CN101065135A - 涉及心力衰竭的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明总的涉及推迟需要治疗的患者住院治疗心力衰竭的方法，包括给该患者施用有效量的盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯。

Description

涉及心力衰竭的组合物和方法

相关申请

本申请根据35USC§119要求2004年7月16日提交的美国申请60/588,390，2004年8月11日提交的美国申请60/600,354，2004年9月20日提交的美国申请60/610,901，2004年10月29日提交的美国申请60/622,781，2004年11月5日提交的美国申请60/625,056，2005年4月11日提交的美国申请60/669,925，2005年5月26日提交的美国申请60/684,892和2005年6月13提交的美国申请60/689,520的优先权；将每篇专利的内容整体引入本文作为参考。

技术领域

本发明提供在需要治疗的患者中(a)减少涉及心力衰竭的住院治疗；(b)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(c)治疗性功能障碍；(d)通过施用非甾体抗炎化合物治疗心力衰竭患者的头痛；(e)治疗有高血压史(但其当前诊断没有高血压)的心力衰竭患者；(f)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；和(g)降低B型利钠肽水平的方法，包括施用治疗有效量的(i)至少一种肼苯哒嗪化合物或其药学可接受的盐，(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯，和(iii)任选地，用于所治疗的心血管疾病的当前最好的疗法。

背景技术

在过去30年中，对心血管疾病机理和治疗对策的研究取得显著了进步，使美国心血管发病率和死亡率得以下降。心肌梗塞和心肌梗塞导致的死亡以及脑血管意外导致的死亡的发生率和流行在这段时间也显著地降低，这主要是因为在这些非常常见的疾病的预防、早期诊断和治疗方面取得了进步。

充血性心力衰竭(CHF)是一种包括会导致发病和缩短寿命的心脏和外周异常情况的临床综合征。现在在65岁以上的老年个体中，该综合征是导致住院治疗的首要因素，也是健康护理费用升高的主要原因。

在本领域需要新的和更有效的组合物和方法来降低与心力衰竭有关的死亡率，改善患者的耗氧量、生活质量和/或运动耐量，并推迟住院治疗的时间。本发明涉及上述这些以及其他重要的目标。

发明内容

本发明提供在需要治疗的患者中(a)推迟住院治疗心力衰竭的时间；(b)推迟首次住院治疗心力衰竭的时间；(c)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的单个住院期的总天数(即，减少心力衰竭患者单个住院期的持续时间)；(d)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的多个住院期的总天数(即，2或多个住院期)；(e)减少心力衰竭的入院次数；(f)降低心力衰竭的死亡率和减少住院治疗(例如，在医院的总天数和/或医院就诊的次数)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(h)治疗性功能障碍(例如，勃起功能障碍和女性性功能障碍)；(j)通过施用非甾体抗炎化合物(即，NSAIDs)治疗心力衰竭患者的头痛；(k)治疗有高血压史(但其当前诊断没有高血压)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；(m)降低B型利钠肽水平；(n)治疗心力衰竭患者的高血压；(o)降低心力衰竭患者的血压；(p)治疗不稳定性高血压；(q)治疗特发性高血压；(r)提高心力衰竭患者对用药的依从性；(s)治疗心脏扩大的患者的高血压；(t)治疗局部缺血疾病和/或冠状动脉疾病；和(u)降低心肥大的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的(i)肼苯哒嗪化合物或其药学可接受的盐，(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯，和(iii)任选至少一种选自血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、醛固酮拮抗剂、强心苷类(洋地黄)和利尿化合物的化合物。在一个实施方案中，将患者按纽约心脏协会心力衰竭功能分级分为I、II、III或IV级；优选III或IV级。在另一个实施方案中，患者是黑人患者。

本发明提供在需要治疗的患者中(a)推迟住院治疗心力衰竭的时间；(b)推迟首次住院治疗心力衰竭的时间；(c)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的单个住院期的总天数(即，减少心力衰竭患者单个住院期的持续时间)；(d)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的多个住院期的总天数(即，2或多个住院期)；(e)减少心力衰竭的入院次数；(f)降低心力衰竭的死亡率和减少住院治疗(例如，在医院的总天数和/或医院就诊的次数)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(h)治疗性功能障碍(例如，勃起功能障碍和女性性功能障碍)(j)通过施用非甾体抗炎化合物(即，NSAIDs)治疗心力衰竭患者的头痛；(k)治疗有高血压史(但其当前诊断没有高血压)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；(m)降低B型利钠肽水平；(n)治疗心力衰竭患者的高血压；(o)降低心力衰竭患者的血压；(p)治疗不稳定性高血压；(q)治疗特发性高血压；(r)增加心力衰竭患者对用药的依从性；(s)治疗心脏扩大的患者的高血压；(t)治疗局部缺血疾病和/或冠状动脉疾病；和(u)降低心肥大的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯，和任选地，至少一种选自血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、醛固酮拮抗剂、强心苷、和利尿化合物的化合物。在一个实施方案中，将患者按纽约心脏协会心力衰竭功能分级分为I、II、III或IV级；优选III或IV级。在另一个实施方案中，患者是黑人患者。

本发明提供推迟需要治疗的患者住院治疗心力衰竭的方法，包括给患者施用治疗有效量的(i)肼苯哒嗪化合物或其药学可接受的盐，(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯，和(iii)任选至少一种选自血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、醛固酮拮抗剂、强心苷、和利尿化合物的化合物。在一个实施方案中，将患者按纽约心脏协会心力衰竭功能分级分为I、II、III或IV级；优选III或IV级。在另一个实施方案中，患者是黑人患者。

本发明的这些和其他方面将在本文中详细地描述。

附图说明

附图1概述了在亚组中盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯对综合得分的影响。

附图2显示的是所有原因的死亡率的卡普兰-迈耶时间-事件曲线。

附图3显示的是在亚组中盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯对所有原因的死亡率的危害比和95％置信区间。

附图4显示的是首次住院治疗心力衰竭的卡普兰-迈耶时间-事件曲线。

附图5显示的是所有原因的死亡率或住院治疗心力衰竭的卡普兰-迈耶时间-第一次事件分析。

附图6显示的是在每次就诊和终点的明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的总得分的平均变化。

具体实施方式

如本文通篇所使用，除非另有说明，下列的术语应当理解为具有如下的含义。

“患者”涉及动物，优选哺乳动物，最优选人，包括雄性和雌性。

“黑人”涉及非洲血统的人或非洲裔美国人。如果他自己/她自己这样声称，那么其可以是非洲裔美国人或黑人。

“治疗有效量”是指有效地达到其预定目的的化合物和/或组合物的量。

“内皮功能障碍”涉及内皮进行的任何生理学过程中的能力损害，特别是不管何种原因产生一氧化氮。它的测定包括例如侵入性技术，例如冠状动脉对乙酰胆碱或乙酰甲胆碱的反应性等等，或者通过无创技术，例如血流量测定，通过在肘上或肘下用袖带扎住胳臂测量肱动脉流扩大，肱动脉的超声波检查法、显像技术、循环生物标记例如不对称二甲基精氨酸(ADMA)的测定等等，对于后一种测定，在诊断患有内皮功能障碍的患者中，内皮依赖性流量介导的扩大将会降低。

“耗氧量”可以在进行的渐进式最大自行车功量运动试验期间测定，连续地收集呼出的气体来监测耗氧量。呼吸困难或疲劳典型地发生在每分钟每千克体重的峰耗氧量＜25ml的时候。患有肺部疾病、梗阻性心瓣膜病等的患者具有较低的耗氧量。患者耗氧量的增加典型地导致患者运动耐量增加，这意味着患者具有了改善的生活质量。

“生活质量”涉及人行走、爬楼梯、完成任务、在房子周围工作、参加娱乐活动、和/或在白天不需要休息、和/或没有睡眠问题或呼吸短促的一种或多种能力。生活质量可以用明尼苏达心力衰竭生活质量调查表来评定。该调查表是在阅读简短的标准化说明后自我进行的。通过合计对每个问题的回答的等级来获得评分。

“性功能障碍”涉及和包括男性勃起功能障碍和女性性功能障碍。性功能障碍包括但不限于，例如性疼痛疾病、性欲疾病、性唤起障碍、性高潮障碍、性交困难、阴道痉挛等等。

“血管紧张素转化酶(ACE-I)抑制剂”是指抑制催化血管紧张素I转换成血管紧张素II的酶的化合物。ACE抑制剂包括但不限于，氨基酸及其衍生物，肽，包括二肽和三肽，和ACE的抗体，其中该抗体通过抑制ACE的活性而干预肾素-血管紧张素系统，因此降低或消除了加压物质血管紧张素II的形成。

“血管紧张素II拮抗剂”是指干扰血管紧张素II的功能、合成或分解代谢的化合物。血管紧张素II拮抗剂包括肽化合物和非肽化合物，包括但不限于，血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素II受体拮抗剂、激活血管紧张素II分解代谢的试剂、和阻止由血管紧张素II合成血管紧张素I的试剂。肾素-血管紧张素系统涉及血流动力学和水与电解质平衡的调节。降低血量、肾灌注压或血浆中钠浓度的因素都会激活该系统，而提高这些参数的因素则会抑制它的功能。

“载体”或“媒介物”涉及适于施用化合物的负载物质，包括任何本领域已知的这类物质，例如，任何的液体、凝胶、溶剂、液体稀释剂、增溶剂等等，其是无毒性的并且不会以有害的方式与组合物的任何成分相互作用。

“持续释放”涉及治疗活性化合物和/或组合物的释放，使得治疗活性化合物的血液水平在较长的时间里维持在所需的治疗范围内。可以用本领域技术人员已知的任何可以得到所需释放特性的常规方法来制备该持续释放制剂。持续释放包含和包括延长释放、延迟释放、可变释放、脉冲释放等等。

“肼苯哒嗪化合物”是指具有如下通式的化合物

其中a、b和c分别独立地是单键或双键；R₁和R₂分别独立地是氢、烷基、酯或杂环；R₃和R₄分别独立地是非共享电子对或氢，条件是R₁、R₂、R₃和R₄至少一个不是氢。示例性的肼苯哒嗪化合物包括布屈嗪、卡屈嗪、双肼屈嗪、恩屈嗪、肼苯哒嗪、匹尔屈嗪、托屈嗪等等。

“烷基”涉及如此处所定义的低级烷基，取代的低级烷基，卤烷基、羟烷基、烯基、取代的烯基、炔基、桥接的环烷基、环烷基或杂环。烷基也可以包括一个或多个基团类型，例如环烷基烷基或杂环烷基。

“低级烷基”涉及包含1到约10个碳原子(优选1到约8个碳原子，更优选1到约6个碳原子)的支链或直链非环状烷基。示例性的低级烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、辛基等等。

“取代的低级烷基”涉及如此处所定义的低级烷基，其中一个或多个氢原子被一个或多个R¹⁰⁰基团所取代，其中如此处所定义的，每个R¹⁰⁰独立地是羟基、酯、酰胺基、氧、羧基、羧氨基、卤素、氰基、硝酸根或氨基。

“卤烷基”涉及如此处所定义的低级烷基、烯基、炔基、桥接的环烷基、环烷基或杂环，如此处所定义，其附着了一个或多个卤素原子。示例性的卤烷基包括三氟甲基、氯甲基、2-溴丁基、1-溴-2-氯-戊基等等。

“烯基”涉及支链或直链的C₂-C₁₀烃(优选C₂-C₈烃，更优选C₂-C₆烃)，其包含一个或多个碳-碳双键。示例性的烯基包括丙烯基、丁烯-1-基、异丁烯基、戊烯-1-基、2，2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基、庚烯-1-基、辛烯-1-基等等。

“低级烯基”涉及支链或直链C₂-C₄烃，其包含一个或两个碳-碳双键。

“取代的烯基”涉及支链或直链的C₂-C₁₀烃(优选C₂-C₈烃，更优选C₂-C₆烃)，其包含一个或多个碳-碳双键，其中一个或多个氢原子被一个或多个R¹⁰⁰基团所取代，其中如此处所定义的，每个R¹⁰⁰独立地是羟基、氧、羧基、羧氨基、卤素、氰基或氨基。

“炔基”涉及不饱和非环状的C₂-C₁₀烃(优选C₂-C₈烃，更优选C₂-C₆烃)，其包含一个或多个碳-碳叁键。示例性的炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基，3，3-二甲基-丁炔-1-基等等。

“桥接的环烷基”涉及经相邻的或非相邻的原子稠合的2或多个环烷基、杂环基或其组合。桥接的环烷基可以是非取代的，或者被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、卤素、羧基、烷基羧酸、芳基、酰胺基、酯、烷基羧酸酯、羧氨基、烷基羧氨基、氧和硝基。示例性的桥接环烷基包括金刚烷基、十氢萘基、奎宁环基、2，6-二氧二环(3.3.0)辛烷、7-氧二环(2.2.1)庚基、8-氮二环(3，2，1)辛-2-烯基等等。

“环烷基”涉及包含约3到约10个碳原子的饱和或不饱和的环烃。环烷基可以是非取代的，或者被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、烷基芳氨基、芳基、酰胺基、酯、羟基、卤素、羧基、烷基羧酸、烷基羧酸酯、羧氨基、烷基羧氨基、氧、烷基亚磺酰基和硝基。示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等等。

“杂环或杂环基”涉及具有约2到约10个碳原子(优选约4到约6个碳原子)的饱和或不饱和环烃基，其中1到约4个碳原子被一个或多个氮、氧和/或硫原子所取代。硫可以是硫基、亚磺酰基或磺酰基氧化态。杂环或杂环基可以稠合到芳香烃基上。杂环基可以是非取代的，或者被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、氨基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、羟基、氧、硫醛、卤素、羧基、羧酸酯、烷基羧酸、烷基羧酸酯、芳基羧酸、芳基羧酸酯、酰胺基、酯、烷基羰基、芳基羰基、烷基亚磺酰基、羧氨基、烷基羧胺基、芳基羧氨基、磺酸、磺酸酯、磺胺、硝酸酯和硝基。示例性的杂环基包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、3-吡咯啉基、4，5，6-三氢-2H-吡喃基、吡啶基、1，4-二氢吡啶基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、苯硫基、呋喃基、四氢呋喃基、四唑基、吡咯啉基、吡咯啶基、噁唑啶基、1，3-二氧戊烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二嗪基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、苯并(b)硫代苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑啉基、喹啉基、2，6-二氧二环(3.3.0)辛烷等等。

“杂环化合物”涉及包含至少一个芳基或杂环的单和多环化合物。

“芳基”涉及包含一或两个芳环的单环、双环、碳环或杂环系统。示例性的芳基包括苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、四氢萘基、呋喃基、茚满基、茚基、吲哚基等等。芳基(包括双环芳基)可以是未取代的，或者被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、烷芳氨基、卤素、氰基、烷基亚磺酰基、羟基、羧基、羧酸酯、烷基羧酸、烷基羧酸酯、芳基、芳基羧酸、芳基羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、酰胺基、酯、羧氨基、烷基羧氨基、羰基、磺酸、磺酸酯、亚磺酰氨基和硝基。示例性的取代的芳基包括四氟苯基、五氟苯基、磺胺、烷基磺酰基、芳基磺酰基等等。

“羟基”是指-OH。

“羟烷基”是指如此处所定义的羟基附着到如此处所定义的烷基上。

“芳基羰基”涉及R₅₂-C(O)-，其中R₅₂是如此处所定义的烷基。

“芳基羰基”涉及R₅₅-C(O)-，其中R₅₅是如此处所定义的芳基。

“酯”涉及R₅₁-C(O)O-，其中R₅₁是如此处所定义的氢原子、烷基、芳基、烷芳基、或芳基杂环。

“烷基芳基”涉及如此处所定义的芳基，其上附着有如此处所定义的烷基。示例性的烷芳基包括苄基、苯乙基、羟基苄基、氟苄基、氟苯乙基等等。

“芳基杂环”涉及双环或三环，其包括如此处所定义的芳环，经该芳环两个相邻的碳原子附着到如此处所定义的杂环上。示例性的芳基杂环包括二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉等等。

″肼基″是指H₂N-N(H)-。

在本发明中，优选的肼苯哒嗪化合物是肼苯哒嗪，其优选以药学可接受的盐的形式施用，最优选以盐酸肼苯哒嗪的形式施用。盐酸肼苯哒嗪可商业购自例如Lederle Standard Products，Pearl River，NY；和Par Pharmaceuticals Inc.，Spring Valley，NY。它是白色到灰白色的结晶粉末，溶于水，微溶于醇，极微溶于醚。

二硝酸异山梨醇酯是商业可获得的，例如商品名为DILATRATE-SR(Schwarz Pharma，Milwaukee，WI)；ISORDIL和ISORDILR TITRADOSE(Wyeth Laboratories Inc.，Philadelphia，PA)；和SORBITRATE(Zeneca Pharmaceuticals，Wilmington，DE)。稀释的二硝酸异山梨醇酯(1，4，3，6-二无水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯)，USP，是白色到灰白色的粉末。其易溶于有机溶剂例如乙醇、醚和氯仿，但略溶于水。

单硝酸异山梨醇酯是商业可获得的，例如商品名为IMDUR(A.B.Astra，Sweden)；MONOKET(Schwarz Pharma，Milwaukee，WI)；和ISMO(Wyeth-Ayerst Company，Philadelphia，PA)。

可以通过加入化合物例如但不限于乳糖、精氨酸、甘露醇、山梨糖醇、纤维素(Avicel)等等，以及它们中两种或多种的组合来稳定二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯以避免爆炸。

肼苯哒嗪化合物和至少二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯之一可以以分离的组分或作为同一组合物的组分来施用。当肼苯哒嗪化合物和至少二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯之一以分离的组分来施用时，优选大约同时将它们施用于患者。“大约同时”是指在给患者施用一种化合物(例如肼苯哒嗪化合物或硝酸/单硝酸异山梨醇酯)的约30分钟内，给患者施用另一种化合物(例如硝酸/单硝酸异山梨醇酯或肼苯哒嗪化合物)。“大约同时”也包括同时施用所述化合物。

本发明提供在需要治疗的患者中(a)推迟住院治疗心力衰竭的时间；(b)推迟首次住院治疗心力衰竭的时间；(c)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的单个住院期的总天数(即，减少心力衰竭患者单个住院期的持续时间)；(d)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的多个住院期的总天数(即，2或多个住院期)；(e)减少心力衰竭的入院次数；(f)降低心力衰竭的死亡率和减少住院治疗(例如，在医院的总天数和/或医院就诊的次数)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(h)治疗性功能障碍(例如，勃起功能障碍和女性性功能障碍)；(j)通过施用非甾体抗炎化合物(即，NSAIDs)治疗心力衰竭患者的头痛；(k)治疗有高血压史(但其当前诊断没有高血压)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；(m)降低B型利钠肽水平；(n)治疗心力衰竭患者的高血压；(o)降低心力衰竭患者的血压；(p)治疗不稳定性高血压；(q)治疗特发性高血压；(r)提高心力衰竭患者对用药的依从性；(s)治疗心脏扩大的患者的高血压；(t)治疗局部缺血疾病和/或冠状动脉疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括给患者施用治疗有效量的(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)。在一个优选的实施方案中，心力衰竭患者患有高血压和/或内皮功能障碍。在一个实施方案中，患者是黑人患者。在另一个实施方案中，将患者按纽约心脏协会(NYHA)心力衰竭功能分级分为I、II、III或IV级。肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)和二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)可以以组合物的形式施用，或者可以分别施用。在一个实施方案中，给患者施用治疗有效量的盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯。在另一个实施方案中，给患者施用的盐酸肼苯哒嗪的量为每天约30mg到约300mg，二硝酸异山梨醇酯的量为每天约20mg到约200mg。在另一个实施方案中，给患者施用的盐酸肼苯哒嗪的量为每天约75mg到约225mg，二硝酸异山梨醇酯的量为每天约40mg到约120mg。在该实施方案中，肼苯哒嗪可以施用75mg，每天1、2或3次，二硝酸异山梨醇酯可以施用40mg，每天1、2或3次。在另一个实施方案中，给患者施用的盐酸肼苯哒嗪的量为每天约37.5mg到约112.5mg，二硝酸异山梨醇酯的量为每天约20mg到约60mg。在该实施方案中，肼苯哒嗪可以施用37.5mg，每天1、2或3次，二硝酸异山梨醇酯可以施用20mg，每天1、2或3次。盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯可以分别施用或者作为组合物的组分施用。

本发明提供在需要治疗的患者中(a)推迟住院治疗心力衰竭的时间；(b)推迟首次住院治疗心力衰竭的时间；(c)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的单个住院期的总天数(即，减少心力衰竭患者单个住院期的持续时间)；(d)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的多个住院期的总天数(即，2或多个住院期)；(e)减少心力衰竭的入院次数；(f)降低心力衰竭的死亡率和减少住院治疗(例如，在医院的总天数和/或医院就诊的次数)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(h)治疗性功能障碍(例如，勃起功能障碍和女性性功能障碍)；(j)通过施用非甾体抗炎化合物(即，NSAIDs)治疗心力衰竭患者的头痛；(k)治疗有高血压史(但其当前诊断没有高血压)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；(m)降低B型利钠肽水平；(n)治疗心力衰竭患者的高血压；(o)降低心力衰竭患者的血压；(p)治疗不稳定性高血压；(q)治疗特发性高血压；(r)提高心力衰竭患者对用药的依从性；(s)治疗心脏扩大的患者的高血压；(t)治疗局部缺血疾病和/或冠状动脉疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括给患者施用治疗有效量的(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)任选至少一种选自血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、醛固酮拮抗剂、强心苷、利尿化合物、非甾体抗炎化合物或其中两种或多种的组合的化合物。在另一个实施方案中，本发明提供施用(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)血管紧张素转化酶抑制剂的方法。在另一个实施方案中，本发明提供施用(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)β-肾上腺素能拮抗剂的方法。在另一个实施方案中，本发明提供施用(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)血管紧张素II拮抗剂的方法。在另一个实施方案中，本发明提供施用(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)醛固酮拮抗剂的方法。在另一个实施方案中，本发明提供施用(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)强心苷的方法。在另一个实施方案中，本发明提供施用(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选硝酸异山梨醇酯)，和(iii)利尿化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明提供施用(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)血管紧张素转化酶抑制剂，和(iv)β-肾上腺素能拮抗剂的方法。在另一个实施方案中，本发明提供施用(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)血管紧张素转化酶抑制剂，和(iv)醛固酮拮抗剂的方法。在另一个实施方案中，本发明提供施用(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)血管紧张素转化酶抑制剂，和(iv)血管紧张素II拮抗剂的方法。在另一个实施方案中，本发明提供施用(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)β-肾上腺素能拮抗剂，和(iv)醛固酮拮抗剂的方法。在另一个实施方案中，本发明提供施用(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)β-肾上腺素能拮抗剂，和(iv)血管紧张素II拮抗剂的方法。在另一个实施方案中，本发明提供施用(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)血管紧张素转化酶抑制剂，和(iv)β-肾上腺素能拮抗剂，和(v)醛固酮拮抗剂的方法。在另一个实施方案中，本发明提供施用(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)血管紧张素转化酶抑制剂，和(iv)β-肾上腺素能拮抗剂，和(v)血管紧张素II拮抗剂的方法。在另一个实施方案中，本发明提供施用(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，(iii)血管紧张素II拮抗剂和(iv)醛固酮拮抗剂的方法。在另一个实施方案中，本发明提供施用(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，(iii)利尿剂化合物，和(iv)强心苷的方法。在另一个实施方案中，本发明提供施用(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)非甾体抗炎化合物的方法。在另一个实施方案中，患者是黑人。在另一个实施方案中，将心力衰竭的患者按纽约心脏协会(NYHA)心力衰竭功能分级分为I、II、III或IV级。在这些实施方案中，肼苯哒嗪化合物，和至少二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯之一可以分别施用或者可以作为同一组合物的组分施用，可以以组合物的形式与至少血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、醛固酮拮抗剂、强心苷、利尿化合物、非甾体抗炎化合物之一或其中两种或多种的组合施用，或同时或在其之后或之前施用。在一个实施方案中，所有的化合物一起以单个组合物的形式施用。

在另一个实施方案中，本发明提供药盒，包含至少一种肼苯哒嗪化合物或其药学可接受的盐，至少二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯之一，和任选地至少血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、醛固酮拮抗剂、强心苷、利尿化合物、非甾体抗炎化合物之一或其中两种或多种的组合。肼苯哒嗪化合物或其药学可接受的盐，至少二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯之一，和任选地至少血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、醛固酮拮抗剂、强心苷、利尿化合物之一可以是药盒的单独组分，或者可以是在一种或多种药学可接受的载体中的药盒中的组合物的形式。

在一个实施方案中，盐酸肼苯哒嗪可以以每天约30mg到每天约400mg的量施用；二硝酸异山梨醇酯可以以每天约10mg到每天约200mg的量施用；或单硝酸异山梨醇酯可以以每天约5mg到每天约120mg的量施用。在另一个实施方案中，盐酸肼苯哒嗪可以以每天约50mg到每天约300mg的量施用；二硝酸异山梨醇酯可以以每天约20mg到每天约160mg的量施用；或单硝酸异山梨醇酯可以以每天约15mg到每天约100mg的量施用。在另一个实施方案中，盐酸肼苯哒嗪可以每天1到4次以约37.5mg到约75mg的量施用；二硝酸异山梨醇酯可以每天1到4次以约20mg到约40mg的量施用；或单硝酸异山梨醇酯可以每天1到4次以约10mg到约20mg的量施用。特定量的肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯或单硝酸异山梨醇酯可以以单剂量每日一次施用；或者以多剂量全天数次施用；或者是持续释放的口服制剂。

在本发明方法的一个实施方案中，可以给患者每天1次(即，q.d.)施用包含约225mg盐酸肼苯哒嗪和约120mg二硝酸异山梨醇酯的组合物。在本发明方法的另一个实施方案中，可以给患者每天2次(即，b.i.d.)施用包含约112.5mg盐酸肼苯哒嗪和约60mg二硝酸异山梨醇酯的组合物。在本发明方法的另一个实施方案中，可以给患者每天2次(即，b.i.d.)施用包含约56.25mg盐酸肼苯哒嗪和约30mg二硝酸异山梨醇酯的组合物。在本发明方法的另一个实施方案中，可以给患者每天3次(即，t.i.d.)施用包含约75mg盐酸肼苯哒嗪和约40mg二硝酸异山梨醇酯的组合物。在本发明方法的另一个实施方案中，可以给患者每天3次(即，t.i.d.)施用包含约37.5mg盐酸肼苯哒嗪和约20mg二硝酸异山梨醇酯的组合物。

在任一所述的实施方案中，可以在任何特定时间给患者施用1、2或3种组合物(例如，2种片剂，2种胶囊等等)。例如，可以给患者每日2次(即b.i.d.)施用两种分离的组合物，其中每种组合物包含约112.5mg盐酸肼苯哒嗪和约60mg二硝酸异山梨醇酯。在另一个实施方案中，可以给患者每日2次(即b.i.d.)施用两种分离的组合物，其中每种组合物包含约56.25mg盐酸肼苯哒嗪和约30mg二硝酸异山梨醇酯。

在本发明中，至少一种肼苯哒嗪化合物或其药学可接受的盐，和至少二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯之一，作为分离的组分或者作为同一组合物的组分，和至少血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、醛固酮拮抗剂、强心苷、利尿化合物、非甾体抗炎化合物之一或其中两种或多种的组合一起施用。它们也可以作为分离的组分每日一次以单剂量施用；或以多剂量全天多次施用；或者是持续释放的口腔制剂。

在一个实施方案中，本发明提供在需要治疗的患者中(a)推迟住院治疗心力衰竭的时间；(b)推迟首次住院治疗心力衰竭的时间；(c)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的单个住院期的总天数(即，减少心力衰竭患者单个住院期的持续时间)；(d)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的多个住院期的总天数(即，2或多个住院期)；(e)减少心力衰竭的入院次数；(f)降低心力衰竭的死亡率和减少住院治疗(例如，在医院的总天数和/或医院就诊的次数)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(h)治疗性功能障碍(例如，勃起功能障碍和女性性功能障碍)；(j)通过施用非甾体抗炎化合物(即，NSAIDs)治疗心力衰竭患者的头痛；(k)治疗有高血压史(但其当前诊断没有高血压)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；(m)降低B型利钠肽水平；(n)治疗心力衰竭患者的高血压；(o)降低心力衰竭患者的血压；(p)治疗不稳定性高血压；(q)治疗特发性高血压；(r)提高心力衰竭患者对用药的依从性；(s)治疗心脏扩大的患者的高血压；(t)治疗局部缺血疾病和/或冠状动脉疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括给患者施用治疗有效量的(i)至少一种肼苯哒嗪化合物或其药学可接受的盐(例如，优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)至少二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯之一(例如，优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)任选的血管紧张素转化酶抑制剂。适当的血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)包括但不限于，阿拉普利、贝那普利(LOTENSIN，CIBACEN)、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、对纳普利(duinapril)、依那普利、伊那普利拉、法西多曲、福辛普利、福辛普利拉、格莫普利拉(gemopatrilat)、glycopril、伊屈普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、莫维普利、萘普利(naphthopidil)、奥马曲拉、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、rentipril、醋酸肌丙抗增压素、螺普利、替莫普利、群多普利、群多普利拉、乌拉地尔、佐芬普利、酰基巯基和巯基烷酰基pralines、多种羧烷基二肽、羧烷基二肽、膦基烷酰基pralines，登记号796406、AVE7688，BP1.137；CHF1514、E4030、ER3295、FPL-66564、MDL100240、RL6134、RL6207、RL6893、SA760、S-5590、Z13752A等等。本领域的技术人员将会认识到，血管紧张素转化酶抑制剂可以以其药学可接受的盐、水合物、酸和/或立体异构体的形式施用。适当的血管紧张素转化酶抑制剂在文献中进行了更全面的描述，例如Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；和the Merck Index on CD-ROM，第12版，版本12∶1，1996；和在STN Express的file phar和file registry上。

在一些实施方案中，血管紧张素转化酶抑制剂是贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、或群多普利拉。在另一些实施方案中，贝那普利是以盐酸贝那普利以约5mg到约80mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；卡托普利是以约12.5mg到约450mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；依那普利是以马来酸依那普利以约2.5mg到约40mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；福辛普利是以福辛普利钠以约5mg到约60mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；赖诺普利是以约2.5mg到约75mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；莫昔普利是以盐酸莫昔普利以约7.5mg到约45mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；喹那普利是以盐酸喹那普利以约5mg到约40mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；盐酸雷米普利是约1.25mg到约40mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；群多普利是以约0.5mg到约4mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；群多普利拉是以约0.5mg到约4mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的。在其他的实施方案中，血管紧张素转化酶抑制剂是卡托普利、依那普利或赖诺普利。

本发明提供在需要治疗的患者中(a)推迟住院治疗心力衰竭的时间；(b)推迟首次住院治疗心力衰竭的时间；(c)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的单个住院期的总天数(即，减少心力衰竭患者单个住院期的持续时间)；(d)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的多个住院期的总天数(即，2或多个住院期)；(e)减少心力衰竭的入院次数；(f)降低心力衰竭的死亡率和减少住院治疗(例如，在医院的总天数和/或医院就诊的次数)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(h)治疗性功能障碍(例如，勃起功能障碍和女性性功能障碍)；(j)通过施用非甾体抗炎化合物(即，NSAIDs)治疗心力衰竭患者的头痛；(k)治疗有高血压史(但其当前诊断没有高血压)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；(m)降低B型利钠肽水平；(n)治疗心力衰竭患者的高血压；(o)降低心力衰竭患者的血压；(p)治疗不稳定性高血压；(q)治疗特发性高血压；(r)提高心力衰竭患者对用药的依从性；(s)治疗心脏扩大的患者的高血压；(t)治疗局部缺血疾病和/或冠状动脉疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括给患者每日3次施用(i)约37.5mg到约75mg盐酸肼苯哒嗪，约20mg到约40mg二硝酸异山梨醇酯和约12.5mg卡托普利；(ii)约37.5mg到约75mg盐酸肼苯哒嗪，约20mg到约40mg二硝酸异山梨醇酯和约25mg卡托普利；(iii)约37.5mg到约75mg盐酸肼苯哒嗪，约20mg到约40mg二硝酸异山梨醇酯和约50mg卡托普利；或(iv)约37.5mg到约75mg盐酸肼苯哒嗪，约20mg到约40mg二硝酸异山梨醇酯和约100mg卡托普利。在这些实施方案中，盐酸肼苯哒嗪、二硝酸异山梨醇酯和卡托普利可以分别施用或以组合物的形式施用。

本发明提供在需要治疗的患者中(a)推迟住院治疗心力衰竭的时间；(b)推迟首次住院治疗心力衰竭的时间；(c)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的单个住院期的总天数(即，减少心力衰竭患者单个住院期的持续时间)；(d)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的多个住院期的总天数(即，2或多个住院期)；(e)减少心力衰竭的入院次数；(f)降低心力衰竭的死亡率和减少住院治疗(例如，在医院的总天数和/或医院就诊的次数)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(h)治疗性功能障碍(例如，勃起功能障碍和女性性功能障碍)；(j)通过施用非甾体抗炎化合物(即，NSAIDs)治疗心力衰竭患者的头痛；(k)治疗有高血压史(但其当前诊断没有高血压)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；(m)降低B型利钠肽水平；(n)治疗心力衰竭患者的高血压；(o)降低心力衰竭患者的血压；(p)治疗不稳定性高血压；(q)治疗特发性高血压；(r)提高心力衰竭患者对用药的依从性；(s)治疗心脏扩大的患者的高血压；(t)治疗局部缺血疾病和/或冠状动脉疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括给患者每日2次施用(i)约56.25mg到约112.5mg盐酸肼苯哒嗪，约30mg到约60mg二硝酸异山梨醇酯和约2.5mg依那普利；(ii)约56.25mg到约112.5mg盐酸肼苯哒嗪，约30mg到约60mg二硝酸异山梨醇酯和约5mg依那普利；(iii)约56.25mg到约112.5mg盐酸肼苯哒嗪，约30mg到约60mg二硝酸异山梨醇酯和约10mg依那普利；或(iv)约56.25mg到约112.5mg盐酸肼苯哒嗪，约30mg到约60mg二硝酸异山梨醇酯和约20mg依那普利。在这些实施方案中，盐酸肼苯哒嗪、二硝酸异山梨醇酯和依那普利可以分别施用或以组合物的形式施用。

本发明提供在需要治疗的患者中(a)推迟住院治疗心力衰竭的时间；(b)推迟首次住院治疗心力衰竭的时间；(c)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的单个住院期的总天数(即，减少心力衰竭患者单个住院期的持续时间)；(d)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的多个住院期的总天数(即，2或多个住院期)；(e)减少心力衰竭的入院次数；(f)降低心力衰竭的死亡率和减少住院治疗(例如，在医院的总天数和/或医院就诊的次数)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(h)治疗性功能障碍(例如，勃起功能障碍和女性性功能障碍)；(j)通过施用非甾体抗炎化合物(即，NSAIDs)治疗心力衰竭患者的头痛；(k)治疗有高血压史(但其当前诊断没有高血压)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；(m)降低B型利钠肽水平；(n)治疗心力衰竭患者的高血压；(o)降低心力衰竭患者的血压；(p)治疗不稳定性高血压；(q)治疗特发性高血压；(r)提高心力衰竭患者对用药的依从性；(s)治疗心脏扩大的患者的高血压；(t)治疗局部缺血疾病和/或冠状动脉疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括给患者每日1次施用(i)约112.5mg到约225mg盐酸肼苯哒嗪，约60mg到约120mg二硝酸异山梨醇酯和约2.5mg赖诺普利；(ii)约112.5mg到约225mg盐酸肼苯哒嗪，约60mg到约120mg二硝酸异山梨醇酯和约5mg赖诺普利；(iii)约112.5mg到约225mg盐酸肼苯哒嗪，约60mg到约120mg二硝酸异山梨醇酯和约10mg赖诺普利；或(iv)约112.5mg到约225mg盐酸肼苯哒嗪，约60mg到约120mg二硝酸异山梨醇酯和约20mg赖诺普利。在这些实施方案中，盐酸肼苯哒嗪、二硝酸异山梨醇酯和赖诺普利可以分别施用或以组合物的形式施用。

本发明提供在需要治疗的患者中(a)推迟住院治疗心力衰竭的时间；(b)推迟首次住院治疗心力衰竭的时间；(c)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的单个住院期的总天数(即，减少心力衰竭患者单个住院期的持续时间)；(d)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的多个住院期的总天数(即，2或多个住院期)；(e)减少心力衰竭的入院次数；(f)降低心力衰竭的死亡率和减少住院治疗(例如，在医院的总天数和/或医院就诊的次数)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(h)治疗性功能障碍(例如，勃起功能障碍和女性性功能障碍)；(j)通过施用非甾体抗炎化合物(即，NSAIDs)治疗心力衰竭患者的头痛；(k)治疗有高血压史(但其当前诊断没有高血压)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；(m)降低B型利钠肽水平；(n)治疗心力衰竭患者的高血压；(o)降低心力衰竭患者的血压；(p)治疗不稳定性高血压；(q)治疗特发性高血压；(r)提高心力衰竭患者对用药的依从性；(s)治疗心脏扩大的患者的高血压；(t)治疗局部缺血疾病和/或冠状动脉疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括给患者施用治疗有效量的(i)至少一种肼苯哒嗪化合物(例如，优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)至少二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯之一(例如，优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)β-肾上腺素能拮抗剂。适当的β-肾上腺素能拮抗剂包括但不限于，醋丁洛尔、阿普洛尔、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布新洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、丁非洛尔、卡拉洛尔、capsinolol、卡替洛尔、卡维地洛(COREG)、塞利洛尔、塞他洛尔、cindolol、氯拉洛尔、地来洛尔、地丙苯酮、依泮洛尔、艾生利特、艾司洛尔、esprolol、hedroxalol、茚诺洛尔、拉贝洛尔、兰地洛尔、laniolol、左布诺洛尔、甲吲洛尔、methylpranol、吲哚美辛、美替洛尔、metrizoranolol、美托洛尔、莫普洛尔、纳多洛尔、萘肟洛尔、奈比洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、丙萘洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、sotalolnadolol、硫氧洛尔、taliprolol、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、托利洛尔、tomalolol、美替洛尔、扎莫特罗、希苯洛尔、2-(3-(1，1-二甲乙基)-氨基-2-羟丙基)-3-pyridenecarbonitril HCl、1-丁氨基-3-(2，5-二氯苯氧基)-2-丙醇、1-异丙氨基-3-(4-(2-环丙基甲氧乙基)苯氧基)-2-丙醇、3-异丙氨基-1-(7-甲基茚满-4-基氧)-2-丁醇、2-(3-叔丁基氨基-2-羟基-丙基硫)-4-(5-氨基甲酰基-2-噻吩基)噻唑、7-(2-羟基-3-叔丁基氨基丙氧基)苯酞、Acc 9369、AMO-140、BIB-16S、CP-331684、Fr-172516、ISV-208、L-653328、LM-2616、SB-226552、SR-58894A、SR-59230A、TZC-5665、UK-1745、YM-430等等。本领域的技术人员将会认识到，β-肾上腺素能拮抗剂可以以其药学可接受的盐和/或立体异构体的形式施用。适当的β-肾上腺素能拮抗剂在文献中进行了更全面的描述，例如Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；和the Merck Index on CD-ROM，第13版；和STN Express的file phar和file registry。

在一些实施方案中，β-肾上腺素能拮抗剂是阿替洛尔、比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔、奈比洛尔、普萘洛尔或噻吗洛尔。在另一些实施方案中，阿替洛尔是以约50mg到约200mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；比索洛尔是以富马酸比索洛尔以约2.5mg到约30mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；卡维地洛是以约3.125mg到约200mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；美托洛尔是以酒石酸美托洛尔或琥珀酸美托洛尔以约25mg到约300mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；奈比洛尔是以盐酸奈比洛尔以约2.5mg到约20mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；普萘洛尔是以盐酸普萘洛尔以约40mg到约240mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；噻吗洛尔是以马来酸噻吗洛尔以约10mg到约30mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的。

本发明提供在需要治疗的患者中(a)推迟住院治疗心力衰竭的时间；(b)推迟首次住院治疗心力衰竭的时间；(c)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的单个住院期的总天数(即，减少心力衰竭患者单个住院期的持续时间)；(d)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的多个住院期的总天数(即，2或多个住院期)；(e)减少心力衰竭的入院次数；(f)降低心力衰竭的死亡率和减少住院治疗(例如，在医院的总天数和/或医院就诊的次数)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(h)治疗性功能障碍(例如，勃起功能障碍和女性性功能障碍)；(j)通过施用非甾体抗炎化合物(即，NSAIDs)治疗心力衰竭患者的头痛；(k)治疗有高血压史(但其当前诊断没有高血压)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；(m)降低B型利钠肽水平；(n)治疗心力衰竭患者的高血压；(o)降低心力衰竭患者的血压；(p)治疗不稳定性高血压；(q)治疗特发性高血压；(r)提高心力衰竭患者对用药的依从性；(s)治疗心脏扩大的患者的高血压；(t)治疗局部缺血疾病和/或冠状动脉疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括给患者每日2次施用(i)约56.25mg到约112.5mg盐酸肼苯哒嗪，约30mg到约60mg二硝酸异山梨醇酯和约3.125mg卡维地洛；(ii)约56.25mg到约112.5mg盐酸肼苯哒嗪，约30mg到约60mg二硝酸异山梨醇酯和约6.25mg卡维地洛；(iii)约56.25mg到约112.5mg盐酸肼苯哒嗪，约30mg到约60mg二硝酸异山梨醇酯和约12.5mg卡维地洛；或(iv)约56.25mg到约112.5mg盐酸肼苯哒嗪，约30mg到约60mg二硝酸异山梨醇酯和约25mg卡维地洛。在这些实施方案中，盐酸肼苯哒嗪、二硝酸异山梨醇酯和卡维地洛可以分别施用或以组合物的形式施用。

本发明提供在需要治疗的患者中(a)推迟住院治疗心力衰竭的时间；(b)推迟首次住院治疗心力衰竭的时间；(c)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的单个住院期的总天数(即，减少心力衰竭患者单个住院期的持续时间)；(d)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的多个住院期的总天数(即，2或多个住院期)；(e)减少心力衰竭的入院次数；(f)降低心力衰竭的死亡率和减少住院治疗(例如，在医院的总天数和/或医院就诊的次数)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(h)治疗性功能障碍(例如，勃起功能障碍和女性性功能障碍)；(j)通过施用非甾体抗炎化合物(即，NSAIDs)治疗心力衰竭患者的头痛；(k)治疗有高血压史(但其当前诊断没有高血压)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；(m)降低B型利钠肽水平；(n)治疗心力衰竭患者的高血压；(o)降低心力衰竭患者的血压；(p)治疗不稳定性高血压；(q)治疗特发性高血压；(r)提高心力衰竭患者对用药的依从性；(s)治疗心脏扩大的患者的高血压；(t)治疗局部缺血疾病和/或冠状动脉疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括给患者每日1次施用(i)约112.5mg到约225mg盐酸肼苯哒嗪，约60mg到约120mg二硝酸异山梨醇酯和约25mg美托洛尔；(ii)约112.5mg到约225mg盐酸肼苯哒嗪，约60mg到约120mg二硝酸异山梨醇酯和约50mg美托洛尔；(iii)约112.5mg到约225mg盐酸肼苯哒嗪，约60mg到约120mg二硝酸异山梨醇酯和约100mg美托洛尔；或(iv)约112.5mg到约225mg盐酸肼苯哒嗪，约60mg到约120mg二硝酸异山梨醇酯和约200mg美托洛尔。在这些实施方案中，盐酸肼苯哒嗪、二硝酸异山梨醇酯和美托洛尔可以分别施用或以组合物的形式施用。

本发明提供在需要治疗的患者中(a)推迟住院治疗心力衰竭的时间；(b)推迟首次住院治疗心力衰竭的时间；(c)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的单个住院期的总天数(即，减少心力衰竭患者单个住院期的持续时间)；(d)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的多个住院期的总天数(即，2或多个住院期)；(e)减少心力衰竭的入院次数；(f)降低心力衰竭的死亡率和减少住院治疗(例如，在医院的总天数和/或医院就诊的次数)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(h)治疗性功能障碍(例如，勃起功能障碍和女性性功能障碍)；(j)通过施用非甾体抗炎化合物(即，NSAIDs)治疗心力衰竭患者的头痛；(k)治疗有高血压史(但其当前诊断没有高血压)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；(m)降低B型利钠肽水平；(n)治疗心力衰竭患者的高血压；(o)降低心力衰竭患者的血压；(p)治疗不稳定性高血压；(q)治疗特发性高血压；(r)提高心力衰竭患者对用药的依从性；(s)治疗心脏扩大的患者的高血压；(t)治疗局部缺血疾病和/或冠状动脉疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括给患者每日1次施用(i)约112.5mg到约225mg盐酸肼苯哒嗪，约60mg到约120mg二硝酸异山梨醇酯和约2.5mg奈比洛尔；(ii)约112.5mg到约225mg盐酸肼苯哒嗪，约60mg到约120mg二硝酸异山梨醇酯和约5mg奈比洛尔；(iii)约112.5mg到约225mg盐酸肼苯哒嗪，约60mg到约120mg二硝酸异山梨醇酯和约10mg奈比洛尔；或(iv)约112.5mg到约225mg盐酸肼苯哒嗪，约60mg到约120mg二硝酸异山梨醇酯和约20mg奈比洛尔。在这些实施方案中，盐酸肼苯哒嗪、二硝酸异山梨醇酯和奈比洛尔可以分别施用或以组合物的形式施用。

本发明提供在需要治疗的患者中(a)推迟住院治疗心力衰竭的时间；(b)推迟首次住院治疗心力衰竭的时间；(c)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的单个住院期的总天数(即，减少心力衰竭患者单个住院期的持续时间)；(d)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的多个住院期的总天数(即，2或多个住院期)；(e)减少心力衰竭的入院次数；(f)降低心力衰竭的死亡率和减少住院治疗(例如，在医院的总天数和/或医院就诊的次数)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(h)治疗性功能障碍(例如，勃起功能障碍和女性性功能障碍)；(j)通过施用非甾体抗炎化合物(即，NSAIDs)治疗心力衰竭患者的头痛；(k)治疗有高血压史(但其当前诊断没有高血压)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；(m)降低B型利钠肽水平；(n)治疗心力衰竭患者的高血压；(o)降低心力衰竭患者的血压；(p)治疗不稳定性高血压；(q)治疗特发性高血压；(r)提高心力衰竭患者对用药的依从性；(s)治疗心脏扩大的患者的高血压；(t)治疗局部缺血疾病和/或冠状动脉疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括给患者施用治疗有效量的(i)至少一种肼苯哒嗪化合物或其药学可接受的盐(例如，优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)至少二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯之一(例如，优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)血管紧张素II拮抗剂。适当的血管紧张素II拮抗剂包括但不限于，血管紧张素、阿比沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、依利沙坦、恩布沙坦、enoltasosartan、依普沙坦、fonsartan、福拉沙坦、甘氨酰氯沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、米法沙坦、medoxomil、利匹沙坦、pratosartan、沙普立沙坦、沙拉新、sarmesin、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、佐拉沙坦、3-(2′(四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并(4，5-b)吡啶、血管紧张素II的抗体、A-81282、A-81988、BAY 106734、BIBR-363、BIBS-39、BIBS-222、BMS-180560、BMS-184698、BMS-346567、CGP-38560A、CGP-42112A、CGP-48369、CGP-49870、CGP-63170、CI-996、CP-148130、CL-329167、CV-11194、DA-2079、DE-3489、DMP-811、DuP-167、DuP-532、DuP-753、E-1477、E-4177、E-4188、EMD-66397、EMD-666R4、EMD-73495、EMD-66684、EXP-063、EXP-929、EXP-3174、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、EXP-9954、FK-739、FRI153332、GA-0050、GA-0056、HN-65021、HOE-720、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、KRI-1177、KT3-671、KT-3579、KW-3433、L-158809、L-158978、L-159282、L-159689、L-159874、L-161177、L-162154、L-162234、L-16244 1、L-163007、L-163017、LF-70156、LRB-057、LRB-081、LRB-087、LY-235656、LY-266099、LY-285434、LY-301875、LY-302289、LY-315995、ME-3221、MK-954、PD-123177、PD-123319、PD-126055、PD-150304、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、SC-51757、SC-54629、SC-52458、SC-52459、SK-1080、SL-910102、SR-47436、TAK-536、UP-2696、U-96849、U-97018、UK-77778、UP-275-22、WAY-126227、WK-1260、WK-1360、WK-1492、WY-126227、YH-1498、YM-358、YM-31472、X-6803、XH-148、XR-510、ZD-6888、ZD-7155、ZD-8731、ZD-8131；ACS登记号124750-92-1、133240-46-7、135070-05-2、139958-16-0、145160-84-5、147403-03-0、153806-29-2、439904-54-8P、439904-55-9P、439904-56-0P、439904-57-1P、439904-58-2P、155918-60-8P、155918-61-9P、272438-16-1P、272446-75-0P、223926-77-0P、169281-89-4、439904-65-1P、165113-01-9P、165113-02-0P、165113-03-1P、165113-03-2P、165113-05-3P、165113-06-4P、165113-07-5P、165113-08-6P、165113-09-7P、165113-10-0P、165113-11-1P、165113-12-2P、165113-17-7P、165113-18-8P、165113-19-9P、165113-20-2P、165113-13-3P、165113-14-4P、165113-15-5P、165113-16-6P、165113-21-3P、165113-22-4P、165113-23-5P、165113-24-6P、165113-25-7P、165113-26-8P、165113-27-9P、165113-28-0P、165113-29-1P、165113-30-4P、165113-31-5P、165113-32-6P、165113-33-7P、165113-34-8P、165113-35-9P、165113-36-0P、165113-37-1P、165113-38-2P、165113-39-3P、165113-40-6P、165113-41-7P、165113-42-8P、165113-43-9P、165113-44-0P、165113-45-1P、165113-46-2P、165113-47-3P、165113-48-4P、165113-49-5P、165113-50-8P、165113-51-9P、165113-52-0P、165113-53-1P、165113-54-2P、165113-55-3P、165113-56-4P、165113-57-5P、165113-58-6P、165113-59-7P、165113-60-0P、165113-61-1P、165113-62-2P、165113-63-3P、165113-64-4P、165113-65-5P、165113-66-6P、165113-67-7P、165113-68-8P、165113-69-9P、165113-70-2P、165113-71-3P、165113-72-4P、165113-73-5P、165113-74-6P、114798-27-5、114798-28-6、114798-29-7、124749-82-2、114798-28-6、124749-84-4、124750-88-5、124750-91-0、124750-93-2、161946-65-2P、161947-47-3P、161947-48-4P、161947-51-9P、161947-52-0P、161947-55-3P、161947-56-4P、161947-60-0P、161947-61-1P、161947-68-8P、161947-69-9P、161947-70-2P、161947-71-3P、161947-72-4P、161947-74-6P、161947-75-7P、161947-81-5P、161947-82-6P、161947-83-7P、161947-84-8P、161947-85-9P、161947-86-0P、161947-87-1P、161947-88-2P、161947-89-3P、161947-90-6P、161947-91-7P、161947-92-8P、161947-93-9P、161947-94-0P、161947-95-1P、161947-96-2P、161947-97-3P、161947-98-4P、161947-99-5P、161948-00-1P、161948-01-2P、161948-02-3P、168686-32-6P、167301-42-0P、166813-82-7P、166961-56-4P、166961-58-6P、158872-96-9P、158872-97-0P、158807-14-8P、158807-15-9P、158807-16-0P、158807-17-1P、158807-18-2P、158807-19-3P、158807-20-6P、155884-08-5P、154749-99-2、167371-59-7P、244126-99-6P、177848-35-0P和141309-82-2P的化合物等等。本领域的技术人员将会认识到，血管紧张素II拮抗剂可以以其药学可接受的盐和/或立体异构体的形式施用。适当的血管紧张素II拮抗剂在文献中进行了更全面的描述，例如Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；和the Merck Index on CD-ROM，第13版；和STN Express的file phar和file registry。

在一个实施方案中，血管紧张素II拮抗剂是坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦或缬沙坦。在其他的实施方案中，坎地沙坦是以坎地沙坦西酯以约15mg到约100mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；依普沙坦是以甲磺酸依普沙坦以约400mg到约1600mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；依贝沙坦是以约75mg到约1200mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；氯沙坦是以氯沙坦钾以约25mg到约100mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；奥美沙坦是以奥美沙坦medoxomil以约5mg到约40mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；替米沙坦是以约20mg到约80mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；缬沙坦是以约80mg到约320mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的。

本发明提供在需要治疗的患者中(a)推迟住院治疗心力衰竭的时间；(b)推迟首次住院治疗心力衰竭的时间；(c)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的单个住院期的总天数(即，减少心力衰竭患者单个住院期的持续时间)；(d)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的多个住院期的总天数(即，2或多个住院期)；(e)减少心力衰竭的入院次数；(f)降低心力衰竭的死亡率和减少住院治疗(例如，在医院的总天数和/或医院就诊的次数)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(h)治疗性功能障碍(例如，勃起功能障碍和女性性功能障碍)；(j)通过施用非甾体抗炎化合物(即，NSAIDs)治疗心力衰竭患者的头痛；(k)治疗有高血压史(但其当前诊断没有高血压)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；(m)降低B型利钠肽水平；(n)治疗心力衰竭患者的高血压；(o)降低心力衰竭患者的血压；(p)治疗不稳定性高血压；(q)治疗特发性高血压；(r)提高心力衰竭患者对用药的依从性；(s)治疗心脏扩大的患者的高血压；(t)治疗局部缺血疾病和/或冠状动脉疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括给患者施用治疗有效量的(i)至少一种肼苯哒嗪化合物或其药学可接受的盐(例如，优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)至少二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯之一(例如，优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)醛固酮拮抗剂。适当的醛固酮拮抗剂包括但不限于，坎利酮、烯睾丙酸钾、屈螺酮、螺内酯、依普利酮(INSPRA)、epoxymexrenone、法倔唑、孕-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧，γ-内酯，甲酯，(7α，11α，17β)-；孕-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧-二甲酯，(7α，11α，17β)-；3′H-环丙(6，7)孕-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧-，γ-内酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-环氧-17-羟基-3-氧，7-(1-甲基乙基)酯，单钾盐，(7α，11α，17β)-；孕-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-环氧-17-羟基-3-氧，7-甲酯，单钾盐，(7α，11α，17β)-；3′H-环丙(6，7)孕-1，4，6-三烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧-，γ-内酯，(6β，7β，11α)-；3′H-环丙(6，7)孕-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧-，甲酯，(6β，7β，11α，17β)-；3′H-环丙(6，7)孕-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧-，单钾盐，(6β，7β，11α，17β)-；3′H-环丙(6，7)孕-1，4，6-三烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧-，γ-内酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧，γ-内酯，乙酯，(7α，11α，17β)-；孕-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧，γ-内酯，1-甲基乙酯，(7α，11α，17β)-；RU-28318等等。本领域的技术人员将会认识到，醛固酮拮抗剂可以以其药学可接受的盐和/或立体异构体的形式施用。适当的醛固酮拮抗剂在文献中进行了更全面的描述，例如Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis ofTherapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；和the Merck Index onCD-ROM，第13版；和STN Express的file phar和file registry。

在一些实施方案中，醛固酮拮抗剂是依普利酮或螺内酯(一种作用类似于醛固酮拮抗剂的留钾利尿剂)。在一个实施方案中，依普利酮是以约25mg到约300mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；螺内酯是以约25mg到约150mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的。

本发明提供在需要治疗的患者中(a)推迟住院治疗心力衰竭的时间；(b)推迟首次住院治疗心力衰竭的时间；(c)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的单个住院期的总天数(即，减少心力衰竭患者单个住院期的持续时间)；(d)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的多个住院期的总天数(即，2或多个住院期)；(e)减少心力衰竭的入院次数；(f)降低心力衰竭的死亡率和减少住院治疗(例如，在医院的总天数和/或医院就诊的次数)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(h)治疗性功能障碍(例如，勃起功能障碍和女性性功能障碍)；(j)通过施用非甾体抗炎化合物(即，NSAIDs)治疗心力衰竭患者的头痛；(k)治疗有高血压史(但其当前诊断没有高血压)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；(m)降低B型利钠肽水平；(n)治疗心力衰竭患者的高血压；(o)降低心力衰竭患者的血压；(p)治疗不稳定性高血压；(q)治疗特发性高血压；(r)提高心力衰竭患者对用药的依从性；(s)治疗心脏扩大的患者的高血压；(t)治疗局部缺血疾病和/或冠状动脉疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括给患者施用治疗有效量的(i)至少一种肼苯哒嗪化合物或其药学可接受的盐(例如，优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)至少二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯之一(例如，优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)螺内酯。这些化合物可以分别施用或以组合物的形式施用。

本发明提供在需要治疗的患者中(a)推迟住院治疗心力衰竭的时间；(b)推迟首次住院治疗心力衰竭的时间；(c)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的单个住院期的总天数(即，减少心力衰竭患者单个住院期的持续时间)；(d)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的多个住院期的总天数(即，2或多个住院期)；(e)减少心力衰竭的入院次数；(f)降低心力衰竭的死亡率和减少住院治疗(例如，在医院的总天数和/或医院就诊的次数)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(h)治疗性功能障碍(例如，勃起功能障碍和女性性功能障碍)；(j)通过施用非甾体抗炎化合物(即，NSAIDs)治疗心力衰竭患者的头痛；(k)治疗有高血压史(但其当前诊断没有高血压)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；(m)降低B型利钠肽水平；(n)治疗心力衰竭患者的高血压；(o)降低心力衰竭患者的血压；(p)治疗不稳定性高血压；(q)治疗特发性高血压；(r)提高心力衰竭患者对用药的依从性；(s)治疗心脏扩大的患者的高血压；(t)治疗局部缺血疾病和/或冠状动脉疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括给患者施用治疗有效量的(i)至少一种肼苯哒嗪化合物或其药学可接受的盐(例如，优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)至少二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯之一(例如，优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)依普利酮。这些化合物可以分别施用或以组合物的形式施用。

本发明提供在需要治疗的患者中(a)推迟住院治疗心力衰竭的时间；(b)推迟首次住院治疗心力衰竭的时间；(c)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的单个住院期的总天数(即，减少心力衰竭患者单个住院期的持续时间)；(d)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的多个住院期的总天数(即，2或多个住院期)；(e)减少心力衰竭的入院次数；(f)降低心力衰竭的死亡率和减少住院治疗(例如，在医院的总天数和/或医院就诊的次数)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(h)治疗性功能障碍(例如，勃起功能障碍和女性性功能障碍)；(j)通过施用非甾体抗炎化合物(即，NSAIDs)治疗心力衰竭患者的头痛；(k)治疗有高血压史(但其当前诊断没有高血压)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；(m)降低B型利钠肽水平；(n)治疗心力衰竭患者的高血压；(o)降低心力衰竭患者的血压；(p)治疗不稳定性高血压；(q)治疗特发性高血压；(r)提高心力衰竭患者对用药的依从性；(s)治疗心脏扩大的患者的高血压；(t)治疗局部缺血疾病和/或冠状动脉疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括给患者施用治疗有效量的(i)至少一种肼苯哒嗪化合物或其药学可接受的盐(例如，优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)至少二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯之一(例如，优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)一种或多种利尿剂。适当的利尿剂包括但不限于，噻嗪类(例如，阿尔噻嗪、苄氟噻嗪、benzclortriazide、苄氢氯噻嗪、苄噻嗪、布噻嗪、氯噻嗪、环戊噻嗪、环噻嗪、依匹噻嗪、乙噻嗪、双氢苄噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、甲环噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、四氯噻嗪、三氯噻嗪、三氟噻嗪等等)；alilusem、安布赛特、阿米洛利、氨美啶、阿佐塞米、贝美噻嗪、布美他尼、布他唑胺、布噻嗪、坎利酮、卡培立肽、氯米非那胺、氯拉扎尼、氯汞君、氯噻酮、西氯他宁、氯非那胺、氯帕胺、氯索隆、考尼伐坦、daglutril、双氯磺酰胺、二磺法胺、依他尼酸、依索唑胺、etozolon、非诺多泮、芬喹唑、呋塞米、吲达帕胺、美布噻嗪、美夫西特、美拉鲁利、硫汞林钠、汞香豆酸、汞撒利、醋甲唑胺、meticane、美托拉宗、mozavaptan、莫唑胺、N-(5-1，3，4-硫代重氮-2-基)乙酰胺、奈西立肽、帕马溴、对氟噻嗪、吡咯他尼、丙可可碱、喹乙宗、金雀花、螺内酯、可可碱、替尼酸、托塞米、托伐普坦(torvaptan)、氨苯蝶啶、曲帕胺、乌拉立肽、希帕胺或钾、AT 189000、AY 31906、BG 9928、BG 9791、C 2921、DTI 0017、JDL961、KW 3902、MCC 134、SLV 306、SR 121463、WAY 140288、ZP 120等等。本领域的技术人员将会认识到，利尿剂可以以其药学可接受的盐和/或立体异构体的形式施用。适当的利尿剂在文献中进行了更全面的描述，例如Goodman和Gilman，The PharmacologicalBasis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；和the MerckIndex on CD-ROM，第13版；和STN Express的file phar和fileregistry。

根据所使用的利尿剂，也可以给患者施用钾，以优化体液平衡，同时避免低钾血症性碱中毒。钾的施用可以是以氯化钾的形式或者每日摄取高钾含量的食物，例如香蕉或橙汁。施用这些化合物的方法在U.S.4,868,179中进行了更详细的描述，在此通过参考将其整体引入本文。

在一些实施方案中，利尿剂是阿米洛利、呋塞米、氯噻酮、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪或氨苯蝶啶。在一些实施方案中，阿米洛利是以盐酸阿米洛利以约5mg到约15mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；呋塞米是以约10mg到约600mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；氯噻酮是以约15mg到约150mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；氯噻嗪是以约500mg到约2g的量作为每日单剂量或多剂量施用的；氢氯噻嗪是以约12.5mg到约300mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；氢氟噻嗪是以约25mg到约200mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；氨苯蝶啶是以约35mg到约225mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的。

本发明提供在需要治疗的患者中(a)推迟住院治疗心力衰竭的时间；(b)推迟首次住院治疗心力衰竭的时间；(c)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的单个住院期的总天数(即，减少心力衰竭患者单个住院期的持续时间)；(d)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的多个住院期的总天数(即，2或多个住院期)；(e)减少心力衰竭的入院次数；(f)降低心力衰竭的死亡率和减少住院治疗(例如，在医院的总天数和/或医院就诊的次数)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(h)治疗性功能障碍(例如，勃起功能障碍和女性性功能障碍)；(j)通过施用非甾体抗炎化合物(即，NSAIDs)治疗心力衰竭患者的头痛；(k)治疗有高血压史(但其当前诊断没有高血压)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；(m)降低B型利钠肽水平；(n)治疗心力衰竭患者的高血压；(o)降低心力衰竭患者的血压；(p)治疗不稳定性高血压；(q)治疗特发性高血压；(r)提高心力衰竭患者对用药的依从性；(s)治疗心脏扩大的患者的高血压；(t)治疗局部缺血疾病和/或冠状动脉疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括给患者施用治疗有效量的(i)至少一种肼苯哒嗪化合物或其药学可接受的盐(例如，优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)至少二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯之一(例如，优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)强心苷。这些化合物可以分别施用或以组合物的形式施用。在一个实施方案中，强心苷是地高辛、醋地高辛、去乙酰毛花苷、洋地黄毒苷或甲地高辛。在其他的实施方案中，施用地高辛以达到至少约0.7毫微克/ml到约2.0毫微克/ml的稳态血清浓度。

本发明提供在需要治疗的患者中(a)推迟住院治疗心力衰竭的时间；(b)推迟首次住院治疗心力衰竭的时间；(c)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的单个住院期的总天数(即，减少心力衰竭患者单个住院期的持续时间)；(d)减少心力衰竭患者花费在医院治疗心力衰竭的多个住院期的总天数(即，2或多个住院期)；(e)减少心力衰竭的入院次数；(f)降低心力衰竭的死亡率和减少住院治疗(例如，在医院的总天数和/或医院就诊的次数)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(h)治疗性功能障碍(例如，勃起功能障碍和女性性功能障碍)；(j)通过施用非甾体抗炎化合物(即，NSAIDs)治疗心力衰竭患者的头痛；(k)治疗有高血压史(但其当前诊断没有高血压)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；(m)降低B型利钠肽水平；(n)治疗心力衰竭患者的高血压；(o)降低心力衰竭患者的血压；(p)治疗不稳定性高血压；(q)治疗特发性高血压；(r)提高心力衰竭患者对用药的依从性；(s)治疗心脏扩大的患者的高血压；(t)治疗局部缺血疾病和/或冠状动脉疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括给患者施用治疗有效量的(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，(iii)血管紧张素转化酶抑制剂，选自卡托普利、依那普利、赖诺普利、群多普利和群多普利拉，和(iv)β-肾上腺素能拮抗剂，选自卡维地洛、美托洛尔、比索洛尔和奈比洛尔。在另外的实施方案中，本发明提供施用以下成分的方法：(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，(iii)血管紧张素转化酶抑制剂，选自依那普利、赖诺普利、群多普利和群多普利拉，和(iv)醛固酮拮抗剂，选自依普利酮和螺内酯。在另外的实施方案中，本发明提供施用以下成分的方法：(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，(iii)血管紧张素转化酶抑制剂，选自卡托普利、依那普利、赖诺普利、群多普利和群多普利拉，和(iv)血管紧张素II拮抗剂，选自氯沙坦、坎地沙坦、依贝沙坦和缬沙坦。在另外的实施方案中，本发明提供施用以下成分的方法：(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，(iii)β-肾上腺素能拮抗剂，选自卡维地洛、美托洛尔、比索洛尔和奈比洛尔，和(iv)醛固酮拮抗剂，选自依普利酮和螺内酯。在另外的实施方案中，本发明提供施用以下成分的方法：(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，(iii)β-肾上腺素能拮抗剂，选自卡维地洛、美托洛尔、比索洛尔和奈比洛尔，和(iv)血管紧张素II拮抗剂，选自氯沙坦、坎地沙坦、依贝沙坦和缬沙坦。在另外的实施方案中，本发明提供施用以下成分的方法：(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，(iii)血管紧张素II拮抗剂，选自氯沙坦、坎地沙坦、依贝沙坦和缬沙坦，(iv)β-肾上腺素能拮抗剂，选自卡维地洛、美托洛尔、比索洛尔和奈比洛尔，和(v)醛固酮拮抗剂，选自依普利酮和螺内酯。在另外的实施方案中，本发明提供施用以下成分的方法：(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，(iii)血管紧张素转化酶抑制剂，选自卡托普利、依那普利、赖诺普利、群多普利和群多普利拉，(iv)β-肾上腺素能拮抗剂，选自卡维地洛、美托洛尔、比索洛尔和奈比洛尔，和(v)血管紧张素II拮抗剂，选自氯沙坦、坎地沙坦、依贝沙坦和缬沙坦。在另外的实施方案中，本发明提供施用以下成分的方法：(i)肼苯哒嗪化合物(优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯(优选二硝酸异山梨醇酯)，(iii)血管紧张素II拮抗剂，选自氯沙坦、坎地沙坦、依贝沙坦和缬沙坦，和(iv)醛固酮拮抗剂，选自依普利酮和螺内酯。在另外的实施方案中，患者是黑人。在另外的实施方案中，将心力衰竭患者按纽约心脏协会(NYHA)心力衰竭功能分级分为I、II、III或IV级。在这些实施方案中，肼苯哒嗪化合物和至少二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯之一可以分别施用或者可以作为同一组合物的组分施用，可以以组合物的形式与至少血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、醛固酮拮抗剂之一或其中两种或多种的组合施用，或同时或在其之后或之前施用。在一个实施方案中，所有的化合物一起以单个组合物的形式施用。

在一个实施方案中，本发明提供对需要治疗的心力衰竭患者治疗头痛的方法，包括给患者施用治疗有效量的(i)至少一种肼苯哒嗪化合物或其药学可接受的盐(例如，优选盐酸肼苯哒嗪)，和(ii)至少二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯之一(例如，优选二硝酸异山梨醇酯)，和(iii)非甾体抗炎化合物。适当的NSAID包括但不限于，对乙酰氨基酚、阿西美辛、醋氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、苄达酸、苯噁洛芬、溴芬酸、布氯酸、布替布芬、卡洛芬、桂美辛、氯吡酸、双氯芬酸、依托度酸、联苯乙酸、芬克洛酸、芬布芬、非诺洛芬、芬替酸、氟诺洛芬、氟比洛芬、异丁芬酸、布洛芬、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、吲哚洛芬、酮洛芬、氯那唑酸、洛索洛芬、甲嗪酸、莫苯唑酸、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡拉唑酸(pirozolac)、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、水杨酰胺、舒林酸、舒洛芬、琥布宗、噻洛芬酸、托美丁、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、佐美酸、阿司匹林、阿西美辛、丁丙二苯肼、卡洛芬酸(carprofenac)、环氯茚酸、二氟尼柳、苯乙氨茴酸、芬度柳、氟芬那酸、氟尼辛、龙胆酸、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美沙拉秦、其前药等等。适当的NSAID在文献中进行了更全面的描述，例如Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；和the Merck Index on CD-ROM，第13版；和授予NitroMed Inc.的U.S.专利6,057,347和6,297,260，在此通过参考将其内容整体引入。

在一些实施方案中，NSABD是对乙酰氨基酚、双氯芬酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生或阿司匹林。在其他的实施方案中，对乙酰氨基酚是以约325mg到约6g的量作为每日单剂量或多剂量施用的；双氯芬酸是以约50mg到约250mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；氟比洛芬是以约100mg到约300mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；布洛芬是以约400mg到约3.2g的量作为每日单剂量或多剂量施用的；吲哚美辛是以约25mg到约200mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；酮洛芬是以约50mg到约300mg的量作为每日单剂量或多剂量施用的；萘普生是以约250mg到约1.5g的量作为每日单剂量或多剂量施用的；阿司匹林是以约10mg到约2g的量作为每日单剂量或多剂量施用的。

在一个实施方案中，本发明提供对需要治疗的心力衰竭患者治疗头痛的方法，包括给患者施用每天约30mg到约300mg的盐酸肼苯哒嗪，每天约20mg到约200mg的二硝酸异山梨醇酯和每天约375mg到约6000mg的对乙酰氨基酚。在另外的实施方案中，给患者施用每天约75mg到约225mg的盐酸肼苯哒嗪，每天约40mg到约120mg的二硝酸异山梨醇酯和每天约500mg到约4000mg的对乙酰氨基酚。在该实施方案中，肼苯哒嗪可以以75mg每天施用1、2或3次，二硝酸异山梨醇酯可以以40mg每天施用1、2或3次，对乙酰氨基酚可以以500mg到约1000mg每天施用1到4次。在另外的实施方案中，给患者施用每天约37.5mg到约112.5mg的盐酸肼苯哒嗪，每天约20mg到约60mg的二硝酸异山梨醇酯和每天约500mg到约4000mg的对乙酰氨基酚。在该实施方案中，肼苯哒嗪可以以37.5mg每天施用1、2或3次，二硝酸异山梨醇酯可以以20mg每天施用1、2或3次，对乙酰氨基酚可以以500mg到约1000mg每天施用1、2、3或4次。在这些实施方案中，盐酸肼苯哒嗪、二硝酸异山梨醇酯和对乙酰氨基酚可以单独施用，或者以组合物的形式施用。

本发明的化合物和组合物可以通过任意可用的和有效的递送系统来施用，包括但不限于，口服、含服、胃肠外、通过吸入喷雾、或局部(包括经皮)，其在包含所需的常规无毒性药学可接受的载体、佐剂和赋形物的剂量单位制剂中。该化合物和组合物的优选施用方法是口服。

当体内施用时，本发明的化合物和组合物可以与药学可接受的载体联合并以此处所述的剂量施用。本发明的化合物和组合物也可以与已知的有效治疗心力衰竭或其他疾病或病症的一种或多种其他化合物联合施用，例如抗高血脂化合物，例如他汀类药物或HMG-CoA还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀(LIPITOR)、柏伐他汀、西立伐他汀(BAYCOL)、达伐他汀、fluindostatin(SandozXU-62-320)、氟伐他汀、格仑伐地汀、洛伐他汀(MEVACOR)、美伐他汀、普伐他汀(PRAVACHOL)、罗苏伐他汀(CRESTRO)、辛伐他汀(ZOCOR)、velostatin(也称新伐他汀)、VYTORIN^TM(依泽替米贝/辛伐他汀)、GR-95030、SQ 33,600、BMY 22089、BMY 22,566、CI 980等等；吉非贝齐、考来烯胺、考来替泊、尼克酸、烟酸、胆汁酸多价螯合剂，例如考来烯胺、考来维仑、考来替泊、聚(甲基-(3-三甲氨基丙基)亚氨基-三甲烯二卤化物)，等等；普罗布考；氯贝酸(fibric acid)剂或氯贝特，例如苯扎贝特(Bezalip^TM)、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特(Lipidil^TM，Lipidil Micro^TM)、吉非贝齐(Lopid^TM)、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、益多酯等等；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如CGS 25159、CP-529414(torcetrapid)、JTT-705、取代的N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]-N-(3-苯氧基苯基)-三氟-3-氨基-2-丙醇、N，N-二取代三氟-3-氨基-2-丙醇、PD 140195(4-苯基-5-十三烷基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇)、SC-794、SC-795、SCH 58149、等等。肼苯哒嗪化合物或其药学可接受的盐，和至少二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯之一，可以在施用抗高血脂化合物的同时、之后或之前施用，或者，它们可以组合物的形式施用。

用于口服的固体剂型可以包括胶囊、片剂、泡腾片剂、咀嚼片、丸剂、粉剂、小药囊、颗粒剂和凝胶剂。在这些固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在正常的应用中，这些剂型也可以包含惰性稀释剂以外的其他物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。在胶囊、片剂、泡腾片剂和丸剂的情况中，该固体剂型也可以包含缓冲剂。可以制备软明胶胶囊来包含本发明的活性化合物或组合物和植物油的混合物。硬明胶胶囊可以包含活性化合物的颗粒以及固体粉末载体，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、明胶的纤维素衍生物。可以用肠溶衣来制备片剂和丸剂。包含本发明的化合物的口服制剂公开于U.S.专利5,559,121，5,536,729，5,989,591和5,985,325中，在此通过参考将其每个的内容都整体引入本文。

用于口服的液体剂型可以包括药学可接受的乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂，其包含本领域常规使用的惰性稀释剂，例如水。这些组合物也可以包含辅剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、和甜味剂、调味剂和芳香剂。

用于阴道或直肠施用本发明的化合物和组合物的栓剂可以如下制备：将该化合物或组合物和适当的非刺激性的赋形剂，例如可可脂和聚乙二醇混合，所述赋形剂在室温下是固体，但是在体温是液体，以使得它们可以熔化并释放药物。

注射剂，例如无菌注射水性或油性混悬液可以根据已知的方法，用适当的分散剂、湿润剂和/或悬浮剂配制。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的赋形物和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。无菌的不挥发油也可以常规地用作溶剂或悬浮介质。包含本发明的化合物的胃肠外制剂公开于U.S.专利5,530,006，5,516,770和5,626,588中，在此通过参考其每个的内容都整体引入本文。

本领域技术人员已知的化合物的经皮给药，包括通过将化合物经皮传送到患者的体循环而进行的药物化合物的递送。局部施用也可以包括使用经皮给药，例如透皮贴剂或离子电渗疗法装置。其他的组分也可以掺入到透皮贴剂中。例如组合物和/或透皮贴剂可以用一种或多种防腐剂或抑菌剂来配制，包括但不限于尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、苯扎氯胺等等。用于化合物和组合物的局部施用的剂型可以包括乳膏、糊剂、喷雾剂、洗剂、凝胶剂、软膏等等。在这些剂型中，可以将本发明的组合物与例如作为防腐剂的1％或2％(wt/wt)苯甲醇、乳化蜡、甘油、棕榈酸异丙酯、乳酸、纯净水和山梨醇溶液混合，而形成白色、光滑、均匀、不透明的乳膏或洗剂。此外，该组合物可以包含聚乙二醇400。它们可以与例如作为防腐剂的2％(wt/wt)苯甲醇、白凡士林、乳化蜡、和tenox II(丁羟茴醚、没食子酸丙酯、柠檬酸、丙二醇)混合，而形成软膏。可以用在溶液、洗剂、乳膏、软膏或其他也可以用于局部应用的剂型中的组合物浸透绷带材料编织的垫或卷，例如纱布。也可以用经皮给药系统将该组合物局部应用，例如将粘着于树脂交联剂的一种基于丙烯酸的聚合物浸渍该组合物，将其压成薄片而形成不可渗透的垫。

本发明的组合物可以进一步包括常规的赋形剂，即不和活性化合物有害地反应的适合胃肠外应用的药学可接受的有机或无机载体物质。适当的药学可接受的载体包括，例如，水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、表面活性剂、硅酸、粘稠石蜡、芳香油、脂肪酸甘油一酯和甘油二酯、petroethral脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等等。药物制剂可以是灭菌的，如果必要，可与不会与活性化合物有害地反应的辅助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、芳香剂和/或芳香族物质等等混合。对于胃肠外应用，特别适合的载体包括溶液，优选油或水溶液，以及混悬液、乳剂、植入物。水混悬液可以包含增加混悬液粘性的物质，包括，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。任选地，该混悬液也可以包含稳定剂。

在本发明的实施中有用的溶剂包括药学可接受的、可与水混溶的非水溶剂。在本发明的上下文中，这些溶剂应当是包括一般药学使用可接受的、基本上与水混溶的和基本上非水性的溶剂。这些在本发明的实施中有用的药学可接受的、可与水混溶的非水溶剂包括但不限于，N-甲基吡咯烷酮(NMP)；丙二醇；乙酸乙酯；二甲亚砜；二甲基乙酰胺；苯甲醇；2-吡咯烷酮；苯甲酸苄酯；C_2-6链烯醇类；2-乙氧基乙醇；烷基酯例如，醋酸2-乙氧基乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙二醇二乙醚、或乙二醇二甲醚；乳酸(S)-(-)-乙酯；丙酮；甘油；烷基酮，例如甲基乙酮或二甲基砜；四氢呋喃；环状烷基酰胺例如己内酰胺；癸甲基亚砜；油酸；芳族胺例如N，N-二乙基-m-甲苯酰胺；或1-十二烷基氮杂环庚-2-酮。

优选的药学可接受的、可与水混溶的非水溶剂是N-甲基吡咯烷酮(NMP)、丙二醇、乙酸乙酯、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、苯甲醇、2-吡咯烷酮、或苯甲酸苄酯。根据本发明，也可以使用乙醇作为药学可接受的、可与水混溶的非水溶剂，尽管它对稳定性有负面影响。此外，也可以使用三醋汀作为药学可接受的、可与水混溶的非水溶剂，在某些情况下其也有稳定剂的功能。NMP可以是购自International Specialty Products(Wayne，N.J.)的PHARMASOLVE。苯甲醇可以购自J.T.Baker，Inc。乙醇可以购自Spectrum，Inc。三醋汀可以购自Mallinckrodt，Inc.。

本发明的组合物进一步包括增溶剂。增溶作用是能形成溶液的一种现象。它涉及两亲化合物的存在，两亲化合物即是在溶液中具有极性和非极性双重性质的那些分子，其能够增加在分散介质中一般不溶或仅微溶的物质的溶解性。增溶剂通常具有表面活性剂的性质。它们的功能是增强溶质在溶液中的溶解度，而不是作为溶剂，尽管在例外的情况中单种化合物可能具有增溶和溶剂两种性质。在本发明的实施中有用的增溶剂包括但不限于，三醋汀、聚乙二醇(例如，PEG 300、PEG 400、或它们与3350的混合物等等)、聚山梨酯(例如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80等等)、泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407等等)、聚氧乙烯醚(例如，聚乙二醇2鲸蜡醚、聚乙二醇10鲸蜡醚、和聚乙二醇20鲸蜡醚、聚乙二醇4月桂醚、聚乙二醇23月桂醚、聚乙二醇2油醚、聚乙二醇10油醚、聚乙二醇20油醚、聚乙二醇2硬脂醚、聚乙二醇10硬脂醚、聚乙二醇20硬脂醚、聚乙二醇100硬脂醚等等)、聚乙二醇硬脂酸酯(例如，聚乙二醇30硬脂酸酯、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚乙二醇50硬脂酸酯、聚乙二醇100硬脂酸酯等等)、聚乙氧化硬脂酸酯(例如，聚乙氧化12-羟基硬脂酸酯等等)、和三丁酸甘油酯。

可以加入到本发明的组合物中的其他物质包括环糊精，和环糊精类似物和衍生物，和其他可以增加本发明组合物的溶解性、维持产物在溶液中、或抑制与施用本发明组合物有关的副作用的其他可溶赋形剂。环糊精可以是购自Janssen Pharmaceuticals的ENCAPSIN。

如果必要，该组合物也可以包括少量的湿润剂、乳化剂和/或pH缓冲剂。该组合物可以是液体溶液、混悬液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、持续释放制剂、或粉末。该组合物可以与常规的粘合剂和载体例如甘油三酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准的载体，例如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等等。

各种递送系统都是已知的，可以用于施用本发明的化合物或组合物，包括，例如包埋于脂质体、微气泡、乳剂、微粒、微囊、毫微颗粒等等中。所需的剂量可以以一个单位或持续释放的形式施用。

用常规技术例如碾磨、研磨、喷雾干燥等等，在适当的赋形剂或试剂例如磷脂或表面活性剂的存在下，通过制剂的微粉化可以提高该组合物的生物利用度。

本发明的化合物和组合物可以配制成药学可接受的盐。药学可接受的盐包括，例如碱金属盐和游离酸或游离碱的加成盐。盐的性质并不是关键性的，只要它是药学可接受的即可。适当的药学可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸来制备。这些无机酸的例子包括但不限于，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸(亚硝酸盐)、硝酸(硝酸盐)、碳酸、硫酸、磷酸等等。适当的有机酸包括但不限于，脂肪酸、环脂肪酸、芳香酸、杂环酸、羧酸和磺酸类的有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(巴莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羟丁酸、环己基氨基磺酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸等等。适当的药学可接受的碱加成盐包括但不限于，由铵、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐或由伯胺、仲胺和叔胺、环胺、N，N′-二苄乙烯二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-泛影葡酸)和普鲁卡因制成的有机盐等等。所有这些盐可以通过常规的方法从相应的化合物通过例如适当的酸或碱与该化合物的反应来制备。

尽管个体的需要可能不同，但是确定化合物和/或组合物的有效量的最佳范围在本领域的技术范围内，可以通过标准的临床技术来确定，包括参考Goodman和Gilman；The Physician′s Desk Reference，Medical Economics Company，Inc.，Oradell，N.J.，1995；和Drug Factsand Comparisons，Inc.，St.Louis，MO，1993。一般地，要求该剂量可以提供有效量的化合物和组合物，本领域普通技术人员可以调节该剂量，该剂量可以不同，取决于年龄、健康、身体情况、性别、饮食、体重、受体功能障碍的程度、治疗的频率和功能障碍或疾病的性质和范围、患者的医疗条件、给药途径、药理学的考虑，例如所使用的特定化合物的活性、效力、药代动力学和毒理学曲线，是否使用药物递送系统，以及该化合物是否作为药物组合的一部分施用。

实施例

下列的实施例仅仅是用于解释说明的目的，而不是限制所附的权利要求的精神或范围。

实施例1：非洲裔美国人心力衰竭试验(A-HeFT)方案简述

研究设计：

1.开放试验，面向非洲裔美国人(AFA)，其患有中度到重度，稳定的有症状的心力衰竭(HF)(NYHA分级III-IV)和左心室功能紊乱[左心室射血分数，LVEF≤35％，或左心室舒张期内径，LVIDD＞2.9cm/m²，体表面积BSA(或＞6.5cm)并且LVEF＜45％]，同时进行标准治疗(例如，ACE-I、洋地黄、利尿剂和/或β-阻断剂)。

2.随机化—平行组，双盲，对β-阻断剂的使用分级。

3.研究药物—每片37.5mg盐酸肼苯哒嗪和20mg二硝酸异山梨醇酯或安慰剂片剂，每日三次，强制滴定(forced titration)至最大剂量：225mg/天的盐酸肼苯哒嗪和120mg/天的二硝酸异山梨醇酯(最大剂量＝2片，每日三次)。

4.研究持续时间—随机化率驱动，即，所有患者被治疗和随访最多持续18个月，或者直至随机化的最后一名患者已经达到随机化后6个月，而无论哪一个先发生。

5.预定的就诊—筛选，2-4周的稳定化后确定基线(如果合格则在基线时随机化)，此后每三个月就诊，或者持续最多18个月或者直至随机化的最后一名患者已经达到随机化后6个月，而无论哪一个先发生。

6.观察/程序—病史和身体情况，纽约心脏协会(NYHA)分级，超声心动图(对于LVEF和LVIDD，由中心试验室盲读)，生活质量(QOL)评估，安全性试验室曲线(一般仅在基线时，此后在必要时)。

目的：

总体目的是证明在接受标准治疗的患有中度到重度症状的HF(NYHA分级III-IV)的患者中盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯的组合相对于安慰剂的安全性和有效性。具体目标是：

1.证明盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯的组合相对于安慰剂在主要有效性终点具有统计学显著的优越性，该主要有效性终点包括由QOL测定的改变而计算的综合得分，和临床结果，包括住院治疗心力衰竭和死亡。

2.证明在HF患者中盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯组合的安全性和耐受性。

3.实现在一个或更多次要终点方面的有利趋势，次要终点包括主要终点组合中的个体分量，住院治疗的总次数，住院治疗的时间、计划外的诊所和急诊室就诊，和心脏大小和功能的测定。

研究人群：

1.纳入研究的标准包括：(a)非洲裔美国人(自我确定)＞18岁，不论性别；(b)住院患者或门诊患者；稳定、有症状的HF，NYHA分级III或IV；(c)背景治疗—标准治疗，包括所需要的ACE-I、洋地黄、利尿剂、β-阻断剂、血管紧张素II拮抗剂、醛固酮拮抗剂和/或螺内酯。施用β-阻断剂的患者必须是在加入研究前已经接受β-阻断剂至少3个月；(d)通过在先前6个月内任意时间的超声心动图测定，用最新的有效回波，LVEF≤35％，或LVIDD＞2.9cm/m²BSA(或＞6.5cm)并且LVEF＜45％；和(e)HF症状和治疗方案稳定了至少2周(在此间期可以调整利尿剂，但不应当改变其他的HF药物)。

2.该研究所排除的标准包括：(a)显著的心脏瓣膜疾病；(b)在一年以内可能需要心脏移植；(c)未控制的高血压；(d)显著的肝病、肾病、或其他可能限制存活或运动能力的疾病；(e)在3个月内有心动停止的病史，除非用埋藏式复律除颤器(ICD)进行了治疗；(f)在过去1个月内接受过胃肠外变力性疗法；(g)需要下列药物—肼苯哒嗪、长效硝酸盐、或VIAGRA(Pfizer，Inc.)、LEVITRA(BayerPharmaceuticals Corporation)或CIALIS(Lilly ICOS Inc.)。

终点：

1.主要终点

表1：主要混合终点的评分系统

终点	评分
		死亡(在试验期间的任何时候)	-3
在试验结束时存活	0
		首次住院治疗心力衰竭(已确定)	-1
未住院治疗	0
		在6个月时(或如果早于6个月则在最后一次评定时)生活质量的改变
生活质量的改善≥10个单位	+2
		生活质量改善5-9个单位	+1
生活质量的改变＜5个单位	0
		生活质量恶化5-9个单位	-1
生活质量恶化≤10个单位	-2
		可能的得分	-6到+2

1.次要终点：

a.主要终点组合中的个体分量和LVEF

i.死亡(任何原因；心脏)

ii.住院治疗的次数(任何原因；与心力衰竭有关)

iii.QOL

iv.LVEF

b.其他

i.住院天数

ii.ER就诊和计划外的门诊就诊

iii.LVIDD和LV壁厚度

iv.新近认识到需要心脏移植(在试验期间实际上经历了心脏移植的患者将会有他们在移植时检查的数据)

v.在6个月时B-型利钠肽(BNP)的改变

就诊和观察的时间表：

1.就诊-1＝筛选

a.根据纳入/排除标准筛选病史和身体情况

b.根据需要调整背景治疗

c.基线安全性试验

d.通过在过去6个月内的最后一次有效的超声心动图证明LVEF≤35％，或LVIDD＞2.9cm/m² BSA(或＞6.5cm)并LVEF＜45％

e.预定在2-4周后复诊

2.就诊0＝基线

a.证明患者合格

1.在过去的2-4周稳定(症状、药物治疗和体重)

2.实验室试验

b.基线估计

1.QOL

2.LVEF和LVIDD的超声心动图。(注意：该超声心动图是用于LVEF和LVIDD的基线值。即使这些基线LVEF和/或LVIDD值不再符合纳入标准，只要满足其他所有的合格标准，患者也可以保留在研究中。)

3.NYHA分级

4.在先前6个月期间疾病事件的历史

c.合用的药物

d.随机选择患者，双盲，用于盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯的组合或安慰剂

e.开始研究药物，在就诊0的24小时内1片，每日三次

3.剂量调整跟踪＝随机化后3-5天

a.打电话或临床就诊(根据研究者的判断)

b.如果很好地适应了所研究的药物，则让患者增大剂量至2片，每日三次

c.如果没有很好地适应所研究的药物，研究者可以根据临床上的指示，适当调整所研究药物和/或背景药物的剂量。

d.如所需要的，预定在3-5天进一步进行剂量调整跟踪

4.就诊1＝随机化后3个月

a.QOL

b.中间病史和简要的身体情况

c.NYHA分级

d.自上次就诊后的疾病事件的历史

e.合用的药物

f.不利事件

5.就诊2＝随机化后6个月

a.QOL

b.病史和身体情况

c.LVEF和LVIDD(超声心动图)

d.NYHA分级

e.自上次就诊后的疾病事件的历史

f.合用的药物

g.不利事件

6.就诊3+＝随机化后9个月和此后每三个月，最多持续18个月或者直至随机化的最后一名患者已经达到随机化后6个月，而无论哪一个先发生。

a.QOL[注意：所使用的数据仅用于次要终点分析。对于主要综合终点，仅使用在6个月时的QOL数据(或者如果6月的QQL无法获得，则使用更早的)]

b.中间病史和简要的身体情况

c.NYHA分级

d.自上次就诊后的疾病事件的历史

e.合用的药物

f.不利事件

7.对所研究药物的最后就诊。在就诊2(6个月)前的任何时候终止了本研究的任何患者，和在整个试验完成时所有保留的患者中完成，他们在研究完成前2周内没有进行任何的评估。

a.QOL

b.病史和身体情况

c.NYHA分级

d.自上次就诊后的疾病事件的历史

e.合用的药物

f.不利事件

基线特征

总共1050名患者被随机化，其中532名服用安慰剂，518名服用盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯的组合

已纳入的患者是中年男性和女性(表2)。心力衰竭最通常的原因是高血压心脏病；少于1/4的患者由于缺血性心脏病而患有心力衰竭。超过90％的患者具有NYHA分级III的症状。一般地，两个治疗组的基线特征良好匹配；将更多的男性随机分至安慰剂组(p＝0.01)，在盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯组中基线舒张压更高(p＝0.002)。基线人口统计特征和临床特征简述于表2中。

表2

	盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯(N＝518)	安慰剂(N＝532)
			年龄(岁)	56.8(12.7)	56.9(13.3)
性别，男/女(n)	290/228	340/192
			心力衰竭的病因，n(％)
局部缺血	121(23.4)	121(22.7)
			特发性	127(24.5)	147(27.6)
高血压	207(40.0)	199(37.4)
			瓣膜	13(2.5)	17(3.2)
其他	50(9.7)	48(9.0)
			射血分数，％，平均(SD)	23.9(7.3)n＝517	24.2(7.5)n＝532
左心室舒张期内径(cm)，平均SD	6.5(0.9)n＝330	6.5(1.0)n＝332
			基线NYHA分级，n(％)
I	1(0.2)	1(0.2)
			II	9(1.7)	2(0.4)
III	493(95.2)	503(94.7)
			IV	15(2.9)	25(4.7)
遗漏	0(0.0)	1(0.2)
			收缩压，mm Hg平均(SD)	127.2(17.5)	125.3(18.1)
舒张压，mm Hg平均(SD)	77.6(10.3)	75.6(10.6)
			心率，次/分，平均(SD)	74.2(12.3)	73.1(11.0)

相对于安慰剂，p＜0.05

约90％的已纳入患者有高血压史，53％有高脂血症，41％有糖尿病(表3)。对于心血管病史，除了高脂血症和糖尿病外，这些组是良好匹配的，而高脂血症和糖尿病在盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯治疗的患者中更为频繁(分别为p＝0.04和0.012)。

大多数的患者服用利尿剂(92％)，β-阻断剂(83％)，血管紧张素转化酶抑制剂(75％)，抗血栓剂(72％)和洋地黄糖苷(60％)。这两组在基线药物方面是相似的，区别是在盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯组中更频繁地使用抗糖尿病药物。

基线心血管病史和治疗概述于表3中。

表3

	盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯(N＝518)	安慰剂(N＝532)
			心血管病史(n，％)
高血压史	472(91.1)	468(88.0)
			心律不齐	169(32.6)	184(34.6)
糖尿病	232(44.8)	197(37.0)
			高血脂症	289(55.8)	263(49.4)
脑血管疾病	79(15.3)	74(13.9)
			周围血管疾病	58(11.2)	71(13.3)
慢性阻塞性肺部疾病	91(17.6)	110(20.7)
			慢性肾功能不全	84(16.2)	97(18.2)
心瓣膜病	186(35.9)	194(36.5)
			以前的血管形成术	111(21.4)	96(18.0)
起搏器或植入式除颤器	86(16.6)	92(17.3)
			以前的心肌梗塞	152(29.3)	152(28.6)
现在的咽峡炎	75(14.5)	78(14.7)
			现在吸烟	143(27.6)	140(26.3)

以前吸烟	306(59.1)	336(63.2)
			背景药物(n，％)
利尿剂	473(91.3)	494(92.9)
			血管紧张素转化酶抑制剂	386(74.5)	400(75.2)
血管紧张素受体阻断剂	124(23.9)	112(21.1)
			β-阻断剂	434(83.8)	437(82.1)
钙通道阻滞剂	109(21.0)	104(19.5)
			洋地黄糖苷	304(58.7)	324(60.9)
醛固酮拮抗剂	208(40.2)	201(37.8)
			抗I和III类心律不齐药	52(10.0)	62(11.7)
抗血栓形成药	380(73.4)	381(71.6)
			降脂药	219(42.3)	206(3 8.7)
胰岛素	97(18.7)	67(12.6)
			口服降血糖药	156(30.1)	119(22.4)
钾补充剂	256(49.4)	271(50.9)

实施例2：结果

在1100名患者中的1050名加入后对结果的分析表明，与施用安慰剂(对照组)相比，施用盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯的组合(治疗组)的患者在死亡率方面具有统计学显著有益的益处。

用其他描述性统计学数据评价患者的特征，以平均值(±SD)或数目(和百分比)来表示。也可以用卡方检验来比较两组之间的有害事件。

主要效果比较包括在试验结束时已经随机化的所有参与者。对于漏失的数据，假设该分量具有最差情况的得分(即，-6)来进行主要分析的计算。用双样本t检验来比较两组之间的综合终点。

当为了反复观测(中间分析)而调节时，对照组有54人死亡(10.2％)，在治疗组有32人死亡(6.2％)，这表明治疗组的死亡率降低了43％，p＝0.001。在最后3次数据和安全性监督委员会(DSMB)会议中，治疗对于死亡率始终具有益处。

获得的关于生活质量改变和住院治疗心力衰竭的数据与这些死亡率结果是相符的：生活质量的平均改变，对照组是-2.7，治疗组是-5.6；p＝0.02。这表明治疗组有更大的改善。在对照组中有130名患者(24.4％)住院治疗心力衰竭，在治疗组则有85名患者(16.4％)，降低了39％，p＝0.001。

患者对于所研究药物的安排和暴露

用盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯治疗的患者参与该试验的持续时间(379天)比安慰治疗组(355天)长，p＝0.04。该差异是由于安慰剂患者的研究退出率高于盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯患者(14.1％对9.5％)，主要是由于安慰剂患者因死亡导致的退出率更高(10.2％对6.2％)

相反地，暴露于所研究药物的持续时间是盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯治疗的患者比安慰剂治疗的患者短(298天对314天)。该差异是由于在盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯治疗的患者中因不利事件而退出的频率高于用安慰剂治疗的患者(21.1％对12.0％)。

如表4所示，在试验的每个时间点，患者更可能保持用安慰剂治疗，而不是用盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯治疗。

表4在不同时间点施用所研究药物的患者[n(％)]

研究的时间	盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯(n＝517)	安慰剂(n＝527)
			3个月	368(71.2)	417(79.1)
6个月	317(61.3)	333(63.2)
			9个月	260(50.3)	269(51.0)
12个月	220(42.6)	228(43.3)
			15个月	169(32.7)	186(35.3)
18个月	139(26.9)	146(27.7)

在473名(89.8％)用安慰剂治疗的患者中完成至少一次靶剂量(即，盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯是每天6片；2片，每天三次；每天120mg二硝酸异山梨醇酯和225mg盐酸肼苯哒嗪)，而在用盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯治疗的患者中仅有352名(68.1％)。由于与安慰剂组相比不利事件更为频繁，用盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯治疗的患者达到靶剂量的可能性更小。在整个试验中，用盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯治疗的患者其每天所开的片剂的平均数总是比用安慰剂治疗的患者少，表5。例如，在6个月时，为盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯的患者开出平均29.3mg、每天三次的二硝酸异山梨醇酯和56.3mg、每天三次的盐酸肼苯哒嗪，而安慰剂组的患者为34mg、每天三次的二硝酸异山梨醇酯(相当的安慰剂)和63.8mg、每天三次的盐酸肼苯哒嗪(相当的安慰剂)。

表5在不同时间每天所开的研究药物片剂的平均数

	每天所开片剂的平均数(SD)
			研究的时间	盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯(N＝517)	安慰剂(N＝527)
3个月	4.4(2.1)(n＝368)	5.0(1.9)(n＝417)
			6个月	4.5(2.0)(n＝317)	5.1(1.8)(n＝333)
9个月	4.8(1.9)(n＝260)	5.2(1.7)(n＝269)
			12个月	4.8(1.9)(n＝220)	5.3(1.6)(n＝228)
15个月	4.9(1.7)(n＝169)	5.3(1.7)(n＝186)

在研究的过程中，78名(14.8％)安慰剂患者和65名(12.6％)盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯患者接受标签公开的长效硝酸盐治疗，15名(2.8％)安慰剂患者和14名(2.7％)盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯患者接受标签公开的肼苯哒嗪。

主要有效性分析

通过意向治疗(intention-to-treat)，在试验过程期间，盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯组的患者比安慰剂组的患者具有显著较好的临床综合得分(通过双样本t-检验，-0.16对-0.47，p＝0.016，表6)。

表6主要有效性终点

综合得分	盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯(N＝518)	安慰剂(N＝532)	p值
				平均值(SD)	-0.16(1.93)	-0.47(2.04)	0.016

根据有效的数据，与对照组相比，作为主要终点的综合得分显示治疗具有统计学显著的益处，p＝0.016。表7简述了主要终点的分得分的结果。

表7

分量	得分	盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯(N＝518)n(％)	安慰剂(N＝532)n(％)
				死亡
是否漏失	-303	32(6.2)486(93.8)0(0.0)	54(10.2)478(89.8)0(0.0)
				首次入院治疗心力衰竭
是否漏失	-10-1	85(16.4)420(81.1)13(2.5)	130(24.4)391(73.5)11(2.1)
				相对于基线，在6个月(或更早)时的生活质量得分的改变
改善≥10个单位改善≥5个单位并＜10个单位改变＜5个单位恶化≥5个单位并＜10个单位恶化≥10个单位漏失	210-1-2-2	180(38.1)49(10.4)117(22.6)46(8.9)80(16.9)46(8.9)	166(33.4)56(11.3)126(23.7)32(6.4)117(23.5)35(6.6)

我们发现，治疗差异对于综合得分的影响是，盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯治疗组死亡较少(32人，相对于安慰剂组的54人)，首次住院治疗心力衰竭的患者较少(85人对130人)，更多的患者生活质量有明显(≥10个单位)的改善(180人对166人)，较少的患者生活质量有明显（≥10个单位)的恶化(80人对117人)。

治疗差异对于临床综合得分的影响在几乎全部检查的亚组中都始终可以看到(附图1)。治疗评价不支持盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯的亚组通常具有最少的患者。附图1概述了在亚组中盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯对综合得分的影响(平均值±95％CI)。

次要终点

死亡率

通过意向治疗，在试验期间，安慰剂组有54名患者(10.2％)死亡，而在盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯组仅有32名患者(6.2％)死亡。该差异表明相对危险性降低了43％(p＝0.012；表8和附图2)。

表8.肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯对于所有原因的死亡率的影响

n(％)	盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯(n＝518)	安慰剂(n＝532)	危害比(95％CI)	对数秩p值
					所有原因的死亡率	32(6.2％)	54(10.2％)	0.57(0.37，0.89)	0.012

在盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯治疗的患者中所见的总体死亡危险的降低与心力衰竭死亡(即，心脏性猝死和泵衰竭死亡)的降低有关。其他死亡类型在两个治疗组中类似地分布(表9)。

表9.死亡的类型

死亡的类型n(％)	肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯(N＝518)	安慰剂(N＝532)
			死亡的总数	32(6.2)	54(10.2)
心力衰竭死亡	21(4.1)	42(7.9)
			心脏性猝死	17(3.3)	24(4.5)
泵衰竭死亡	4(0.8)	16(3.0)
			由于心肌梗塞死亡	0(0.0)	2(0.4)
非心力衰竭的心血管疾病死亡	5(1.0)	3(0.6)
			由于脑血管意外死亡	4(0.8)	3(0.6)

由于其他血管事件死亡	1(0.2)	0(0.0)
			非心血管疾病死亡	6(1.2)	9(1.7)

死亡危险的降低在几乎全部检查的亚组中都始终可以看到(附图3)。在主要终点的情况中，治疗评价不支持盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯的亚组一般有最少的患者(代表20％或更少的患者)。

住院治疗心力衰竭

通过意向治疗，在试验期间，安慰剂组有130名患者(24.4％)，而盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯组仅有85名患者(16.4％)由于心力衰竭恶化而至少住院治疗一次。该差异表明相对危险性降低了39％(p＜0.001；表10和附图4)。

表10.盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯对入院治疗心力衰竭的危险的影响

	盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯(n＝518)	安慰剂(n＝532)	危害比(95％CI)	对数秩p值
					入院治疗心力衰竭	85(16.4％)	130(24.4％)	0.61(0.46，0.80)	＜0.001

由于死亡和住院治疗代表竞争性危险，尽管不是预分析，也可以测定盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯对于全部原因的死亡率或住院治疗心力衰竭的联合危险的影响。通过意向治疗，在试验期间，安慰剂组有158名患者(29.7％)，而盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯组仅有108名患者(20.8％)由于心力衰竭恶化而死亡或住院治疗。该差异表明危险性降低了37％(p＜0.001；表11和附图5)。

表11.所有原因的死亡率或入院治疗心力衰竭

	盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯(n＝518)	安慰剂(n＝532)	危害比(95％CI)	对数秩p值
					所有原因的死亡率或入院治疗心力衰竭	108(20.8％)	158(29.7％)	0.63(0.49，0.81)	＜0.001

生活质量

在研究过程的大多数就诊中，通过明尼苏达心力衰竭生活质量调查表评价，与安慰剂相比，用盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯治疗的患者相对于基线较大地改善了生活质量(附图6，表12、13)。[得分的降低表明生活质量改善；终点是指最后获得的测定]。改善主要见于该调查表的身体状况部分。

表12.在6个月时，明尼苏达心力衰竭生活质量调查表中总体、情绪和身体情况得分的改变

	盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯(N＝518)	安慰剂(N＝532)	p值
总体得分
				n	512	528
基线平均值(SD)	50.9(24.9)	50.8(25.5)
				差异平均值(SD)	-7.6(22.6)	-3.4(22.7)	0.003
身体情况得分
				n	512	528
基线平均值(SD)	22.1(11.0)	22.0(11.2)
				差异平均值(SD)	-3.5(10.5)	-1.4(10.6)	0.002

情绪得分
				n	512	528
基线平均值(SD)	10.4(7.8)	10.4(7.8)
				差异平均值(SD)	-1.3(6.8)	-0.7(6.5)	0.129

表13.在终点^*时，明尼苏达心力衰竭生活质量调查表中总体、情绪和身体情况得分的改变

	盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯(N＝518)	安慰剂(N＝532)	p值
总体得分
				n	369	371
基线平均值(SD)	52.5(24.5)	51.1(26.0)
				差异平均值(SD)	-7.1(20.6)	-3.1(21.3)	0.011
身体情况得分
				n	369	371
基线平均值(SD)	22.7(10.9)	21.9(11.3)
				差异平均值(SD)	-3.0(9.7)	-1.3(9.7)	0.017
情绪得分
				n	369	370
基线平均值(SD)	10.8(7.7)	10.5(7.9)
				差异平均值(SD)	-1.5(6.2)	-0.5(6.4)	0.036

^*终点定义为研究的最后一次测定。

其他的次要终点

住院治疗的总次数和住院天数

与安慰剂组相比，盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯组的患者住院治疗心力衰竭的次数更少，花费在医院治疗心力衰竭的天数更少，p＜0.01(表14，15)。与安慰剂组相比，盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯组的患者由于任何原因而住院治疗的次数也较少并且在医院花费的天数也较少。不管是由于心力衰竭还是其他任何原因，盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯组的住院治疗都比安慰剂组更短。

表14.住院治疗心力衰竭

	盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯(N＝5I8)	安慰剂(N＝532)	p值
				住院治疗心力衰竭的总次数	173	251
每个患者住院治疗心力衰竭的平均次数	0.3	0.5	0.002
				住院治疗的频率			0.008
0	433	402
				1	44	69
2	20	38
				3	10	7
≥4	11	16
				入院治疗心力衰竭的总天数	1167	1995
每个患者在医院治疗心力衰竭的平均天数	2.3	3.8	0.001
				每次入院治疗心力衰竭的平均天数	6.7	7.9

表15.由于任何原因的入院治疗

	盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯(N＝518)	安慰剂(N＝532)	p值
				因任何原因住院治疗的总次数	435	559
每个患者因任何原因住院治疗的平均次数	0.8	1.1	0.14
				住院治疗的频率			0.17
0	316	311
				1	99	85
2	50	59
				3	24	30
≥4	29	47
				因任何原因入院治疗的总天数	2626	3902
每个患者因任何原因在医院的平均天数	5.1	7.3	0.11
				每次因任何原因入院治疗的平均天数	6.0	7.0

经判断需要心脏移植的患者的人数在两个治疗组中是类似的(在盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯组中是3人，在安慰剂组中是5人)，p＝0.726。

对于因心力衰竭而在急诊室就诊或在诊所/门诊计划外就诊的次数，安慰剂组和盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯组之间没有差异。

安全性结果

表16显示的是具有至少一种不利事件的患者的比例，具有至少一种严重不利事件(除了终点事件)的人数，以及由于不利事件而永久停止用所研究药物治疗的人数。

表16具有不利事件的患者的概述

不利事件类型(#，％)	盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯N＝517	安慰剂N＝527
			具有至少一种不利事件的患者	475(91.9％)	432(82.0％)
具有至少一种严重不利事件(除了终点事件)的患者	181(35.0％)	183(34.7％)
			由于不利事件而永久停用所研究药物的患者	109(21.1％)	63(12.0％)

不考虑与所研究药物的关系的不利事件

表17列举了具有各组中至少2％的患者发生的不利事件的患者人数，而不论患者是否服用了所研究的药物。一般地，涉及全身性血管舒张(头痛、头晕、低血压、心动过速和鼻窦炎[鼻窦充血])，或反映胃肠不适(恶心和呕吐)的不利事件在盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯治疗的患者中比在安慰剂治疗的患者中更为频繁。相反地，涉及心力衰竭恶化的不利事件(心力衰竭、呼吸困难、咳嗽增加和外周性水肿)在安慰剂治疗的患者中比在盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯治疗的患者中更为常见。

4种事件（恶心、心力衰竭、低血压和鼻窦炎)在0.05的水平时显著；头痛和头晕在0.0001的水平时显著。

表17.在各组中≥2％的患者发生的不利事件

不利事件*	盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯(n＝517)n(％)	安慰剂(n＝527)n(％)
			头痛	256(49.5)	111(21.1)
头昏	165(31.9)	72(13.7)
			疼痛	84(16.2)	85(16.1)
胸痛	81(15.7)	80(15.2)
			感染	70(13.5)	67(12.7)
无力	70(13.5)	59(11.2)
			呼吸困难	65(12.6)	92(17.5)
恶心	50(9.7)	32(6.1)
			心力衰竭	49(9.5)	80(15.2)
支气管炎	43(8.3)	34(6.5)
			低血压	41(7.9)	23(4.4)
高血压	33(6.4)	33(6.3)
			意外受伤	29(5.6)	36(6.8)
咳嗽增加	27(5.2)	41(7.8)
			痛风	27(5.2)	32(6.1)
腹泻	27(5.2)	30(5.7)
			外周性水肿	25(4.8)	37(7.0)
腹痛	25(4.8)	35(6.6)
			背痛	24(4.6)	28(5.3)
失眠	23(4.4)	24(4.6)
			晕厥	23(4.4)	20(3.8)
鼻窦炎	22(4.3)	9(1.7)
			贫血	21(4.1)	26(4.9)
室性心动过速	21(4.1)	14(2.7)
			高血糖	20(3.9)	18(3.4)

心悸	20(3.9)	14(2.7)
			胃肠道疾病	20(3.9)	14(2.7)
尿路感染	19(3.7)	26(4.9)
			肺炎	19(3.7)	21(4.0)
鼻炎	19(3.7)	14(2.7)
			便秘	18(3.5)	28(5.3)
抑郁	18(3.5)	25(4.7)
			感觉异常	18(3.5)	12(2.3)
呕吐	18(3.5)	10(1.9)
			咽炎	17(3.3)	24(4.6)
消化不良	16(3.1)	24(4.6)
			视力模糊	16(3.1)	7(1.3)
低钾血	15(2.9)	18(3.4)
			高脂血	15(2.9)	10(1.9)
心律不齐	14(2.7)	20(3.8)
			肾功能异常	14(2.7)	7(1.3)
瘙痒症	13(2.5)	13(2.5)
			血钾过多	12(2.3)	20(3.8)
流感综合征	12(2.3)	18(3.4)
			哮喘	12(2.3)	15(2.8)
水肿	12(2.3)	14(2.7)
			皮疹	12(2.3)	14(2.7)
恶心呕吐	11(2.1)	11(2.1)
			脱水	11(2.1)	11(2.1)
蜂窝织炎	11(2.1)	9(1.7)
			心动过速	11(2.1)	6(1.1)
糖尿病	10(1.9)	15(2.8)
			肺病	10(1.9)	15(2.8)
腿部痛性痉挛	10(1.9)	12(2.3)

低血糖	10(1.9)	11(2.1)
			急性肾衰竭	8(1.5)	15(2.8)
体重增加	8(1.5)	13(2.5)
			脑血管意外	7(1.4)	13(2.5)
痰增多	6(1.2)	11(2.1)

^*一名患者可以有一种以上的事件或事件类型；每名患者在每个类型中只计1次。

不考虑与所研究药物的关系的严重不利事件

表18列出了具有各组中至少1％患者发生的严重不利事件的患者人数，而不论患者是否服用了所研究的药物。一般地，涉及全身性血管舒张或心动过速的不利事件(胸痛、室性心动过速、晕厥、心律不齐、低血压和头晕)在盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯治疗的患者中略微更常见，相反地，涉及心力衰竭恶化或其他主要临床事件的不利事件(心力衰竭、呼吸困难、脑血管意外和心肌梗塞)在安慰剂治疗的患者中更为常见。仅报告的心力衰竭发生率是显著的(p＜0.001)。

表18.在各组中≥1％的患者发生的严重不利事件

严重不利事件*	盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯N＝517n(％)	安慰剂N＝527n(％)
			胸痛	33(6.4)	29(5.5)
心力衰竭	16(3.1)	41(7.8)
			室性心动过速	14(2.7)	8(1.5)
肺炎	12(2.3)	8(1.5)
			晕厥	11(2.1)	8(1.5)
呼吸困难	10(1.9)	12(2.3)

心律不齐	9(1.7)	7(1.3)
			低血压	8(1.5)	3(0.6)
脑血管意外	7(1.4)	13(2.5)
			心搏停止	7(1.4)	9(1.7)
头晕	7(1.4)	0(0.0)
			糖尿病	6(1.2)	5(0.9)
蜂窝织炎	6(1.2)	2(0.4)
			急性肾衰竭	5(1.0)	8(1.5)
肺病	5(1.0)	6(1.1)
			感染	5(1.0)	5(0.9)
心绞痛	5(1.0)	5(0.9)
			高血糖	5(1.0)	5(0.9)
低血糖	5(1.0)	5(0.9)
			脱水	5(1.0)	4(0.8)
贫血	5(1.0)	3(0.6)
			支气管炎	5(1.0)	3(0.6)
冠状动脉疾病	5(1.0)	2(0.4)
			脑缺血	5(1.0)	1(0.2)
心肌梗塞	4(0.8)	9(1.7)
			腹痛	4(0.8)	8(1.5)
高血压	4(0.8)	7(1.3)
			意外受伤	3(0.6)	8(1.5)

^*不包括终点事件，例如由于心力衰竭而死亡或住院治疗。一名患者可以有一种以上的事件或事件类型；每名患者在每个类型中只计1次。

导致永久停用所研究药物的不利事件

表19列举了具有导致永久停用所研究药物的不利事件的患者人数。在盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯治疗组中最常见的不利事件也是导致停用所研究药物的最常见原因，例如头痛、头晕、无力、胸痛、恶心和低血压。

表19.在各组中≥0.4％的患者发生的并导致永久停用所研究药物的不利事件

不利事件*	盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯N＝517n(％)	安慰剂N＝527n(％)
			头痛	38(7.4)	4(0.8)
头晕	19(3.7)	4(0.8)
			无力	12(2.3)	1(0.2)
胸痛	8(1.5)	2(0.4)
			恶心	8(1.5)	2(0.4)
低血压	7(1.4)	3(0.6)
			疼痛	4(0.8)	1(0.2)
心力衰竭	3(0.6)	4(0.8)
			心搏停止	3(0.6)	3(0.6)
感觉异常	3(0.6)	0(0.0)
			腹泻	2(0.4)	2(0.4)
意识错乱	2(0.4)	2(0.4)
			寒战	2(0.4)	1(0.2)
不适	2(0.4)	1(0.2)
			腹痛	2(0.4)	1(0.2)
肾衰竭	2(0.4)	1(0.2)
			心室纤颤	2(0.4)	0(0.0)
心悸	2(0.4)	0(0.0)
			晕厥	2(0.4)	0(0.0)
恶心呕吐	2(0.4)	0(0.0)

肾功能异常	2(0.4)	0(0.0)
			呼吸困难	1(0.2)	4(0.8)
脑血管意外	1(0.2)	3(0.6)
			便秘	1(0.2)	3(0.6)
消化不良	1(0.2)	2(0.4)
			心肌梗塞	0(0.0)	4(0.8)
皮疹	0(0.0)	3(0.6)
			直肠出血	0(0.0)	2(0.4)
低血糖	0(0.0)	2(0.4)

^*不包括终点事件，例如由于心力衰竭而死亡或住院治疗。一名患者可以有一种以上的事件或事件类型；每名患者在每个类型中只计1次。

其他安全性问题

在试验期间，心率几乎没有改变，心率反应在两个治疗组之间没有区别。相反地，用盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯治疗的患者的收缩压和舒张压均显著地低于用安慰剂治疗的患者(表20)。

表20.心率、收缩压和舒张压(BP)的平均变化

研究时间	心律的改变(bpm)		收缩压的改变(mm Hg)		舒张压的改变(mm Hg)
							盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯	安慰剂	盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯	安慰剂	盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯	安慰剂
	3个月	1.3n＝434	1.3n＝468	-3.2*n＝436	1.1n＝469	-3.4*n＝436							0.3n＝467
6个月							1.3	0.0	-1.9*	1.2	-2.4*	0.8

	n＝387	n＝375	n＝389	n＝375	n＝389	n＝375
							9个月	2.3n＝312	1.4n＝305	-4.7*n＝313	0.4n＝304	-3.3*n＝313	0.2n＝304
12个月	1.5n＝271	0.7n＝257	-3.1*n＝276	2.0n＝258	-2.8*n＝276	0.9n＝258
							15个月	1.6n＝221	1.7n＝21	-3.1*n＝225	0.9n＝217	-2.9*n＝225	0.7n＝217
18个月	3.0n＝196	0.4n＝175	-3.4*n＝197	1.2n＝175	-3.0*n＝197	0.3n＝175

^*p＜0.05，盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯与安慰剂的比较，双样本t-检验。

6名用盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯治疗的患者和1名用安慰剂治疗的患者发生可归类为血管性水肿的不利事件。该事件在2名用盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯治疗的患者中被鉴定为严重的，而用安慰剂治疗的患者则没有被鉴定为严重的。下文描述了这两例严重的事件。

第一名患者在开始施用盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯5天后发生面部和唇的肿胀。在急诊室中用苯海拉明、地塞米松和甲泼尼龙治疗，在情况改善后出院。停止施用所研究的药物。

第二名患者被随机抽取给予盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯，约7个月后在早晨摄取药物后，发生呼吸短促及唇舌肿胀；然后变成无应答的。施用液体和苯海拉明进行急诊医疗救治，恢复其精神状态。在急诊室中，用苯海拉明和甲泼尼龙治疗；唇舌肿胀得到改善，出院，建议其停用该血管紧张素转化酶抑制剂并戒酒。未改变所研究的药物的施用。

在6个月时治疗组的患者有轻度但是显著的血压降低效果。收缩压降低了1.9mmHg，而与之相比安慰剂组则提高了1.2mmHg(p＝0.02)。舒张压降低了2.4mmHg，与之相比安慰剂组则提高了0.8mmHg(p＝0.001)。心率没有变化。

评价为严重不利事件(SAE)或不利事件(AE)的心力衰竭恶化显示了治疗与对照组相比具有统计学显著的益处。对照组中12.8％的患者具有与心力衰竭恶化有关的SAE；相反地，治疗组中8.7％的患者具有这样的SAE。(p＝0.04)。对照组中7.0％的患者具有与心力衰竭恶化有关的AE，而治疗组中3/1％的患者具有这样的AE，p＝0.005。与对照组相比，所有的SAE支持治疗而不是对照。

左心室射血分数和BNP

在该试验中，在823名患者中进行基线和6个月的超声心动图检查。将超声心动图数字化，在独立的中心实验室(Bioimaging)中进行盲法分析。在基线和在6个月时也测定B-型利钠肽(BNP)。

施用二硝酸异山梨醇酯和肼苯哒嗪组合的患者左心室射血分数增加了2.14％单位，而施用安慰剂的患者增加了0.77％单位(p＝0.005)。施用二硝酸异山梨醇酯和肼苯哒嗪组合的患者左心室舒张期内径减小了0.22cm，而施用安慰剂的患者减小了0.01cm(p＝0.01)。在6个月时，基线BNP(二硝酸异山梨醇酯和肼苯哒嗪组为145pg/ml，安慰剂组为167pg/ml)在二硝酸异山梨醇酯和肼苯哒嗪组中降低了21pg/ml，而在安慰剂组中降低了5pg/ml(p＝0.05)。

总结和结论

施用盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯的组合在需要治疗的患者中治疗心力衰竭导致如下结果：

给通常用血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、醛固酮拮抗剂、强心苷(洋地黄)和利尿化合物治疗的中度到重度心力衰竭患者长期施用盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯的组合，导致相对死亡危险降低了43％(p＝0.012)。

施用盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯组合的患者的存活益处伴随着试验主要终点的显著改善(p＝0.016)，其将关于死亡发生、首次住院治疗心力衰竭和生活质量改变的信息组合为一个单变量。

给患者长期施用盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯使住院治疗心力衰竭的相对危险降低了39％(p＜0.001)。盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯的组合也使因心力衰竭而死亡或住院治疗的综合相对危险降低了37％(p＜0.001)。

当与安慰剂相比时，盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯组的患者较少住院治疗心力衰竭，花费在医院治疗心力衰竭的天数较少(两者均p＜0.01)。盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯组的患者也较少由于任何原因住院治疗和花费在医院的天数较少，但是差异并不显著。不管他们是由于心力衰竭还是其他任何原因，盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯组的住院治疗都比安慰剂组短。

通过用明尼苏达心力衰竭生活质量调查表评估，在研究过程的大部分就诊时，用盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯治疗的患者更大地改善了生活质量。

在盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯组的患者中报告的作为不利事件的心力衰竭恶化比安慰剂组频率更低(9.5％对15.2％)。在盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯组的患者中报告的作为严重不利事件的心力衰竭恶化比安慰剂组频率更低(3.1％对7.8％)。

盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯的组合的临床益处与收缩压和舒张压的持续降低有关，其不随时间减弱。

在本说明书中引用或描述的各个专利、专利申请和出版物的公开内容都通过参考整体引入本文。

尽管已经对本发明进行了详述，但本领域的技术人员将会认识到，可以对本发明做出很多的改变和变更，而不脱离本发明的精神和范围。

Claims (20)

1.一种推迟需要治疗的患者住院治疗心力衰竭的方法，包括给患者施用30mg到400mg盐酸肼苯哒嗪和10mg到200mg二硝酸异山梨醇酯。

2.权利要求1的方法，包括施用(i)37.5mg盐酸肼苯哒嗪和20mg二硝酸异山梨醇酯或(ii)75mg盐酸肼苯哒嗪和40mg二硝酸异山梨醇酯；其中盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯是分别施用或作为同一组合物的组分施用的。

3.权利要求1的方法，包括施用至少一种选自血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、醛固酮拮抗剂、强心苷、和利尿化合物的化合物。

4.权利要求1的方法，其中将患者按纽约心脏协会心力衰竭功能分级分为I、II、III或IV级。

5.一种减少患者花费在医院治疗心力衰竭的天数或减少需要治疗的患者入院治疗心力衰竭次数的方法，包括给患者施用每天30mg到400mg的盐酸肼苯哒嗪和每天10mg到200mg的二硝酸异山梨醇酯。

6.权利要求5的方法，包括施用(i)37.5mg盐酸肼苯哒嗪和20mg二硝酸异山梨醇酯或(ii)75mg盐酸肼苯哒嗪和40mg二硝酸异山梨醇酯；其中盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯是分别施用或作为同一组合物的组分施用的。

7.权利要求5的方法，进一步包括施用至少一种选自血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、醛固酮拮抗剂、强心苷、和利尿化合物的化合物。

8.权利要求5的方法，其中减少患者花费在医院治疗心力衰竭的天数是针对一次或多次入院。

9.权利要求5的方法，其中将患者按纽约心脏协会心力衰竭功能分级分为I、II、III或IV级。

10.一种方法，用于在需要治疗的患者中(a)推迟住院治疗心力衰竭的时间；(b)推迟首次住院治疗心力衰竭的时间；(c)减少患者花费在医院治疗心力衰竭的天数；(d)减少患者花费在医院治疗心力衰竭的两个或多个住院期的总天数；(e)减少心力衰竭的入院次数；(f)降低心力衰竭的死亡率和减少住院治疗；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分数；(h)治疗性功能障碍；(j)通过施用非甾体抗炎化合物治疗心力衰竭患者的头痛；(k)治疗有高血压史但其当前诊断没有高血压的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼苏达心力衰竭生活质量调查表的心力衰竭患者的生活质量；(m)降低B型利钠肽水平；(n)治疗心力衰竭患者的高血压；(o)降低心力衰竭患者的血压；(p)治疗不稳定性高血压；(q)治疗特发性高血压；(r)增加心力衰竭患者对用药的依从性；(s)治疗心脏扩大的患者的高血压；(t)治疗局部缺血疾病和/或冠状动脉疾病；或(u)降低心肥大，所述方法包括给患者施用治疗有效量的(i)肼苯哒嗪化合物或其药学可接受的盐，和(ii)二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯。

11.权利要求10的方法，包括施用治疗有效量的盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯；其中盐酸肼苯哒嗪和二硝酸异山梨醇酯是分别施用或作为同一组合物的组分施用的。

12.权利要求11的方法，包括施用每天约30mg到约400mg的盐酸肼苯哒嗪和每天约10mg到约200mg的二硝酸异山梨醇酯。

13.权利要求11的方法，包括施用每天约225mg的盐酸肼苯哒嗪和每天约120mg的二硝酸异山梨醇酯。

14.权利要求11的方法，包括施用约112.5mg的盐酸肼苯哒嗪，每天1或2次，和约60mg的二硝酸异山梨醇酯，每天1或2次。

15.权利要求11的方法，包括施用约75mg的盐酸肼苯哒嗪，每天1、2或3次，和约40mg的二硝酸异山梨醇酯，每天1、2或3次。

16权利要求11的方法，包括施用约37.5mg的盐酸肼苯哒嗪，每天1、2或3次，和约20mg的二硝酸异山梨醇酯，每天1、2或3次。

17.权利要求10的方法，进一步包括施用至少一种选自血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、醛固酮拮抗剂、强心苷和利尿化合物的化合物。

18.权利要求10的方法，进一步包括施用卡托普利、依那普利、赖诺普利、美托洛尔、或奈比洛尔。

19.权利要求10的方法，其中将患者按纽约心脏协会心力衰竭功能分级分为I、II、III或IV级。

20.权利要求10的方法，其中所述患者是黑人患者。

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