CN102596202A

CN102596202A - 吡嘧司特新的晶形

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Publication number: CN102596202A
Application number: CN2010800268833A
Authority: CN
Inventors: 阿内·佩尔贝格; 马丁·菲特尔霍斯; 乌尔丽卡·罗森斯乔姆; 卡罗拉·霍瓦特
Original assignee: Cardoz AB
Current assignee: Cardoz AB
Priority date: 2009-06-16
Filing date: 2010-06-15
Publication date: 2012-07-18
Anticipated expiration: 2030-06-15
Also published as: WO2010146348A9; EA201200017A1; AU2010261540A1; EP2443120A2; AU2010261540A2; EP2443120B1; KR20120032530A; SG176295A1; PL2443120T3; JP5722317B2; CA2765408A1; AU2010261540B2; PT2443120T; TW201100422A; CY1118413T1; US20170202839A1; UY32711A; ME02685B; KR20170049645A; IL216670A0

Abstract

提供半水合物形态的吡嘧司特钠盐。

Description

吡嘧司特新的晶形

发明领域

本发明涉及药物的新的固态形态、包含它们的药物组合物以及获得它们的方法。

发明背景

在药物组合物的制备中，重要的是药物物质处于其中能够便利地处理和加工它的形式。这是重要的，不仅从获得商业可行的制备方法的角度，而且从随后的制备包含所述活性化合物的药物制剂的角度。

活性成分的化学稳定性、固态稳定性和“贮存期限”也是十分重要的因素。药物物质和包含它的组合物，应当能够有效地贮存过可观的时间周期，而不显示所述活性组分理化性质(例如其化学组成、密度、吸湿性和溶解性)的显著变化。

此外，同样重要的是能够提供处于尽量化学纯的形式的药物。

在这点上无定形或半非结晶物质可能出现显著的问题。例如，这种物质典型地难以处理和制备，提供不可靠的溶解性，并且通常发现其不稳定且化学不纯。

技术人员将理解如果能够容易地获得处于稳定晶形的药物，则可以解决以上的问题。

此外，已经证明在向患者给药后结晶的药物化合物提供更可靠和可再现的血浆浓度特征。

因此，在制备商业可行并且药用的药物组合物中，重要的是，只要可能，提供基本上处于结晶和稳定形态的药物。

然而要注意，此目标不总是可以实现的。实际上，典型地，不可能从分子结构本身预言化合物将具有怎样的结晶性质。这通常只能通过经验来确定。

吡嘧司特是用于治疗诸如哮喘、过敏性鼻炎和结膜炎的病症的口服活性抗过敏性药物。参见例如美国专利号4,122,274、欧洲专利申请EP 316174和EP 1285921，Yanagihara等，Japanese Journal of Pharmacology(日本药理学杂志)，51，93(1989)和Drugs of Today(今日药物)，28，29(1992)。该药物目前在例如日本以钾盐的形式以商标ALEGYSAL^TM销售。

市售的吡嘧司特钾的缺点是已知它在人体中产生急剧的血浆浓度峰(参见，例如，Kinbara等，“Plasma Level and Urinary Excretion of TBX inHumans”(在人体中TBX的血浆水平和尿排泄)，Japanese Pharmacology &Therapeutics(日本药理学和治疗学)，18(3)(1990)，和“Antiallergic agent-ALEGYSAL tablet 5mg-ALEGYSAL tablet 10mg-ALEGYSAL dry syrup”(抗过敏药剂-ALEGYSAL药片5mg-ALEGYSAL药片10mg-ALEGYSAL干糖浆)，Pharmaceutical Interview Form(药物查询表)(IF)，2007十月修订(第7版)，标准商品分类：87449)。后一份文献还报道了吡嘧司特的钾盐具有据认为会产生化学不稳定性的吸湿性，并且具有苦味。

US专利号4,122,274描述了制备吡嘧司特的盐包括钾盐和(在实施例14)钠盐的方法。如本文所述，此技术制备的钠盐在物理上不稳定。在国际专利申请WO 2008/074975和WO 2008/075028中也同样提及吡嘧司特的钠盐(但并未描述其合成)。

目前我们已经发现可能制备吡嘧司特稳定的、结晶的钠盐并且同样出乎意料的，与现有技术的相应的吡嘧司特的钾盐相比这种盐在水性介质中较难溶，并且不易吸湿。因此预期这种盐不产生急剧的血浆浓度峰，也不具有以上提及的吡嘧司特钾的不好的味道和吸湿性问题。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供吡嘧司特半水合物形态的钠盐(下文中称为“本发明的化合物”)。本发明的化合物可以，备选地，被称为“吡嘧司特钠半水合物”。

进一步提供吡嘧司特的钠盐，和/或本发明的化合物，其包含至少大约0.3，优选地至少大约0.35并且更优选地至少大约0.4摩尔，和/或不超过大约0.7，优选地不超过大约0.65并且更优选地不超过大约0.6摩尔水，(诸如大约0.5摩尔水)，每摩尔吡嘧司特，不管这种水是紧密结合的还是松散结合的(即晶体水或其他)。

我们已经发现可以容易地获得处于基本上具有晶体性质的形态的本发明的化合物。

尽管可能制备大于大约98％，诸如大约95％结晶形态的本发明的化合物，但是通过“基本上是结晶的”我们是指大于大约60％，优选地大于大约75％，并且更优选地大于大约80％(诸如大约90％)是结晶的。技术人员可以使用粉末X射线衍射(PXRD)来确定结晶度(％)。也可以使用其他技术，诸如固态NMR、FT-IR、拉曼光谱、差示扫描量热(DSC)微量热法以及计算真密度。

本发明优选的化合物可以由这样的粉末X射线衍射花样表征，所述粉末X射线衍射花样包含2θ值(以角度表示)为大约(即约或近似)26.6(在图1/表2中是大约26.5)的特征结晶峰，并且优选地还包含2θ值(以角度表示)为大约(即约或近似)25.3(在图1/表2中是大约25.2)的更强结晶峰。更优选地本发明的化合物可以由这样的粉末X射线衍射花样表征，所述粉末X射线衍射花样包含2θ值(以角度表示)为大约(即约或近似)13.0(在图1/表2中是大约12.9)、15.3(在图1/表2中是大约15.2)、18.2(在图1/表2中是大约18.1)和/或28.4(在图1/表2中是大约28.3)的更强结晶峰；更优选地包含的2θ值(以角度表示)为大约(即约或近似)16.8(在图1/表2中是大约16.7)、19.2(在图1/表2中是大约19.1)和/或27.0(在图1/表2中是大约26.9)的更强结晶峰；并且更优选地包含2θ值(以角度表示)为大约(即约或近似)14.9和/或29.5的更强结晶峰。

本发明优选的化合物也可以由这样的粉末X射线衍射花样表征，所述粉末X射线衍射花样基本上根据在附于此的图5(和/或图1)中所示的和/或如在下文的表4(和/或表2)中列表的。当从各自的花样(即所述峰的相对间距，允许实验误差，诸如样品的优选取向和各自的仪器设置(例如设备类型、标准化和/或校准))，对于技术人员同样的晶形已经形成是明显的时，技术人员将理解一种形态的吡嘧司特钠半水合物显示与另一种“基本上”相同的粉末X射线衍射花样(在由图5和表4以及图1和表2分别表征的形态之间就是这样)。因此，如本文中说明的对实验误差d值的限制在最后的小数位上可以在±2的范围内或其附近。

本发明的化合物优选地是基本上结晶纯的。通过“基本上结晶纯”，我们包括吡嘧司特钠半水合物的这样的晶形，即只要能够由PXRD测量判断，所述晶形包含少于大约5％，更优选地少于大约3％和尤其地少于大约1％的其他晶形的吡嘧司特钠(不管是处于半水合物形式还是其他形式，并且根据从这样的其他晶形出现的PXRD峰判断)。

我们已经发现当与吡嘧司特钠盐的其他形式(包括如US 4,122,274所述制备的那些)相比时，本发明的化合物具有得到惊人改进的物理和/或化学稳定性。

如本文所定义的术语“稳定的”包括化学稳定性和固态稳定性。

通过“化学稳定性”，我们包括这样的化合物，所述化合物在正常贮存条件下能够以以下形态贮存而没有显著程度的化学降解或分解：单独的固体形态或固体制剂的形态，在所述固体制剂的形态中它可以与药用载体、稀释剂或辅剂混合的形式被提供。

通过“固态稳定性”，我们包括这样的化合物，所述化合物在正常贮存条件下能够以以下形态贮存而没有显著程度的固态转化(例如结晶、再结晶、结晶度损失、固态相转变、水合、脱水、溶剂化(solvatisation)或去溶剂化(desolvatisation))：单独的固体形态或固体制剂的形态，在所述固体制剂的形态中它可以与药用载体、稀释剂或辅剂混合的形式被提供。

“正常贮存条件”的实例包括负80～正50℃(优选地0～40℃并且更优选地室温，诸如15～30℃)的温度、0.1～2bars(优选地大气压)的压力和/或暴露于460lux的UV/可见光，在延长的周期内(即大于或等于六个月)。在这样的条件下，可以发现少于大约15％、更优选地少于大约10％、并且尤其地少于大约5％的本发明的化合物发生化学降解/分解，或固态转化，如适当。技术人员将理解上述温度和压力的上限和下限代表极端的正常贮存条件，并且在正常贮存期间将不会经历这些极端的某些组合(例如50℃的温度和0.1bar的压力)。

术语“正常贮存条件”也可以包括5～95％(优选地10～60％)的相对湿度。然而，在本发明的某些晶形的情况中，在正常温度/压力，由水合和/或脱水造成的构象或晶体结构的变化可能是持续暴露于某些极端的相对湿度的结果。

我们已经发现经由吡嘧司特钠盐在至少部分溶解和/或悬浮后有利的结晶可以获得本发明的化合物。

在此方面，通过将吡嘧司特与含钠的碱反应并且随后从适当的溶剂系统结晶可以有利地获得本发明的化合物。在所述结晶之前可以分离吡嘧司特钠。

含钠的碱需要是足够碱性的从而从吡嘧司特分子中的四唑(tetrazole)结构部分移走质子。因此优选的碱包括氢氧化钠，以及氢化钠、氨基化钠和醇钠。可以提到的醇钠包括钠的C_1-6醇盐，诸如C_1-4，例如C_1-3醇盐，例如乙醇钠，或例如甲醇钠。

可以通过在包含吡嘧司特钠盐的溶剂系统中获得过饱和(例如通过冷却，通过溶剂蒸发，和/或通过添加合适的抗溶剂(antisolvent))来实现从适当的溶剂系统中结晶本发明的化合物。也可以通过添加钠盐以增加所述溶液的离子强度从而减小所述物质的溶解度(诸如NaCl或NaSO₄；所谓“盐析”)和/或向过饱和溶液中添加晶种(一旦可获得)来实现结晶。

所述溶剂系统可以包括一种或多种有机溶剂，诸如乙酸烷基酯(例如直链或支链乙酸C_1-6烷基酯，诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯)、低级(例如直链或支链C_1-6，优选地C_1-4)烷基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇)、脂肪烃和芳香烃(例如异辛烷、正庚烷和甲苯)、二烷基酮(例如甲基乙基酮、丙酮和甲基异丁基酮)、二烷基醚(例如二异丙醚和叔丁基甲醚)、环醚(例如四氢呋喃和二噁烷)乙腈和二甲基甲酰胺。可以使用任何以上提及溶剂的混合物。有机溶剂可以包含水。

不同的晶形在任何给定的温度下在不同的有机溶剂中可以具有不同的溶解度。在此方面，可以采用以上提及的或其他溶剂作为“抗溶剂”(即本发明的化合物难溶于其中的溶剂，诸如甲醇、乙醇或异丙醇，但是所述溶剂与本发明的化合物在其中更易溶的另一种溶剂诸如水易混合)，并且可以因此促进结晶过程。

尤其适合的溶剂包括可以与少量水混合的低级烷基醇(例如C_1-4醇，诸如异丙醇，优选地甲醇或更优选地乙醇)。

特别地，我们已经发现在存在有机溶剂(例如低级烷基醇，诸如乙醇)的情况下，进一步在存在不超过大约12％(w/w，与有机溶剂的比例)、具体地不超过大约11％并且尤其地不超过大约10％(例如少于大约8％、诸如少于大约5％、例如少于大约3％)的水的情况下，通过吡嘧司特钠的部分溶解(也被称为平衡和/或浆形成(slurry formation))后的结晶可以获得本发明的化合物。这样的水可以被添加到所述结晶混合物中或可以已经存在于所述有机溶剂之一或两者或待结晶的吡嘧司特钠中。然而技术人员将理解在完全无水的情况下可能不能进行此结晶，因为有一些水存在于所述系统中对于形成半水合物是必须的。技术人员也将理解部分溶解不是完全溶解(例如形成饱和溶液)以及因此此方法不包括标准再结晶。此方法同样优选地在少于大约75℃，诸如大约72°，例如大约70℃的温度下进行。

我们也已经发现可以通过以下方式获得本发明的化合物：

(a)在含水溶剂(即包含至少大约95％(w/w)的水，诸如纯水)中，在大约70℃以上，例如大约72℃以上，诸如大约75℃以上，并且例如在大约80℃以上，在吡嘧司特钠部分溶解(平衡和/或浆形成)后结晶。此方法也不是再结晶并且优选地包括在上述温度下的过滤以分离已形成的晶体；以及

(b)吡嘧司特钠在含水溶剂(即包含至少大约95％(w/w)的水，诸如纯水)中完全(例如至少大约95％)溶解，随后添加过量的抗溶剂(例如乙醇)。此方法优选地包括在高温(例如大约所述溶剂的沸点)下添加抗溶剂。对于乙醇，这大约是大约70℃(例如大约72℃)至大约80℃，诸如大约75℃)并且在分离所述晶体前冷却到较低温度(例如室温，诸如大约20℃)。

技术人员将理解处于溶解状态(和/或部分溶解状态)的待结晶的化合物的浓度和所用溶剂系统，可以影响结晶温度和结晶时间。

如技术人员可以理解的，所获得的晶形取决于结晶过程的动力学和热力学两者。在特定热力学条件(溶剂系统、温度、压力和本发明化合物的浓度)下，一种晶形可以比另一种更稳定(或实际上任何其他的)。然而，可能具有比较起来相对低的热力学稳定性的其他晶形可以是动力学上优选的。因此，此外，动力学因素，诸如时间、杂质分布(impurity profile)、搅拌、晶种的存在等也可以影响出现哪种形态。因此，当适当时技术人员可以采用本文讨论的方法从而获得吡嘧司特钠半水合物和半水合物形态吡嘧司特钠盐实际上(如何适当)不同的晶形。

为保证在不出现其他晶形的情况下制备如本文所述的晶形，可以通过在不存在其他晶形的晶核(nuclei)和/或晶种的情况下用所需晶形的晶核和/或晶种播种(seeding)来进行结晶。

此外，干燥温度和干燥时间可以影响本发明化合物的固态性质和/或固态形态。例如，脱水可以在低湿度和/或提高的温度和/或减压下发生。例如，在结晶的半水合物形成后，可以存在临界湿度水平，在所述临界湿度水平以下可以进行干燥，而干燥可以导致结晶水的减少，并且发生至少部分固态转化为无水。

尽管如此，可以通过使吡嘧司特钠的高级水合物(例如七水合物)脱水来形成本发明的化合物，例如本文之后所述。

在下文中描述本发明化合物的制备和性质。可以容易地使用粉末X射线衍射(PXRD)法来表征本发明化合物的不同晶形，例如本文之后所述。

可以使用本领域技术人员所熟知的技术例如倾析、过滤和/或离心来分离本发明的化合物。

我们已经发现，通过采用本文所述的结晶方法，可能制备具有高化学纯度的本发明的化合物。

当如本文所述结晶本发明的化合物时，所得的化合物处于这样的形态中，即当与吡嘧司特的其他盐和/或吡嘧司特钠盐的其他形式相比时，所述形态具有如下文所提及的改进的化学和固态稳定性，以及改进的溶解度和吸湿性特征。

药物制备和医学用途

本发明的化合物是有用的因为它们具有药物活性。因此将它们标示为药物。

尤其地，发现本发明的化合物可用于治疗炎性病症。

炎性病症典型地以免疫防御机制的活化为表征，其导致这样的效果，即对宿主的伤害大于对宿主的益处。这种症状通常与不同程度的组织发红或充血、肿胀、体温过高、疼痛、痒、细胞死亡和组织破坏、细胞增殖和/或功能丧失相联系。可以提及的炎性病症包括动脉炎、糖尿病(包括1型糖尿病和优选地2型糖尿病)、肥胖症、代谢综合征、子宫内膜异位症、变态反应症(包括变应性结膜炎和变应性鼻炎)、强直性脊柱炎、哮喘、特应性皮炎、痤疮、皮肤烧伤、红斑痤疮、脂溢性皮炎、皮肤溃疡、慢性阻塞性肺病、接触性皮炎、膀胱炎、痛风性关节炎、炎性肠病(比如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)、多发性硬化、骨关节炎、胰腺炎、前列腺炎、银屑病、牛皮癣关节炎、类风湿性关节炎、腱炎、滑囊炎、斯耶格伦综合征、系统性红斑狼疮、葡萄膜炎、风疹、脉管炎、糖尿病血管并发症、偏头痛、动脉粥样硬化和相关的心血管病症。可以提及的病症包括特发性皮炎、子宫内膜异位症、偏头痛、哮喘、慢性阻塞性肺病、局限性回肠炎、多发性硬化、银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎，且更特别是动脉粥样硬化和相关的心血管病症。其他可以提及的疾病包括代谢综合征、肥胖症、糖尿病和/或糖尿病血管并发症。

本领域技术人员应理解术语“动脉粥样硬化”包括特征在于血管、特别是动脉壁中的胆固醇累积、泡沫细胞形成、炎症和细胞增殖的任何疾病。与动脉粥样硬化“相关”的心血管病症包括主动脉瘤(包括腹部和/或动脉粥样硬化主动脉瘤)、动脉硬化、周围动脉闭塞性疾病、冠状动脉病(例如心绞痛、心肌梗死、心脏病发作等)、冠心病(包括心脏病和心脏疾病，比如局部缺血性(ischaemic)心脏病)，并且还可以包括斑破裂(plaque rupture)或粥样斑破裂和/或不稳定性、血管或动脉疾病，局部缺血性疾病/局部缺血和卒中(包括脑血管意外和瞬间局部缺血性发作)。

可以提及的患者群包括患有急性冠状动脉综合征的患者。本领域技术人员应理解术语“急性冠状动脉综合征”包括任何异常的心肌缺血(myocardial ischaemic)状态，通常但不绝对地与胸部疼痛和/或异常心电图(ECG)有关。这样的综合征是心肌梗死(心脏病发作)的最普通表现。技术人员应理解该术语很大程度上与术语“不稳定的绞痛”同义，与“稳定的绞痛”相反(即在劳累时产生并且在休息时减轻的绞痛)。以恶化速率发生的劳累性绞痛(exertional angina)(“渐强绞痛”)类似地被技术人员视为在“不稳定”的定义之内。

根据本发明的另一个方面，提供一种治疗炎性病症，和特别是动脉粥样硬化和/或相关的心血管病症诸如主动脉瘤的方法，所述方法包括将本发明的化合物向需要这种治疗的患者给药。

其他可以提及的炎性病症包括全身低度炎症(SLGI)，将理解所述全身低度炎症包括在文献中也被不同地称为“低度全身炎症”、“亚临床全身炎症”、“慢性低度炎症”、“持续性低度炎症”或根据上下文仅是“低度炎症”或“全身炎症”的那些病症(参见，例如

等，Circulation(循环)，110(2004)以及Nicklas等，CMAJ，172，1199(2005))。虽然已知其他炎症标记(例如循环的细胞因子、黏着分子和白细胞)指示SLGI并且其可以被测量和减小，但是根据本发明，SLGI的特征总是尤其在于血浆C反应蛋白(CRP)水平(例如在其他方面表面健康的和/或非变应性/非哮喘哺乳动物受试者中)，所述C反应蛋白水平少于大约10mg/L，但是高于大约7mg/L，例如高于大约5mg/L，优选地高于大约3mg/L，更优选地高于大约2mg/L，具体地高于大约1mg/L并且更具体地高于大约0.9mg/L。这种血浆CRP水平可以通过给药合适的药学有效量的本发明化合物来降低。

因此，进一步提供用于降低患者血浆CRP水平(到上文提及的任何值以下)的本发明化合物，以及用于降低患者血浆CRP水平(到上文提及的任何值以下)的方法，所述方法包括向患者给药本发明的化合物。

已知SLGI与以下疾病相关：例如代谢综合征、糖尿病(例如2型糖尿病)、胰岛素抗性综合征(insulin resistance syndrome)、肥胖症、心血管疾病(例如动脉粥样硬化、腹主动脉瘤和其他心血管事件)和一些癌症(例如结肠癌)。在其他方面显得健康的受试者中，CRP水平的轻微上升也可以是疾病的唯一标志。

CRP的轻微上升也能够指示不同医学病症中的不想要的结果或并发症，或死于不同疾病的可能性。特别地CRP的上升可以预期心血管疾病的发病和死亡，和/或2型糖尿病的产生，根据本发明，上述两者的风险可以通过使用本发明的化合物来降低。

因此，提供用于降低患者(即预防)心血管疾病的发病和死亡和/或减少患者(即预防)2型糖尿病发生的风险的方法，所述方法包括：

(a)测量该患者的血浆CRP水平；

(b)确定血浆CRP水平是否高于上文中提及的值中的一个，并且具体地是否高于大约0.9mg/L；以及

(c)倘若如此，以适当的剂量向该患者给药本发明的化合物一段时间以降低CRP水平，例如到上文提及的相应值以下。

美国心脏协会(American Heart Association)(AHA)和疾病控制和防御中心(CDC)已经将CRP评价为风险评估工具并且建议分别使用分割点1mg/L以下、1～3mg/L和大于3mg/L来识别处于相对低的、平均的和高的产生心血管疾病发病或死亡的风险的受试者。0.9mg/L以上的血浆CRP也已经被用作心血管事件风险增加的分割点(Ridker等，N.Engl.J.Med.(新英格兰医学杂志)，352，20(2005))。

本领域技术人员应理解术语“发病”包括任何疾病状态、无能、疾病和/或通常的健康不良状况。因此“心血管疾病”发病包括这样的状态，其作为潜在的心血管疾病并发症的结果显示，而心血管疾病本身可以是一种或多种上文提及的其他病症诸如肥胖症、代谢综合征、(例如2型)糖尿病等的结果(参见下文)。

2型糖尿病是这样的疾病，其特征在于外周组织对胰岛素的反应降低(胰岛素抗性)和表现为面对胰岛素抗性时胰岛素分泌不足和高血糖的β细胞功能障碍(参见例如Robbins和Cotran，Pathologic Basis of Disease(疾病的病理基础)，第八版，Saunders Elsevier)。2型糖尿病的症状包括慢性疲劳、过多的尿产生、过多的口渴和增加的液体摄入。联合国世界卫生组织目前的糖尿病诊断标准是(a)至少7.0mmol/L的空腹血浆葡萄糖水平或(b)在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中至少11.1mmol/L的血浆葡萄糖水平。通过“减少2型糖尿病的产生”，除治疗SLGI以防止已有病症的发展(例如恶化)以外，我们包括预防2型糖尿病的发作。

我们已经发现吡嘧司特在降低高于0.9mg/L的CRP时，不会伴随地降低该受试者的血浆类胰蛋白酶水平，并且也发现在受试者的CRP血浆水平和肥大细胞类胰蛋白酶水平之间没有相关性。

因此，在非变应性患者中的或是用于非变应性患者的与本文所述的SLGI特定相关的用途和方法是优选的。通过“非变应性”，我们是指患者不展示免疫系统变应性疾病的外在迹象(在接受这种治疗时)。在此方面，这种患者可以不显示对变应原的过敏性迹象，此种迹象的特征在于包括经由IgE活化肥大细胞和/或嗜碱细胞的免疫反应。可以例行地通过例如试验(例如皮肤)对已知变应原的反应或分析血液中变应原特异的IgE的出现和水平来进行确定患者是否是非变应性的。

在非哮喘患者中的或是用于非哮喘患者的与本文所述的SLGI特定相关的用途和方法是进一步优选的。通过“非哮喘”，我们是指患者不展示易患其中支气管经由其中的平滑肌细胞收缩可逆地变窄的肺部慢性炎症、气道炎症和呼吸困难的外在迹象(在接受这种治疗时)。哮喘可以是变应性的或非变应性的。

用于治疗SLGI的优选的用途和方法包括那些，即其中患者是吸烟者或曾经是吸烟者、受试者患有糖尿病和/或代谢综合征或具有高于25的体重指数。

可以提及的其他炎性病症包括充血性心力衰竭、心房纤颤、高血压(包括原发性肺动脉和/或门静脉高血压)；辐射、手术和/或外伤的后果(包括炎症、纤维化、瘢痕和粘连)；由炎症引起的纤维化、瘢痕和/或粘连；癌症、骨质疏松、结节病、肠易激综合征(irritable bowel syndrome)、视网膜病(包括糖尿病[性]视网膜病)、年龄相关性黄斑变性、肾病(包括糖尿病肾病)、肾小球肾炎(包括IgA肾炎/肾病)。

为了避免疑义，在本发明的上下文中，术语“治疗(treatment)”、“治疗法(therapy)”和“治疗方法(therapy method)”包括对有此需要的患者的治疗性或者减轻性治疗，以及对易患炎性病症比如动脉粥样硬化和相关的心血管病症的患者的预防性治疗和/或诊断。

“患者”包括哺乳动物(包括人类)患者。

优选地将本发明的化合物以包含采用药用剂型的化合物的药物制剂的形式，局部或全身给药，例如，口服地、静脉内地或动脉内地(包括通过血管内的或其它血管周围装置/剂型(例如斯滕特固定模(stent))、肌内地、经皮地、皮下地、透粘膜地(transmucosally)(例如舌下地或者颊含地)、直肠地、透皮地、经鼻地、经肺部地(例如经气管地或者经支气管地)、局部地、或者通过任何其他的肠胃外路径给药。优选的递送模式包括口服(特别地)、静脉内、经皮或者皮下、经鼻、肌内或腹膜内递送。

通常将本发明的化合物以一种或多种与药用辅剂、稀释剂或载体混合的药物制剂形式给药，所述药用辅剂、稀释剂或载体可以通过适当地考虑预期的给药途径和标准药物实践而选择。这些药用载体优选地是无菌的、纯的、非热解的并且对活性化合物是化学惰性的，并且在使用条件下可以没有不利的副作用或者毒性。这些药用载体还可以赋予本发明的化合物即时或者改进的释放。

可以在与合适的载体、稀释剂或辅剂混合前进一步处理本发明的化合物。例如，可以将晶形碾磨或研磨成较小的颗粒。

合适的药物制剂可以是市售的或另外地描述于以下文献中的：例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿药学科学和实践)，第19版，Mack Printing Company，Easton，Pennsylvania(1995)和Martindale-The Complete Drug Reference(马丁代尔-大药典)(第35版)以及其中提到的文献，所有文献相关的公开内容通过引用结合于此。另外，可以非创造性地由技术人员使用常规技术来实现合适制剂的制备。

本发明化合物在所述制剂中的量将取决于病症的严重性和待治疗的患者，以及采用哪种化合物，但是可以由技术人员非创造性地确定。

取决于病症和待治疗的患者，以及给药途径，可以将本发明的化合物以不同的治疗有效剂量给药于需要它的患者。

然而，在本发明的上下文中，给药于哺乳动物尤其是人的剂量在合理的时间范围内应当足以影响所述哺乳动物中的治疗反应。本领域技术人员将承认对准确的剂量和组合物以及最合适的递送方式的选择也将尤其受以下因素的影响：制剂的药学性质、所治疗的病症的性质和严重度和受体身体状况和精神敏度，以及待治疗患者的年龄、状态、体重、性别和反应，和所述疾病的阶段/严重度，以及患者间的遗传差异。

本发明化合物的给药可以是持续的或间断的(例如通过快速推注(bolusinjection))。也可以通过给药的时间和频率来确定剂量。

合适的剂量包括在医学文献中提到的那些，所述医学文献诸如Martindale-The Complete Drug Reference(马丁代尔-大药典)(第35版)以及其中提到的文献，其中所有文献的相关公开内容通过引用结合于此。因此本发明化合物的合适剂量(计算作游离酸)在大约0.01mg/kg体重～大约1,000mg/kg体重的范围内。当已口服给药时，以日计，更优选的范围是大约0.1mg/kg～大约20mg/kg。

然而，吡嘧司特的合适剂量对本领域技术人员是已知的。例如，口服剂量(计算作游离酸)可以是在大约0.1mg～大约1.2g，诸如大约0.5mg～大约900mg/天的范围中。例如每日剂量范围的合适下限是大约1mg，诸如大约2mg，例如大约5mg，诸如大约10mg，并且更优选地大约20mg；而每日剂量范围的合适上限是大约200mg，例如大约100mg，诸如大约80mg，并且更优选地大约60mg。每日口服剂量可以因此在大约2mg和大约60(例如大约50)mg之间，诸如在大约5mg和大约45(例如大约40)mg之间，并且优选地在大约10mg和大约35(例如大约30)mg之间。合适的个体剂量可以在每日大约10mg和大约100mg之间，诸如在大约20mg和大约90mg之间，例如在大约30mg和大约80mg之间。优选的剂量是在每日大约40mg～大约80mg范围内，并且具体地是每日大约60mg。技术人员将理解剂量可以在每日一次的基础上，或被划分为(例如相等的)两次或三次每日剂量(优选地两次)。

在任何事件中，执业医师，或其他技术人员，将能够例行地确定最适合个体患者的实际的剂量。以上提及的剂量是典型性的平均情况；当然可以有个体实例，其中更高或更低的剂量范围是允许的，并且这在本发明的范围内。

本发明的化合物也可以与一种或多种在治疗本文所定义的炎性病症中有用的活性成分组合。

因此根据本发明的另一方面，也提供组合产品，其包括：

(a)本发明的化合物；和

(b)一种或多种在治疗炎性病症中有用的活性成分，或其药用盐或溶剂化物。

这种组合产品提供本发明的化合物联合在治疗炎性病症中有用的活性成分的给药，并且因此可以作为分离的制剂存在，其中那些制剂中的至少一种包含本发明的化合物，而至少一种包含另一种活性成分，或者可以作为组合的制剂(即作为包含本发明的化合物和另一种活性成分的单一制剂存在)存在(即配制)。

因此，进一步提供：

(1)药物制剂，所述药物制剂包含本发明的化合物；在治疗炎性病症中有用的活性成分，或其药用盐或溶剂化物；和药用辅剂、稀释剂或载体(所述制剂在下文中被称为“组合制剂”)；和

(2)包含以下组分的成套试剂盒：

(A)包含与药用辅剂、稀释剂或载体混合的本发明化合物的药物制剂；和

(B)包含与药用辅剂、稀释剂或载体混合的在治疗炎性病症中有用的活性成分或其药用盐或溶剂化物的药物制剂，

所述组分(A)和(B)各自以适合于与另一个组分联合给药的形式提供。

根据本发明的另一方面，提供用于制备如以上定义的成套试剂盒的方法，所述方法包括将如以上定义的组分(A)与如以上定义的组分(B)结合，因此使所述两个组分适合于彼此联合给药。

通过将所述两个组分彼此“结合”，我们包括：成套试剂盒的组分(A)和(B)可以是：

(i)作为单独的制剂提供(即彼此独立地)，随后将所述单独的制剂放在一起以在组合治疗中用于彼此的联合使用；或者

(ii)包装，并且以“组合包”的单独组分一起存在以在组合治疗中用于彼此的联合使用。

因此，进一步提供成套试剂盒，所述成套试剂盒包括：

(I)如本文所定义的组分(A)和(B)中的一个；连同

(II)结合所述两个组分中的另一个使用该组分的说明书。

本文所述的成套试剂盒可以包含超过一种包含合适量/剂量的本发明化合物的制剂，和/或超过一种包含合适量/剂量的另一种活性成分/盐/溶剂化物的制剂，以便提供重复用药。如果存在多于一种制剂(包含任一种活性化合物)，根据每种化合物的剂量、化学组成和/或物理形态，这种制剂可以是相同的，或可以是不同的。

关于如本文所述的成套试剂盒，通过“联合给药”，我们包括：在相关病症的治疗过程中，相继地、分开地和/或同时地，给药包含本发明化合物和其他活性成分(或其盐/溶剂化物)的相应的制剂。

因此，关于根据本发明的组合产品，术语“联合给药”包括在相关病症的治疗过程中一起或在时间上足够近地给药(任选地重复给药)所述组合产品的两个组分(本发明的化合物和其他活性成分)，以使患者获得有益的效果，相比如果在相同的疗程中在没有另一种组分的情况下单独给药(任选地重复地给药)包含本发明化合物的制剂或包含另一种活性成分的制剂，所述有益的效果更大。确定就具体的病症而论以及在具体的病症的治疗过程中组合是否提供更大的有益效果，将取决于待治疗或预防的病症，但是可以由技术人员例行地实现。

此外，在根据本发明的成套试剂盒的情形中，术语“联合”包括可以在给药另一种组分之前、之后和/或同时给药(任选地重复地给药)所述两种制剂中的一种或另一种。当在此情形中使用时，术语“同时地给药”和“与...同时给药”包括在彼此的48小时内(例如24小时)给药本发明化合物和其他活性成分的个体剂量。

如本文所定义的在治疗炎性病症中有用的活性成分包括血栓烷A2拮抗剂、P2Y₁₂拮抗剂、PPARγ激动剂、抑制血管紧张素II的形成和/或作用的化合物、其他血小板聚集抑制药以及更优选地，抑制素(statin)。

术语“血栓烷A2拮抗剂”包括任何这样的化合物，所述化合物能够通过(i)阻断血栓烷TP受体，(ii)抑制酶血栓烷合酶，或(iii)抑制(例如选择性地)血小板环加氧酶-1并因此抑制例如血小板聚集中的一项或多项来在体外和/或体内试验中，在实验可测定的程度上，抑制血栓烷A2的作用。

优选的血栓烷A2拮抗剂包括阿司匹林/乙酰水杨酸，更优选地乙呱仑(egualen)，具体地奥扎格雷(ozagrel)，更具体地，吡考他胺(picotamide)和特芦曲班(terutroban)，尤其地塞曲司特(seratrodast)以及更尤其地雷马曲班(ramatroban)。

术语“P2Y₁₂拮抗剂”包括任何这样的化合物，所述化合物能够在体外和/或体内试验中，在实验可测定的程度上抑制(例如选择性地)ADP与血小板受体P2Y₁₂结合并因此抑制血小板聚集。

优选的P2Y₁₂拮抗剂包括普拉格雷(prasugrel)、替卡格雷(ticagrelor)和特别地氯吡格雷(clopidogrel)。

术语“PPARγ”激动剂包括任何这样的化合物，所述化合物在体外和/或体内试验中，在实验可测定的程度上，能够与过氧化物酶体增殖物激活γ受体结合，和/或影响过氧化物酶体增殖物激活γ受体的功能。

因此优选的PPARγ激动剂包括一起共同地被称为噻唑烷二酮(thiazolidinedione)的化合物，它们包括利格列酮(rivoglitazone)、那格列扎(naveglitazar)、巴格列酮(balaglitazone)，或更优选地罗格列酮(rosiglitazone)，和尤其地吡格列酮(pioglitazone)。可以提及的其他PPARγ激动剂包括西格列扎(chiglitazar)、艾他洛西(etalocib)、法格列扎(farglitazar)、洛贝格列酮(lobeglitazone)、萘格列酮(netoglitazone)、索格列扎(sodelglitazar)，以及在文献中通过以下发展的药品编码规定的那些：THR-0921(Theracos Inc.)，或更优选地，AVE-0847和AVE-0897(都是Sanofi-Aventis)、CLX-0921(Calyx Therapeutics(Calyx治疗公司))、CS-7017(Daiichi Sankyo Co Ltd)、DRF-11605(Dr Reddy’s Laboratories Ltd(Dr Reddy’s实验有限公司))、GFT-505(Genfit SA)、GSK-376501(GlaxoSmithKline plc)、INT-131(Amgen Inc；InteKrinTherapeutics)、(LBM-642；塞格列扎(cevoglitazar)；Novartis AG)、ONO-5129(Ono Pharmaceutical Co Ltd(Ono药物有限公司))、(PLX-204；indeglitazar；Plexxikon Inc)和SDX-101。

术语“抑制血管紧张素II的形成和/或作用的化合物”包括任何这样的化合物，所述化合物能够在体外和/或体内试验中，在实验可测定的程度上抑制(例如选择性地)血管紧张素II的形成和/或作用，并且将其理解为包括血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)以及肾素抑制剂。

术语“血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂”包括任何这样的化合物，所述化合物能够在体外和/或体内试验中，在实验可测定的程度上，抑制(例如选择性地)血管紧张素I到血管紧张素II的转化。

可以提及的ACE抑制剂包括阿拉普利(alacepril)、贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西罗普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、格莫曲拉(gemopatrilat)、glycopril、伊曲普利(idrapril)、艾尔帕曲(ilepatril)、咪达普利(imidapril)、赖苯普利(libenzapril)、赖诺普利(lisinopril)、microginin-FR1、mixanpril、莫西普利(moexipril)、莫西普利拉(moexiprilat)、莫维普利(moveltipril)、奥马曲拉(omapatrilat)、Prentyl、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、山帕曲拉(sampatrilat)、螺普利(spirapril)、Synecor、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)、乌替普利(utibapril)、佐芬普利(zofenopril)和扎普利拉(zabiciprilat)。更优选的ACE抑制剂包括贝那普利、西拉普利、艾尔帕曲、咪达普利、莫西普利、螺普利、替莫普利和佐芬普利，更优选地福辛普利和群多普利，更具体地依那普利、赖诺普利和喹那普利，并且尤其地卡托普利、培哚普利和雷米普利。

技术人员将理解术语“血管紧张素受体阻断剂(ARB)”和术语“血管紧张素II AT1受体拮抗剂”基本上是同义的，并且因此包括任何这样的物质，所述物质能够在体外和/或体内试验中，在实验可测定的程度上，阻断(例如选择性地)血管紧张素II AT1受体的活化。

可以提及的ARB包括阿奇沙坦(azilsartan)、阿奇沙坦酯(azilsartanmedoxomil)、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、angiokine Dival、依利沙坦(elisartan)、依利沙坦钾(elisartan potassium)、依普罗沙坦(eprosartan)、恩布沙坦(embusartan)、非马沙坦(fimasartan)、福沙坦(fonsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、米法沙坦(milfasartan)、奥美沙坦(olmesartan)、泊米沙坦(pomisartan)、普拉沙坦(pratosartan)、利匹沙坦(ripisartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、沙拉新(saralasin)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)和佐拉沙坦(zolasartan)。更优选的ARB包括阿奇沙坦、依普罗沙坦、非马沙坦和普拉沙坦，更优选地替米沙坦，更具体地厄贝沙坦和奥美沙坦，并且尤其地坎地沙坦、氯沙坦和缬沙坦。

技术人员将理解术语“肾素抑制剂”包括任何这样的物质，所述物质能够在体外和/或体内试验中，在实验可测定的程度，阻断(例如选择性地)肾素在肾素-血管紧张素系统中的功能。

可以提及的肾素抑制剂包括环噻唑霉素(cyclothiazomycin)、阿利吉仑(aliskiren)、环丙吉仑(ciprokiren)、地替吉仑(ditekiren)、依那吉仑(enalkiren)、瑞米吉仑(remikiren)、特拉吉仑(terlakiren)和占吉仑(zankiren)。优选的肾素抑制剂包括阿利吉仑。

抑制血管紧张素II的形成和/或作用的化合物也包括在文献中通过以下发展的药品编码规定的那些：100240、606A、A-65317、A-68064、A-74273、A-81282、A-81988、A-82186、AB-47、BIBR-363、BIBS-222、BIBS-39、BILA-2157BS、BL-2040、BMS-180560、BMS-181688、BMS-182657、BMS-183920、BMS-184698、BRL-36378、CGP-38560、CGP-38560a、CGP-42112-A、CGP-42112、CGP-421132-B、CGP-48369、CGP-49870、CGP-55128A、CGP-56346A、CGS-26670、CGS-26582、CGS-27025、CGS-28106、CGS-30440、CHF-1521、CI-996、CL-329167、CL-331049、CL-332877、CP-191166、CP-71362、CV-11194、CV-11974、DMP-581、DMP-811、DU-1777、DuP-167、DuP-532、E-4030、E-4177、EC-33、EK-112、EMD-56133、EMD-58265、EMD-66684、ER-32897、ER-32935、ER-32945、ES-1005、ES-305、ES-8891、EXP-408、EXP-597、EXP-6803、EXP-7711、EXP-929、EXP-970、FPL-66564、GA-0050、GA-0056、GA-0113、FK-739、FK-906、GR-137977、GR-70982、GW-660511、Hoe-720、ICI-219623、ICI-D-6888、ICI-D-8731、JT-2724、KR-30988、KRH-594、KRI-1314、KT3-866、KW-3433、L-158809、L-158978、L-159093、L-159689、L-159874、L-159894、L-159913、L-161177、L-161290、L-161816、L-162223、L-162234、L-162313、L-162389、L-162393、L-162441、L-162537、L-162620、L-163007、L-163017、L-163579、L-163958、L-363564、L-746072、LCY-018、LR-B-057、LY-285434、LY-301875、LY-315996、MDL-102353、MDL-27088、MDL-27467A、ME-3221、MK-8141、MK-996、PD-123177、PD-123319、PD-132002、PD-134672、PS-433540、RB-106、RS-66252、RU-64276、RU-65868、RWJ-38970、RWJ-46458、RWJ-47639、RXP-407、S-2864、S-5590、SB-203220、SC-50560、SC-51316、SC-51895、SC-52458、SC-54629、SC-565254、Sch-47896、Sch-54470、SK-1080、SKF-107328、SL-910102、SQ-30774、SQ-31844、SQ-33800、SR-43845、TA-606、TH-142177、U-97018、UK-63831、UK-77568、UK-79942、UP-275-22、WAY-121604、WAY-126227、VNP-489、XH-148、XR-510、YM-21095、YM-26365、YM-31472、YM-358和ZD-7155。

可以提及的其他血小板聚集抑制药包括阿司匹林/乙酰水杨酸的一氧化氮供体型衍生物(例如NCX-4016，NicOx S.A.)或，更优选地，阿那格雷(anagrelide)、阿加曲班(argatroban)、贝前列素(beraprost)、坎格雷洛(cangrelor)、西洛他唑(cilostazol)、双嘧达莫(dipyridamole)、利马前列素(limaprost)、帕格雷利(parogrelil)、普鲁卡因胺(procainamide)、沙格雷酯(sarpogrelate)(例如盐酸沙格雷酯)，噻氯匹定(ticlopidine)、替罗非班(tirofiban)和三氟柳(triflusal)，以及在文献中通过以下发展的药品编码规定的那些：DA-697b(参见国际专利申请WO 2007/032498；Daiichi Seiyaku CoLtd)、DG-041(deCODE Genetics Inc(deCODE基因公司))、K-134(CAS RN189362-06-9)、PL-2200(CAS RN 50-78-2)、PRT-60128(PortolaPharmaceuticals Inc(Portola药物公司))、SH-529(伊洛前列素(iloprost)/β-环糊精笼形化合物；Bayer Schering Pharma AG)和YY-280(噻氯匹定和EGb-761(tanamin；银杏提取物；Yuyu Inc.)的组合疗法)。

术语“抑制素”包括任何HMG-CoA还原酶的抑制剂并且包括氟伐他汀(fluvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、格仑伐他汀(glenvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、普伐他汀(pravastatin)、美伐他汀(mevastatin)、柏伐他汀(bervastatin)、达伐他汀(dalvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。

可以提及的其他抑制素包括阿昔替酯(Acitemate)、苯氟雷司(benfluorex)、Clestin、考来酮(colestolone)、二氢美维诺林(dihydromevinolin)、美格鲁托(meglutol)、rawsonol，以及具有以下编码名的化合物：ATI-16000、BAY-10-2987、BAY-x-2678、BB-476、BIO-002、BIO-003、BIO-2、BMS-180431、CP-83101、DMP-565、FR-901512、GR-95030、HBS-107、KS-01-019、L-659699、L-669262、NR-300、P-882222、PTX-023595、RP 61969、S-2468、SC-32561、sc-45355、SDZ-265859、SQ-33600、U-20685和NO-增强/释放抑制素，诸如NCX-6550(硝基普伐他汀(nitropravastatin))和NCX-6560(硝基阿托伐他汀(nitroatorvastatin))。

更优选的抑制素包括匹伐他汀(例如

)、氟伐他汀(例如

)、辛伐他汀(例如

)、洛伐他汀(例如

)、罗苏伐他汀(例如

)、普伐他汀(例如

)和阿托伐他汀(例如)。尤其优选的他汀包括匹伐他汀，更优选地辛伐他汀，更具体地阿托伐他汀和，尤其地，罗苏伐他汀。

可以提及的在治疗炎症中有用的其他活性成分的药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。这种盐可以通过常规方法形成，例如通过使游离酸或游离碱形式的活性成分与一种或多种合适酸或碱的等价物任选地在溶剂中或在其中盐不可溶的介质中反应，随后使用标准技术(例如在真空中，通过冻干或过滤)除去所述溶剂或所述介质。还可以例如使用合适的离子交换树脂通过将处于盐形式的活性成分的平衡离子交换成另一种平衡离子来制备盐。

可以提及的吡考他胺的盐包括盐酸盐、硫酸氢盐、马来酸盐和甲苯磺酸盐。可以提及的奥扎格雷、特芦曲班、乙呱仑和阿司匹林的盐包括碱金属盐，诸如锂盐、钠盐和钾盐。奥扎格雷和乙呱仑优选的盐包括钠盐。

氯吡格雷的优选的盐包括硫酸氢盐，但是可以提及其他盐，而可以提及的替卡格雷的盐包括盐酸盐、硫酸氢盐、马来酸盐和甲苯磺酸盐。可以提及的普拉格雷优选的盐包括盐酸盐，而可以提及的其他盐包括硫酸氢盐、马来酸盐和甲苯磺酸盐。

可以提及的吡格列酮优选的盐包括盐酸盐，而可以提及的其他盐包括硫酸氢盐、马来酸盐和甲苯磺酸盐。可以提及的罗格列酮优选的盐包括马来酸盐，而可以提及的其他盐包括盐酸盐，硫酸氢盐和甲苯磺酸盐。可以提及的利格列酮的盐包括盐酸盐、硫酸氢盐、马来酸盐和甲苯磺酸盐。那格列扎优选的盐包括钠盐，而可以提及的其他盐包括锂盐和钾盐。可以提及的巴格列酮优选的盐包括钠盐、钾盐和钙盐。

抑制血管紧张素II的形成和/或作用的化合物优选的盐包括，例如，盐酸盐、硫酸氢盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碱土金属盐诸如钙和镁，或碱金属盐诸如钠盐和钾盐。这种盐可以使用用于以下化合物的常规技术来制备，所述化合物包括培哚普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利、厄贝沙坦、奥美沙坦、群多普利、替米沙坦、贝那普利、西拉普利、莫西普利、螺普利、依普罗沙坦和非马沙坦。盐酸盐、硫酸氢盐、马来酸盐、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐对于化合物诸如雷米普利和阿利吉仑是优选的。碱土金属盐以及更具体地碱金属盐对于化合物诸如坎地沙坦、缬沙坦、卡托普利、氯沙坦和尤其地福辛普利是优选的，所述化合物优选的盐包括钙盐、镁盐、钾盐和尤其地钠盐。可以提及的贝那普利和莫西普利优选的盐包括盐酸盐，而可以提及的其他盐包括硫酸氢盐、马来酸盐、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐。可以提及的普罗沙坦优选的盐包括甲磺酸盐，而可以提及的其他盐包括盐酸盐、硫酸氢盐、马来酸盐和甲苯磺酸盐。

抑制素优选的盐包括钠盐、钾盐和钙盐，诸如匹伐他汀钙、氟伐他汀钠、普伐他汀钠、罗苏伐他汀钙和阿托伐他汀钙。

在治疗炎症中有用的其他活性成分的合适剂量对于本领域技术人员是已知的并且包括在医学文献中为讨论中的药物所列的那些，所述医学文献诸如Martindale-The Complete Drug Reference(马丁代尔-大药典)(第35版)及其中提到的文献、将其中所有文献的相关公开内容通过引用结合在本文中。

在本文中无论何处使用术语“大约”，例如在以下情形中：量(例如值、重量、体积、摩尔)、温度、结晶度、降解度、纯度、溶解度和活性成分的剂量，将理解这样的变量是近似的并且因而与本文中说明的数值有士10％，例如±5％并且优选地士2％(例如士1％)的不同。

本发明的化合物具有这样的优势，即当与之前制备的吡嘧司特形态相比时，它们处于使处理更容易的形态，并且可以将其制成处于具有改善的化学和固态稳定性的形态。因此，当在延长的周期内贮存时化合物可以是稳定的。

当与已知的和/或市售形态的吡嘧司特相比时，本发明的化合物也具有改善的溶解度和吸湿性特征。当与已知的和/或市售形态的吡嘧司特相比时，本发明的化合物也具有改善的味道特征。

本发明的化合物也可以具有这样的优势，即与之前制备的吡嘧司特的形态相比可以以好的产量、高的纯度、少的时间、更方便地并且以更低的成本制备它们。

本发明的化合物也可以具有这样的优势，即在对下文提及的病症的治疗中，与在现有技术中已知的用于治疗炎性病症(诸如动脉粥样硬化和相关的心血管病症)或其他的类似化合物相比，对于医师和/或患者来说它们可以是更方便的、更有效的、更少毒性的、具有更广的活性范围、更强效的、产生更少副作用或可以具有其他有用的药学性质。

参考附图，本发明通过以下实施例得以说明，但是不受以下实施例的限制，在附图中：

图1显示通过实施例1获得的吡嘧司特钠半水合物的晶形的粉末X射线衍射图。

图2显示通过实施例1获得的吡嘧司特钠半水合物的晶形的FT-拉曼光谱。

图3显示通过实施例5获得的吡嘧司特钠的晶形的粉末X射线衍射图。

图4显示通过实施例5获得的吡嘧司特钠的晶形在不同时间点(制备后(下面的迹线)和大约一个月后(上面的迹线))的FT-拉曼光谱。

图5显示通过实施例10获得的吡嘧司特钠半水合物的晶形的粉末X射线衍射图。

图6显示通过实施例11获得的吡嘧司特钠七水合物的晶形的粉末X射线衍射图。

图7显示通过实施例14获得的吡嘧司特钠的另外的晶形的粉末X射线衍射图。

图8显示吡嘧司特钠半水合物(正方形)和吡嘧司特钾(三角形)之间溶出度特征(对时间的百分比溶出度)的比较；平均值±SD(n＝3/组)。

实施例1至5的通用步骤

在具有以1064nm发射的近红外Nd:YAG激光操作和液氮冷却的锗检测器的Bruker RFS 100FT-拉曼系统上记录FT-拉曼光谱。在3500至50cm^-1的范围内累积64次分辨率为2cm^-1的扫描。通常，使用100mW的激光功率。

使用Bruker D8；Copper Kα辐射，40kV/40mA；LynxEye检测器，0.02°2θ步长，37s步时间来进行粉末X射线衍射。样品制备：通常除了施加轻微的压力以获得平坦表面外不对测量的样品进行任何特殊处理。硅单晶样品固定器类型：a)标准固定器0.1mm深，b)0.5mm深，12mm腔直径，c)1.0mm深，12mm腔直径。在所述测量期间使在Bruker D8上测量的所用样品旋转。除非另外说明，使用环境空气气氛。在Philips X’pert PW 3040或具有Copper Kα辐射、0.02°2θ步长、2s步-1，2-50

的Philips PW1710上测量选择的样品；除了施加轻微的压力以获得平坦表面外不对测量的样品进行任何特殊处理。除非另外说明，使用环境空气气氛。(当从相关花样(允许实验误差)已经形成相同晶形是明显的时，根据以下实施例制备的晶形显示与以下公开的其他实施例“基本上”相同的PXRD衍射花样。因此，如在本说明书任何部分中所采用的，对PXRD距离值实验误差的限制在最后的小数位上可以在士2的范围内或其附近。)

使用Leco CHN 800或Leco CHNS 932仪器通过燃烧来对C、H和N进行元素分析。使用Leco RO-478仪器通过热解来对O进行元素分析。通过原子吸收光谱测定来对Na进行元素分析。

在Bruker DPX300仪器上记录¹H/¹³C NMR光谱。另外，在VarianMERCURY+400光谱仪(400MHz)上记录¹H NMR光谱。在室温记录光谱并且经由溶剂信号δ7.26ppm CHCl₃、δ2.50ppm DMSO和δ4.79ppm H₂O将化学位移报告为参考TMS的δ值(ppm)。

在LC-MS系统上记录分析质谱，使用配备有Onyx Monolithic C18、50mm×4.6mm柱(Phenomenex)的具有Finnigan ThermoQuest AQA四极质谱仪的Gilson HPLC系统，其中流速为4mL/min并具有乙腈/水和0.05％甲酸的梯度，或使用配备有Varian chrompack毛细管柱CP-SIL 8CB LowBleed/MS(30m_0.22mm，0.25mm)的GC-MS仪器并使用70eV的离子产生电位。

在Perkin Elmer DSC 7上记录差示扫描量热。密封式金坩埚，加热速率：10K/min，范围50℃至350℃。在DSC分析期间记录的与热事件相关的温度是相应热事件的峰值温度(min/max)。

在具有Bruker FT-IR Spectrometer Vector(光谱仪载体)22的NetzschThermo-Microbalance(热-微量天平)TG 209上记录TG-FTIR。Al坩埚(开放式或微孔式)，N2气氛，加热速率10K/min，范围25-250℃。

在TSP HPLC(UV3000、AS3000、P4000、SCM1000软件版本4.1)上进行HPLC；柱：水，X Terra MS C184.6x100mm，5μ(CC01)；流动相A：H₂O+0.1％TFA；流动相B：乙腈+0.1％TFA；参比浓度：大约0.09mg/mL；保留时间：6.6分钟；梯度：0.0min：A：95％/B：5％；20.0min：A：5％/B：95％；21.0min：A：95％/B：5％；30.0min：A：95％/B：5％；流速：1.0mL/分钟；注射体积：10μL；波长：254nm。

在吸附测量系统SPS11-100n上进行动态水蒸汽吸附(DVS)测量。将样品置于铝坩埚内并且在开始预定义的湿度程序前允许所述样品以特定的RH平衡。(1)在50％RH 2h；(2)50→0％RH(5％/h)；(3)在0％RH 5h；(4)0→95％RH(5％/h)；(5)在95％RH 5h；(6)95→50％RH(5％/h)；(7)在50％RH 2h。根据欧洲药典(在80％RH/25℃贮存24小时)来给吸湿度分类。将在85％RH的质量变化用于分类，如与初始材料相比(在环境条件)-十分吸湿的：质量增加≥15％；吸湿的：质量增加少于15％并且等于或大于2％；轻微吸湿的：质量增加少于2％并且等于或大于0.2％；潮解的：吸收足够的水以形成液体。

实施例1

吡嘧司特钠半水合物

通过将吡嘧司特钾溶解在水中并用6M HCl酸化到pH 1来制备吡嘧司特游离酸，所述步骤导致所述游离酸从溶液沉淀。过滤形成的晶体，用水漂洗并在真空下干燥。而以类似于以下实施例4中描述的方法学(步骤Ia和Ib)，使用2M KOH代替2M NaOH，并且从比率为1∶2而不是2∶1的水∶异丙醇再结晶来制备吡嘧司特钾。

将吡嘧司特游离酸(89mg)悬浮于783μL、0.5M的溶于甲醇(Fluka)的甲醇钠中。搅拌所述混悬液一天。形成沉淀物。在过滤并在真空下干燥大约2小时后，获得固体物质(产量：81mg)。

将元素组成分析概括于以下的表1中。数据显示具有1∶1化学计量的吡嘧司特钠盐的半水合物。理论数据适合于化学式：Na(C₁₀H₇N₆O)x0.5H₂O。

表1

元素

理论含量(％m/m)

测量含量(％m/m)

C	46.34	46.64士0.3
			H	3.11	3.24士0.3
N	32.42	32.62士0.3
			O	9.25	9.45士0.3
Na	8.87	8.37

通过实施例1获得的形态的PXRD花样显示在图1中并制表于下面的表2中。

表2

角度(2θ°)	d值(埃)	强度(Cps)	相对强度(％)
				7.48	11.8	124.0	4.6
7.83	11.3	97.1	3.6
				8.65	10.2	86.2	3.2
12.28	7.2	147.0	5.4
				12.89	6.9	562.0	20.7
13.15	6.7	208.0	7.7
				13.67	6.5	623.0	22.9
14.83	5.97	180.0	6.6
				15.23	5.81	569.0	20.9
15.99	5.54	262.0	9.7
				16.67	5.32	212.0	7.8
17.66	5.02	149.0	5.5
				18.09	4.90	543.0	20.0
18.50	4.79	127.0	4.7
				19.13	4.64	226.0	8.3
21.10	4.21	138.0	5.1
				21.62	4.11	133.0	4.9
22.32	3.98	102.0	3.7
				22.83	3.89	73.9	2.7

23.63	3.76	101.0	3.7
				24.74	3.60	150.0	5.5
25.21	3.53	1686.0	62.0
				25.82	3.45	174.0	6.4
26.45	3.37	2718.0	100.0
				26.91	3.31	272.0	10.0
27.21	3.28	729.0	26.8
				27.81	3.21	326.0	12.0
28.34	3.15	486.0	17.9
				28.92	3.08	114.0	4.2
29.40	3.04	182.0	6.7
				30.00	2.98	151.0	5.6
30.37	2.94	70.5	2.6
				30.87	2.89	56.6	2.1
31.37	2.85	113.0	4.2
				31.70	2.82	122.0	4.5
32.03	2.79	78.7	2.9
				32.65	2.74	72.4	2.7
33.58	2.67	73.5	2.7
				34.49	2.60	56.8	2.1
35.20	2.55	65.6	2.4
				35.89	2.50	65.5	2.4
36.06	2.49	67.1	2.5
				36.96	2.43	58.2	2.1
37.45	2.40	93.0	3.4
				38.10	2.36	102.0	3.8
38.73	2.32	94.9	3.5
				39.24	2.29	107.0	3.9
39.92	2.26	90.3	3.3

所述盐是高度结晶的。

通过实施例1获得的形态的FT-拉曼光谱显示在图2中。

还进行NMR、DSC、TG-FTIR和DVS分析。在280.3℃，DSC显示一次吸热。DVS分析显示根据以上分类系统标题化合物是吸湿的(在80％RH以上开始显著吸收水)。(相反，DVS分析显示根据以上分类系统吡嘧司特钾是十分吸湿的(在70％RH以上开始显著吸收水)。)

实施例2

吡嘧司特钠半水合物

将吡嘧司特游离酸(如以上实施例1所描述的制备；90mg)悬浮于791μL、0.5M溶于甲醇(Fluka)的甲醇钠中。将所述混悬液搅拌一天。形成沉淀物。在过滤和真空下干燥大约1.5小时后，获得固体物质(产量：59mg)。

通过FT-拉曼来分析所述晶体。相关的光谱与由根据上面的实施例1获得的形态展示的基本相同。

实施例3

溶解度的比较

将大约40mg样品(通过上面的实施例2所描述的方法获得的)分散于0.25mL双蒸水中。在22℃将所述混悬液摇动24小时。之后，使用Eppendorf Thermomixer Comfort(400rpm)进行快速固/液-分离。用MilliporeCentrifugal Filter Devices(离心过滤设备)(PTFE过滤器；0.2μm)在离心机Hettich EBA 12R(15,000g、1分钟、22℃)中过滤所述混悬液。通过HPLC分析滤液中的样品浓度，并且通过FT-拉曼光谱分析固相。

实施例2的化合物在研究条件下显示23.64mg/mL的水溶性。饱和溶液的pH为8.0。

以相似的方式测定吡嘧司特钾盐的水溶性(如上面的实施例1的第二段和实施例2所描述的制备，使用3.4M溶于甲醇(Fluka)的甲醇钾代替0.5M溶于甲醇的甲醇钠)并且发现在研究条件下其为192.38mg/mL。饱和溶液的pH为9.0。(市售吡嘧司特钾的水溶解度据报道为179-182mg/mL；来源：Pharmaceutical Interview Form supra.)

比较例4

吡嘧司特钠的合成

通过以下两种方法制备吡嘧司特钠盐：

(I)

(Ia)9-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(吡嘧司特)

根据由Sano和Ishihara(Heterocycles(杂环)，48，775(1998))描述的方法来合成此化合物，所述方法由丙二腈(1.64g，24.8mmol；Acros Organics)、2-氨基-3-甲基吡啶(2.51mL，24.8mmol；Acros Organics)、原甲酸乙酯(4.55mL，27.3mmol；Sigma-Aldrich)和叠氮化钠(1.78g，27.4mmol；Sigma-Aldrich)开始以产生副标题的化合物(2.64g；46.7％)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：9.21(s，1H，CH)，9.16-9.11(m，1H，CH)，8.13-8.07(m，1H，CH)，7.58-7.51(m，1H，CH)，2.62(s，3H，CH₃)。

(Ib)9-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(吡嘧司特)，钠盐

将9-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(2g，8.76mmol；来自上面的步骤Ia)悬浮于2-丙醇(9mL)中并添加2M NaOH(8.8mL，17.6mmol)。将所述反应混合物加热到50℃持续1小时。粗制标题化合物在用另外17mL 2-丙醇处理后沉淀。在冰浴中冷却后通过过滤收集所述固体物质并将其重新溶于100mL水中。通过过滤将未溶解的物质除去并且将所述滤液蒸发。使所述残余物从以2∶1比率混合的水和2-丙醇中再结晶并且在真空中干燥以产生纯的吡嘧司特的钠盐(1.26g，57.5％)。

¹H NMR(D₂O)δ：8.86-8.80(m，1H，CH)，8.57(s，1H，CH)，7.68-7.59(m，1H，CH)，7.22-7.13(m，1H，CH)，2.39(s，3H，CH₃)。

(II)(在美国专利号4,122,274中描述的方法学)

(IIa)2-氰基-3-(3-甲基-2-吡啶氨基)丙烯酸乙酯

将溶于甲苯(4mL)的乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯(7.82g，46.2mmol；Sigma-Aldrich)和2-氨基-3-甲基吡啶(4.67mL，46.2mmol；Acros Organics)的溶液在100℃加热15分钟。冷却所述反应混合物并通过过滤收集标题的产物(10.45g，97.8％)。

GC-MS(70eV)m/z(相对强度)231(M⁺，15)，158(100)

¹H NMR(CDCl₃)δ：11.20-11.07(m，1H，NH)，8.82(d，J＝12.4Hz，1H，CH)，8.22-8.17(m，1H，CH)，7.53-7.47(m，1H，CH)，7.07-6.96(m，1H，CH)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，2.33(s，3H，CH₃)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)。

(IIb)9-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(吡嘧司特)

将THF(375mL)冷却到-30℃并且添加氯化铝(7.30g，54.7mmol)并在随后添加NaN₃(10.65g，163.8mmol)。使所述反应混合物在回流下加热30分钟并在其后冷却到5℃。添加2-氰基-3-(3-甲基-2-吡啶氨基)丙烯酸乙酯(10.40，45.0mmol；来自上面的步骤IIa)并将所述反应混合物加热到回流18小时。使所述反应混合物冷却并在减压下除去THF。用冰水(210mL)处理残余物并用6M HCl酸化到pH3。通过过滤收集固体物质并且从DMF中再结晶以产生副标题的产物(4.61g，44.9％)。

LC-MS(M+H⁺)229.1.¹H NMR(DMSO-d6)δ：9.2l(s，1H，CH)，9.16-9.11(m，1H，CH)，8.13-8.07(m，1H，CH)，7.58-7.51(m，1H，CH)，2.62(s，3H，CH₃)。

(IIc)9-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(吡嘧司特)，钠盐

将1M NaOH(20.30mL，20.3mmol)逐滴添加到9-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(4.60g，20.1mmol；来自上面的步骤IIb)在水中(115mL)的混悬液中。用100mL水稀释所述反应混合物加热到50℃持续2分钟。将所述溶液过滤并通过冷冻干燥除去水。将粗制产物(6.13g)分成数份并且从以不同比率混合的水∶乙醇中再结晶以产生纯的标题化合物。

比较例5

根据美国4,122,274方法的吡嘧司特钠的再结晶

在US 4,122,274中，据称将粗制标题产物(吡嘧司特钠)从水∶乙醇中再结晶以产生纯的标题产物。从此细节水平采用怎样的水∶乙醇比率是不清楚的，所以进行若干实验以再现现有技术。

(i)从比率为1∶1的水和乙醇(95％)再结晶粗制吡嘧司特的钠盐(480mg；来自上面的实施例4方法(I))。在70℃，将吡嘧司特的钠盐(480mg，1.92mmol)溶解在H₂O(8mL)中并且添加EtOH 95％(8mL)。使所述清液达到室温并且将形成的固体物质过滤掉，用小量的乙醇漂洗并且在真空中干燥以产生316mg纯的钠盐。

(ii)在70℃将粗制的吡嘧司特的钠盐(500mg；来自上面的实施例4方法(II))溶解在水(4.9mL)中。其后在70℃添加EtOH 95％(大约4.0mL)直到固体开始形成。添加另外的0.1mL水以使所有物质都溶解。通过过滤收集冷却时形成的固体物质并且在真空下将其干燥以产生348mg纯的钠盐。(iii)在70℃从水∶乙醇(1∶1的比率；10mL)再结晶粗制吡嘧司特的钠盐(300mg；来自上面的实施例4方法(II))。通过过滤收集冷却时形成的固体物质并且在真空下将其干燥以产生174mg纯的钠盐。

(iv)在70℃从水∶乙醇(9∶1的比率，4mL)再结晶粗制吡嘧司特的钠盐(300mg；来自上面的实施例4方法(II))。通过过滤收集冷却时形成的固体物质并且在真空下将其干燥以产生219mg纯的钠盐。

纯的吡嘧司特钠盐的所有四种样品都具有相同的物理-化学性质(拉曼光谱和NMR)：

PXRD花样(关于以上的实施例5(i)测量的)显示在图3中。据此推断这种形态的钠盐是混合有晶体级分的非晶形物质。

在再结晶后立即记录拉曼光谱。然后将所有样品贮存于环境条件下的通风橱中的架子上。大约一个月后，记录拉曼光谱，所记录的拉曼光谱与较早记录的显著不同。这显示在图4中，其中下部的光谱根据较早的测量而上部的光谱根据较后的测量。根据这些结果，结论是现有技术非晶形形态的吡嘧司特钠在物理上是不稳定的。

非晶形物质也通过这样的方式来制备：在40℃和减压将根据下面的实施例11获得的形态干燥40小时以产生12g浅黄色棉花状非晶形固体。

实施例6至16的通用步骤

使用Thermal Advantage TGA Q5000IR(TA仪器)模块来测量TGA。将样品(大约10-16mg)放置在铂锅(pan)(100H1)上并且在氮气吹扫(purge)下以10℃/min的加热速率从25至350℃加热。

使用配备有平面偏振光的Nikon SMZ800显微镜来进行显微检测。

在配备有干燥炉(设置到290℃)的设备上进行Karl Fischer库仑滴定(coulometric titration)。

使用配备有冷冻冷却系统的Thermal Advantage DSC Q1000(TA仪器)来研究DSC。所述仪器已经使用铟对温度和焓进行了校准。将大约2-3mg所述样品准确地称入非密闭的铝锅中并且使其卷缩(crimped)。在连续的氮气吹扫(50mL/min)下以10℃/min的加热速率从25至275℃扫描所述样品。

使用具有CuK辐射(1.540

)的Siemens D5000粉末衍射仪来收集样品的PXRD花样。将管电压和电流强度分别设置为40kV和40mA。对于在20mm样品区域的照明(illumination)发散狭缝(divergence slit)和防散射狭缝(antiscattering slit)设置是可变的。在5和40°之间，以2θ扫描各样品，以0.02°为步长。每步的测量时间是1秒而在分析期间样品台以30rpm旋转(粉末样品)或不旋转(片剂)。还使用小体积零背景固定器(zero backgroundholder)。事先使用硅标准物(silicon standard)校准所述仪器。(当从相关花样(允许实验误差)已经形成相同晶形是明显的时，根据下面的实施例制备的形态显示与下面公开的其他实施例“基本上”相同的PXRD衍射花样。因此，如在本说明书任何部分中所采用的，对PXRD距离值实验误差的限制在最后的小数位上可以在±2的范围内或其附近。)

使用Agilent XDB C1850x4.6，1.8μm柱来进行HPLC-UV(实施例16)。柱加热炉(column oven)的温度是40.0℃，流速是1mL/min，在370.0nm探测UV/VIS。注射体积是10μL。使用Chromolith Performance RP-18100x4.6mm柱(Merck)来进行HPLC-UV(实施例10)，将柱加热炉设置为环境温度，流速是3mL/min，在254nm探测UV。两种HPLC方法使用0.1％TFA(水溶液)作为流动相A而乙腈作为流动相B。

实施例6

吡嘧司特钠半水合物

将吡嘧司特游离酸(1g；制备自相应的钾盐(Chemtronica AB，斯德哥尔摩，瑞典)，通过在水中溶解并且用乙酸酸化，随之过滤出沉淀的游离酸并干燥)悬浮于一系列选择的有机溶剂或溶剂混合物中(15mL)，如在下面的表3中所述。其后将所得的浆液(slurry)加热到50-60℃并且添加成盐剂(1当量氢氧化钠(50％水溶液或8％甲醇溶液)，或乙醇钠(21％乙醇溶液))。观察到固体的部分溶解。然而，在几秒钟内，得到新的沉淀物并且所述浆液变稠。将所述浆液在50-60℃平衡1-2小时然后冷却到室温并过滤。在1-2天内在室温和大气压下干燥所述固体。

表3

溶剂系统	成盐剂
		乙醇	氢氧化钠(50％水溶液)
甲醇	氢氧化钠(在甲醇中)
		乙醇	乙醇钠
异丙醇	乙醇钠
		乙醇∶水(90∶10)	乙醇钠

通过PXRD分析晶体。相关的光谱与由根据下面的实施例10(和上面的实施例1)获得的形态所展示的基本上相同。

通过DSC和TGA来分析获自上面的甲醇和异丙醇结晶的晶体并且都被确认为半水合物。

比较例7

吡嘧司特钠七水合物

将吡嘧司特游离酸(3g；如在上面的实施例6中描述的那样制备)悬浮于水(30mL)中并将所述浆液加热到大约50℃。添加1当量50％NaOH(水溶液))，随之获得清溶液。冷却所述溶液。在大约40℃的溶液温度，所述盐开始结晶并且获得很稠的浆液。为了稀释所述浆液添加另外的水(80mL)。最终将所述浆液冷却到0℃，平衡1小时并且随之过滤。在室温和大气压下将所述固体干燥1-2天以产生4.04g标题化合物。

通过PXRD分析晶体。相关的光谱与由根据下面的实施例11获得的形态所展示的基本上相同。

实施例8

吡嘧司特钠半水合物

将吡嘧司特钠七水合物的样品(3.5g，根据在上面的实施例7中描述的方法获得)悬浮于水(3.0mL)中并且将其加热到大约80℃。在此温度过滤所述浆液，然后在室温和大气压下干燥。产量是1.3g。

实施例9

吡嘧司特钠半水合物

(a)吡嘧司特

通过在室温下将吡嘧司特钾(15.8g；Chemtronica AB)溶解在水(100mL)和THF(80mL)的混合物中并且用乙酸(1当量；17.5g；20％水溶液)酸化来制备所述游离酸。首先，添加大约1mL乙酸并且将获得的稀浆液平衡大约30分钟。其后缓慢添加剩余的乙酸。用水(50mL)稀释所得的稠浆液并且使其平衡2小时然后过滤并用水漂洗。使所得的固体在40℃和减压下干燥5-10小时以产生7.5g副标题化合物。

(b)吡嘧司特钠半水合物

将所述游离酸(1g；来自上面的步骤(a))悬浮于乙醇(13.5mL)和水(1.5mL)的混合物中并且将所述混悬液加热到60℃。添加乙醇钠(1当量；1.43g；21％乙醇溶液)，随之所述固体部分溶解产生浆液。所述钠盐立即结晶，形成新的浆液。使所述浆液在60℃平衡大约1小时并且其后冷却到20-25℃并过滤。用乙醇漂洗滤饼并在室温和大气压下干燥1-2天以产生0.99g标题化合物。

实施例10

吡嘧司特钠半水合物-大规模制备

(a)吡嘧司特

通过在室温搅拌1h将吡嘧司特钾(190g；0.71mol；Chemtronica AB)溶解于水(2,500mL)和THF(1,400mL)的混合物中。然后滤清所述混合物，并且以2部分添加溶于水(400mL)的乙酸(43g，0.72mol)。首先，添加大约50mL所述混合物并且将所得的浆液搅拌30分钟。然后，缓慢添加剩余的乙酸溶液。使所得的浆液平衡超过2小时，将其过滤并用水漂洗。过夜风干副标题化合物然后在40℃的真空烘箱中干燥24小时。产量是164g(白色固体，硬块)。

(b)吡嘧司特钠半水合物

将所述游离酸(45.5g，0.2mol；来自上面的步骤(a))悬浮于乙醇(630mL)中并将所述混合物加热到57℃(内部温度)。添加溶于水(72mL)的氢氧化钠(8.0g，0.2mol)。所述固体的部分溶解几乎立即产生浆液，随后结晶。使所述浆液在57℃平衡超过1小时，然后冷却到20-25℃并过滤。用乙醇漂洗滤饼并在真空中在室温下干燥48h。标题化合物的产量是45g，获得的是浅黄色粉末。通过HPLC-UV，确定纯度＞99％。

通过PXRD分析所述晶体。相关的光谱显示在图5中并且将主峰列表于下面的表4中。(从此分析清楚的是根据实施例10获得的形态与根据实施例1和2获得的相同，但是前一种样品可以已经包含起始物质(吡嘧司特游离酸)、杂质和/或副产物。)

表4

比较例11

吡嘧司特钠七水合物-大规模制备

将吡嘧司特游离酸(80g，0.35mol；参见上面的实施例10(a))悬浮于水(3L)中并加热到50℃。添加溶于水(14g)的氢氧化钠(14g，0.35mol)并且滤清所得的溶液。将所述溶液冷却到20℃。在大约25-28℃所述产物开始自发结晶。使所述浆液在20℃平衡30分钟，然后冷却到0℃。使所述浆液在0℃平衡2小时，过滤并用冰冷的水(400mL)漂洗。在大气压、45℃和75％的相对湿度下干燥残留的湿物质。熔在一起的晶体产生糖果状物质。将此物质溶解于50℃的2.5L水中并且重复结晶过程。过滤所得的沉淀，通过吸取空气流经它使其干燥大约40分钟然后在大气压、25℃和60％的相对湿度下干燥。浅黄色固体的产量是80g。

通过实施例11获得的形态的PXRD花样显示在图7中而主要的峰列表于下面的表5中。

表5

DSC(对之前的不是通过实施例11制备的样品)显示两次吸热，一次在71.1℃而一次在90.2℃。

实施例12

吡嘧司特钠半水合物

将吡嘧司特钠半水合物(0.35g；根据在实施例10中描述的方法获得的)添加到水(0.8g)中。将所述样品加热到85-90℃。将所得的清溶液冷却到75℃并且每5分钟按份添加2mL热乙醇(75℃)。在添加6mL后开始结晶。在10分钟内添加另外的6mL。将所述样品冷却到20℃，过滤并且在室温和大气压下过夜干燥从而产生0.19g标题化合物。在配备有平偏振光的光学显微镜下检查分离的沉淀物并通过PXRD分析。相关的光谱与由根据上面的实施例10(和实施例1)获得的形态所展示的基本上相同。

实施例13

结晶实验

将吡嘧司特钠半水合物(0.2-0.4g；根据在实施例10中描述的方法获得的)添加到10mL乙醇和水以及它们按照80∶20、60∶40、40∶60和20∶80的比率的混合物中。将所述样品加热到50-70℃。在0∶100、20∶80、40∶60和60∶40(乙醇∶水比率)中获得清溶液。使在80∶20和100∶0(乙醇∶水比率)中的未溶解的晶体沉淀并且将清溶液倒出。然后使所述清溶液缓慢冷却到20℃。

在配备有平偏振光的光学显微镜下对获得的沉淀物进行目视检查。根据已知的完全表征的根据在上面的实施例10中描述的方法获得的晶形(以立方晶体出现的吡嘧司特钠半水合物)或根据在上面的实施例11中描述的方法获得的晶形(以针状晶体出现的吡嘧司特钠七水合物)的物理外观，对已经获得所述两种晶形中的哪个进行判断。

在实施所述检查后，再次加热所述样品直到观察到完全溶解(在全部情况中)。再次使所述溶液缓慢冷却到大约35℃并且用吡嘧司特钠半水合物晶体(根据在上面的实施例10中描述的方法获得的)和吡嘧司特钠七水合物晶体(根据在上面的实施例11中描述的方法获得的)的1∶1混合物播种。最终将所述样品冷却到20℃并且如上所述的在配备有平偏振光的光学显微镜下检查获得的沉淀物。

结果列表于下面的表6中。

表6

这之后，将吡嘧司特钠半水合物(0.2-0.4g；根据在实施例10中描述的方法获得的)添加到10mL比率为80∶20、85∶15、90∶10和95∶5的乙醇∶水混合物中。将所述样品加热到50-70℃。使未溶解的晶体沉淀并且将清溶液倒出。然后使所述清溶液缓慢冷却到20℃并且如上所述的在配备有平偏振光的光学显微镜下检查获得的沉淀物。

在进行所述检查后，再次加热所述样品直到观察到完全溶解(在全部情况中)。使所述溶液缓慢地达到大约50℃的温度然后用与在不进行播种进行的实验中获得的相反的形态的晶体播种。最终将所述样品冷却到20℃并且如上所述的在配备有平偏振光的光学显微镜下检查获得的沉淀物。

将结果列表于下面的表7中。

表7

从此实验得到的结论是可以通过在存在不超过大约10％的水的有机溶剂中部分溶解来制备吡嘧司特钠半水合物。

实施例14

稳定性研究

为确定根据在实施例10中描述的方法获得的吡嘧司特钠(半水合物)、根据在实施例11中描述的方法获得的吡嘧司特钠(七水合物)和根据在实施例5中描述的方法获得的吡嘧司特钠(非晶形形态)在不同湿度水平的相对稳定性，进行了稳定性研究。

在具有不同湿度水平和温度的四种不同贮存条件下进行所述研究：40℃/75％RH、25℃/60％RH、室温/10-20％RH和室温/＞90％RH。将所述物质贮存于开口的玻璃烧杯中并且定期地取出样品用于分析(零时刻、1周和4周)。

在提到的时间间隔，通过以下方法检查外观：(a)将一勺物质置于白色背景munktell滤纸上(不对所述物质进行涂抹或压碎)，以及(b)通过配备有平偏振光的显微镜。还使用Karl Fischer滴定分析水含量。在零时刻和4周进行PXRD。

研究表明当在60％的相对湿度及以下(下至研究过的10-20％的RH)贮存长达4周时所述半水合物形态是稳定的(固相)。包括在光学显微镜下的检查的外观在这些贮存条件下保持不变。在这些条件下水分析(Karl Fisher)展示不变的结果(2.8％+/-0.2)。

在75％RH及以上所述半水合物转变为之前未知的固态形态(如由在图7中显示的PXRD花样所展示的，其主要的峰列表于下面的表8中)。

表8

此形态包含与所述七水合物(大约30％(w/w))大致相同的含水量。

另一方面，所述七水合物形态只在研究过的一种条件：60％RH下稳定4周。在干燥条件下(10-20％RH)，所述七水合物形态转变为所述半水合物形态。在较高的湿度水平(75％RH)，所述样品部分转变为上面提到的新的固态形态，并且在图7中将其表征。然而，在90％的RH没有观察到相变的迹象。

在具有60％RH及以上的贮存条件下非晶形形态结晶，而在干燥条件10-20％RH下，它保持非晶形。在60％RH及以上，在贮存4周后，出现两种固体形态：七水合物和上面提到的新的固态形态，并且在图7和上面的表8中将其表征。

实施例15

片剂可行性研究

(A)5mg片剂

首先制备一批安慰剂81002-1002-16并将其用于调整旋转式压片机(Korsch PH106)。

然后使用列表于下面的表9中的赋形剂来制备具有1000个包含半水合物的片剂的批次。监测研究期间的温度和相对湿度。在此情况中，RH是12.7％。半水合物根据在上面的实施例10中描述的方法来获得并且在干燥混合前通过经过500μm的筛被筛滤。在Turbula混合器中进行10分钟与下面列表的赋形剂(除硬脂酸镁以外)的混合。此后，硬脂酸镁通过500μm的筛并添加到所述混合物中，接着是另外的2分钟的混合。使用具有7mm直径的圆形凹形冲头(punch)以25rpm在旋转式压片机(Korsch PH106)上制备片剂。评估三种压缩力：低、中和高(分别是大约3、4和7kN)。

表9

¹补偿纯度、水含量和从K盐到Na盐的转变。

在12.2％的RH下采用相同方法使用以下的赋形剂(参见下面的表10)制备具有1000个包含七水合物的片剂的批次。所述七水合物根据在上面的实施例11中描述的方法来获得。

表10

¹补偿纯度、水含量和从K盐到Na盐的转变。

(B)0.2mg微型片剂

在11.6％(半水合物)和12.2％(七水合物)的RH下采用与在上面的(A)中描述的相同的方法使用以下的赋形剂(下面的表11和12)制备两个单独的具有5000个包含半水合物的片剂和包含七水合物的片剂的批次。与之前一样，首先制备安慰剂并将其用于调整压片机。在所述压片机上采用具有3mm直径的圆形凹形冲头，以及一个压缩力(大约400N)。

表11

表12

¹补偿纯度、水含量和从K盐到Na盐的转变。

(C)30mg片剂

在8.0％(半水合物)和10.2％(七水合物)的RH下采用与在上面的(A)中描述的相似的方法使用以下的赋形剂(下面的表13和14)制备两个单独的具有250个包含半水合物的片剂和包含七水合物的片剂的批次。

首先通过250μm筛而不是500μm筛筛滤所述活性物质，以改善含量均一性。然后手工将所述活性物质与MCC预混。在所述压片机上采用具有6mm直径的圆形平冲头。对于包含大约31％的活性物质(其由于缺少活性物质而与所计划的有出入)的半水合物制剂，采用两种压缩力：5和14kN。对于包含大约47％的活性物质的七水合物制剂，粉末流动的缺乏致使只有一种能够被评估的压缩力(大约2kN)。由于所述七水合物制剂的流动性质此压缩力高度可变。

表13

表14

¹补偿纯度、水含量和从K盐到Na盐的转变。

^*由于缺少API通过将药片总重量增加8％到97.2mg来补偿所述剂量。

对于所有片剂，易碎性和抗碾性测试根据标准方法(Ph.Eur.6.0，2.9.7和2.9.8分别地，除了抗碾性结果以kp而不是根据所述Ph.Eur.的N表示以外)来进行。在成片后对所述30mg片剂对压碎的和完整的片剂两者同样进行PXRD。

结果

观察到所述七水合物类似于粘/滑薄片并且发现其很难通过所述500μm筛。在筛滤后，一些材料留在筛中。这在所述半水合物的情况中没有遇到。

在大多数情况中，观察到可接受的压缩力/压碎强度曲线，也观察到合理的重量变化、易碎性和含量均一性。

然而，对于30mg片剂，所述七水合物制剂的成片过程不是简单的，主要是由于所述粉末混合物(固体)不良的流动性质，产生高的片剂重量可变性。此变化同样导致压缩力的变化(因为这要根据下部冲头和上部冲头之间的固定距离来调节-在冲头间距离固定的冲模中较少的粉末产生较低的压缩力)。也遇到受损的片剂表面与所述冲头表面粘附，导致不良的易碎性。

考虑到通过DSC观察到(并且在上面的实施例11中报道)的所述七水合物的吸热，预期这可能对所述多晶形物通过压缩形成片剂的能力有限制(假设在所述压缩过程期间能够轻松地达到70℃的内部温度)。因此决定如上所述的通过PXRD来分析所述30mg片剂。PXRD分析显示在所述半水合物或所述七水合物制剂的成片期间没有发生相变。

实施例16

溶出研究

使用标准Ph.Eur.方法(设备2(桨法(paddle))，Ph.Eur.，2.9.3，使用pH6.8的50mM磷酸缓冲液作为溶解介质。采用50rpm的搅拌速率。温度是37℃)，对吡嘧司特钾(获得自ChemtronicaAB，斯德哥尔摩，瑞典)和吡嘧司特钠半水合物(根据在上面的实施例10中描述的方法制备)进行体外溶出研究。

一式三份地进行测试。将30mg各物质添加到单独的容器中并开始计时。根据所述物质多快表现出溶解(通过目测)，使用1mL塑料注射器定期取样。使用小直径滤器将所述样品过滤到HPLC瓶中。

通过反相HPLC分析所述样品。通过UV检测来进行对吡嘧司特的定量。

结果

所述钾盐一被添加到所述溶解介质中就溶解而所述钠盐半水合物形成大的聚集体并表现为更难溶解。获得的两种物质的三条溶出曲线的平均值(±SD)(与时间相对的溶解百分比)显示在图8中。

Claims

1.半水合物形态的吡嘧司特钠盐。

2.权利要求1的化合物，所述化合物包含大约0.3～大约0.7摩尔水/摩尔吡嘧司特。

3.权利要求1或权利要求2的化合物，所述化合物基本上是结晶的。

4.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于粉末X射线衍射花样包含2θ值(以角度表示)为大约26.6的特征结晶峰。

5.权利要求4的化合物，其特征在于粉末X射线衍射花样包含2θ值为大约25.3的更强结晶峰。

6.权利要求4或权利要求5的化合物，其特征在于粉末X射线衍射花样包含2θ值为大约13.0、15.3、18.2和/或28.4的更强结晶峰。

7.用于制备权利要求1至6中任一项的化合物的方法，所述方法包括从溶剂结晶。

8.权利要求7的方法，所述方法进一步包括在所述结晶前将吡嘧司特与包含钠的碱反应。

9.权利要求8的方法，其中所述碱是氢氧化钠或醇钠。

10.权利要求7至9中任一项的方法，其中所述溶剂包括低级烷基醇。

11.权利要求10的方法，其中所述溶剂是甲醇或乙醇。

12.权利要求7至11中任一项的方法，其中所述结晶包括在存在不超过大约10％(w/w，与所述溶剂的比例)的水的情况下将吡嘧司特钠部分溶解在所述溶剂中。

13.权利要求12的方法，所述方法在低于大约70℃的温度进行。

14.权利要求7至11中任一项的方法，其中所述结晶包括在大约72℃以上将吡嘧司特钠部分溶解在含水溶剂中。

15.权利要求14的方法，所述方法进一步包括在大约72℃以上过滤从而分离所述化合物。

16.权利要求7至11中任一项的方法，其中所述结晶包括将吡嘧司特钠溶解在含水溶剂中随后添加过量的抗溶剂。

17.权利要求16的方法，其中所述抗溶剂包括乙醇。

18.权利要求16或权利要求17的方法，其中在大约所述溶剂的沸点添加所述抗溶剂直到发生沉淀，并且将产物冷却到大约室温。

19.用于制备权利要求1至6中任一项的化合物的方法，所述方法包括使吡嘧司特钠较高级的水合物脱水。

20.可通过根据权利要求7至19中任一项的方法获得的化合物。

21.如在权利要求1至6中任一项或权利要求20中定义的化合物，其用作药物。

22.药物制剂，所述药物制剂包括与药用辅剂、稀释剂或载体混合的权利要求1至6中任一项或权利要求20的化合物。

23.如在权利要求1至6中任一项或权利要求20中定义的化合物，其用于治疗炎性病症。

24.如在权利要求1至6中任一项或权利要求20中定义的化合物用于制备用于治疗炎性病症的药物的用途。

25.治疗炎性病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给药如在权利要求1至6中任一项或权利要求20中定义的化合物。

26.权利要求23的化合物、权利要求24的用途或权利要求25的方法，其中所述病症是动脉粥样硬化或相关的心血管病症。

27.权利要求26的化合物、用途或方法，其中所述病症是动脉粥样硬化。

28.权利要求26的化合物、用途或方法，其中所述与动脉粥样硬化有关的心血管病症选自：主动脉瘤、动脉硬化、外周动脉闭塞性疾病、冠状动脉病、冠心病、斑破裂和/或不稳定性、粥样斑破裂和/或不稳定性、血管疾病、动脉疾病、局部缺血性疾病、局部缺血和卒中。

29.权利要求28的化合物、用途或方法，其中所述冠状动脉病选自心绞痛、心肌梗死和心脏病发作；所述冠心病选自心脏病和心脏疾病；所述卒中选自脑血管意外和瞬间局部缺血性发作；和/或所述病症是斑破裂和/或不稳定性，或粥样斑破裂和/或不稳定性。

30.权利要求28的化合物、用途或方法，其中所述病症是主动脉瘤。

31.权利要求26至30中任一项的化合物、用途或方法，其中所述患者具有急性冠状动脉综合征。

32.权利要求23的化合物、权利要求24的用途或权利要求25的方法，其中所述病症是全身低度炎症。

33.权利要求23的化合物、权利要求24的用途或权利要求25的方法，其中所述病症选自代谢综合症、肥胖症、糖尿病和/或糖尿病血管并发症。

34.组合产品，所述组合产品包括：

(a)如在权利要求1至6中任一项或权利要求20中定义的化合物；以及

(b)在治疗炎性病症中有用的一种或多种活性成分，或其药用盐或溶剂化物。

35.权利要求34的组合产品，所述组合产品包括药用制剂，所述药用制剂包含如在权利要求1至6任一项或权利要求20中定义的化合物；在治疗炎性病症中有用的活性成分，或其药用盐或溶剂化物；和药用辅剂、稀释剂或载体。

36.权利要求34的组合产品，所述组合产品包括成套试剂盒，所述成套试剂盒包含以下组分：

(A)药物制剂，所述药物制剂包含与药用辅剂、稀释剂或载体混合的如在权利要求1至6中任一项或权利要求20中定义的化合物；和

(B)药物制剂，所述药物制剂包含与药用辅剂、稀释剂或载体混合的在治疗炎性病症中有用的活性成分，或其药用盐或溶剂化物，

所述组分(A)和(B)各自以适合于与另一个联合给药的形式提供。

37.权利要求34至36中任一项的组合产品，其中所述在治疗炎性病症中有用的活性成分是血栓烷A2拮抗剂、P2Y₁₂拮抗剂、PPARγ激动剂、抑制血管紧张素II的形成和/或作用的化合物、血小板聚集抑制药或抑制素。

38.权利要求37的组合产品，其中所述活性成分是抑制素。

39.权利要求38的组合产品，其中所述活性成分是阿托伐他汀或罗苏伐他汀。

40.权利要求37的组合产品，其中所述活性成分是阿司匹林/乙酰水杨酸、乙呱仑、奥扎格雷、吡考他胺、特芦曲班、塞曲司特、雷马曲班、普拉格雷、替卡格雷、氯吡格雷、利格列酮、那格列扎、巴格列酮、罗格列酮、吡格列酮、卡托普利、培哚普利、雷米普利、坎地沙坦、氯沙坦、缬沙坦或阿利吉仑。