TW202120509A - 活化素受體樣激酶抑制劑之鹽及晶體形式 - Google Patents

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黛布拉 馬賽克
戈登 威爾基
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勞倫 麥凱克恩
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多米尼克 席格
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Abstract

揭示了由以下結構式表示之化合物(I)之各種鹽形式及其相應的醫藥組成物。

Description

活化素受體樣激酶抑制劑之鹽及晶體形式
活化素受體樣激酶-2(ALK2)由活化素A受體I型基因(ACVR1)編碼。ALK2為骨形態發生蛋白(BMP)途徑中之絲胺酸/蘇胺酸激酶(Shore等人，Nature Genetics 2006，38：525-27)。ALK2抑制劑及ALK2之突變形式具有治療許多疾病之潛力，包括進行性骨化性纖維發育不良(fibrodysplasia ossificans progressiva；FOP)；異位骨化(HO)，例如由重大外科手術、外傷(諸如頭部或爆炸傷)、長期固定或嚴重燒傷誘發之異位骨化；瀰漫型內因性橋腦神經膠質瘤(DIPG)，一種罕見的腦癌形式；及與慢性炎性、傳染性或腫瘤性疾病相關之貧血。
美國專利第10,233,186號(其全部教導以引用方式併入本文)揭示有效的、高選擇性的ALK2抑制劑及ALK2之突變形式。美國專利第10,233,186號中揭示的一種抑制劑之結構在本文中稱為「化合物(I)」，如下所示：
Figure 02_image001
化合物(I)
醫藥活性劑(諸如化合物(I))之成功開發通常需要鑑定具有能夠在合成後立即進行分離及純化之特性的固體形式，該固體形式可大規模製造，並且可長期保存，而只有最少的水分吸收、分解或轉化為其他固體形式，其適於調配並且在向個體投與後可易於吸收(例如 ，溶於水及胃液)。
現已發現，化合物(I)之遊離鹼在潮濕環境中係物理不穩定的，並且在暴露於水時傾向於膠黏。結果，發現當以生產規模製備時，化合物(I)難以分離。
現亦發現1.5:1琥珀酸鹽(亦即 倍半琥珀酸鹽)、1:1鹽酸鹽(1:1鹽酸鹽)及 1:1反丁烯二酸鹽(1:1反丁烯二酸鹽)可在明確定義之條件下結晶以提供非吸濕性晶形(參見 實例2-7)。這三種鹽在水中及在人工胃液中亦具有良好的溶解性(參見表2)，具有高熔點起始並且適合大規模合成。1.5:1琥珀酸鹽之另一優點在於它以單一多晶型物形式存在，並且在低於其熔點下不發生熱轉變，表明高度的晶形穩定性(參見 實例2.4)。名稱 「1:1」為酸(鹽酸或反丁烯二酸)與化合物(I)之間的莫耳比；且名稱 「1.5:1」為酸(琥珀酸)與化合物(I)之間的莫耳比。由於琥珀酸上之兩個羧酸基團及化合物(I)中之三個鹼性氮原子，可能有多種化學計量。例如，化合物(I)同時形成1:1鹽酸鹽與2:1鹽酸鹽。化合物(I)之1:1鹽酸鹽在本文中稱為 「1:1化合物(I)HCl」；且1.5:1琥珀酸鹽在本文中稱為 「1.5:1化合物(I)倍半琥珀酸鹽」。
藉由用十三種不同的酸進行鹽篩選，鑑定出化合物(I)HCl、化合物(I)反丁烯二酸鹽及化合物(I)倍半琥珀酸鹽(參見 實例1)。自此鹽篩選中，僅鑑定出八種晶形。結晶鹽係用苯磺酸、苯甲酸、反丁烯二酸、HCl(1及2莫耳當量)、順丁烯二酸、水楊酸及琥珀酸形成。自這八種鹽中，發現苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽及2:1 HCl因為其結晶度低且在潮濕環境下(潮解)不穩定而不合適；發現苯甲酸鹽由於水溶性不良及熔化時質量損失高而不合適；並且發現水楊酸鹽由於水溶性不良、熔化時質量損失高及可能的多晶型而不合適。
在一態樣中，本揭露提供一種化合物(I)之琥珀酸鹽，其中化合物(I)與琥珀酸之間的莫耳比為1:1.5。如上所述，此鹽在本文中亦稱為「1.5:1化合物(I)倍半琥珀酸鹽」。
在另一態樣中，本揭露提供一種化合物(I)之HCl鹽，其中化合物(I)與HCl酸之間的莫耳比為 1:1。如上所述，此鹽在本文中亦稱為 「1:1化合物(I)HCl鹽」。
在又一態樣中，本揭露提供一種化合物(I)之反丁烯二酸鹽，其中化合物(I)與反丁烯二酸之間的莫耳比為 1:1。此鹽在本文中亦稱為 「1:1化合物(I)反丁烯二酸鹽」。
在另一態樣中，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含1.5:1化合物(I)倍半琥珀酸鹽(或1:1化合物(I)HCl鹽或1:1化合物(I)反丁烯二酸鹽)及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
本揭露提供一種治療或改善個體中之進行性骨化性纖維發育不良之方法，其包含向有此需要之該個體投與醫藥學有效量的本文揭示之鹽或相應的醫藥組成物。
本揭露提供一種治療或改善個體中之瀰漫型內因性橋腦神經膠質瘤之方法，其包含向有此需要之該個體投與醫藥學有效量的本文揭示之鹽或相應的醫藥組成物。
本揭露亦提供一種抑制個體中之異常ALK2活性的方法，其包含向有此需要之該個體投與醫藥學有效量的本文揭示之鹽或相應的醫藥組成物。
本揭露亦提供本揭露之鹽或其包含該鹽之醫藥組成物在上述本揭露之任何方法中的用途。在一實施例中，提供用於本文所述的本揭露之任何方法中的本揭露之鹽或其包含該鹽之醫藥組成物。在另一實施例中，提供本揭露之鹽或其包含該鹽之醫藥組成物在製造用於所述揭露之任何方法之藥劑中的用途。
相關申請案之交互參考
本申請案主張2019年8月13日申請之美國臨時申請案第62/885,977號之優先權。前述申請案之全部內容以引用之方式併入本文。
本揭露係關於化合物(I)之新穎琥珀酸鹽(亦即 1:1.5倍半琥珀酸鹽)、化合物(I)之新穎鹽酸鹽(亦即 1:1鹽酸鹽及新穎反丁烯二酸鹽(亦即 1:1反丁烯二酸鹽)以及上述每種之多晶型物。
「水合形式」係指呈遊離鹼或鹽之化合物(I)之固體或晶形，其中水與遊離鹼化合物(I)或相應鹽以化學計量比(例如 ，化合物(I):水之莫耳比為1:1或1:2)合併作為固體或晶體之組成部分。「非水合形式」係指水與化合物(I)之遊離鹼或化合物(I)之相應鹽之間沒有化學計量比之形式，並且水實質上不(例如 ，按卡費分析計小於10重量%)以固體形式存在。本揭露中所揭示之新固體形式包括水合形式及非水合形式。
如本文所用，「結晶」係指具有晶體結構之固體，其中各個分子具有高度均勻規則的三維構型。
所揭示之結晶化合物(I)鹽可為單晶形之晶體或不同單晶形之晶體的混合物。單晶形意謂化合物(I)為單一晶體或複數個晶體，其中每個晶體具有相同晶形。
對於本文揭示之化合物(I)之晶形，至少特別重量百分比之1.5:1化合物(I)鹽呈單晶形。特別的重量百分比包括85重量%、86重量%、87重量%、88重量%、89重量%、90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%、99重量%、99.5重量%、99.9%，或70重量%-75重量%、75重量%-80重量%、80重量%-85重量%、85重量%-90重量%、90重量%-95重量%、95重量%-100重量%、70-80重量%、80-90重量%、90-100重量%之化合物(I)鹽呈單晶形。應理解，此等值與範圍之間的所有值及範圍意欲由本揭露所涵蓋。
當將結晶化合物(I)鹽定義為指定百分比的化合物(I)鹽之一種特定晶形時，其餘部分係由非晶態形式及/或除指定的一或多種特定形式以外之晶形構成。單晶形之實例包括1.5:1化合物(I)倍半琥珀酸鹽(A型)、1:1化合物(I)HCl鹽(A型、D型、G型及I型)及化合物(I) 1:1反丁烯二酸鹽(A型、C型及D型) ，其特徵在於具有本文所討論之一或多種特性。
化合物(I)具有對掌性中心。本文所揭示的呈鹽及多晶型之化合物(I)相對於其他立體異構物呈至少80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%純的，亦即 ，立體異構物之重量與所有立體異構物之重量之比。
本文所揭示之結晶化合物(I)鹽呈現強的、獨特的XRPD圖式，其具有對應於以2θ計之角峰位置的尖銳峰及平坦基線，指示高度結晶之材料(例如，參見圖1)。本申請案中揭示之XRPD圖式係自銅輻射源(Cu Kα1；λ = 1.5406Å)獲得。1.5:1 化合物 (I) 倍半琥珀酸鹽晶形之表徵
在一實施例中，1.5:1化合物(I)倍半琥珀酸鹽呈單晶形A型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之8.5°、15.4°及21.3° ± 0.2處包含峰。在另一實施例中，A型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在選自以2θ計之4.3°、8.5°、14.0°、15.4°及21.3°±0.2處包含至少三個峰(或四個峰)。在另一實施例中，A型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.3°、8.5°、14.0°、15.4°及21.3°±0.2處包含峰。在又一實施例中，A型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.3°、6.7°、8.5°、12.8°、14.0°、15.4°、17.0°及21.3°±0.2處包含峰。在又一實施例中，A型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.3°、6.7°、8.5°、12.8°、14.0°、15.4°、15.7°、16.6°、17.0°、18.1°、19.4°、19.8°、20.1°、20.7°、21.3°、22.3°、25.0°、29.1°及34.4° ± 0.2處包含峰。在又一實施例中，A型之特徵在於X射線粉末繞射圖式實質上類似於圖1。
在晶體學領域中眾所周知，對於任何給定晶形，由於諸如溫度變化、樣品位移以及是否存在內標等因素，角峰位置可能會略有變化。在本揭露中，角峰位置之變化以2θ計為±0.2。另外，由於用於XRPD分析之樣品製備中的微晶尺寸及非隨機微晶取向之差異，給定晶形之相對峰強度可能改變。在此項技術中眾所周知，此可變性將解釋上述因素，而不會妨礙對晶形之明確鑑定。
在另一實施例中，1.5:1化合物(I)倍半琥珀酸鹽A型之特徵在於示差掃描量熱儀(DSC)之峰值相變溫度為177±2℃。1:1 化合物 (I) 鹽酸鹽晶形之表徵
在一實施例中，A型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在選自以2θ計之12.9°、17.0°、19.0°、21.1°及22.8°±0.2處包含至少三個峰(或四個峰)。在另一實施例中，1:1化合物(I)鹽酸鹽為單晶形A型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之12.9°、17.0°、19.0°、21.1°及22.8°±0.2處包含峰。在另一實施例中，A型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之12.9°、13.8°、15.1°、17.0°、19.0°、19.6°、21.1°及22.8° ± 0.2處包含峰。在又一實施例中，A型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之5.7°、10.1°、12.6°、12.9°、13.8°、15.1°、17.0°、19.0°、19.6° 、20.3°、21.1°、22.1°、22.8°、23.4°、24.0°、24.8°、25.5°、26.1°及28.6° ± 0.2處包含峰。在又一實施例中，A型之特徵在於X射線粉末繞射圖式實質上類似於圖8。
在另一實施例中，1:1化合物(I)鹽酸鹽A型之特徵在於示差掃描量熱儀(DSC)之峰值相變溫度為207±2℃。
在一實施例中，1:1化合物(I)鹽酸鹽為單晶形D型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在選自以2θ計之10.8°、16.9°、18.8°、22.1°及24.7° ± 0.2處包含至少三個峰(或四個峰)。在另一實施例中，1:1化合物(I)鹽酸鹽為單晶形D型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之10.8°、16.9°、18.8°、22.1°及24.7° ± 0.2處包含峰。在另一實施例中，D型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之10.8°、13.3°、16.9°、18.8°、22.1°及24.7° ± 0.2處包含峰。在又一實施例中，D型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之10.8°、13.1°、13.3°、16.6°、16.9°、17.4°、18.8°、20.8°、22.1°及24.7° ± 0.2處包含峰。在又一實施例中，D型之特徵在於X射線粉末繞射圖式實質上類似於圖15。
在另一實施例中，1:1化合物(I)鹽酸鹽D型之特徵在於示差掃描量熱儀(DSC)之峰值相變溫度為207±2℃。
在一實施例中，1:1化合物(I)鹽酸鹽為單晶形G型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在選自以2θ計之10.2°、12.8°、16.7°、17.4°、18.4°及22.5° ± 0.2處包含至少三個峰(或四個峰)。在另一實施例中，1:1化合物(I)鹽酸鹽為單晶形G型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之10.2°、12.8°、16.7°、17.4°、18.4°及22.5° ± 0.2處包含峰。在另一實施例中，G型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之10.2°、12.8°、16.7°、17.4°、18.4°、21.3°、22.0°、22.5°及24.3° ± 0.2處包含峰。在又一實施例中，G型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之10.2°、12.8°、14.9°、16.7°、17.4°、18.4°、20.5°、21.3°、22.0°、22.5°及24.3° ± 0.2處包含峰。在又一實施例中，D型之特徵在於X射線粉末繞射圖式實質上類似於圖18。
在另一實施例中，1:1化合物(I)鹽酸鹽G型之特徵在於示差掃描量熱儀(DSC)之峰值相變溫度為175±4℃及197±4℃。
在一實施例中，1:1化合物(I)鹽酸鹽為單晶形I型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在選自以2θ計之5.4°、8.2°、16.3°、16.5°、18.4°及21.5° ± 0.2處包含至少三個峰(或四個峰)。在另一實施例中，1:1化合物(I)鹽酸鹽為單晶形I型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之5.4°、8.2°、16.3°、16.5°、18.4°及21.5° ± 0.2處包含峰。在另一實施例中，I型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之5.4°、8.2°、13.1°、16.3°、16.5°、18.4°及21.5° ± 0.2處包含峰。在又一實施例中，I型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之5.4°、8.2°、10.2°、13.1°、16.3°、16.5°、17.1°、18.4°、21.5°及21.8° ± 0.2處包含峰。在又一實施例中，I型之特徵在於X射線粉末繞射圖式實質上類似於圖21。
在另一實施例中，1:1化合物(I)鹽酸鹽I型之特徵在於示差掃描量熱儀(DSC)之峰值相變溫度為187±4℃及200±4℃。2:1 化合物 (I) 鹽酸鹽晶形之表徵
在一實施例中，2:1化合物(I)鹽酸鹽為單晶形B型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在選自以2θ計之10.6°、17.0°、18.3°、20.9°及21.1° ± 0.2處包含至少三個峰(或四個峰)。在一實施例中，2:1化合物(I)鹽酸鹽為單晶形B型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之10.6°、17.0°、18.3°、20.9°及21.1° ± 0.2處包含峰。在另一實施例中，2:1化合物(I)鹽酸鹽B型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之10.6°、12.7°、15.8°、17.0°、18.3°、18.9°、20.9°、21.1°及22.0° ± 0.2處包含峰。在又一實施例中，2:1化合物(I)鹽酸鹽B型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之7.8°、8.6°、10.6°、11.9°、12.7°、13.3°、15.4°、15.8°、16.5°、17.0°、18.3°、18.9°、19.7°、20.9°、21.1°、22.0°、22.6°、24.5°、26.7°、27.1°、28.9°及29.7° ± 0.2處包含峰。在又一實施例中，2:1化合物(I)鹽酸鹽B型之特徵在於X射線粉末繞射圖式實質上類似於圖25。1:1 化合物 (I) 反丁烯二酸鹽晶形之表徵
在一實施例中，1:1化合物(I)反丁烯二酸鹽為單晶形A型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在選自以2θ計之5.7°、15.3°、16.9°、22.4°及23.0° ± 0.2處包含至少三個峰(或四個峰) 。在一實施例中，1:1化合物(I)反丁烯二酸鹽為單晶形A型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之5.7°、15.3°、16.9°、22.4°及23.0° ± 0.2處包含峰。在另一實施例中，A型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之5.7°、7.5°、9.8°、10.3°、12.3°、15.3°、16.9°、17.5°、22.4°及23.0° ± 0.2處包含峰。在又一實施例中，A型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之5.7°、7.5°、9.8°、10.3°、11.2°、12.3°、14.8°、15.3°、16.2°、16.9°、17.2°、17.5°、18.3°、18.8°、19.9°、20.7°、21.5°、22.4°、23.0°、23.5°及25.8° ± 0.2處包含峰。在又一實施例中，A型之特徵在於X射線粉末繞射圖式實質上類似於圖26。
在另一實施例中，1:1化合物(I)反丁烯二酸鹽A型之特徵在於示差掃描量熱儀(DSC)之峰值相變溫度為224±2℃。
在一實施例中，1:1化合物(I)反丁烯二酸鹽為單晶形C型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在選自以2θ計之6.3°、9.0°、13.5°、18.9°及22.5° ± 0.2處包含至少三個峰(或四個峰)。在一實施例中，1:1化合物(I)反丁烯二酸鹽為單晶形C型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之6.3°、9.0°、13.5°、18.9°及22.5° ± 0.2處包含峰。在另一實施例中，C型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.5°、6.3°、9.0°、13.5°、14.7°、18.9°、19.7°、21.0°、22.5°及23.6° ± 0.2處包含峰。在又一實施例中，C型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.5°、6.3°、7.4°、9.0°、13.5°、14.7°、16.2°、16.8°、17.4°、17.8°、18.4°、18.9°、19.7°、21.0°、22.5°、23.6°、25.5°、26.2°、27.5°及28.3° ± 0.2處包含峰。在又一實施例中，C型之特徵在於X射線粉末繞射圖式實質上類似於圖29。
在一實施例中，1:1化合物(I)反丁烯二酸鹽為單晶形D型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在選自以2θ計之4.6°、11.0°、18.5°、20.5°及21.0° ± 0.2處包含至少三個峰(或四個峰)。在一實施例中，1:1化合物(I)反丁烯二酸鹽為單晶形D型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.6°、11.0°、18.5°、20.5°及21.0° ± 0.2處包含峰。在另一實施例中，D型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.6°、11.0°、15.1°、18.5°、19.4°、20.5°、21.0°及25.0° ± 0.2處包含峰。在又一實施例中，D型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.6°、11.0°、12.0°、14.3°、15.1°、18.5°、19.4°、20.5°、21.0°、22.8°、23.6°及25.0° ± 0.2處包含峰。在又一實施例中，D型之特徵在於X射線粉末繞射圖式實質上類似於圖30。
在一實施例中，1:1化合物(I)反丁烯二酸鹽為單晶形C型，與D型混合，其中C型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在選自以2θ計之6.3°、9.0°、13.5°、18.9°及22.5° ± 0.2處包含至少三個峰(或四個峰)；且D型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在選自以2θ計之4.6°、11.0°、18.5°、20.5°及21.0° ± 0.2處包含至少三個峰(或四個峰)。
在一實施例中，1:1化合物(I)反丁烯二酸鹽為單晶形C型，與D型混合，其中C型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之6.3°、9.0°、13.5°、18.9°及22.5° ± 0.2處包含峰；且D型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.6°、11.0°、18.5°、20.5°及21.0° ± 0.2處包含峰。
在一實施例中，1:1化合物(I)反丁烯二酸鹽為單晶形C型，與D型混合，其中C型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.5°、6.3°、9.0°、13.5°、14.7°、18.9°、19.7°、21.0°、22.5°及23.6° ± 0.2處包含峰；且D型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.6°、11.0°、15.1°、18.5°、19.4°、20.5°、21.0°及25.0° ± 0.2處包含峰。
在一實施例中，1:1化合物(I)反丁烯二酸鹽為單晶形C型，與D型混合，其中C型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.5°、6.3°、7.4°、9.0°、13.5°、14.7°、16.2°、16.8°、17.4°、17.8°、18.4°、18.9°、19.7°、21.0°、22.5°、23.6°、25.5°、26.2°、27.5°及28.3° ± 0.2處包含峰；且D型之特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.6°、11.0°、12.0°、14.3°、15.1°、18.5°、19.4°、20.5°、21.0°、22.8°、23.6°及25.0° ± 0.2處包含峰。醫藥組成物
本揭露之醫藥組成物包含本文所述的化合物(I)之鹽或其晶形以及一或多種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。術語「醫藥學上可接受之載劑」係指參與攜帶或運輸任何主題組成物或其組分的醫藥學上可接受之材料、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。每種載劑必須在與主題組成物及其組分相容且不傷害患者之意義上為「可接受之」。可用作醫藥學上可接受之載劑之材料之一些實例包括：(1)糖類，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)黃芪粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油類，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇類，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14) 緩沖劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中使用之其他無毒相容性物質。
本揭露之組成物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、直腸、鼻、頰、陰道或藉由植入儲庫投與。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病變內及顱內注射或輸注技術。在一實施例中，本揭露之組成物經口、腹膜內或靜脈內投與。本揭露之組成物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術已知之技術使用合適的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用之可接受之媒劑及溶劑尤其為水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外，習慣上將無菌、非揮發性油用作溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。脂肪酸，諸如油酸及其甘油酯衍生物適用於製備可註射劑，天然醫藥學上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，特別是其聚氧乙烯化形式，亦適用於製備可註射劑。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或類似的分散劑，其通常用於調配醫藥學上可接受之劑型，包括乳液及懸浮液。出於調配目的，亦可使用其他常用之界面活性劑，諸如Tween、Spans及其他乳化劑或生物利用度增強劑，其通常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型。
本揭露之醫藥學上可接受之組成物可以任何口服可接受之劑型經口投與，包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在供經口使用之錠劑的情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦通常添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。對於以膠囊形式進行之經口投藥，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當水性懸浮液係供經口使用所需時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。必要時，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
替代地，本揭露之醫藥學上可接受之組成物可以供直腸投與之栓劑形式投與。它們可藉由將試劑與合適的無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下呈固體，但在直腸溫度下呈液體，因此將在直腸中融化以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本揭露之醫藥學上可接受之組成物亦可局部投與，特別是當治療靶標包括局部應用容易達到之區域或器官時，包括眼、皮膚或下腸道之疾病。針對此等區域或器官中之每個容易製備合適的局部調配物。下腸道之局部應用可以直腸栓劑調配物(參見上文)或合適的灌腸調配物形式進行。亦可使用局部經皮貼劑。
對於局部應用，可將醫藥學上可接受之組成物調配成含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的合適之軟膏。用於本揭露化合物之局部投與之載劑包括但不限於礦物油、液體石蠟、白石蠟、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水。替代地，可將醫藥學上可接受之組成物調配成含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的活性組分之合適的洗劑或霜劑。合適的載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
本揭露之醫藥學上可接受之組成物亦可藉由鼻氣溶膠或吸入投與。此類組成物係根據醫藥調配領域中熟知之技術製備，並且可使用苯甲醇或其他合適的防腐劑、吸收促進劑(以提高生物利用度)、氟碳化合物及/或其他習知增溶劑或分散劑於鹽水中製備成溶液。
可與載劑組合以產生呈單一劑型之組成物的本揭露化合物之量將視所治療之宿主、特定投藥模式及投與單一劑型之人所判定之其他因素而變化。劑量
本文所述的化合物(I)之鹽或其晶形之毒性及治療功效可藉由細胞培養或實驗動物中之標準醫藥程序來確定。LD50 為50%群體致死之劑量。ED50 為50%群體治療有效之劑量。毒性與治療效果之間的劑量比(LD50 / ED50 )為治療指數。呈現出大治療指數的化合物(I)之鹽或其晶形為較佳的。儘管可使用呈現出毒副作用的本文所述之化合物(I)之鹽或其晶形，但應注意設計一種遞送系統，該系統將這類鹽或晶形靶向受累及之組織部位，以便最小化對未受感染細胞之潛在損害，從而減少副作用。
自細胞培養檢定及動物研究獲得之資料可用於調配供人類使用之劑量範圍。此類鹽或晶形之劑量可在循環濃度範圍內，包括幾乎沒有或沒有毒性之ED50 。劑量可在此範圍內變化，視所採用之劑型及所利用之投藥途徑而定。對於本文所述之化合物(I)之任何鹽或其晶形，治療有效劑量最初可由細胞培養檢定估計。可在動物模型中調配劑量以達成循環血漿濃度範圍，該範圍包括如細胞培養中所確定之IC50 (亦即 達成症狀之一半最大抑制的測試化合物之濃度)。此類資訊可用於更準確地確定對人類有用之劑量。血漿中之水準可例如藉由高效液相層析法量測。
亦應瞭解用於任何具體個體之特定劑量及治療方案將視以下多種因素而定，包括但不限於所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排泄速率、藥物組合及主治醫師之判斷以及所治療特定疾病之嚴重程度。本揭露之化合物(I)之鹽或晶形在組成物中之量亦將視組成物中之特定化合物而定。治療方法
「個體」為哺乳動物，較佳為人類，但亦可為需要獸醫治療之動物，例如 伴侶動物(例如 狗、貓及其類似物)、農場動物(例如 奶牛、綿羊、豬、馬及其類似物) 以及實驗動物(例如 大鼠、小鼠、豚鼠及其類似物)。
用有效量的本揭露之化合物對個體之「治療」方案可由單次投藥組成，或替代地包括一系列應用。例如，1:1化合物(I)反丁烯二酸鹽及1:1化合物(I)順丁烯二酸鹽可每週至少投與一次。然而，在另一實施例中，對於給定治療，化合物可自每週約一次至每天一次向個體投與。治療期之長度視以下多種因素而定，諸如疾病之嚴重程度、個體之年齡、本揭露化合物之濃度及活性或其組合。亦應理解，用於治療或預防之化合物之有效劑量可在特定治療或預防方案過程中增加或減少。劑量之變化可藉由此項技術已知之標準診斷檢定得到並且變得顯而易知。在一些情況下，可能需要長期投藥。
ALK2中之突變會導致該激酶活性異常，並與各種疾病有關。本文所揭示之化合物(I)、其鹽及晶形抑制突變ALK2基因，例如 導致具有胺基酸修飾的ALK2酶之表現的突變ALK2基因。在另一態樣中，本文所揭示之化合物(I)、其鹽及晶形抑制野生型(WT)ALK2蛋白及ALK2蛋白之突變形式。出於本揭露之目的，在國家生物資訊中心(NCBI)網頁(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/) 上的ACVR1活化素A受體1型[ 智人(人類) ]; Entrez基因ID(NCBI)：90下找到ALK2之序列資訊。亦稱為：FOP；ALK2；SKR1；TSRI；ACTRI；ACVR1A；ACVRLK2；該序列資訊併入本文中。
在一實施例中，本揭露提供一種抑制個體中之異常ALK2活性之方法，該方法包含以下步驟：向有此需要之該個體投與醫藥學有效量之本文所述的化合物(I)或鹽、晶形或醫藥組成物。在一實施例中，異常ALK2活性係由ALK2基因中之突變引起，該突變導致具有選自以下中之一或多者之胺基酸修飾的ALK2酶之表現：L196P、PF197-8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、R325A、G328A、G328V、G328W、G328E、G328R、G356D及R375P。在一實施例中，ALK2酶具有胺基酸修飾R206H。
由於對ALK2之活性，本文所述的化合物(I)或鹽、晶形或醫藥組成物因此可用於治療患有與ALK2活性異常有關之病症的個體。在一實施例中，與異常ALK2活性有關之病症為進行性骨化性纖維發育不良。FOP診斷係基於大腳趾先天畸形(趾外翻)之存在及軟組織中纖維結節之形成。結節可能會或可能不會轉變為異位骨。此等軟組織病變常首先出現在頭部、頸部或背部。約97%之FOP個體具有相同的c.617G＞A；ACVR1(ALK2)基因中之R206H突變。賓夕法尼亞大學(the University of Pennsylvania)有一項基因測試(Kaplan等人，Pediatrics 2008，121(5)：e1295-e1300)。
其他常見的先天性異常包括拇指畸形、股骨短而狹窄、脛骨骨軟骨瘤及頸椎之融合小面關節。頸部之融合小面關節經常導致幼兒踩踏臀部而非爬行。FOP常常被誤診 (約80%；癌症或纖維瘤病)並且個體經常接受不適當的診斷程序，諸如使疾病惡化並導致永久性殘疾之活檢。
在一實施例中，本揭露提供一種治療或改善個體中之進行性骨化性纖維發育不良之方法，其包含向有此需要之該個體投與醫藥學有效量的本文所述之化合物(I)或鹽、晶形或醫藥組成物。
在一實施例中，與異常ALK2活性有關之病症為進行性骨化性纖維發育不良(FOP)，並且該個體具有ALK2基因中之突變，該突變導致具有選自以下中之一或多者之胺基酸修飾的ALK2酶之表現：L196P、PF197-8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、R325A、G328A、G328W、G328E、G328R、G356D及R375P。在此實施例之一態樣中，ALK2酶具有胺基酸修飾R206H。
本揭露包括鑑定及/或診斷個體之方法，該等個體係用本文所述之化合物(I)或鹽、晶形或醫藥組成物來治療。在一實施例中，本揭露提供一種偵測個體中與異常ALK2活性有關之病症例如 FOB的方法，其中該方法包括：a. 自個體例如 人類個體獲得樣品例如 血漿；及b. 偵測樣品中是否存在本文所述的ALK2基因中之一或多個突變。在另一實施例中，本揭露提供一種診斷個體中與異常ALK2活性有關之病症的方法，該方法包括：a. 自個體獲得樣品；b. 使用本文所述之偵測方法偵測樣品中是否存在本文所述的ALK2基因中之一或多個突變；及c. 當偵測到一或多個突變之存在時，診斷個體患有該病症。用於偵測突變之方法包括但不限於基於雜交之方法、基於擴增之方法、微陣列分析、流式細胞術分析、DNA定序、下一代定序(NGS)、引子延伸、PCR、原位雜交、點狀墨點及南方墨點。在一實施例中，本揭露提供一種診斷及治療個體中之與異常ALK2活性有關之病症的方法，該方法包含：a. 自個體獲得樣品；b. 偵測樣品中是否存在本文所述的ALK2基因中之一或多個突變；當偵測到樣品中之一或多個突變時，診斷個體患有該病症；及向經診斷之個體投與有效量的本文所述之化合物(I)、或鹽、晶形或醫藥組成物。在一實施例中，本揭露提供一種治療個體中之與異常ALK2活性有關之病症的方法，該方法包含a. 確定是否、已確定是否或正在接收以下資訊：個體具有本文所述的ALK2基因中之一或多個突變；b. 個體經鑑定為對本文所述的一或多種化合物或醫藥組成物有反應；及c. 向個體投與有效量的化合物(I)、或鹽、晶形或醫藥組成物。
在一實施例中，與異常ALK2活性有關之病症為腦腫瘤，例如 ，神經膠質瘤。在一實施例中，神經膠質瘤為瀰漫型內因性橋腦神經膠質瘤(DIPG)。在一實施例中，本揭露提供一種治療或改善個體中之瀰漫型內因性橋腦神經膠質瘤之方法，其包含向有此需要之該個體投與醫藥學有效量的本文所述之化合物(I)、或鹽、晶形或醫藥組成物。
在一實施例中，與異常ALK2活性有關之病症為瀰漫型內因性橋腦神經膠質瘤，並且個體具有ALK2基因中之突變，該突變導致具有選自以下中之一或多者之胺基酸修飾的ALK2酶之表現：R206H、G328V、G328W、G328E及G356D。在此實施例之一態樣中，ALK2酶具有胺基酸修飾R206H。
在一實施例中，與異常ALK2活性有關之病症為與炎症、癌症或慢性疾病有關之貧血。
在一實施例中，與異常ALK2活性有關之病症為外傷或手術誘發之異位骨化。
在一實施例中，本揭露之化合物與適用於治療有待治療之疾病例如 FOP的第二治療劑共同投與(作為組合劑型之一部分或作為在投與之前、依次、之後投與的單獨劑型)。在此實施例之一態樣中，本揭露之化合物與類固醇(例如 ，潑尼松)或其他抗過敏劑諸如奧馬珠單抗共同投與。
在一實施例中，將本揭露之化合物與RAR-γ促效劑或針對活化素之抗體共同投與以用於治療有待治療之疾病，例如 FOP。在一實施例中，有待共同投與之RAR-γ促效劑為帕羅伐汀(palovarotene)。在一實施例中，有待共同投與的針對活化素之抗體為REGN2477。
在一實施例中，將本揭露之化合物與適用於治療FOP的靶向肥大細胞之療法共同投與。在一實施例中，本揭露之化合物與肥大細胞抑制劑共同投與，該肥大細胞抑制劑包括但不限於KIT抑制劑。在一實施例中，有待共同投與之肥大細胞抑制劑係選自色甘露酸鈉(或色甘酸鈉)；本妥昔單抗(ADCETRIS® )；依羅替尼(IMBRUVICA® )；奧馬珠單抗(XOLAIR® )；抗白三烯劑(例如 ，孟魯司特(SINGULAIR® )或齊留通(ZYFLO® 或ZYFLO CR® ))；及KIT抑制劑(例如 ，伊馬替尼(GLEEVEC® )、米哚妥林(PKC412A)、馬賽替尼(MASIVET® 或KINAVET® )、阿伐替尼(avapritinib)、DCC-2618、PLX9486)。
以下實例旨在說明而非旨在以任何方式限製本揭露之範疇。 實驗縮寫：
縮寫 溶劑 縮寫 溶劑
ACN 乙腈 BA 苯甲醇
DCM 二氯甲烷 DEE 乙醚
DMAc N,N-二甲基乙醯胺      
DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸
EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇
IPA 2-丙醇 IPOAc/IPAc 乙酸異丙酯
MBK 甲基丁基酮 MCH 甲基環己烷
MEK 甲基乙基酮 MeOAc 乙酸乙酯
MeOH 甲醇 MIBK 4-甲基-2-戊酮
MtBE 第三丁基甲基醚 NMP N-甲基吡咯啶酮
1-PA 1-丙醇 TFA 三氟乙酸
TFE 三氟乙醇 THF 四氫呋喃
儀器
全稱 縮寫
示差掃描量熱法 DSC
動態蒸氣吸附 DVS
高效液相層析 HPLC
卡費滴定 KF
核磁共振 NMR
X射線粉末繞射 XRPD
熱重分析 TGA
單位
全稱 縮寫
攝氏 C
度 o
當量 eq.
公克 g
小時 h
克耳文 K
公升 L
毫克 mg
毫升 mL
分鐘 min
毫安 mA
千伏 kV
相對濕度 RH
室溫 RT
秒 sec
體積 vol.
體積比 v/v
瓦特 W
體重 wt.
重量百分比 wt.%
分析條件 X 射線粉末繞射 (XRPD)
粉末X射線繞射係使用配備有Lynxeye偵測器之Rigaku MiniFlex 600或Bruker D8 Advance在反射模式(亦即 Bragg-Brentano幾何)下完成。在Si歸零晶片上製備樣品。典型掃描為4至30度之2θ，在40 kV及15 mA下，步長為五分鐘內0.05度。高分辨率掃描為4至40度之2θ，在40 kV及15 mA下，步長為30分鐘內0.05度。下面列出XRPD之典型參數。
反射模式之參數
X射線波長 Cu Kα1，1.540598 Å，  
X射線管設置 40 kV，40 mA(或15 mA)  
狹縫條件 可變+ 固定狹縫系統(0.6 mm發散+ 2.5°索勒)  
掃描方式 步進或連續  
掃描範圍(°2θ) 4 - 30  
步長(°2θ) 0.02或0.05  
停留時間 (s/步) 0.15  
掃描速度(°/min) 5  
旋轉 是(0.5 Hz)  
熱重分析及示差掃描量熱法 (TGA & DSC)
使用梅特勒-托利多(Mettler Toledo)TGA/DSC3+ 同時對同一樣品進行熱重分析及示差掃描量熱法。將所需量之樣品直接在帶有針孔之密封鋁鍋中稱重。用於量測之典型樣品質量為5-10 mg。典型溫度範圍為30℃至300℃，加熱速率為每分鐘10℃(總時間為27分鐘)。保護氣體及吹掃氣體為氮氣(20 – 30 mL/min及50 – 100 mL/min)。以下列出DSC/TGA之典型參數。
參數  
方法 坡道
樣品尺寸 5-10 mg
加熱速率 10.0℃/min
溫度範圍 30至300℃
示差掃描量熱法 (DSC)
將1-5 mg材料稱重至鋁制DSC鍋中，並用鋁蓋非氣密密封。接著將樣品鍋裝載至TA Instruments Q2000(配有冷卻器)中。在30℃下獲得穩定的熱流響應後，將樣品及參考樣品以10℃/min之速率加熱至300℃並監控由此產生之熱流響應。在分析之前，使用銦參考標準對儀器進行溫度及熱流校準。藉助於TA Universal Analysis 2000軟體進行樣品分析，其中熱事件之溫度被引用為起始溫度及峰值溫度，根據製造商說明書所量測。方法氣體：N2 ，在60.00 mL/min下。 1 H- 核磁共振光譜 (1 H-NMR)
質子NMR係在Bruker Avance 300 MHz光譜儀上完成。將固體溶於4 mL小瓶中的0.75 mL氘化溶劑中，並且轉移至NMR管(Wilmad 5 mm薄壁8” 200 MHz，506-PP-8)。典型量測通常為16次掃描。NMR之典型參數如下列出。
參數– Bruker Avance 300
儀器 Bruker Avance 300 MHz光譜儀  
溫度 300 K  
探測 5 mm PABBO BB-1H/DZ-GRD Z104275/0170  
掃描次數 16  
鬆弛延遲 1.000 s  
脈寬 14.2500 μs  
採集時間 2.9999 s  
光譜儀頻率 300.15 Hz  
核 1H  
動態蒸氣吸附 (DVS)
使用DVS Intrinsic 1進行動態蒸氣吸附(DVS)。將樣品裝載至樣品鍋中，並從微量天平上懸掛下來。用於DVS量測之典型樣品質量為25 mg。藉由蒸餾水鼓泡之氮氣提供所需的相對濕度。樣品在每個水準下至少保持5分鐘，並且僅在兩次量測之間(間隔：60秒)或經過240 min後的重量變化＜ 0.002%，才升至下一濕度水準。典型量測包括以下步驟：
1- 在50% RH下平衡
2- 50%至2%. (50%、40%、30%、20%、10%及2%)
   a. 在每一濕度下至少保持5分鐘且最多保持60分鐘。通過標準為變化小於0.002%
3- 2%至95% (2%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%)
   a. 在每一濕度下至少保持5分鐘且最多保持60分鐘。通過標準為變化小於0.002%
4- 95%至2% (95%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、2%)
   a. 在每一濕度下至少保持5分鐘且最多保持60分鐘。通過標準為變化小於0.002%
5- 2%至50% (2%、10%、20%、30%、40%、50%)
   a. 在每一濕度下至少保持5分鐘且最多保持60分鐘。通過標準為變化小於0.002%
高效液相層析 (HPLC)
Agilent 1220 Infinity LC ： 使用Agilent 1220 Infinity LC進行高效液相層析(HPLC)。流率範圍為0.2 – 5.0 mL/min，操作壓力範圍為0 – 600巴，溫度範圍高於環境溫度5℃至60℃，且波長範圍為190 – 600 nm。
參數
流動相A 含0.05% TFA之蒸餾水  
流動相B 含0.05% TFA之ACN  
稀釋劑 ACN:水(25:75體積比)  
注入體積 5 μL  
監測波長 256 nm  
管柱 Supelco Ascentis Express, C18, 4.6 × 150 mm, 2.7 μm  
管柱溫度 30℃  
梯度法 時間(min) % A 流率(mL/min)
0 90 1.50
4 80 1.50
15 70 1.50
20 5 1.50
23 5 1.50
23.1 90 1.50
28 90 1.50
卡費滴定
使用梅特勒-托利多C20S庫侖KF滴定儀進行用於水測定之卡費滴定，該滴定儀配有帶隔膜之電流發生器單元及雙鉑針電極。陽極室及陰極室均使用Aquastar™ CombiCoulomat無熔試劑。將約0.03-0.10 g之樣品在陽極室中溶解並滴定，直至溶液電勢降至100 mV以下。在樣品分析之前，使用Hywtnal 1 wt.%水標準液進行驗證。顯微鏡檢查
使用配備有2.5倍、10倍、20倍及40倍物鏡及偏光鏡之Zeiss AxioScope A1進行光學顯微鏡檢查。圖像藉由內置的Axiocam 105數位相機捕獲，並使用Zeiss提供之ZEN 2(藍色版)軟體進行處理。實例 1: 組合鹽篩選 1.1 鹽篩選
根據Marvin Sketch軟體預測，化合物(I)之遊離鹼具有多個pKa。該化合物具有三個鹼性氮，其理論pKa值為8.95、3.57及2.86。理論對數P為2.98。
使用13種不同的相對離子進行鹽篩選。所有相對離子均以1.1當量測試。亦使用2.2當量之相對離子測試HCl，並使用0.5當量之相對離子測試硫酸。表1提供相對離子之列表。
在無水EtOH(20 wt.%，密度0.8547 g/mL)中製備化合物(I)之儲備溶液。亦於EtOH中製備所有相對離子之儲備溶液。固體相對離子之相對離子儲備溶液經製備為0.02 g/mL且液體相對離子經製備為10體積%。
在室溫下，在2 mL小瓶中進行成鹽。將25 mg化合物(I) (145.6 μL儲備溶液)及1.1當量之相對離子添加至每個小瓶中。在硫酸之情況下，添加0.55及1.1當量之相對離子。在HCl之情況下，添加1.1及2.2當量之相對離子。使溶劑在30℃下蒸發，同時攪拌隔夜，接著在50℃下在真空下徹底乾燥4小時。
將約25體積之溶劑(0.625 mL)添加至每個小瓶中以進行篩選。所選之三種溶劑為EtOH、EtOAc及IPA:水(9:1體積比)。一旦添加溶劑，便將混合物(或溶液)加熱至45℃，保持1.5小時，冷卻至室溫並攪拌隔夜。當形成漿料時，將固體過濾以進行XRPD分析。
XRPD分析係以三個階段進行。對所有樣品(觀察到固體時)進行濕餅之XRPD。接著將獨特之固體留在XRPD板上，並在50℃下於真空下乾燥至少3小時。接著進行獨特的乾燥固體之XRPD。隨後將固體暴露於 ＞ 90%相對濕度下1天，並對所得固體進行XRPD處理。藉由將飽和硫酸鉀燒杯置於密封容器中之水中來製造潮濕環境。將所有XRPD圖式與相對離子XRPD圖式及已知的自由分子圖式進行比較。
若在前三種篩選溶劑(EtOH、EtOAc、IPA:水)下未形成固體，則打開蓋子並在攪拌下在30℃下蒸發溶劑。藉由將固體置於50℃下於真空中3–4小時使其蒸發至乾，並添加第二輪溶劑(IPOAc、MBK、MtBE)。若在第二輪溶劑下未形成固體，則將溶劑再次蒸發至乾並添加DEE。 表1- 用於初始鹽篩選之相對離子及相關pKa值。
ID 相對離子 pKa( 最低) 用於篩選之當量
1 乙酸 4.75 1.1
2 苯磺酸 -2.8 1.1
3 苯甲酸 4.19 1.1
4 檸檬酸 3.08 1.1
5 反丁烯二酸 3.03 1.1
6 鹽酸 -7 1.1, 2.2
7 蘋果酸 3.4 1.1
8 順丁烯二酸 1.9 1.1
9 磷酸 2.15 1.1
10 水楊酸 2.97 1.1
11 硫酸 -3 0.55, 1.1
12 琥珀酸 4.2 1.1
13 酒石酸 2.89 1.1
當用苯磺酸(BSA)、苯甲酸、反丁烯二酸、HCl(1及2當量)、順丁烯二酸、水楊酸及琥珀酸進行篩選時，觀察到結晶固體。用BSA、苯甲酸、HCl(2當量)、水楊酸及琥珀酸時觀察到一種獨特的XRPD圖式。用HCl(1當量)及反丁烯二酸時觀察到多種圖式。用順丁烯二酸時觀察到兩種圖式，並且兩者均在濕度暴露下潮解。在結晶固體中，藉由用苯甲酸、反丁烯二酸、HCl(1當量)、水楊酸及琥珀酸篩選得到之固體在濕度暴露下不會潮解。
根據熔點、結晶度、在乾燥及濕度暴露下之穩定性、水溶性、多晶型現象及相對離子之可接受性對結晶鹽進行表徵並評估其活力。
鑒於可接受之理化性質，選擇一鹽酸鹽、琥珀酸鹽及反丁烯二酸鹽進行進一步開發。遊離鹼亦包含在進一步之表徵中以進行比較。
由於水溶性不良及熔化時質量損失高，因此未選擇苯甲酸鹽。由於水溶性不良、熔化時質量損失高及可能的多晶型，因此未選擇水楊酸鹽。由於結晶度低及在潮濕環境中之不穩定性(潮解)，因此未選擇苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽及雙鹽酸鹽。
遊離鹼樣品在DSC中顯示於116.19℃下之熔化起始。TGA熱譜圖顯示在熔化之前0.16重量%之逐漸質量損失，並且在熔化時0.05重量%之逐步質量損失。固體藉由顯微鏡檢查為細粉。遊離鹼之卡費滴定顯示0.37重量%之水。
遊離鹼在許多有機溶劑體系中均呈現出高溶解度(＞ 200 mg/mL，在室溫下，在所測試的大多數有機溶劑中)、在模擬流體中之高溶解度(0.08 mg/mL水，約17 mg/mL空腹狀態模擬胃液，約7 mg/mL空腹狀態模擬腸液)、可接受之熔化溫度（起始116℃）及低殘留溶劑（通過熱重分析得出＜ 0.20 wt.%）。遊離鹼之缺點在於其具有多晶型(在有限的篩選過程中觀察到4種圖式)，並且在潮濕環境(＞90%相對濕度)中物理不穩定，並在4天內變成黏膠，然後在水中形成膠。實驗室規模之結果亦表明，在生產規模上，遊離鹼將難以分離成結晶固體。
一鹽酸鹽呈現出高熔點(起始203℃)，為水合物(通道水合物)，並且藉由X射線粉末繞射具有高結晶度。其在水及模擬流體中具有高溶解度 (＞ 30 mg/mL水及空腹狀態模擬胃液，約7 mg/mL空腹狀態模擬腸液)。一鹽酸鹽之缺點包括對加入之當量敏感(在低至1.3莫耳當量之HCl下形成雙鹽酸鹽)及對乾燥敏感。
琥珀酸鹽在篩選過程中僅顯示一種圖式、在乾燥及濕度暴露時穩定、比一鹽酸鹽及遊離鹼吸濕性低、在水及模擬流體中顯示出高溶解度 (＞ 22 m/mL，在所有流體中)、高熔點(起始173℃)及熔化時藉由熱重分析得到的可接受之質量損失(0.27 wt.%)。
反丁烯二酸鹽在水及模擬流體中呈現出高溶解度 (＞ 15 m/mL，在所有流體中)，且假設之水合物(稱為B型)在乾燥及濕度暴露時係穩定的。A型(無水)呈現出高熔點(起始221℃)。
下表2中給出遊離鹼及所選鹽之理化性質之概述。 表2- 遊離鹼及所選鹽之理化性質
鹽 DSC 起始℃ TGA 質量 損失 (wt.%) DVS 質量 變化 (wt.%) 化學計量 在37℃ 下之溶解度 (mg/mL)
水 FaSSIF FaSSGF
遊離鹼 116.2 0.22 0.88 – 0.92 n/a 0.08 17.9 7.29
一鹽酸鹽 A型 47.4, (脫水)203.0 2.82, 0.44 1.30 – 1.43 單 33.4 30.9 6.96
琥珀酸鹽 A型 172.9 0.27 0.59 – 0.60 倍半 ＞ 34.0 ＞ 22.2 ＞ 25.9
反丁烯二酸鹽A型 221.4 1.27(高達220℃)    單         
1.2 遊離鹼之濕度暴露
使遊離鹼之晶形暴露於高濕度 (＞90% RH)隔夜。藉由將飽和硫酸鉀燒杯置於密封容器中之水中來製造潮濕環境。
隔夜濕度暴露後，固體保持為相同的晶形，但失去一些結晶度。XRPD分析後，將相同樣品放回潮濕環境中。一週後，注意到樣品已在XRPD板上潮解。在相同條件下開始第二個實驗。固體顏色變深，變黏。樣品之XRPD在第6天採集。峰強度較低，並且觀察到基線中之變化，表明非晶態含量之增加。實例 2 ： 1.5:1 化合物 (I) 倍半琥珀酸鹽之晶形 (A 型 ) 之製備及表徵 2.1 製備 方法 A：
將呈遊離鹼之化合物(I)稱入4 mL小瓶中，並添加1.1當量之琥珀酸。接著在室溫下添加EtOH(15體積)。固體溶解並保留在溶液中。將漿液加熱至45℃，並在攪拌之同時保持兩小時，接著自然冷卻至室溫。固體仍保留在溶液中，因此將溶液用從篩選中獲得之琥珀酸鹽樣品接種。保留種子並迅速形成白色漿液。將漿液在室溫下攪拌隔夜。在過濾之前，漿液為中等厚度之米色/灰白色漿液。將漿液過濾並用2體積EtOH洗滌兩次，接著在50℃下在真空中乾燥隔夜。藉由HPLC得到之純度為99.79面積%。所獲得之固體藉由XRPD(參見 圖1及表3)、TGA-DSC(圖2)、1 H-NMR(圖3)及單晶X射線晶體學進一步表徵。
藉由TGA得知之初始質量損失為0.19重量%，繼之在熔化後為0.30重量%，參見圖2。DSC熱譜圖顯示熔化起始時為172.9℃，繼之樣品在200℃以上時分解。 表3. 化合物(I)倍半琥珀酸鹽(A型)之XRPD
2θ( 度) d 間距( 埃) 相對強度 (%)
4.28 20.61 25
6.71 13.16 10
8.50 10.39 42
12.76 6.93 20
14.04 6.30 25
15.42 5.74 57
15.66 5.65 10
16.61 5.33 8
17.00 5.21 22
18.13 4.89 8
19.43 4.56 8
19.76 4.49 13
20.12 4.41 17
20.74 4.28 11
21.29 4.17 100
22.36 3.97 6
24.98 3.56 7
29.10 3.07 7
34.35 2.61 7
方法B：
使用化合物(I)遊離鹼及1.6當量琥珀酸，在幾種不同溶劑條件下進行成鹽。將約30 mg遊離鹼稱入2 mL小瓶中，並添加10體積溶劑。在除MtBE之外的所有溶劑中，遊離鹼在室溫下溶解。接著將琥珀酸作為EtOH中之儲備溶液加入，使每種溶劑組成物為約40體積% EtOH。將溶液/漿液在室溫下攪拌直至觀察到沉澱，接著收集固體用於XRPD分析。表4中給出自成鹽實驗獲得之固體之概述。 表4- 自成鹽實驗獲得之固體之概述
溶劑 XRPD 圖式 觀察結果
丙酮:EtOH (62:38體積) A型 溶解，接著在約5 h後形成稠漿液
EtOH A型 溶解，接著在5分鐘內形成漿液
IPA:EtOH (62:38體積) A型 溶解，接著在5分鐘內形成漿液，略有黏性
EtOAc:EtOH (62:38體積) A型 溶解，接著在5分鐘內形成漿液，灰白色粉末
1,4-二噁烷:EtOH (62:38體積) A型 桃紅色溶液，接著1天後形成漿液
ACN:EtOH (62:38體積) A型 溶解，接著在約1.5 h內形成濃稠白色漿液
甲苯:EtOH (62:38體積) A型 溶解，接著在約1.5 h內形成可流動之灰白色漿液
MtBE:EtOH (62:38體積) A型 加入SA時溶解，在5分鐘內形成漿液
方法 C：非晶態漿液
將約30 mg化合物(I)倍半琥珀酸鹽在2 mL小瓶中熔化，以產生非晶態玻璃狀固體。在室溫下，將溶劑(450 μL)與攪拌棒一起添加至各小瓶中。在所有情況下，玻璃狀固體皆黏於小瓶底部，因此使用刮刀疏鬆固體並確保正確混合。在許多情況下，疏鬆固體後立即形成淺棕色漿液。觀察到沉澱後，對漿液進行採樣以用於XRPD分析。最早採樣時間點係在添加溶劑後約30分鐘。表5概述非晶態漿液實驗之結果及觀察結果。 表5- 自非晶態漿液實驗獲得之固體的XRPD圖式之概述
溶劑 採樣時間(h) XRPD 圖式 觀察結果
丙酮 0.5 A型 淺棕色漿液/米色固體
EtOH 0.5 A型 淺棕色漿液/米色固體
IPA 0.5 A型 淺棕色漿液/米色固體
EtOAc 4.25 A型 初始呈棕色膠狀物，接著為白色漿液 + 棕色膠狀物
IPOAc 0.5 A型 灰白色漿液 + 棕色膠狀物/淺色固體
1,4-二噁烷 0.5 A型 淺棕色溶液，接著沉澱為淺棕色漿液
甲苯    溶液 棕色膠狀物
MtBE 0.5 A型(低結晶度) 淺棕色漿液 + 棕色膠狀物
MIBK 4.25 A型 淺棕色溶液，接著為灰白色漿液 + 在小瓶上有白色薄膜
ACN 0.5 A型 淺棕色漿液
方法 D：非晶態蒸氣擴散
將約10 mg非晶態化合物(I)倍半琥珀酸鹽置於4 mL小瓶中。接著將各4 mL小瓶置於含有3 mL溶劑之20 mL小瓶中並密封。在對固體採樣以用於XRPD之前，將小瓶在室溫下保持一個週末。大多數固體之外觀自淺米色玻璃(由非晶態泡沫分解)變為白色/灰白色粉末。暴露於潮濕氣氛(水作為溶劑)之非晶態固體變為黃色糊狀物。表6概述藉由非晶態蒸氣擴散實驗獲得之固體。 表6- 自非晶態蒸氣擴散實驗獲得之固體之概述
溶劑 XRPD 圖式 觀察結果
EtOH A型 白色/灰白色粉末
丙酮 A型 白色/灰白色粉末
EtOAc A型 白色/灰白色粉末，略微黏於小瓶底部
1,4-二噁烷 A型 白色/灰白色粉末-濕質地
甲苯 A型 白色/灰白色粉末-黏於小瓶底部
DMSO A型 白色/灰白色粉末-濕質地
MIBK A型 白色/灰白色大塊-黏於小瓶上
水 A型 黃色糊狀物(濕)
在對化合物(I)倍半琥珀酸鹽之多晶型篩選中，使用多於10種結晶或成鹽方法(包括利用非晶態固體之實驗)生成固體。在化合物(I)倍半琥珀酸鹽之多晶型篩選中僅觀察到晶形A及非晶態固體。
將非晶態固體(化合物(I)倍半琥珀酸鹽)樣品加熱至140℃，接著冷卻至室溫。所得固體藉由XRPD得知為晶形A。
使非晶態固體(化合物(I)倍半琥珀酸鹽)暴露於75% RH/40℃持續一週。固體之外觀自淺米黃色固體變為硬黃色玻璃。固體之XRPD顯示為晶形A。
發現A型在173℃之熔化起始下為結晶的，在乾燥及濕度暴露下穩定，並在水及模擬流體中呈現出高溶解度＞ 22 mg/mL，在所有流體中。 方法E：
將在美國專利第10,233,186號中揭示之中間物6-(5-(4-乙氧基-1-異丙基哌啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-b]嗒嗪(3.5 kg，7.8 mol)溶於含有(R )-四氫呋喃-3-基1H-咪唑-1-甲酸酯(1.2當量)之乙酸異丙酯(IPAc，2.75體積)中。將混合物加熱並攪動直至完全轉化。當反應用氨水(2體積)淬滅時，添加另外的IPAc(4體積)。相分離，水洗滌及蒸餾，得到化合物(I)之乾燥IPAc溶液 (約3.5 kg，3體積)。在40-60℃下加熱之時，加入在乙醇中之琥珀酸(1.45當量，10體積)。將混合物加熱至75-85℃並持續30分鐘。冷卻至70-75℃之後，將溶液用化合物(I)倍半琥珀酸鹽接種，並經8小時冷卻至10℃。藉由過濾分離懸浮液，並用乙醇(2×3體積)洗滌，得到化合物(I)倍半琥珀酸鹽A型。2.2 濕度暴露
將實例2.1中獲得之倍半琥珀酸鹽在40℃下暴露於75%相對濕度持續一週。將樣品置於用Kimwipe® 覆蓋之4 mL小瓶中，接著置於含有3-4 mL在水中之飽和NaCl的20 mL小瓶中。將20 mL小瓶密封並保持在40℃下。一週後收集固體用於XRPD分析。在潮濕條件下一週後，A型藉由XRPD確定為物理穩定的。2.3 DVS
DVS顯示在25℃下2 – 95%相對濕度之間，質量變化為0.59 – 0.60 wt.%(圖4)。相對濕度超過80%時發生0.34 – 0.35 wt.%之質量變化。DVS量測後之XRPD保持為A型(圖5)。
DVS亦係針對化合物(I)之遊離鹼完成(圖24)，在25℃下， 2與95%相對濕度之間，其呈現0.88 – 0.92 wt.%之可逆質量變化。其中，相對濕度超過70%時發生0.46 - 0.53 wt.%之質量變化。2.4 VT-XRPD 及 VH-XRPD
使用XRPD對化合物(I)倍半琥珀酸鹽A型進行之可變濕度實驗顯示，在濕度下未觀察到晶體結構之變化(參見圖6)。
使用XRPD對化合物(I)倍半琥珀酸鹽A型進行之可變溫度實驗顯示，在低於160℃(亦即 熔點)下，未觀察到結晶結構之變化(參見圖7)。實例 3 ： 1:1 化合物 (I) 結晶 HCl 鹽一水合物之製備及表徵 3.1 製備 方法 A：
首先將25-35 mg化合物(I)遊離鹼稱入2 mL小瓶中。接著將溶劑添加至小瓶中(25體積或5體積)，繼之添加IPA中之0.9、1.1、1.5、2.2及3.5莫耳當量之HCl儲備溶液。
初始，添加IPA:水(9:1體積)以得到總共25體積(包括HCl儲備溶液之體積)。最初所有皆形成溶液。1.1當量實驗顯示沉澱隔夜，但所有其他沉澱仍保留在溶液中。此可能係由溶劑組成差異所致，因此將剩餘溶液(0.9、1.5、2.2及3.5當量)在50℃下於大氣壓下蒸發至乾，接著在50℃下於主動真空中蒸發約3小時。1.1當量之另一實驗係以類似方式藉由以下步驟製備：添加5體積之IPA及適量HCl儲備溶液，接著在50℃下在弱真空中蒸發至乾，隨後在50℃下在主動真空中蒸發至乾持續約3小時。
向經蒸發之固體中，添加25體積之EtOAc，並在室溫下攪拌隔夜。在所有情況下均形成漿液。漿液顏色自白色漿液(0.9當量)變至鮮豔/深黃色漿液(1.5當量及以上)。
接著將漿液過濾並回收固體以進行XRPD分析。用0.9及1.1當量形成之鹽藉由XRPD顯示為A型(一鹽酸鹽) (圖8)。使用1.3及1.5當量得到A型(一鹽酸鹽)與B型(雙鹽酸鹽)之混合物。使用2.2及3.5當量得到B型(雙鹽酸鹽)。
藉由TGA-DSC(圖9)、1 H NMR(圖10)及單晶X射線晶體學(表7)進一步表徵化合物(I)結晶HCl鹽A型。樣品在DSC中顯示在202.86℃下之熔化起始(圖9)。TGA熱譜圖顯示熔化前2.81 wt.%之質量損失(與DSC中極寬之吸熱有關)及熔化時0.44 wt.%之逐步質量損失。HCl鹽之卡費滴定顯示3.17 wt.%水，此支持所獲得之結晶HCl鹽為一水合物。HCl鹽之一水合物中的理論水含量為3.0 wt.%。 表7- 1:1化合物(I)結晶HCl鹽一水合物(A型)之XRPD圖式之峰列表
2θ( 度) d 間距( 埃) 相對強度 (%)
5.69 15.53 8
10.14 8.72 15
12.63 7.00 11
12.91 6.85 42
13.79 6.42 16
15.14 5.85 16
17.02 5.21 100
18.98 4.67 33
19.59 4.53 21
20.32 4.37 14
21.12 4.20 28
22.17 4.01 14
22.76 3.90 35
23.35 3.81 17
23.98 3.71 36
24.80 3.59 11
25.47 3.49 17
26.12 3.41 5
28.58 3.12 6
方法B：
將化合物(I)之遊離鹼(4.3 kg)溶於乙酸異丙酯(5.5體積)及異丙醇(2.5體積)中。將混合物加熱至回流並經0.75 h饋入HCl (16.5%-w/w在水中，0.95當量)。回流1小時後，溶液在2小時內冷卻至20 – 25℃，並保持0.5小時。藉由過濾分離結晶產物，並用IPAc、IPA及水混合物洗滌，得到1:1化合物(I)結晶HCl鹽一水合物A型。3.2 濕度暴露
將HCl鹽一水合物A型置於40℃/75%相對濕度下持續一週。將約10 mg樣品置於用Kimwipe® 覆蓋之4 mL小瓶中。接著將小瓶置於含有飽和氯化鈉水溶液之20 mL密封小瓶中。一週濕度暴露後，XRPD中觀察到一些較小的峰位移。在一些長期漿液之XRPD圖式中亦觀察到峰移動，表明HCl鹽一水合物A型為通道水合物，並且峰位移可能係由於水含量之變化所致。
在實驗室裡，自一週濕度暴露(75% RH及40℃)採樣之日為低濕度( ＜ 25% RH)。
在密封小瓶中(環境條件)放置14天後，再次對固體採樣。藉由XRPD得知，固體為1:1化合物(I)結晶HCl鹽一水合物(A型)。3.3 HCl 鹽一水合物 A 型之 DVS
對HCl鹽一水合物A型進行DVS(圖11)。在25℃下， 2與95%相對濕度之間，其呈現1.30 – 1.43 wt.%之質量變化。其中，在低於20%相對濕度時發生0.99 –1.11 wt.%之質量變化。
在DVS量測後分析樣品之XRPD(圖12)。XRPD中存在HCl鹽一水合物A型之所有峰，但觀察到額外的峰。3.4 VT-XRPD 及 VH-XRPD
使用XRPD對HCl鹽一水合物A型進行之可變濕度實驗示於圖13中。在0% RH下觀察到之小位移朝向約10及13°(2θ)之峰中的較高角度( 亦即較低d間距)，此與失水後之晶體結構收縮一致，因此與通道水合物一致。
使用XRPD進行之可變溫度實驗示於圖14中。此證實在繞射圖中在100℃或更高溫度下觀察到之變化基本上係歸因於熱膨脹以及由於去除了水分子而引起的晶胞收縮。結晶結構似乎不像在結合水/結晶水存在時那樣塌陷及/或重排，這再次與通道水合物一致。3.5 暴露於乾燥條件及再加濕
將實例3.1中獲得之1:1化合物(I)結晶HCl鹽一水合物暴露於各種乾燥條件，接著藉由XRPD分析。
條件為：(1)在含有50℃之P2 O5 之小瓶中室溫，(2)在真空中60℃，及(3)在DSC中加熱至140℃。
在所有三種情況下，均觀察到新的XRPD圖式，其經鑑定為1:1化合物(I)HCl鹽之無水形式。實驗室中之相對濕度足以使工作台上的樣品再水化。DVS直至相對濕度低於20%時才顯示出明顯的質量損失。
在第7天，對暴露於50℃之P2 O5 的HCl鹽採樣以進行XRPD。採樣後立即進行之XRPD顯示D型。將樣品留在工作台上(22 – 23℃，28% RH)持續2.25小時，接著藉由XRPD分析。固體已轉化為A型。相同樣品在工作台上放置隔夜後藉由XRPD進行分析，並藉由XRPD確定保留為A型。XRPD圖式示於圖12中。實例 4 ： 無水 1:1 化合物 (I) 結晶 HCl 鹽 (D 型 ) 之製備及表徵 4.1 製備
無水1:1化合物(I)結晶HCl鹽(D型)係藉由在含有50℃之五氧化二磷的密封小瓶中對A型(一水合物)進行長時間乾燥來製備。具體而言，將自實例4.1獲得之100 mg A型(一水合物)置於乾燥環境中4天。在採樣前，將含有樣品之4 mL開放小瓶在含有50℃之P2 O5 的20 mL密封小瓶中放置兩天。XRPD將其鑑定為新晶形(D型) (圖15)。
觀察到，在暴露於環境條件(22℃，35% RH)下2.25小時後，D型轉化為A型。因此，D型之表徵係在最少暴露於環境條件下進行。
D型樣品之DSC熱譜圖顯示在202.4℃下發生吸熱(圖16)。D型樣品之TGA顯示1.10 wt.%之總質量損失(圖16)。A型(一水合物)亦顯示在脫水後之DSC吸熱，在202 – 203℃下發生。
卡費滴定表明，D型樣品之水含量為0.72 wt.%。D型樣品在顯微鏡下呈現立方形態。形態與起始材料(A型)沒有顯著差異。藉由HPLC，D型樣品之純度為98.82面積%。
濕度暴露(＞90% RH隔夜及74% RH/40℃一週)後，D型轉化為A型(一水合物)。
化合物(I)結晶HCl鹽D型係藉由1 H NMR進一步表徵(圖17)。
表8- 無水1:1化合物(I)結晶HCl鹽(D型)之XRPD圖式之峰列表。
2θ( 度) d 間距( 埃) 相對強度 (%)
9.36 9.44 8
9.79 9.02 5
10.81 8.18 29
13.05 6.78 25
13.25 6.68 30
13.89 6.37 10
14.32 6.18 5
15.24 5.81 8
15.68 5.65 5
16.62 5.33 27
16.87 5.25 63
17.35 5.11 27
18.02 4.92 1
18.83 4.71 62
19.88 4.46 1
20.84 4.26 25
21.64 4.10 18
22.18 4.00 100
23.69 3.75 9
24.65 3.61 31
26.04 3.42 15
27.81 3.21 12
實例 5 ： 無水 1:1 化合物 (I) 結晶 HCl 鹽 (G 型 ) 之製備及表徵 5.1 製備
在自IPA溶液以及亦自EtOAc及MtBE(低結晶度)中之非晶態漿液快速冷卻之同時，觀察到G型。藉由在IPA中快速冷卻來放大G型。在20 mL小瓶中稱量約200 mg之原樣HCl鹽，並在50℃下攪拌之同時添加60體積之IPA。固體溶解，並將溶液轉移至冰水(0℃)燒杯中。將溶液在0℃下用G型樣品接種。保留種子，但未形成濃稠漿液。將樣品轉移至-20℃之冰箱中，經週末，固體沉澱。
所得漿液顯得蓬鬆。過濾極其緩慢，且固體有些黏稠。由於過濾不良，所收集之固體相當濕。將收集之固體在50℃下於真空中乾燥隔夜。自規模擴大獲得之固體之結晶度低於篩選期間觀察到之彼等(圖18)。
G型之DSC熱譜圖顯示兩個吸熱峰，分別在163.1℃及189.6℃下發生，繼之分解(圖19)。TGA熱譜圖顯示，在第一次吸熱事件之前，初始逐漸質量損失為2.62 wt.%，繼之在吸熱事件發生期間質量損失較小(0.35重量%及0.07重量%)。獨立DSC與耦合的DSC-TGA數據充分吻合，並且在80-130℃之間顯示出寬吸熱。將G型樣品在DSC中加熱至高於寬吸熱，接著冷卻至室溫。在XRPD中未觀察到變化。
卡費滴定顯示樣品之水含量為2.79 wt.%。
G型樣品之顯微鏡檢查顯示有大塊固體及一些不規則/細顆粒。藉由HPLC，G型樣品之純度為98.89面積%。
G型樣品在高濕度環境(＞90% RH)中部分轉化為A型隔夜。一週濕度暴露(75% RH/40℃)之後，G型係穩定的(藉由XRPD)。
表9- 無水1:1化合物(I)結晶HCl鹽(G型)之XRPD模式之峰列表。
2θ( 度) d 間距( 埃) 相對強度 (%)
10.19 8.67 38
12.84 6.89 73
14.88 5.95 14
15.50 5.71 10
16.65 5.32 100
17.35 5.11 39
18.43 4.81 17
19.37 4.58 4
20.00 4.44 1
20.51 4.33 19
21.25 4.18 26
22.02 4.03 23
22.49 3.95 47
24.25 3.67 25
25.25 3.52 5
26.04 3.42 4
28.22 3.16 7
實例 6 ： 無水 1:1 化合物 (I) 結晶 HCl 鹽 (I 型 ) 之製備及表徵 6.1 製備
在無水溶劑系統中進行成鹽實驗時觀察到I型(MtBE:IPA及環己烷:IPA)。I型係藉由在環己烷:IPA中進行成鹽來擴大規模。首先在4 mL小瓶中稱量約200 mg化合物(I)之遊離鹼，並加入15體積環己烷以形成漿液。經30分鐘以0.55 M之IPA溶液形式加入1.1莫耳當量之HCl。將HCl溶液以三個等分試樣逐滴分配。在第一等分試樣之後，形成黃色漿液，繼之呈膠凝狀態。添加最後兩個等分試樣後仍保持膠凝狀態。接著將小瓶加熱至45℃，保持1小時，並用I型樣品接種。播種後，將樣品自然冷卻至室溫。接種後，觀察到白色固體，並且在冷卻至室溫後，樣品基本上為白色漿液，小瓶壁上帶有一些黃色膠狀物。將漿液過濾並用兩個體積環己烷洗滌兩次。
I型樣品之DSC熱譜圖顯示在180.5℃時發生吸熱，繼之在198℃時發生小吸熱(圖22)。TGA熱譜圖顯示熔化前2.34重量%之逐漸質量損失及熔化時0.26重量%之質量損失。
獨立DSC與耦合的DSC-TGA數據充分吻合，並且亦顯示90– 120℃之間的吸熱。將I型樣品在DSC中加熱至150℃，接著冷卻至室溫以進行XRPD分析。在XRPD圖式中沒有觀察到變化。所有峰均移至稍高之2θ，這可能係由於樣品位移所致。
卡費滴定顯示，I型樣品之水含量為2.64 wt.%。
顯微鏡檢查顯示細粉(針狀物)及結塊。藉由HPLC，I型之純度為99.51面積%。
無水1:1化合物(I)結晶HCl鹽(I型)之X射線粉末繞射(XRPD)圖式示於圖21中。
I型樣品在高濕度環境(＞90% RH)中部分轉化為A型隔夜。
表10- 無水1:1化合物(I)結晶HCl鹽(I型)之XRPD圖式之峰列表。
2θ( 度) d 間距( 埃) 相對強度 (%)
5.44 16.23 52
8.22 10.75 60
10.21 8.66 37
13.06 6.77 51
14.94 5.92 23
15.40 5.75 25
16.33 5.42 100
16.51 5.37 57
17.05 5.19 30
18.35 4.83 57
18.98 4.67 22
20.05 4.43 9
20.42 4.34 28
21.49 4.13 65
21.78 4.08 43
22.49 3.95 10
23.70 3.75 11
24.10 3.69 28
25.00 3.56 7
25.55 3.48 12
26.45 3.37 10
27.30 3.26 12
30.78 2.90 5
34.03 2.63 14
35.09 2.56 4
35.87 2.50 11
實例 7 ： 無水 1:1 化合物 (I) 結晶反丁烯二酸鹽 (A 型 ) 之製備及表徵 7.1 製備
藉由將化合物(I)之遊離鹼稱入4 mL小瓶中並添加1.1當量之反丁烯二酸來擴大反丁烯二酸鹽A型之規模。接著在室溫下添加EtOAc(15體積)。固體大部分溶解(漿液變得極稀)，接著固體沉澱形成濃稠白色漿液。加入另外5體積之EtOAc以改良混合。將漿液加熱至45℃，並在攪拌之同時保持兩小時，接著自然冷卻至室溫。將漿液在室溫下攪拌隔夜。在過濾之前，漿液為濃稠白色漿液。將漿液過濾並用2體積之EtOAc洗滌兩次，接著在50℃下在真空中乾燥隔夜。所獲得之固體藉由XRPD(參見 圖26及表11)、TGA-DSC(圖27)、1 H-NMR(圖28)進一步表徵。 表11- 無水1:1化合物(I)結晶反丁烯二酸鹽(A型)之XRPD圖式之峰列表
2θ( 度) d 間距( 埃) 相對強度 (%)
5.72 15.45 100
7.54 11.72 28
9.76 9.05 24
10.29 8.59 28
11.21 7.89 15
12.25 7.22 30
14.79 5.99 21
15.25 5.80 74
16.21 5.46 13
16.86 5.25 90
17.16 5.16 28
17.52 5.06 42
18.26 4.86 23
18.78 4.72 17
19.87 4.47 24
20.66 4.30 14
21.46 4.14 5
22.39 3.97 51
23.04 3.87 50
23.49 3.78 8
25.79 3.45 29
實例 8 ： 無水 1:1 化合物 (I) 結晶反丁烯二酸鹽 (C 型 ) 之製備及表徵 8.1 製備
在4 mL小瓶中，將化合物(I)之遊離鹼添加至1.1當量之反丁烯二酸中。接著在室溫下添加IPAc(15體積)。固體大部分溶解(漿液變得極稀)，接著固體沉澱為灰白色漿液。將漿液加熱至45℃，並在攪拌之同時保持兩小時，接著自然冷卻至室溫。將漿液在室溫下攪拌隔夜。在過濾之前，漿液為濃稠白色漿液。將漿液過濾並用2體積之IPAc洗滌兩次，接著在50℃下於真空中乾燥隔夜。將所獲得之固體進一步在EtOH及EtOAc中製成漿液，並藉由XRPD表徵(參見 圖29及表12)。 表12- 無水1:1化合物(I)結晶反丁烯二酸鹽(C型)之XRPD圖式之峰列表
2θ( 度) d 間距( 埃) 相對強度 (%)
4.45 19.82 41
6.30 14.02 48
7.41 11.91 16
8.96 9.86 76
13.50 6.55 75
14.68 6.03 32
16.24 5.45 10
16.78 5.28 20
17.35 5.11 13
17.78 4.98 8
18.36 4.83 15
18.92 4.69 100
19.65 4.52 43
21.04 4.22 54
22.50 3.95 72
23.63 3.76 40
25.46 3.50 16
26.22 3.40 13
27.51 3.24 22
28.31 3.15 13
實例 9 ： 無水 1:1 化合物 (I) 結晶反丁烯二酸鹽 (D 型 ) 之製備及表徵 9.1 製備
在4 mL小瓶中，將化合物(I)之遊離鹼添加至1.1當量之反丁烯二酸中。接著在室溫下添加IPAc(15體積)。固體大部分溶解(漿液變得極稀)，接著固體沉澱為灰白色漿液。將漿液加熱至45℃，並在攪拌之同時保持兩小時，接著自然冷卻至室溫。將漿液在室溫下攪拌隔夜。在過濾之前，漿液為濃稠白色漿液。將漿液過濾並用2體積之IPAc洗滌兩次，接著在50℃下於真空中乾燥隔夜。將所獲得之固體進一步在 IPA:水(95:5體積)之混合物中製成漿液，並藉由XRPD表徵(參見 圖30及表13)。 表13- 無水1:1化合物(I)結晶反丁烯二酸鹽(D型)之XRPD圖式之峰列表
2θ( 度) d 間距( 埃) 相對強度 (%)
4.62 19.10 100
10.98 8.05 26
11.94 7.41 7
14.25 6.21 5
15.08 5.87 7
18.45 4.80 23
19.40 4.57 8
20.48 4.33 9
20.98 4.23 8
22.78 3.90 6
23.62 3.76 5
24.97 3.56 7
圖1展示1.5:1化合物(I)倍半琥珀酸鹽之X射線粉末繞射(XRPD)圖式。 圖2展示1.5:1化合物(I)倍半琥珀酸鹽之熱重分析(TGA)及示差掃描量熱分析(DSC)熱譜圖。 圖3展示1.5:1化合物(I)倍半琥珀酸鹽之1 H-核磁共振光譜(1 H-NMR) 。 圖4展示1.5:1化合物(I)倍半琥珀酸鹽之DVS等溫線。 圖5展示在DVS量測之前(下部)及之後(上部)，1.5:1化合物(I)倍半琥珀酸鹽(A型)之XRPD圖式。 圖6展示1.5:1化合物(I)倍半琥珀酸鹽(A型)之可變濕度XRPD圖式。自下而上，在40% RH、60% RH、90% RH、40% RH、0% RH及回到40% RH之可變濕度階段原位採集的每個XRPD繞射圖。 圖7展示1.5:1化合物(I)倍半琥珀酸鹽(A型)之可變溫度XRPD圖式。自下而上，在40℃、60℃、80℃、100℃、120℃、140℃、160℃及回到25℃之可變溫度階段原位採集的每個XRPD繞射圖。 圖8展示1:1化合物(I)結晶HCl鹽一水合物(A型)之XRPD圖式。 圖9展示1:1化合物(I)結晶HCl鹽一水合物(A型)之TGA及DSC熱譜圖。 圖10展示1:1化合物(I)結晶HCl鹽一水合物(A型)之1 H-NMR。 圖11展示1:1化合物(I)結晶HCl鹽一水合物(A型)之DVS等溫線。 圖12展示在DVS量測之前(下部)及之後(上部)，1:1化合物(I)結晶HCl鹽一水合物(A型)之XRPD圖式。用箭頭指示在DVS後觀察到的額外峰。 圖13展示1:1化合物(I)結晶HCl鹽一水合物(A型)之可變濕度XRPD圖式。自下而上，在周圍條件下在40% RH、90% RH、0% RH及回到40% RH)之可變濕度階段原位採集的每個XRPD繞射圖。 圖14展示1:1化合物(I)結晶HCl鹽一水合物(A型)之可變溫度XRPD圖式。自下而上，在周圍條件下在50℃、100℃、160℃及回到25℃之可變溫度階段原位採集的每個XRPD繞射圖。 圖15展示在初步篩選(下部)及放大(上部)期間觀察到的無水1:1化合物(I)結晶HCl鹽(D型)之XRPD圖式。 圖16展示無水1:1化合物(I)結晶HCl鹽(D型)之TGA及DSC熱譜圖。 圖17展示無水1:1化合物(I)結晶HCl鹽(D型)之1 H-NMR。 圖18展示在篩選(下部)、放大(濕) (中部)及乾燥(上部) 期間觀察到的無水1:1化合物(I)結晶HCl鹽(G型)之XRPD圖式。 圖19展示無水1:1化合物(I)結晶HCl鹽(G型)之TGA及DSC熱譜圖。 圖20展示無水1:1化合物(I)結晶HCl鹽(G型)之1 H-NMR。 圖21展示在初步篩選(下部)及放大(上部)期間觀察到的無水1:1化合物(I)結晶HCl鹽(I型)之XRPD圖式。 圖22展示無水1:1化合物(I)結晶HCl鹽(I型)之TGA及DSC熱譜圖。 圖23展示無水1:1化合物(I)結晶HCl鹽(I型)之1 H-NMR。 圖24展示化合物(I)之遊離鹼之DVS等溫線。 圖25展示2:1化合物(I)結晶HCl鹽(B型)之XRPD圖式。 圖26展示在初步篩選(下部)及放大(上部)期間觀察到的無水1:1化合物(I)結晶反丁烯二酸鹽(A型)之XRPD圖式。 圖27展示無水1:1化合物(I)結晶反丁烯二酸鹽(A型)之TGA及DSC熱譜圖。 圖28展示無水1:1化合物(I)結晶反丁烯二酸鹽(A型)之1 H-NMR。 圖29展示1:1化合物(I)結晶反丁烯二酸鹽(C型)之XRPD圖式。 圖30展示1:1化合物(I)結晶反丁烯二酸鹽(D型)之XRPD圖式。
Figure 109127433-A0101-11-0002-3

Claims (59)

  1. 一種化合物(I)之琥珀酸鹽，其由以下結構式表示：
    Figure 03_image001
    (I)， 其中化合物(I)與琥珀酸之間的莫耳比為1:1.5。
  2. 如請求項1之琥珀酸鹽，其中該琥珀酸鹽為結晶的。
  3. 如請求項1之琥珀酸鹽，其中該琥珀酸鹽呈單晶形。
  4. 如請求項1至3中任一項之琥珀酸鹽，其中該琥珀酸鹽未經溶劑合化。
  5. 如請求項1至4中任一項之琥珀酸鹽，其中該琥珀酸鹽呈單晶形A型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之8.5°、15.4°及21.3° ± 0.2處包含峰。
  6. 如請求項1至4中任一項之琥珀酸鹽，其中該琥珀酸鹽呈單晶形A型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在選自以2θ計之4.3°、8.5°、14.0°、15.4°及21.3°±0.2處包含至少三個峰。
  7. 如請求項1至4中任一項之琥珀酸鹽，其中該琥珀酸鹽呈單晶形A型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.3°、8.5°、14.0°、15.4°及21.3°±0.2處包含峰。
  8. 如請求項1至4中任一項之琥珀酸鹽，其中該琥珀酸鹽呈單晶形A型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.3°、6.7°、8.5°、12.8°、14.0°、15.4°、17.0°及21.3°±0.2處包含峰。
  9. 如請求項1至4中任一項之琥珀酸鹽，其中該琥珀酸鹽呈單晶形A型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.3°、6.7°、8.5°、12.8°、14.0°、15.4°、15.7°、16.6°、17.0°、18.1°、19.4°、19.8°、20.1°、20.7°、21.3°、22.3°、25.0°、29.1°及34.4° ± 0.2處包含峰。
  10. 如請求項2至9中任一項之琥珀酸鹽，其中該琥珀酸鹽呈單晶形A型，其特徵在於示差掃描量熱儀(DSC)之峰值相變溫度為177±2℃。
  11. 如請求項5至10中任一項之琥珀酸鹽，其中至少90重量%之該琥珀酸鹽呈單晶形A型。
  12. 一種化合物(I)之鹽酸鹽，其由以下結構式表示：
    Figure 03_image001
    (I)， 其中化合物(I)與鹽酸之間的莫耳比為1:1。
  13. 如請求項12之鹽酸鹽，其中該鹽為結晶的。
  14. 如請求項12之鹽酸鹽，其中該鹽呈單晶形。
  15. 如請求項13或14之鹽酸鹽，其中該鹽為一水合物。
  16. 如請求項13或14之鹽酸鹽，其中該鹽未經溶劑合化。
  17. 如請求項15之鹽酸鹽，其中該鹽酸鹽呈單晶形A型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在選自以2θ計之12.9°、17.0°、19.0°、21.1°及22.8°±0.2處包含至少三個峰。
  18. 如請求項15之鹽酸鹽，其中該鹽酸鹽呈單晶形A型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之12.9°、17.0°、19.0°、21.1°及22.8°±0.2處包含峰。
  19. 如請求項15之鹽酸鹽，其中該鹽酸鹽呈單晶形A型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之12.9°、13.8°、15.1°、17.0°、19.0°、19.6°、21.1°及22.8° ± 0.2處包含峰。
  20. 如請求項15之鹽酸鹽，其中該鹽酸鹽呈單晶形A型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之5.7°、10.1°、12.6°、12.9°、13.8°、15.1°、17.0°、19.0°、19.6°、20.3°、21.1°、22.1°、22.8°、23.4°、24.0°、24.8°、25.5°、26.1°及28.6° ± 0.2處包含峰。
  21. 如請求項17至20中任一項之鹽酸鹽，其中該鹽酸鹽呈單晶形A型，其特徵在於示差掃描量熱儀(DSC)之峰值相變溫度為207±2℃。
  22. 如請求項12、13及15中任一項之鹽酸鹽，其中該鹽酸鹽呈單晶形I型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在選自以2θ計之5.4°、8.2°、16.3°、16.5°、18.4°及21.5° ± 0.2處包含至少三個峰。
  23. 如請求項12、13及15中任一項之鹽酸鹽，其中該鹽酸鹽呈單晶形I型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之5.4°、8.2°、16.3°、16.5°、18.4°及21.5° ± 0.2處包含峰。
  24. 如請求項12、13及15中任一項之鹽酸鹽，其中該鹽酸鹽呈單晶形I型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之5.4°、8.2°、13.1°、16.3°、16.5°、18.4°及21.5° ± 0.2處包含峰。
  25. 如請求項12、13及15中任一項之鹽酸鹽，其中該鹽酸鹽呈單晶形I型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之5.4°、8.2°、10.2°、13.1°、16.3°、16.5°、17.1°、18.4°、21.5°及21.8° ± 0.2處包含峰。
  26. 如請求項22至25中任一項之鹽酸鹽，其中該鹽酸鹽呈單晶形I型，其特徵在於示差掃描量熱儀(DSC)之峰值相變溫度為187±4℃及200±4℃。
  27. 如請求項17至26中任一項之鹽酸鹽，其中至少90重量%之該鹽酸鹽呈選自A型及I型之單晶形。
  28. 一種化合物(I)之反丁烯二酸鹽，其由以下結構式表示：
    Figure 03_image001
    (I)， 其中化合物(I)與反丁烯二酸之間的莫耳比為1:1。
  29. 如請求項28之反丁烯二酸鹽，其中該鹽為結晶的。
  30. 如請求項28之反丁烯二酸鹽，其中該鹽呈單晶形。
  31. 如請求項29之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽呈單晶形A型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在選自以2θ計之5.7°、15.3°、16.9°、22.4°及23.0° ± 0.2處包含至少三個峰。
  32. 如請求項29之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽呈單晶形A型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之5.7°、15.3°、16.9°、22.4°及23.0° ± 0.2處包含峰。
  33. 如請求項29之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽呈單晶形A型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之5.7°、7.5°、9.8°、10.3°、12.3°、15.3°、16.9°、17.5°、22.4°及23.0° ± 0.2處包含峰。
  34. 如請求項29之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽呈單晶形A型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之5.7°、7.5°、9.8°、10.3°、11.2°、12.3°、14.8°、15.3°、16.2°、16.9°、17.2°、17.5°、18.3°、18.8°、19.9°、20.7°、21.5°、22.4°、23.0°、23.5°及25.8° ± 0.2處包含峰。
  35. 如請求項31至34中任一項之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽呈單晶形A型，其特徵在於示差掃描量熱儀(DSC)之峰值相變溫度為224±2℃。
  36. 如請求項29之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽呈單晶形C型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在選自以2θ計之6.3°、9.0°、13.5°、18.9°及22.5° ± 0.2處包含至少三個峰。
  37. 如請求項29之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽呈單晶形C型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之6.3°、9.0°、13.5°、18.9°及22.5° ± 0.2處包含峰。
  38. 如請求項29之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽呈單晶形C型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.5°、6.3°、9.0°、13.5°、14.7°、18.9°、19.7°、21.0°、22.5°及23.6° ± 0.2處包含峰。
  39. 如請求項29之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽呈單晶形C型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.5°、6.3°、7.4°、9.0°、13.5°、14.7°、16.2°、16.8°、17.4°、17.8°、18.4°、18.9°、19.7°、21.0°、22.5°、23.6°、25.5°、26.2°、27.5°及28.3° ± 0.2處包含峰。
  40. 如請求項34之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽呈單晶形D型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在選自以2θ計之4.6°、11.0°、18.5°、20.5°及21.0° ± 0.2處包含至少三個峰。
  41. 如請求項34之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽呈單晶形D型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.6°、11.0°、18.5°、20.5°及21.0° ± 0.2處包含峰。
  42. 如請求項34之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽呈單晶形D型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.6°、11.0°、15.1°、18.5°、19.4°、20.5°、21.0°及25.0° ± 0.2處包含峰。
  43. 如請求項34之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽呈單晶形D型，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.6°、11.0°、12.0°、14.3°、15.1°、18.5°、19.4°、20.5°、21.0°、22.8°、23.6°及25.0° ± 0.2處包含峰。
  44. 如請求項36之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽C型與D型混合，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在選自以2θ計之4.6°、11.0°、18.5°、20.5°及21.0° ± 0.2處包含至少三個峰。
  45. 如請求項37之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽C型與D型混合，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.6°、11.0°、18.5°、20.5°及21.0° ± 0.2處包含峰。
  46. 如請求項38之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽C型與D型混合，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.6°、11.0°、15.1°、18.5°、19.4°、20.5°、21.0°及25.0° ± 0.2處包含峰。
  47. 如請求項39之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽C型與D型混合，其特徵在於X射線粉末繞射圖式在以2θ計之4.6°、11.0°、12.0°、14.3°、15.1°、18.5°、19.4°、20.5°、21.0°、22.8°、23.6°及25.0° ± 0.2處包含峰。
  48. 如請求項31至47中任一項之反丁烯二酸鹽，其中至少90重量%之該反丁烯二酸鹽呈選自A型、C型及D型之單晶形。
  49. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至48中任一項之鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  50. 一種治療或改善個體中之進行性骨化性纖維發育不良之方法，該方法包含向有此需要之該個體投與醫藥學有效量的如請求項1至48中任一項之鹽或如請求項49之醫藥組成物。
  51. 如請求項50之方法，其中該個體具有ALK2基因中之突變，該突變導致具有選自以下中之一或多者之胺基酸修飾的ALK2酶之表現：L196P、PF197-8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、R325A、G328A、G328W、G328E、G328R、G356D及R375P。
  52. 如請求項51之方法，其中該ALK2酶具有胺基酸修飾R206H。
  53. 一種治療或改善個體中之瀰漫型內因性橋腦神經膠質瘤之方法，該方法包含向有此需要之該個體投與醫藥學有效量的至少一種如請求項1至48中任一項之化合物或如請求項49之醫藥組成物。
  54. 如請求項53之方法，其中該個體具有ALK2基因中之突變，該突變導致具有選自以下中之一或多者之胺基酸修飾的ALK2酶之表現：R206H、G328V、G328W、G328E及G356D。
  55. 如請求項54之方法，其中該ALK2酶具有胺基酸修飾R206H。
  56. 一種抑制個體中之異常ALK2活性之方法，該方法包含以下步驟：向有此需要之該個體投與醫藥學有效量的至少一種如請求項1至48中任一項之化合物或如請求項49之醫藥組成物。
  57. 如請求項56之方法，其中該異常ALK2活性係由ALK2基因中之突變引起，該突變導致具有選自以下中之一或多者之胺基酸修飾的ALK2酶之表現：L196P、PF197-8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、R325A、G328A、G328V、G328W、G328E、G328R、G356D及R375P。
  58. 如請求項57之方法，其中該ALK2酶具有胺基酸修飾R206H。
  59. 如請求項56至58中任一項之方法，其中該個體患有進行性骨化性纖維發育不良或瀰漫型內因性橋腦神經膠質瘤。
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