TW202417443A - 一種雜環取代的稠合γ-咔啉類衍生物的甲磺酸鹽、晶型及其製備方法和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種雜環取代的稠合γ-咔啉類衍生物的甲磺酸鹽、晶型及其製備方法和應用。特別地，本發明涉及化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脫]喹㗁啉-2(3H)-酮的甲磺酸鹽、晶型及其製備方法和應用和含有治療有效量的該化合物的甲磺酸鹽、晶型的藥物組成物，及其在製備預防和/或治療神經精神類疾病藥物中的用途。

Description

一種雜環取代的稠合γ-咔啉類衍生物的甲磺酸鹽、晶型及其製備方法和應用
本申請主張申請日為2022/10/26的中國專利申請2022113269716的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於藥物合成技術領域，特別涉及一種雜環取代的稠合γ-咔啉類衍生物的甲磺酸鹽、晶型及其製備方法和應用。
精神分裂症是以認知力和情感深度分裂為特徵的一種疾病，表現為最基本的人類行為受到影響，例如語言、思想、知覺和自我感知等。該疾病的症狀所包含的範圍較廣，最常見的為精神方面的障礙，比如產生幻覺、妄想症和錯覺等。
全球範圍內約有1%的人患精神分裂症，而在所有接受治療的患者中只有5%最終能夠得以完全康復。此外，由於精神分裂症通常會引發合併症，例如焦慮障礙、抑鬱或精神性藥物濫用等。
傳統上習慣把透過阻斷多巴胺D2受體發揮藥理作用的抗精神病藥物稱為第一代抗精神病藥物，即“典型”抗精神病藥物(如氟哌啶醇)，它們治療精神分裂症陽性症狀有突破性，但未能治療陰性症狀和認知障礙。典型抗精神病藥物一般有嚴重的EPS副作用，並且對三分之一的精神分裂症病人無效。
20世紀60年代以後，又陸續開發了一系列新一代抗精神病藥，包括齊拉西酮(Ziprasidone)、利培酮(Risperidone)等，被稱為第二代抗精神病藥物，即新型抗精神病藥，雖然它們各自的藥理作用不完全一致，但卻具有共同的藥理特徵，即對5-羥色胺(5-HT)受體(5-HT1A、2A、2c)和去甲腎上腺素(NA)受體(α1、α2)的親和力遠比對D2受體的要高，導致D2/5-HT2A的比值較高。其臨床效果與第一代抗精神病藥物相比有更多優勢，不但對陽性症狀與傳統抗精神病藥同樣有效，而且對陰性症狀、認知缺陷症狀有效，作用譜更廣，但是這些藥物有QT間隙延長，高泌乳素血症和體重增加等不良反應。因此尋找能對精神分裂症陽性、陰性症狀和認知障礙有效，而且副作用小的藥物是現在研究的熱點。
5-羥色胺系統在調節前額葉皮層(PFC)的功能中起著重要作用，包括情緒控制，認知行為和工作記憶。PFC的錐體神經元和GABA中間神經元包含了幾個具有特別高密度的5-羥色胺受體亞型5-HT1A和5-HT2A。最近得到證明PFC和NMDA受體通道是5-HT1AR的目標，這兩個受體調節大腦皮層興奮性神經元，從而影響認知功能。實際上，各種臨床前數據表明5-HT1AR可能是抗精神病藥發展藥物的新目標。非典型抗精神藥物(如olanzapine, aripiprazole等)對5-HT1AR的高親和力及其低的EPS副作用均說明5-羥色胺系統在調節的前額葉皮層(PFC)的功能中起著重要作用，包括情緒控制、認知行為和工作記憶。PFC的錐體神經元和GABA中間神經元包含了幾個具有特別高密度5-羥色胺受體亞型5-HT1A和5-HT2A。最近研究表明5-HT1A激動劑與非典型抗精神病藥物治療相關，能改善陰性症狀和認知障礙。在應用非典型抗精神病藥物氯氮平治療精神分裂症中，人們發現5-HT2A在其中起著很重要的作用，涉及到感知、情緒調節以及運動控制的各個方面。阻斷5-HT2A受體可使多巴胺的釋放正常化，而起到抗精神病作用。另外，5-HT2C受體與體重增加密切相關。
D3受體在腦內的分佈情況主要選擇性分佈於邊緣系統，腦內有兩條主要DA神經途徑，一條是黑質紋狀體途徑調控運動功能，另一條是中腦腹側被蓋區伏隔核前額葉皮層DA途徑與學習認知和情感活動密切相關，其功能異常將導致精神分裂症，該DA途徑也是腦內獎賞效應(reward efects)的主要途徑，D3R在兩條DA神經途徑中都有分佈，並和其他DA受體亞型間存在著複雜相互作用，可能作為抗精神病藥物治療的一個目標，選擇性D3受體的拮抗作用能減少精神分裂症的消極和認知症狀，此外能阻止錐體外系副作用，包括遲發性運動障礙，帕金森病。因此，尋找一個多受體結合副作用小的抗精神分裂症藥物對臨床治療具有重要意義。
國際專利申請PCT/CN2021/122546中揭示了一種作用於5-HT 2A和D 2受體的拮抗劑，其化學名稱為(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脫]喹㗁啉-2(3H)-酮，對5-HT 2A受體和D 2(D 2L、D 2s)受體均具有良好的拮抗活性，且具有較高的D 2/5-HT 2A比值，即良好的選擇性，具有良好的藥代動力學性質，且具有良好的體內藥效作用，能夠有效治療和改善精神分裂症。
藥物活性成分的不同鹽和固體形式可能具有不同的性質。不同鹽和固體形式在外觀、溶解度、熔點、吸濕性、穩定性、藥代動力學等方面可能會有顯著不同，也會對藥物的穩定性、生物利用度及療效等方面產生不同的影響。因此，在藥物研發中，應全面考慮藥物的鹽型和/或固體形式問題。
發明人在對該化合物進行研究時發現，該化合物游離鹼以油狀物存在，在水中溶解性不佳，生物利用度低，不是臨床用藥的優選形式，故有必要進一步對該化合物的酸式鹽及其晶型進行全面的篩選和研究。
國際專利申請PCT/CN2021/122546中涉及的所有內容均以引證的方式添加到本發明中。
本發明所要解決的技術問題是提供一種雜環取代的稠合γ-咔啉類衍生物的甲磺酸鹽、晶型及其製備方法和應用。
本發明的目的在於提供一種化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脫]喹㗁啉-2(3H)-酮的酸式鹽。
在本發明優選的實施方案中，所述酸式鹽為甲磺酸鹽。
在本發明優選的實施方式中，所述酸式鹽中酸的個數為0.5-2，優選為0.8-1.2，優選為1。
在本發明進一步優選的實施方案中，所述酸式鹽為晶型。
在本發明進一步優選的實施方案中，化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脫]喹㗁啉-2(3H)-酮的酸式鹽為甲磺酸鹽晶型Ⅰ，酸的個數為1，其X射線粉末繞射圖譜包含位於2θ為5.83±0.2°、12.75±0.2°、22.56±0.2°處的繞射峰； 優選的，包含位於2θ為5.83±0.2°、12.75±0.2°、18.34±0.2°、19.24±0.2°、22.56±0.2°處的繞射峰； 更優選的，包含位於2θ為5.83±0.2°、8.29°±0.2°、12.75±0.2°、14.43±0.2°、16.76±0.2°、17.64±0.2°、18.34±0.2°、19.24±0.2°、19.71±0.2°、22.56±0.2°處的繞射峰； 進一步優選的，包含位於2θ為5.83±0.2°、8.29±0.2°、8.86±0.2°、11.71±0.2°、12.75±0.2°、13.73±0.2°、14.43±0.2°、15.35±0.2°、16.51±0.2°、16.76±0.2°、17.64±0.2°、18.00±0.2°、18.34±0.2°、18.81±0.2°、19.24±0.2°、19.71±0.2°、19.98±0.2°、20.53±0.2°、21.85±0.2°、22.56±0.2°、23.05±0.2°、23.29±0.2°、23.82±0.2°、24.06±0.2°、24.99±0.2°、25.32±0.2°、26.70±0.2°、27.47±0.2°、29.67±0.2°、32.79±0.2°處的繞射峰； 更進一步優選的，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線繞射峰如表1所示。 表1化合物的甲磺酸鹽晶型Ⅰ的XRPD射線繞射數據
序號 2θ(±0.2°) d值 相對強度 序號 2θ(±0.2°) d值 相對強度
1 5.83 15.144 93.4% 26 24.06 3.695 14.1%
2 6.31 14.001 2.4% 27 24.35 3.652 7.5%
3 8.29 10.653 36.9% 28 24.99 3.561 9.5%
4 8.86 9.970 13.2% 29 25.32 3.514 18.1%
5 11.71 7.552 9.2% 30 25.83 3.446 5.4%
6 12.75 6.939 85.4% 31 26.70 3.336 14.5%
7 13.73 6.446 21.3% 32 27.47 3.245 27.3%
8 14.43 6.133 38.8% 33 27.82 3.205 6.5%
9 15.35 5.769 10.6% 34 28.60 3.119 8.4%
10 15.64 5.662 2.0% 35 29.67 3.009 10.6%
11 16.51 5.367 33.1% 36 31.17 2.868 2.0%
12 16.76 5.287 62.3% 37 31.67 2.823 6.7%
13 17.64 5.023 41.2% 38 32.50 2.753 5.5%
14 18.00 4.924 9.4% 39 32.79 2.729 8.6%
15 18.34 4.833 62.4% 40 33.45 2.676 2.1%
16 18.81 4.715 12.9% 41 33.86 2.645 3.8%
17 19.24 4.611 84.6% 42 34.56 2.594 3.0%
18 19.71 4.501 49.4% 43 40.11 2.246 1.4%
19 19.98 4.440 31.8% 44 41.95 2.152 1.3%
20 20.53 4.323 26.5% 45 42.83 2.110 1.3%
21 21.85 4.064 14.9% 46 45.25 2.002 1.6%
22 22.56 3.939 100.0% 47 47.11 1.927 2.3%
23 23.05 3.855 25.8% 48 48.47 1.877 1.8%
24 23.29 3.816 17.2% 49 50.49 1.806 1.0%
25 23.82 3.732 14.4% 50 51.88 1.761 1.4%
更進一步優選的，化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脫]喹㗁啉-2(3H)-酮的甲磺酸鹽晶型Ⅰ的X-射線粉末繞射圖譜基本如圖1所示；其DSC圖譜基本如圖2所示；其TGA圖譜基本如圖3所示。
在本發明進一步優選的實施例中，上述酸式鹽為無水物。
另一方面，本發明還涉及一種製備化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脫]喹㗁啉-2(3H)-酮酸式鹽的方法，具體包括如下步驟： (1) 秤取適量的化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脫]喹㗁啉-2(3H)-酮游離鹼，用溶劑1溶解； (2) 秤取適量的甲磺酸，任選地，用溶劑2溶解；所述甲磺酸的量為0.5-2.0當量，優選0.5-1.0當量； (3) 將上述兩者混合，攪拌析晶，抽濾，真空乾燥得到目標產物； 其中： 所述的溶劑1和溶劑2各自獨立地選自水、甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、冰醋酸、丙酮、丁酮、3-戊酮、正己烷、環己烷、正庚烷、異丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二氧六環、1,2-二氧六環、苯或甲苯；上述溶劑1和溶劑2使用時需互溶。
本發明進一步涉及一種藥物組成物，其包含治療有效劑量的任一所示的化合物的酸式鹽或其組合，以及一種或多種藥學上可接受的載劑或賦形劑。
本發明進一步涉及任一所示的化合物的酸式鹽，或其藥物組成物在製備涉及或調節5-羥色胺受體、5-羥色胺轉運蛋白和/或多巴胺受體的藥物中的用途；優選在製備涉及或調節5-HT2A受體、5-羥色胺轉運蛋白、多巴胺D1受體和/或多巴胺D2受體的藥物中的用途，更優選在製備涉及或調節5-HT2A受體和/或多巴胺D2受體的藥物中的用途。
本發明進一步涉及任一所示的化合物的酸式鹽，或其藥物組成物在製備治療神經精神類疾病的藥物中的用途。
在本發明進一步優選的實施例中，所述神經精神類疾病選自抑鬱症、焦慮症、癡呆症、精神分裂症、睡眠障礙、運動障礙、癡呆症患者的行為障礙、帕金森病、阿茲海默氏症、偏頭痛、多動症、強迫症、社交恐懼症、神經退行性疾病、雙相情感障礙、創傷後壓力症候群、成癮性疾病、戒斷症候群或注意力缺陷中的一種或多種，優選抑鬱症、焦慮症、癡呆症、精神分裂症、睡眠障礙、運動障礙、癡呆症患者的行為障礙、神經退行性疾病或雙相情感障礙中的任意一種或多種；所述的抑鬱症例如重度抑鬱症，所述的多動症例如注意力缺陷多動症。 發明的詳細說明
“X選自A、B或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“任選(的)被烷基取代的環烷基”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括環烷基被烷基取代的情形和環烷基不被烷基取代的情形。
“藥物組成物”指含有一種或多種本發明所述的化合物或其生理學上/藥學上可接受的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學上/藥學上可接受的載劑或賦形劑。藥物組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“藥學上可接受的鹽”指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本文所用的“多晶型”或“多晶型物”是指具有相同化學組成，但構成該晶體的分子、原子和或離子的不同空間排列的晶型。儘管多晶型物具有相同的化學組成，但它們的堆積和幾何排列不同，並可能表現出不同的物理性質，如熔點、形狀、顏色、密度、硬度、可形變性、穩定性、溶解度、溶出速率和類似性質。根據它們的溫度-穩定性關係，兩種固相之間的相對穩定性調換。這種化合物以不同晶格結構存在的現象被稱作藥物多晶型現象。
本發明揭示或要求保護的晶體結構對等的晶體結構可能根據試驗條件、純度、設備和本領域技術人員已知的其他常用變量在合理誤差範圍內表現出類似但不完全相同的分析特性。相應地，本領域技術人員顯而易見的是，可以在不背離本發明的範圍和精神的情況下在本發明內做出各種修改和變動。在考慮本文揭示的本發明的說明書和實踐的基礎上，本發明的其它實施方案是本領域技術人員顯而易見的。申請人期望該說明書和實施例被視為示例性的，而非限制其範圍。
“Ⅹ-射線粉末繞射圖譜或XRPD”是指根據布拉格公式2d sin θ = nλ(式中，λ為Ⅹ射線的波長，λ=1.54056Å，繞射的級數n為任何正整數，一般取一級繞射峰，n=1)，所述的“2θ或2θ角度”是指繞射角，θ為布拉格角，單位為°或度。當Ⅹ射線以掠角θ(入射角的餘角，又稱為布拉格角)入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點陣平面間距的原子面上時，就能滿足布拉格方程，從而測得了這組Ⅹ射線粉末繞射圖。
本領域普通技術人員公知，XRPD可能會因檢測方法、條件和儀器的原因產生一定的位移和強度偏差。同一晶型的相同樣品通常具有同樣的主要XRPD特徵峰，但可能存在一定操作誤差，當由本領域普通技術人員，採用相應方法得到的同晶型樣品採用相同的儀器和檢測方法進行檢測時，特徵峰誤差通常在±0.2°以內，然而不同技術人員使用不同儀器可能偶爾出現少數特徵峰的誤差超出該範圍，如誤差在±0.5°或±0.3°內均應認為屬於相同晶型的XRPD特徵峰。因此，作為本發明晶型的一個具體示例，其XRPD如圖譜X所示，但普通技術人員瞭解的是，當關鍵特徵峰位移2θ偏差在±0.5°、±0.3°或±0.2°以內，尤其在±0.2°左右時，均可以被認定為同一晶型，都可被解釋為本發明保護範圍之內。
另外對於前述的表及圖中所顯示的峰的絕對強度及相對強度可能由於多種因素、例如結晶固體的選擇取向對Ⅹ射線光束的效果、粗大粒子的影響、所分析的物質的純度或樣品的結晶化度而產生變動。另外，峰位置亦可根據樣品高度的變動而發生移位。進而，若使用不同波長進行測定，則依據布拉格式(nλ＝2dsinθ)獲得不同的位移值，此種透過使用不同波長所獲得的不同的XRPD圖案也包含於本發明的範圍。
“晶面間距或晶面間距(d值)”是指空間點陣選擇3個不相平行的連結相鄰兩個點陣點的單位矢量a，b，c，它們將點陣劃分成並置的平行六面體單位，稱為晶面間距。空間點陣按照確定的平行六面體單位連線劃分，獲得一套直線網格，稱為空間格子或晶格。點陣和晶格是分別用幾何的點和線反應晶體結構的週期性，不同的晶面，其面間距(即相鄰的兩個平行晶面之間的距離)各不相同；單位為Å或埃。
“相對強度(I%)”是指X‑射線粉末繞射圖 (XRPD)的所有繞射峰中第一強峰的強度為100%時，其它峰的強度與第一強峰的強度的比值。
“差示掃描量熱分析或DSC”測定當晶體由於其晶體結構發生變化或晶體熔融而吸收或釋放熱時的轉變溫度。對於同種化合物的同種晶型，在連續的分析中，熱轉變溫度和熔點誤差可以是約5℃之內，通常在約3℃之內。當描述某個化合物具有某一給定的DSC峰或熔點時，指的是該DSC峰或熔點±5℃，基本上也將這種溫度的變化考慮在內。DSC提供了一種辨別不同晶型的輔助方法。不同的晶體形態可根據其不同的轉變溫度特徵而加以識別。需要指出的是對於混合物而言，其DSC峰或熔點可能會在更大的範圍內變動。此外，由於在物質熔化的過程中伴有分解，因此熔化溫度與升溫速率相關。
“熱重分析(TGA)”是測定化合物的熱穩定性的常見方法。在本發明中，TGA還可用來測定化合物的水合狀態，測試過程中升溫速率會對圖譜產生一定的影響。TGA的誤差可以是約±0.5質量%以內。
“無定型”、“無定形”或“無定形形式”是指物質的質點(分子、原子、離子)在三維空間排列無週期性時形成的物質，其特徵是具有漫射的不具尖峰的X射線粉末繞射圖。無定型/形是固體物質的一種特殊的物理形式，其局部有序的結構特徵，提示其與晶型物質有著千絲萬縷的聯繫。
“當量”或其縮寫“eq”，是按照化學反應的當量關係，以每步中所用基本原料為基準(1當量)，所需要的其他原材料的當量用量。
“基本上如圖所示”是指X‑射線粉末繞射圖或DSC圖或拉曼光譜圖或紅外光譜圖中至少50%，或至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少90%，或至少95%，或至少99%的峰顯示在其圖中。
在本發明的上下文中，當使用或者無論是否使用“大約”或“約”等字眼時，表示在給定的值或範圍的10%以內，適當地在5%以內，特別是在1%以內。或者，對於本領域普通技術人員而言，術語“大約”或“約”表示在平均值的可接受的標準誤差範圍內。每當揭示一個具有N值的數字時，任何具有N+/–1%，N+/–2%，N+/–3%，N+/–5%，N+/–7%，N+/–8%或N+/–10%值以內的數字會被明確地揭示，其中“+/–”是指加或減。
“室溫”指的是溫度由10℃到40℃。在一些實施例中，“室溫”指的是溫度由15℃到30℃；在另一些實施例中，“室溫”指的是溫度由18℃到25℃。 有益效果
本發明化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脫]喹㗁啉-2(3H)-酮的甲磺酸鹽晶型I不僅在溶解度、吸濕性、穩定性等產品性能參數方面表現良好，且在藥代動力學研究中也顯示出明顯的優勢，給藥後能迅速吸收，表現出良好的代謝性質，暴露量AUC和最大血藥濃度C max都表現良好，具有較好的口服吸收特性，在提高藥物的藥效、減少用藥劑量、節省成本等方面都具有重要的意義。
具體實施方式
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
本發明化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脫]喹㗁啉-2(3H)-酮，以下簡稱化合物A，結構式為 ， 其游離鹼參照國際專利申請PCT/CN2021/122546中實施例1-A的製備方法製得。 化合物 A 的鹽晶型研究
實驗儀器：
X射線粉末繞射 (XRPD) 型號 D2 phaser
廠家 德國布魯克
輻射源 銅靶
電壓/電流 30k V/10 mA
掃描範圍 3 °-60 °(2θ值)
掃描速率 0.01 °/ 0.3s (2θ值)
差示掃描量熱儀(DSC) 儀器型號 DSC 3500
廠家 德國耐馳
測量範圍 25-300 ℃
升溫速率 10 K/min
保護氣 N 2(20 mL/min)
吹掃氣 N 2(20 mL/min)
熱重分析儀 (TGA) 儀器型號 TG 209F3
廠家 德國耐馳
測量範圍 30-700 ℃
升溫速率 20 K/min
保護氣 N 2(20 mL/min)
吹掃氣 N 2(20 mL/min)
動態水蒸氣吸附儀 (DVS) 儀器型號 SMS DVS Intrinsic
廠家 SMS公司
穩定速率 0.02%/min
測量步長 10%
測量範圍 0-95-0% RH
循環模式 全循環
循環次數 2
高效液相層析儀 (HPLC) 儀器型號 LC-20AD
廠家 日本島津公司
分析天平 儀器型號 SQP-十萬分之一天平
廠家 賽多利斯科學儀器(北京)有限公司
恆溫加熱 磁力攪拌器 儀器型號 KMS-151E
廠家 精鑿科技(上海)有限公司
鼓風乾燥箱 儀器型號 DHG-9055A
廠家 上海一恆科學儀器有限公司
1 、化合物 A 酸式鹽的製備1.1化合物A甲磺酸鹽晶型Ⅰ的製備
在25 mL圓底燒瓶中加入化合物A游離鹼(132 mg，0.31 mmol)，乙酸乙酯(1.0 mL)，通入氮氣，於室溫攪拌溶解至澄清。然後加入1M的甲磺酸-乙酸乙酯溶液(0.25 mL，0.25 mmol)，攪拌反應半小時。抽濾，濾餅室溫真空乾燥5小時，得到類白色固體，其被鑒定為化合物A甲磺酸鹽晶型Ⅰ(68 mg)。
經檢測分析，其具有如圖1所示的XRPD圖，如圖2所示的DSC圖及如圖3所示的TGA圖。結合其DSC和TGA的結果分析可知其為非溶劑合物，且化合物A和甲磺酸鹽的莫耳比例約為1:1。 2 、溶解度實驗2.1實驗目的：
研究化合物A游離鹼和化合物A甲磺酸鹽晶型I在水中的溶解度大小，為鹽可成藥性評估提供依據。 2.2實驗方案：
秤取過量化合物A游離鹼和甲磺酸鹽晶型I放置於不同10 mL離心管中，加入1 mL去離子水，封口膜密閉，恆溫震盪培育37℃，150 rpm搖晃24h後，過0.45 μm有機濾頭後稀釋進樣，HPLC分析。 2.3 實驗結果：溶解度結果如下表2所示。 表2
樣品名稱 溶解度(mg/mL)
游離鹼 0.08
甲磺酸鹽晶型I ＞ 88.48
2.4實驗結論：
由上述數據可知化合物A甲磺酸鹽晶型I在水介質中的溶解度相對化合物A游離鹼顯著提高。 3 、固體穩定性實驗3.1實驗目的：
研究化合物A甲磺酸鹽晶型I在高溫密閉條件下的物理化學穩定性。 3.2實驗方案：
秤取適量化合物A甲磺酸鹽晶型I，置於秤量皿中，密閉，放置在60℃穩定性試驗箱中10天，在0天、3天、7天及10天時混合均勻後取樣，甲醇溶解後，HPLC有關物質方法檢測含量及雜質變化情況，另外，分別檢測樣品前後的XRPD圖譜進行對比分析。 3.3實驗結果：穩定性結果如下表3所示。 表3
樣品 總雜增加含量(%) 結束試驗後晶型XRPD
3天 7天 10天
化合物A甲磺酸鹽晶型I ＜0.1 ＜0.1 0.28 未變
3.4實驗結論： 以上數據表明，本發明的化合物A甲磺酸鹽晶型I在高溫密閉條件下均具有良好的穩定性，且XRPD圖譜未發生改變。 4 、吸濕性實驗4.1實驗目的：
研究化合物A甲磺酸鹽晶型I的吸濕潮解性能。 4.2實驗方案：
在室溫25℃條件下，將化合物A甲磺酸鹽晶型I 30.68 mg置於DVS樣品盤內進行測試。另外分別檢測樣品前後的XRPD圖譜進行對比分析。 4.3實驗結果：
化合物A甲磺酸鹽晶型I的DVS圖如圖4所示，圖中兩條曲線分別代表吸附曲線和脫附曲線，由於脫附時可能存在滯後現象，導致兩條曲線不重合。圖4顯示樣品在相對濕度(RH)為0%-80%之間，隨著濕度的增加，質量變化ΔW%小於2%，表明樣品略有吸濕性。 4.4 實驗結論：
化合物A甲磺酸鹽晶型I在RH 80%，25℃條件下的吸濕增重在0.2%-2%之間，略有吸濕性，且XRPD圖譜未發生改變，晶型穩定。 5 、藥代動力學實驗5.1 試驗目的：
對雌性SD大鼠進行經口灌胃給藥，測定化合物A甲磺酸鹽晶型I在大鼠中的血藥濃度，計算PK參數，對其進行藥代動力學評價。 5.2 試驗材料：
(1)試驗樣品：本發明化合物A甲磺酸鹽晶型I，自製。
(2)試驗動物：SD大鼠，SPF級，雌性，上海斯萊克實驗動物有限責任公司。 5.3 試驗方案： (1)給藥資訊：
藥物配製：取受試樣品，加入生理鹽水並進行超音波。給藥途徑：經口灌胃給藥；給藥劑量：15 mg/kg；給藥頻率及期限：單次給藥。 (2)試驗方法：
將SD大鼠按體重分層後隨機分組，每組3隻大鼠，試驗前過夜禁食。分別經口灌胃給藥，在0、0.167、0.333、0.5、1、2、4、7和10小時，於大鼠頸靜脈或眼眶靜脈取血250 μL至含有抗凝劑肝素鈉的樣品管並置於濕冰中，4000 r·min -1離心10 min，分離血漿進行LC-MS分析。 5.4 試驗結果與分析：
將所測得的血藥濃度-時間數據代入Winnonlin 8.2程式計算主要藥動學參數。T max和C max採用實測值，採用梯形法計算AUC 0-t值和AUC inf值，以半對數作圖法，由消除相末端濃度點計算 t 1/2。具體結果如下表4所示。 表4 化合物A甲磺酸鹽的大鼠藥代實驗結果
組別 t 1/2(h) C max(ng/mL) T max(h) AUC (inf)(ng•h/mL) AUC (0-t)(ng•h/mL)
甲磺酸鹽晶型I 1.9 536.0 1.0 2088.4 2021.6
5.5 試驗結論：
從表中實驗結果可以看出，本發明化合物A甲磺酸鹽晶型I給藥後能迅速吸收，表現出良好的代謝性質，暴露量AUC和最大血藥濃度C max都表現良好。
圖1為(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脫]喹㗁啉-2(3H)-酮甲磺酸鹽晶型Ⅰ的XRPD圖示。
圖2為(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脫]喹㗁啉-2(3H)-酮甲磺酸鹽晶型Ⅰ的DSC圖示。
圖3為(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脫]喹㗁啉-2(3H)-酮甲磺酸鹽晶型Ⅰ的TGA圖示。
圖4為(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脫]喹㗁啉-2(3H)-酮甲磺酸鹽晶型Ⅰ的DVS圖示。

Claims (9)

  1. 化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脫]喹㗁啉-2(3H)-酮的酸式鹽，其特徵在於，所述酸式鹽為甲磺酸鹽。
  2. 根據請求項1所述的酸式鹽，其特徵在於，所述酸式鹽中甲磺酸的個數為0.5-2，優選為0.8-1.2，優選為1。
  3. 根據請求項1或2所述的酸式鹽，其特徵在於，所述酸式鹽為晶型，優選為甲磺酸鹽晶型Ⅰ，其X-射線粉末繞射圖譜包含位於2θ為5.83±0.2°、12.75±0.2°、22.56±0.2°處的繞射峰；優選其X-射線粉末繞射圖譜包含位於2θ為5.83±0.2°、12.75±0.2°、18.34±0.2°、19.24±0.2°、22.56±0.2°處的繞射峰；優選其X-射線粉末繞射圖譜包含位於2θ為5.83±0.2°、8.29°±0.2°、12.75±0.2°、14.43±0.2°、16.76±0.2°、17.64±0.2°、18.34±0.2°、19.24±0.2°、19.71±0.2°、22.56±0.2°處的繞射峰；優選其X-射線粉末繞射圖譜包含位於2θ為5.83±0.2°、8.29±0.2°、8.86±0.2°、11.71±0.2°、12.75±0.2°、13.73±0.2°、14.43±0.2°、15.35±0.2°、16.51±0.2°、16.76±0.2°、17.64±0.2°、18.00±0.2°、18.34±0.2°、18.81±0.2°、19.24±0.2°、19.71±0.2°、19.98±0.2°、20.53±0.2°、21.85±0.2°、22.56±0.2°、23.05±0.2°、23.29±0.2°、23.82±0.2°、24.06±0.2°、24.99±0.2°、25.32±0.2°、26.70±0.2°、27.47±0.2°、29.67±0.2°、32.79±0.2°處的繞射峰。
  4. 根據請求項1-3中任一項所述的酸式鹽，其特徵在於，所述酸式鹽為甲磺酸鹽晶型Ⅰ，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖1所示。
  5. 根據請求項1-4中任一項所述的酸式鹽，其特徵在於，所述酸式鹽為甲磺酸鹽晶型Ⅰ，其DSC圖譜在195.77±5℃有吸熱峰，優選具有如圖2所示的DSC圖譜，和/或者具有如圖3所示的TGA圖譜。
  6. 製備請求項1-5中任一項所述酸式鹽的方法，其特徵在於，具體包括如下步驟： (1)    秤取適量的化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脫]喹㗁啉-2(3H)-酮游離鹼，用溶劑1溶解； (2)    秤取適量的甲磺酸，任選地，用溶劑2溶解；所述甲磺酸的量優選0.5-1.0當量； (3)    將上述兩者混合，攪拌析晶，抽濾，真空乾燥得到目標產物； 其中： 所述的溶劑1和溶劑2各自獨立地選自水、甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、冰醋酸、丙酮、丁酮、3-戊酮、正己烷、環己烷、正庚烷、異丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二氧六環、1,2-二氧六環、苯或甲苯；上述溶劑1和溶劑2使用時需互溶。
  7. 一種藥物組成物，其包含治療有效劑量的請求項1-5中任一項所示的酸式鹽或其組合，以及一種或多種藥學上可接受的載劑或賦形劑。
  8. 根據請求項1-5中任一項所示的酸式鹽，或請求項7所述的藥物組成物在製備涉及或調節5-羥色胺受體、5-羥色胺轉運蛋白和/或多巴胺受體的藥物中的用途；優選在製備涉及或調節5-HT2A受體、5-羥色胺轉運蛋白、多巴胺D1受體和/或多巴胺D2受體的藥物中的用途，更優選在製備涉及或調節5-HT2A受體和/或多巴胺D2受體的藥物中的用途。
  9. 根據請求項1-5中任一項所示的酸式鹽，或請求項7所述的藥物組成物在製備治療神經精神類疾病的藥物中的用途，所述神經精神類疾病選自抑鬱症、焦慮症、癡呆症、精神分裂症、睡眠障礙、運動障礙、癡呆症患者的行為障礙、帕金森病、阿茲海默氏症、偏頭痛、多動症、強迫症、社交恐懼症、神經退行性疾病、雙相情感障礙、創傷後壓力症候群、成癮性疾病、戒斷症候群或注意力缺陷中的一種或多種，優選抑鬱症、焦慮症、癡呆症、精神分裂症、睡眠障礙、運動障礙、癡呆症患者的行為障礙、神經退行性疾病或雙相情感障礙中的任意一種或多種；所述的抑鬱症例如重度抑鬱症，所述的多動症例如注意力缺陷多動症。
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RU2728787C2 (ru) * 2014-04-04 2020-07-31 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения
WO2017117514A1 (en) * 2015-12-31 2017-07-06 Tung Roger D Deuterated iti-007
RU2767410C2 (ru) * 2017-03-24 2022-03-17 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Новые композиции и способы
IL301847A (en) * 2020-10-09 2023-06-01 Shujing Biopharma Co Ltd A modified heterocyclic γ-carboline derivative, a method of preparation thereof, its intermediate form and its use

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