TW202313034A - Egfr抑制劑的鹽、晶型及其組合物和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種EGFR抑制劑的鹽、晶型及其組合物和應用。本發明式I所示EGFR抑制劑的鹽、晶型可用於治療或預防藉由某些突變形式的表皮生長因子受體介導的疾病或醫學病症（例如，L858R激活突變體、Exon19缺失激活突變體、T790M抗性突變體和C797S抗性突變體）。

Description

EGFR抑制劑的鹽、晶型及其組合物和應用
本發明屬於醫藥領域，具體關於一種EGFR抑制劑的鹽、晶型及其組合物和應用。本發明EGFR抑制劑的鹽、晶型可用於治療或預防藉由某些突變形式的表皮生長因子受體介導的疾病或醫學病症（例如，L858R激活突變體、Exon19缺失激活突變體、T790M抗性突變體和C797S抗性突變體）。
表皮生長因子受體（EGFR）是一種跨膜糖蛋白，屬於酪氨酸激酶受體的ErbB家族。EGFR的激活導致受體酪氨酸激酶的自磷酸化，參與調節細胞增殖、分化和存活的下游訊號傳導途徑的級聯反應。EGFR被各種機制異常激活，如受體過表達、突變，配體依賴性受體二聚化、配體非依賴性激活，並且與多種人類癌症的發展有關。
PCT國際申請PCT/CN2021/075994描述了一類用作EGFR抑制劑的喹啉基膦氧化合物，這些化合物中的大部分能有效地抑制EGFR。由於EGFR介導疾病的治療選擇方面仍有未滿足的需求，在此我們進一步篩選喹啉基膦氧化合物的鹽及其晶型作為EGFR抑制劑以滿足患者的醫療需求。
本發明的目的在於提供一種如式I所示化合物的晶型：
Figure 02_image004
式I。
在一些實施方案中，所述晶型選自晶型α、晶型β、晶型γ和晶型δ中的一種或多種。
在一些實施方案中，所述晶型α的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖1所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型α基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型β的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為4.7±0.2°、10.3±0.2°、11.2±0.2°、11.6±0.2°、13.1±0.2°、13.3±0.2°、14.5±0.2°、17.5±0.2°、18.6±0.2°、18.9±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型β的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖2所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型β基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型γ的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為4.8±0.2°、7.6±0.2°、9.8±0.2°、10.0±0.2°、11.6±0.2°、19.8±0.2°的特徵峰；進一步地為4.8±0.2°、7.6±0.2°、9.8±0.2°、10.0±0.2°、11.6±0.2°、14.3±0.2°、14.8±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.0±0.2°、22.2±0.2°、23.1±0.2°、23.9±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型γ的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖3所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型γ基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型δ的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為5.9±0.2°、8.2±0.2°、9.6±0.2°、10.7±0.2°、11.2±0.2°、15.7±0.2°、21.8±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型δ的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖4所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型δ基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
一種組合物，所述組合物包含治療有效量的式I所示化合物的晶型；進一步地，所述晶型選自上述晶型α、晶型β、晶型γ和晶型δ中的一種或多種。
在一些實施方案中，所述組合物還包含藥學上可接受的輔料。
一種抑制各種不同形式EGFR突變的方法，包括L858R、△19del、T790M和C797S突變中的一種或多種，所述方法包括給患者施用式I所示化合物的晶型或包含治療有效量的式I所示化合物晶型的組合物；進一步地，所述晶型選自上述晶型α、晶型β、晶型γ和晶型δ中的一種或多種。
一種治療EGFR驅動的癌症的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量的式I所示化合物的晶型或包含治療有效量的式I所示化合物晶型的組合物；進一步地，所述晶型選自上述晶型α、晶型β、晶型γ和晶型δ中的一種或多種。
在一些實施方案中，EGFR驅動的癌症的特徵在於存在選自以下的一種或多種突變：（i）C797S，（ii）L858R和C797S，（iii）C797S和T790M，（iv）L858R，T790M，和C797S，（v）△19del，T790M和C797S，（vi）△19del和C797S，（vii）L858R和T790M，或（viii）△19del和T790M。
在一些實施方案中，EGFR驅動的癌症是結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、腦癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
在一些實施方案中，所述肺癌為攜帶EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR △ 19del/T790M/C797S突變的非小細胞肺癌。
一種抑制患者體內突變型EGFR的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量的式I所示化合物的晶型或包含治療有效量的式I所示化合物晶型的組合物；進一步地，所述晶型選自上述晶型α、晶型β、晶型γ和晶型δ中的一種或多種。
一種式I所示化合物的晶型或包含治療有效量的式I所示化合物晶型的組合物在製備藥物中的用途；進一步地，所述晶型選自上述晶型α、晶型β、晶型γ和晶型δ中的一種或多種。
在一些實施方案中，其中所述藥物用於治療或預防癌症。
在一些實施方案中，其中癌症是結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、腦癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
在一些實施方案中，所述肺癌為攜帶EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR △ 19del/T790M/C797S突變的非小細胞肺癌。
另一方面，本發明還提供了一種式I所示化合物的鹽。
在一些實施方案中，一種式I所示化合物與酸形成相應的鹽。這些鹽可以以各種物理形式存在。例如，可以是溶液、懸浮液或固體形式。在某些實施方式中，鹽為固體形式。為固體形式時，所述鹽可以是無定形物，結晶物或其混合物。
具體地，式I所示化合物的鹽為式I所示化合物的蘋果酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或甲磺酸鹽等。
下面示範性列舉了式I所示化合物的蘋果酸鹽。
在一些實施方式中，所述蘋果酸鹽是指L-蘋果酸鹽。
在一些實施方式中，L-蘋果酸鹽具有如式II所示化合物的結構：
Figure 02_image006
式II 其中，x選自0.5~5。
在一些實施方式中，x選自0.5~3.0，進一步地為0.8~3.0；更進一步地為1.0、2.0或3.0。
在一些實施方式中，x選自0.5、0.8、1.0、1.2、1.5、1.8、2.0、2.2、2.5、2.8、3.0、3.2、3.5、3.8、4.0、4.2、4.5、4.8、5.0或0.5~5範圍內的任意其它值。
本發明提供式II所示化合物的固體形式。
在一些實施方式中，所述固體形式選自無定形或晶型。
在一些實施方式中，式II所示化合物選自如下的式III所示化合物：
Figure 02_image008
式III。
本發明提供式III所示化合物的固體形式。
在一些實施方式中，所述固體形式選自無定形或晶型。
在一些實施方案中，所述式III所示化合物的晶型選自晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J中的任一種或多種。
在一些實施方案中，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為5.5±0.2°、8.3±0.2°、15.1±0.2°和17.9±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖包括以下繞射角2θ中一個或多個：7.8±0.2°、9.2±0.2°、11.3±0.2°、11.7±0.2°、13.6±0.2°、13.8±0.2°、16.4±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、20.1±0.2°、20.9±0.2°；進一步地為具有5.5±0.2°、8.3±0.2°、13.8±0.2°、15.1±0.2°、16.6±0.2°和17.9±0.2°的特徵峰；更進一步地為具有5.5±0.2°、8.3±0.2°、13.6±0.2°、13.8±0.2°、15.1±0.2°、16.6±0.2°和17.9±0.2°的特徵峰；更更進一步地為具有5.5±0.2°、7.8±0.2°、8.3±0.2°、9.2±0.2°、11.3±0.2°、11.7±0.2°、13.6±0.2°、13.8±0.2°、15.1±0.2°、16.4±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、17.9±0.2°、20.1±0.2°、20.9±0.2°的特徵峰；更更更進一步地，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖5所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型A為水合物。
在一些實施方案中，所述晶型A基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型A為水合物晶型；進一步地，所述晶型A含有y莫耳當量的水，所述y選自0.5~4.0；更進一步地，所述y選自0.5、0.8、1.0、1.2、1.5、1.8、2.0、2.2、2.5、2.8、3.0、3.2、3.5、3.8或4.0。
在一些實施方案中，所述y選自0.5~2.5；進一步地，所述y選自1.0~2.5。
在一些實施方案中，所述y選自0.5~2.0；進一步地，所述y選自1.0~2.0。更進一步地，y為1.0。
在一些實施方案中，式III所示化合物晶型A中所含水分含量為1%~5%；進一步地，式III所示化合物晶型A中所含水分含量為1%~4%；進一步地，式III所示化合物晶型A中所含水分含量為1.0%~3.70%；更進一步地，式III所示化合物晶型A中所含水分含量為2.0%~3.7%。
在一些實施方案中，所述晶型B的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為5.6±0.2°、10.0±0.2°、11.1±0.2°、13.0±0.2°、13.7±0.2°、14.4±0.2°、18.0±0.2°、19.0±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型B的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖6所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型B基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型B為水合物晶型。
在一些實施方案中，所述晶型C的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為7.2±0.2°、8.4±0.2°、9.2±0.2°、11.6±0.2°、12.3±0.2°、14.2±0.2°、16.8±0.2°、18.0±0.2°、20.6±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型C的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖7所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型C基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型C為無水晶型。
在一些實施方案中，所述晶型D的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為5.4±0.2°、8.3±0.2°、14.8±0.2°、16.4±0.2°、17.6±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型D的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖8所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型D基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型D為無水晶型。
在一些實施方案中，所述晶型E的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為7.1±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型E的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖9所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型E基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型E為無水晶型。
在一些實施方案中，所述晶型F的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為6.6±0.2°、7.4±0.2°、10.5±0.2°、16.4±0.2°、21.1±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型F的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖10所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型F基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型F為四氫呋喃溶劑合物晶型。
在一些實施方案中，所述晶型G的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為5.0±0.2°、10.0±0.2°、15.0±0.2°、19.5±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型G的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖11所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型G基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型G為無水晶型。
在一些實施方案中，所述晶型H的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為4.7±0.2°、9.3±0.2°、14.0±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型H的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖12所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型H基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型H為乙醇溶劑合物晶型。
在一些實施方案中，所述晶型I的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖13所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型I基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型I為水合物晶型。
在一些實施方案中，所述晶型J的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為9.0±0.2°、11.2±0.2°、11.7±0.2°、12.2±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、19.2±0.2°、20.0±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型J的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖14所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型J基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型J為無水晶型。
在一些實施方式中，式II所示化合物中的x選自2.0，其結構如式IV所示：
Figure 02_image010
式IV。
本發明提供式IV所示化合物的固體形式。
在一些實施方式中，所述固體形式選自無定形或晶型。
在一些實施方案中，所述式IV所示化合物的晶型選自晶型A、晶型B、晶型C中的一種或多種。
在一些實施方案中，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為5.5±0.2°、6.2±0.2°、6.5±0.2°、9.1±0.2°、9.4±0.2°、11.2±0.2°、13.1±0.2°、13.4±0.2°、15.1±0.2°、18.0±0.2°、18.2±0.2°、19.5±0.2°、20.4±0.2°、21.2±0.2°、21.3±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°、24.9±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖16所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型A基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型B的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為7.6±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、19.8±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、23.1±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型B的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖17所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型B基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型C的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為8.0±0.2°、8.7±0.2°、12.3±0.2°、21.9±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型C的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖18所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型C基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方式中，式II所示化合物中的x選自3.0，其結構如式V所示：
Figure 02_image012
式V。
本發明提供式V所示化合物的固體形式。
在一些實施方式中，所述固體形式選自無定形或晶型。
在一些實施方案中，所述式V所示化合物的晶型為晶型A。
在一些實施方案中，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為6.4±0.2°、7.4±0.2°、9.7±0.2°、11.4±0.2°、12.7±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°、19.0±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、22.2±0.2°、23.0±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖19所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型A基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
下面示範性列舉了式I所示化合物的鹽酸鹽。
在一些實施方式中，在式I所示化合物的鹽酸鹽中，所述式I所示化合物與鹽酸的莫耳比為1:1。
本發明提供式I所示化合物鹽酸鹽的固體形式。
在一些實施方式中，所述固體形式選自無定形或晶型。
在一些實施方案中，所述式I所示化合物鹽酸鹽晶型選自晶型A、晶型B中一種或多種。
在一些實施方案中，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為6.0±0.2°、7.4±0.2°、11.0±0.2°、13.8±0.2°、14.2±0.2°、16.1±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、20.1±0.2°、21.4±0.2°、23.1±0.2°、23.9±0.2°、24.0±0.2°、25.6±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖15所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型A基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型B的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為6.6±0.2°、7.1±0.2°、9.2±0.2°、11.4±0.2°、12.5±0.2°、13.1±0.2°、19.3±0.2°、23.7±0.2°、24.0±0.2°、26.5±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型B的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖20所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型B基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型B為水合物晶型。
下面示範性列舉了式I所示化合物的酒石酸鹽。
在一些實施方式中，所述酒石酸鹽為L-酒石酸鹽。
本發明提供式I所示化合物L-酒石酸鹽的固體形式。
在一些實施方式中，所述固體形式選自無定形或晶型。
在一些實施方案中，所述式I所示化合物L-酒石酸鹽晶型為晶型A。
在一些實施方案中，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為5.8±0.2°、7.0±0.2°、9.9±0.2°、11.7±0.2°、12.6±0.2°、14.0±0.2°、17.8±0.2°、18.9±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖21所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型A基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型A為水合物晶型。
下面示範性列舉了式I所示化合物的富馬酸鹽。
本發明提供式I所示化合物富馬酸鹽的固體形式。
在一些實施方式中，所述固體形式選自無定形或晶型。
在一些實施方案中，所述式I所示化合物富馬酸鹽晶型為晶型B。
在一些實施方案中，所述晶型B的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為7.2±0.2°、8.1±0.2°、8.4±0.2°、9.2±0.2°、14.3±0.2°、17.0±0.2°、18.1±0.2°、20.7±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型B的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖22所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型B基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型B為溶劑合物晶型；進一步地，為丙酮溶劑合物晶型。
下面示範性列舉了式I所示化合物的琥珀酸鹽。
本發明提供式I所示化合物琥珀酸鹽的固體形式。
在一些實施方式中，所述固體形式選自無定形或晶型。
在一些實施方案中，所述式I所示化合物琥珀酸鹽晶型為晶型A。
在一些實施方案中，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為7.2±0.2°、8.0±0.2°、8.4±0.2°、9.1±0.2°、11.7±0.2°、12.4±0.2°、14.1±0.2°、16.8±0.2°、18.1±0.2°、20.6±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖23所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型A基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型A為無水晶型。
下面示範性列舉了式I所示化合物的甲磺酸鹽。
本發明提供式I所示化合物甲磺酸鹽的固體形式。
在一些實施方式中，所述固體形式選自無定形或晶型。
在一些實施方案中，所述式I所示化合物甲磺酸鹽晶型為晶型A。
在一些實施方案中，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為7.3±0.2°、10.5±0.2°、15.1±0.2°、15.5±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°、22.2±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖24所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型A基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型A為溶劑合物晶型；進一步地，為乙腈溶劑合物晶型。
下面示範性列舉了式I所示化合物的磷酸鹽。
本發明提供式I所示化合物磷酸鹽的固體形式。
在一些實施方式中，所述固體形式選自無定形或晶型。
在一些實施方案中，所述式I所示化合物磷酸鹽晶型為晶型D。
在一些實施方案中，所述晶型D的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為5.9±0.2°、7.0±0.2°、10.3±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、13.8±0.2°、14.1±0.2°、16.6±0.2°、17.6±0.2°、18.9±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、22.6±0.2°、23.1±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型D的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖25所示的X射線粉末繞射圖。
在一些實施方案中，所述晶型D基本上純淨的，其晶型純度≥85%；進一步地，所述晶型純度≥95%；進一步地，所述晶型純度≥99%；進一步地，所述晶型純度≥99.5%。
在一些實施方案中，所述晶型D為水合物晶型。
一種組合物，所述組合物包含治療有效量的式I所示化合物的鹽。
在一些實施方案中，所述組合物還包含藥學上可接受的輔料。
一種抑制各種不同形式EGFR突變的方法，包括L858R、△19del、T790M和C797S突變中的一種或多種，所述方法包括給患者施用式I所示化合物的鹽或包含治療有效量的式I所示化合物鹽的組合物。
一種治療EGFR驅動的癌症的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量的式I所示化合物的鹽或包含治療有效量的式I所示化合物鹽的組合物。
在一些實施方案中，EGFR驅動的癌症的特徵在於存在選自以下的一種或多種突變：（i）C797S，（ii）L858R和C797S，（iii）C797S和T790M，（iv）L858R，T790M，和C797S，（v）△19del，T790M和C797S，（vi）△19del和C797S，（vii）L858R和T790M，或（viii）△19del和T790M。
在一些實施方案中，EGFR驅動的癌症是結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、腦癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
在一些實施方案中，所述肺癌為攜帶EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR △19del/T790M/C797S突變的非小細胞肺癌。
一種抑制患者體內突變型EGFR的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量的式I所示化合物的鹽或包含治療有效量的式I所示化合物鹽的組合物。
一種式I所示化合物的鹽或包含治療有效量的式I所示化合物鹽的組合物在製備藥物中的用途。
在一些實施方案中，其中所述藥物用於治療或預防癌症。
在一些實施方案中，其中癌症是結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、腦癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
在一些實施方案中，所述肺癌為攜帶EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR △ 19del/T790M/C797S突變的非小細胞肺癌。
進一步地，式I所示化合物的鹽可選自落入其範圍內的所有前述鹽及其晶體的類型，如選自式I所示化合物的鹽的晶型；選自所述式II所示化合物；選自式III所示化合物；選自式III所示化合物晶型；選自式III所示化合物晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J中的一種或多種。 [技術效果]
本發明包括式I所示化合物晶型以及式I所示化合物的鹽及其晶型在內的所有化合物均具有良好的藥學性質，例如，具有高的C max及高的暴露量等，其中的晶型具有好的穩定性，例如具有好的光照、高溫、高濕穩定性等，因而具有好的成藥性。 [定義和說明]
除非另有說明，本發明所用的下列術語和短語旨在含有下列含義。一個特定的短語或術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。本文出現商品名時，旨在指代其對應的商品或其活性成分。
如本文所述，新晶型可以藉由X射線粉末繞射譜進行鑒定。然而，本領域技術人員知道，X射線粉末繞射的峰強度和/或峰情況可能會因為實驗條件的不同而不同，如不同的繞射測試條件和/或取向優先等。同時由於不同儀器的精准度不同，測得的繞射角2θ會有約±0.2°的誤差。然而，已知的是峰的相對強度值比峰的位置更依賴於所測定樣品的某些性質，例如樣品中晶體的尺寸、結晶的取向作用和被分析的材料的純度，因此所顯示的峰強度偏差在約±20%或更大範圍是可能出現的。但是，儘管存在試驗誤差、儀器誤差和取向優先等，本領域技術人員還可以從本專利提供的XRPD資料獲取足夠的鑒別晶型的資訊。
本發明中，“具有基本上如圖1所示的X射線粉末繞射圖”或“具有基本上如圖2所示的X射線粉末繞射圖”，是指X射線粉末繞射圖示出的主要的峰如圖1或圖2所示，其中主要的峰是指與圖1或圖2中最高的峰（其相對強度指定為100%）相比，相對強度數值超過10%，較佳超過30%的那些峰。
本發明所述“晶型”可以以0.0001％-100％存在於樣品中，因此，只要樣品中含有即使痕量例如大於0.0001％，大於0.001％，大於0.001％或者大於0.01％的本發明所述的“晶型”都應當理解為落入本發明的保護範圍內。為把本發明所述的“晶型”的各種參數描述得更清楚，本發明藉由對含基本上純淨的某種“晶型”時的樣品進行測試各種參數並對所述晶型進行表徵和鑒別。術語“基本上純淨的”是指樣品中基本上均由一種主要晶型組成，基本上不含有另一種或另外多種其它晶型或無定形，其主要晶型純度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％。
如無其他說明，本文所用的術語“晶型”、“晶體形式”、“形式”和相關術語可互換使用，是指結晶的固體形式。晶體形式包括單組分晶體形式和多組分晶體形式，包括但不限於無溶劑形式（例如無水晶型），溶劑合物，水合物，共晶和其他分子複合物和他們的多晶型物，以及鹽，鹽的溶劑合物，鹽的水合物，鹽的共晶體，鹽的其他分子複合物和它們的多晶型物。在一些實施方式中，物質的晶體形式可以基本上不含無定型和/或其他晶體形式。在某些實施方案中，物質的晶體形式可以含有以重量計小於約50%以下的一種或多種無定型和/或其他晶體形式。在一些實施方案中，物質的晶體形式可以是物理和/或化學純的。
如無其他說明，本文所用的術語“溶劑合物”是指包括原料藥及化學計量或非化學計量量的溶劑分子的分子複合物，所述原料藥可以為游離鹼，或其可藥用的鹽，共晶，鹽的共晶或其他分子複合物。當溶劑是水時，溶劑合物為“水合物”。
水合物形式可以為化學計量的水合物，其中水以確定的莫耳當量存在於晶格中，與濕度無關，例如半水合物，單水合物，二水合物等。水合物形式也可以為非化學計量的水合物，又稱為可變水合物，其中水含量是可變的且依賴於外部條件，例如濕度，溫度，乾燥條件等，因此諸如通道水合物等的其他水合物形式也包括在該術語的含義內。
如無其他說明，本文所用的術語“無水晶型”是指無水無溶劑的結晶型式。
如無其他說明，本文所用的術語“無定形”是指分子和/或離子的一種無序的固體形式，其不是結晶的。無定形不顯示具有尖銳確定峰的確定X射線繞射圖譜。在沒有其他說明的情況下，化合物旨在涵蓋游離鹼的任意單一固體形式，或多種固體形式的混合物。
可以藉由本領域已知的許多方法獲得化合物的多晶型物。這樣的方法包括但不限於熔體重結晶、熔體冷卻、溶劑重結晶、去溶劑化、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸汽擴散和昇華。
本發明中，術語“治療有效量”是指一個化合物/晶型施用於治療對象時對於治療一種疾病、或一種疾病或病症的至少一種臨床症狀時，足以影響對疾病、病症或症狀的這種治療的量。“治療有效量”可以隨著化合物，疾病、病症和/或疾病或病症的症狀，疾病、病症和/或疾病或病症的症狀的嚴重程度，被治療的患者的年齡，和/或被治療的患者的體重等變化。在任意特定的情況下，一個合適的量對那些本領域的技術人員可以是顯而易見的，也可以是用常規實驗確定的。在聯合治療的情況下，“治療有效量”是指有效治療疾病、病症或病狀的聯用對象的總量。
本發明的藥物組合物的所有劑型都可以藉由藥學領域的常規方法製備。例如，將活性成分與一種或多種輔料混合，然後製成所需的劑型。
“藥學上可接受的輔料”是指適合於期望藥物製劑的常規的藥用輔料，例如：諸如水、各種有機溶劑等的稀釋劑、賦形劑；諸如澱粉、蔗糖等的填充劑；諸如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的黏合劑；諸如甘油的濕潤劑；諸如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉的崩解劑；諸如季銨化合物的吸收促進劑；諸如十六烷醇的表面活性劑；諸如高嶺土和膨潤土的吸收載體；諸如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和聚乙二醇等的潤滑劑。另外還可以在藥物組合物中加入其它藥學上可接受的輔料，如分散劑、穩定劑、增稠劑、絡合劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、芳香劑、甜味劑和染料。較佳使用適合期望劑型和期望給藥方式的輔料。
術語“疾病”、“病症”或“病狀”是指任意的疾病、不適、病、症狀或者適應症。
術語“多”的含義是指二或二以上，如“多種”是指“二種或二種以上”，“多個”是指“二個或二個以上”。
如無特殊說明，本發明化合物包括游離鹼、鹽、晶型、溶劑合物等各種類型。所述的溶劑合物指溶劑分子參與了化合物分子的晶格形成，如水合物，四氫呋喃溶劑合物、甲醇溶劑合物、乙醇溶劑合物等。
需要說明的是，對於同種晶型，DSC的吸熱峰出現位置可能會因為測定儀器、測定方法/條件等因素而產生差異。對於任何特定的晶型，吸熱峰的位置可能存在誤差，誤差可以為±10 oC（例如誤差可以為±9 oC、±8 oC、±6 oC、±5 oC、±4 oC、±3 oC、±2 oC、±1 oC、±0.5 oC）。因此，在確定每種晶型時，應該將此誤差考慮在內，在誤差內也屬於本發明的範圍。
需要說明的是，對於同種晶型，TGA的失重溫度的出現位置可能會因為測定儀器、測定方法/條件等因素而產生差異。對於任何特定的晶型，失重溫度的位置可能存在誤差，誤差可以為±10 oC（例如誤差可以為±9 oC、±8 oC、±6 oC、±5 oC、±4 oC、±3 oC、±2 oC、±1 oC、±0.5 oC）。因此，在確定每種晶型時，應該將此誤差考慮在內，在誤差內也屬於本發明的範圍。
儀器及分析方法
X射線粉末繞射（X-ray Powder diffractometer, XRPD）
設備名稱 X射線粉末繞射儀
儀器 Bruker D8 Advance
技術指標 銅靶波長為1.54Å Kα radiation (40 kV, 40 mA)，θ-2θ測角儀，Ni單色儀，Lynxeye探測器
測試參數 檢測角度 3-40°2θ
步長 0.02°2θ
速度 0.2~0.6s.step -1
本領域技術人員可以理解，XRPD譜圖的獲取過程中，為減少誤差可以將相關資料經過適當科學處理，如基線校正處理等。本領域技術人員也可以理解，在不同實驗室條件下操作，所得XRPD譜圖的繞射角2θ或分離度等會存在少許差異。應當理解，本發明提供的式I所示化合物晶型、式I所示化合物鹽的晶型的XRPD譜圖不限於附圖所示的X射線粉末繞射圖譜，與附圖所示基本相同的X射線粉末繞射圖的晶體都落在本發明的範圍內。
下面藉由給出的實施例對本發明作出進一步說明，但所述實施例並不對本發明要求保護的範圍構成任何限制。在本發明的具體實施例中，除非特別說明，所述技術或方法為本領域的常規技術或方法等。本發明所使用的溶劑是市售的，所使用的原料無特別說明為市售產品。
縮略語： AcOH：乙酸； DIEA：N,N-二異丙基乙胺； DMF：N,N-二甲基甲醯胺； DMSO：二甲基亞碸； EA：乙酸乙酯； HEPES：4-（2-羥乙基）-1-呱嗪乙磺酸； Xantphos：4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽； Pd(OAc) 2：醋酸鈀 n-BuOH：正丁醇； PTSA：對甲苯磺酸； PTLC：製備薄層層析； LCMS：液相色譜-質譜； h或hrs：小時； Pd/C：鈀碳； MeOH：甲醇； NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮； TLC：製備型薄層色譜； Pd(dppf)Cl 2：1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀； Pd(PPh 3) 4：四三苯基膦鈀； Pd-Ruphos G 3：甲磺酸（2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基）（2-氨基-1,1'-聯苯-2-基）鈀（II）； Ruphos：2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基聯苯； Cs 2CO 3：碳酸銫； ACN：乙腈； XRPD：X射線粉末繞射； DSC：差示掃描量熱； DVS：動態蒸汽吸附。
實施例1 式I所示化合物的合成
(6-((5- 溴 -2-((2- 甲氧基 -5- 甲基 -4-(4-(4- 甲基呱嗪 -1- 基 ) 呱啶 -1- 基 ) 苯基 ) 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 )-2- 環丙基喹啉 -5- 基 ) 二甲基氧化膦
Figure 02_image014
式I。
步驟一：化合物1-2的合成
Figure 02_image016
將化合物1-1(25 g, 172.23 mmol)溶於濃硫酸(100 mL)中，0 ℃下滴加濃硝酸 (16.28 g, 175.67 mmol)，滴加完畢室溫攪拌2 h。TLC監控原料反應完全。將反應液緩慢倒入2 L冰水中淬滅，析出淡黃色固體，攪拌1 h，過濾，濾餅用1 L水淋洗，收集濾餅，烘乾得到化合物1-2 (24.5 g, 128.84 mmol, 產率：74.81% )。MS: 191.04 [M+H] +
步驟二：化合物1-3的合成
Figure 02_image018
將化合物1-2(24.5 g, 128.84 mmol)溶於三氯氧膦(200 mL)中，加熱至100 ℃攪拌過夜。LCMS監控原料反應完全。將反應液降至室溫，濃縮，殘餘物倒入1 L冰水中，攪拌0.5 h，過濾，濾餅用1 L水淋洗。收集濾餅，烘乾得到化合物1-3 (25 g, 119.85 mmol，產率：93.02% )。
步驟三：化合物1-4的合成
Figure 02_image020
將化合物1-3 (25 g, 119.85 mmol)溶於150 mL乙醇中，加入30 mL H 2O，然後加入鐵粉 (33.47 g, 599.23 mmol)，氯化銨(32.05 g, 599.23 mmol)，將反應液加熱至90 ℃  攪拌3 h。反應液降至室溫，用矽藻土過濾，濾餅用乙醇淋洗多次，收集濾液，濃縮。殘餘物Flash矽膠柱純化（A:DCM，B:MeOH;），得到化合物1-4 (16.9 g, 94.62 mmol, 產率：78.95%)。MS: 179.03 [M+H] +
步驟四：化合物1-5的合成
Figure 02_image022
將化合物1-4 (16.9 g, 94.62 mmol)溶於冰醋酸(320 mL)中，室溫滴加氯化碘(18.43 g, 113.54 mmol)的醋酸(80 mL)溶液，加畢繼續室溫攪拌2 h。LCMS監控原料反應完全。在反應液中加入500 mL正己烷稀釋，有固體析出，過濾，濾餅用正己烷淋洗，抽乾。將濾餅溶於DCM:MeOH=10:1的混合溶劑中，依次用飽和碳酸鈉溶液洗2次，飽和硫代硫酸鈉溶液洗2次，飽和氯化鈉洗1次，乾燥，過濾，濃縮。殘餘物Flash矽膠柱純化（A:DCM，B:MeOH;），得到化合物1-5 (22.23 g, 73.00 mmol, 產率：77.16% )。MS: 304.93 [M+H] +
步驟五：化合物1-6的合成
Figure 02_image024
將化合物1-5 (10.00 g, 32.84 mmol)，二甲基氧化膦(2.69 g, 34.48 mmol)，Xantphos(3.80 g, 6.57 mmol)，醋酸鈀(737.27 mg, 3.28 mmol)和無水磷酸鉀(13.94 g, 65.68 mmol)溶於1,4-二氧六環 (100 mL)中，氮氣置換3次，加熱至100 ℃攪拌過夜。降溫，將反應液過濾，濾液濃縮；殘餘物Flash矽膠柱純化，先用石油醚/乙酸乙酯(乙酸乙酯由0-50%，運行10 min)，再用二氯甲烷/甲醇（甲醇0-6%，20 min）洗脫得到化合物1-6 (6.18 g, 24.27 mmol,產率：73.90% )。MS: 255.04 [M+H] +
步驟六：化合物1-7的合成
Figure 02_image026
將化合物1-6 (4 g，15.71 mmol)，環丙基硼酸 (5.40 g，62.83 mmol)，醋酸鈀 (352.65 mg，1.57 mmol)，三苯基膦(0.82 g，3.14 mmol)，Cs 2CO 3(15.35 g，47.12 mmol)，加入甲苯 (60 mL) 和H 2O (10 mL)混合溶劑中，氮氣保護下加熱至100 ℃,  攪拌12 h。LCMS 監控反應完全，冷卻至室溫。加入40 mL水，分液，取有機相，用乙酸乙酯（3 x 30 mL）萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=15：1）。得到化合物1-7 (2.2 g，8.45 mmol，產率：53.81% )，黃色固體。MS: 261.11 [M+H] +
步驟七：化合物1-8的合成
Figure 02_image028
於反應瓶中依次加入化合物1-7 (2.2 g, 8.45 mmol), 5-溴-2,4-二氯嘧啶(3.85 g, 16.91 mmol), DIEA (3.28 g, 25.36 mmol), n-BuOH (40 mL)，加熱至120℃攪拌10 h。LCMS監控反應完畢。將反應冷卻到室溫，過濾，烘乾濾餅，得到化合物1-8 (2.4 g, 5.31 mmol,產率：62.86%)，淡黃色固體。MS: 451.00 [M+H] +
步驟八：化合物1-11的合成
Figure 02_image030
向反應瓶中依次加入化合物1-9(1 g, 5.40 mmol)，化合物1-10(1.19 g, 6.48 mmol)，K 2CO 3(1.49 g, 10.8 mmol)和DMSO (10 mL)，升溫至90 oC，加熱攪拌過夜。LCMS監控反應結束，停止反應。將反應液加入50 mL DCM，水洗（100 x 2 mL），100 mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂乾燥，濃縮，乙醚打漿，抽濾，乾燥，得到1-11 (1.61 g, 4.62 mmol，產率：85.55%)，黃色固體。MS: 349.22[M+H] +
步驟九：化合物1-12的合成
Figure 02_image032
向反應瓶中依次加入化合物1-11 (1.61 g, 4.62 mmol)、Pd/C (0.5 g， 10%)和MeOH (30 mL)，通入H 2，反應液室溫攪拌3 h。LCMS監控反應結束，停止反應。抽濾，甲醇(20 mL)淋洗，收集有機相，除去溶劑，得到目標產物化合物1-12 (1.3 g, 4.08 mmol，產率：88.31%)。MS: 319.24[M+H] +
步驟十：式I所示化合物的合成
Figure 02_image034
於反應瓶中依次加入化合物1-12 (67.05 mg, 210.54 umol)，化合物1-8 (104.61 mg, 231.59 umol)，對甲苯磺酸(65.26 mg, 378.97 umol)和n-BuOH（2 mL），加熱至100 ℃攪拌過夜。LCMS監控反應完全，冷卻至室溫，旋乾，加入飽和Na 2CO 3水溶液（10 mL），二氯甲烷（3 x10 mL）萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾。粗產品藉由PTLC純化（二氯甲烷：甲醇=10:1），得到式I所示化合物(24 mg, 32.71 umol, 產率：15.54%)，為式I的無定形物。MS: 733.27 [M+H] +
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6)：δ 11.88 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27-8.26 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (br, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 4H), 2.30 – 2.26 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.98 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.84-1.82 (m, 2H) 1.55-1.52 (m, 2H), 1.06-1.05 (m, 4H).
按照上述製備方法，加大投料量，得到式I所示化合物的無定形物20 g。
實施例2 式I所示化合物晶型γ的合成
向10 L反應釜中加入正丁醇（6 L）、化合物1-8（600.00 g）和化合物1-12（634.50 g）。攪拌升溫至65±5 ℃。向反應系統中加入PTSA（573.51 g），加畢升溫至110±5 ℃，保溫反應。HPLC監控至反應完全，停止反應，冷卻降溫。反應系統濃縮，濃縮殘餘物加入二氯甲烷9 L溶解，所得溶液用鹽酸水溶液（0.5 N）洗滌（6 L×2），水相合併後用二氯甲烷萃取（6 L×2），有機相棄掉，水相控制溫度低於25 ℃攪拌下加入5 N氫氧化鈉水溶液至pH＞10。再加入二氯甲烷萃取（6 L×2）。合併有機相，加入純化水洗滌（6 L×2）。有機相減壓濃縮至剩餘約3 L時，加入乙腈3 L×2，繼續濃縮至剩餘約3 L溶劑。過濾，濾餅用乙腈淋洗（1.2 L×5），得到粗品849.11 g灰色固體。
取849.11 g粗品溶於6 L二氯甲烷後，用L-蘋果酸水溶液（5.4 L×3，0.2% Wt）洗滌。水相合併後，用二氯甲烷萃取（3 L×3），合併有機相，有機相用碳酸鉀水溶液洗滌（6 L，2%Wt）、純化水洗滌（6 L×2）。有機相加入240.21 g活性炭和360.71 g除鈀劑（SMA-90 5金屬脫除劑），回流攪拌2 h，降至室溫，矽藻土助濾，濾餅用二氯甲烷淋洗（3 L×4）。濾液減壓濃縮至約3 L溶劑後加入3 L乙酸乙酯，繼續濃縮至剩餘約3 L溶劑，重複此操作一次。濃縮液過濾，濾餅用3 L乙酸乙酯淋洗，25±5 ℃減壓乾燥至恆重，得類白色固體657.73 g，並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式I所示化合物晶型γ，其XRPD譜圖詳見圖3，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表1。
表1 式I所示化合物晶型γ的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 4.8 11.5
2 7.6 16.9
3 9.8 36.8
4 10.0 19.2
5 11.6 12.2
6 14.3 12.5
7 14.8 15.7
8 15.5 20.6
9 19.1 56.9
10 19.5 30.2
11 19.8 100.0
12 20.0 15.7
13 22.2 50.1
14 23.1 33.3
15 23.9 25.6
實施例3 式I所示化合物晶型α、β、δ的合成
晶型α：於反應瓶中依次加入化合物1-12 (7.45 g, 23.38 mmol)，化合物1-8 (8.80 g, 19.48 mmol)，對甲苯磺酸(8.39 g, 48.71 mmol)和n-BuOH（200 mL），加熱至100 ℃攪拌過夜。LCMS監控反應完全，冷卻至室溫，旋乾，加入飽和Na 2CO 3水溶液（10 mL），二氯甲烷（3 x100 mL）萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮至20 mL，加入50 mL乙腈析出晶體，過濾，將粗品烘乾，經DCM:MeOH（8:1）層析柱分離，濃縮至乾，將固體用30 mL二氯甲烷溶解，再加入50 mL乙腈，濃縮至將要出現固體，再加入10 mL EA超聲，過濾得到式I所示化合物(8.4 g, 11.47 mmol, 產率：58.88%)。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式I所示化合物晶型α，其XRPD譜圖詳見圖1。
晶型β：稱取19.89 mg式I所示化合物的無定形物，放置於HPLC小瓶中，加入0.5 mL丙酮，室溫攪拌兩天。將固體樣品離心分離，40 ℃真空乾燥3小時得到式I所示化合物，並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式I所示化合物晶型β，其XRPD譜圖詳見圖3，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表2。
表2 式I所示化合物晶型β的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 4.7 11.9
2 10.3 11.8
3 11.2 37.2
4 11.6 16.3
5 13.1 62.0
6 13.3 16.4
7 14.5 42.8
8 17.5 32.6
9 18.6 45.0
10 18.9 44.8
11 19.7 30.4
12 20.3 56.7
13 21.4 41.9
14 21.8 100.0
晶型δ：稱取19.99 mg式I所示化合物的無定形物，放置於HPLC小瓶中。加入0.5 mL乙腈，室溫攪拌兩天。將固體樣品離心分離，40℃真空乾燥3小時得到式I所示化合物。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式I所示化合物晶型δ，其XRPD譜圖詳見圖4。
實施例4 式III所示化合物晶型A的合成
Figure 02_image036
方法一：向50 L反應釜中加入丙酮（21.7 L）、正丁醇（3.10 L）、純化水（0.62 L）和式I所示化合物晶型γ（619.13 g），攪拌升溫至回流。向反應系統中滴加L-蘋果酸的丙酮溶液（59.40 g L-蘋果酸溶解於0.62 L丙酮），滴加完畢後繼續滴加L-蘋果酸的丙酮溶液（59.41 g L-蘋果酸溶解於0.62 L丙酮）。滴加完畢，保溫0.5 h，降溫至30-35 ℃過濾，濾餅用6.2 L丙酮淋洗，25±5 ℃真空乾燥，稱重得621.47 g類白色固體，並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式III所示化合物晶型A，測得其水分含量為3.51%；並進行DSC測定，所得DSC圖譜如圖5-1所示。
其XRPD譜圖詳見圖5，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表3。
表3 式III所示化合物晶型A的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 5.5 100.0
2 7.8 3.8
3 8.3 15.9
4 9.2 2.9
5 11.3 8.9
6 11.7 4.5
7 13.6 8.4
8 13.8 12.5
9 15.1 30.5
10 16.4 12.9
11 16.6 28.0
12 17.2 13.3
13 17.9 51.3
14 20.1 10.7
15 20.9 17.9
其核磁資料如下： 1H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6)：δ11.84 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.27-8.26 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.03(dd, 1H),3.75 (s, 3H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.74 (br, 8H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.47-2.45 (m, 1H), 2.46 (dd, 2H), 2.31-2.26 (m, 1H), 1.98 (d, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.07-1.06 (m, 4H).
方法二：稱取19.70 mg式I所示化合物的無定形物，和3.86 mg L-蘋果酸放置於HPLC小瓶中。加入0.5 mL四氫呋喃/水（19:1,v/v）混合溶劑，室溫攪拌兩天。將固體樣品離心分離，40 ℃真空乾燥3小時，得到式III所示化合物晶型A，其具有與實施例4方法一相同的XRPD圖譜。
方法三：稱取5 mg 式III所示化合物晶型A，加入到1 mL異丙醇中，室溫攪拌溶清後過濾，濾液轉移到玻璃小瓶中，蓋上塑封膜，紮一個小孔，室溫下緩慢揮發，即得到式III所示化合物晶型A的單晶樣品，其具有與實施例4方法一相同的XRPD圖譜。
方法四：向50 L反應釜中加入丙酮（26 L）、純化水（0.65 L）和式I所示化合物晶型γ（650.00 g），攪拌升溫至55-60℃。向反應系統中滴加L-蘋果酸的丙酮溶液（124.70 g L-蘋果酸溶解於1.3 L丙酮），滴加完畢後加入晶種式III所示化合物晶型A（28.40 g）。攪拌0.5 h，降溫至室溫過濾，濾餅用6 L丙酮淋洗，65±5℃真空乾燥，稱重得685.00 g類白色固體，即得到式III所示化合物晶型A，其具有與實施例4方法一相同的XRPD圖譜。測得其水分含量為1.08%。
方法五：向100 L反應釜中加入丙酮（36.75 L）、正丁醇（5.25 L）、純化水（1.05 L）和式I所示化合物晶型γ（1050.08 g），攪拌升溫至回流。向反應系統中滴加L-蘋果酸的丙酮溶液（100.74 g L-蘋果酸溶解於1.05 L丙酮），滴加完畢後加入晶種式III所示化合物晶型A（21.00 g），繼續滴加L-蘋果酸的丙酮溶液（100.75 g L-蘋果酸溶解於1.05 L丙酮）。滴加完畢，保溫0.5 h，降溫至30-35℃過濾，濾餅用10.5 L丙酮淋洗，25±5℃真空乾燥，稱重得1040.71 g類白色固體，即得到式III所示化合物晶型A，其具有與實施例4方法一相同的XRPD圖譜。測得其水分含量為3.45%。
方法六：向100 L反應釜中加入丙酮（37.60 kg）、正丁醇（5.50 kg）、純化水（1.36 kg）和式I所示化合物晶型γ（1.36 kg），攪拌升溫至回流。向反應系統中滴加L-蘋果酸的丙酮溶液（0.13 kg L-蘋果酸溶解於1.07 kg丙酮），滴加完畢後加入晶種式III所示化合物晶型A (0.03 kg)。繼續滴加L-蘋果酸的丙酮溶液（0.13 kg L-蘋果酸溶解於1.08 kg丙酮）。滴加完畢，保溫0.5 h，降溫至30-35℃過濾，濾餅用10.75 kg丙酮淋洗，25±5℃真空乾燥，稱重得1.36 kg類白色固體，即得到式III所示化合物晶型A，其具有與實施例4方法一相同的XRPD圖譜。測得其水分含量為3.70%。
實施例5 式III所示化合物晶型B的合成
稱取20.01 mg式I所示化合物的無定形物和3.96 mg L-蘋果酸，放置於HPLC小瓶中。加入0.5 mL乙腈，室溫攪拌兩天。將固體樣品離心分離，40 ℃真空乾燥3小時得到式III所示化合物。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式III所示化合物晶型B，其XRPD譜圖詳見圖6，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表4。
表4 式III所示化合物晶型B的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 5.6 100.0
2 6.0 26.3
3 10.0 37.5
4 11.1 27.3
5 13.0 32.8
6 13.5 35.9
7 13.7 36.6
8 14.4 36.6
9 18.0 33.1
10 18.2 57.1
11 19.0 24.0
12 20.2 70.6
13 20.6 23.2
14 21.0 39.0
15 21.2 51.4
16 21.6 38.1
17 22.5 42.9
18 22.9 42.1
19 23.2 22.6
20 24.6 21.4
21 25.4 29.3
實施例6 式III所示化合物晶型C的合成
稱取2.00 g式I所示化合物晶型α和366.35 mg L-蘋果酸加入到裝有40 mL丙酮的100 mL單口瓶中，室溫攪拌7小時後抽濾，濕品50 ℃真空乾燥11小時，再60 ℃真空乾燥5小時，得到式III所示化合物。藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式III所示化合物晶型C，其XRPD譜圖詳見圖7，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表5。
表5 式III所示化合物晶型C的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 7.2° 31.6%
2 8.1° 4.9%
3 8.4° 9.3%
4 9.2° 8.3%
5 11.6° 12.0%
6 12.3° 12.4%
7 14.2° 15.2%
8 16.8° 23.8%
9 18.0° 100.0%
10 20.6° 35.2%
實施例7 式III所示化合物晶型D的合成
稱取80 mg式I所示化合物晶型α溶於2 mL無水甲醇，加熱至60 ℃，攪拌溶清。緩慢滴加1 mL L-蘋果酸的甲醇溶液（稱取147.32 mg L-蘋果酸溶於10 mL甲醇），降溫析出固體，室溫攪拌5小時後離心分離，濕品50 ℃真空乾燥11小時，得到式III所示化合物。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式III所示化合物晶型D，其XRPD譜圖詳見圖8，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表5。
表5 式III所示化合物晶型D的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 5.4 100.0
2 8.3 17.7
3 14.8 47.6
4 16.4 34.4
5 16.6 34.1
6 17.6 91.9
7 25.2 26.2
實施例8 式III所示化合物晶型E的合成
稱取80 mg式I所示化合物晶型α溶於2 mL無水乙醇，加熱至60 ℃，攪拌溶清。緩慢滴加1 mL L-蘋果酸的乙醇溶液（稱取146.46 mg L-蘋果酸溶於10 mL乙醇），降溫析出固體，室溫攪拌5小時後離心分離，濕品50 ℃真空乾燥11小時，得到式III所示化合物晶型E。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式III所示化合物晶型E，其XRPD譜圖詳見圖9，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表6。
表6 式III所示化合物晶型E的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 7.1° 27.4%
2 11.9° 10.8%
3 14.3° 20.1%
4 15.1° 12.3%
5 15.9° 11.2%
6 19.3° 12.1%
7 20.5° 100.0%
8 26.7° 10.3%
實施例9 式III所示化合物晶型F的合成
稱取5.03 g式I所示化合物晶型α溶於75 mL四氫呋喃，加熱至回流，攪拌溶清。稱取1.03 g L-蘋果酸溶於25 mL四氫呋喃，快速加入到反應液中，回流狀態下反應4小時，降到室溫後抽濾，得到式III所示化合物。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式III所示化合物晶型F，其XRPD譜圖詳見圖10，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表7。
表7 式III所示化合物晶型F的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 6.6 43.6
2 7.4 24.2
3 10.5 25.8
4 16.4 33.8
5 21.1 100.0
6 22.1 28.7
7 22.7 32.1
8 24.4 23.1
9 26.9 19.8
實施例10 式III所示化合物晶型G的合成
方法一：稱取1.00 g式I所示化合物晶型γ加入到裝有23 mL丙酮的100 mL單口瓶中，加入L-蘋果酸溶液（0.18 g溶於2 mL丙酮），室溫攪拌2天后抽濾，烘乾得到式III所示化合物。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式III所示化合物晶型G，其XRPD譜圖詳見圖11，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表8。
表8 式III所示化合物晶型G的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 5.0 85.7
2 10.0 100.0
3 15.0 83.1
4 19.5 30.5
方法二：稱取約20 mg L-蘋果酸鹽晶型A樣品，放置於HPLC小瓶中，加入0.5 mL丙酮或異丙醇，50 ℃懸浮攪拌4天后，將固體分離，50 ℃真空乾燥12小時後得到式III所示化合物，藉由X射線粉末繞射進行鑒定，其XRPD圖譜與方法一得到的晶型G的XRPD圖譜具有相同或相接近的特徵峰，故其也為式III所示化合物晶型G。
實施例11 式III所示化合物晶型H的合成
方法一： 稱取2.5 g式I所示化合物晶型γ於100 mL單口瓶中，加入50 mL無水乙醇攪拌溶清，再稱取482 mg L-蘋果酸溶於10 mL乙醇，緩慢滴加到反應液中，藉由晶種誘導，析出固體，攪拌過夜後抽濾，濕品50 ℃真空乾燥5小時得到式III所示化合物。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式III所示化合物晶型H，其XRPD譜圖詳見圖12，XRPD譜圖解析代表性資料見表9。
表9 式III所示化合物晶型H的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 4.7 71.8
2 9.3 100.0
3 9.7 23.5
4 14.0 61.2
5 14.9 18.3
6 17.2 12.0
7 18.4 12.0
8 22.7 17.6
9 23.3 17.1
方法二：稱取約20 mg L-蘋果酸鹽晶型A樣品，放置於HPLC小瓶中，加入0.5 mL乙醇，室溫懸浮攪拌4天后，將固體分離，50 ℃真空乾燥12小時後得到式III所示化合物，藉由X射線粉末繞射進行鑒定，其XRPD圖譜與方法一得到的晶型H的XRPD圖譜具有相同或相接近的特徵峰，故其也為式III所示化合物晶型H。
實施例12 式III所示化合物晶型I的合成
稱取80.36 mg式I所示化合物晶型γ於HPLC小瓶中，加入2 mL乙腈和15.14 mg L-蘋果酸，室溫攪拌過夜。將固體離心分離，濕品50 ℃真空乾燥12小時得到式III所示化合物。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式III所示化合物晶型I，其XRPD譜圖詳見圖13。
實施例13 式III所示化合物晶型J的合成
稱取2.00 g式III所示化合物晶型A於100 mL夾套反應釜中，加入50 mL丙酮。升溫至65 ℃攪拌2小時。緩慢降到室溫後抽濾，濕品60 ℃真空乾燥2.5小時，得到式III所示化合物。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式III所示化合物晶型J，其XRPD譜圖詳見圖14，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表10。
表10 式III所示化合物晶型J的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 9.0 77.7
2 11.2 43.6
3 11.7 32.8
4 12.2 30.6
5 14.0 31.7
6 15.5 51.1
7 16.2 20.5
8 18.0 41.4
9 19.2 20.1
10 20.0 63.0
11 20.4 49.7
12 21.3 100.0
13 23.1 26.0
14 24.6 42.7
15 25.5 38.9
實施例14 式IV所示化合物晶型A的合成
稱取約200 mg式I所示化合物晶型γ於10 mL小瓶中，加入4 mL乙醇和110 .23 mg L-蘋果酸，室溫攪拌三天。將固體離心分離，濕品50 ℃真空乾燥12小時得到式IV所示化合物。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式IV所示化合物晶型A，其XRPD譜圖詳見圖16，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表11。
表11 式IV所示化合物晶型A的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 5.5 23.7
2 6.2 19.5
3 6.5 39.3
4 9.1 21.4
5 9.4 24.7
6 11.2 41.7
7 13.1 43.1
8 13.4 100.0
9 15.1 29.0
10 18.0 45.8
11 18.2 59.1
12 19.5 19.3
13 20.4 41.2
14 21.2 75.7
15 21.3 51.1
16 21.7 69.6
17 23.3 30.0
18 24.9 25.6
實施例15 式IV所示化合物晶型B的合成
稱取約200 mg式I所示化合物晶型γ於10 mL小瓶中，加入4 mL異丙醇和110 .92 mg L-蘋果酸，室溫攪拌三天。將固體離心分離，濕品50 ℃真空乾燥12小時得到式IV所示化合物。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式IV所示化合物晶型B，其XRPD譜圖詳見圖17，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表12。
表12 式IV所示化合物晶型B的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 7.6 21.4
2 9.8 56.1
3 11.6 31.0
4 19.1 71.6
5 19.5 46.0
6 19.8 100.0
7 21.3 26.2
8 22.2 62.3
9 23.1 20.3
實施例16 式IV所示化合物晶型C的合成
稱取約50 mg式I所示化合物晶型γ於HPLC小瓶中，加入1 mL四氫呋喃和19.27 mg L-蘋果酸，室溫攪拌三天。將固體離心分離，濕品50 ℃真空乾燥12小時得到式IV所示化合物。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式IV所示化合物晶型C，其XRPD譜圖詳見圖18，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表13。
表13 式IV所示化合物晶型C的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 8.0 29.6
2 8.7 30.0
3 12. 100.0
4 21.9 55.3
實施例17 式V所示化合物晶型A的合成
稱取約50 mg式I所示化合物晶型γ於HPLC小瓶中，加入1 mL丙酮/水（19:1，v/v）和19.27 mg L-蘋果酸，室溫攪拌四天，再升溫到50℃攪拌20小時，再恢復室溫，經過2次溫度循環得到固體。將固體離心分離，濕品50 ℃真空乾燥9小時得到式IV所示化合物。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式V所示化合物晶型A，其XRPD譜圖詳見圖19，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表14。
表14 式V所示化合物晶型A的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 6.4 24.6
2 7.4 100.0
3 9.7 31.2
4 11.4 58.1
5 12.7 66.1
6 16.7 39.2
7 18.0 85.3
8 19.0 40.9
9 20.5 62.5
10 21.0 54.5
11 22.2 57.0
12 23.0 18.6
實施例18 式I所示化合物鹽酸鹽晶型B的合成
稱取約20 mg式I所示化合物鹽酸鹽晶型A，於HPLC小瓶中，加入0.5 mL 無水甲醇，室溫懸浮攪拌1天。將固體離心分離，50 ℃真空乾燥3小時，得到式I所示化合物單鹽酸鹽。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式I所示化合物鹽酸鹽晶型B，其XRPD譜圖詳見圖20，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表15。
表15 式I所示化合物單鹽酸鹽晶型B的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 6.6 100.0
2 7.1 25.7
3 9.2 19.2
4 11.4 19.8
5 12.5 27.6
6 13.1 18.9
7 19.3 56.8
8 23.7 18.9
9 24.0 40.8
10 26.5 27.3
實施例19 式I所示化合物L-酒石酸鹽晶型A的合成
稱取約800 mg的式I所示化合物晶型α和163.97 mg L-酒石酸，加入10 mL乙腈溶劑，置室溫下磁力攪拌過夜後，離心得到固體，並於50℃下真空乾燥4小時，得到式I所示化合物L-酒石酸鹽。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式I所示化合物L-酒石酸鹽晶型A，其XRPD譜圖詳見圖21，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表16。
表16 式I所示化合物L-酒石酸鹽晶型A的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 5.8 73.0
2 7.0 45.8
3 9.9 47.5
4 11.7 42.7
5 12.6 47.1
6 14.0 42.5
7 14.7 25.9
8 17.6 54.4
9 17.8 100.0
10 18.9 61.7
11 21.2 33.8
12 21.5 30.0
13 22.7 33.8
14 23.6 54.6%
實施例20 式I所示化合物富馬酸鹽晶型B的合成
稱取約400 mg的式I所示化合物晶型α和63.42 mg富馬酸，加入8 mL丙酮溶劑，置於室溫下磁力攪拌過夜後，離心得到固體，並於50 ℃下真空乾燥4小時，得到式I所示化合物富馬酸鹽。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式I所示化合物富馬酸鹽晶型B，其XRPD譜圖詳見圖22，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表17。
表17 式I所示化合物富馬酸鹽晶型B的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 7.2 40.6
2 8.1 17.2
3 8.4 21.7
4 9.2 15.5
5 14.3 55.6
6 17.0 65.3
7 18.1 100.0
8 20.7 44.0
實施例21 式I所示化合物琥珀酸鹽晶型A的合成
稱取約400 mg的式I所示化合物晶型α和64.64 mg琥珀酸，加入10 mL丙酮溶劑，置於室溫下磁力攪拌過夜後，離心得到固體，並於50 ℃下真空乾燥9小時，得到I化合物琥珀酸鹽。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式I所示化合物琥珀酸鹽晶型A，其XRPD譜圖詳見圖23，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表18。
表18 式I所示化合物琥珀酸鹽晶型A的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 7.2 31.5
2 8.0 9.5
3 8.4 14.1
4 9.1 7.5
5 11.7 12.4
6 12.4 12.7
7 14.1 26.0
8 16.8 40.3
9 18.1 100.0
10 20.6 40.5
實施例22 式I所示化合物甲磺酸鹽晶型A的合成
稱取約800 mg的式I所示化合物晶型α和104.73 mg甲磺酸，加入10 mL乙腈溶劑，置於室溫下磁力攪拌過夜後，離心得到固體，並於50 ℃下真空乾燥4小時，得到式I所示化合物甲磺酸鹽。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式I所示化合物甲磺酸鹽晶型A，其XRPD譜圖詳見圖24，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表19。
表19 式I所示化合物甲磺酸鹽晶型A的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 7.3 52.2
2 10.5 100.0
3 15.1 44.5
4 15.5 49.2
5 20.9 41.8
6 21.4 80.4
7 21.9 38.9
8 22.2 60.7
實施例23 式I所示化合物磷酸鹽晶型D的合成
稱取約800 mg的式I所示化合物晶型α和107.18 mg磷酸，加入10 mL甲醇溶劑，置於室溫下磁力攪拌過夜後，離心得到固體，並於50℃下真空乾燥4小時，得到I化合物磷酸鹽。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式I所示化合物磷酸鹽晶型D，其XRPD譜圖詳見圖25，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表20。
表20 式I所示化合物磷酸鹽晶型D的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 5.9 23.1
2 7.0 20.9
3 10.3 61.6
4 11.0 82.0
5 12.2 51.7
6 13.8 49.0
7 14.1 39.7
8 16.6 94.4
9 17.6 51.6
10 18.9 90.5
11 19.2 100.0
12 19.7 74.6
13 20.3 61.5
14 20.6 74.5
15 22.6 94.8
16 23.1 68.3
實施例24 式I所示化合物鹽酸鹽晶型A的合成
稱取約60 g的式I所示化合物晶型α溶於150 mL二氯甲烷和20 mL甲醇溶劑，旋乾後，加入200 mL二氯甲烷溶解，冰浴下緩慢滴加22.49 mL 4M的鹽酸二氧六環溶液。滴加完畢後，旋去約40 mL二氯甲烷後，超聲10分鐘，過濾分離。濾餅用100 mL二氯甲烷淋洗，真空乾燥至恆重，得到54 g式I所示化合物鹽酸鹽。並藉由X射線粉末繞射進行鑒定，顯示其為式I所示化合物鹽酸鹽晶型A，其XRPD譜圖詳見圖15，XRPD代表性特徵繞射峰資料見表21。
表21 式I所示化合物鹽酸鹽晶型A的XRPD繞射峰
編號 繞射角2θ（ o） 相對強度（%）
1 6.0 35.2
2 7.4 17.5
3 11.0 22.2
4 13.8 48.7
5 14.2 97.4
6 16.1 55.1
7 18.1 100.0
8 18.5 98.9
9 20.1 64.2
10 21.4 72.3
11 23.1 23.7
12 23.9 60.0
13 24.0 46.2
14 25.6 73.7
實施例A  L-蘋果酸含量檢測
檢查方法：離子色譜法（《中國藥典》2020年版四部 通則0513） 儀器：Thermo ICS-2100離子色譜儀 色譜柱：Dionex Ionpac® AS11-HC Analytical Column，4.0×250 mm 保護柱：Dionex Ionpac®AG11-HC，4×50 mm 抑制器：ASRS 300-4 mm或AERS 500-4 mm 流速：1.0 mL/min 進樣量：10 µL 柱溫：30 ℃ 進樣模式：Pushseq Full 淋洗液：15 mmol/L氫氧化鉀溶液 電流：38 mA 稀釋劑：水 執行時間：約主成分保留時間的1.2倍
具體實驗操作
供試品溶液的配製：取式III所示化合物晶型A（實施例4，方法一）約20 mg，精密稱定，置100 mL量瓶中，加水適量，超聲使溶解，並用水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。
對照品溶液的配製：取L-蘋果酸對照品約30 mg，精密稱定，置於100 mL量瓶中，加水適量，超聲使溶解，並用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取1 mL置10 mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。
測定法：精密量取供試品溶液及對照品溶液各10 μL，分別注入離子色譜儀中，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算。
計算公式：
Figure 02_image038
Figure 02_image040
測試計算結果如表22所示。
表22
樣品 實際測得的L-蘋果酸含量（%） 平均L-蘋果酸含量（%）
式III所示化合物晶型A 15.58 15.41
15.52
15.64
14.89
藉由上表中離子色譜儀檢測得到的結果得出：式III所示化合物晶型A中游離鹼（式I所示化合物）與L-蘋果酸之間的莫耳比約為1:1。
實施例B  單晶試驗
照《中國藥典》2020年版四部通則0451第一法測定，測試條件：MoKα、λ = 0.71073 Å。單晶繞射儀：Bruker D8 Venture單晶繞射儀。
取實施例4方法三製得的樣品收集單晶繞射資料，單晶結構解析結果顯示所得單晶為一水合物，對應的理論水分含量為2.03%，單晶結構資訊總結如表23所示，其分子結構橢球圖如圖5-3所示。
表23 式III所示化合物晶型A的單晶結構資訊總結表
分子式 C 40H 54BrN 8O 8P
分子量 885.79
晶系 三斜晶系
空間群 P1
晶胞參數 a = 11.4150(9) Å, b = 11.7403(10) Å, c = 16.6511(13) Å, α = 104.889(3)°, β = 94.070(3)°, γ = 91.714(3)°
晶胞體積 V = 2148.5(3) Å 3
計算密度 1.369 g/cm 3
實施例C 水分含量測定
使用梅特勒-托利多庫侖法卡爾費休滴定儀C20測定，向測試池和無隔膜電解電極中分別加入適量陰陽極共用液，待水分滴定儀達到平衡後，稱取約100（±10）mg供試品至測試池中，記錄測得的水分含量，平行測試三份。直接從儀器的顯示資料讀取供試品中的水分含量，求取三份供試品水分含量結果的平均值。
水分含量測定值見晶型製備的實施例，針對式III所示化合物晶型A，不同莫耳當量的水分對應理論含量如表24所示：
表24
莫耳當量 含量百分比
0.5 mol 1.03%
1.0 mol 2.03%
1.5 mol 3.02%
2.0 mol 3.98%
2.5 mol 4.93%
實施例D  DSC試驗
DSC試驗的儀器及參數如表25所示：
表25
設備名稱 差示掃描量熱儀（DSC）
設備型號 Discovery DSC 2500
樣品盤 鋁坩堝
保護氣體 氮氣
氣體流速 50 mL/min
升溫速率 10℃/min
溫度範圍 30℃-設置終點溫度
實施例E  DVS試驗
DVS試驗的儀器及參數如表26所示：
表26
設備名稱 動態蒸汽吸附儀（DVS）
廠家 Surface Measurement Systems
設備型號 DVS Resolution
樣品盤       鋁坩堝
保護氣體 氮氣
氣體流速 200 sccm
檢測溫度 25℃
dm/dt 0.002%/分鐘
最小dm/dt平衡時間 5分鐘
最大平衡時間 360分鐘
RH梯度 10%(50%RH-95%RH, 95%RH-0%RH-95%RH)
取式III所示化合物晶型A進行DVS測定，所得DVS圖譜如圖5-2所示。DVS結果顯示樣品在25℃/80%RH吸濕增重約為3.43%，測試前後樣品晶型未發生變化；另外將樣品在DVS中以25℃/80%RH條件放置24小時，結果顯示樣品重量基本不變且24小時後晶型也未發生變化。
對照例1
Figure 02_image042
上述化合物按照WO2019015655A1化合物41製備得到。
試驗例1激酶抑制實驗
由於本發明包括式I所示化合物晶型以及式I所示化合物的鹽及其晶型在內的所化合物均具有與游離鹼相同的活性成分，其激酶抑制活性與游離鹼相似，其中PCT國際申請PCT/CN2021/075994已記載了游離鹼的激酶抑制活性，具體為： 進行遷移率變動分析以確定化合物對EGFR△19del /T790M/C797S、EGFR WT和IGF1R激酶的抑制活性。酶反應方案如下： 1．如下製備1 *激酶緩衝液。
1*激酶緩衝液 終濃度
HEPES PH7.5(mM) 50
Brij-35 0.0150%
DTT(mM) 2
Mgcl 2, Mncl 2(mM)    10
2．化合物濃度梯度的配製：受試化合物測試起始濃度為3000 nM或100 nM，在384 source板中稀釋成100倍終濃度的100% DMSO溶液，用Precision 3倍稀釋化合物，10個濃度。使用分液器Echo 550向目的板OptiPlate-384F 轉移250 nL 100倍終濃度的化合物。 3．用1×Kinase buffer配製2.5倍終濃度的激酶溶液。 4．在化合物孔和陽性對照孔分別加10 μL的2.5倍終濃度的激酶溶液；在陰性對照孔中加10 μL的1×Kinase buffer。 5．1000 rpm離心30秒，反應板振盪混勻後室溫孵育10分鐘。 6．用1×Kinase buffer配製5/3倍終濃度的ATP和Kinase substrate的混合溶液。 7．加入15 μL的5/3倍終濃度的ATP和底物的混合溶液，起始反應。 8．將384孔板1000 rpm離心30秒，振盪混勻後室溫孵育相應的時間。 9．加入30 μL終止檢測液停止激酶反應，1000 rpm離心30秒，振盪混勻。 10．用Caliper EZ Reader讀取轉化率。 11．計算公式 % Inhibition=
Figure 02_image044
×100 其中：Conversion%_sample是樣品的轉化率讀數；Conversion%_min：陰性對照孔均值，代表沒有酶活孔的轉化率讀數；Conversion%_max：陽性對照孔均值，代表沒有化合物抑制孔的轉化率讀數。
擬合量效曲線以濃度的log值作為X軸，百分比抑制率為Y軸，採用分析軟體GraphPad Prism 5的log(inhibitor) vs. response –Variable slope擬合量效曲線，從而得出各個化合物對酶活性的IC 50值。 計算公式是Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
結果用IC 50值表示，如表27所示。
表 27
化合物 EGFR △19del/T790M/C797S IC 50(nM) EGFR WT IC 50(nM) IGF1R IC 50(nM)
對照例1 0.2 5.1 9.5
式I所示無定形物 0.3 20.2 195
試驗例2  細胞增殖實驗
由於本發明包括式I所示化合物晶型以及式I所示化合物的鹽及其晶型在內的所化合物均具有與游離鹼相同的活性成分，其細胞增殖抑制活性與游離鹼相似，其中PCT國際申請PCT/CN2021/075994已記載了游離鹼的細胞增殖抑制活性，具體為： 1. 細胞培養 細胞系： 懸浮細胞：具有△19del /T790M/C797S突變基因穩定過表達的Ba/F3細胞，名為Ba/F3-△19del /T790M/C797S；過表達EGFR WT的細胞，名為Ba/F3 EGFR WT； 貼壁細胞：攜帶EGFR WT的人表皮癌細胞A431 A. 培養基 RPMI 1640和10% FBS和1%青鏈黴素，或DMEM和10% FBS和1%青鏈黴素 B. 細胞復甦 a）將介質預先在37℃水浴中預熱。 b）從液氮罐中取出凍存管，迅速將其放入37 ℃水浴中，並在1分鐘內完全融化。 c）將細胞懸浮液轉移到含有8 mL培養基的15 mL離心管中，以1000 rpm離心5 min。 d）棄去上清液，將細胞重懸於1 mL培養基中，轉移至含有15 mL培養基的75 cm 2培養瓶中，添加適量體積的培養基，在37 ℃，5％CO 2的培養箱中培養。 C. 細胞傳代 a）將介質預先在37℃水浴中預熱。 b）懸浮細胞直接將細胞收集到15 mL離心管中，貼壁細胞用PBS洗滌後，加入適當的胰酶消化，加入培養基吹打後轉移至15 mL離心管中，然後1000 rpm離心5分鐘。棄上清，重懸細胞後按合適的比例進行傳代，置於37 ℃，5％CO 2培養箱中。 2. 化合物製備 a）將測試化合物（20 mM儲備溶液）用100％DMSO作為起始濃度稀釋至10 mM，然後對化合物進行3倍梯度稀釋，將每個化合物稀釋12個濃度梯度（Cat＃P-05525，Labcyte）； b）將上述化合物溶液用培養基稀釋100倍，製備得到10倍工作液； 3. 細胞接種96孔板 a）將對數期生長細胞以1000 rpm離心5分鐘，棄上清，用培養基重懸細胞，然後計數細胞； b）將細胞接種到96孔細胞培養板中，密度為2000或3000個細胞/孔，135 μL/孔。 4. 化合物處理 a）將步驟2中製備的化合物按每孔15 μL加入細胞板中，最終最高濃度為10000 nM或1111 nM，9個濃度梯度，3倍稀釋，DMSO的最終濃度為0.1％。空白對照孔是培養基（0.1％DMSO）； b）將細胞在培養箱中再孵育72小時。 5. 檢測 a）取出96孔細胞培養板，加入50 μL CTG試劑（CellTiter Glo試劑盒，promega，Cat＃G7573）。 b）震盪2分鐘，室溫反應10分鐘。 c）使用PerkinElmer reader讀取發光訊號值Lum。 6. 實驗資料處理 計算各孔的細胞生存抑制率，採用GraphPad Prism 6.0軟體對資料進行分析，利用非線性回歸方程擬合數據得出劑量-效應曲線，計算化合物IC 50： 細胞生存抑制率（%）=（1-（Lum 待測化合物-Lum 培養基對照）/（Lum 細胞對照-Lum 培養液對照））×100% Y=最小值 + (最大值-最小值)/(1+10^((LogIC 50-X)* 斜率))； X：化合物濃度的對數；Y：細胞生存抑制率。
細胞增殖測定結果用IC 50表示，如表28所示。
表 28
化合物 Ba/F3/EGFR △19del/T790M/C797S IC 50(nM) BaF3 EGFR WT IC 50(nM) A431 IC 50(nM)
對照例1 9 39.9 245
式I所示無定形物 6.8 151 1128
試驗例3 晶型穩定性的測定
本發明的X射線粉末繞射圖譜檢測設備和方法如儀器及分析方法中X射線粉末繞射表所示。將受試化合物分別在不同溫度、濕度及光照條件下放置一段時間後，進行純度檢測。純度檢測方法：採用高效液相色譜法（HPLC）檢測本品的化學純度。按照高效液相色譜法（《中國藥典》2020年版四部 通則0512）測定。用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑（Waters XBridge Shield RP18 (4.6×250 mm，5 µm)），以0.1%三乙醇胺、0.01 mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調節pH值至2.8）為流動相A，乙腈為流動相B。檢測波長為220 nm，流速為1.0 mL/min，柱溫35 ℃，檢測結果詳見表29。並對在不同溫度、濕度及光照條件下放置一段時間後的樣品進行XRPD表徵，XRPD檢測結果（除表28化合物外，受試物還包括式I所示化合物晶型β）XRPD譜圖基本無變化。
表29 不同晶型化學穩定性測試結果
化合物晶型 放置時間 化學純度（%） 0天 化學純度（%） 60 oC 化學純度（%） 92.5%RH 化學純度（%） 4500lx光照
鹽酸鹽晶型B （實施例18） 9天 99.26 98.63 99.21 98.71
琥珀酸鹽晶型A （實施例21） 15天 99.25 98.47 99.20 98.31
磷酸鹽晶型D （實施例23） 9天 99.36 98.96 99.37 98.72
L-酒石酸鹽晶型A （實施例19） 9天 98.86 98.52 98.94 98.16
甲磺酸鹽晶型A （實施例22） 9天 99.07 98.66 98.91 98.30
富馬酸鹽晶型B （實施例20） 9天 98.67 98.16 98.56 97.15
式III所示化合物晶型A （實施例4，方法一） 13天 98.85 98.80 98.98 98.83
式III所示化合物晶型J 10天 99.59 98.61 99.59 96.05
試驗例4 藥代動力學測試
使用從北京維通利華實驗動物技術有限公司購買得到的雄性SD大鼠進行口服給藥PK研究，劑量為50 mg/kg，製劑為蒸餾水，受試化合物對應的化合物濃度分別為5 mg/mL，現用現配。口服給藥是以10 mL/kg藉由口服灌胃來進行的。藉由大鼠眼眶靜脈叢採血，每個時間點取300 μL至EDTA抗凝管中。採血時間為：15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、7 h、24 h、30h、48h，4000 rpm離心10 min，取上清得到100 μL血漿，放入-80 ℃冰箱保存備用。將上述血漿樣品，藉由乙腈沉澱蛋白後，取上清液，並與水1：1混合，取10 μL至LC-MS/MS檢測。結果見表30。
表30 藥代動力學測試結果
化合物 給藥方式 劑量（mg/kg） C max（ng/mL） AUC last（h*ng/mL）
式III所示化合物晶型A （實施例4，方法一） PO 50 2557 47593
式III所示化合物晶型J （實施例13） PO 50 1993 27401
鹽酸鹽晶型B （實施例18） PO 50 2420 39522
L-酒石酸鹽晶型A （實施例19） PO 50 2657 45429
富馬酸鹽晶型B （實施例20） PO 50 2803 45794
琥珀酸鹽晶型A （實施例21） PO 50 2733 45707
磷酸鹽晶型D （實施例23） PO 50 2677 43648
無
圖1：式I所示化合物晶型α的XRPD圖譜。
圖2：式I所示化合物晶型β的XRPD圖譜。
圖3：式I所示化合物晶型γ的XRPD圖譜。
圖4：式I所示化合物晶型δ的XRPD圖譜。
圖5：式III所示化合物晶型A的XRPD圖譜。
圖5-1：式III所示化合物晶型A的DSC圖譜。
圖5-2：式III所示化合物晶型A的DVS圖譜。
圖5-3：式III所示化合物晶型A的單晶分子立體結構橢球圖。
圖6：式III所示化合物晶型B的XRPD圖譜。
圖7：式III所示化合物晶型C的XRPD圖譜。
圖8：式III所示化合物晶型D的XRPD圖譜。
圖9：式III所示化合物晶型E的XRPD圖譜。
圖10：式III所示化合物晶型F的XRPD圖譜。
圖11：式III所示化合物晶型G的XRPD圖譜。
圖12：式III所示化合物晶型H的XRPD圖譜。
圖13：式III所示化合物晶型I的XRPD圖譜。
圖14：式III所示化合物晶型J的XRPD圖譜。
圖15：式I所示化合物鹽酸鹽晶型A的XRPD圖譜。
圖16：式IV所示化合物晶型A的XRPD圖譜。
圖17：式IV所示化合物晶型B的XRPD圖譜。
圖18：式IV所示化合物晶型C的XRPD圖譜。
圖19：式V所示化合物晶型A的XRPD圖譜。
圖20：式I所示化合物鹽酸鹽晶型B的XRPD圖譜。
圖21：式I所示化合物L-酒石酸鹽晶型A的XRPD圖譜。
圖22：式I所示化合物富馬酸鹽晶型B的XRPD圖譜。
圖23：式I所示化合物琥珀酸鹽晶型A的XRPD圖譜。
圖24：式I所示化合物甲磺酸鹽晶型A的XRPD圖譜。
圖25：式I所示化合物磷酸鹽晶型D的XRPD圖譜。
以上圖1至圖25中，橫坐標（X-軸）均表示繞射角2θ，單位為“°”；縱坐標（Y-軸）均表示繞射強度，單位為“計數”。
Figure 111131233-A0101-11-0001-2

Claims (69)

  1. 一種如式I所示化合物的晶型，其特徵在於，所述晶型選自晶型α、晶型β、晶型γ和晶型δ中的任一種或多種，
    Figure 03_image004
    式I 其中，所述晶型α的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖1所示的X射線粉末繞射圖； 所述晶型β的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為4.7±0.2°、10.3±0.2°、11.2±0.2°、11.6±0.2°、13.1±0.2°、13.3±0.2°、14.5±0.2°、17.5±0.2°、18.6±0.2°、18.9±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型β的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖2所示的X射線粉末繞射圖； 所述晶型γ的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為4.8±0.2°、7.6±0.2°、9.8±0.2°、10.0±0.2°、11.6±0.2°、19.8±0.2°的特徵峰；進一步地為4.8±0.2°、7.6±0.2°、9.8±0.2°、10.0±0.2°、11.6±0.2°、14.3±0.2°、14.8±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.0±0.2°、22.2±0.2°、23.1±0.2°、23.9±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型γ的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖3所示的X射線粉末繞射圖； 所述晶型δ的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為5.9±0.2°、8.2±0.2°、9.6±0.2°、10.7±0.2°、11.2±0.2°、15.7±0.2°、21.8±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型δ的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖4所示的X射線粉末繞射圖。
  2. 一種式I所示化合物的鹽，其中式I的結構為：
    Figure 03_image004
    。
  3. 如請求項2所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述鹽為蘋果酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或甲磺酸鹽。
  4. 如請求項3所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述蘋果酸鹽為L-蘋果酸鹽。
  5. 如請求項4所述之式I所示化合物的鹽，其中，具有如式II所示化合物的結構：
    Figure 03_image006
    式II 其中，x選自0.5~5；進一步地，x選自0.5~3.0，更進一步地為0.8~3.0；更更進一步地為1.0、2.0或3.0。
  6. 如請求項5所述之式I所示化合物的鹽，其中，x選自0.5、0.8、1.0、1.2、1.5、1.8、2.0、2.2、2.5、2.8、3.0、3.2、3.5、3.8、4.0、4.2、4.5、4.8、5.0或0.5~5範圍內的其它任意值。
  7. 如請求項6所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式II所示化合物具體為式III所示化合物：
    Figure 03_image008
    式III。
  8. 如請求項7所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式III所示化合物為無定形或晶型。
  9. 如請求項8所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式III所示化合物的晶型為晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J中的任一種或多種。
  10. 如請求項9所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為5.5±0.2°、8.3±0.2°、15.1±0.2°和17.9±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖還包括以下繞射角2θ值中一個或多個：7.8±0.2°、9.2±0.2°、11.3±0.2°、11.7±0.2°、13.6±0.2°、13.8±0.2°、16.4±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、20.1±0.2°、20.9±0.2°；進一步地為具有5.5±0.2°、8.3±0.2°、13.8±0.2°、15.1±0.2°、16.6±0.2°和17.9±0.2°的特徵峰；更進一步地為具有5.5±0.2°、8.3±0.2°、13.6±0.2°、13.8±0.2°、15.1±0.2°、16.6±0.2°和17.9±0.2°和的特徵峰；更更進一步地為具有5.5±0.2°、7.8±0.2°、8.3±0.2°、9.2±0.2°、11.3±0.2°、11.7±0.2°、13.6±0.2°、13.8±0.2°、15.1±0.2°、16.4±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、17.9±0.2°、20.1±0.2°、20.9±0.2°的特徵峰；更更更進一步地，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖5所示的X射線粉末繞射圖。
  11. 如請求項9或10所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型A為水合物。
  12. 如請求項9至11中任一項所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型A含有y莫耳當量的水，所述y選自0.5~4.0。
  13. 如請求項9至11中任一項所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型A含有y莫耳當量的水，所述y選自0.5~2.5；進一步地，所述y選自1.0~2.5；更較佳地，y為1.0。
  14. 如請求項9或10所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式III所示化合物的所述晶型A中所含水分含量為1%~5%；進一步地，所述式III所示化合物的所述晶型A中所含水分含量為1%~4%；進一步地，所述式III所示化合物的所述晶型A中所含水分含量為1.0%~3.70%；進一步地，所述式III所示化合物的所述晶型A中所含水分含量為2.0%~3.7%。
  15. 如請求項9所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型B的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為5.6±0.2°、10.0±0.2°、11.1±0.2°、13.0±0.2°、13.7±0.2°、14.4±0.2°、18.0±0.2°、19.0±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型B的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖6所示的X射線粉末繞射圖。
  16. 如請求項9所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型C的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為7.2±0.2°、8.4±0.2°、9.2±0.2°、11.6±0.2°、12.3±0.2°、14.2±0.2°、16.8±0.2°、18.0±0.2°、20.6±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型C的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖7所示的X射線粉末繞射圖。
  17. 如請求項9所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型D的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為5.4±0.2°、8.3±0.2°、14.8±0.2°、16.4±0.2°、17.6±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型D的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖8所示的X射線粉末繞射圖。
  18. 如請求項9所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型E的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為7.1±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型E的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖9所示的X射線粉末繞射圖。
  19. 如請求項9所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型F的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為6.6±0.2°、7.4±0.2°、10.5±0.2°、16.4±0.2°、21.1±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型F的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖10所示的X射線粉末繞射圖。
  20. 如請求項9所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型G的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為5.0±0.2°、10.0±0.2°、15.0±0.2°、19.5±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型G的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖11所示的X射線粉末繞射圖。
  21. 如請求項9所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型H的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為4.7±0.2°、9.3±0.2°、14.0±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型H的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖12所示的X射線粉末繞射圖。
  22. 如請求項9所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型I的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖13所示的X射線粉末繞射圖。
  23. 如請求項9所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型J的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為9.0±0.2°、11.2±0.2°、11.7±0.2°、12.2±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、19.2±0.2°、20.0±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型J的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖14所示的X射線粉末繞射圖。
  24. 如請求項5所述之式I所示化合物的鹽，其中，x選自2.0，其結構如下式IV所示化合物：
    Figure 03_image010
    式IV。
  25. 如請求項24所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式IV所示化合物為無定形或晶型。
  26. 如請求項25所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式IV所示化合物的晶型為晶型A、晶型B、晶型C中的任一種或多種。
  27. 如請求項26所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為5.5±0.2°、6.2±0.2°、6.5±0.2°、9.1±0.2°、9.4±0.2°、11.2±0.2°、13.1±0.2°、13.4±0.2°、15.1±0.2°、18.0±0.2°、18.2±0.2°、19.5±0.2°、20.4±0.2°、21.2±0.2°、21.3±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°、24.9±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖16所示的X射線粉末繞射圖。
  28. 如請求項26所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型B的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為7.6±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、19.8±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、23.1±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型B的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖17所示的X射線粉末繞射圖。
  29. 如請求項26所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型C的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為8.0±0.2°、8.7±0.2°、12.3±0.2°、21.9±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型C的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖18所示的X射線粉末繞射圖。
  30. 如請求項5所述之式I所示化合物的鹽，其中，x選自3.0，其結構如下式V所示化合物：
    Figure 03_image012
    式V。
  31. 如請求項30所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式V所示化合物為無定形或晶型。
  32. 如請求項31所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式V所示化合物的晶型為晶型A。
  33. 如請求項32所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為6.4±0.2°、7.4±0.2°、9.7±0.2°、11.4±0.2°、12.7±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°、19.0±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、22.2±0.2°、23.0±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖19所示的X射線粉末繞射圖。
  34. 如請求項2所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式I所示化合物的鹽為鹽酸鹽；進一步地，所述式I所示化合物與鹽酸的莫耳比為1:1。
  35. 如請求項34所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式I所示化合物的鹽酸鹽為無定形或晶型。
  36. 如請求項35所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式I所示化合物的鹽酸鹽的晶型為晶型A、晶型B中一種或其混合物。
  37. 如請求項36所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為6.0±0.2°、7.4±0.2°、11.0±0.2°、13.8±0.2°、14.2±0.2°、16.1±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、20.1±0.2°、21.4±0.2°、23.1±0.2°、23.9±0.2°、24.0±0.2°、25.6±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖15所示的X射線粉末繞射圖。
  38. 如請求項36所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型B的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為6.6±0.2°、7.1±0.2°、9.2±0.2°、11.4±0.2°、12.5±0.2°、13.1±0.2°、19.3±0.2°、23.7±0.2°、24.0±0.2°、26.5±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型B的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖20所示的X射線粉末繞射圖。
  39. 如請求項2所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式I所示化合物的鹽為酒石酸鹽；進一步地，所述酒石酸鹽為L-酒石酸鹽。
  40. 如請求項39所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式I所示化合物的L-酒石酸鹽為無定形或晶型。
  41. 如請求項40所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式I所示化合物的L-酒石酸鹽的晶型為晶型A。
  42. 如請求項41所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為5.8±0.2°、7.0±0.2°、9.9±0.2°、11.7±0.2°、12.6±0.2°、14.0±0.2°、17.8±0.2°、18.9±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖21所示的X射線粉末繞射圖。
  43. 如請求項2所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式I所示化合物的鹽為富馬酸鹽。
  44. 如請求項43所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式I所示化合物的富馬酸鹽為無定形或晶型。
  45. 如請求項44所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式I所示化合物的富馬酸鹽的晶型為晶型B。
  46. 如請求項45所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型B的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為7.2±0.2°、8.1±0.2°、8.4±0.2°、9.2±0.2°、14.3±0.2°、17.0±0.2°、18.1±0.2°、20.7±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型B的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖22所示的X射線粉末繞射圖。
  47. 如請求項2所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式I所示化合物的鹽為琥珀酸鹽。
  48. 如請求項47所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式I所示化合物的琥珀酸鹽為無定形或晶型。
  49. 如請求項48所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式I所示化合物的琥珀酸鹽的晶型為晶型A。
  50. 如請求項49所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為7.2±0.2°、8.0±0.2°、8.4±0.2°、9.1±0.2°、11.7±0.2°、12.4±0.2°、14.1±0.2°、16.8±0.2°、18.1±0.2°、20.6±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖23所示的X射線粉末繞射圖。
  51. 如請求項2所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式I所示化合物的鹽為甲磺酸鹽。
  52. 如請求項51所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式I所示化合物的甲磺酸鹽為無定形或晶型。
  53. 如請求項52所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式I所示化合物的甲磺酸鹽的晶型為晶型A。
  54. 如請求項53所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為7.3±0.2°、10.5±0.2°、15.1±0.2°、15.5±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°、22.2±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型A的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖24所示的X射線粉末繞射圖。
  55. 如請求項2所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式I所示化合物的鹽為磷酸鹽。
  56. 如請求項55所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式I所示化合物的磷酸鹽為無定形或晶型。
  57. 如請求項56所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述式I所示化合物的磷酸鹽的晶型為晶型D。
  58. 如請求項57所述之式I所示化合物的鹽，其中，所述晶型D的X射線粉末繞射譜圖具有繞射角2θ為5.9±0.2°、7.0±0.2°、10.3±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、13.8±0.2°、14.1±0.2°、16.6±0.2°、17.6±0.2°、18.9±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、22.6±0.2°、23.1±0.2°的特徵峰；進一步地，所述晶型D的X射線粉末繞射譜圖為基本上如圖25所示的X射線粉末繞射圖。
  59. 一種組合物，所述組合物包含治療有效量的如請求項1所述之式I所示化合物的晶型、如請求項2至58中任一項所述之式I所示化合物的鹽中的一種或其混合物；和藥學上可接受的輔料。
  60. 一種抑制各種不同形式EGFR突變的方法，包括L858R、△19del、T790M和C797S突變中的一種或多種，所述方法包括給患者施用如請求項1所述之式I所示化合物的晶型、如請求項2至58中任一項所述之式I所示化合物的鹽、如請求項59所述之組合物中的一種或其混合物。
  61. 一種治療EGFR驅動的癌症的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量的如請求項1所述之式I所示化合物的晶型、如請求項2至58中任一項所述之式I所示化合物的鹽、如請求項59所述之組合物中的一種或其混合物。
  62. 如請求項61所述之方法，其中，所述EGFR驅動的癌症選自以下的一種或多種突變：（i）C797S，（ii）L858R和C797S，（iii）C797S和T790M，（iv）L858R，T790M，和C797S，（v）△19del，T790M和C797S，（vi）△19del和C797S，（vii）L858R和T790M，或（viii）△19del和T790M。
  63. 如請求項61或62所述之方法，其中，所述EGFR驅動的癌症是結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、腦癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
  64. 如請求項63所述之方法，其中，所述肺癌為攜帶EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR △ 19del/T790M/C797S突變的非小細胞肺癌。
  65. 一種抑制患者體內突變型EGFR的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量的如請求項1所述之式I所示化合物的晶型、如請求項2至58中任一項所述之式I所示化合物的鹽、如請求項59所述之組合物中的一種或其混合物。
  66. 一種如請求項1所述之式I所示化合物的晶型、如請求項2至58中任一項所述之式I所示化合物的鹽、如請求項59所述之組合物中的一種或其混合物在製備藥物中的用途。
  67. 如請求項66所述之用途，其中，其中所述藥物用於治療或預防癌症。
  68. 如請求項67所述之用途，其中，其中，所述癌症是結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、腦癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
  69. 如請求項68所述之用途，其中，所述肺癌為攜帶EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR △ 19del/T790M/C797S突變的非小細胞肺癌。
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