JPWO2020139618A5 - 癌の治療のための免疫調節薬の組み合わせ - Google Patents

癌の治療のための免疫調節薬の組み合わせ Download PDF

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Claims (49)

  1. 治療を必要とする対象に投与される、前記対象における腫瘍または異常な細胞増殖を治療するための組み合わせであって、
    （ｉ）前記対象の血液、脾臓、および／または腫瘍微小環境中の骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の集団を減少させることができる量の化学療法薬、および、
    （ｉｉ）有効量の免疫療法薬
    を含む、
    組み合わせ。
  2. 前記ＭＤＳＣ阻害剤は、パクリタキセル、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ダサチニブ、スニチニブ、およびドキソルビシンからなる群から選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
  3. 前記化学療法薬の量は、前記対象の血液、脾臓、および／または腫瘍微小環境中のＭＤＣＳの量を、１０％～９５％減少させることができる量である、請求項１に記載の組み合わせ。
  4. 前記化学療法薬は、単剤療法として使用される場合の量より少ない量である、請求項１に記載の組み合わせ。
  5. 前記化学療法薬はゲムシタビンであり、量は４００～６２５ｍｇ／ｍ２である、請求項１に記載の組み合わせ。
  6. 前記ＭＤＣＳは、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１５、ＣＤ３３、およびＣＤ６６ｂを発現する、請求項１に記載の組み合わせ。
  7. 前記ＭＤＣＳは、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、およびＣＤ３３を発現する、請求項１に記載の組み合わせ。
  8. 前記化学療法薬は、前記免疫療法薬の投与の前に投与され、かつ前記免疫療法薬の投与前７日以内に投与される、請求項１に記載の組み合わせ。
  9. 前記化学療法薬は、前記免疫療法薬の投与の前に投与される、請求項１に記載の組み合わせ。
  10. 前記化学療法薬は、前記免疫療法薬の投与の少なくとも１、２、３、４、５日、６日、または７日前に投与される、請求項１に記載の組み合わせ。
  11. 前記免疫療法薬は、前記化学療法薬の投与後に、前記対象の血液、および／または腫瘍微小環境中のＭＤＣＳの量が、１０％～９５％減少した後で投与される、請求項１に記載の組み合わせ。
  12. 前記免疫療法薬は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストである、請求項１に記載の組み合わせ。
  13. 前記免疫療法薬は、ＴＬＲ７とＴＬＲ８の両方のアゴニストを含む、請求項１に記載の組み合わせ。
  14. 前記免疫療法薬は、式（Ｉ）
    Figure 2020139618000001
     の構造を有し、
    式中、
    破線は結合または結合がないことを表し、
    Ｘは、Ｓまたは－ＮＲ１であり、Ｒ１は、－Ｗ０－Ｗ１－Ｗ２－Ｗ３－Ｗ４であり、
    Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは－アルキル－Ｓ－アルキル－であり、
    Ｗ１は、結合、－Ｏ－または－ＮＲ２－であり、Ｒ２は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
    Ｗ２は、結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－または－Ｓ（Ｏ）２－であり、
    Ｗ３は、結合、－ＮＲ３－であり、Ｒ３は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
    Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＮＨ２、ニトロ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－アリール、－アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－アルキル－Ｒ４、－アルキル－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－アルキル－Ｓ－Ｒ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－ＮＨ－アルキル－Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２およびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、－アルキル－ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり、
    Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－Ｎ（Ｒ５）２、－アルコキシ－アルキル、－アルコキシ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アリールおよびＣＯ－ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリールまたは－アルキル－ヘテロアリールであり、
    Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＮＨ２、ニトロ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－アリール、－アルキル－ヘテロアリール、－アルキル－ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－アルキル－Ｒ４、－アルキル－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ４Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－アルキル－Ｓ－Ｒ４、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ４、－ＮＨＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－ＮＨ－アルキル－Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮおよびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、－アルキル－ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり、
    ｎは０、１、２、３または４であり、
    Ｙは、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＲ６Ｒ７Ｒ８または－アルキル－ＮＨ２であり、その各々は任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、－ＮＨ２、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ５）２、－アルコキシ－アルキル、－アルコキシ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、－ＣＯ－アリールおよびＣＯ－ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、－アルキル－ヒドロキシル、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ９、－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９または－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９であり、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、－アルキル－アリールまたは－アルキル－ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、
    ＸとＺが共に任意に（５～９）員環を形成していてもよい、
    請求項１に記載の組み合わせ。
  15. 前記免疫療法薬は、２－プロピルチアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、４－アミノ－２－（エトキシメチル）－ａ，ａ－ジ－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、１－（４－アミノ－２－エチルアミノメチルイミダゾ－［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ブチル－］メタンスルホンアミド、４－アミノ－２－エトキシメチル－ａａ－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、４－アミノ－ａａ－ジメチル－２－メトキシエチル－１ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール、１－｛２－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，５］ナフチリジン－１－イル）ブチル］－ｎ’－ブチルウレア、Ｎ１－［２－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，５］ナフチリジン－１－イル）エチル］－２－アミノ－４－メチルペンタンアミド、Ｎ－（２－｛２－［４－アミノ－２－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］エトキシ｝エチル）－ｎ’－フェニルウレア、１－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、１－｛４－［（３，５－ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、Ｎ－（２－｛２－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］エトキシ｝エチル）－ｎ’－シクロヘキシルウレア、Ｎ－｛３－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］プロピル｝－ｎ’－（３－シアノフェニル）チオウレア、Ｎ－［３－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル］ベンズアミド、２－ブチル－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、Ｎ－｛２－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－１，１－ジメチルエチル｝－２－エトキシアセトアミド、１－［４－アミノ－２－エトキシメチル－７－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、１－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－７－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、Ｎ－｛３－［４－アミノ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－（メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１－［４－アミノ－７－（５－ヒドロキシメチルピリジン－３－イル）－２－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、３－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）－７－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］プロパン－１，２－ジオール、１－［２－（４－アミノ－２－エトキシメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１，１－ジメチルエチル］－３－プロピルウレア、１－［２－（４－アミノ－２－エトキシメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－１，１－ジメチルエチル］－３－シクロペンチルウレア、１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－２－（エトキシメチル）－７－（４－ヒドロキシメチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、４－［４－アミノ－２－エトキシメチル－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド、２－エトキシメチル－Ｎ１－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１，４－ジアミン、１－［４－アミノ－２－エチル－７－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ブチル］メタンスルホンアミド、およびＮ－［４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，５］ナフチリジン－１－イル）ブチル］－ｎ’－シクロヘキシルウレアからなる群から選択される化合物である、
    請求項１に記載の組み合わせ。
  16. 前記免疫療法薬には、レシキモドが含まれる、請求項１に記載の組み合わせ。
  17. 前記免疫療法薬の量は、
    （１）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＩＦＮ－αを誘導すること、
    （２）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＴＮＦ－αを誘導すること、および／または、
    （３）濃縮されたヒト血液ＤＣ中でＩＬ－１２－αを誘導すること、
    ができる量である、
    請求項１に記載の組み合わせ。
  18. 前記免疫療法薬の量は、ヒト形質細胞様樹状細胞、骨髄樹状細胞、もしくはＮＫ細胞、またはそれらの組み合わせを活性化することができる量である、請求項１に記載の組み合わせ。
  19. 前記免疫療法薬は、癌に対する標的治療薬と組み合わせて投与される、請求項１に記載の組み合わせ。
  20. 前記標的治療薬は、非腫瘍細胞と比較することができる特異的または好適に腫瘍細胞に結合する、請求項１９に記載の組み合わせ。
  21. 前記腫瘍細胞は、癌腫、肉腫、リンパ腫、骨髄腫または中枢神経系癌のものである、請求項１９に記載の組み合わせ。
  22. 前記標的治療薬は、非腫瘍抗原と比較して特異的または優先的に腫瘍抗原に結合することができる、請求項１９に記載の組み合わせ。
  23. 前記腫瘍抗原は、ＣＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、およびＣＤ１３７からなる群から選択される、請求項２２に記載の組み合わせ。
  24. 前記腫瘍抗原は、４－１ＢＢ、５Ｔ４、ＡＧＳ－５、ＡＧＳ－１６、アンジオポエチン２、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ２、Ｂ７Ｈ３、ＢＴ－０６２、ＢＴＬＡ、ＣＡＩＸ、癌胎児性抗原、ＣＴＬＡ４、Ｃｒｉｐｔｏ、ＥＤ－Ｂ、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＧＦＬ７、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＦＡＰ、フィブロネクチン、葉酸受容体、ガングリオシドＧＭ３、ＧＤ２、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）、ｇｐ１００、ｇｐＡ３３、ＧＰＮＭＢ、ＩＣＯＳ、ＩＧＦ１Ｒ、インテグリンαγ、インテグリンαγβ、ＫＩＲ、ＬＡＧ－３、ルイスＹ、メソセリン、ｃ－ＭＥＴ、ＭＮ炭酸脱水酵素ＩＸ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ネクチン－４、ＮＫＧＤ２、ＮＯＴＣＨ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＰＤ－１、ＰＤＬ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＬＣ４４Ａ４、シンデカン－１、ＴＡＣＩ、ＴＡＧ－７２、テネイシン、ＴＩＭ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２、ＶＥＧＦＲ－３、およびそれらの変形からなる群から選択される、請求項２２に記載の組み合わせ。
  25. 前記標的治療薬は、免疫グロブリン、タンパク質、ペプチド、小分子、ナノ粒子または核酸を含む、請求項１９に記載の組み合わせ。
  26. 前記標的治療薬は、抗体またはその機能性断片を含む、請求項１９に記載の組み合わせ。
  27. 前記抗体は、リツキサン（リツキシマブ）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、アービタックス（セツキシマブ）、ベクチビックス（パニツムマブ）、アーゼラ（オファツムマブ）、ベンリスタ（ベリムマブ）、ヤーボイ（イピリムマブ）、パージェタ（ペルツズマブ）、トレメリムマブ、ニボルマブ、ダセツズマブ、ウレルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ラムブロリズマブ、ブリナツモマブ、ＣＴ－０１１、ＭＫ－３４７５、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤ１４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびマルゲツキシマブ（ＭＧＡＨ２２）からなる群から選択される、請求項２６に記載の組み合わせ。
  28. 前記標的治療薬には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単一ドメイン抗体、ＴとＡｂｓの二量体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ－ｓｃＦｖ、Ｆｄ、直鎖状抗体、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異性抗体断片、バイボディ、トリボディ、ｓｃ－ダイアボディ、カッパ（ラムダ）ボディ、ＢｉＴＥ、ＤＶＤ－Ｉｇ、ＳＩＰ、ＳＭＩＰ、ＤＡＲＴ、または１種以上のＣＤＲを含む抗体類似体が含まれる、請求項２６に記載の組み合わせ。
  29. 前記標的治療薬には、ＶＥＧＦＲのＡＴＷＬＰＰＲ（配列番号１）ポリペプチド、トロンボスポンジン－１模倣体、ＣＤＣＲＧＤＣＦＣＧ（配列番号２）（環状）ポリペプチド、ＳＣＨ２２１１５３断片、ＮＣＮＧＲＣ（配列番号３）（環状）ポリペプチド、ＣＴＴＨＷＧＦＴＬＣ（配列番号４）ポリペプチド、ＣＧＮＫＲＴＲＧＣ（配列番号５）ポリペプチド（ＬｙＰ－１）、オクトレオチド、バプレオチド、ランレオチド、Ｃ－３９４０ポリペプチド、デカペプチル、ルプロン、ゾラデックス、またはセトロレリクスが含まれる、請求項１９に記載の組み合わせ。
  30. 前記標的治療薬には、ＰＤ－１、ゲムシタビン、ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＴＩＭ３、４－１ＢＢ、ＬＡＧ３の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）または可溶形態、表面リガンドのアンフィレグリン、ベータセルリン、ＥＧＦ、エフリン、エピジェン、エピレグリン、ＩＧＦ、ニューレグリン、ＴＧＦ、ＴＲＡＩＬ、またはＶＥＧＦの全長・部分が含まれる、請求項１９に記載の組み合わせ。
  31. 前記免疫療法薬は全身に送達される、請求項１に記載の組み合わせ。
  32. 前記免疫療法薬は、経口投与または非経口注射により投与される、請求項１に記載の組み合わせ。
  33. 前記免疫療法薬は、静脈内注射または腫瘍内注射により投与される、請求項１に記載の組み合わせ。
  34. 前記異常な細胞増殖は前癌病変を含む、請求項１に記載の組み合わせ。
  35. 前記異常な増殖は癌細胞のものである、請求項１に記載の組み合わせ。
  36. 前記癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、卵巣がん、網膜芽細胞腫からなる群から選択される、請求項３５に記載の組み合わせ。
  37. 全て端点を含む約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇから、約０．０２ｍｇ／ｋｇまでの用量の前記免疫療法薬を含む経口製剤として週２回、前記対象に投与される、請求項１に記載の組み合わせ。
  38. ０．０００１ｍｇ／ｋｇから、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋgまでの用量の前記免疫療法薬を含む経口製剤として週２回、前記対象に投与される、請求項１に記載の組み合わせ。
  39. 全て端点を含む約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、または０．００６ｍｇ／ｋｇから、約０．０１５ｍｇ／ｋｇまでの用量の前記免疫療法薬を含む静脈注射製剤として週１回、前記対象に投与される、請求項１に記載の組み合わせ。
  40. ０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約０．００３ｍｇ／ｋｇ以下、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇから、約０．０１ｍｇ／ｋｇまでの用量の前記免疫療法薬を含む静脈注射製剤として週１回、前記対象に投与される、請求項１に記載の組み合わせ。
  41. 前記対象における免疫療法薬の局所濃度は、約０．０５μｇ／ｍｌ～約１２μｇ／ｍｌの間である、請求項１８に記載の組み合わせ。
  42. 前記対象における免疫療法薬の局所濃度は、約０．０５μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．１５μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、または０．４μｇ／ｍｌから、約０．５μｇ／ｍｌまでの間である、請求項１に記載の組み合わせ。
  43. 約４０～５０ｍｇ／ｋｇの用量の前記化学療法薬を含む静脈注射製剤として、２～５日かけて前記対象に分割投与される、請求項１に記載の組み合わせ。
  44. 前記免疫療法薬は、２～４週間の間隔で繰り返し投与される、請求項２に記載の組み合わせ。
  45. 約１０～１５ｍｇ／ｋｇの用量の前記化学療法薬を含む静脈注射製剤として、７～１０日ごとに前記対象に投与される、請求項１に記載の組み合わせ。
  46. 約３～５ｍｇ／ｋｇの用量の前記化学療法薬を含む静脈注射製剤として、週に２回、前記対象に投与される、請求項１に記載の組み合わせ。
  47. 約６０～１２０ｍｇ／ｍ２／日の用量の前記化学療法薬を含む静脈注射製剤として、連続して毎日前記対象に投与される、請求項１に記載の組み合わせ。
  48. 約４００～１０００ｍｇ／ｍ２日の用量の前記化学療法薬を含む経口製剤として、４～５日かけて前記対象に分割投与される、請求項１に記載の組み合わせ。
  49. 約５０～１００ｍｇ／ｍ２／日、または１～５ｍｇ／ｋｇ／日の用量の前記化学療法薬を含む静脈注射製剤として、前記対象に投与される、請求項１に記載の組み合わせ。
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