞内に入ると、リンカーは、腫瘍細胞または癌細胞に関連するプロテアーゼにより、加水分解または酵素で切断され、それにより免疫療法薬を放出する。放出された免疫療法薬は、遊離して拡散し、免疫細胞または腫瘍細胞の免疫活性を誘導または増幅する。代替的な実施形態では、免疫療法薬は、腫瘍内微小環境で切断され、続いて細胞に浸透する。
本開示の実施形態の化合物の標的になり得る前癌症状の代表的な例には、化生、過形成、異形成、結腸直腸ポリープ、光線性角化症、光線性口唇炎、ヒトパピローマウイルス、白板症、扁平苔癬、およびボーエン病が含まれる。
本開示の実施形態の化合物の標的になり得る癌または腫瘍の代表的な例には、肺癌、結腸癌、前立腺癌、リンパ腫、メラノーマ、乳癌、卵巣癌、精巣癌、ＣＮＳ癌、腎癌、腎臓癌、膵臓癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、子宮頸癌、および白血病が含まれる。化合物中に用いられる特定の標的部分が、薬剤で治療される腫瘍組織に活性化部分を標的化するように選択され得ることは、当業者には容易に理解されるであろう。
いくつかの実施形態では、異常な増殖は癌細胞のものである。
いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、結腸直腸癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、および腎細胞癌からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、治療される癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、および卵巣がんからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の実施形態は、細胞を殺すために使用される化合物を提供する。化合物は、該細胞を殺すのに十分な量で細胞に投与される。例示的な実施形態では、化合物は、該細胞を有する対象に投与される。さらなる例示的な実施形態では、投与は、該細胞（たとえば、該細胞は腫瘍細胞であり得る）を含む腫瘍の増殖を遅らせる、または止めるために投与される。増殖を遅らせるための投与について、細胞の増殖速度は、投与前の増殖速度より少なくとも１０％少ないべきである。好ましくは、増殖速度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％遅らせるか、または完全に停止する。
さらに、本開示の実施形態は、医薬として使用するための、本開示の実施形態の組み合わせ、または医薬組成物を提供する。また、本明時の実施形態は、腫瘍もしくは癌細胞を殺すため、腫瘍もしくは癌細胞の増殖を阻害または遅らせるため、またはＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８が関与する疾患を治療するための、化合物もしくは医薬組成物を提供する。
（用量および投与）
いくつかの実施形態では、化学療法薬は、血液、脾臓、および／または腫瘍微小環境中のＭＤＣＳの量を、対象において、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９５％減少させることができる量で提供される。好ましくは３０、４０、または５０％の減少である。
いくつかの実施形態では、化学療法薬は、単剤療法として使用する場合の量よりも少ない量、たとえば、標準的な単剤療法用量の約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９５％、好ましくは約５０％で提供される。
いくつかの実施形態では、化学療法薬はゲムシタビンであり、量は４００～６２５ｍｇ／ｍ２である。
いくつかの実施形態では、化学療法薬は、免疫療法薬の投与の前、かつ該免疫療法薬の投与前７日以内に投与される。
いくつかの実施形態では、化学療法薬は、免疫療法薬の投与の前に投与される。
いくつかの実施形態では、化学療法薬は、該免疫療法薬の投与の少なくとも１、２、３、４、５日、６日、または７日前に投与される。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、該化学療法薬の投与後に、該対象の血液、および／または腫瘍微小環境中のＭＤＣＳの量が、１０％～９５％減少した後に投与される。
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、癌に対する標的治療薬と組み合わせて、単一の製剤中のように同時に、または別の製剤中のように別々に投与される。
いくつかの実施形態では、「ある量での提供」には、指定量の投与が含まれる。いくつかの実施形態では、「ある量での提供」には、限定されないが、指定量を継続する単位剤形を含む、剤形の提供が含まれる。
（有効量）
本開示の実施形態における使用に適切な医薬組成物には、活性成分を治療有効量、たとえば、意図する目的を達成するのに有効な量で含む組成物が含まれる。特定の用途に有効な実際の量は、特に、治療される症状に依存する。
本明細書に記載される任意の化合物について、治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから決定する。目標血漿濃度は、細胞増殖または分化を阻害することができる活性化合物（単数または複数）の濃度である。好適な実施形態では、細胞活性は少なくとも２５％阻害される。活性化合物（単数または複数）の目標血漿濃度は、少なくとも約３０％、５０％、７５％、または９０％以上の細胞活性阻害を誘導することができるものが好ましい。患者における細胞活性阻害率をモニターして、達成された血漿薬剤濃度の妥当性を評価することができ、望ましい阻害率を達成するために投与量を上方または下方に調節することができる。
ヒトにおける使用のための治療有効量は、モデル動物から決定することもできる。たとえば、ヒトでの濃度は、動物において有効性が認められた循環濃度を達成するために計算することができる。ヒトにおける投与量は、上述のように、細胞阻害をモニターして上方または下方に調節することにより、調整することができる。
治療有効用量は、同様の薬理作用を示すことが知られている化合物のヒトのデータから決定することもできる。投与用量は、既知の化合物と比較した場合の投与化合物の相対的な生物学的利用能および効力に基づいて調整することができる。
ヒトにおいて最大の効能を達成するための用量の調整は、上述の方法、および当該技術分野で知られる他の方法を用いて行われる。
いくつかの実施形態では、本開示の実施形態の組成物は、対象にある腫瘍に局所的または領域的に送達され、全身に送達され、または腫瘍内注射もしくは腫瘍血管系に直接注入することにより送達される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組み合わせは、全身送達のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与または非経口注射のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内注射または腫瘍内注射のために製剤化される。
別の観点では、本開示の実施形態は、本明細書で提供される組み合わせを対象に投与することを含む、そのような治療を必要とする対象における、腫瘍または異常な細胞増殖を治療するための方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、全て端点を含む約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇから、約０．０２ｍｇ／ｋｇまでの用量の免疫療法薬を含む経口製剤を週２回、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋg以下の用量の前記免疫療法薬を含む経口製剤を週２回、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、全て端点を含む約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、または０．００６ｍｇ／ｋｇから、約０．０１５ｍｇ／ｋｇまでの用量の前記免疫療法薬を含む静脈注射製剤を週１回、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、約４０～５０ｍｇ／ｋｇの用量の化学療法薬を含む静脈注射製剤を、２～５日かけて対象に分割投与することを含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせは、各サイクル内で２、３、または４週間の間隔で繰り返し投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、約１０～１５ｍｇ／ｋｇの用量の化学療法薬を含む静脈注射製剤を、７～１０日ごとに対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、約３～５ｍｇ／ｋｇの用量の化学療法薬を含む静脈注射製剤を、週に２回、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、約６０～１２０ｍｇ／ｍ２／日の用量の化学療法薬を含む静脈注射製剤を、連続して毎日対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、約４００～１０００ｍｇ／ｍ２日の用量の化学療法薬を含む経口製剤を、４～５日かけて対象に分割投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、約５０～１００ｍｇ／ｍ２／日、または１～５ｍｇ／ｋｇ／日の用量の化学療法薬を含む静脈注射製剤を、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、間欠療法の形態で化学療法剤を含む静脈注射製剤を、４０～５０ｍｇ／ｋｇを２～５日かけて対象に分割投与することを含む。投与は、各サイクル内で、２～４週間の間隔で繰り返してもよい。いくつかの実施形態では、用量は、７～１０日毎に１０～１５ｍｇ／ｋｇ、または週２回３～５ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、持続療法の形態で化学療法剤を含む静脈注射製剤を、１～２．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、間欠療法の形態で化学療法剤を含む経口製剤を、４～５日かけて４０～５０ｍｇ／ｋｇを対象に分割投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、１～５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で化学療法薬を含む経口製剤を対象に投与することを含む。
局所投与の場合、投与された化合物の全身循環濃度は、特別重要ではないであろう。このような場合、化合物は、意図する結果を達成するために効果的な局所濃度となるように投与される。
治療量の本明細書で開示される特異的抗体は、組み合わせの成分として、免疫療法薬と共に、単一の混合物形態で、または別々に投与することもできる。いくつかの実施形態では、治療量は、患者の腫瘍負荷を排除もしくは減少させる、または転移性細胞の増殖を防止もしくは減少させる量である。用量は、腫瘍の性質、患者の履歴、患者の状態、他の腫瘍溶解剤の併用の可能性、および投与方法を含む、多くのパラメータに依存するであろう。投与方法は、水、生理食塩水、リンガー液、デキストロース溶液、５％ヒト血清アルブミン、固定油、オレイン酸エチルまたはリポソーム等の、無毒の薬学的許容される担体で抗体を提供するものである注射（たとえば、非経口、皮下、静脈内、腹腔内等）を含む。典型的な用量は、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ等のように、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。その他の有効な投与方法および用量は、日常的な実験によって決定してもよく、本発明の範囲内である。
他の投与方法については、用量および間隔を個別に調整して、治療されている特定の臨床的適応に効果的な、投与される化合物の血漿濃度を提供することができる。たとえば、ある実施形態において、本開示の実施形態による化合物を、比較的高い濃度で１日に複数回投与することができる。あるいは、組み合わせの化合物を最小有効濃度で投与すること、および低頻度の投与レジメンを用いることがより望ましいかもしれない。個々の疾患の重症度に相応しい治療レジメンが提供されるであろう。
本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を生じさせず、その上特定の患者が示す臨床症状を治療するのにもっぱら効果的である、効果的な治療処置レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の効能、相対的な生物学的利用能、患者の体重、有害な副作用の存在および重度、好ましい投与方法、ならびに選択された薬剤の毒性プロファイル等の要因を考慮することにより、活性化合物を注意深く選択することを含むべきである。
毒性および有害事象は、５点尺度により等級付けされる場合がある。等級１または軽度の毒性は、無症状、または軽度の症状のみを誘導し、臨床的または診断的な観察のみで特徴づけることができ、介入の必要がない。等級２または中度の毒性は、日常生活（食事の支度、買い物、金銭管理、電話の使用等）に支障をきたすことがあるが、最小限の、局所的な、または非侵襲的な介入のみが必要である。等級３の毒性は、医学的に重要であるが、即座に生命を脅かすものではなく、入院または入院の延長が必要であり、セルフケアに関する日常生活（入浴、着替え、自己摂食、トイレ使用、服薬、寝たきりにならないこと等）に支障がある場合がある。等級４の毒性は生命を脅かし、緊急介入が必要である。等級５の毒性は、有害事象関連死をもたらす。したがって、様々な実施形態では、開示された組み合わせの使用は、同様の効果的な用量の免疫療法薬単独での使用と比較して、治療に関連する毒性の等級を少なくとも１等級下げる（そのような効果が得られる場合）。あるいは、免疫療法薬は、組み合わせの一部として、その免疫療法薬単独使用の最大許容量で得られるよりも高い有効性を有する。他の実施形態では、本開示の組み合わせの使用は、毒性を等級２以下、等級１以下に制限し、または特定の毒性の所見をもたらさない。
本明細書では本開示の実施形態の好ましい実施形態を示し記載してきたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されていることは当業者には明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱することなく、数多くの変形、変更および置換を思い付くであろう。本発明を実施する際に、本明細書に記載の実施形態に対する様々な代案が採用され得ることは、理解されるべきである。
（実施例）
本開示の実施形態は、限定されないが、組み合わせの化合物の調整を説明する以下の実施例により、さらに例示される。
（実施例１）
ＰＤＬ１およびゲムシタビンとの組み合わせ療法でＴＬＲＬを使用した、免疫応答性マウスにおけるｉｎ ｖｉｔｒｏでの腫瘍細胞死
６～７週齢のメスのＣ３Ｈ／ＨｅＮ（Ｃ３Ｈ）マウスは、日本ＳＬＣ（浜松、日本）から購入した。全てのマウスは、東京医科歯科大学において、特定の病原体がない条件で維持された。全ての実験手順は、東京医科歯科大学動物実験委員会により確認され、承認された（０１７０３４４ＡおよびＡ２０１８－２６２Ｃ）。ＮＲ－Ｓ１およびＳＣＣ ＶＩＩは、Ｃ３Ｈ起源のマウス扁平上皮癌（ＳＣＣ）細胞株である。細胞は、腫瘍接種のために使用する前に５～７日間培養した。ＮＲ－Ｓ１（１×１０６細胞）およびＳＣＣ ＶＩＩ（２×１０５細胞）は、同系Ｃ３Ｈマウスの剃毛した右脇腹に皮下（ｓ．ｃ．）注射し、前述のように腫瘍サイズを測定した。治療は、個々のマウスの腫瘍体積が３０ｍｍ３に達した時点（腫瘍接種後６～８日）で開始した。レシキモド（１．７μｇ／マウス）および／または抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ（ＭＩＨ５、ラットＩｇＧ２ａ、２００μｇ／マウス）を腹腔内投与した。腫瘍径は３つの直交軸（ｘ、ｙ、およびｚ）に沿って測定し、腫瘍体積は（ｘｙｚ）／２として計算した。
２つの別々の実験において、マウスは、１．７μｇのＴＬＲＬ（レシキモド）、または２００μｇのＰＤＬ１抗体（クローン、ＭＩＨ５、ラットＩｇＧ２ａ）との組み合わせ療法で、図１に示すＮＲ－Ｓ１腫瘍モデルでは３日おきに４回、または図３に示す４Ｔ１腫瘍モデルでは週１回、治療された。ゲムシタビン（３０ｍｇ／ｋｇ）は、治療開始１日前に腹腔内注射された。
（実施例２）
ＮＲ－Ｓ１およびＳＣＣＶＩＩ腫瘍におけるＭＳＤＣの分析
腫瘍浸潤性リンパ球は、コラゲナーゼＩ、ヒアルロニダーゼ、およびＤＮａｓｅを用いた酵素消化、および密度勾配遠心分離により単離した。モノクローナル抗体（ｍＡｂ）抗ＣＤ３（１７Ａ２、ラットＩｇＧ２ｂ）、ＣＤ４（ＧＫ１．５、ラットＩｇＧ２ｂ）、ＣＤ８（５３－６．７２、ラットＩｇＧ１）、ＣＤ４５（３０－Ｆ１１、ラットＩｇＧ２ｂ）、ＩＦＮ－ｒ（ＸＭＧ１．２、ラットＩｇＧ１）、Ｆｏｘｐ３（ＦＪＫ－１６５、ラットＩｇＧ２ａ）、ＣＤ１１ｂ（Ｍ１／７０、ラットＩｇＧ２ｂ）、Ｇｒ－１（Ｌｙ６Ｃ／Ｌｙ６Ｇ、ＲＢ６－８Ｃ５、ラットＩｇＧａ）、Ｌｙ６Ｃ（ＨＫ１．４、ラットＩｇＧ２ａ）、Ｌｙ６Ｇ（１Ａ８、ラットＩｇＧ２ａ）、Ｆ４／８０（ＢＭ８、ラットＩｇＧ２ａ）、ＣＤ８６（ＰＯ３．１、ラットＩｇＧ２ｂ）、ＭＨＣクラスＩＩ（Ｍ５／１１４、ラットＩｇＧ２ｂ）、およびＰＤ－Ｌ１（ＭＩＨ５、ラットＩｇＧ２ａ）を使用した。すべての蛍光色素（ＦＩＴＣ、ＰＥ、ＰＥ－Ｃｙａｎｉｎｅ７、ＡＰＣ、ＡＰＣ－ｅＦｌｕｏｒ７８０、ｅＦｌｕｏｒ４５０、ＢｒｉｌｌｉａｎｔＶｉｏｌｅｔ５１０）が結合したｍＡｂは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（カールズバッド、ＣＡ）、ＢＤ－Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（サンノゼ、ＣＡ）、またはＢｉｏｌｅｇｅｎｄ（サンディエゴ、ＣＡ）から得た。すべての染色細胞は、ＦＡＣＳＶｅｒｓｅフローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ、アシュランド、ＯＲ）を用いて解析した。統計解析は、マン・ホイットニーのＵ検定を用いて行った。０．０５未満のｐ値は有意性を示すと考えられる。
図２に示した結果は、２つのＳＣＣ腫瘍の腫瘍関連マクロファージの免疫状態が、特にＣＤ１１ｂ＋骨髄細胞の観点で異なることを示す。Ｌｙ６ＧｈｉｇｈＬｙ６Ｃ－Ｆ４／８０－腫瘍関連好中球はＮＲ－Ｓ１腫瘍において優勢であり、Ｌｙ６ＧｌｏｗＬｙ６Ｃｌｏｗ／－Ｆ４／８０＋主要関連マクロファージはＳＣＣＶＩＩ腫瘍において優勢であった。
ＮＲ－Ｓ１腫瘍におけるＣＤ１１ｂ＋細胞の数は、ＳＣＣＶＩＩ腫瘍よりも有意に少なく、ＣＤ３＋ Ｔ細胞の数は多かった（図２Ａ）。
ＣＤ１１ｂ＋細胞は、異なるレベルのＧｒ－１発現を示した（図２Ｂ上段右）。ＮＲ－Ｓ１腫瘍のＣＤ１１ｂ＋細胞の大部分は、Ｌｙ６ＧｈｉｇｈＬｙ６Ｃ－の表現型を有しており（Ｆｒ－１）、ＳＣＣＶＩＩ腫瘍のＣＤ１１ｂ＋細胞の大部分は、Ｌｙ６ＧｌｏｗＬｙ６Ｃ－の表現型を有していた（Ｆｒ－２）。ＳＣＣＶＩＩのＦｒ－２の細胞は、ＦＳＣが高く、ＳＳＣが高く、Ｆ４／８０＋であった。
Ｆ４／８０およびＬｙ６Ｇの発現、ＦＳＣによる細胞サイズ、およびＳＳＣによる細胞内顆粒の状態は、Ｆｒ－１およびＦｒ－２が、それぞれ腫瘍関連好中球および腫瘍関連マクロファージであることを示した。
ＮＲ－Ｓ１担癌マウスの脾臓は、明らかな脾腫、ならびにＬｙ６ＣおよびＬｙ６Ｇの２倍の発現プロファイルを示した（図２Ｂ）。
別段の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量、反応条件等の特性を表す数字は、すべての場合において、「約」という用語により修正された値として理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「約」および「おおよそ」という用語は、１０～１５％以内、好ましくは５～１０％以内を意味する。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメータは、本発明により得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、等価物としての適用を特許請求の範囲に限定しようとするものではなく、各数値パラメータは、報告された有効数字の数に照らして、通常の丸め手段を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。本発明の広範な範囲を示す数値範囲とパラメータは近似値であるにもかかわらず、具体的な実施例で示された数値は、可能な限り正確に報告されている。しかし、いかなる数値にも、それぞれの測定値の標準偏差に起因する一定の誤差が含まれている。
本発明を説明する文脈で（特に以下の請求項の文脈で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および類似の言及は、別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、その範囲内にある個々の値を個別に参照するための略記法として機能することを意図しているに過ぎない。本明細書に別段の記載がない限り、個々の値は本明細書に個別に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書で提供されるあらゆる全ての実施例、または例示的な言語（例えば、「等の」）の使用は、本発明をよりよく明らかにすることを意図しており、他の方法でクレームされた特許請求の範囲に限定を設けるものではない。本明細書中の記載は、発明の実施に不可欠な、請求項以外の要素を示すものと解釈されるべきではない。
本明細書に開示した本発明の代替要素または実施形態のグループ化は、限定として解釈されるべきではない。各グループの構成要素は、個別に、またはグループの他の構成要素または本明細書で見られる他の要素との任意の組み合わせで参照され、主張され得る。利便性および／または特許性の理由から、グループの１以上の構成要素が、グループに含まれるか、またはグループから削除されることが予想される。そのような包含または削除が発生した場合、本明細書は変更されたグループを含むものと見なされ、添付の特許請求の範囲で使用される場合、マーカッシュグループのすべての記載を満たす。
本明細書では、発明者が知る請求項に記載された発明を実施するための最良の形態を含む、本発明のいくつかの実施形態について説明する。もちろん、これらの説明された実施形態の変形は、前述の説明を読めば当業者に明らかになるであろう。発明者は、当業者がそのような変形を適切に使用することを期待し、発明者は、本明細書に具体的に記載した以外の方法で本発明を実施することを意図している。したがって、本発明は、適用される法律によって許可されるように、添付の特許請求の範囲に記載された主題の変更および同等物の一切を含む。さらに、本明細書に別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、あらゆる可能な変形をした上述の要素の組み合わせが本発明に包含される。
本明細書に開示された実施形態のいくつかは、「からなる」または「本質的にからなる」という文言の使用により、特許請求の範囲においてさらに限定され得る。請求項中で使用される場合、出願時ものであれ、補正によって追加されたものであれ、「からなる」という移行句は、請求項で指定されていない要素、ステップ、または成分を除外する。「から本質的になる」という移行句は、請求項の範囲を、特定の材料またはステップ、および基本的かつ新規の特徴（複数可）に実質的に影響しないものに限定する。そのようにクレームされた本発明の実施形態は、本明細書において本質的または明示的に記載され、可能になる。
さらに、本明細書全体を通じて、多数の特許および印刷刊行物を参照している。上記の各引用文献および印刷刊行物は、その全体が、個別に本明細書に援用される。
最後に、本明細書に開示された本発明の実施形態は、本発明の原理を例示するものであることを理解すべきである。採用され得る他の変更は、本発明の範囲内である。したがって、本発明の代替構成は、限定されずに一実施例として、本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、本発明は、示され、記載されたとおりに正確に限定されるものではない。
（付記）
（付記１）
治療を必要とする対象における腫瘍または異常な細胞増殖を治療するための方法であって、
（ｉ）前記対象の血液、脾臓、および／または腫瘍微小環境中の骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の集団を減少させることができる量の化学療法薬、および、
（ｉｉ）有効量の免疫療法薬
を、前記対象に投与することを含む、
方法。
（付記２）
前記ＭＤＳＣ阻害剤は、パクリタキセル、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ダサチニブ、スニチニブ、およびドキソルビシンからなる群から選択される、付記１に記載の方法。
（付記３）
前記化学療法薬の量は、前記対象の血液、脾臓、および／または腫瘍微小環境中のＭＤＣＳの量を、１０％～９５％減少させることができる量である、付記１に記載の方法。
（付記４）
前記化学療法薬は、単剤療法として使用される場合の量より少ない量である、付記１に記載の方法。
（付記５）
前記化学療法薬はゲムシタビンであり、量は４００～６２５ｍｇ／ｍ２である、付記１に記載の方法。
（付記６）
前記ＭＤＣＳは、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１５、ＣＤ３３、およびＣＤ６６ｂを発現する、付記１に記載の方法。
（付記７）
前記ＭＤＣＳは、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、およびＣＤ３３を発現する、付記１に記載の方法。
（付記８）
前記化学療法薬は、前記免疫療法薬の投与の前に投与され、かつ前記免疫療法薬の投与前７日以内に投与される、付記１に記載の方法。
（付記９）
前記化学療法薬は、前記免疫療法薬の投与の前に投与される、付記１に記載の方法。
（付記１０）
前記化学療法薬は、前記免疫療法薬の投与の少なくとも１、２、３、４、５日、６日、または７日前に投与される、付記１に記載の方法。
（付記１１）
前記免疫療法薬は、前記化学療法薬の投与後に、前記対象の血液、および／または腫瘍微小環境中のＭＤＣＳの量が、１０％～９５％減少した後で投与される、付記１に記載の方法。
（付記１２）
前記免疫療法薬は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストである、付記１に記載の方法。
（付記１３）
前記免疫療法薬は、ＴＬＲ７とＴＬＲ８の両方のアゴニストを含む、付記１に記載の方法。
（付記１４）
前記免疫療法薬は、式（Ｉ）
Figure 2022516093000047
 の構造を有し、
式中、
破線は結合または結合がないことを表し、
Ｘは、Ｓまたは－ＮＲ１であり、Ｒ１は、－Ｗ０－Ｗ１－Ｗ２－Ｗ３－Ｗ４であり、
Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは－アルキル－Ｓ－アルキル－であり、
Ｗ１は、結合、－Ｏ－または－ＮＲ２－であり、Ｒ２は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ２は、結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－または－Ｓ（Ｏ）２－であり、
Ｗ３は、結合、－ＮＲ３－であり、Ｒ３は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＮＨ２、ニトロ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－アリール、－アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－アルキル－Ｒ４、－アルキル－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－アルキル－Ｓ－Ｒ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－ＮＨ－アルキル－Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２およびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、－アルキル－ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり、
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－Ｎ（Ｒ５）２、－アルコキシ－アルキル、－アルコキシ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アリールおよびＣＯ－ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリールまたは－アルキル－ヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＮＨ２、ニトロ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－アリール、－アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－アルキル－Ｒ４、－アルキル－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ４Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－アルキル－Ｓ－Ｒ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－ＮＨ－アルキル－Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮおよびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、－アルキル－ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり、
ｎは０、１、２、３または４であり、
Ｙは、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＲ６Ｒ７Ｒ８または－アルキル－ＮＨ２であり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、－ＮＨ２、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ５）２、－アルコキシ－アルキル、－アルコキシ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アリールおよびＣＯ－ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ９、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９または－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９であり、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリールまたは－アルキル－ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、
ＸとＺが共に任意に（５～９）員環を形成していてもよい、
付記１に記載の方法。
（付記１５）
前記免疫療法薬は、２－プロピルチアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、４－アミノ－２－（エトキシメチル）－ａ，ａ－ジ－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、１－（４－アミノ－２－エチルアミノメチルイミダゾ－［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ブチル－］メタンスルホンアミド、４－アミノ－２－エトキシメチル－ａａ－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、４－アミノ－ａａ－ジメチル－２－メトキシエチル－１ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、１－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，５］ナフチリジン－１－イル）ブチル］－ｎ’－ブチルウレア、Ｎ１－［２－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，５］ナフチリジン－１－イル）エチル］－２－アミノ－４－メチルペンタンアミド、Ｎ－（２－｛２－［４－アミノ－２－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］エトキシ｝エチル）－ｎ’－フェニルウレア、１－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、１－｛４－［（３，５－ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、Ｎ－（２－｛２－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］エトキシ｝エチル）－ｎ’－シクロヘキシルウレア、Ｎ－｛３－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］プロピル｝－ｎ’－（３－シアノフェニル）チオウレア、Ｎ－［３－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル］ベンズアミド、２－ブチル－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、Ｎ－｛２－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－１，１－ジメチルエチル｝－２－エトキシアセトアミド、１－［４－アミノ－２－エトキシメチル－７－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、１－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－７－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、Ｎ－｛３－［４－アミノ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－（メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１－［４－アミノ－７－（５－ヒドロキシメチルピリジン－３－イル）－２－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、３－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－７－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］プロパン－１，２－ジオール、１－［２－（４－アミノ－２－エトキシメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１，１－ジメチルエチル］－３－プロピルウレア、１－［２－（４－アミノ－２－エトキシメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１，１－ジメチルエチル］－３－シクロペンチルウレア、１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－２－（エトキシメチル）－７－（４－ヒドロキシメチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、４－［４－アミノ－２－エトキシメチル－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド、２－エトキシメチル－Ｎ１－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１，４－ジアミン、１－［４－アミノ－２－エチル－７－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ブチル］メタンスルホンアミド、およびＮ－［４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，５］ナフチリジン－１－イル）ブチル］－ｎ’－シクロヘキシルウレアからなる群から選択される化合物である、
付記１に記載の方法。
（付記１６）
前記免疫療法薬には、レシキモドが含まれる、付記１に記載の方法。
（付記１７）
前記免疫療法薬の量は、
（１）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＩＦＮ－αを誘導すること、
（２）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＴＮＦ－αを誘導すること、および／または、
（３）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＩＬ－１２－αを誘導すること、
ができる量である、
付記１に記載の方法。
（付記１８）
前記免疫療法薬の量は、ヒト形質細胞様樹状細胞、骨髄樹状細胞、もしくはＮＫ細胞、またはそれらの組み合わせを活性化することができる量である、付記１に記載の方法。
（付記１９）
前記免疫療法薬は、癌に対する標的治療薬と組み合わせて投与される、付記１に記載の方法。
（付記２０）
前記標的治療薬は、非腫瘍細胞と比較することができる特異的または好適に腫瘍細胞に結合する、付記１９に記載の方法。
（付記２１）
前記腫瘍細胞は、癌腫、肉腫、リンパ腫、骨髄腫または中枢神経系癌のものである、付記１９に記載の方法。
（付記２２）
前記標的治療薬は、非腫瘍抗原と比較して特異的または優先的に腫瘍抗原に結合することができる、付記１９に記載の方法。
（付記２３）
前記腫瘍抗原は、ＣＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、およびＣＤ１３７からなる群から選択される、付記２２に記載の方法。
（付記２４）
前記腫瘍抗原は、４－１ＢＢ、５Ｔ４、ＡＧＳ－５、ＡＧＳ－１６、アンジオポエチン２、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ２、Ｂ７Ｈ３、ＢＴ－０６２、ＢＴＬＡ、ＣＡＩＸ、癌胎児性抗原、ＣＴＬＡ４、Ｃｒｉｐｔｏ、ＥＤ－Ｂ、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＧＦＬ７、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＦＡＰ、フィブロネクチン、葉酸受容体、ガングリオシドＧＭ３、ＧＤ２、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）、ｇｐ１００、ｇｐＡ３３、ＧＰＮＭＢ、ＩＣＯＳ、ＩＧＦ１Ｒ、インテグリンαγ、インテグリンαγβ、ＫＩＲ、ＬＡＧ－３、ルイスＹ、メソセリン、ｃ－ＭＥＴ、ＭＮ炭酸脱水酵素ＩＸ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ネクチン－４、ＮＫＧＤ２、ＮＯＴＣＨ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＰＤ－１、ＰＤＬ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＬＣ４４Ａ４、シンデカン－１、ＴＡＣＩ、ＴＡＧ－７２、テネイシン、ＴＩＭ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２、ＶＥＧＦＲ－３、およびそれらの変形からなる群から選択される、付記２２に記載の方法。
（付記２５）
前記標的治療薬は、免疫グロブリン、タンパク質、ペプチド、小分子、ナノ粒子または核酸を含む、付記１９に記載の方法。
（付記２６）
前記標的治療薬は、抗体またはその機能性断片を含む、付記１９に記載の方法。
（付記２７）
前記抗体は、リツキサン（リツキシマブ）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、アービタックス（セツキシマブ）、ベクチビックス（パニツムマブ）、アーゼラ（オファツムマブ）、ベンリスタ（ベリムマブ）、ヤーボイ（イピリムマブ）、パージェタ（ペルツズマブ）、トレメリムマブ、ニボルマブ、ダセツズマブ、ウレルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ラムブロリズマブ、ブリナツモマブ、ＣＴ－０１１、ＭＫ－３４７５、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤ１４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびマルゲツキシマブ（ＭＧＡＨ２２）からなる群から選択される、付記２６に記載の方法。
（付記２８）
前記標的治療薬には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単一ドメイン抗体、ＴとＡｂｓの二量体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ－ｓｃＦｖ、Ｆｄ、直鎖状抗体、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異性抗体断片、バイボディ、トリボディ、ｓｃ－ダイアボディ、カッパ（ラムダ）ボディ、ＢｉＴＥ、ＤＶＤ－Ｉｇ、ＳＩＰ、ＳＭＩＰ、ＤＡＲＴ、または１種以上のＣＤＲを含む抗体類似体が含まれる、付記２６に記載の方法。
（付記２９）
前記標的治療薬には、ＶＥＧＦＲのＡＴＷＬＰＰＲポリペプチド、トロンボスポンジン－１模倣体、ＣＤＣＲＧＤＣＦＣＧ（環状）ポリペプチド、ＳＣＨ２２１１５３断片、ＮＣＮＧＲＣ（環状）ポリペプチド、ＣＴＴＨＷＧＦＴＬＣポリペプチド、ＣＧＮＫＲＴＲＧＣポリペプチド（ＬｙＰ－１）、オクトレオチド、バプレオチド、ランレオチド、Ｃ－３９４０ポリペプチド、デカペプチル、ルプロン、ゾラデックス、またはセトロレリクスが含まれる、付記１９に記載の方法。
（付記３０）
前記標的治療薬には、ＰＤ－１、ゲムシタビン、ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＴＩＭ３、４－１ＢＢ、ＬＡＧ３の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）または可溶形態、表面リガンドのアンフィレグリン、ベータセルリン、ＥＧＦ、エフリン、エピジェン、エピレグリン、ＩＧＦ、ニューレグリン、ＴＧＦ、ＴＲＡＩＬ、またはＶＥＧＦの全長・部分が含まれる、付記１９に記載の方法。
（付記３１）
前記免疫療法薬は全身に送達される、付記１に記載の方法。
（付記３２）
前記免疫療法薬は、経口投与または非経口注射により投与される、付記１に記載の方法。
（付記３３）
前記免疫療法薬は、静脈内注射または腫瘍内注射により投与される、付記１に記載の方法。
（付記３４）
前記異常な細胞増殖は前癌病変を含む、付記１に記載の方法。
（付記３５）
前記異常な増殖は癌細胞のものである、付記１に記載の方法。
（付記３６）
前記癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、卵巣がん、網膜芽細胞腫からなる群から選択される、付記３５に記載の方法。
（付記３７）
全て端点を含む約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇから、約０．０２ｍｇ／ｋｇまでの用量の前記免疫療法薬を含む経口製剤を週２回、前記対象に投与することを含む、付記１に記載の方法。
（付記３８）
０．０００１ｍｇ／ｋｇから、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋgまでの用量の前記免疫療法薬を含む経口製剤を週２回、前記対象に投与することを含む、付記１に記載の方法。
（付記３９）
全て端点を含む約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、または０．００６ｍｇ／ｋｇから、約０．０１５ｍｇ／ｋｇまでの用量の前記免疫療法薬を含む静脈注射製剤を週１回、前記対象に投与することを含む、付記１に記載の方法。
（付記４０）
０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約０．００３ｍｇ／ｋｇ以下、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇから、約０．０１ｍｇ／ｋｇまでの用量の前記免疫療法薬を含む静脈注射製剤を週１回、前記対象に投与することを含む、付記１に記載の方法。
（付記４１）
前記対象における免疫療法薬の局所濃度は、約０．０５μｇ／ｍｌ～約１２μｇ／ｍｌの間である、付記１８に記載の方法。
（付記４２）
前記対象における免疫療法薬の局所濃度は、約０．０５μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．１５μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、または０．４μｇ／ｍｌから、約０．５μｇ／ｍｌまでの間である、付記１に記載の方法。
（付記４３）
約４０～５０ｍｇ／ｋｇの用量の前記化学療法薬を含む静脈注射製剤を、２～５日かけて前記対象に分割投与することを含む、付記１に記載の方法。
（付記４４）
前記免疫療法薬は、２～４週間の間隔で繰り返し投与される、付記２に記載の方法。
（付記４５）
約１０～１５ｍｇ／ｋｇの用量の前記化学療法薬を含む静脈注射製剤を、７～１０日ごとに前記対象に投与することを含む、付記１に記載の方法。
（付記４６）
約３～５ｍｇ／ｋｇの用量の前記化学療法薬を含む静脈注射製剤を、週に２回、前記対象に投与することを含む、付記１に記載の方法。
（付記４７）
約６０～１２０ｍｇ／ｍ２／日の用量の前記化学療法薬を含む静脈注射製剤を、連続して毎日前記対象に投与することを含む、付記１に記載の方法。
（付記４８）
約４００～１０００ｍｇ／ｍ２日の用量の前記化学療法薬を含む経口製剤を、４～５日かけて前記対象に分割投与することを含む、付記１に記載の方法。
（付記４９）
約５０～１００ｍｇ／ｍ２／日、または１～５ｍｇ／ｋｇ／日の用量の前記化学療法薬を含む静脈注射製剤を、前記対象に投与することを含む、付記１に記載の方法。
いくつかの実施形態では、標的治療薬は、ＶＥＧＦＲのＡＴＷＬＰＰＲ（配列番号１）ポリペプチド、トロンボスポンジン－１模倣体、ＣＤＣＲＧＤＣＦＣＧ（配列番号２）（環状）ポリペプチド、ＳＣＨ２２１１５３フラグメント、ＮＣＮＧＲＣ（配列番号３）（環状）ポリペプチド、ＣＴＴＨＷＧＦＴＬＣ（配列番号４）ポリペプチド、ＣＧＮＫＲＴＲＧＣ（配列番号５）ポリペプチド（ＬｙＰ－１）、オクトレオチド、バプレオチド、ランレオチド、Ｃ－３９４０ポリペプチド、デカペプチル、ルプロン、ゾラデックス、またはセトロレリクスを含む。

Claims (49)

  1. 治療を必要とする対象における腫瘍または異常な細胞増殖を治療するための方法であって、
    （ｉ）前記対象の血液、脾臓、および／または腫瘍微小環境中の骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の集団を減少させることができる量の化学療法薬、および、
    （ｉｉ）有効量の免疫療法薬
    を、前記対象に投与することを含む、
    方法。
  2. 前記ＭＤＳＣ阻害剤は、パクリタキセル、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ダサチニブ、スニチニブ、およびドキソルビシンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記化学療法薬の量は、前記対象の血液、脾臓、および／または腫瘍微小環境中のＭＤＣＳの量を、１０％～９５％減少させることができる量である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記化学療法薬は、単剤療法として使用される場合の量より少ない量である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記化学療法薬はゲムシタビンであり、量は４００～６２５ｍｇ／ｍ２である、請求項１に記載の方法。
  6. 前記ＭＤＣＳは、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１５、ＣＤ３３、およびＣＤ６６ｂを発現する、請求項１に記載の方法。
  7. 前記ＭＤＣＳは、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、およびＣＤ３３を発現する、請求項１に記載の方法。
  8. 前記化学療法薬は、前記免疫療法薬の投与の前に投与され、かつ前記免疫療法薬の投与前７日以内に投与される、請求項１に記載の方法。
  9. 前記化学療法薬は、前記免疫療法薬の投与の前に投与される、請求項１に記載の方法。
  10. 前記化学療法薬は、前記免疫療法薬の投与の少なくとも１、２、３、４、５日、６日、または７日前に投与される、請求項１に記載の方法。
  11. 前記免疫療法薬は、前記化学療法薬の投与後に、前記対象の血液、および／または腫瘍微小環境中のＭＤＣＳの量が、１０％～９５％減少した後で投与される、請求項１に記載の方法。
  12. 前記免疫療法薬は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストである、請求項１に記載の方法。
  13. 前記免疫療法薬は、ＴＬＲ７とＴＬＲ８の両方のアゴニストを含む、請求項１に記載の方法。
  14. 前記免疫療法薬は、式（Ｉ）
    Figure 2022516093000048
     の構造を有し、
    式中、
    破線は結合または結合がないことを表し、
    Ｘは、Ｓまたは－ＮＲ１であり、Ｒ１は、－Ｗ０－Ｗ１－Ｗ２－Ｗ３－Ｗ４であり、
    Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは－アルキル－Ｓ－アルキル－であり、
    Ｗ１は、結合、－Ｏ－または－ＮＲ２－であり、Ｒ２は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
    Ｗ２は、結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－または－Ｓ（Ｏ）２－であり、
    Ｗ３は、結合、－ＮＲ３－であり、Ｒ３は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
    Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＮＨ２、ニトロ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－アリール、－アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－アルキル－Ｒ４、－アルキル－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－アルキル－Ｓ－Ｒ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－ＮＨ－アルキル－Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２およびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、－アルキル－ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり、
    Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－Ｎ（Ｒ５）２、－アルコキシ－アルキル、－アルコキシ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アリールおよびＣＯ－ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリールまたは－アルキル－ヘテロアリールであり、
    Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＮＨ２、ニトロ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－アリール、－アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－アルキル－Ｒ４、－アルキル－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ４Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－アルキル－Ｓ－Ｒ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－ＮＨ－アルキル－Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮおよびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、－アルキル－ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり、
    ｎは０、１、２、３または４であり、
    Ｙは、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＲ６Ｒ７Ｒ８または－アルキル－ＮＨ２であり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、－ＮＨ２、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ５）２、－アルコキシ－アルキル、－アルコキシ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アリールおよびＣＯ－ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ９、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９または－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９であり、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリールまたは－アルキル－ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、
    ＸとＺが共に任意に（５～９）員環を形成していてもよい、
    請求項１に記載の方法。
  15. 前記免疫療法薬は、２－プロピルチアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、４－アミノ－２－（エトキシメチル）－ａ，ａ－ジ－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、１－（４－アミノ－２－エチルアミノメチルイミダゾ－［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ブチル－］メタンスルホンアミド、４－アミノ－２－エトキシメチル－ａａ－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、４－アミノ－ａａ－ジメチル－２－メトキシエチル－１ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、１－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，５］ナフチリジン－１－イル）ブチル］－ｎ’－ブチルウレア、Ｎ１－［２－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，５］ナフチリジン－１－イル）エチル］－２－アミノ－４－メチルペンタンアミド、Ｎ－（２－｛２－［４－アミノ－２－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］エトキシ｝エチル）－ｎ’－フェニルウレア、１－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、１－｛４－［（３，５－ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、Ｎ－（２－｛２－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］エトキシ｝エチル）－ｎ’－シクロヘキシルウレア、Ｎ－｛３－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］プロピル｝－ｎ’－（３－シアノフェニル）チオウレア、Ｎ－［３－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル］ベンズアミド、２－ブチル－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、Ｎ－｛２－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－１，１－ジメチルエチル｝－２－エトキシアセトアミド、１－［４－アミノ－２－エトキシメチル－７－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、１－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－７－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、Ｎ－｛３－［４－アミノ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－（メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１－［４－アミノ－７－（５－ヒドロキシメチルピリジン－３－イル）－２－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、３－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－７－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］プロパン－１，２－ジオール、１－［２－（４－アミノ－２－エトキシメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１，１－ジメチルエチル］－３－プロピルウレア、１－［２－（４－アミノ－２－エトキシメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１，１－ジメチルエチル］－３－シクロペンチルウレア、１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－２－（エトキシメチル）－７－（４－ヒドロキシメチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、４－［４－アミノ－２－エトキシメチル－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド、２－エトキシメチル－Ｎ１－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１，４－ジアミン、１－［４－アミノ－２－エチル－７－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ブチル］メタンスルホンアミド、およびＮ－［４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，５］ナフチリジン－１－イル）ブチル］－ｎ’－シクロヘキシルウレアからなる群から選択される化合物である、
    請求項１に記載の方法。
  16. 前記免疫療法薬には、レシキモドが含まれる、請求項１に記載の方法。
  17. 前記免疫療法薬の量は、
    （１）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＩＦＮ－αを誘導すること、
    （２）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＴＮＦ－αを誘導すること、および／または、
    （３）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＩＬ－１２－αを誘導すること、
    ができる量である、
    請求項１に記載の方法。
  18. 前記免疫療法薬の量は、ヒト形質細胞様樹状細胞、骨髄樹状細胞、もしくはＮＫ細胞、またはそれらの組み合わせを活性化することができる量である、請求項１に記載の方法。
  19. 前記免疫療法薬は、癌に対する標的治療薬と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
  20. 前記標的治療薬は、非腫瘍細胞と比較することができる特異的または好適に腫瘍細胞に結合する、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記腫瘍細胞は、癌腫、肉腫、リンパ腫、骨髄腫または中枢神経系癌のものである、請求項１９に記載の方法。
  22. 前記標的治療薬は、非腫瘍抗原と比較して特異的または優先的に腫瘍抗原に結合することができる、請求項１９に記載の方法。
  23. 前記腫瘍抗原は、ＣＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、およびＣＤ１３７からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記腫瘍抗原は、４－１ＢＢ、５Ｔ４、ＡＧＳ－５、ＡＧＳ－１６、アンジオポエチン２、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ２、Ｂ７Ｈ３、ＢＴ－０６２、ＢＴＬＡ、ＣＡＩＸ、癌胎児性抗原、ＣＴＬＡ４、Ｃｒｉｐｔｏ、ＥＤ－Ｂ、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＧＦＬ７、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＦＡＰ、フィブロネクチン、葉酸受容体、ガングリオシドＧＭ３、ＧＤ２、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）、ｇｐ１００、ｇｐＡ３３、ＧＰＮＭＢ、ＩＣＯＳ、ＩＧＦ１Ｒ、インテグリンαγ、インテグリンαγβ、ＫＩＲ、ＬＡＧ－３、ルイスＹ、メソセリン、ｃ－ＭＥＴ、ＭＮ炭酸脱水酵素ＩＸ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ネクチン－４、ＮＫＧＤ２、ＮＯＴＣＨ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＰＤ－１、ＰＤＬ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＬＣ４４Ａ４、シンデカン－１、ＴＡＣＩ、ＴＡＧ－７２、テネイシン、ＴＩＭ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２、ＶＥＧＦＲ－３、およびそれらの変形からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記標的治療薬は、免疫グロブリン、タンパク質、ペプチド、小分子、ナノ粒子または核酸を含む、請求項１９に記載の方法。
  26. 前記標的治療薬は、抗体またはその機能性断片を含む、請求項１９に記載の方法。
  27. 前記抗体は、リツキサン（リツキシマブ）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、アービタックス（セツキシマブ）、ベクチビックス（パニツムマブ）、アーゼラ（オファツムマブ）、ベンリスタ（ベリムマブ）、ヤーボイ（イピリムマブ）、パージェタ（ペルツズマブ）、トレメリムマブ、ニボルマブ、ダセツズマブ、ウレルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ラムブロリズマブ、ブリナツモマブ、ＣＴ－０１１、ＭＫ－３４７５、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤ１４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびマルゲツキシマブ（ＭＧＡＨ２２）からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記標的治療薬には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単一ドメイン抗体、ＴとＡｂｓの二量体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ－ｓｃＦｖ、Ｆｄ、直鎖状抗体、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異性抗体断片、バイボディ、トリボディ、ｓｃ－ダイアボディ、カッパ（ラムダ）ボディ、ＢｉＴＥ、ＤＶＤ－Ｉｇ、ＳＩＰ、ＳＭＩＰ、ＤＡＲＴ、または１種以上のＣＤＲを含む抗体類似体が含まれる、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記標的治療薬には、ＶＥＧＦＲのＡＴＷＬＰＰＲポリペプチド、トロンボスポンジン－１模倣体、ＣＤＣＲＧＤＣＦＣＧ（環状）ポリペプチド、ＳＣＨ２２１１５３断片、ＮＣＮＧＲＣ（環状）ポリペプチド、ＣＴＴＨＷＧＦＴＬＣポリペプチド、ＣＧＮＫＲＴＲＧＣポリペプチド（ＬｙＰ－１）、オクトレオチド、バプレオチド、ランレオチド、Ｃ－３９４０ポリペプチド、デカペプチル、ルプロン、ゾラデックス、またはセトロレリクスが含まれる、請求項１９に記載の方法。
  30. 前記標的治療薬には、ＰＤ－１、ゲムシタビン、ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＴＩＭ３、４－１ＢＢ、ＬＡＧ３の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）または可溶形態、表面リガンドのアンフィレグリン、ベータセルリン、ＥＧＦ、エフリン、エピジェン、エピレグリン、ＩＧＦ、ニューレグリン、ＴＧＦ、ＴＲＡＩＬ、またはＶＥＧＦの全長・部分が含まれる、請求項１９に記載の方法。
  31. 前記免疫療法薬は全身に送達される、請求項１に記載の方法。
  32. 前記免疫療法薬は、経口投与または非経口注射により投与される、請求項１に記載の方法。
  33. 前記免疫療法薬は、静脈内注射または腫瘍内注射により投与される、請求項１に記載の方法。
  34. 前記異常な細胞増殖は前癌病変を含む、請求項１に記載の方法。
  35. 前記異常な増殖は癌細胞のものである、請求項１に記載の方法。
  36. 前記癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、卵巣がん、網膜芽細胞腫からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
  37. 全て端点を含む約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇから、約０．０２ｍｇ／ｋｇまでの用量の前記免疫療法薬を含む経口製剤を週２回、前記対象に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
  38. ０．０００１ｍｇ／ｋｇから、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋgまでの用量の前記免疫療法薬を含む経口製剤を週２回、前記対象に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
  39. 全て端点を含む約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、または０．００６ｍｇ／ｋｇから、約０．０１５ｍｇ／ｋｇまでの用量の前記免疫療法薬を含む静脈注射製剤を週１回、前記対象に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
  40. ０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約０．００３ｍｇ／ｋｇ以下、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇから、約０．０１ｍｇ／ｋｇまでの用量の前記免疫療法薬を含む静脈注射製剤を週１回、前記対象に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
  41. 前記対象における免疫療法薬の局所濃度は、約０．０５μｇ／ｍｌ～約１２μｇ／ｍｌの間である、請求項１８に記載の方法。
  42. 前記対象における免疫療法薬の局所濃度は、約０．０５μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．１５μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、または０．４μｇ／ｍｌから、約０．５μｇ／ｍｌまでの間である、請求項１に記載の方法。
  43. 約４０～５０ｍｇ／ｋｇの用量の前記化学療法薬を含む静脈注射製剤を、２～５日かけて前記対象に分割投与することを含む、請求項１に記載の方法。
  44. 前記免疫療法薬は、２～４週間の間隔で繰り返し投与される、請求項２に記載の方法。
  45. 約１０～１５ｍｇ／ｋｇの用量の前記化学療法薬を含む静脈注射製剤を、７～１０日ごとに前記対象に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
  46. 約３～５ｍｇ／ｋｇの用量の前記化学療法薬を含む静脈注射製剤を、週に２回、前記対象に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
  47. 約６０～１２０ｍｇ／ｍ２／日の用量の前記化学療法薬を含む静脈注射製剤を、連続して毎日前記対象に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
  48. 約４００～１０００ｍｇ／ｍ２日の用量の前記化学療法薬を含む経口製剤を、４～５日かけて前記対象に分割投与することを含む、請求項１に記載の方法。
  49. 約５０～１００ｍｇ／ｍ２／日、または１～５ｍｇ／ｋｇ／日の用量の前記化学療法薬を含む静脈注射製剤を、前記対象に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
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