BR112013015864B1 - Processo para purificar um composto de forma cristalina a de (r)-5-(2-benzilamino)etil)-1- (6,8-difluorocroman-3-il)-1h-imidazol-2(3h)-tiona - Google Patents
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Abstract
composto, e, processo para purificar um composto. a presente invenção se refere a forma cristalina a de 1-[(3r)-6,8-difluoro-3,4-diidro-2h-1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2h-imidazol-2-tiona e forma cristalina b de 1-[(3r)-6,8-difluoro-3,4-diidro-2h-1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2h-imidazol-2-tiona, processos para a preparação das formas e seus usos na medicina. a presente invenção também se refere à forma amorfa de 1-[(3r)-6,8-difluoro-3,4-diidro-2h-1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2h-imidazol-2-tiona, processos para a sua preparação e seus usos na medicina.
Description
[001] A presente invenção se refere a novas formas cristalinas de 1- [(3R)-6,8-difluoro-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2- [(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona, isto é, o enantiômero R de
e o processo para a preparação das mesmas.
[002] Interesse no desenvolvimento de inibidores de dopamina-β- hidroxilase (DβH) centralizou na hipótese que a inibição desta enzima pode fornecer melhoras clínicas significantes em pacientes que sofrem de distúrbios cardiovasculares, tais como hipertensão ou insuficiência cardíaca crônica. O racional para o uso de inibidores DβH é fundamentado em sua capacidade em inibir a biossíntese de noradrenalina, que é atingido por intermédio da hidroxilação enzimática de dopamina. A ativação de sistemas neuro-humorais, principalmente, o sistema nervoso simpático, é a manifestação clínica de insuficiência cardíaca congestiva (Parmley, W.W., Clinical Cardiology, 18: 440-445, 1995). Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva têm concentrações elevadas de noradrenalina de plasma (Levine, T.B. et al., Am. J. Cardiol., 49:1659-1666, 1982), fluxo simpático central aumentado (Leimbach, W.N. et al., Circulation, 73: 913-919, 1986) e derramamento de noradrenalina cardiorrenal aumentada (Hasking, G.J. et al., Circulation, 73:615-621, 1966). A exposição prolongada e excessiva do miocárdio para noradrenalina pode levar a sub-regulação de β1- adrenoceptores cardíacos, a remodelação do ventrículo esquerdo, arritmias e necrose, todos os quais podem diminuir a integridade funcional do coração. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva tendo concentrações de plasma altas de noradrenalina também têm o prognóstico de longo prazo mais desfavorável (Cohn, J.N. et al., N. Engl. J. Med., 311:819-823, 1984). De significância maior é a observação que as concentrações de noradrenalina de plasma já são elevadas em pacientes assintomáticos sem evidenciar a insuficiência cardíaca e pode predizer a mortalidade e a morbidez resultantes (Benedict, C.R. et al., Circulation, 94:690-697, 1996). Uma condução simpática ativada não é, portanto, meramente um marcador clínico de insuficiência cardíaca congestiva, mas pode contribuir com a piora progressiva da doença.
[003] Inibidores de dopamina-β-hidroxilase potente tendo potência alta e acesso cerebral significantemente reduzido são divulgados no WO 2008/136695. WO 2008/136695 descreve compostos da fórmula I:
onde R1, R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e significam grupo hidrogênio, halogênios, alquila, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino ou dialquilamino; R4 significa -alquilarila ou -alquileteroarila; X significa CH2, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre; n é 2 ou 3; incluindo os enantiômeros (R) e (S) individuais ou misturas de seus enantiômeros e incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e seus ésteres, em que o termo alquila significa cadeias de hidrocarboneto, retas ou ramificadas, contendo de um a seis átomos de carbono, opcionalmente substituído por grupos arila, alcóxi, halogênio, alcoxicarbonila ou hidroxicarbonila; o termo arila significa um grupo fenila ou naftila, opcionalmente substituído por grupo alquila, alquilóxi, halogênio ou nitro; o termo halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo; o termo heteroarila significa grupo heteroaromático. Em particular, WO 2008/136695 descreve 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-diidro-2H-1-benzopiran- 3-il]-1,3-diidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-Imidazol-2-tiona.
[004] Os processos para a preparação de compostos da fórmula I e, em particular 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5- [2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-Imidazol-2-tiona, são descritos em WO 2008/136695 e são incorporados aqui por referência.
[005] É conhecido que as formas polimórficas do mesmo medicamento podem ter propriedades farmaceuticamente importantes de maneira substancialmente diferentes, tal como características de dissolução e biodisponibilidade, bem como estabilidade do medicamento. Além disso, formas diferentes podem ter tamanho de partícula diferentes, dureza e temperatura de transição vítrea. Desta maneira, uma forma pode fornecer vantagens significantes em outras formas do mesmo medicamento em processos de fabricação na forma de dosagem sólida, tal como medição precisa dos ingredientes ativos, filtração mais fácil ou estabilidade melhorada durante a granulação ou armazenagem. Além disso, um processo particular adequado para uma forma também pode compreender diversas vantagens de fabricantes de medicamento, tais como solventes ou processos econômica ou ambientalmente adequados ou pureza ou rendimento mais alto do produto desejado.
[006] A presente invenção fornece polimorfos cristalinos de 1-[(3R)- 6,8-difluoro-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2- [(fenilmetil)amino]etil]-2H-Imidazol-2-tiona e processos para sua preparação. As novas formas de polimorfo de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-diidro-2H-1- benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-Imidazol-2-tiona exibe a estabilidade alta na tensão de vapor aquoso e/ou mecânico. A presente invenção também fornece uma forma amorfa de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4- diidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H- Imidazol-2-tiona e processos para sua preparação. A forma amorfa também é parte da presente invenção.
[007] Em seguida, 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-3- il]-1,3-diidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona deve ser referido como tal ou como “composto 2”.
[008] Na seguinte descrição da presente invenção, as formas polimórficas são descritas como tendo um padrão de XRPD com picos nas posições listadas nas tabelas respectivas. Será entendido que, em uma forma de realização, a forma polimórfica tem um padrão XRPD com picos nas posições °2θ listadas ± 0,2 °2θ com qualquer intensidade (valor % (I/Io)); ou em outra forma de realização, um padrão XRPD com picos nas posições °2θ listadas ± 0,1 °2θ. Será notado que os valores de intensidade são incluídos pela informação apenas e a definição de cada um dos picos não serão construídos como sendo limitantes aos valores de intensidade particulares.
[009] De acordo com um aspecto da presente invenção, aqui é fornecido a forma cristalina A de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-diidro-2H-1- benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona.
[0010] Em uma forma de realização forma cristalina A de composto 2 não é um solvato, isto é Forma A do composto 2 está na forma não solvatada.
[0011] De acordo com a presente invenção, meios não solvatados que a curva termogravimétrica (TGA) da forma cristalina A de composto 2 mostra uma perda de peso menor do que em torno de 1 % % em peso, preferivelmente menos do que em torno de 0,6 %, mais preferivelmente nenhuma perda de peso abaixo de cerca de 200°C.
[0012] De acordo com outro aspecto da presente invenção, aqui é fornecido a Forma A do composto 2 tendo um padrão de XRPD com picos em 14,0, 16,1, 16,6, 19,2 e 20,4 °2θ ± 0,2°2θ. O padrão XRPD pode ter os picos adicionais a 15,6 e 18,4 °2θ ± 0,2°2θ.
[0013] Forma A pode ser caracterizada como tendo um padrão de difração de raio X no pó caracterizada como tendo um padrão de difração de raio X no pó (XRPD) com os picos apresentados na tabela 1. Tabela 1
[0014] Em uma forma de realização, Forma A é caracterizada como tendo um padrão de difração de raio X no pó (XRPD) com um ou mais dos picos apresentados na tabela 2. Tabela 2
[0015] Em outra forma de realização, Forma A em o padrão XRPD como mostrado na Figura 2.
[0016] De acordo com outra forma de realização da presente invenção, aqui é fornecido forma cristalina A de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-diidro-2H-1- benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona tem um termograma de análise gravimétrica (TGA) que mostra uma perda de peso com uma temperatura inicial de 259°C ± 5°C. Em uma forma de realização, o termograma de TGA mostra a perda de peso com um início da temperatura que varia de em torno de 257°C a em torno de 262°C. Em uma forma de realização, Forma A tem um termograma de TGA que mostra uma perda de peso com uma temperatura inicial em torno de 259°C.
[0017] Em uma forma de realização, Forma A tem um termograma de TGA como mostrado na Figura 3.
[0018] De acordo com outra forma de realização da presente invenção, aqui é fornecido forma cristalina A de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-diidro-2H-1- benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-Imidazol-2-tiona tendo um termograma de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) que mostra um pico endotérmico com uma temperatura inicial de 192°C ± 2°C e um pico máximo em 193°C ± 2°C. Em uma forma de realização, o termograma DSC mostra um pico endotérmico com um início de temperatura que varia de em torno de 190°C a em torno de 192°C. Em uma forma de realização, o DSC mostra um pico endotérmico com um máximo de pico que varia de em torno de 193°C a em torno de 194°C. Em uma forma de realização, Forma A tem um termograma DSC tendo um pico endotérmico com uma temperatura inicial em torno de 192°C e um pico máximo em torno de 193°C. Em uma forma de realização, o termograma DSC mostra um calor de fusão de 141 J/g ± 10 J/g. Em uma forma de realização, o termograma DSC mostra um calor de fusão que varia de em torno de 139 J/g a em torno de 147 J/g. Em uma forma de realização o termograma DSC mostra um calor de fusão de em torno de 147 J/g.
[0019] Em uma forma de realização, Forma A do composto 2 tem um termograma DSC como mostrado na Figura 4.
[0020] Ainda em uma forma de realização, Forma A do composto 2 é um material que exibe higroscopicidade baixa em uma faixa de 5 % a 95 % de umidade relativa (UR). O material de higroscopicidade baixa pode ser definido como um material que exibe <0,5 % em peso de absorção de água em uma faixa de umidade relativa especificada.
[0021] Ainda em uma forma de realização, Forma A exibe uma perda negligível no equilíbrio a ~5 % de UR. No contexto desta especificação, meios “negligível” menos do que 0,5% em peso.
[0022] Em outra forma de realização, Forma A apresenta em torno de 0,02 % de ganho de peso entre em torno de 5 % em torno de 75 % de UR. Em uma forma de realização a Forma A apresenta em torno de 0,19 % em ganho de peso entre em torno de 75 % a em torno de 95 % de UR. Em outra forma de realização, Forma A apresenta em torno de 0,20 perda de % em peso entre em torno de 95 % a em torno de 5 % de UR com histerese entre em torno de 85 % a em torno de 45 % de UR na dessorção.
[0023] Vantajosamente, Forma A tem higroscopicidade baixa e permanece estável como uma forma cristalina na tensão de vapor aquoso e mecânico.
[0024] Em outro aspecto, a invenção fornece a forma cristalina B de 1- [(3R)-6,8-difluoro-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2- [(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona.
[0025] A forma cristalina B do composto 2 é um solvato de acetato de etila. Em uma forma de realização, Forma B compreende entre 0,1 e 0,2 moles de acetato de etila. Em uma forma de realização, Forma B compreende em torno de 0,1 moles de acetato de etila. Em outra forma de realização, forma B compreende em torno de 0,2 moles de acetato de etila.
[0026] De acordo com outro aspecto da presente invenção, aqui é fornecido a Forma B de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-3- il]-1,3-diidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona, que é um solvato de acetato de etila, preferivelmente que compreende entre 0,1 e 0,2 moles de acetato de etila e tendo um padrão de XRPD com picos em 7,9 a 8,0, 14,0, 16,0 a 16,1, 19,2 e 20,4 °2θ ± 0,2°2θ. O padrão XRPD pode ter picos adicionais a 15,6, 16,7 e 18,4 °2θ ± 0,2°2θ.
[0027] Em outra forma de realização, Forma B do composto 2 é caracterizada como tendo um Padrão de difração de raio X no pó (XRPD) com os picos apresentados na tabela 3. Tabela 3
[0028] Em uma forma de realização, Forma B é caracterizada como tendo um Padrão de difração de raio X no pó (XRPD) com um ou mais dos picos apresentados na tabela 4. Tabela 4
[0029] Como pode ser visto a partir das tabelas 3 e 4, algumas posições de pico são listadas como faixas. Este é porque o material é um solvato variável (em uma forma de realização, entre 0,1 e 0,2 moles de acetato de etila).
[0030] Em uma forma de realização, Forma B tem o padrão XRPD como mostrado na Figura 5.
[0031] De acordo com outra forma de realização da presente invenção, aqui é fornecido a forma cristalina B do composto 2 tendo um termograma de TGA que mostra uma perda de peso com uma temperatura inicial de 257°C ± 5°C e perda de peso entre cerca de 130°C e cerca de 200°C. Em uma forma de realização o termograma de TGA ainda tem em torno de 2,3 perda de % em peso entre em torno de 162°C e cerca de 200°C ou em torno de 4,7 perda de % em peso entre em torno de 138°C e cerca de 190°C.
[0032] Em outra forma de realização, Forma B do composto 2 tem um termograma de TGA como mostrado na Figura 6.
[0033] De acordo com outro aspecto da presente invenção, aqui é fornecido forma cristalina B do composto 2 tendo um termograma DSC que mostra um pico endotérmico com uma temperatura inicial em torno de 190°C ± 2°C e um pico máximo em torno de 192°C ± 2°C. Em uma forma de realização, o termograma DSC mostra um calor de fusão a em torno de 141 J/g ± 10 J/g.
[0034] Em uma forma de realização, Forma B do composto 2 tem um termograma DSC como mostrado na Figura 7.
[0035] De acordo com outro aspecto da presente invenção, aqui é fornecido a forma cristalina B do composto 2 tendo um espectro de 1H RMN que compreende picos atribuíveis a acetato de etila. Em uma forma de realização, os picos atribuídos ao acetato de etila estão em torno de 4,0 ppm, em torno de 2,0 ppm e cerca de 1,2 ppm. Como será entendido por aquela pessoa habilitada na técnica, o espectro de 1H RMN também compreenderá os picos que são atribuídos aos prótons de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-diidro-2H- 1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-Imidazol-2- tiona.
[0036] Em uma forma de realização, forma cristalina B do composto 2 tem um espectro de 1H RMN como mostrado na Figura 8A. Em uma forma de realização, o espectro de 1H RMN é como mostrado nas Figuras 8A a 8E.
[0037] De acordo com outro aspecto da presente invenção, existe 1- [(3R)-6,8-difluoro-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2- [(fenilmetil)amino]etil]-2H-Imidazol-2-tiona na forma amorfa.
[0038] No contexto desta especificação, “amorfo” significa “amorfo de raio X” que significa aqui uma ausência dos picos de difração de raio X no padrão XRPD do material. Em uma forma de realização, os materiais amorfos de raio X são: • nanocristalino; • cristalino com uma densidade de defeito muito amplo; • um material amorfo cinético; ou • um material amorfo termodinâmico; ou uma combinação do acima.
[0039] Em uma forma de realização, a forma amorfa tem um padrão XRPD que exibe um halo.
[0040] Em uma forma de realização, a forma amorfa tem um padrão XRPD como mostrado na Figura 9.
[0041] De acordo com outro aspecto da presente invenção, aqui é fornecido amorfo 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3- diidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-imidazol-2-tiona tem um Termograma de Análise Gravimétrica (TGA) que mostra uma perda de peso com uma temperatura inicial de 258°C ± 5°C, e cerca de 1,2 perda de % em peso entre em torno de 26°C e cerca de 71°C.
[0042] Em uma forma de realização, a forma amorfa tem um termograma de TGA como mostrado na Figura 10.
[0043] Em uma forma de realização, o amorfo 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4- diidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H- Imidazol-2-tiona tem um termograma de Calorimetria de Varredura Diferencial de Ciclo (Ciclo DSC) mostrando uma mudança da etapa devido à transição do vidro. Em uma forma de realização, a mudança da etapa está em uma temperatura de 50°C ± 2°C. Em uma forma de realização, a ciclização envolve 2 ciclos e a transição do vidro é exibida no ciclo 2.
[0044] Em uma forma de realização, o amorfo 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4- diidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H- Imidazol-2-tiona tem um termograma de Calorimetria de Varredura Diferencial de Ciclo (Ciclo DSC) mostrando um pico exotérmico com o pico máximo entre em torno de 115°C e cerca de 124°C. Em uma forma de realização, a ciclização envolve 2 ciclos e o pico exotérmico é exibido no ciclo 2. Em uma forma de realização, o processo de cristalização produz a forma A.
[0045] Em uma forma de realização, a forma amorfa tem um termograma DSC de ciclo como mostrado na Figuras 11 e 12 (ciclos 1 e 2, respectivamente).
[0046] Ainda em uma forma de realização, composto amorfo 2 é um material que exibe a higroscopicidade significante entre em torno de 5 % e cerca de 75 % de UR. O material de higroscopicidade significante pode ser definido como um material que exibe > 2,0 % em peso de absorção de água em uma faixa de UR especificada.
[0047] Em outra forma de realização, composto amorfo 2 exibe em torno de 0,08 % em ganho de peso no equilíbrio a em torno de 5 % de UR.
[0048] Em uma forma de realização, composto amorfo 2 apresenta em torno de 1,2 % em ganho de peso entre em torno de 5 % e cerca de 75 % de UR. Em uma forma de realização composto amorfo 2 apresenta em torno de 8,7 % em ganho de peso entre em torno de 75 % e cerca de 95 % de UR. Em uma forma de realização, composto amorfo 2 apresenta em torno de 8,6 perda de % em peso entre em torno de 95 % e cerca de 5 % de UR e histerese em uma faixa maior do que 50 % de UR. A histerese pode estar entre em torno de 85 % e cerca de 15 % de UR na dessorção.
[0049] A forma amorfa é vantajosa em que este é um intermediário versátil para o uso na preparação de outras formas do composto 2. Por exemplo, composto amorfo 2 pode ser usado para preparar a Forma B do composto 2 quando o acetato de etila é usado como um solvente no processo de cristalização e composto amorfo 2 pode ser usado para preparar a Forma A do composto 2 quando os solventes outros do que o acetato de etila são usados no processo de cristalização. As formas amorfas também são os materiais úteis, dados na solubilidade de água baixa das formas cristalinas do composto 2. Quando sendo solvatado, as formas amorfas não requerem a energia para interromper a treliça de cristal que suas contrapartes cristalinas, deste modo sendo mais adequadas para preparar as composições farmacêuticas apresentando a solubilidade maior e biodisponibilidade maior.
[0050] As formas cristalinas A e B e uma forma amorfa foram descritas acima em relação aos dados XRPD, dados DSC, dados TGA e/ou dados 1H NMR (e solvato dos dados mol % no caso da Forma B). Será entendido que as formas podem ser caracterizadas por cada uma das séries dos dados individuais ou por uma combinação de uma ou mais das séries dos dados.
[0051] Será apreciado que as posições de pico podem variar em uma extensão menor que depende em qual mecanismo é usado para analisar uma amostra. Portanto, todas as definições dos polimorfos que se referem as posições de pico nos valores °2θ são entendidos ser submetidos à variação de ± 0,2 °2θ. A não ser de outra maneira estabelecida (por exemplo nas tabelas com valores ±), os valores °2θ das posições de pico são ± 0,2 °2θ.
[0052] Vantajosamente, a forma cristalina A como descrito neste, forma cristalina B como descrito neste e/ou forma amorfa como descrito neste do composto 2 pode mostrar as propriedades melhoradas adicionais, tal como, biodisponibilidade melhorada, solubilidade, higroscopicidade, taxa de dissolução, perfil de segurança, estabilidade (calor, ar, pressão, luz), compatibilidade com os excipientes na formulação farmacêutica, ponto de fusão (maior), densidade, dureza, inibição DβH mais longa, inibição DβH aumentada e/ou seletividade periférica maior quando usada em um medicamento em outras formas do composto 2. Também vantajosamente, forma cristalina A como descrito neste, forma cristalina B como descrito neste e/ou forma amorfa como descrito neste do composto 2 pode mostrar as propriedades melhoradas adicionais, tal como, estabilidade de armazenagem, filtrabilidade durabilidade durante o processo (distribuição de tamanho de cristal, tamanho da partícula), processabilidade (por exemplo, que não adere ao equipamento), secagem fácil, pureza e rendimento e/ou umectabilidade, em termos do processo de fabricação e outras formas do composto 2.
[0053] De acordo com outro aspecto da presente invenção, aqui é fornecido um processo para purificar a forma cristalina A de composto 2 no qual compreende a recristalização do cloridrato de (R)-5-(2- (benzilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona em pelo menos um solvente orgânico. Preferivelmente o solvente orgânico é uma mistura de tolueno e metanol. Em uma forma de realização preferida tolueno e metanol estão presentes na mistura em uma proporção de 62:38 p/p. Em uma forma de realização o solvente orgânico é destilado e substituído com tolueno.
[0054] Adequadamente, o processo de purificação ainda compreende a conversão de cloridrato de (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman- 3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona a (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8- difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona. Em uma forma de realização a conversão de cloridrato de (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8- difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona é atingida usando um hidróxido de metal alcalino. Preferivelmente, o hidróxido de metal alcalino é hidróxido de sódio. Em uma forma de realização a conversão é realizada em uma mistura de metanol e água.
[0055] Vantajosamente, a pureza de (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8- difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona preparada pelo processo de purificação da presente invenção é de pelo menos 95 %, preferivelmente pelo menos 98 %, mais preferivelmente >99,0 % .
[0056] De acordo com outro aspecto da presente invenção, aqui é fornecido o uso da Forma A como descrito neste, Forma B como descrito neste, ou forma amorfa como descrito neste de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4- diidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H- Imidazol-2-tiona e um ou mais carregadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0057] A formulação farmacêutica também pode incluir pelo menos um outro ingrediente farmacêutico ativo.
[0058] Em outro aspecto, a invenção também fornece os métodos de tratamento de distúrbios onde uma redução na hidroxilação de dopamina a noradrenalina é de benefício terapêutico, que compreende administrar um mamífero em necessidade deste uma quantidade efetiva da Forma A como descrito neste, Forma B como descrito neste, ou uma forma amorfa como descrito neste de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3- diidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-Imidazol-2-tiona.
[0059] De acordo com outro aspecto da presente invenção, aqui é fornecido o uso da Forma A como descrito neste, Forma B como descrito neste, ou uma forma amorfa como descrito neste de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4- diidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H- Imidazol-2-tiona na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios de ansiedade, enxaquecas, distúrbios cardiovasculares, hipertensão, deficiência cardíaca crônica ou congestiva, arritmias e distúrbios circulatórios tal como fenômeno de Raynaud.
[0060] Nos métodos da Forma A acima como descrito neste, Forma B como descrito neste, ou uma forma amorfa como descrito neste de 1-[(3R)- 6,8-difluoro-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2-[(fenilmetil) amino]etil]-2H-Imidazol-2-tiona para o uso no tratamento de distúrbios de ansiedade, enxaquecas, distúrbios cardiovasculares, hipertensão, deficiência cardíaca crônica ou congestiva, angina, arritmias e distúrbios circulatórios tal como Fenômeno de Raynaud.
[0061] De acordo com outro aspecto da presente invenção, aqui é fornecido o uso da Forma A como descrito neste, Forma B como descrito neste, ou uma forma amorfa como descrito neste de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4- diidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H- Imidazol-2-tiona na fabricação de um medicamento para a inibição de DβH.
[0062] De acordo com outro aspecto da presente invenção, aqui é fornecido Forma A como descrito neste, Forma B como descrito neste, ou uma forma amorfa como descrito neste de 1-[(3R)-6,8-difluoro-3,4-diidro- 2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2-[(fenilmetil)amino]etil]-2H-Imidazol- 2-tiona para o uso na inibição de DβH.
[0063] Nos aspectos acima, Forma A como descrito neste, Forma B como descrito neste, ou uma forma amorfa como descrito neste de 1-[(3R)- 6,8-difluoro-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2- [(fenilmetil)amino]etil]-2H-Imidazol-2-tiona pode ser usado em combinação com pelo menos um outro ingrediente farmacêutico ativo.
[0064] Em outro aspecto, a invenção também fornece métodos de tratar distúrbios onde uma redução na hidroxilação de dopamina a noradrenalina é do benefício terapêutico, que compreende administrar um mamífero em necessidade deste uma quantidade efetiva da Forma A como descrito neste, Forma B como descrito neste, ou uma forma amorfa como descrito neste de 1- [(3R)-6,8-difluoro-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2- [(fenilmetil)amino]etil]-2H-Imidazol-2-tiona.
[0065] Em outro aspecto, a invenção também fornece métodos de tratar um ou mais das seguintes indicações: distúrbios de ansiedade, enxaquecas, distúrbios cardiovasculares, hipertensão, deficiência cardíaca crônica ou congestiva, angina, arritmias e distúrbios circulatórios tal como Fenômeno de Raynaud, que compreende administrar um mamífero em necessidade deste uma quantidade efetiva da Forma A como descrito neste, Forma B como descrito neste, ou uma forma amorfa como descrito neste de 1-[(3R)-6,8- difluoro-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2- [(fenilmetil)amino]etil]-2H-Imidazol-2-tiona.
[0066] Nos métodos da Forma A acima como descrito neste, Forma B como descrito neste, ou uma forma amorfa como descrito neste de 1-[(3R)- 6,8-difluoro-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,3-diidro-5-[2-[(fenilmetil) amino]etil]-2H-Imidazol-2-tiona pode ser administrado em combinação com pelo menos um outro ingrediente farmacêutico ativo.
[0067] A combinação do tratamento ou uso descrito neste pode envolver a administração simultânea ou escalonada.
[0068] Os distúrbios de ansiedade incluem mas não são restritos aos distúrbios de ansiedade generalizados, distúrbios de ansiedade social, distúrbio de tensão pós-traumático, distúrbio de aflição aguda, distúrbios compulsivos obsessivos, distúrbios do pânico tal como ataques de pânico e fobias tal como agorafobia, fobias social, fobias específicas. Ainda os distúrbios de ansiedade tratáveis usando os compostos da presente invenção podem ser observados nas páginas 429-484 de American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders, 4°edição, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000.
[0069] Como usado neste, o termo ‘tratamento’ e variações tal como ‘tratar’ ou ‘tratando’ se refere em qualquer regime que pode beneficiar um animal humano ou não humano. O tratamento pode ser em relação a uma condição existente ou pode ser profilático (tratamento preventivo). O tratamento pode incluir curativos, alívios ou efeitos profiláticos.
[0070] A referência é feita às figuras anexas em que:
[0071] A Figura 1 mostra a solução de indexação tentativa pelo composto 2 - barras indicam as reflexões deixadas com base nas dimensões de célula unitária e o grupo de espaço indicado (P1, #1)
[0072] A Figura 2 mostra o padrão XRPD da forma cristalina A de composto 2 PARÂMETROS: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro Tubo de raio X: Cu(1,54059 Â) Voltagem: 45 kV Amperagem: 40 mA Faixa de varredura: 1,01-40,00 °2θ Tamanho da etapa: 0,017 °2θ Tempo de coleta: 1940 s Velocidade de varredura: 1,2°/min Fenda: Fenda de divergência (DS) antes do espelho: 1/2° Fenda antidispersão de suporte incidente (SS): 1/4° Tempo de revolução: 0,5 s Modo: transmissão Imagem por File Monkey v3,2,3
[0073] A Figura 3 mostra o termograma de TGA da Forma A do composto 2 Método: 00-350-10 Instrumento: AutoTGA 2950 V5,4A Instrumentos Universal V4,4A TA
[0074] A Figura 4 mostra o termograma DSC da forma cristalina A de composto 2 Método: (-30)-250-10 Instrumento: DSC Q2000 V23,10 construção 79 Instrumentos Universal V4,4A TA
[0075] A Figura 5 mostra o padrão XRPD da forma B do composto 2 PARÂMETROS: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro Tubo de raio X: Cu(1,54059 Â) Voltagem: 45 kV Amperagem: 40 mA Faixa de varredura: 1,01-39,99 °2θ Tamanho da etapa: 0,017 °2θ Tempo de coleta: 1939 s Velocidade de varredura: 1,2°/min Fenda: fenda de divergência (DS) antes do espelho: 1/2° Fenda antidispersão de suporte incidente (SS): 1/4° Tempo de revolução: 0,5 s Modo: transmissão Imagem por File Monkey v3,2,3
[0076] A Figura 6 mostra um termograma de TGA da forma B do composto 2 Método: 00-350-10 Instrumento: AutoTGA 2950 V5,4A Instrumentos Universal V4,4A TA
[0077] A Figura 7 mostra o termograma DSC da forma B do composto 2 Método: (-30)-250-10 Instrumento: 2920 MDSC V2,6A Instrumentos Universal V4,4A TA
[0078] A Figura 8A mostra o espectro de 1H RMN para a forma B do composto 2 PARÂMETROS: Em DMSO-d6 w/ TMS referenciado a TMS a 0,0 ppm Sonda: 5mm_VIDP Solvente: DMSO Temperatura ambiente Taxa de rotação: 20 Hz Sequência de vibração: s2pu1 Atraso de Relax.: 5,000 s Extensão do pulso: 8,0 us (90,0 graus) Tempo Adq.: 2,500 s Largura espectral: 6400,0 Hz (16,008 ppm) 40 varreduras Pontos adquiridos: 32000 Núcleos observados: H1 (399,7957232 MHz) PROCESSAMENTO DE DADOS: Ampliação de linha: 0,2 Hz Tamanho FT 131072 Índice de picos na Figura 8A:
[0079] A Figura 8B mostra uma seção estendida do espectro de 1H RMN para a forma B do composto 2 (como mostrado na Figura 8A) Parâmetros: como pela figura 8A Índice dos picos na Figura 8B:
[0080] A Figura 8C mostra uma seção estendida do espectro de 1H RMN para a forma B do composto 2 (como mostrado na Figura 8A) Parâmetros: como pela figura 8A Índice dos picos na Figura 8C:
[0081] A Figura 8D mostra uma seção estendida do espectro de 1H RMN para a forma B do composto 2 (como mostrado na Figura 8A) Parâmetros: como pela figura 8A Índice dos picos na Figura 8D:
[0082] A Figura 8E mostra uma seção estendida do espectro de 1H RMN para a forma B do composto 2 (como mostrado na Figura 8A) Parâmetros: como pela figura 8A Índice dos picos na Figura 8E:
[0083] A Figura 9 mostra o XRPD do composto 2 na forma amorfa.
[0084] A Figura 10 mostra o termograma de TGA do composto 2 na forma amorfa Método: 00-350-10 Instrumento: TGA Q5000 V3,3 construção 250 Instrumentos Universal V4,4A TA
[0085] A Figura 11 mostra a análise da calorimetria de varredura diferencial de Ciclização do composto 2 na forma amorfa - ciclo 1 Método: (-50)-(70-(-50)-250)-20 Instrumento: 2920 MDSC V2,6A Instrumentos Universal V4,4A TA
[0086] A Figura 12 mostra a Análise de calorimetria de varredura Diferencial de ciclização do composto 2 na forma amorfa - ciclo 2 Método: (-50)-(70-(-50)-250)-20 Instrumento: 2920 MDSC V2,6A Instrumentos Universal V4,4A TA
[0087] A Figura 13 mostra o padrão XRPD do Material C do composto 2 PARÂMETROS: Bruker Discovery D8 Tubo de raio X: Cu(1.54059 Â) Faixa de varredura: 2,12-37,00 °2θ Tamanho da etapa: 0,02 °2θ Tempo de aquisição: 900 s Imagem por File Monkey v3,2,3
[0088] A Figura 14 mostra o padrão XRPD do material D do composto 2 PARÂMETROS: INEL XRG-3000 Tubo de raio X: 1,54187000 Â Voltagem: 40 kV Amperagem: 30mA Tamanho da etapa: aproximadamente 0,03 °2θ Tempo de aquisição: 300 s Capilar de rotação Imagem por File Monkey v3,2,3
[0089] A análise da presente invenção mostra a Forma A a ser um material não solvatado da higroscopicidade baixa fundindo a ~187,9-192,2°C e Forma B a ser um solvato não estequiométrico de acetato de etila. Os dados por ambas formas foi consistente com os materiais compostos principalmente de uma fase de cristalino simples. A Forma A foi caracterizada usando a difração de raio X no pó (XRPD), análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria de varredura diferencial (DSC). A Forma B foi caracterizada usando XRPD, TGA, DSC e espectroscopia 1H NMR.
[0090] A Forma A permaneceu estável como uma forma cristalina na tensão de vapor aquoso e mecânico.
[0091] Para facilitar o melhor entendimento da presente invenção, os seguintes exemplos de certos aspectos de algumas formas de realização são dadas. Em nenhuma maneira deve ser seguido os exemplos lidos para limitar, ou definir, o escopo da invenção.
[0092] Seis lotes do composto 2 (indicados como lotes 1, 2, 3, 4, 5 e 6) foram preparados. Os materiais de partida foram preparados de acordo com os seguintes protocolos experimentais.
[0093] Em uma suspensão de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8- difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona (6,23 g, 20 mmol) em uma mistura de Diclorometano (DCM - 40 ml) e Metanol (40,0 ml) foi adicionado BENZALDEÍDO (2,230 ml, 22,00 mmol). À solução clara resultante CIANOBOROIDRETO DE SÓDIO (1,9 g, 28,7 mmol) foi adicionado em porções a 20-25°C para evitar a espumação intensiva e a solução foi agitada a 20-25°C por 40 h. A solução foi extinta a 20-25°C com 1N de HCl (35 ml), neutralizada com 3N de NaOH (35 ml), a mistura foi extraída com DCM (200 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), evaporada por secura. O resíduo oleoso cristalizado de 2-propanol (40 ml) a 20-25°C em um final de semana. Os cristais foram coletados, lavados com 2-propanol, secados para dar 5,2 g do produto bruto. A recristalização de 2-propanol- DCM não removeu todas as impurezas. Tudo coletado, evaporado com sílica, aplicado na coluna, eluído com Acetato de etila (EA)->EA-MeOH 9:1->4:1, frações 8-25 coletados para dar 3,8 g. Recristalizado de 2-propanol (45 ml) e DCM (120 ml, removido em um rotavap) para dar 2,77 g => lote inicial (a) (HPLC 98,3 % de área) e 0,3 g do filtrado não dissolvido, pelo produto certo de TLC. O lote inicial (a) recristalizado de 2-propanol (35 ml) e DCM (95 ml, removido em um rotavap) para dar 2,51 g => lote inicial (b) (HPLC 98,3 % de área). Combinado com um recristalizado de acetonitrila, não dissolvido acima (200 ml, refluxo no banho de gelo) para dar 2,57 g => lote inicial (c) (HPLC 98,8 % de área). Recristalizado de acetonitrila (180 ml, refluxo a 15°C) para dar 2,25 g => Lote 1 (HPLC 99,2 % de área), p.f. 190-92°C.
[0094] (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H- imidazol-2(3H)-tiona (12 g, 29,9 mmol) foi dissolvido com aquecimento ao refluxo em Tetraidrofurano (300 ml), a solução foi esfriada a 5-10°C, Water (510 ml) foi adicionado lentamente (aproximadamente 10 min) com agitação. A mistura foi agitada por 1 h, sólido foi coletado, lavado com água, secado para dar 11,73 g do produto, por HPLC 1 % de cloridrato de (R)-5-(2- Aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona e 1 % da impureza polar menor. O produto foi dissolvido em tetraidrofurano (300 ml) com aquecimento ao refluxo, 2-Propanol (150 ml) foi adicionado, a solução foi concentrada a aproximadamente 100 ml (cristalização ocorrida), agitada no gelo por 1,5 h. O sólido foi coletado, lavado com 2-propanol, secado para dar 11,2 g do produto, por HPLC 0,8 % de cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)- 1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona e 0,5 % da impureza polar menor. O produto foi dissolvido em tetraidrofurano (300 ml) com aquecimento ao refluxo, 2-Propanol (150 ml) foi adicionado, a solução foi concentrada a aproximadamente 100 ml (cristalização ocorrida), agitada a 20-25°C por 1 h. O sólido foi coletado, lavado com 2-propanol, secado para dar (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)- tiona (10,22 g, 25,5 mmol, 85 % de rendimento).
[0095] Ao (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H- imidazol-2(3H)-tiona (2,36 g, 7,58 mmol) em uma mistura de Metanol (15,00 ml) e Diclorometano (15 ml) foi adicionado BENZALDEÍDO (0,845 ml, 8,34 mmol). A solução clara resultante CIANOBOROIDRETO DE SÓDIO (0,702 g, 10,61 mmol) foi adicionada em porções a 20-25°C para evitar espumação intensiva e a solução foi agitada a 20-25°C por 40 h. A solução foi extinta a 20-25°C com 1N de HCl (12 ml), neutralizada com 3N de NaOH (12 ml), a mistura foi extraída com DCM (100 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), evaporada por secura. O resíduo foi purificado em uma coluna com EA-MeOH 9:1 como eluente, frações coletadas, concentradas a aproximadamente 20 ml, esfriadas em gelo. O precipitado coletado, lavado com éter de acetato de etila-Petróleo 1:1, secado em ar para dar (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol- 2(3H)-tiona (1,55 g, 3,86 mmol, 50,9 % de rendimento).
[0096] Em um frasco de 500 mL apresentado pela destilação atmosférica foi adicionado (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H- imidazol-2(3H)-tiona (20 g, 49,8 mmol) e Tetraidrofurano (400 ml) para produzir uma suspensão. A suspensão foi aquecida até a dissolução total ser atingida (61°C) ao que este foi filtrado. A solução resultante foi então aquecida a 66°C a fim de iniciar a destilação. A mistura de água (125 ml) & 2-Propanol (125 ml) foi adicionado à mesma taxa como o destilado foi coletado. A destilação foi continua até 400 mL do destilado foi coletado. A cristalização iniciada após ~320 mL do destilado foi coletado. A suspensão foi esfriada a 20°C e envelhecido por 45 min. antes de filtrar e lavar antes da filtração e lavagem com 2-propanol adicional (80 mL) e então secada sob vácuo a 50°C durante a noite para dar (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8- difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona (18,79 g, 94 %).
[0097] A uma mistura de Metanol (66 L) e água (10 L) a 20°C foi adicionado cloridrato de (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3- il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona purificado (4,37 kg, 9,98 mol) para produzir uma suspensão. A mistura de reação foi então aquecida a 67°C para afetar a dissolução completa, considerando 1N de Hidróxido de sódio (10,48 L, 10,48 mol, 1,05 eq) foi adicionado em uma porção simples. A mistura de reação foi ajustada novamente a 67°C a aquecida a 67°C por 30 min. A mistura de reação foi então esfriada a 20°C e envelhecido a 20°C por pelo menos 30 min. A reação foi então filtrada e a torta de filtro lavada com Metanol aquoso (1:1 v/v, 20 L), sugado por 15 min. e então secada a 45°C sob vácuo, para produzir (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)- tiona (3,855 kg, 96 %) como um sólido cristalino marrom claro.
[0098] Um reator de 250 L foi carregado com 10,22 kg de cloridrato de (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)- tiona purificado, 113,0 kg de Metanol foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 47,3°C com agitação a 120 rpm. Uma solução marrom clara resultante foi filtrada, aquecimento através de um filtro GAF em um tambor de 200 L e o filtro foi fluído com 8,0 kg de Metanol. O reator foi limpo com 45,0 kg de Metanol, a solução de Metanol filtrada foi transferida a partir do tambor 200 L no reator 250 L e a solução foi aquecida a 46,3°C com agitação a 120 rpm. Nesta temperatura 23,5 kg de água foi adicionado durante 10 min, a solução foi aquecida a 64,3°C durante 60 min (refluxo) e 26,1 kg da solução de 1,2 kg de hidróxido de sódio em 30,6 kg de água foi adicionado a 64,5 a 65,3°C durante 90 min (refluxo; exotermia). A suspensão bege resultante foi agitada a 65,2 a 66,9°C durante 45 min, esfriada 58-60°C e submetida à amostragem pelo controle de pH (pH 11). A suspensão foi esfriada a 24,8°C durante 1 h 55 min, agitada nesta temperatura durante 13 h. A suspensão foi transferida na centrífuga (tipo de tecido de filtro: Lanz Anliker PP20) e centrifugada em uma porção. O reator 250 L foi carregado com 20,0 kg de água e 16,0 kg de Metanol e agitado a 23,0°C durante 10 min. A torta de filtro foi lavada com a mistura de metanol, o produto úmido (8,84 kg) foi transferido ao secador de bandeja e secado a 52,2°C e 290 - 1 mbar durante 68 h 44 min para dar 8,45 kg de (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8- difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona.
[0099] Dentro do contexto da presente aplicação de Patente, cloridrato de (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol- 2(3H)-tiona purificado significa o composto presente uma pureza pelo menos 95 %, preferivelmente pelo menos 98 %, mais preferivelmente >99,0 %.
[00100] Um reator de 250 L foi carregado com 12,25 kg de cloridrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona, 114,82 kg de 2-propanol foi adicionado e a mistura foi agitada a velocidade máxima (140 rpm). Através de um funil de gotejamento 1,856 kg de benzaldeído foi adicionado seguido por 3,945 kg de triacetoxiboroidreto de sódio em cinco porções a Ti = 20-25°C de acordo com a seguinte ordem de adição: 1/5 benzaldeído (ca. 0,36 L); Agitar por 5-10 minutos; Adicionar 1/5 triacetoxoboroidreto de sódio (ca. 0,79 kg); Agitar por 20-30 minutos; Repetir o procedimento 4 vezes.
[00101] Uma amostra foi tomada pelo controle do processo (IPC- apenas pela informação) e outra 1,856 kg de benzaldeído foi adicionado através de um funil de gotejamento seguido por 3,946 kg de triacetoxiboroidreto de sódio em cinco porções a Ti = 20-25°C de acordo com a seguinte ordem da adição: 1/5 benzaldeído (ca. 0,36 L); Agitar por 5-10 minutos; Adicionar 1/5 triacetoxiboroidreto de sódio (ca. 0,79 kg); Agitar por 20-30 minutos; Repetir o procedimento 4 vezes. A mistura foi deixada em Ti = 22,1°C por 60 min.
[00102] O reator de 250 L foi carregado com 79,9 kg de água e agitado a 140 rpm, então 4,48 kg de hidróxido de sódio foi adicionado e a mistura agitada a 140 rpm e Ti = 24,8°C; durante 25 min para dar uma solução clara (exotermia). A solução de hidróxido de sódio foi adicionada com agitação em velocidade máxima (170 rpm) dentro de 90 minutos a Ti = 22,1-22,9°C a uma mistura de reação (exotermia fraca e evolução H2 no início da adição) para dar uma suspensão fracamente marrom. A suspensão foi agitada por 60 minutos a Ti = 22,9-22,1°C e 120 rpm, esfriada a Ti = 3,2°C, agitada por 16,5 h nesta temperatura a 120 rpm. A suspensão foi transferida à centrífuga e centrifugada em uma porção.
[00103] O reator 250 L foi carregado com 19,3 kg de 2-propanol e 24,3 kg de água e esfriado em Ti = 3.5°C. A torta de filtro foi lavada com a solução de 2-propanol/água esfriada, o produto úmido (18,4 kg) foi transferido no secador de bandeja e secado por 2-3 dias a Te = 55°C, p = 400 ^ 1 mbar durante 67 h 45 min). O produto seco (14,08 kg - composto bruto 2) foi transferido em um poli tambor com revestimento interno duplo, homogeneizado por 1 hora com 6 rpm em uma roda de mistura e armazenada em temperatura ambiente sob argônio até o processamento adicional.
[00104] Um reator de 400 L foi carregado com 280,0 kg de água e agitado a Ti = 16,0 ^ 21,0°C e 120 rpm enquanto 14,02 kg do composto 2 bruto foi adicionado a Ti = 21 - 21,1°C para dar a suspensão. A uma suspensão 5,28 kg de 37 % de HCl foi adicionado em 3 porções a Ti = 21,1-22,0°C durante 23 min (exotermia fraca), a mistura foi aquecida a Ti = 81,5°C durante120 min e agitada a Ti = 82,0°C por 60 min, então esfriada enquanto agitação a Ti = 47,1°C dentro de 150-180 minutos com uma taxa de esfriamento de 0,2 - 0,25°C/min e agitada uma velocidade média a Ti = 47,0°C durante 60 min. A suspensão foi centrifugada e torta de filtro lavada com 64,5 kg de água. O produto úmido (33,5 kg) foi transferido no secador de bandeja e secado a Te = 48 ^ 53°C; p = 300 ^ 1 mbar durante 68h 20 min. O produto seco (12,40 kg) foi transferido em um poli tambor com revestimento interno duplo, homogeneizado por 3 horas com 13 rpm em uma roda de mistura para dar 12,4 kg (81 %) do cloridrato de (R)-5-(2- (benzilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona bruto. Armazenado em temperatura ambiente sob argônio até o processamento adicional.
[00105] Um reator de 400 L foi carregado com 12,3 kg de cloridrato de (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)- tiona bruto, adicionado 160,5 kg de tolueno e a mistura foi agitada a 130 rpm. Foi adicionado 98,0 kg de Metanol e a mistura foi aquecida a Ti = 62°C durante 1 h e então lentamente adicionado ao refluxo (Ti = 65,9°C). O Solvente foi removido pela destilação (17,5-21 L/horas dentro de 6-7 horas) e substituído simultaneamente pelo tolueno (17,5-21 L/horas dentro de 6-7 horas). A mistura de reação foi agitada por 45 minutos a 120 rpm a Ti = 63,9°C, uma suspensão fracamente cinza resultou. A suspensão foi esfriada a Ti = 23,0°C durante 90 min, agitada nesta temperatura por 10 h (durante a noite).
[00106] A suspensão foi transferida na centrífuga (tipo de tecido de filtro: Lanz Anliker PP20) e centrifugada em uma porção, a torta de filtro foi lavada com a mistura de 48,0 kg de tolueno e 5,0 kg de Metanol (pré-misturada em um reator a Ti = 20-25°C por 5-20 minutos). O produto úmido (17,8 kg) foi enchido em um poli tambor com revestimento plástico sob argônio, transferido ao secador de bandeja (uso de revestimento plástico para evitar contato do metal) e secado a Ti = 48-53°C; p = 300 ^ 1 mbar por 67 h e então adicionalmente secado a Te = 50°C ^ 53°C; p = 300 ^ 1 mbar por 47 h 20 min. O produto (10,286 kg) não foi carregado e enchido em um poli tambor 30 L com revestimento plástico duplo. O produto secado (cloridrato de (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol- 2(3H)-tiona purificado) foi homogeneizado em uma rota de mistura (7 rpm) por 2 horas e armazenada em temperatura ambiente sob argônio até o processamento adicional. (Pureza por HPLC>99,0 %)
[00107] Três amostras do material amorfo de composto 2 foram preparadas pela liofilização usando ~100 mg, ~500 mg e ~1 g do composto 2 lote 5. As soluções do material de partida foram preparados em 1,4-dioxano em temperatura elevada (~70-71°C) a aproximadamente 7 mg/mL. As soluções foram então filtradas por calor usando um filtro de náilon 0,2 μm e deixadas esfriar em ambiente lentamente para retornar o dispositivo de aquecimento. As soluções do ambiente foram congeladas no banho de gelo seco/acetona e transferidas em um secador de congelamento a -50°C e equipado com uma bomba à vácuo. As amostras geradas a ~100 mg, ~500 mg de escala do material de partida foram secadas por aproximadamente 2 dias. A amostra preparada usando escala ~1 g do material de partida foi secada por ~5 dias. Após secagem os sólidos resultantes foram armazenados em um congelador em um dessecante.
[00108] Os experimentos da avaliação polimorfa foram realizados principalmente usando o lote 5 do composto 2 como material de partida. Os experimentos de cristalização adicionais foram realizados usando três amostras do material amorfo gerado durante a avaliação (amostra n°. 1, 2 e 3). Os experimentos foram realizados tipicamente a ~10 a 80 mg. Os sólidos produzidos foram tipicamente recuperados pela filtração à vácuo e observado sob a luz polarizada.
[00109] As soluções do material de partida foram preparadas em ambiente pela adição de um sistema de solvente dado para dissolver os sólidos. As soluções foram tipicamente filtradas usando um filtro de náilon 0,2 μm. Os solventes foram removidos usando um evaporador rotativo em ambiente ou temperatura elevada (evaporador rotativo, RE) ou deixado evaporar em ambiente a partir do frasco aberto (evaporação rápida, FE) ou um frasco revestido com uma folha de alumínio contendo furo feito com alfinete (evaporação lenta, SE).
[00110] As amostras do material de partida foram contatados com um dado sistema de solvente e conduzido a temperatura elevada usando um banho de óleo. As soluções resultantes foram tipicamente filtradas por calor usando um filtro de náilon 0,2 μm. As soluções foram então removidas a partir da fonte de aquecimento para permitir o esfriamento rápido em temperatura ambiente (FC), deixado em um banho de óleo com o dispositivo de calor para o esfriamento lento em temperatura ambiente (SC) ou colocado no banho de gelo seco/acetona pelo esfriamento crash (CC). Se os sólidos não foram produzidos as soluções foram tipicamente sonificados e/ou colocados em um refrigerador ou congelador.
[00111] As soluções foram preparadas pela adição de um solvente ou mistura de solvente ao material de partida com excesso dos sólidos presentes. A mistura foi então agitada nos frascos selados no ambiente ou em uma temperatura set. Para a agitação na temperatura de subambiente, o solvente resfriado e adicionado e a amostra foi imediatamente transferida a um congelador. Após uma quantidade dada do tempo, os sólidos foram isolados. d. Experimentos de tensão à vapor aquosa
[00112] As amostras do material de partida foram expostas a ~85 % e ~97 % de umidade relativa em temperatura ambiente e ~75 % de umidade relativa a ~40°C por uma duração especificada.
[00113] As amostras do material de partida foram expostas aos vapores de um solvente orgânico especificado por uma quantidade dada de tempo pela colocação dos frascos de aberto com os sólidos testados em frascos 20 mL contendo o solvente. Os experimentos de tensão do vapor orgânico foram conduzido em temperatura ambiente.
[00114] As soluções do material de partida foram preparadas em ambiente ou temperatura elevada pela adição de uma quantidade mínima de um solvente dado (S). As soluções foram então filtradas/filtradas por calor diretamente em um excesso de antissolvente (AS) ou um antissolvente foi rapidamente adicionado às soluções filtradas. Os sólidos precipitados foram imediatamente isolados ou agitados. Se os sólidos não foram produzidos as soluções foram tipicamente sonificados e/ou colocados em um refrigerador ou congelador.
[00115] As soluções do material de partida foram preparadas em temperatura ambiente pela adição de uma quantidade mínima de um solvente apropriado. As amostras foram tipicamente filtradas usando um filtro de náilon 0,2 μm. Os frascos de abertura com soluções filtradas foram colocados em frascos de 20 mL contendo um antissolvente apropriado. Os frascos de 20 mL foram revestidos e deixados não perturbados.
[00116] As amostras do material de partida foram colocadas em um moinho de esfera Retsch e moído por dois ciclos de cinco minutos sem o solvente (trituração seca) ou com uma quantidade menor de solvente adicionado (trituração úmida) raspando-se os sólidos entre os ciclos. Os ciclos de dez minutos foram usados para a trituração de uma amostra selecionada sem a adição do solvente.
[00117] As amostras do material amorfo foram colocadas nos fornos de aquecimento em temperatura fixa abaixo ou acima da transição vítrea, ou foram agitadas em um bloco agitador na temperatura elevada por uma dada duração.
[00118] As amostras do material amorfo foram aquecidas em uma placa quente na temperatura acima da transição vítrea. A amostra foi então deixada esfriar lentamente no ambiente desligando-se o dispositivo de aquecimento.
[00119] Os experimentos de microescala foram realizados usando uma placa de 96 poços. Os experimentos não foram conduzidos sob as condições cGMP. Os sólidos resultados foram observados sob a luz polarizada.
[00120] As soluções de carga do composto 2 lote 5 em hexafluoroisopropanol (~22 mg/mL) foi preparado. 100 μL da solução de carga foi adicionada em cada poço de uma microplaca (~2,2 mg do composto 2 por poço). Adição de um segundo e terceiro solvente foi realizada na quantidade de 25 μL para cada solvente. A adição de 50 μL de um segundo foi realizada quando um terceiro solvente não foi usado. A evaporação rápida foi deixada a partir dos poços que foram deixadas descobertas. Para os experimentos da evaporação lenta, os poços foram revestidos usando uma folha de alumínio em partes com um furo feito por alfinete por poço.
[00121] No contexto desta especificação, temperatura ambiente é a mesma como temperatura ambiente. Adequadamente, a temperatura ambiente é uma temperatura entre em torno de 10°C e cerca de 35°C, preferivelmente entre em torno de 15°C e cerca de 30°C, mais preferivelmente entre em torno de 20°C e cerca de 25°C.
[00122] Os modelos XRPD selecionados foram coletados com um difractômetro Inel XRG-3000. Um raio incidente de radiação Cu Kαfoi produzido usando um tubo de foco fino e um espelho de camada múltipla parabolicamente graduada. Antes da análise, um padrão de silício (NIST SRM 640c) foi analisado para verificar a posição de pico Si 111. Um espécime da amostra foi embalada em um capilar de vidro de parede fina, e uma interrupção de raio foi usada para minimizar o fundamento do ar. Os modelos de difração foram coletados na geometria de transmissão usando o software Windif v. 6,6 e um detector Equinox sensível a posição curvada com uma faixa 2θ de 120°. Os parâmetros de aquisição de dados para cada modelo são apresentados na seção de “descrição breve das figuras” acima.
[00123] Os padrões de XRPD selecionados foram coletados usando um difractômetro Bruker D8 DISCOVER e sistema de difração do detector de área geral de Bruker (GADDS, v. 4,1,20). Um microrraio incidente de radiação Cu Kαfoi produzido usando um tubo de foco fino, longo (40 kV, 40 mA), um espelho de camada múltipla parabolicamente graduada e um colimador de furo feito com alfinete duplos de 0,5 mm. Antes da análise, um padrão de silício (NIST SRM 640c) foi analisado para verificar uma posição de pico Si 111. Um espécime de amostra foi embalada entre películas de 3 μm de espessura a espécime em forma de disco portável de Forma A. A espécime preparada foi carregada em um recipiente preso a um estágio de tradução. Uma câmara de vídeo e laser foram usados à posição da área de interesse para incidir o raio incidente na geometria de transmissão. Um raio incidente foi escaneado e/ou traçado para otimizar a amostragem e as estatísticas de orientação. A interrupção do raio foi usada para minimizar o fundamento do ar. Os modelos de difração foram coletados usando um detector de área HISTAR™localizado 15 cm da amostra e processado usando GADDS. A intensidade da imagem GADDS do padrão de difração foi integrado e apresentado como uma função de 2θ. Os parâmetros de aquisição de dados para cada padrão são apresentados seção “Breve Descrição das Figuras” acima.
[00124] Os padrões de XRPD para amostras de microplata foram coletados usando um Bruker difractômetro D8 DISCOVER e Sistema de Difração Detector de Área Geral de Bruker (GADDS, v. 4,1,20). Um microrraio incidente de radiação Cu Kα foi produzido usando um tubo de foco fino, longo (40 kV, 40 mA), a espelho de camada múltipla parabolicamente graduada e um colimador de furo feito com alfinete duplo de 0,5 mm. Antes da análise, um padrão de silício (NIST SRM 640c) foi analisado para verificar a posição de pico de Si 111. As amostras foram posicionadas para a análise segurando a placa do poço em um estágio de tradução e movendo cada amostra para inserir o raio incidente na geometria de transmissão. O raio incidente foi escaneado e traçado durante a análise para otimizar as estatísticas de orientação. A interrupção de raio foi usada para minimizar o fundamento do ar. Os modelos de difração foram coletados usando um detector de área HISTAR™localizado 15 cm da amostra e processado usando GADDS. A intensidade na imagem de GADDS do padrão de difração foi integrado e apresentado como uma função de 2θ. O instrumento foi operado sob condições não GMP e os resultados são não GMP. Os parâmetros de aquisição de dados para cada padrão são apresentados na seção “Breve Descrição das Figuras” acima.
[00125] Padrões selecionados de XRPD foram coletados com um difractômetro PANalytical X'Pert PRO MPD usando um raio incidente de radiação de Cu produzida usando uma fonte de foco fino longo Optix. Um espelho multicamada elipticamente graduado foi usado para focalizar os raios X de Cu Kαatravés do espécime e no detector. Antes da análise, um espécime de silício (NIST SRM 640c) foi analisado para verificar a posição de pico Si 111. Um espécime de amostra foi colocado entre películas de 3 μm de espessura e analisado na geometria de transmissão. A interrupção de raio, extensão antidispersão curta e tipicamente uma atmosfera de hélio foi usada para minimizar o fundamento gerado por ar. Fendas Soller para os raios incidentes e submetidos à difração foram usados para minimizar a amplificação da divergência axial. Os modelos de difração foram coletados usando um detector sensível à posição de varredura (X'Celerator) localizado 240 mm a partir do espécime e Data Collector software v. 2,2b. Os parâmetros de aquisição de dados para cada padrão são apresentados na seção “Breve Descrição das Figuras” acima incluindo a fenda de divergência (DS) antes do espelho e a fenda antidispersão de raio incidente (SS).
[00126] Indexação e refino de estrutura são estudos computacionais que não são realizados sob as instruções cGMP.
[00127] O padrão XRPD do composto 2 foi indexado usando o software do proprietário. As soluções indexadas foram verificadas e ilustradas usando versão CheckCell 11/01/04. (LMGP-Suite Suite of Programs for the interpretation of X-ray Experiments, de Jean laugier and Bernard Bochu, ENSP/Laboratoire des Materiaux et du Génie Physique, BP 46. 38042 Saint Martin dHères, França. WWW: http://www.inpg.fr/LMGPe http ://www.ccp 14.ac .uk/tutorial/lmgp/)
[00128] As análises TG foram realizadas usando um analisador termogravimétrico TA Instruments 2950 e Q5000. Uma calibração de temperatura foi realizada usando níquel e Alumel™. Cada amostra foi colocadas em um cadinho de alumínio e inserido na fornalha de TG. a fornalha foi aquecida sob uma purga de nitrogênio. Os parâmetros de aquisição de dados são apresentados acima de cada termograma.
[00129] O código do método para o termograma (mostrado pela lista de Figuras na seção “Breve Descrição das Figuras” acima) é uma abreviação para a temperatura inicial e final como a taxa de aquecimento; por exemplo, médias 25-350-10 "de 25°C a 350°C, a 10°C/minuto".
[00130] A análise infravermelha termogravimétrica (TG-IR) foi realizada em um modelo analisador termogravimétrico (TG) TA Instruments modelo 2050 submetido à interface a um espectrofotômetro de infravermelho de transformação Magna-IR 560®Fourier (FT-IR) (Thermo Nicolet) equipado com uma fonte Ever-Glo mid/far IR, um divisor de raio de brometo de potássio (KBr) e um detector de telureto de mercúrio cádmio (MCT-A). A verificação de comprimento de onda FT-IR foi realizado usando poliestireno e os padrões de calibração TG foram níquel e Alumel™. A amostra foi colocada em uma cadinho de amostra de platina e o cadinho foi inserido na fornalha de TG. O instrumento TG foi primeiro iniciado, imediatamente seguido pelo instrumento FT-IR. O instrumento TG foi operado sob um fluxo de hélio em 90 e 10 cm3/minuto para a purga e equilíbrio, respectivamente. A fornalha foi aquecida sob nitrogênio em uma taca de 20°C/minuto em uma temperatura final de 250°C. Os espectros de IR coletados aproximadamente a cada 32 segundos por aproximadamente por 13 minutos. Cada espectro de IR representa 32 varreduras coadicionadas coletadas em uma resolução espectral de 4 cm-1. Os voláteis foram identificados a partir de uma pesquisa da biblioteca espectral de Fase de Vapor Nicolet de Alta Resolução.
[00131] O DSC foi realizado usando um calorímetro de varredura diferencial TA Instruments 2920 ou Q2000. A calibração de temperatura foi realizada usando metal índio traçável por NIST. A amostra foi colocada em um cadinho de DSC de alumínio, coberto com uma tampa e o peso foi precisamente registrado. Um cadinho de alumínio pesado configurado como o cadinho de amostra foi colocado na lateral de referência da célula. Os parâmetros de aquisição de dados e a configuração de cadinho par cada termograma são apresentados na imagem de cada um dos termogramas.
[00132] O código de método no termograma é uma abreviação para a temperatura inicial e final bem como a taxa de aquecimento; por exemplo, médias 25-250-10 "de 25°C a 250°C, a 10°C/minuto".
[00133] Para os estudos da temperatura de transição vítrea (Tg) do material amorfo, a amostra celular foi equilibrada a -50°C, então aquecido sob nitrogênio em uma taxa de 20°C/minuto até 70°C e equilibrado nesta temperatura. A amostra celular foi então deixada esfriar e equilibrada a -50°C. Esta foi novamente aquecida em uma taxa de 20°C/minuto a uma temperatura final de 250°C. O Tg é relatado da altura média da transição (ponto de inflexão).
[00134] A microscopia Hotstage foi realizada usando um Linkam hotstage (FTIR 600) montado em um microscópio Leica DM LP microscope equipado com câmera digital colorida SPOT Insight™. As calibrações de temperatura foram realizadas usando padrões de ponto de fusão USP. As amostras foram colocadas em uma tampa de vidro e uma segunda tampa de vidro foi colocada no topo da amostra. Quando o estágio foi aquecido, cada amostra foi visualmente observada usando uma objetiva de 20x com polarizadores cruzados e um primeiro compensador vermelho de primeira ordem. As imagens foram capturadas usando o software SPOT (v. 4.5,9).
[00135] Os dados de sorção/dessorção de umidade foram coletados em um Analisador de Sorção de Vapor VTI SGA-100. NaCl e PVP foram usados como padrões de calibração. As amostras não foram secadas antes da análise. Os dados de sorção e dessorção foram coletados em uma faixa de 5 a 95 % de UR em incrementos de 10 % de UR sob uma purgação de nitrogênio. O critério de equilíbrio usado para a análise foi menor do que uma mudança de 0,0100 % em peso em 5 minutos com um tempo de equilíbrio máximo de 3 horas. Os dados não foram corrigidos quanto ao teor de umidade inicial das amostras.
[00136] Todas as amostras foram preparadas em DMSO deuterado. Os parâmetros de aquisição específicos são listados na seção “Breve Descrição das Figuras” acima na Figura 8A.
[00137] Dados de caracterização para os lotes 1, 2, 3, 4, 6 e 5 do composto 2 são resumidos na Tabela 5. Tabela 5: Caracterização física do composto 2 Materiais
[00138] Os materiais foram caracterizados por difração de raio X no pó de resolução (XRPD), termogravimetria (TGA) e Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC). Microscopia Hotstage e análise de sorção de umidade foi realizada no lote 5. O lote 3 foi adicionalmente caracterizado pela espectroscopia de ressonância magnética nuclear de próton (1H RMN). O padrão de XRPD do lote 4 foi indexado. Nenhuma tentativa em embalagem molecular foi realizada para confirmar a solução de indexação de tentativa.
[00139] Uma solução de indexação de tentativa para o lote 4 é ilustrada na Figura 1. Os grupos espaciais consistentes com o símbolo de extinção indicado, parâmetros de unidade celular e quantidades derivadas são apresentados na Tabela 6. Tabela 6: Solução de indexação de tentativa e quantidades derivadas para o for composto 2 Materiais
[00140] Total, os dados para os lotes 1, 4, 6 e 5 indica que os materiais são não solvatados e compostos primariamente da mesma forma sólida projetada Forma A. Os dados para o lote 3 são consistentes com um solvato de acetato de etila não estequiométrico do composto 2, projetado como Forma B. Lote 2 é consistente com a Forma A com base em XRPD, entretanto, algum grau de solvatação é sugerido para o material com base em TGA. O seis lotes, totais, são compostos primariamente de uma fase cristalina simples.
[00141] O padrão de XRPD apresentado pelo lote 4 foi bem sucedidamente indexado indicando que o material é composto primariamente de uma fase cristalina simples (Tabela 6). Concordância entre as posições de pico permitidas e os picos observados mostram uma determinação de célula de unidade consistente (Figura 1). Dois ângulos são fornecidos para os ângulos α e β. O ângulo Y deve ser levemente menor do que 90o, então os ângulos agudos devem ser usados para α e β. Quando o ângulo y é levemente maior ou igual a 90o, os ângulos obtidos devem ser usados para α e β. Tanto as células agudas quanto não agudas foram dadas visto que o ângulo y refinado a 90,00omas podem ser centésimos de um grau abaixo de 90odentro do erro.
[00142] Curvas termogravimétricas (TGA) para os lotes 1, 4, 6 e 5 foram similares e não mostraram perdas de peso abaixo de ~257 a 262°C, indicando que os materiais são não solvatados. O Lote 3, entretanto, apresentaram uma perda de ~2,3 % em peso entre ~162°C e ~200°C associados com a liberação de ~0,13 moles de acetato de etila com base em dados de RMN para o lote e dados TG-IR adquiridos no material gerado durante a avaliação. A temperatura alta da liberação sugere a incorporação do solvente dentro da treliça cristalina. Diferenças similares, mas menos pronunciadas foram observadas no aquecimento do lote 2. O material apresentou uma perda de peso menor (~0,6 % em peso) entre ~185°C e ~200°C. Perdas de peso agudas foram observadas em ~257 a 262°C para os seis lotes atribuíveis à decomposição dos materiais.
[00143] Os termogramas de DSC obtidas nos lotes 1 a 5 apresentaram endotermias agudas na faixa de ~191,9 a 193,8°C (pico máximo) consistente com fusão, como conformado por dados microscópicos hotstage adquirido no lote 5. Uma assimetria leve da endotermia apresentada pelo lote 3 foi observada, possivelmente devido à sobreposição com um evento de dessolvatação, como sugerido pelos dados de TGA, bem como dados de RMN que mostram a presença de acetato de etila no material.
[00144] Os dados de microscopia hotstage foram adquiridos no lote 5 usado como material de partida primário para a avaliação polimorfa. O material mostrou birrefringência com extinção, indicativa de sua cristalinidade. Nenhuma mudança visual foi vista no aquecimento abaixo ~143,0°C. A transição de sólido-líquido foi observado na faixa de temperatura de ~187,9 a 192,2°C indicando a fusão do material. Nenhuma cristalização foi vista no esfriamento a ~35,6°C.
[00145] Os dados de análise de sorção foram adquiridos no lote 5. Os dados são consistentes com um material de higroscopicidade alta. O material mostrou uma perda de peso negligível no equilíbrio ~5 % de UR. Um ganho negligível (~0,02 % em peso) foi observado abaixo ~75 % de UR, acima que o material ganhou adicional de ~0,19 % em peso, com uma absorção de água total de ~0,21 % em peso entre ~5 % e ~95 % de UR. Dessorção quase completa ocorreu com uma histerese pequena entre ~85 % e ~45 % de UR na diminuição da umidade relativa (~0,20 perda de % em peso entre ~95 % e ~5 % de UR).
[00146] Um espectro de RMN de próton foi adquirido no lote 3 para ajudar no entendimento das diferenças observadas para o material em comparação com os outros lotes. As mudanças químicas de RMN e valores integrais para o material são consistentes com a estrutura química do composto 2. O espectro apresentou poucos adicionais em ~4,03 ppm, ~1,99 ppm e ~1,18 ppm atribuíveis a ~0,13 moles de acetato de etila, cuja presença deve ser esperada com base em condições de geração. Picos não identificados pequenos também foram observados em ~9,87 ppm, ~5,31 ppm, ~4,09 ppm e ~3,17 ppm provavelmente devido à presença de impurezas.
[00147] Os sólidos isolados foram analisados pela difração em pó de raio X (XRPD) e os padrões foram comparados um com o outro ao padrão de XRPD do lote 5 projetado como Forma A. O padrão adquirido no lote 3 e projetado como Forma B também foi usado como referência.
[00148] As condições e resultados de experimentos em microescala e escala média realizados em solventes orgânicos usando o lote 5 do composto 2 são resumidos na Tabela 7 e Tabela 8, respectivamente. A Tabela 9 apresenta resultados de vapores orgânicos e tensão mecânica do material.
[00149] Cada um dos seguintes processos que resultaram na Forma A do composto 2 é um outro aspecto da presente invenção e cada um dos seguintes processos que resultaram na Forma B do composto 2 é um outro aspecto da presente invenção. Tabela 7: Cristalização do composto 2 dos solventes orgânicos usando o Lote 5 (Forma A) (Evaporação em Microescala)
Tabela 7 (cont). Cristalização do composto 2 dos solventes orgânicos usando o Lote 5 (Forma A) (Evaporação em Microescala)
Tabela 7 (cont). Cristalização do composto 2 dos solventes orgânicos usando o Lote 5 (Forma A) (Evaporação em Microescala) 
Tabela 8: Cristalização do composto 2 dos solventes orgânicos usando o Lote (Forma A) (Escala Média) 
Tabela 8 (cont.). Cristalização do composto 2 dos solventes orgânicos usando o Lote 5 (Forma A) (Escala Média) 
Tabela 8 (cont.). Cristalização do composto 2 dos solventes orgânicos usando o Lote 5 (Forma A) (Escala Média) 
a (X/Y) = Razão aproximada de solventes em volume. b Temperatura e duração dos experimentos são aproximados DMSO – sulfóxido de dimetila; DEE – éter dietílico; DMF – dimetilformamida; TA – temperatura ambiente; diss. - dissolução/dissolvido; ad. – adição/adicionado; aglom. – aglomerados; ppt – precipitação; soluç. – solução/soluções; S/AS – precipitação de solvente/antissolvente; OM – microscopia ótica; VD – difusão de vapor; PSE – evaporação lenta parcial. Tabela 9: Tensão de vapor orgânico e tensão mecânica do composto 2 usando Lote 5 (Forma A) 
Tabela 9 (cont.). Tensão de vapor orgânico e tensão mecânica do composto 2 usando Lote 5 (Forma A) 
[00150] As condições e resultados de cristalização em meios não aquosos, tensão de vapor orgânico e tensão por calor usando várias amostras do composto 2 amorfo como material de partida são apresentados na Tabela 10, Tabela 11 e Tabela 12, de maneira correspondente. Tabela 10: Cristalização do composto 2 de solventes orgânicos usando material amorfo
Tabela 10 (cont.). Cristalização do composto 2 de solventes orgânicos usando material amorfo 
a(X/Y) = Razão aproximada de solventes em volume bMaterial de partida - amostra N° 2 a não ser que indicado de outra maneira. Temperatura e duração dos experimentos são aproximados cMaterial de partida - amostra N° 3 dSolvente esfriado foi adicionado resultando em solução clara. A amostra foi imediatamente transferida em temperatura subambiente e agitada eMudanças de pico menores são atribuíveis ao instrumento de raio X usado Tabela 11: Tensão de vapor orgânico do composto 2 Material amorfo 
aMaterial de partida - amostra N° 2 a não ser que indicado de outra maneira. A duração dos experimentos é aproximada bMaterial de partida - amostra N° 3 Tabela 12: Tensão por calor do composto 2 Material amorfo e esfriamento da massa em fusão 
aMaterial de partida - amostra N° 3. Temperatura e duração dos experimentos são aproximados bAquecimento com agitação cMudanças de pico menores são atribuíveis ao instrumento de raio X usado BR; Birrefringência; E - Extinção
[00151] Séries de experimentos que alvejam a formação de hidrato usando tanto o lote 5 quanto material amorfo gerado durante a avaliação quando os materiais de partida são apresentados na Tabela 13 até a Tabela 16. Em particular, a Tabela 13 e a Tabela 15 apresentam os resultados e vários experimentos de pasta fluida de atividade aquosa. As condições e resultados de precipitação de antissolvente com água usando o lote 5 são resumidos na Tabela 14. A Tabela 16 apresenta os resultados de experimentos de tensão de vapor aquoso. Tabela 13: Cristalização do composto 2 sob condições aquosas usando o Lote 5 (Forma A) - Pastas fluidas de atividade de água
bAs atividades de água foram calculadas usando calculadora UNIFAC (v. 3,0) a 25°C. As estimativas não foram realizadas sob cGMP Tabela 14: Cristalização do composto 2 sob condições aquosas usando o Lote 5 (Forma A) - precipitação de Solvente (S)/Antissolvente (AS) 
aTemperatura e duração dos experimentos são aproximados bMudanças de pico menores são atribuíveis ao instrumento de raio X usado Tabela 15: Cristalização do composto 2 sob condições aquosas usando material amorfo - Pastas fluidas de atividade de água 
aMaterial de partida - amostra N° 3 a não ser que indicado de outra maneira. Porcentagem em volume de razão de solvente, temperatura e duração dos experimentos são aproximados. Os experimentos foram conduzidos em condições ambiente por 6 dias a não ser que indicado de outra maneira bAs atividades de água foram calculadas usando calculadora UNIFAC (v. 3,0) a 25°C. As estimativas não foram realizadas sob cGMP cMudanças de pico menores são atribuíveis ao instrumento de raio X usado Tabela 15 (cont.). Cristalização do composto 2 sob condições aquosas usando material amorfo - Pastas fluidas de atividade de água 
aMaterial de partida - amostra N° 3 a não ser que indicado de outra maneira. Porcentagem em volume de razão de solvente, temperatura e duração dos experimentos são aproximados. Os experimentos foram conduzidos em condições ambiente por 6 dias a não ser que indicado de outra maneira bAs atividades de água foram calculadas usando calculadora UNIFAC (v. 3,0) a 25°C. As estimativas não foram realizadas sob cGMP cMudanças de pico menores são atribuíveis ao instrumento de raio X usado Tabela 15 (cont.). Cristalização do composto 2 sob condições aquosas usando material amorfo - Pastas fluidas de atividade de água 
aMaterial de partida - amostra N° 3 a não ser que indicado de outra maneira. Porcentagem em volume de razão de solvente, temperatura e duração dos experimentos são aproximados. Os experimentos foram conduzidos em condições ambiente por 6 dias a não ser que indicado de outra maneira bMaterial de partida - amostra N° 2 cTensoativo foi usado como agente umectante dAs atividades de água foram calculadas usando calculadora UNIFAC (v. 3,0) a 25°C. As estimativas não foram realizadas sob cGMP eTGA foi adquirido no material pós raio X (amostra N° 120) VO - Forno a vácuo Tabela 16: Tensão de vapor aquoso do composto 2 
aMaterial de partida, Forma A - composto 2 lote 5, amorfo - amostra N° 3 a não ser que indicado de outra maneira bUmidade relativa, temperatura e duração dos experimentos são aproximados camostra não cGMP devido à documentação insuficiente para UR jar dDa amostra N° 127 - a subamostra da amostra N° 14
[00152] No contexto deste relatório descritivo, cristalino “desordenado” significa que o padrão XRPD para o material teve picos amplos (com relação às larguras dos picos instrumentais) e/ou dispersão difusa forte (com relação aos picos). Em uma forma de realização, os materiais desordenados são: • microcristalino; • cristalino com grande defeito de densidade ou • misturas de fases cristalinas e amorfas em raio X ou uma combinação dos acima.
[00153] O material C foi produzido sob condições exclusivas pela pasta fluida aquosa do material amorfo em temperatura elevada (~50°C). As condições experimentais e os dados de TGA para o Material C sugeriu que a formação de material hidratado pode ser possível. Entretanto, quaisquer experimentos adicionais em meios aquosos incluindo pastas fluidas em misturas de solvente/água orgânicas com várias atividades de água bem como pasta fluida em água usando tensoativo não produziu Material C, mas resultou na Forma A. A natureza de Material C é, portanto, não conhecido. O material pode ser potencialmente um degradante cristalino do composto 2 obtido pela pasta fluida aquosa em temperatura elevada. Alternativamente, o Material C pode ser um hidrato instável do composto 2 que desidrata-se facilmente no ambiente. A análise de XRPD do material amorfo em uma câmara de umidade relativa variável não foi tentada mas pode ser potencialmente de interesse.
[00154] O Material D foi produzido em um experimento simples pelo esfriamento rápido de uma solução de metil etil cetona/tolueno (~4/1) em temperatura subambiente. Os sólidos inicialmente formados em temperatura subambiente foram observados para dissolver no equilíbrio em condições ambiente e precipitado novamente quando retornado à temperatura subambiente. A exclusividade das condições de solvente sugeriu que a formação de do material solvatado pode ser possível. Em particular, isolado frio e apresentando inicialmente a birrefringência com extinção indicativa de cristalinidade, o material apresentou um padrão de XRPD desordenado quando analisado em temperatura ambiente (XRPD em temperatura subambiente não foi tentada). Isto sugere a perda parcial da cristalinidade potencialmente devido à perda rápida de solvente no armazenamento em condições ambientes. A natureza solvatada de Material D não foi confirmado como quaisquer outros experimentos que alvejam o material, incluindo a cristalização do material amorfo e apresentou o lote do composto 2 de várias misturas de metil etil cetona/tolueno bem como os solventes correspondentes individualmente não produzem Material D mas resultou na Forma A.
[00155] O Material amorfo inicialmente gerado durante a avaliação polimorfa foi classificada para fornecer um material de partida alternativo para avaliação. Experimentos de classificação foram realizados em ~500 mg e ~1 g de classificação do material de partida usando o lote 5 do composto 2. As duas amostras foram produzidas por liofilização de uma solução de 1,4- dioxano, inicialmente preparado em temperatura elevada para facilitar a dissolução e esfriado em temperatura ambiente.
[00156] A amostra N° 2 foi caracterizada por XRPD, TGA, DSC (padrão e ciclo), microscopia hotstage, análise de sorção de umidade e solução 1H RMN. Ciclo DSC foi equipado na amostra N° 3 para verificar se o material foi amorfo. As condições de classificação são resumidos na Tabela 17. Os dados de caracterização são apresentados na Tabela 18. Tabela 17: Classificação do composto 2 Amorfo
aMaterial de partida - composto 2 lote 5. Classificação e temperatura são aproximadas bCiclo 1: calor de -50°C a 70°C, ciclo 2: esfriar de 70°C novamente a -50°C então aquecer a 250°C Tabela 18: Caracterização física de composto 2 classificado Amorfo 
aCiclo 1: aquecimento de -50°C a 70°C, ciclo 2: esfriamento de 70°C novamente a -50°C então aquecimento a 250°C Tabela 18 (cont.). Caracterização física de composto 2 classificado Amorfo 
a Picos em ~2,5 ppm e ~3,3 ppm são devidos a DMSO parcialmente deuterado e água, respectivamente bCiclo 1: aquecimento de -50°C a 70°C, ciclo 2: esfriamento de 70°C novamente a -50°C então aquecimento a 250°C
[00157] O total dos dados para as duas amostras são consistentes com material amorfo que apresenta a transição vítrea na faixa de temperatura de ~49-51°C. os dados adicionais adquiridos na amostra N° 2 sugeriu que o material contém solvente residual e apresenta higroscopicidade significante, reter a quantidade significante de umidade na dessorção em uma faixa ampla de umidade relativa (~85-15 % de UR).
[00158] Os dados XRPD para esta amostra são consistentes com material amorfo que apresentam halos característicos e em padrões e que não apresentam evidência de picos agudos.
[00159] Os dados térmicos são consistentes com o material contendo solvente residual. A curva de TGA mostrou uma perda de ~1,2 % em peso entre ~26°C e ~71°C que podem estar associadas com a perda da umidade retida, com base na higroscopicidade do material. A liberação de dioxano residual também pode contribuir com a perda de peso, quando a presença de uma quantidade pequena de dioxano foi confirmada por RMN. A perda de peso aguda foi observada a ~258°C (início) provavelmente devido à decomposição do material.
[00160] O termograma DSC apresentou um evento endotérmico amplo pequeno em ~54.3°C (pico máximo) na faixa ~34,0-68,0°C concorrente com a perda de TGA. O evento pode ser associado com a dessolvatação do material sobreposto com o evento de transição vítrea, potencialmente com o relaxamento quando sugerido pelo ciclo de temperatura DSC. Uma exotermia levemente ampliada em ~111,7°C (pico máximo) seguido por uma endotermia aguda em ~190,7°C (pico máximo) foram observados serem devidos à cristalização seguida pela fusão com base em dados de microscopia hotstage. Os resultados de tensão por experimentos de calor realizados com material amorfo bem como dados DSC adquiridos na Forma A indicam que o material recristaliza como a Forma A.
[00161] A curva de ciclo de temperatura DSC demonstrou uma endotermia ampla pequena a ~54,5°C (pico máximo) durante o primeiro ciclo de aquecimento atribuível à dessolvatação com base em dados de TGA a. A temperatura de transição vítrea (Tg) do material foi observado a ~48,8°C (ponto médio) como uma mudança de etapa da linha de base durante o segundo ciclo de aquecimento. Além disso, o termograma apresentou uma exotermia ampliada em ~114.8°C (pico máximo) seguido por uma endotermia aguda em ~194,5°C (pico máximo) devido à cristalização da Forma A seguido por sua fusão, como previamente sugerido.
[00162] Microscopia hotstage não mostrou mudanças visuais abaixo de ~183,5°C possivelmente devido ao tamanho de partícula pequena esperada para uma substância amorfa. alguma birrefringência vista em ~183,5°C é consistente com a cristalização da Forma A com base em dados de DSC e os resultados de experimentos de tensão por calor realizados com o material amorfo. A transição sólido-líquido foi observada entre ~186,0°C e ~186,6°C devido à fusão do material recristalizado.
[00163] Os dados de análise de sorção de umidade adquiridos na amostra são consistentes com um material de higroscopicidade significante A ~0,1 % em peso de ganho foi observado no equilíbrio em ~5 % de UR. O material ganhou 1,2 % em peso de água abaixo ~75 % de UR e mostrou absorção de água adicional de ~8,7 % em peso no aumento da umidade relativa a ~95 %, com um ganho total de ~9,9 % em peso. A dessorção parcial ocorreu na diminuição da umidade relativa a ~5 % (~8,6 perda de % em peso entre ~95 % e ~5 % de UR) [5]. Uma grande histerese foi observada na dessorção entre ~85 % e ~15 % de UR indicando que o material retém uma quantidade significante de umidade (~3,6-5,8 % em peso) em uma faixa ampla de umidade relativa. Este comportamento pode ser indicativo da existência de um hidrato. Entretanto, os experimentos que alvejam uma forma hidratada (Material C) não foram bem sucedidos, possivelmente devido à existência de um hidrato instável. O equilíbrio não foi atingido entre ~85 % e ~95 % de UR e entre ~15 % e ~5 % de UR sugerindo que mesmo absorções de água mais altas podem ser possíveis.
[00164] As mudanças químicas de RMN e os valores integrais para o material são consistentes com a estrutura química do composto 2. O espectro apresentou pico adicional pequeno em ~3,57 ppm atribuível ao dioxano residual. Os picos não identificados em ~5,08 ppm, ~1,36 ppm, ~1,23 ppm e ~0,85 ppm também foram observados devido à presença de impureza.
[00165] Os dados de ciclo de temperatura DSC para esta amostra foram similares aos dados adquiridos para a amostra N° 2. A curva de ciclo de temperatura DSC apresentou uma endotermia ampla pequena em ~57,2°C (pico máximo) durante o primeiro ciclo de aquecimento possivelmente devido à dessolvatação. A temperatura de transição vítrea (Tg) do material foi observado a ~50,6°C (ponto médio) como uma mudança de etapa da linha de base durante o segundo ciclo de aquecimento. Além disso, o termograma apresentou exotermia amplificada em ~123,7°C (pico máximo) seguido por uma endotermia aguda em ~195,0°C (pico máximo) devido à cristalização da Forma A seguido por sua fusão como sugerido previamente.
[00166] Além disso à caracterização física da Forma B (lote 3), caracterização parcial das amostras da Forma B geradas durante a avaliação foi realizada. Os dados adicionais foram adquiridos no material produzido pela tensão de vapor orgânico do material amorfo em acetato de etila (amostra N° 79) e o material obtido pela cristalização da solução da Forma A em tetraidrofurano/acetato de etila seguindo o evaporador rotativo parcial (amostra N° 48). Os dois materiais foram caracterizados por XRPD. A Forma B preparada a partir do amorfo (amostra N° 79) também foi caracterizado por TGA e análise de espectroscopia infravermelha termogravimétrica correlacionada (TG-IR). Os dados são apresentados na Tabela 19. Tabela 19: Caracterização física adicional do composto 2 Forma B (solvato de acetato de etila)
[00167] Todos os dados para os dois materiais são consistentes com a Forma B previamente caracterizada, um solvato de acetato de etila não estequiométrico do composto 2.
[00168] Os dados XRPD para as amostras exibiram a resolução dos picos indicativos do material cristalino. Os dois materiais apresentam os padrões consistentes com o padrão do lote 3 previamente caracterizado foi confirmado para conter o acetato de etila pela espectroscopia NMR.
[00169] Os dados TGA são consistentes com um material solvatado. A curva TGA para o material mostrou uma perda de ~4,7 % em peso entre ~138°C e ~190°C associada com a liberação do acetato de etila com base nos dados TG-IR. Como previamente sugerido pelo lote 3, a temperatura alta da liberação é consistente com a incorporação do solvente dentro da treliça cristalina. Uma perda de peso aguda foi observada a ~254°C (início) atribuída a decomposição.
[00170] Os dados TG-IR correlacionados são consistentes com um solvato de acetato de etila não estequiométrico. Tanto os dados TGA correlacionados quanto a plotagem de Gram-Schmidt mostram perda de volátil durante o aquecimento. A plotagem de Gram-Schmidt demonstrou uma intensidade máxima a ~9,1 minutos devido ao volátil liberado. A curva TGA exibiu uma perda de peso de ~4,8 % entre ~144°C e ~190°C atribuída à perda de aproximadamente 0,23 moles de acetato de etila por mol do composto 2 como confirmado pelo espectro ligado por IR a ~9,1 minutos. F. Caracterização parcial do C
[00171] Os dados da caracterização parcial foram adquiridos no material produzido sob condições exclusivas pela pasta fluida do material amorfo aquosa a ~50°C (amostra N° 119). O material foi caracterizado por XRPD e TGA. Os dados são resumidos na Tabela 15.
[00172] Os dados XRPD para o material exibiram a resolução dos picos indicativos do material cristalino projetado como Material C. Semelhante ao padrão XRPD da Forma A, o padrão para o Material C exibiu os picos agudos adicionais indicativos de uma possível mistura com novo material cristalino. Os dados de TGA mostrou uma perda de peso menor de ~1,0 perda de % em peso entre ~28°C e ~192°C. Embora a natureza da perda não seja confirmada, é igualmente associada com a liberação da água com base nas condições da geração do material sugerindo que algum grau de hidratação pode ser possível. Uma perda de peso aguda foi observada a ~256°C (início) atribuída a decomposição.
[00173] Os picos XRPD observados e proeminentes para o Material C são dados nas tabelas 20 e 21 abaixo. Tabela 20. Picos observados para o Material C
Tabela 21. Picos proeminentes para o Material C 
[00174] Material C foi produzido sob condições exclusivas pela pasta fluida do material amorfo aquosa em temperatura elevada (~50°C). Semelhante o padrão XRPD da Forma A, o padrão para o Material C exibiu os picos agudos adicionais indicativos de uma possível mistura com o novo material cristalino. Uma perda de peso menor (~1,0 % em peso) observada no aquecimento, junto com as condições da geração do material sugere que o Material C foi o hidrato do composto 2. Entretanto, a natureza da perda não foi confirmada como quaisquer experimentos adicionais no alvejamento dos meios aquosos do Material C, incluindo pastas fluidas em misturas de solvente/água orgânica com várias atividades de água bem como pasta fluida em água usando o tensoativo resultado na Forma A.
[00175] Material D foi produzido sob condições exclusivas, especificamente pela cristalização a partir da solução de metil etil cetona/tolueno (~4/1) em subtemperatura ambiente. A exclusividade do sistema de solvente sugeriu que a formação do material solvatado pode ser possível. A perda parcial da cristalinidade na armazenagem devido a perda rápida do solvente foi sugerida pelo Material D com base nos dados XRPD, mas não foi confirmado como qualquer experimento adicional o alvejamento do material, incluindo a cristalização de várias misturas de metil etil cetona/tolueno bem como os solventes correspondentes individualmente resultados na Forma A.
[00176] Os picos XRPD observados e proeminentes pelo Material D são dados nas tabelas 22 e 23 abaixo. Tabela 22. Picos observados pelo Material D
Tabela 23. Picos proeminentes pelo Material D 
[00177] Será estimado que a invenção pode ser modificada dentro do escopo das reivindicações anexas.
Claims (10)
1. Processo para purificar um composto de forma cristalina A de (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol- 2(3H)-tiona, caracterizadopelo fato de que a forma A está na forma não solvatada, que tem um padrão de XRPD com picos em 14,0, 16,1, 16,6, 19,2 e 20,4 °2θ ± 0,2°2θ e compreende a recristalização de cloridrato de (R)-5-(2- (benzilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona em pelo menos um solvente orgânico, e em que o processo de purificação ainda compreende a conversão de cloridrato de (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8- difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona a (R)-5-(2-(benzilamino)etil)- 1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona usando um hidróxido de metal alcalino.
2. Processo para purificar um composto de forma cristalina A de (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol- 2(3H)-tiona de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a forma cristalina A de (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)- 1H-imidazol-2(3H)-tiona tem um padrão de XRPD com picos adicionais em 15,6 e 18,4 °2θ ± 0,2°2θ.
3. Processo para purificar um composto de forma cristalina A de (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol- 2(3H)-tiona de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que a forma cristalina A de (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8- difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona tem um Termograma de Análise Gravimétrica (TGA) que mostra uma perda de peso com uma temperatura inicial de 259°C ± 5°C.
4. Processo para purificar um composto de forma cristalina A de (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol- 2(3H)-tiona de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadopelo fato de que a forma cristalina A de (R)-5-(2- (benzilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona tem um termograma de TGA que mostra um pico endotérmico com uma temperatura inicial de 192° C ± 2°C e um pico máximo em 193°C ± 2°C.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizadopelo fato de que o solvente orgânico é uma mistura de tolueno e metanol.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que tolueno e metanol estão presentes na mistura em uma proporção de 62:38 p/p.
7. Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizadopelo fato de que em que o solvente orgânico é retirado por destilação e substituído por tolueno.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadopelo fato de que o hidróxido de metal alcalino é hidróxido de sódio.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizadopelo fato de que a conversão é realizada em uma mistura de metanol e água.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizadopelo fato de que a pureza de (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1- (6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona é de pelo menos 95%.
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