BR112021008077A2 - compostos de pirimidinadiona bicíclica substituídos por tetra-hidropirano (thp) - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS DE PIRIMIDINADIONA BICÍCLICA SUBSTITUÍDOS POR TETRA-HIDROPIRANO (THP). A presente descrição fornece novos compostos de pirimidinadiona bicíclicos substituídos por tetra-hidropirano (THP) que são úteis para o tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM), condições associadas com hipertrofia ventricular esquerda, condições associadas com disfunção diastólica e/ou sintomas associados aos mesmos. A síntese e caracterização dos compostos são descritas, bem como métodos para o tratamento de HCM e outras formas de doenças cardíacas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DE PIRIMIDINADIONA BICÍCLICA SUBSTITUÍDOS POR TETRA-HIDROPIRANO (THP)".

REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. § 119 (e) ao Pedido Provisório Norte-americano, U.S.S.N. 62/752278, depositado em 29 de outubro de 2018, intitulado "Tetrahydropyran (THP)- Substituted Bicyclic-Pyrimidinedione Compounds", que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A cardiomiopatia hipertrófica (HCM) genética (hereditária) compreende um grupo de doenças do miocárdio altamente penetrantes, monogênicas e autossômicas dominantes. A HCM é causada por uma ou mais das 1.000 mutações pontuais conhecidas em qualquer um dos genes de proteínas estruturais que contribuem para a unidade funcional do miocárdio, o sarcômero. Cerca de 1 em 500 indivíduos na população em geral apresentam hipertrofia ventricular esquerda inexplicada por outras causas conhecidas (por exemplo, hipertensão ou doença valvular), e muitos desses podem ter HCM, uma vez que outras hereditárias (por exemplo, doenças de armazenamento lisossomal), causas metabólicas ou infiltrativas foram excluídas.

[003] As mutações do gene do sarcomero que causam HCM são altamente penetrantes, mas há grande variabilidade na gravidade clínica e no curso clínico. Alguns genótipos estão associados a um curso mais maligno, mas há uma variabilidade considerável entre e até mesmo dentro das famílias portadoras da mesma mutação. Diferenças de sexo também foram observadas, com pacientes do sexo masculino geralmente mais gravemente afetados do que pacientes do sexo feminino. Enquanto muitos pacientes com HCM relatam sintomas mínimos ou nenhum sintoma por longos períodos de tempo, a HCM é uma doença progressiva com uma carga cumulativa significativa de morbidade. Os sintomas de intolerância ao esforço predominam e podem ser exacerbados por exercícios e outras manobras que aumentam a frequência cardíaca e/ou diminuem a pré-carga. Como acontece com muitos outros distúrbios, os sintomas tendem a piorar com a idade. De longe, a carga clínica mais prevalente para pacientes com HCM é a dispneia aos esforços, que limita suas atividades de vida diária e pode ser debilitante.

[004] Os pacientes com HCM costumam ser sintomáticos na ausência de anormalidades hemodinâmicas documentadas, como obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo (com ou sem regurgitação mitral). Os sintomas de dispneia aos esforços dos pacientes podem piorar rapidamente com o início da fibrilação atrial, uma complicação comum da HCM que pode precipitar edema pulmonar agudo e aumentar o risco de doença tromboembólica arterial sistêmica, incluindo acidente vascular cerebral. Outros eventos adversos associados à HCM incluem intolerância à hipovolemia ou hipervolemia e síncope. A doença arterial coronariana concomitante pode conferir um risco maior de síndromes coronárias agudas do que em pacientes sem HCM. A morte súbita cardíaca (SCD) em pacientes com HCM é incomum e difícil de prever, mas é a principal causa de morte não traumática em adultos jovens. Para sobreviventes de SCD, a colocação de ICD é a prática padrão e, em outros pacientes com HCM, o perfil de risco, embora impreciso, é usado para identificar aqueles para quem a colocação de ICD para prevenção primária é considerada prudente.

[005] A terapia médica para HCM é limitada ao tratamento dos sintomas e não aborda a causa fundamental e subjacente da doença -

interrupções na função normal do sarcômero. As terapias atualmente disponíveis são variavelmente eficazes no alívio dos sintomas, mas normalmente mostram eficácia diminuída com o aumento da duração da doença. Os pacientes são, portanto, tratados empiricamente com betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio não diidropiridínicos e/ou disopiramida. Nenhum desses agentes transporta indicações rotuladas para o tratamento de HCM e, essencialmente, nenhuma evidência de ensaio clínico rigoroso está disponível para orientar seu uso. Para agravar esta situação lamentável, há muitos anos não foram identificadas novas terapias médicas para HCM. Para pacientes com obstrução do trato de saída hemodinamicamente significativa (gradiente de repouso > 30 mmHg), em pacientes adequadamente selecionados, miectomia cirúrgica ou ablação septal com álcool é geralmente necessária para aliviar a obstrução hemodinâmica. A presente descrição fornece novos agentes e métodos terapêuticos que remediam a necessidade há muito sentida de tratamento melhorado de HCM e distúrbios e/ou doenças cardíacas relacionadas.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] Em um aspecto, é fornecido um composto com a fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o subscrito n é 1 ou 2; cada R1 é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi e C2-C4 alquinila; em que pelo menos um R1 é flúor; e um dentre R2a e R2b é flúor e o outro dentre R2a e R2b é H.

[007] Em um aspecto, é fornecido um composto tendo a fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o subscrito n é 1 ou 2; cada R1 é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1- C4 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C4 haloalcóxi opcionalmente substituído, e C2-C4 alquinila opcionalmente substituída; em que pelo menos um R1 é flúor; e um dentre R2a e R2b é flúor e o outro dentre R2a e R2b é H.

[008] Em outro aspecto, é fornecido o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona ("Polimorfo da Forma 1"). Em outro aspecto, o polimorfo da Forma 1 é caracterizado por pelo menos um dentre: a. um padrão de difração de pó de raios X tendo dois ou mais picos expressos em graus 2-teta ± 0,2º e selecionados a partir de 11,3, 12,4, 13,3, 16,5, 17,3, 19,3, 20,4, 21,2, 22,5, 23,2, 25,5, 26,4, 28,2, 29,5, 31,5, 32,9, 34,3, 35,5 e 38,8 graus; b. um termograma de DSC mostrando endotérmicas a cerca de 226,05ºC, a cerca de 302,47ºC e a cerca de 310,13ºC; ou c. uma estrutura de cristal de raios X substancialmente a mesma que na Figura 4.

[009] Em outro aspecto, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito neste documento e, opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0010] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio cardíaco em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito. Em certos aspectos, a disfunção diastólica é uma característica e/ou associada à doença ou distúrbio cardíaco. Por exemplo, a doença ou distúrbio cardíaco pode ser cardiomiopatia (por exemplo, cardiomiopatia hipertrófica), insuficiência cardíaca (por exemplo, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, insuficiência cardíaca com fração de ejeção de médio porte), doença valvular (por exemplo, estenose aórtica valvar), doença cardíaca congênita (por exemplo, tetralogia de Fallot), hipertrofia ventricular esquerda, angina de peito (por exemplo, angina de peito refratária) ou doença de Chagas.

[0011] Em certos aspectos, a presente descrição fornece métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio cardíaco, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica como aqui descrito, ou polimorfo como aqui descrito, em que a doença ou distúrbio cardíaco é selecionado do grupo que consiste em disfunção diastólica, cardiomiopatia hipertrófica, nHCM, oHCM, insuficiência cardíaca, HFpEF, HFmREF, doença valvular, estenose aórtica, hipertrofia ventricular esquerda, cardiomiopatia restritiva, cardiomiopatia inflamatória, Endocardite de Loeffler, endomiocardiofibrose, cardiomiopatia infiltrativa, hemocromatose, doença de Fabry, doença de armazenamento de glicogênio, doença cardíaca congênita, tetralogia de Fallot, hipertrofia ventricular esquerda, angina de peito, angina de peito refratária e doença de Chagas. Em certos aspectos, a doença ou distúrbio cardíaco é selecionado do grupo que consiste em nHCM, oHCM, HFpEF, HFmREF, Estenose Aórtica, endocardite de Loeffler, fibrose endomiocárdica, cardiomiopatia infiltrativa, hemocromatose, doença de Fabry, doença de armazenamento de glicogênio, Tetralogia de Fallot, angina de peito, angina de peito refratária e doença de Chagas.

[0012] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio cardíaco, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica como aqui descrito, ou polimorfo como aqui descrito, em que o composto, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou composição farmacêutica é administrado como uma monoterapia.

[0013] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio cardíaco, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica como aqui descrito, ou polimorfo como aqui descrito, em que o composto, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou composição farmacêutica é administrado como uma terapia de combinação, em que um agente terapêutico adicional administrado. Em certos aspectos, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em agente bloqueador beta adrenérgico (beta-bloqueador), inibidor do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) (por exemplo, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE), um receptor de angiotensina antagonista, como um bloqueador do receptor da angiotensina II), um inibidor da neprilisina do receptor da angiotensina (ARNI) (por exemplo, sacubitrila/valsartana), um antagonista do receptor mineralocorticoide (MRA) (por exemplo, um inibidor da aldosterona, como um diurético poupador de potássio, como a eplerenona, espironolactona ou canrenona), um medicamento para baixar o colesterol (por exemplo, uma estatina), um inibidor da endopeptidase neutra (NEPi), um agente inotrópico positivo (por exemplo, digoxina, pimobendano, um agonista do receptor beta adrenérgico, como dobutamina, um inibidor da fosfodiesterase (PDE)-3, como milrinona, ou um agente sensibilizador de cálcio, como levosimendana), potássio, magnésio, um inibidor de pró-proteína convertase subtilisina quexina tipo 9 (PCSK9), um vasodilatador (por exemplo, um bloqueador de canal de cálcio, inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de endotelina, inibidor de renina ou modulador de miosina de músculo liso), um diurético (por exemplo, furosemida), um medicamento para arritmia, um anticoagulante (por exemplo, varfarina), um agente antitrombótico, um agente antiplaquetário, um inibidor do cotransportador 2 de sódio- glicose (SGLT2) (por exemplo, empaglifozina, dapagliflozina, sotagliflozina) ou qualquer combinação dos mesmos.

Em alguns aspectos, o terapêutico adicional é um bloqueador do receptor de angiotensina II (ARB) que é selecionado do grupo que consiste em A- 81988, A-81282, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS-180560, BMS- 184698, candesartana, candesartana cilexetila, CGP-38560A, CGP- 48369, CGP-49870, CGP-63170, CI-996, CV-11194, DA-2079, DE- 3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, E-4177, elisartana, EMD-66397, EMD-73495, eprosartana, EXP-063, EXP-929, EXP-3174, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, GA-0056, HN-65021, HR- 720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, irbesartana, isoteolina, KRI- 1177, KT3-671, KW-3433, losartana, LR-B/057, L-158809, L-158978, L-159282, L-159874, L-161177, L-162154, L-163017, L-159689, L-

162234, L-162441, L-163007, LR-B/081, LR B087, LY-285434, LY- 302289, LY-315995, LY-235656, LY-301875, ME-3221, olmesartana, PD-150304, PD-123177, PD-123319, RG-13647, RWJ-38970, RWJ- 46458, acetato de saralasina, S-8307, S-8308, SC-52458, saprisartana, saralasina, sarmesina, SL-91.0102, tasosartana, telmisartana, UP-269-6, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472,WK-1360, X-6803, valsartana, XH-148, XR- 510, YM-358, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, e zolasartana. Em alguns aspectos, o terapêutico adicional é um ARNI que é selecionado do grupo que consiste em sacubitrila, valsartana ou uma combinação de sacubitril e valsartana (sacubitril/valsartana). Em alguns aspectos, o terapêutico adicional é um SGLT2 que é selecionado do grupo que consiste em empaglifozina, dapagliflozina e sotagliflozina. Em alguns aspectos, o agente terapêutico adicional melhora as condições cardiovasculares no indivíduo. Em certos aspectos, o agente terapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em um beta bloqueador, um diurético, um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE), um bloqueador do canal de cálcio, um bloqueador do receptor da angiotensina II, um antagonista do receptor mineralocorticoide, um ARNI, um inibidor RAAS, um medicamento para arritmia e um inibidor SGLT2.

[0014] Em outro aspecto, a descrição fornece um método de prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio em que a disfunção diastólica está presente ou é uma característica importante, incluindo, mas não se limitando a, cardiomiopatia hipertrófica (HCM) ou um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica de HCM, ou um sintoma da mesma. O método inclui a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em ainda outro aspecto, a doença é selecionada a partir do grupo que consiste em HCM obstrutiva, HCM não obstrutiva, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF) (incluindo, mas não se limitando a, HFpEF diabética) e hipertensão. A doença pode ser aguda, crônica e/ou estável. Em ainda outro aspecto, a doença é selecionada a partir do grupo que consiste em HCM Classe I, nHCM Classe II, nHCM Classe III, oHCM Classe II e oHCM Classe III.

[0015] Em outro aspecto, a descrição fornece um método de prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, doença cardíaca isquêmica, angina de peito e cardiomiopatia restritiva, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0016] Em outro aspecto, a descrição fornece um método de prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio em que a hipertrofia ventricular esquerda devido a sobrecarga de volume ou pressão é uma característica da doença, a referida doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica e hipertensão sistêmica crônica; em conjunto com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária de sobrecarga de volume ou pressão, incluindo reparo/substituição de válvula ou terapia anti-hipertensiva eficaz, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0017] Em outro aspecto, a descrição fornece um método de prevenção ou tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM) ou um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica associada a HCM, ou seus sintomas, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, combinado com terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neuro-hormonal do coração e tentativa de prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs), β-bloqueadores, antagonistas do receptor de aldosterona ou inibidores da endopeptidase neural); terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor de fosfodiesterase milrinona); e terapias que reduzem a pré- carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós- carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, antagonistas do receptor da endotelina, inibidores da renina ou moduladores da miosina do músculo liso). O HCM pode ser HCM obstrutiva (oHCM) ou HCM não obstrutiva (nHCM).

[0018] Em outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende o polimorfo da Forma 1 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0019] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM) ou um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica de HCM, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz do polimorfo da Forma 1, ou uma composição farmacêutica que compreende a Forma 1 polimorfo.

[0020] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de uma doença ou distúrbio caracterizado por hipertrofia ventricular esquerda devido a sobrecarga de volume ou pressão, a referida doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica e hipertensão sistêmica crônica; em conjunto com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária de sobrecarga de volume ou pressão, incluindo reparo/substituição de válvula ou terapia anti-hipertensiva eficaz, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz do polimorfo da Forma 1, ou uma composição farmacêutica que compreende a Forma 1 polimorfo.

[0021] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM), ou um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica associada a HCM, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz do polimorfo da Forma 1, ou uma composição farmacêutica que compreende a Forma 1 polimorfo, combinado com terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neuro-hormonal do coração e tentativa de prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs), β-bloqueadores, antagonistas do receptor de aldosterona ou inibidores da endopeptidase neural); terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor de fosfodiesterase milrinona); e/ou terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós- carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, antagonistas do receptor da endotelina, inibidores da renina ou moduladores da miosina do músculo liso).A descrição destina-se a incluir todos os análogos marcados isotopicamente dos compostos de fórmula (I). Os isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, mas diferentes massas. Por exemplo, os isótopos de hidrogênio incluem 2H(D) e 3H(T) e os isótopos de carbono 13 14 incluem C e C. Os compostos de fórmula (I) marcados isotopicamente podem ser preparados de acordo com métodos comumente conhecidos na técnica. Esses compostos têm vários usos como, mas não se limitam a, padrões e reagentes na determinação de atividades biológicas/farmacológicas. Para aqueles compostos de fórmula (I) marcados isotopicamente estáveis, eles também podem modular favoravelmente propriedades biológicas, farmacológicas ou farmacocinéticas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0022] As Figuras 1A a 1C mostram dados de difração de pó de raios X (XRPD) para o polimorfo da Forma 1 do composto do Exemplo 1-3 (também referido como composto 3).

[0023] A Figura 2 mostra o gráfico de Calorimetria de Varredura Dinâmica (DSC) para o polimorfo da Forma 1 do composto do Exemplo 1-3 (também referido como composto 3).

[0024] A Figura 3 mostra a análise termogravimétrica (TGA) para o polimorfo da Forma 1 do composto do Exemplo 1-3 (também referido como composto 3).

[0025] A Figura 4 mostra a estrutura cristalina do polimorfo da Forma 1 do composto do Exemplo 1-3 (também referido como composto 3) obtido por difração de raios X de cristal único.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0026] Verificou-se que uma série de compostos de pirimidinadiona bicíclicos substituídos por tetra-hidropirano (THP) reduz o excesso de contratilidade em estados hipercontráteis e/ou promove o relaxamento cardíaco em corações com disfunção diastólica. Sem ser limitado pela teoria, acredita-se que esses compostos estabilizam a conformação da miosina cardíaca beta pós- hidrólise de ATP, mas antes de se ligar fortemente ao filamento de actina e liberar fosfato, reduzindo assim a proporção de moléculas de miosina que estão disponíveis para participar da porção "powerstroke" parte do ciclo de contração muscular. Como tal, os compostos podem melhorar a elasticidade cardíaca, reduzir a obstrução do fluxo ventricular esquerdo dinâmico e/ou estático, melhorar o relaxamento ventricular esquerdo diastólico, reduzir as pressões diastólicas (carga) do ventrículo esquerdo, reduzir a regurgitação mitral funcional e/ou reduzir o átrio esquerdo e o capilar pulmonar as pressões em cunha em pacientes com HCM ajudam a superar a debilitante dispneia aos esforços e/ou sintomas relacionados à obstrução do fluxo ventricular esquerdo (pré-síncope ou síncope) que frequentemente acompanha a doença. Os compostos preferidos da descrição foram idealmente projetados para ter uma meia-vida relativamente curta em humanos. Por exemplo, certos compostos da descrição são projetados para ter uma meia-vida de menos de 7 dias (por exemplo, menos de 5 dias, menos de 4 dias) em humanos. Os compostos, descritos neste documento, foram concebidos para ter umaocorrência reduzida de metabólitos reativos após o teste, dependência reduzida de enzimas CYP polimórficas (como CYP 2C19) e/ou nenhum ou reduzido risco de indução de CYP (como indução de CYP3A4). Alguns outros benefícios dos compostos da descrição referem-se à seletividade da inibição da miosina cardíaca em comparação com a miosina esquelética e/ou curso de tempo desejável da intensidade do efeito em resposta à administração de uma dose de fármaco. Além disso, os compostos da descrição têm solubilidade benéfica, por exemplo, em pH 7,4 uma solubilidade micromolar de mais de 50, tal como mais de 70. Em alguns casos, os compostos da descrição têm uma solubilidade micromolar de mais de 80, tal como mais de 90. Os compostos podem também ser usados para tratar outras doenças cardíacas.

[0027] O termo "cerca de", quando usado neste documento, é usado para descrever uma faixa (por exemplo, de temperaturas, de massa, de peso) e recebe seu significado comum na técnica, normalmente referindo-se ao erro associado a um instrumento para coletar uma medição ou leitura. Em geral, o termo "cerca de" quando se refere à temperatura fornece um desvio de ± 0-2°C.

[0028] Quando usado neste documento, o termo "alquila" refere-se a um radical alifático linear ou ramificado saturado com o número de átomos de carbono indicado. Alquila pode incluir qualquer número de carbonos, como C1-2, C1-3, C1-4, C2-3, C2-4 e C3-4. Por exemplo, C1-4 alquila inclui, mas não está limitado a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec butila e terc-butila. Em alguns casos, os grupos alquila são opcionalmente substituídos. Em alguns casos, os grupos alquila são não substituídos. Em alguns aspectos, os grupos alquila são substituídos. Substituintes de grupo alquila incluem, mas não estão limitados a, qualquer um dos substituintes aqui descritos, que resultam na formação de uma porção estável. Em certos aspectos, o substituinte pode ser um ou mais grupos hidróxi. Em alguns desses casos, o grupo alquila também pode ser referido como um grupo hidroxialquila. Quando usado neste documento, o termo "hidroxialquila" refere-se a um grupo alquila como fornecido acima, em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção de hidrocarboneto é substituído por um grupo hidróxi (-OH). Por conseguinte, "hidroxialquila" refere-se a, por exemplo, hidroximetila, 2-hidroxietila e 2-hidroxipropila.

[0029] Quando usado neste documento, o termo "alquinila" se refere a um grupo alquila que contém uma ou mais ligações triplas no radical alifático linear ou ramificado. As uma ou mais ligações triplas carbono-carbono podem ser internas (como em 2-butinila) ou terminais (como em 1-butinila). Exemplos de grupos alquinila incluem, sem limitação, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila e similares. Os grupos alquinila podem ser substituídos ou não substituídos.

[0030] Quando usado neste documento, o termo "cicloalquila" refere-se a um anel monocíclico saturado ou parcialmente insaturado contendo de 3 ou 4 átomos no anel, ou o número de átomos indicado. Os anéis de cicloalquila monocíclicos saturados incluem, por exemplo, ciclopropila ou ciclobutila. Os grupos cicloalquila também podem ser parcialmente insaturados, tendo uma ou mais ligações duplas no anel. Grupos cicloalquila representativos que são parcialmente insaturados incluem ciclobuteno. Salvo indicação em contrário, os grupos cicloalquila são não substituídos.

[0031] Quando usado neste documento, o termo "alcóxi" refere-se a um grupo alquila tendo um átomo de oxigênio que conecta o grupo alquila ao ponto de ligação: isto é, alquil-O-. Quanto às porções alquila, os grupos alcóxi podem ter qualquer número adequado de átomos de carbono, como C1-2 ou C1-4. Os grupos alcóxi incluem, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, 2-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, etc. Os grupos alcóxi podem ser opcionalmente substituídos (não substituídos ou substituídos).

[0032] Quando usado neste documento, os termos "halo" e "halogênio" referem-se a flúor, cloro, bromo e iodo.

[0033] Quando usado neste documento, os termos "haloalquila" e "haloalcóxi" referem-se aos grupos alquila e alcóxi conforme fornecidos acima, em que pelo menos um átomo de hidrogênio da porção de hidrocarboneto é substituído por um átomo de halogênio. Além disso, os termos também podem se referir a uma forma per-halogenada de alquila e alcóxi. Por conseguinte, "haloalquila" refere-se a, por exemplo, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila e clorometila. Da mesma forma, "haloalcóxi" refere-se a, por exemplo, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi e clorometóxi.

[0034] Quando um intervalo de valores é listado, a intenção é abranger cada valor e subintervalo dentro do intervalo. Por exemplo, "C1-6 alquila" se destina a abranger, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 e C5-6 alquila.

[0035] Será apreciado que os grupos e/ou compostos acima, como aqui descritos, podem ser opcionalmente substituídos com qualquer número de substituintes ou porções funcionais. Ou seja, qualquer um dos grupos acima pode ser opcionalmente substituído. Quando usado neste documento, considera-se que o termo "opcionalmente substituído" inclui variantes não substituídas e/ou variantes substituídas (isto é, "opcionalmente substituído" pode ser usado indistintamente com "substituído ou não substituído"). Quando usado neste documento, considera-se que o termo "substituído" inclui todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos, "permissível" estando no contexto das regras químicas de valência conhecidas por aqueles versados na técnica. Em geral, o termo "substituído" seja precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, e substituintes contidos nas fórmulas desta descrição, referem-se à substituição de radicais de hidrogênio em uma determinada estrutura pelo radical de um substituinte especificado. Quando mais de uma posição em qualquer estrutura pode ser substituída por mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição. Será entendido que "substituído" também inclui que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, que não sofre transformação espontaneamente, como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc. Em alguns casos, "substituído" pode geralmente se referir à substituição de um hidrogênio com um substituinte conforme descrito neste documento. No entanto, "substituído", tal como aqui utilizado, não abrange a substituição e/ou alteração de um grupo funcional chave pelo qual uma molécula é identificada, por exemplo, de modo que o grupo funcional "substituído" se torne, por meio da substituição, um grupo funcional diferente. Por exemplo, um "grupo fenila substituído" ainda deve compreender a porção fenila e não pode ser modificado por substituição, nesta definição, para se tornar, por exemplo, um anel de piridina. Em um aspecto amplo, os substituintes permitidos incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Substituintes ilustrativos incluem, por exemplo, aqueles aqui descritos. Os substituintes permitidos podem ser um ou mais e iguais ou diferentes para compostos orgânicos apropriados. Para os fins desta descrição, os heteroátomos, tais como nitrogênio, podem ter substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissíveis de compostos orgânicos aqui descritos que satisfazem as valências dos heteroátomos. Além disso, esta descrição não se destina a ser limitada de qualquer maneira pelos substituintes permitidos de compostos orgânicos. O termo "estável", tal como aqui utilizado, refere-se preferencialmente a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a fabricação e que mantêm a integridade do composto por um período de tempo suficiente para ser detectado e de preferência por um período de tempo suficiente para serem úteis para os objetivos aqui detalhados.

[0036] Exemplos de substituintes incluem, mas não estão limitados a, halogênio, azida, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterociclila, porções aromáticas ou heteroaromáticas, -CF3, -CN, arila, arilóxi, perhaloalcóxi, aralcóxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, heteroaralcóxi, azido, amino, haleto, alquiltio, nitrido, acilalquila, ésteres de carbóxi, -

carboxamido, acilóxi, aminoalquila, alquilaminoarila, alquilarila, alquilaminoalquila, alcoxiarila, arilamino, aralquilamino, alquilsulfonila, - carboxamidoalquilarila, -carboxamidoarila, hidroxialquila, haloalquila, alquilaminoalquilcarbóxi, aminocarboxamidoalquil-, ciano, alcoxialquila, perhaloalquila, arilalquiloxialquila, e similares.

[0037] Quando usado neste documento, o termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico sensato, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional a uma relação risco/benefício razoável. Uma substância farmaceuticamente aceitável pode ser compatível com um composto de fórmula (I), bem como com quaisquer outros ingredientes com os quais o composto é formulado.

[0038] Quando usado neste documento, o termo "sal" se refere a um sal de ácido ou base de um composto de fórmula (I). Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser derivados, por exemplo, de ácidos minerais (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e similares), ácidos orgânicos (por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glutâmico, ácido cítrico e similares) e íons de amônio quaternário. Entende-se que os sais farmaceuticamente aceitáveis são não tóxicos.

[0039] Certos aspectos dos presentes compostos podem conter um ou mais grupos funcionais básicos e, portanto, são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Em tais casos, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser relativamente não tóxicos, sais de adição de ácido inorgânico e orgânico de compostos da presente descrição. Estes sais podem ser preparados in situ no veículo de administração ou no processo de fabricação da forma de dosagem, ou reagindo separadamente um composto purificado da descrição em sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolando o sal assim formado durante a purificação subsequente. Exemplos não limitativos de sais incluem o bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, sais de naftilato, mesilato, glico-heptonato, lactobionato e laurilsulfonato, e similares. (Veja, por exemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19)

[0040] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, descritos neste documento, incluem os sais não tóxicos ou sais de amônio quaternário dos compostos, por exemplo, de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e similares; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicíclico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isotiônico, e similares.

[0041] Em alguns casos, os compostos da presente descrição podem conter um ou mais grupos funcionais ácidos e, assim, são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuticamente aceitáveis. Em tais casos, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sais de adição de base inorgânicos e orgânicos relativamente não tóxicos de compostos da presente descrição. Esses sais também podem ser preparados in situ no veículo de administração ou no processo de fabricação da forma de dosagem, ou por reação separada do composto purificado em sua forma de ácido livre com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um metal farmaceuticamente aceitável cátion, com amônia, ou com uma amina orgânica primária, secundária ou terciária farmaceuticamente aceitável. Exemplos não limitativos de sais alcalinos ou alcalino-terrosos incluem os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, e similares. Exemplos não limitativos de aminas orgânicas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e similares.

[0042] Informação adicional sobre sais farmaceuticamente aceitáveis adequados pode ser encontrada em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Compani, Easton, Pa., 1985 e Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19, que são aqui incorporados por referência.

[0043] A forma neutra de um composto pode ser regenerada por contato do sal com uma base ou ácido e isolando o composto origem da maneira convencional. A forma origem do composto pode diferir das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares.

[0044] Certos compostos da presente descrição possuem átomos de carbono assimétricos (centros quirais) ou ligações duplas; os racematos, diastereômeros, isômeros geométricos, regioisômeros e isômeros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) são todos destinados a serem englobados no escopo da presente descrição. Quando uma representação estereoquímica é mostrada, pretende-se referir-se ao composto no qual um dos isômeros está presente e substancialmente livre de outros isômeros. 'Substancialmente livre de' outros isômeros indica que pelo menos cerca de 80% do isômero descrito deve estar presente, com base em uma quantidade molar de todas as formas isoméricas do isômero descrito presente, mais preferencialmente pelo menos cerca de 90%, tal como cerca de 95% ou mais. O isômero representado pode estar presente em uma quantidade de pelo menos cerca de 99%. Por exemplo, quando um isômero descrito é fornecido em uma composição farmacêutica, a composição pode compreender pelo menos cerca de 99% do referido isômero descrito na composição farmacêutica, com base em uma quantidade molar total de todas as formas isoméricas do composto descrito presente no produto farmacêutico composição (incluindo a forma isomérica descrita e todas as outras formas isoméricas).

[0045] Quando usado neste documento, o termo "composição farmacêutica" se refere a um produto que compreende uma mistura do composto de fórmula (I) e um ou mais outros componentes químicos. A composição farmacêutica pode compreender um excipiente conforme definido neste documento e/ou outros ingredientes opcionais em quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte direta ou indiretamente da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

[0046] Quando usado neste documento, o termo "excipiente" se refere a uma substância que auxilia na administração de um agente ativo a um indivíduo. Excipientes farmacêuticos úteis na presente descrição incluem, mas não estão limitados a, aglutinantes, cargas, desintegrantes, lubrificantes, revestimentos, adoçantes, sabores e corantes. Alguém versado na técnica reconhecerá que outros excipientes podem ser úteis na presente descrição.

[0047] Quando usado neste documento, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a quaisquer indícios de sucesso no tratamento ou melhoria de uma patologia, lesão, condição ou sintoma relacionado a uma doença ou distúrbio (por exemplo, um distúrbio cardíaco tendo uma característica patofisiológica de HCM), incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo, como redução; remissão; diminuição dos sintomas; tornar a patologia, lesão, condição ou sintoma mais tolerável para o paciente; ou diminuindo a frequência ou duração da patologia, lesão, condição ou sintoma. O tratamento ou a melhora podem ser baseados em qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo; incluindo, por exemplo, o resultado de um exame físico.

[0048] Quando usado neste documento, os termos "prevenir", "prevenindo" ou "prevenção" referem-se a um tratamento profilático de um indivíduo que não tem e não tinha uma patologia, lesão, condição ou sintoma relacionado a uma doença ou distúrbio (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica de HCM), mas está em risco de desenvolver a patologia, lesão, condição ou sintoma ou quem estava com uma patologia, lesão, condição ou sintoma, não está com a patologia, lesão, condição, ou sintoma, mas corre o risco de regressão da patologia, lesão, condição ou sintoma. Em certos aspectos, o indivíduo está em maior risco de desenvolver a patologia, lesão, condição ou sintoma ou em maior risco de regressão da patologia, lesão, condição ou sintoma do que um membro saudável médio de uma população. Em alguns aspectos, prevenção refere-se à prevenção do início da patologia, lesão, condição ou sintoma.

[0049] Uma "quantidade eficaz" ou uma "quantidade farmaceuticamente eficaz" é uma quantidade suficiente para cumprir um propósito declarado (por exemplo, alcançar o efeito para o qual é administrado, tratar uma doença, reduzir a atividade enzimática, reduzir um ou mais sintomas de uma doença ou condição, reduzir a replicação viral em uma célula). Um exemplo de uma "quantidade eficaz" é uma quantidade suficiente para contribuir para o tratamento, ou redução de um sintoma ou sintomas de uma doença, que também pode ser referida como uma "quantidade terapeuticamente eficaz". Uma "redução" de um sintoma ou sintomas (e equivalentes gramaticais desta frase) significa diminuição da gravidade ou frequência do (s) sintoma (s) ou eliminação do (s) sintoma (s).

[0050] Um "indivíduo" para o qual a administração é considerada refere-se a um ser humano (ou seja, homem ou mulher de qualquer faixa etária, por exemplo, indivíduo pediátrico (por exemplo, bebê, criança ou adolescente) ou indivíduo adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de meia-idade ou adulto sênior)) ou animal não humano. Um "paciente" refere-se a um indivíduo humano que necessita de tratamento de uma doença.

[0051] A cardiomiopatia hipertrófica (HCM) é identificada clinicamente como hipertrofia ventricular esquerda (LV) inexplicada na ausência de causas conhecidas, como sobrecarga de pressão, doenças sistêmicas ou processos infiltrativos. Uma característica fenotípica da HCM é a hipercontratilidade miocárdica acompanhada por complacência LV reduzida, refletida clinicamente como tamanho reduzido da câmara ventricular, frequentemente fração de ejeção supranormal, espessura de parede aumentada e disfunção diastólica. Alguns dos sintomas e sinais que os pacientes com HCM têm incluem, mas não estão limitados a, falta de ar (especialmente durante o exercício), dor no peito (especialmente durante o exercício), desmaios (especialmente durante ou logo após o exercício), sensação de agitação rápida ou batimentos cardíacos acelerados e sopro cardíaco.

[0052] HCM obstrutiva (oHCM), também conhecida como cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (HOCM), refere-se à HCM na presença de obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo (VSVE).

[0053] HCM não obstrutiva (nHCM) refere-se à HCM sem obstrução do trato de saída em repouso ou mediante provocação.

[0054] A insuficiência cardíaca se refere a uma síndrome clínica em que o coração de um paciente é incapaz de fornecer um suprimento adequado de sangue ao corpo. Para algumas pessoas com insuficiência cardíaca, o coração tem dificuldade em bombear sangue suficiente para sustentar outros órgãos do corpo. Para outros, eles podem ter um endurecimento e enrijecimento do próprio músculo cardíaco, o que bloqueia ou reduz o fluxo sanguíneo para o coração. A insuficiência cardíaca pode afetar o lado direito ou esquerdo do coração, ou ambos ao mesmo tempo. Pode ser uma condição aguda (curto prazo) ou crônica (contínua). Os sintomas de insuficiência cardíaca incluem, mas não estão limitados a, fadiga excessiva, ganho de peso repentino, perda de apetite, tosse persistente, pulso irregular, palpitações cardíacas, inchaço abdominal, falta de ar, inchaço nas pernas e tornozelos, veias do pescoço salientes e edema.

[0055] A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF), também chamada de insuficiência cardíaca diastólica ou insuficiência diastólica, refere-se à insuficiência cardíaca quando a fração de ejeção do coração é normal (por exemplo, igual ou superior a 50 por cento). Frequentemente, o músculo cardíaco se contrai normalmente, mas os ventrículos não relaxam como deveriam durante o enchimento ventricular, levando à redução do volume sistólico.

[0056] Insuficiência Cardíaca Diastólica Estável refere-se a pacientes com insuficiência cardíaca disastólica que não apresentam piora aguda dos sintomas. Esses pacientes têm função diastólica prejudicada, em que os sintomas podem ser controlados ou estabilizados usando as terapias disponíveis.

[0057] A disfunção diastólica refere-se à função anormal da diástole. A função diastólica anormal inclui relaxamento do ventrículo esquerdo prejudicado, enchimento, distensibilidade diastólica ou rigidez. Essas características podem ser medidas por meio da ecocardiografia. Outros fatores determinantes para o diagnóstico de disfunção diastólica usando ecocardiografia são descritos em J Am Soc Echocardiogr. 29 (4): 277-314 (2016), cujos conteúdos são incorporados por referência. A rigidez do ventrículo esquerdo pode ser medida por ressonância magnética cardíaca. A ressonância magnética cardíaca é usada para determinar a taxa de enchimento de pico, o tempo para o enchimento de pico e a taxa de esforço diastólico de pico. Os indivíduos com disfunção diastólica também podem apresentar níveis elevados de biomarcadores no sangue. Por exemplo, o peptídeo natriurético cerebral (BNP) ou o peptídeo natriurético N-terminal-pró-cérebro (NT-pro BNP) estão presentes em níveis elevados no sangue de indivíduos com disfunção diastólica.

[0058] A disfunção diastólica está presente ou é uma característica importante de uma série de doenças, incluindo, mas não se limitando a, cardiomiopatia hipertrófica (HCM), insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF) - incluindo distúrbios de relaxamento ativo e distúrbios de rigidez da câmara (por exemplo, HFpEF diabética); cardiomiopatia isquêmica, vasculopatia de aloenxerto de transplante cardíaco, cardiomiopatia restritiva (por exemplo, mutações genéticas em uma ou mais proteínas sarcoméricas), cardiomiopatia inflamatória (por exemplo, Loefllers e EMF), cardiomiopatia infiltrativa (por exemplo, amiloide, sarcoide e XRT), doenças de armazenamento (por exemplo, hemocromatose, doença de de Fabry e de armazenamento de glicogênio, doença cardíaca congênita (por exemplo, RV sobrecarregado de pressão, Tetrologia de Fallot (por exemplo, disfunção diastólica pré-operatória e pós-operatória inicial) e doença cardíaca valvular (por exemplo, estenose aórtica).

[0059] HCM Classe I refere-se a HCM que é Classe I de acordo com a New York Heart Association (NYHA).

[0060] nHCM Classe II-III refere-se a nHCM que é Classe II ou Classe III de acordo com a NYHA.

[0061] oHCM Classe II-III refere-se a oHCM que é Classe II ou Classe III de acordo com a NYHA.

[0062] Classe I de acordo com a NYHA refere-se a uma classificação em que um paciente ou indivíduo não tem limitação de atividade física e a atividade física normal não causa fadiga indevida, palpitações, dispneia (falta de ar).

[0063] Classe II de acordo com a NYHA refere-se a uma classificação em que um paciente ou indivíduo tem ligeira limitação de atividade física, está confortável em repouso e a atividade física normal resulta em fadiga, palpitações, dispneia (falta de ar).

[0064] A Classe III de acordo com a NYHA refere-se a uma classificação em que um paciente ou indivíduo apresenta limitação acentuada de atividade física, sente-se confortável em repouso e uma atividade inferior à normal causa fadiga, palpitações ou dispneia.

[0065] Classe IV de acordo com a NYHA refere-se a uma classificação em que um paciente ou indivíduo é incapaz de realizar qualquer atividade física sem desconforto com sintomas de insuficiência cardíaca em repouso, e se qualquer atividade física for realizada, o desconforto aumenta.

[0066] Quando usado neste documento, "gradiente de Valsalva" refere-se ao gradiente de pressão através do VSVE em um indivíduo enquanto este indivíduo está realizando uma manobra de Valsalva. III. COMPOSTOS

[0067] Em um aspecto, é fornecido aqui um composto com a fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o subscrito n é 1 ou 2;

cada R1 é um membro independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi e C2-C4 alquinila; em que pelo menos um R1 é flúor; e um dentre R2a e R2b é flúor e o outro dentre R2a e R2b é H. R2a pode ser flúor. R2b pode ser flúor. R2a pode ser flúor quando n for 1. R2a pode ser flúor quando n for 2. R2b pode ser flúor quando n for 1. R2b pode ser flúor quando n for 2.

[0068] Em um aspecto, é aqui fornecido um composto tendo a fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o subscrito n é 1 ou 2; cada R1 é um membro independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C4 haloalcóxi opcionalmente substituído, e C2-C4 alquinila opcionalmente substituída; em que pelo menos um R1 é flúor; e um dentre R2a e R2b é flúor e o outro dentre R2a e R2b é H. R2a pode ser flúor. R2b pode ser flúor. R2a pode ser flúor quando n for 1. R2a pode ser flúor quando n for 2. R2b pode ser flúor quando n for 1. R2b pode ser flúor quando n for 2.

[0069] Um sal farmaceuticamente aceitável de tais compostos de fórmula (I) é da mesma forma fornecido.

[0070] Em certos aspectos, o composto de fórmula (I) pode ter a fórmula:

(Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o subscrito n é 1; e o R1 é um membro independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi e C2-C4 alquinila; e um dentre R2a e R2b é flúor e o outro dentre R2a e R2b é H.

[0071] Em certos aspectos, o composto de fórmula (I) pode ter a fórmula: (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o subscrito n é 1; e o R1 é um membro independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C4 haloalcóxi opcionalmente substituído, e C2-C4 alquinila opcionalmente substituída; e um dentre R2a e R2b é flúor e o outro dentre R2a e R2b é H.

[0072] Em alguns casos, n do composto de fórmula (I) é 1. O composto de fórmula (I) pode ter a fórmula: (Ib).

[0073] Um dentre R2a e R2b é flúor e o outro dentre R2a e R2b é H.

[0074] Um sal farmaceuticamente aceitável de tais compostos de fórmula (Ib) é da mesma forma fornecido.

[0075] Em alguns casos, n do composto de fórmula (I) é 2. Em alguns casos onde n é 2, um R1 é flúor e o outro pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi e C2-C4 alquinila; opcionalmente flúor, metila, metóxi e etinila (-C≡CH), opcionalmente metila, metóxi e etinila (-C≡CH).

[0076] Em alguns casos, n do composto de fórmula (I) é 2. Em alguns casos onde n é 2, um R1 é flúor e o outro pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, e opcionalmente substituída C2-C4 alquinila; opcionalmente flúor, metila, metóxi e etinila (-C≡CH), opcionalmente metila, metóxi e etinila (-C≡CH).

[0077] O composto de fórmula (I) pode ter a fórmula: (Ic).

[0078] Um dentre R2a e R2b é flúor e o outro dentre R2a e R2b é H; e cada R1 é um membro independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1- C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi e C2-C4 alquinila.

[0079] O composto de fórmula (I) pode ter a fórmula: (Ic).

[0080] Um dentre R2a e R2b é flúor e o outro dentre R2a e R2b é H; e cada R1 é um membro independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C4 haloalcóxi opcionalmente substituído, e C2-C4 alquinila opcionalmente substituída.

[0081] Em alguns casos, para a fórmula (I) um R1 é flúor e o outro pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi e C2-C4 alquinila; opcionalmente flúor, metila, metóxi e etinila (-C≡CH), opcionalmente metila, metóxi e etinila (- C≡CH).

[0082] Em alguns casos, para a fórmula (I) um R1 é flúor e o outro pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, e C2-C4 alquinila opcionalmente substituída. Em alguns casos, para a fórmula (I) um R1 é flúor e o outro pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em opcionalmente flúor, metila, metóxi e etinila (-C≡CH), opcionalmente metila, metóxi e etinila (-C≡CH). Em alguns casos, para a fórmula (I) um R1 é flúor e o outro é a hidróxi substituída alquila. Em alguns casos, para a fórmula (I) um R1 é flúor e o outro é hidroximetila.

[0083] Um sal farmaceuticamente aceitável de tais composto de fórmula (Ic) é da mesma forma fornecido.

[0084] O composto de fórmula (I) pode ter a fórmula: (Id). R1 pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi e C2-C4 alquinila; opcionalmente flúor, metila, metóxi e etinila (-C≡CH), opcionalmente metila, metóxi e etinila (-C≡CH); e um dentre R2a e R2b é flúor e o outro dentre R2a e R2b é H.

[0085] O composto de fórmula (I) pode ter a fórmula: (Id). R1 pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, e C2-C4 alquinila opcionalmente substituída; opcionalmente flúor, metila, metóxi e etinila (-C≡CH), opcionalmente metila, metóxi e etinila (-C≡CH); e um dentre R2a e R2b é flúor e o outro dentre R2a e R2b é H. Em certos aspectos, R1 é hidroximetila.

[0086] Um sal farmaceuticamente aceitável de tais composto de fórmula (Id) é da mesma forma fornecido.

[0087] O composto de fórmula (I) pode ter a fórmula: (Ie).

[0088] Em certos aspectos, um dentre R2a e R2b é flúor e o outro dentre R2a e R2b é H.

[0089] Um sal farmaceuticamente aceitável de tais composto de fórmula (Ie) é da mesma forma fornecido.

[0090] O composto de fórmula (I) pode ter a fórmula: .

[0091] Em alguns aspectos, de R2a e R2b é flúor e o outro dentre

R2a e R2b é H. Um sal farmaceuticamente aceitável de tais composto é da mesma forma fornecido.

[0092] O composto de fórmula (I) pode ser de a fórmula: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0093] O composto pode ser: ou , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0094] O composto pode ser: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0095] O composto descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser fornecido (por exemplo, em uma composição farmacêutica) substancialmente livre de outros isômeros no átomo de carbono que transporta o anel de fenila (isto é, tendo uma configuração absoluta diferente daquela descrita e representada neste documento). O composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode, alternativamente ou adicionalmente, ser fornecido substancialmente livre de outros isômeros no flúor contendo átomo de carbono adjacente ao átomo de carbono contendo o anel fenila. Por exemplo, quando fornecida em uma composição farmacêutica, a composição pode ser substancialmente livre de outros isômeros no átomo de carbono que transporta o anel fenila. Da mesma forma, a composição pode, alternativamente ou adicionalmente, estar substancialmente livre de outros isômeros no átomo de carbono com flúor adjacente ao átomo de carbono com o anel fenila. Em alguns aspectos, substancialmente livre se refere a um excesso enantiomérico (ee) de ≥ 95%, ≥ 98%, ≥ 99% ou 100% no átomo de carbono que transporta o anel fenila. Em alguns aspectos, substancialmente livre refere-se a um ee de ≥ 95%, ≥ 98%, ≥ 99% ou 100% no flúor com átomo de carbono adjacente ao átomo de carbono com o anel fenila. Em alguns aspectos, substancialmente livre refere- se a um excesso diastereomérico (de) de ≥ 95%, ≥ 98%, ≥ 99% ou 100%.

[0096] Em outro aspecto, é fornecido aqui o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona. O polimorfo da Forma 1 é caracterizado por pelo menos um dentre: a. um padrão de difração de pó de raios X tendo dois ou mais picos expressos em graus 2-teta ± 0,2º e selecionados a partir de 11,3, 12,4, 13,3, 16,5, 17,3, 19,3, 20,4, 21,2, 22,5, 23,2, 25,5, 26,4, 28,2, 29,5, 31,5, 32,9, 34,3, 35,5 e 38,8 graus; b. um termograma de DSC mostrando endotérmicas a cerca de 226,05ºC, a cerca de 302,47ºC e a cerca de 310,13ºC; ou c. uma estrutura de cristal de raios X substancialmente a mesma que na Figura 4. Em outro aspecto, o polimorfo da Forma 1 é caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó tendo três ou mais picos expressos em graus 2-teta ± 0,2º e selecionados a partir de 11,3, 12,4, 13,3, 16,5, 17,3, 19,3, 20,4, 21,2, 22,5, 23,2, 25,5, 26,4, 28,2, 29,5, 31,5, 32,9, 34,3, 35,5 e 38,8 graus. Em alguns aspectos, o polimorfo da Forma 1 é caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó tendo quatro ou mais picos expressos em graus 2-teta ± 0,2º e selecionados a partir de 11,3, 12,4, 13,3, 16,5, 17,3, 19,3, 20,4, 21,2, 22,5, 23,2, 25,5, 26,4, 28,2, 29,5, 31,5, 32,9, 34,3, 35,5 e 38,8 graus. Em alguns aspectos, o polimorfo da Forma 1 é caracterizado por uma difração de raios X em pó com picos expressos em graus 2- teta ± 0,2° a cada um dentre 11,3, 12,4 e 13,3 graus. Em outro aspecto, o polimorfo da Forma 1 é caracterizado por uma difração de raios X em pó com picos expressos em graus 2-teta ± 0,2° em cada um dentre 11,3, 12,4, 13,3, 16,5, 17,3, 19,3, 20,4 e 29,5 graus. Em outro aspecto, o polimorfo da Forma 1 é caracterizado por inícios de fusão de cerca de 221,51ºC, cerca de 299,53ºC e cerca de 308,81ºC. Em alguns aspectos, o polimorfo da Forma 1 tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente o mesmo que na Figura 1A. Em alguns aspectos, o polimorfo da Forma 1 é substancialmente livre de outras formas de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4 (1H,3H)-diona.

[0097] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por meio de qualquer método adequado. Os compostos podem ser preparados, por exemplo, pela via delineada nos Exemplos abaixo. Alguém versado na técnica apreciará que os compostos de fórmula (I) podem ser preparados usando outros métodos sintéticos, incluindo transformações conforme descrito em, por exemplo, Larock (Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Wiley, 1999, que é aqui incorporado por referência).

[0098] Em outro aspecto, é fornecida aqui uma composição farmacêutica contendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A composição farmacêutica pode compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável.

As composições são úteis para o tratamento de condições, tais como cardiomiopatia hipertrófica em humanos e outros indivíduos.

Em alguns aspectos, a composição farmacêutica compreende ainda um agente adicional.

Agentes adicionais não limitantes exemplares incluem agentes que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neuro-hormonal do coração e tentativa de prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs), β- bloqueadores, antagonistas do receptor de aldosterona, ou inibidores da endopeptidase neural); agentes que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor de fosfodiesterase milrinona); e/ou agentes que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós- carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, antagonistas do receptor da endotelina, inibidores da renina ou moduladores da miosina do músculo liso). Em certos aspectos, o agente adicional na composição farmacêutica é um medicamento cardiovascular.

Em outros aspectos, os agentes terapêuticos exemplares adicionais incluem um agente bloqueador beta adrenérgico (beta-bloqueador), inibidor do sistema renina- angiotensina-aldosterona (RAAS) (por exemplo, um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE), um antagonista do receptor da angiotensina, como um bloqueador do receptor da angiotensina II), um inibidor da neprilisina do receptor da angiotensina (ARNI) (por exemplo, sacubitrila/valsartana), um antagonista do receptor mineralocorticoide (MRA) (por exemplo, um inibidor da aldosterona, como um diurético poupador de potássio, como eplerenona, espironolactona ou canrenona), uma fármaco para baixar o colesterol (por exemplo, uma estatina), um inibidor da endopeptidase neutra (NEPi), um agente inotrópico positivo (por exemplo, digoxina, pimobendano, um agonista do receptor beta adrenérgico, como a dobutamina, um inibidor da fosfodiesterase (PDE)-3, como milrinona, ou um agente sensibilizador de cálcio, como levosimendana), potássio ou magnésio, um inibidor da pró-proteína convertase subtilisina quexina tipo 9 (PCSK9), um vasodilatador (por exemplo, um blo de canal de cálcio cker, inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de endotelina, inibidor de renina ou modulador de miosina de músculo liso), um diurético (por exemplo, furosemida), um medicamento para arritmia, um anticoagulante (por exemplo, varfarina), um agente antitrombótico, um agente antiplaquetário ou qualquer combinação disso.

Bloqueadores de receptor de angiotensina II adequados (ARBs) podem incluir, por exemplo, A-81988, A-81282, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS-180560, BMS-184698, candesartana, candesartana cilexetila, CGP-38560A, CGP-48369, CGP-49870, CGP-63170, CI-996, CV-11194, DA-2079, DE-3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, E-4177, elisartana, EMD-66397, EMD- 73495, eprosartana, EXP-063, EXP-929, EXP-3174, EXP-6155, EXP- 6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, GA-0056, HN-65021, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, irbesartana, isoteolina, KRI-1177, KT3-671, KW-3433, losartana, LR-B/057, L-158809, L-158978, L- 159282, L-159874, L-161177, L-162154, L-163017, L-159689, L- 162234, L-162441, L-163007, LR-B/081, LR B087, LY-285434, LY- 302289, LY-315995, LY-235656, LY-301875, ME-3221, olmesartana, PD-150304, PD-123177, PD-123319, RG-13647, RWJ-38970, RWJ- 46458, acetato de saralasina, S-8307, S-8308, SC-52458,

saprisartana, saralasina, sarmesina, SL-91.0102, tasosartana, telmisartana, UP-269-6, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472,WK-1360, X-6803, valsartana, XH-148, XR- 510, YM-358, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, e zolasartana. Em aspectos particulares, o agente terapêutico adicional pode ser um ARNI, como sacubitril/valsartana (Entresto®) ou um inibidor do cotransportador 2 de sódio-glicose (SGLT2), como empaglifozina (por exemplo, Jardiance®), dapagliflozina (por exemplo, Farxiga®) ou sotagliflozina. Em alguns aspectos, o indivíduo recebe uma medicação adicional para melhorar as condições cardiovasculares do indivíduo. A medicação adicional pode ser, por exemplo, um beta bloqueador, um diurético, um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE), um bloqueador do canal de cálcio, um bloqueador do receptor da angiotensina II, um antagonista do receptor mineralocorticoide, um ARNI, um inibidor RAAS ou medicamento para arritmia. Em aspectos particulares, o medicamento adicional é um ANRI, como sacubitril/valsartana ou um inibidor de SGLT2.

[0099] Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma composição farmacêutica que compreende o polimorfo da Forma 1. Em alguns aspectos, a composição farmacêutica compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em alguns aspectos, é fornecida aqui uma composição farmacêutica, em que a relação da quantidade do polimorfo da Forma 1 para a soma das quantidades de outras formas é igual ou superior a 80:20. Em outro caso, a relação da quantidade do polimorfo da Forma 1 para a soma das quantidades de outras formas é igual ou superior a 90:10. Em certos aspectos, a relação da quantidade do polimorfo da Forma 1 para a soma das quantidades de outras formas é igual ou superior a 95:5. Em alguns casos, a relação da quantidade do polimorfo da Forma 1 para a soma das quantidades de outras formas é igual ou superior a 97:3. Em certos casos, a relação entre a quantidade do polimorfo da Forma 1 e a soma das quantidades de outras formas é igual ou superior a 98:2. Em alguns casos, a relação da quantidade do polimorfo da Forma 1 para a soma das quantidades de outras formas é igual ou superior a 99:1.

[00100] Em alguns aspectos, a composição farmacêutica que compreende o polimorfo da Forma 1 compreende ainda um agente adicional. Agentes adicionais não limitantes exemplares incluem agentes que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neuro-hormonal do coração e tentativa de prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs), β- bloqueadores, antagonistas do receptor de aldosterona, ou inibidores da endopeptidase neural); agentes que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor de fosfodiesterase milrinona); e/ou agentes que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós- carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, antagonistas do receptor da endotelina, inibidores da renina ou moduladores da miosina do músculo liso). Em certos aspectos, o agente adicional na composição farmacêutica é um medicamento cardiovascular. Em outros aspectos, agentes terapêuticos exemplares adicionais incluem um agente bloqueador beta adrenérgico (beta-bloqueador), inibidor do sistema renina- angiotensina-aldosterona (RAAS) (por exemplo, um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE), um antagonista do receptor da angiotensina, como um bloqueador do receptor da angiotensina II), um inibidor da neprilisina do receptor da angiotensina (ARNI) (por exemplo, sacubitrila/valsartana), um antagonista do receptor mineralocorticoide (MRA) (por exemplo, uma aldosterona inibidor, como um diurético poupador de potássio, como eplerenona, espironolactona ou canrenona), um medicamento para baixar o colesterol (por exemplo, uma estatina), um inibidor de endopeptidase neutro (NEPi), um agente inotrópico positivo (por exemplo, digoxina, pimobendano, um beta agonista do receptor adrenérgico, como dobutamina, um inibidor da fosfodiesterase (PDE)-3, como milrinona, ou um agente sensibilizador de cálcio, como levosimendana), potássio ou magnésio, inibidor da proproteína convertase subtilisina quexina tipo 9 (PCSK9), um vasodilatador (por exemplo, um bloqueador do canal de cálcio, inibidor da fosfodiesterase, antagonista do receptor da endotelina, inibidor da renina ou modulador da miosina de músculo liso), um diurético (por exemplo, furosemida), um medicamento para arritmia, um anticoagulante (por exemplo, varfarina), um agente antitrombótico, um agente antiplaquetário ou qualquer combinação dos mesmos.

Bloqueadores de receptor de angiotensina II adequados (ARBs) podem incluir, por exemplo, A-81988, A-81282, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS-180560, BMS-184698, candesartana, candesartana cilexetila, CGP-38560A, CGP-48369, CGP-49870, CGP- 63170, CI-996, CV-11194, DA-2079, DE-3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, E-4177, elisartana, EMD-66397, EMD-73495, eprosartana, EXP-063, EXP-929, EXP-3174, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, GA-0056, HN-65021, HR-720, ICI-D6888, ICI- D7155, ICI-D8731, irbesartana, isoteolina, KRI-1177, KT3-671, KW- 3433, losartana, LR-B/057, L-158809, L-158978, L-159282, L-159874, L-161177, L-162154, L-163017, L-159689, L-162234, L-162441, L- 163007, LR-B/081, LR B087, LY-285434, LY-302289, LY-315995, LY- 235656, LY-301875, ME-3221, olmesartana, PD-150304, PD-123177, PD-123319, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, acetato de saralasina, S-8307, S-8308, SC-52458, saprisartana, saralasina, sarmesina, SL-91.0102, tasosartana, telmisartana, UP-269-6, U- 96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM- 31472,WK-1360, X-6803, valsartana, XH-148, XR-510, YM-358, ZD- 6888, ZD-7155, ZD-8731, e zolasartana. Em aspectos particulares, o agente terapêutico adicional pode ser um ARNI, como sacubitril/valsartana (Entresto®) ou um inibidor do cotransportador 2 de sódio-glicose (SGLT2), como empaglifozina (por exemplo, Jardiance®), dapagliflozina (por exemplo, Farxiga®) ou sotagliflozina. Em alguns aspectos, o indivíduo recebe uma medicação adicional para melhorar as condições cardiovasculares do indivíduo. A medicação adicional pode ser, por exemplo, um beta bloqueador, um diurético, um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE), um bloqueador do canal de cálcio, um bloqueador do receptor da angiotensina II, um antagonista do receptor mineralocorticoide, um ARNI, um inibidor RAAS ou medicamento para arritmia. Em aspectos particulares, o medicamento adicional é um ANRI, como sacubitril/valsartana ou um inibidor de SGLT2.

[00101] As composições farmacêuticas para a administração dos compostos de fórmula (I) ou seus sais ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis fornecidos neste documento podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos conhecidos na técnica de farmácia e distribuição de fármacos. Todos os métodos incluem a etapa de trazer o composto de fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um transportador contendo um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas uniformemente e intimamente trazendo o composto de fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um transportador líquido ou um transportador sólido finamente dividido ou ambos, e então, se necessário, moldando o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o composto de fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é geralmente incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado sobre a contratilidade miocárdica (por exemplo, para diminuir a frequentemente supranormal contratilidade sistólica em HCM) e/ou para melhorar o relaxamento ventricular esquerdo na diástole. Esse relaxamento melhorado pode aliviar os sintomas na cardiomiopatia hipertrófica e/ou outras etiologias de disfunção diastólica. As composições farmacêuticas podem, alternativamente ou adicionalmente, melhorar os efeitos da disfunção diastólica causando prejuízo do fluxo sanguíneo coronário, melhorando assim o último como um agente adjuvante na angina de peito e/ou doença isquêmica do coração. As composições farmacêuticas podem, alternativamente ou adicionalmente, conferir benefícios na remodelação ventricular esquerda salutar em HCM e/ou outras causas de hipertrofia ventricular esquerda devido ao volume crônico ou sobrecarga de pressão de, por exemplo, doença cardíaca valvular e/ou hipertensão sistêmica.

[00102] As composições farmacêuticas contendo o composto de fórmula (I), ou seu sal ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, podem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes, elixires, soluções, adesivo bucal, gel oral, goma de mascar, comprimidos para mastigar, pó efervescente e comprimidos efervescentes. As composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, antioxidantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Os comprimidos contêm o composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como celulose, dióxido de silício, óxido de alumínio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, glicose, manitol, sorbitol, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, PVP, celulose, PEG, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos, entericamente ou de outra forma, por técnicas conhecidas para atrasar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, assim, fornecer uma ação prolongada por um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, pode ser empregado. Eles também podem ser revestidos para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada.

[00103] As composições farmacêuticas para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina, tais como cápsulas de gelatina dura em que o composto de fórmula (I), ou seu sal ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o composto de fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite. Além disso, as emulsões podem ser preparadas com um ingrediente não miscível em água, como óleos e estabilizadas com tensoativos, como monodiglicerídeos, ésteres de PEG e similares.

[00104] As suspensões aquosas contêm o composto de fórmula (I), ou seu sal ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Esses excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidróxi- propilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes podem ser um fosfatídeo deocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polióxi-etileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etila, ou n- propila, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, como sacarose ou sacarina.

[00105] As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o composto de fórmula (I), ou seu sal ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral, como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha,

parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, tais como aqueles apresentados acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante como o ácido ascórbico.

[00106] Pós dispersíveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o composto de fórmula (I), ou seu sal ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e corantes, também podem estar presentes.

[00107] As composições farmacêuticas fornecidas neste documento também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Os agentes emulsionantes adequados podem ser gomas deocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos deocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano e condensação produtos dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e aromatizantes.

[00108] Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Essas formulações também podem conter um demulcente, um conservante e agentes aromatizantes e corantes. As soluções orais podem ser preparadas em combinação com, por exemplo, ciclodextrina, PEG e tensoativos.

[00109] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estérila. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando os agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estérila também pode ser uma solução ou suspensão injetável estérila em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, como o ácido oleico, encontram uso na preparação de injetáveis.

[00110] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou polimorfo aqui fornecidos também podem ser administrados na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas misturando o fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido à temperatura normal, mas líquido à temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Esses materiais incluem manteiga de cacau e polietileno glicóis. Além disso, os compostos podem ser administrados por via ocular por meio de soluções ou unguentos. Além disso, a distribuição transdérmica dos compostos em questão pode ser realizada por meio de adesivos iontoforéticos, e similares. Para uso tópico, cremes, unguentos, geleias, soluções ou suspensões, etc., contendo os compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis fornecidos aqui são empregados. Quando usado neste documento, a aplicação tópica também se destina a incluir o uso de colutórios e gargarejos.

[00111] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou polimorfo aqui fornecidos também podem ser acoplados a um transportador que é um polímero adequado para transportadores de fármacos direcionáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli- hidróxi-propil-metacrilamida-fenol, poli-hidroxietil-aspartamida-fenol ou óxido de polietileno-polilisina substituída com resíduos de palmitoila. Além disso, os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis fornecidos neste documento podem ser acoplados a um carreador que é um polímero biodegradável útil na obtenção de liberação controlada de uma fármaco, tal como ácido polilático, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido polilático e poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros reticulados ou em bloco anfipático de hidrogéis. Polímeros e matrizes poliméricas semipermeáveis podem ser formados em artigos moldados, tais como válvulas, stents, tubos, próteses e similares.

[00112] As mutações que levam a HCM causam perturbações significativas na mecânica da miosina. Essas mutações exercem seus efeitos por meio de mecanismos distintos, dependendo de suas localizações no gene da miosina. As mutações de HCM bem estudadas, R403Q e R453C, estão localizadas em diferentes seções do domínio motor e causam perturbações mecanísticas distintas que levam ao resultado comum de aumento da produção de força. Sem desejar ser limitado por qualquer teoria particular, acredita-se que os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis fornecidos neste documento podem se ligar diretamente às proteínas sarcoméricas mutantes e corrigir sua função aberrante, seja em cis (afetando a mesma função específica) ou em trans (alterando uma função complementar). Como tais, eles podem fornecer benefício terapêutico para pacientes com HCM ao neutralizar o relaxamento hipercontrátila e/ou prejudicado associado a esta doença.

[00113] Por conseguinte, a descrição fornece um método de tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM) ou um distúrbio cardíaco com uma ou mais características patofisiológicas associadas com HCM. O método inclui a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto aqui fornecido, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O método inclui a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto aqui fornecido, ou uma composição farmacêutica compreendendo o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona.

[00114] A descrição também fornece um método de tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM) ou um distúrbio cardíaco. O método inclui a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto aqui fornecido, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O método inclui a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz do polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5- metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona, ou uma composição farmacêutica compreendendo o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6- flúor-7-(2-flúor-

5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.

[00115] A disfunção diastólica está presente ou é uma característica importante de uma série de doenças, incluindo, mas não se limitando a, cardiomiopatia hipertrófica (HCM), insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF)-incluindo distúrbios de relaxamento ativo e distúrbios de rigidez da câmara (por exemplo, HFpEF diabética); cardiomiopatia isquêmica, vasculopatia de aloenxerto de transplante cardíaco, cardiomiopatia restritiva (por exemplo, mutações genéticas em uma ou mais proteínas sarcoméricas), cardiomiopatia inflamatória (por exemplo, Loefllers e EMF), cardiomiopatia infiltrativa (por exemplo, amiloide, sarcoide e XRT), doenças de armazenamento (por exemplo, hemocromatose, doença de de Fabry e de armazenamento de glicogênio, doença cardíaca congênita (por exemplo, RV sobrecarregado de pressão, Tetrologia de Fallot (por exemplo, disfunção diastólica pré-operatória e pós-operatória inicial) e doença cardíaca valvular (por exemplo, estenose aórtica).

[00116] A presente descrição fornece métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio cardíaco em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto, ou sal do mesmo, ou o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona aqui descrita. Em alguns aspectos, a disfunção diastólica é uma característica e/ou associada à doença ou distúrbio cardíaco. Por exemplo, a doença ou distúrbio cardíaco pode ser cardiomiopatia (por exemplo, cardiomiopatia hipertrófica), insuficiência cardíaca (por exemplo, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, insuficiência cardíaca com fração de ejeção de médio porte), doença valvular (por exemplo, estenose aórtica valvar), doença cardíaca congênita (por exemplo, tetralogia de Fallot), hipertrofia ventricular esquerda, angina de peito (por exemplo, angina de peito refratária) ou doença de Chagas. Em certos aspectos, uma fração de ejeção normal ou preservada (por exemplo, fração de ejeção maior ou igual a cerca de 50%) é uma característica da doença ou distúrbio cardíaco. Em alguns desses casos, as características da doença ou distúrbio cardíaco incluem uma fração de ejeção normal ou preservada e disfunção diastólica. Por exemplo, um indivíduo com necessidade de tratamento para a doença ou distúrbio cardíaco (por exemplo, HCM, HFpEF, estenose aórtica valvar) pode ter disfunção diastólica e uma fração de ejeção maior ou igual a cerca de 50%. Em certos aspectos, uma fração de ejeção moderada (por exemplo, fração de ejeção entre cerca de 40% e cerca de 50%) é uma característica da doença ou distúrbio cardíaco. Em alguns desses casos, um indivíduo com necessidade de tratamento para a doença ou distúrbio cardíaco pode ter uma fração de ejeção moderada e disfunção diastólica. Por exemplo, um indivíduo com necessidade de tratamento para a doença ou distúrbio cardíaco (por exemplo, insuficiência cardíaca com fração de ejeção de médio porte) pode ter disfunção diastólica e uma fração de ejeção entre cerca de 40% e cerca de 50%.

[00117] Em alguns aspectos, são fornecidos métodos para o tratamento da disfunção diastólica em um indivíduo em necessidade. Em alguns aspectos, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou sal do mesmo, ou o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenila)- 3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona ao indivíduo. Em alguns casos, a disfunção diastólica é disfunção diastólica do ventrículo esquerdo, disfunção diastólica do ventrículo direito ou ambas. A disfunção diastólica pode ser crônica, estável ou aguda. Em alguns aspectos, o indivíduo com necessidade de tratamento para disfunção diastólica pode estar sofrendo de uma ou mais doenças ou distúrbios selecionados do grupo que consiste em cardiomiopatia hipertrófica (por exemplo, oHCM, nHCM), cardiomiopatia restritiva, insuficiência cardíaca (por exemplo, HFpEF, HFpEF diabética, HFmrEF), cardiomiopatia infiltrativa (por exemplo, devido a amiloidose, sarcoidose e/ou terapia de raios X), cardiomiopatia inflamatória (por exemplo, endocardite de Loeffler, fibrose endomiocárdica), hemocromatose, doença de Fabry, doença de armazenamento de glicogênio, doença cardíaca congênita (por exemplo, tetralogia de Fallot), doença cardíaca valvular (por exemplo, estenose aórtica), hipertrofia ventricular esquerda (por exemplo, devido a regurgitação mitral, estenose aórtica, regurgitação aórtica e/ou hipertensão sistêmica crônica), hipertensão (por exemplo, crônica, sistêmica), Doença de Chagas e angina de peito (por exemplo, angina de peito refratária). Em certos aspectos, o indivíduo com necessidade de tratamento para disfunção diastólica pode estar sofrendo de uma ou mais doenças ou distúrbios selecionados do grupo que consiste em cardiomiopatia hipertrófica (por exemplo, oHCM, nHCM), insuficiência cardíaca (por exemplo, HFpEF, HFpEF diabética, HFmrEF), doença cardíaca valvular (por exemplo, estenose aórtica), doença cardíaca congênita (por exemplo, tetralogia de Fallot) e hipertrofia ventricular esquerda (por exemplo, devido a regurgitação mitral, estenose aórtica, regurgitação aórtica e/ou hipertensão sistêmica crônica). Em alguns aspectos, o indivíduo com necessidade de tratamento para disfunção diastólica pode ter sido submetido a um ou mais procedimentos cirúrgicos.

Por exemplo, o indivíduo pode ter sido submetido a cirurgia de substituição da válvula (por exemplo, substituição cirúrgica da válvula aórtica, substituição transcateter da válvula aórtica) e/ou cirurgia corretiva para uma doença cardíaca congênita, como a tetralogia de Fallot.

Em alguns aspectos, o indivíduo que necessita de tratamento para disfunção diastólica pode ser uma válvula cardíaca artificial (por exemplo, válvula aórtica artificial). Em alguns casos, o indivíduo com necessidade de tratamento para disfunção diastólica tem disfunção diastólica pós- operatória. Por exemplo, o indivíduo pode ter disfunção diastólica pós- operatória (por exemplo, disfunção diastólica do ventrículo direito) após cirurgia corretiva para um distúrbio congênito (por exemplo, tetralogia de Fallot). Em alguns casos, o indivíduo com necessidade de tratamento para disfunção diastólica tem uma fração de ejeção normal ou preservada. Em outros casos, o indivíduo com necessidade de tratamento para disfunção diastólica tem uma fração de ejeção moderada.

[00118] Em alguns aspectos, são fornecidos métodos para o tratamento de uma cardiomiopatia (por exemplo, hipertrófica) em um indivíduo em necessidade. Em certos aspectos, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou sal do mesmo, ou o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6- flúor-7-(2-flúor-5-metilfenila)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona ao indivíduo. Exemplos não limitativos de cardiomiopatias que podem ser tratadas usando os compostos descritos neste documento incluem cardiomiopatia hipertrófica (por exemplo, cardiomiopatia obstrutiva, cardiomiopatia não obstrutiva), cardiomiopatia restritiva, cardiomiopatia infiltrativa (por exemplo, com disfunção diastólica) e cardiomiopatia inflamatória (por exemplo, com Disfunção diastólica). Em alguns aspectos, a cardiomiopatia é cardiomiopatia hipertrófica. Em alguns casos, a cardiomiopatia hipertrófica é nHCM. O método pode compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou sal do mesmo, ou o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7- (2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido

[2,3-d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona para um indivíduo em necessidade de tratamento para nHCM. O indivíduo com necessidade de tratamento para nHCM pode ter insuficiência cardíaca NYHA classe II, III ou IV. Em outros casos, a cardiomiopatia hipertrófica é oHCM. O método pode compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou sal do mesmo, ou o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3 -(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona para um indivíduo em necessidade de tratamento para oHCM. O indivíduo com necessidade de tratamento para oHCM pode ter insuficiência cardíaca NYHA classe II, III ou IV.

[00119] Em alguns aspectos, a cardiomiopatia é uma cardiomiopatia restritiva. O método pode compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou sal do mesmo, ou o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5- metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona para um indivíduo em necessidade de tratamento para restrição cardiomiopatia. Em alguns aspectos, a cardiomiopatia restritiva pode ser devida a, por exemplo, uma ou mais mutações (por exemplo, mutação de gene) em uma proteína sarcomérica. Em alguns aspectos, a cardiomiopatia é cardiomiopatia infiltrativa. A cardiomiopatia infiltrativa pode ser decorrente de amiloidose, sarcoidose e/ou terapia de raios X. Em alguns casos, uma característica da cardiomiopatia infiltrativa pode ser disfunção diastólica. O método de tratamento da cardiomiopatia infiltrativa pode compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou seu sal, ou o polimorfo de Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8- tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona para um indivíduo em necessidade do mesmo. Em alguns aspectos, a cardiomiopatia é cardiomiopatia inflamatória. Os exemplos não limitativos de cardiomiopatia inflamatória incluem endocardite de Loeffler e fibrose endomiocárdica. Em alguns casos, uma característica da cardiomiopatia inflamatória pode ser disfunção diastólica. O método de tratamento da cardiomiopatia inflamatória pode compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou seu sal, ou o polimorfo de Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor- 5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d] pirimidina-2,4(1H,3H)-diona para um indivíduo em necessidade do mesmo.

[00120] Em alguns aspectos, são fornecidos métodos para tratar a insuficiência cardíaca (por exemplo, HFpEF, HFmrEF) em um indivíduo em necessidade. O método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou sal do mesmo, ou o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5- metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona ao indivíduo. A insuficiência cardíaca pode ser insuficiência cardíaca esquerda, insuficiência cardíaca direita ou ambas. A insuficiência cardíaca pode ser crônica, estável ou aguda. O indivíduo que necessita de tratamento para insuficiência cardíaca pode ter insuficiência cardíaca classe II, III ou IV da NYHA. Exemplos não limitativos de insuficiência cardíaca que podem ser tratados usando os compostos aqui descritos incluem HFpEF, HFpEF diabética e HFmrEF. Em alguns aspectos, a insuficiência cardíaca é HFpEF. Em alguns casos, o indivíduo com necessidade de tratamento para HFpEF pode ter contratilidade normal ou elevada (por exemplo, conforme medido por ecocardiograma). Em alguns casos, o indivíduo com necessidade de tratamento para HFpEF pode ter uma deformação longitudinal global anormal (por exemplo, menos de -15%). Em certos aspectos, o indivíduo com necessidade de tratamento para HFpEF pode sofrer de diabetes (tipo I, tipo II) e/ou doença valvar (por exemplo, estenose aórtica). Em alguns casos, o indivíduo com necessidade de tratamento para HFpEF pode ter uma válvula artificial (por exemplo, válvula aórtica) devido a doença valvular (por exemplo, estenose aórtica). Um método de tratamento de HFpEF (por exemplo, HFpEF diabética) em um indivíduo em necessidade pode compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou seu sal, ou o polimorfo de Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona ao indivíduo. Em alguns casos, a insuficiência cardíaca é HFmrEF. O método pode compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou sal do mesmo, ou o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona para um indivíduo em necessidade de tratamento para HFmrEF. O indivíduo com necessidade de tratamento para HFmrEF pode ter insuficiência cardíaca NYHA classe II, III ou IV.

[00121] Em alguns aspectos, são fornecidos métodos para o tratamento da hipertrofia ventricular esquerda em um indivíduo em necessidade. O método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou sal do mesmo, ou o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona ao indivíduo. Em alguns aspectos, o indivíduo que necessita de tratamento para hipertrofia ventricular esquerda tem uma espessura anormal da parede ventricular esquerda. A espessura da parede do ventrículo esquerdo no indivíduo pode ser maior que o normal, mas menor que um critério diagnóstico para cardiomiopatia hipertrófica. Por exemplo, o indivíduo que necessita de tratamento para hipertrofia ventricular esquerda pode ter uma espessura da parede ventricular esquerda maior que cerca de 10 mm (por exemplo, maior que cerca de 11 mm) e menor que cerca de 15 mm (por exemplo, menor ou igual a cerca de 14 mm, menor ou igual a cerca de 13 mm). Em alguns aspectos, o indivíduo com necessidade de tratamento para hipertrofia ventricular esquerda tem hipertrofia ventricular esquerda na ausência de cardiomiopatia hipertrófica. Em certos aspectos, o indivíduo com necessidade de tratamento para hipertrofia ventricular esquerda pode sofrer de hipertensão (por exemplo, crônica e/ou sistêmica). Em alguns aspectos, a hipertrofia ventricular esquerda pode ser devido a, por exemplo, regurgitação mitral crônica, regurgitação aórtica crônica, estenose aórtica crônica e/ou hipertensão sistêmica crônica.

[00122] Outros fatores determinantes para o diagnóstico de disfunção diastólica usando ecocardiografia são descritos em J Am Soc Echocardiogr. 29 (4): 277-314 (2016), cujos conteúdos são aqui incorporados para todos os fins.

[00123] Indivíduos com necessidade de tratamento para disfunção diastólica incluem indivíduos de uma população de pacientes com cardiomiopatia hipertrófica não obstrutiva (nHCM), ou indivíduos com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF). Os indivíduos com necessidade de tratamento para disfunção diastólica incluem indivíduos que exibem rigidez do ventrículo esquerdo medida por ecocardiografia ou rigidez do ventrículo esquerdo medida por ressonância magnética cardíaca.

[00124] Em alguns aspectos, o indivíduo em necessidade é de uma população de pacientes com HFpEF.

[00125] A descrição também fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em insuficiência cardíaca diastólica (por exemplo, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada), doença cardíaca isquêmica, angina de peito e cardiomiopatia restritiva, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade desta, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00126] Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados como uma monoterapia ou terapia de combinação. Em terapia de combinação, um composto de fórmula (I) é usado em combinação com um regime de terapia adicional, por exemplo, uma terapia padrão de cuidado (SOC) para a condição cardíaca do indivíduo ou outra terapia útil para o tratamento da doença ou distúrbio relevante. O agente terapêutico adicional pode ser administrado por uma via e em uma quantidade comumente usada para o referido agente ou em uma quantidade reduzida, e pode ser administrado simultaneamente, sequencialmente ou simultaneamente com um composto de fórmula (I).

[00127] Em certos aspectos, um composto de fórmula (I) é administrado no topo do SOC para uma condição de disfunção diastólica, como insuficiência cardíaca diastólica. Em outros aspectos, o indivíduo recebe, além do composto de fórmula (I), outro agente terapêutico, como um beta-bloqueador, um inibidor de RAAS (por exemplo, um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE), um antagonista do receptor de angiotensina, tal como um bloqueador do receptor da angiotensina II), um inibidor da neprilisina do receptor da angiotensina (ARNI) (por exemplo, sacubitrila/valsartana), um antagonista do receptor mineralocorticoide (por exemplo, um inibidor da aldosterona, como um diurético poupador de potássio, como eplerenona, espironolactona ou canrenona), uma fármaco para baixar o colesterol (por exemplo, uma estatina), um inibidor da endopeptidase neutra (NEPi), um agente inotrópico positivo (por exemplo, digoxina, pimobendano, um agonista do receptor beta adrenérgico como a dobutamina, um inibidor da fosfodiesterase (PDE)-3 como milrinona, ou um agente sensibilizador de cálcio, como levosimendana), potássio ou magnésio, um inibidor da pró-proteína convertase subtilisina quexina tipo 9 (PCSK9), um vasodilatador (por exemplo, um bloqueador do canal de cálcio, inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de endotelina, inibidor de renina ou modulador de miosina de músculo liso), um diurético (por exemplo, furosemida), um medicamento para arritmia, um anticoagulante (por exemplo, varfarina), um agente antitrombótico, um agente antiplaquetário ou qualquer combinação dos mesmos.

[00128] ARBs adequados podem incluir, por exemplo, A-81988, A- 81282, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS-180560, BMS-184698, candesartana, candesartana cilexetila, CGP-38560A, CGP-48369, CGP-49870, CGP-63170, CI-996, CV-11194, DA-2079, DE-3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, E-4177, elisartana, EMD-66397, EMD- 73495, eprosartana, EXP-063, EXP-929, EXP-3174, EXP-6155, EXP- 6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, GA-0056, HN-65021, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, irbesartana, isoteolina, KRI-1177, KT3-671, KW-3433, losartana, LR-B/057, L-158809, L-158978, L- 159282, L-159874, L-161177, L-162154, L-163017, L-159689, L- 162234, L-162441, L-163007, LR-B/081, LR B087, LY-285434, LY- 302289, LY-315995, LY-235656, LY-301875, ME-3221, olmesartana, PD-150304, PD-123177, PD-123319, RG-13647, RWJ-38970, RWJ- 46458, acetato de saralasina, S-8307, S-8308, SC-52458, saprisartana, saralasina, sarmesina, SL-91.0102, tasosartana, telmisartana, UP-269-6, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472,WK-1360, X-6803, valsartana, XH-148, XR-

510, YM-358, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, e zolasartana. Em aspectos específicos, o agente terapêutico adicional pode ser um ARNI, como sacubitril/valsartana (Entresto®) ou um inibidor do cotransportador 2 de sódio-glicose (SGLT2), como empaglifozina (por exemplo, Jardiance®), dapagliflozina (por exemplo, Farxiga®), ou sotagliflozina. Em alguns aspectos, o indivíduo recebe uma medicação adicional para melhorar as condições cardiovasculares do indivíduo. A medicação adicional pode ser, por exemplo, um beta bloqueador, um diurético, um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE), um bloqueador do canal de cálcio, um bloqueador do receptor da angiotensina II, um antagonista do receptor mineralocorticoide, um ARNI, um inibidor RAAS ou medicamento para arritmia. Em aspectos particulares, a medicação adicional é um ANRI, como sacubitril/valsartana ou um inibidor de SGLT2. Ainda em outro aspecto, um indivíduo sendo tratado para insuficiência cardíaca com um composto de fórmula (I) também está sendo tratado com um ARNI, um beta bloqueador e um MRA.

[00129] A descrição também fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em insuficiência cardíaca diastólica (por exemplo, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada), doença cardíaca isquêmica, angina de peito e cardiomiopatia restritiva, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade eficaz do polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)- diona. A descrição também fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em insuficiência cardíaca diastólica (por exemplo, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada), doença cardíaca isquêmica, angina de peito e cardiomiopatia restritiva, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8- tetra-hidropir ido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona.

[00130] O polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5- metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona pode ser administrada como uma monoterapia ou terapia de combinação. Em terapia de combinação, o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)- diona é usado em combinação com um regime de terapia adicional, por exemplo, uma terapia padrão de cuidado (SOC) para a condição cardíaca do indivíduo ou outra terapia útil para tratar a doença ou distúrbio relevante. O agente terapêutico adicional pode ser administrado por uma via e em uma quantidade comumente usada para o referido agente ou em uma quantidade reduzida e pode ser administrado simultaneamente, sequencialmente ou simultaneamente com o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor- 7-(2-flúor-5-metilfenil)- 3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona. Em certos aspectos, o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7, 8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona é administrado no topo do SOC para uma condição de disfunção diastólica, como insuficiência cardíaca diastólica. Em outros aspectos, o indivíduo é dado, além do polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5- metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona, outro agente terapêutico, como um beta-bloqueador, um inibidor RAAS (por exemplo, um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE), um antagonista do receptor da angiotensina, como um bloqueador do receptor da angiotensina II),

um inibidor da neprilisina do receptor da angiotensina (ARNI) (por exemplo, sacubitrila/valsartana), um antagonista do receptor de mineralocorticoide (por exemplo, um inibidor da aldosterona, como um potássio- poupando diuréticos, como eplerenona, espironolactona ou canrenona), um medicamento para baixar o colesterol (por exemplo, uma estatina), um inibidor de endopeptidase neutro (NEPi), um agente inotrópico positivo (por exemplo, digoxina, pimobendano, um agonista do receptor beta adrenérgico como a dobutamina, um inibidor de fosfodiesterase (PDE)-3, como milrinona, ou um agente sensibilizador de cálcio, como levosimendana), potássio ou magnésio, um inibidor da pró-proteína convertase subtilisina quexina tipo 9 (PCSK9), um vasodilatador (por exemplo, um bloqueador de canal de cálcio, inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de endotelina, inibidor de renina ou modulador de miosina de músculo liso), um diurético (por exemplo, furosemida), um medicamento para arritmia, um anticoagulante (por exemplo, varfarina), um agente antitrombótico, um agente antiplaquetário ou qualquer combinação dos mesmos.

ARBs adequados são fornecidos aqui (vide supra). Em aspectos particulares, o agente terapêutico adicional pode ser um ARNI, como sacubitril/valsartana (Entresto®) ou um inibidor do cotransportador 2 de sódio-glicose (SGLT2), como empaglifozin (por exemplo, Jardiance®), dapagliflozina (por exemplo, Farxiga®) ou sotagliflozina.

Em alguns aspectos, juntamente com a administração do polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona, o indivíduo recebe uma medicação adicional para melhorar as condições cardiovasculares no indivíduo.

A medicação adicional pode ser, por exemplo, um beta bloqueador, um diurético, um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE), um bloqueador do canal de cálcio, um bloqueador do receptor da angiotensina II, um antagonista do receptor mineralocorticoide, um ARNI, um inibidor RAAS ou medicamento para arritmia. Em aspectos particulares, a medicação adicional é um ANRI, como sacubitril/valsartana ou um inibidor de SGLT2. Em ainda outro aspecto, um indivíduo sendo tratado para insuficiência cardíaca com o polimorfo Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2- flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-dione também está sendo tratada com um ARNI, um beta bloqueador e um MRA.

[00131] A descrição também fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio caracterizado por hipertrofia ventricular esquerda (por exemplo, devido ao volume ou sobrecarga de pressão), a referida doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica e hipertensão sistêmica crônica, combinado com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária de sobrecarga de volume ou pressão, incluindo reparo/substituição de válvula ou terapia anti-hipertensiva eficaz, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A descrição também fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio caracterizado por hipertrofia ventricular esquerda (por exemplo, devido ao volume ou sobrecarga de pressão), a referida doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica e hipertensão sistêmica crônica, combinado com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária de sobrecarga de volume ou pressão, incluindo reparo/substituição de válvula ou terapia anti-hipertensiva eficaz, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00132] A descrição também fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio caracterizado por hipertrofia ventricular esquerda (por exemplo, devido ao volume ou sobrecarga de pressão), a referida doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica e hipertensão sistêmica crônica, combinado com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária de sobrecarga de volume ou pressão, incluindo reparo/substituição de válvula ou terapia anti-hipertensiva eficaz, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz do polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2- flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A descrição também fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio caracterizado por hipertrofia ventricular esquerda (por exemplo, devido ao volume ou sobrecarga de pressão), a referida doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica e hipertensão sistêmica crônica, combinado com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária de sobrecarga de volume ou pressão, incluindo reparo/substituição de válvula ou terapia anti-hipertensiva eficaz, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8- tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.

[00133] A descrição também fornece um método de tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM), ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica associada com HCM), compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

combinado com (1) terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neuro- hormonal do coração e tentativa de prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs), β-bloqueadores, antagonistas do receptor de aldosterona ou inibidores da endopeptidase neural); (2) terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor da fosfodiesterase milrinona); e/ou (3) terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós-carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores de canais de cálcio, inibidores de fosfodiesterase, antagonistas do receptor de endotelina, inibidores de renina ou moduladores de miosina do músculo liso).

[00134] A descrição também fornece um método de tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM), ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica associada com HCM), compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, combinado com (1) terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neuro-hormonal do coração e tentativa de prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs), β-bloqueadores, antagonistas do receptor de aldosterona ou inibidores da endopeptidase neural); (2) terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor da fosfodiesterase milrinona); e/ou (3) terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós- carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, antagonistas do receptor da endotelina, inibidores da renina ou moduladores de miosina do músculo liso).

[00135] A descrição também fornece um método de tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM) ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica associada com HCM), compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz do polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona, combinada com (1) terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por diminuir a estimulação neuro-hormonal do coração e tentar prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, receptor de angiotensina bloqueadores (ARBs), β-bloqueadores, antagonistas do receptor de aldosterona ou inibidores da endopeptidase neural); (2) terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor da fosfodiesterase milrinona); e/ou (3) terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós- carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores de canais de cálcio, inibidores de fosfodiesterase, antagonistas do receptor de endotelina, inibidores de renina ou moduladores de miosina do músculo liso).

[00136] A descrição também fornece um método de tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM), ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica associada com HCM), compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende a Forma 1 polimorfo de (6S,7S)-6-flúor- 7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido [2,3-d] pirimidina-2,4(1H,3H)-diona, combinada com (1) terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neuro-hormonal do coração e tentativa de prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, ACE inibidores, bloqueadores do receptor da angiotensina (ARBs), β-bloqueadores, antagonistas do receptor da aldosterona ou inibidores da endopeptidase neural); (2) terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor da fosfodiesterase milrinona); e/ou (3) terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós- carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores de canais de cálcio, inibidores de fosfodiesterase, antagonistas do receptor de endotelina, inibidores de renina ou moduladores de miosina do músculo liso).

[00137] A descrição também fornece um composto de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso como medicamento. A descrição também fornece uma composição farmacêutica compreen- dendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como medicamento. A descrição também fornece o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor- 5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona para uso como um medicamento. A descrição também fornece uma composição farmacêutica que compreende o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5- metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona, para uso como um medicamento.

[00138] A descrição também fornece um composto de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de cardiomiopatia hipertrófica ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica de HCM). A descrição também fornece um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de cardiomiopatia hipertrófica ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica de HCM). A descrição também fornece o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona, para uso no tratamento de cardiomiopatia hipertrófica ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica de HCM). A descrição também fornece uma composição farmacêutica que compreende o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona, para uso no tratamento de cardiomiopatia hipertrófica ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica de HCM).

[00139] A descrição também fornece um composto de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em insuficiência cardíaca diastólica (por exemplo, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada), doença isquêmica do coração, angina de peito e cardiomiopatia restritiva. A descrição também fornece um composto de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em insuficiência cardíaca diastólica (por exemplo, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada), cardiopatia isquêmica, angina de peito e cardiomiopatia restritiva. A descrição também fornece o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)- diona, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em insuficiência cardíaca diastólica (por exemplo, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada), doença isquêmica do coração, angina de peito e cardiomiopatia restritiva. A descrição também fornece uma composição farmacêutica que compreende o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor- 5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em insuficiência cardíaca diastólica (por exemplo, coração insuficiência com fração de ejeção preservada), doença isquêmica do coração, angina de peito e cardiomiopatia restritiva.

[00140] A descrição também fornece um composto de fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença ou distúrbio caracterizado por hipertrofia ventricular esquerda (por exemplo, devido ao volume ou sobrecarga de pressão), a referida doença ou distúrbio selecionado do grupo consistindo em regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica e hipertensão sistêmica crônica; em que o composto é para uso em combinação com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária de sobrecarga de volume ou pressão, incluindo reparo/substituição de válvula ou terapia anti-hipertensiva eficaz. A descrição também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença ou distúrbio caracterizado por hipertrofia ventricular esquerda (por exemplo, devido a sobrecarga de volume ou pressão), a referida doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica e hipertensão sistêmica crônica; em que o composto é para uso em combinação com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária de sobrecarga de volume ou pressão, incluindo reparo/substituição de válvula ou terapia anti-hipertensiva eficaz. A descrição também fornece o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)- diona, para uso no tratamento de doença ou distúrbio caracterizado por hipertrofia ventricular esquerda (por exemplo, devido a sobrecarga de volume ou pressão), a referida doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica e hipertensão sistêmica crônica; em que o composto é para uso em combinação com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária de sobrecarga de volume ou pressão, incluindo reparo/substituição de válvula ou terapia anti-hipertensiva eficaz. A descrição também fornece uma composição farmacêutica que compreende o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5- metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona, para uso no tratamento de doença ou distúrbio caracterizado por hipertrofia ventricular esquerda (por exemplo, devido a sobrecarga de volume ou pressão), a referida doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica e hipertensão sistêmica crônica; em que o composto é para uso em combinação com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária de sobrecarga de volume ou pressão, incluindo reparo/substituição de válvula ou terapia anti-hipertensiva eficaz.

[00141] A descrição também fornece um composto de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM), ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica associada com HCM), em que o composto é para uso em combinação com (1) terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neuro-hormonal do coração e tentativa de prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs), β- bloqueadores, antagonistas do receptor de aldosterona ou inibidores da endopeptidase neural); (2) terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor da fosfodiesterase milrinona); e/ou (3) terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós- carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores de canais de cálcio, inibidores de fosfodiesterase, antagonistas do receptor de endotelina, inibidores de renina ou moduladores de miosina do músculo liso). A descrição também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM) ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica associada a HCM), em que o composto é para uso em combinação com (1) terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neuro- hormonal do coração e tentativa de prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs), β-bloqueadores, antagonistas do receptor de aldosterona ou inibidores da endopeptidase neural); (2) terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor da fosfodiesterase milrinona); e/ou (3) terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós-carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores de canais de cálcio, inibidores de fosfodiesterase, antagonistas do receptor de endotelina, inibidores de renina ou moduladores de miosina do músculo liso).

[00142] A descrição também fornece o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7, 8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona, para uso no tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM) ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica associada com HCM), em que o composto é para uso em combinação com terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neuro- hormonal do coração e tentativa de prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs), β -bloqueadores, antagonistas do receptor de aldosterona ou inibidores da endopeptidase neural); terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor de fosfodiesterase milrinona); e/ou terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós-carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, antagonistas do receptor da endotelina, inibidores da renina ou moduladores da miosina do músculo liso). A descrição também fornece uma composição farmacêutica que compreende o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5- metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimi- dina-2,4(1H,3H)-diona, para uso no tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM), ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco tendo uma característica patofisiológica associada à HCM), em que o composto é para uso em combinação com terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neuro-hormonal do coração e tentativa de prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs), β-bloqueadores, aldosterona antagonistas do receptor ou inibidores da endopeptidase neural); terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor de fosfodiesterase milrinona); e/ou terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós-carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, antagonistas do receptor da endotelina, inibidores da renina ou moduladores da miosina do músculo liso).

[00143] A descrição também fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento. A descrição também fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento. A descrição também fornece o uso do polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona para a fabricação de um medicamento. A descrição também fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona para a fabricação de um medicamento.

[00144] A descrição também fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de cardiomiopatia hipertrófica ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica de HCM). A descrição também fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de cardiomiopatia hipertrófica ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica da HCM). A descrição também fornece um uso do polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5- metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de cardiomiopatia hipertrófica ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco tendo uma característica patofisiológica da HCM). A descrição também fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8- tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de cardiomiopatia hipertrófica ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica de HCM).

[00145] A descrição também fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em insuficiência cardíaca diastólica (por exemplo, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada), cardiopatia isquêmica, angina de peito e cardiomiopatia restritiva. A descrição também fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em insuficiência cardíaca diastólica (para exemplo, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada), doença isquêmica do coração, angina de peito e cardiomiopatia restritiva. A descrição também fornece um uso do polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)- diona, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em insuficiência cardíaca diastólica (por exemplo, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada), doença isquêmica do coração, angina de peito e cardiomiopatia restritiva. A descrição também fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)- diona, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em insuficiência cardíaca diastólica (por exemplo, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada), doença cardíaca isquêmica, angina de peito e cardiomiopatia restritiva.

[00146] A descrição também fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável para a fabricação de um medicamento para o tratamento de hipertrofia ventricular esquerda (por exemplo, devido a sobrecarga de volume ou pressão), a referida doença ou distúrbio selecionado a partir grupo que consiste em regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica e hipertensão sistêmica crônica; em conjunto com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária de sobrecarga de volume ou pressão, incluindo reparo/substituição de válvula ou terapia anti-hipertensiva eficaz.

A descrição também fornece o uso de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de hipertrofia ventricular esquerda (por exemplo, devido a sobrecarga de volume ou pressão), a referida doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica e hipertensão sistêmica crônica; em conjunto com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária de sobrecarga de volume ou pressão, incluindo reparo/substituição de válvula ou terapia anti-hipertensiva eficaz.

A descrição também fornece um uso do polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5- metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]piri- midina-2,4(1H,3H)-diona para a fabricação de um medicamento para o tratamento de hipertrofia ventricular esquerda (por exemplo, devido a sobrecarga de volume ou pressão), disse doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica e hipertensão sistêmica crônica; em conjunto com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária de sobrecarga de volume ou pressão, incluindo reparo/substituição de válvula ou terapia anti-hipertensiva eficaz.

A descrição também fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)- diona, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de hipertrofia ventricular esquerda (por exemplo, devido ao volume ou sobrecarga de pressão), a referida doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica e hipertensão sistêmica crônica; em conjunto com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária de sobrecarga de volume ou pressão, incluindo reparo/substituição de válvula ou terapia anti-hipertensiva eficaz.

[00147] A descrição também fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM), ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica associada com HCM), combinado com terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neuro- hormonal do coração e tentativa de prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs), β-bloqueadores, antagonistas do receptor de aldosterona, ou inibidores da endopeptidase neural); terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor de fosfodiesterase milrinona); e/ou terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós-carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, antagonistas do receptor da endotelina, inibidores da renina ou moduladores da miosina do músculo liso). A descrição também fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM), ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, uma doença cardíaca distúrbio com uma característica patofisiológica associada com HCM), combinado com terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neuro-hormonal do coração e tentativa de prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs), β-bloqueadores, antagonistas do receptor de aldosterona ou inibidores da endopeptidase neural); terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor de fosfodiesterase milrinona); e/ou terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós- carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, antagonistas do receptor da endotelina, inibidores da renina ou moduladores da miosina do músculo liso).

[00148] A descrição também fornece um uso do polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona para a fabricação de um medicamento para o tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM), ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco distúrbio com uma característica patofisiológica associada com HCM), combinado com terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neuro-hormonal do coração e tentativa de prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs), β-bloqueadores, antagonistas do receptor de aldosterona ou inibidores da endopeptidase neural); terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor de fosfodiesterase milrinona); e/ou terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós-carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, antagonistas do receptor da endotelina, inibidores da renina ou moduladores da miosina do músculo liso). A descrição também fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6- flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM), ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica associada com HCM), combinado com terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por diminuir a estimulação neuro-hormonal do coração e tentar prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs), β-bloqueadores, antagonistas do receptor de aldosterona ou inibidores da endopeptidase neural); terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor de fosfodiesterase milrinona); e/ou terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós-carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, antagonistas do receptor da endotelina, inibidores da renina ou moduladores da miosina do músculo liso).

[00149] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem alterar a história natural da HCM e outras doenças em vez de meramente sintomas paliativos. Polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona pode alterar a história natural da HCM e de outras doenças, em vez de apenas atenuar os sintomas. Os mecanismos que conferem benefício clínico aos pacientes com HCM podem se estender a pacientes com outras formas de doença cardíaca que compartilham fisiopatologia semelhante, com ou sem influência genética demonstrável. Por exemplo, um tratamento eficaz para HCM, ao melhorar o relaxamento ventricular durante a diástole, também pode ser eficaz em uma população mais ampla caracterizada por disfunção diastólica.

Os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ter como alvo específico as causas raízes das condições ou agir sobre outras vias a jusante.

Polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6- flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona pode ser usada para direcionar especificamente as causas raízes das condições ou agir sobre outras vias a jusante.

Consequentemente, os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem conferir benefícios a pacientes que sofrem de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, doença cardíaca isquêmica, angina de peito ou cardiomiopatia restritiva.

Por conseguinte, o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona também pode conferir benefício a pacientes que sofrem de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, doença cardíaca isquêmica, angina de peito ou cardiomiopatia restritiva.

Os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem promover a remodelação ventricular salutar da hipertrofia ventricular esquerda devido à sobrecarga de volume ou pressão; por exemplo, regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica ou hipertensão sistêmica crônica; em conjunto com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária da sobrecarga de volume ou pressão (reparação/substituição da válvula, terapia anti- hipertensiva eficaz). Polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor- 5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido [2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona também pode promover a remodelação ventricular salutar da hipertrofia ventricular esquerda devido à sobrecarga de volume ou pressão; por exemplo, regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica ou hipertensão sistêmica crônica; em conjunto com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária da sobrecarga de volume ou pressão (reparação/substituição da válvula, terapia anti-hipertensiva eficaz). Ao reduzir a pressão de carga do ventrículo esquerdo, os compostos podem reduzir o risco de edema pulmonar e insuficiência respiratória.

Reduzir ou eliminar a regurgitação mitral funcional e/ou diminuir as pressões atriais esquerdas pode reduzir o risco de fibrilação atrial paroxística ou permanente e, com isso, reduzir o risco concomitante de complicações tromboembólicas arteriais, incluindo, mas não se limitando a acidente vascular cerebral arterial embólico.

Reduzir ou eliminar a obstrução do fluxo ventricular esquerdo dinâmica e/ou estática pode reduzir a probabilidade de necessidade de terapia de redução septal, cirúrgica ou percutânea, com seus riscos concomitantes de complicações de curto e longo prazo.

Os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem reduzir a gravidade do estado isquêmico crônico associado com HCM e, assim, reduzir o risco de Morte Súbita Cardíaca (SCD) ou seu equivalente em pacientes com cardioversor-desfibrilador implantável (frequente e/ou descargas repetidas do CDI) e/ou a necessidade de medicamentos antiarrítmicos potencialmente tóxicos.

Polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2- flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona pode reduzir a gravidade do estado isquêmico crônico associado à HCM e, assim, reduzir o risco de morte cardíaca súbita (SCD) ou seu equivalente em pacientes com cardioversor implantável - desfibriladores (descargas frequentes e/ou repetidas do CDI) e/ou necessidade de medicamentos antiarrítmicos potencialmente tóxicos.

Os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser valiosos na redução ou eliminação da necessidade de medicamentos concomitantes com suas toxicidades potenciais concomitantes, interações medicamentosas e/ou efeitos colaterais. Polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2- flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona pode ser valiosa na redução ou eliminação da necessidade de medicamentos concomitantes com suas toxicidades potenciais concomitantes, interações medicamentosas e/ou efeitos colaterais. Os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem reduzir a fibrose miocárdica intersticial e/ou retardar a progressão, parada ou hipertrofia ventricular esquerda reversa. Polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor- 5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona pode reduzir a fibrose miocárdica intersticial e/ou retardar a progressão, parada ou reversão da hipertrofia ventricular esquerda.

[00150] Dependendo da doença a ser tratada e da condição do indivíduo, os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis fornecidos neste documento podem ser administrados por via oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injeção intracisternal ou infusão subcutânea injeção ou implante), por implantação (por exemplo, como quando o composto é acoplado a um dispositivo de stent), por spray de inalação, vias de administração nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica e pode ser formulado, sozinho ou em conjunto, em formulações de unidades de dosagem adequadas contendo veículos convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, adjuvantes e veículos apropriados para cada via de administração.

[00151] Dependendo da doença a ser tratada e da condição do indivíduo, o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metil- fenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-

2,4(1H,3H)-diona aqui fornecida pode ser administrada por via oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injeção intracisternal ou infusão, injeção subcutânea ou implante), por implantação (por exemplo, como quando o composto é acoplado a um dispositivo de stent), por spray de inalação, via nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica de administração e pode ser formulado, sozinhos ou em conjunto, em formulações de unidade de dosagem adequadas contendo transportadores, adjuvantes e veículos convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis apropriados para cada via de administração.

[00152] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuti- camente aceitáveis, ou composições farmacêuticas compreendendo compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, de preferência uma ou duas vezes por dia. Polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona, ou composições farmacêuticas compreendendo o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona, pode ser administrado em um regime de 1 a 4 vezes por dia, de preferência uma ou duas vezes por dia.

[00153] Será entendido, no entanto, que o nível de dose específica e a frequência de dosagem para qualquer paciente em particular podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico, ou sal farmaceuticamente aceitável, empregado, a estabilidade metabólica e duração da ação desse composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a idade, peso corporal, características hereditárias, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, bem como o modo e o tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e o gravidade da condição particular para o indivíduo em terapia.

[00154] Os compostos de fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (I) e/ou composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser usados em combinação com outros fármacos que são usadas no tratamento, prevenção, supressão ou melhoria das doenças ou condições para cujos compostos e composições aqui fornecidos são úteis. Polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8- tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona e/ou composições farmacêuticas fornecidas neste documento podem ser usadas em combinação com outras fármacos que são usadas no tratamento, prevenção, supressão ou melhoria das doenças ou condições para os quais os compostos e composições aqui fornecidos são úteis. Esses outros fármacos podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade comumente usada para esse fim, simultaneamente ou sequencialmente com um composto ou composição aqui fornecida. Quando um composto ou composição fornecido neste documento é usado simultaneamente com um ou mais outros medicamentos, uma composição farmacêutica contendo tais outros medicamentos além do composto ou composição fornecida neste documento é preferida. Consequentemente, as composições farmacêuticas fornecidas neste documento incluem aquelas que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos ou agentes terapêuticos, além de um composto ou composição fornecida neste documento. Agentes ativos adicionais adequados incluem, por exemplo: terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neuro- hormonal do coração e tentativa de prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs), β-bloqueadores, aldosterona antagonistas do receptor ou inibidores da endopeptidase neural); terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor de fosfodiesterase milrinona); e terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós-carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, antagonistas do receptor da endotelina, inibidores da renina ou moduladores da miosina do músculo liso). A proporção em peso do composto de fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, aqui proporcionado para o segundo ingrediente ativo, pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada um será usada.

[00155] Quando um composto da descrição é administrado em combinação com outro agente terapêutico, o outro agente terapêutico pode ser administrado simultaneamente, separadamente ou sequencialmente com o composto de fórmula (I). O regime de dosagem preciso sendo compatível com as propriedades do (s) agente (s) terapêutico (s). Quando um composto da descrição é administrado em combinação com outro agente terapêutico, o outro agente terapêutico pode ser administrado simultaneamente, separadamente ou sequencialmente com o polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7- (2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiri- do[2,3-d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona. O regime de dosagem preciso sendo compatível com as propriedades do(s) agente(s) terapêutico(s).

EXEMPLOS

[00156] Abreviaturas: ACN: acetonitrila; aq: aquoso; Ar: argônio; CH2Cl2: diclorometano; CH3CN: acetonitrila; CH3OH: metanol; Cs2CO3: carbonato de césio; DCM: diclorometano; DIEA: diisopropiletilamina; DMF: dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; equiv.: equivalente (s); Et2O: éter dietílico; EtOAc: acetato de etila; EtOH: etanol; h ou hr: hora (s); HATU: hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio, N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5- b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio; HCl: cloreto de hidrogênio; H2O: água; IPA: álcool isopropílico; iPr2O: éter diisopropílico; K2CO3: carbonato de potássio; LiHMDS: hexametildisilazano de lítio; MeOH: metanol; MgSO4: sulfato de magnésio; min: minutos; mL: mililitro; MW ou µW: microondas (reação realizada em reator de microondas); NaBH4: boro-hidreto de sódio; NaBH3CN: cianoboro-hidreto de sódio; NaCl: cloreto de sódio; NaBH3CN: cianoboro-hidreto de sódio; NaH: hidreto de sódio; NaHCO3: bicarbonato de sódio; NaOH: hidróxido de sódio; NaOMe: metóxido de sódio; Na2SO4: sulfato de sódio; n-BuOH: n-butanol; NH4Cl: cloreto de amônio; pH: -log [H+]; RT: temperatura ambiente; SOCl2: cloreto de tionila; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetra-hidrofurano; THP, tetra-hidropirano ou tetra-hidropiranilo; e Zn: pó de zinco. Todos os experimentos foram realizados em exaustores com precauções de segurança específicas e equipamentos de proteção individual necessários.

Exemplo 1: Síntese Exemplo intermediário 1: Preparação de ácido (S)-3-(((S)-terc- butilsulfinil)amino)-2,2-difluoro-3-(3-fluorofenil)propanoico (1-4) Esquema I-1

[00157] Etapa 1. Síntese de (S,E)-N-(3-fluorobenzilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (1-2). A um frasco com fundo redondo de 1000 mL foram adicionados 3-fluorobenzaldeído (50 g, 0,40 mol), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (50 g, 0,41 mol), Cs2CO3 (157 g, 0,48 mol), e diclorometano (500 mL) sob uma atmosfera de Ar. Depois de agitar em ta durante 4 horas, a mistura de reação foi diluída com metil terc-butil éter (MTBE) (1000 mL). Subsequentemente, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para produzir 1-2 cru (87 g, 95%) como um sólido esbranquiçado, que foi usado para a próxima etapa sem outra purificação. LC-MS (ES,m/z): 228 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,55 (d, 1 H), 7,63 - 7,48 (m, 2 H), 7,41 -7,48 (td, J = 8,0, 5,5 Hz, 1 H), 7,17 - 7,7,26 (m, 1 H), 1,26 (d, J = 2,6 Hz, 9H).

[00158] Etapa 2. Síntese de (S)-3-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)- 2,2-difluoro-3-(3-fluorofenil)propanoato de etila (1-3). A uma suspensão de Zn (38 g, 0,58 mmol) in tetra-hidrofurano (600 mL) foi adicionado uma solução de 1-2 (53,5 g, 0,24 mol) e 2-bromo-2,2- difluoroacetato de etila (120 g, 0,59 mol) em tetra-hidrofurano (250 mL) a 70°C com agitação durante 40 minutos sob uma atmosfera de Ar.

Depois de agitar a 70°C durante outros 30 minutos, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com EtOAc (1000 mL). Em seguida, a mistura resultante foi lavada com ácido cítrico aq. sat. (500 mL) e secada em Na2SO4 anidroso. O solvente foi removido, e o resíduo foi secado em vácuo para produzir 1-3 (50 g, 60%) como um óleo amarelo. LC-MS (ES, m/z): 352 [M+H]+.

[00159] Etapa 3. ácido (S)-3-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-2,2- difluoro-3-(3-fluorofenil)propanoico (1-4). A solução de 1-3 (80 g, 0,23 mol) em tetra-hidrofurano (1000 mL) foi adicionado NaOH aq. 1 N (350 mL) em ta sob uma atmosfera de Ar. Depois de agitar em ta durante 30 minutos, o valor do pH da mistura de reação foi ajustado em 5 com ácido cítrico aq. 1 N. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (1000 mL x 3). Em seguida, os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (500 mL) e secados em Na2SO4 anidroso. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por HPLC Prep. Flash (coluna: C18 sílica gel; fase móvel: CH3CN/H2O = 10/90 (v/v) aumentando para CH3CN/H2O = 95/5 (v/v) durante 60 min; detector: UV 254 nm) para produzir 1-4 (30 g, 41%) como um sólido branco. LC-MS (ES,m/z): 324 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, d6- DMSO): δ 14,97 (s, 1 H), 7,48 - 7,36 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 7,8Hz, 1 H), 7,23 - 7,13 (m, 1 H), 6,56 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 4,98 (m, 1 H), 1,01 (s, 9H).

Exemplo intermediário 2: Preparação de 1-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)piperidina-2,4,6-triona (2-3) Esquema I-2

[00160] Etapa A-1. Síntese de 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)ureia (2-2) (Método A). A uma solução de 2-1 (24 g, 0,24 mol) em DCM (3000 mL) foi adicionado isocianatotrimetilsilano (30 g, 0,26 mol) a 0°C sob uma atmosfera de Ar. Depois de agitar em ta durante a noite, a reação foi interrompida adicionando MeOH (20 mL). O solvente foi removido, e o resíduo foi triturado com éter (50 mL). Subsequentemente, a suspensão foi filtrada, e o sólido foi lavado com éter (500 mL x 3) e secado em vácuo para produzir 2-2 (34 g, 68 %) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 5,96 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 3,79 (m, 2 H), 3,63 - 3,43 (m, 1 H), 3,32 (m, 2 H), 1,70 (m, 2 H), 1,29 (m, 2H).

[00161] Etapa 2. Síntese de 1-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)piperidina-2,4,6-triona (2-3). A uma solução de NaOMe (20 g, 0,38 mol) em MeOH (3000 mL) foi adicionado 2-2 (34 g, 0,24 mol), seguido por 1,3-dimetil propanodioato (470 g, 0,36 mol) em ta sob uma atmosfera de Ar. Depois de agitar a 80°C durante a noite, a mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi diluído com água (50 mL). Subsequentemente, o valor do pH da mistura resultante foi ajustado em 2 adicionando HCl aq. concentrado a 0°C. A suspensão foi filtrada, e o sólido foi lavado com água e secado em vácuo a 45°C durante 24 horas para produzir 2-3 (30 g, 60%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 11,25 (s, 1 H), 4,69 (m, 1 H), 3,91 (m, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,33 (m,2 H), 2,43 (m, 2 H), 1,59 - 1,40 (m, 2H).

[00162] Etapa B-1.Síntese de carbamato de fenila (2-5). A uma mistura de amônia aq. sat. (50 mL) e DCM (50 mL) foi adicionado uma solução de 2-4 (30 g) em DCM (45 mL) a 0°C. Depois de agitar a 0°C durante 4 horas, a mistura de reação foi filtrada, e o sólido foi lavado com água e secado em vácuo a 45°C durante 12 horas para produzir 2-5 (18,3 g, 70%) como um sólido branco. LC-MS (ES, m/z): 138 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,42 - 7,32 (m, 2 H), 7,24 - 7,15 (m, 1 H), 7,13 - 7,04 (m, 2 H), 6,89 (br, 2H).

[00163] Etapa B-2. Síntese de 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)ureia (2-2) (Método B). Uma mistura de 2-5 (18,3 g, 0,13 mol), DIEA (17,3 g, 0,13 mol), e 2-1 (13,5 g, 0,13mol) em THF (130 mL) foi agitada a 70°C durante 3 h sob uma atmosfera de Ar. Subsequentemente, a suspensão foi filtrada, e o sólido foi lavado com éter (100 mL) e secada em vácuo a 45°C durante 12 horas para produzir 2-2 (18,3 g, 95%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 5,96 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 3,51 (m, 1 H), 3,32 (m, 2 H), 1,69 (m, 2 H), 1,28 (m, 2H).

Exemplo intermediário 3: Preparação de ácido (2R,3S)-3-(((R)-terc- butilsulfinil)amino)-2-flúor-3-(3-fluorofenil)propanoico (3-3) Esquema I-3

[00164] Etapa 1. Síntese de (R,E)-N-(3-fluorobenzilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (4-1). Uma mistura de 1-1 (5,0 g, 40,3 mmols), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,1 g, 42,2 mmols) e Cs2CO3 (15,7 g, 48,25 mols) em DCM (60 mL) foi agitada em ta durante a noite sob uma atmosfera de Ar. Subsequentemente, a mistura de reação foi diluída com éter (200 mL) e em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi secado em vácuo para produzir 3-1 cru (10 g) como um sólido branco, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. LC-MS (ES, m/z): 228 [M+H]+; 1 H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 8,58 (s, 1 H), 7,88 - 7,73 (m, 2 H), 7,60 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 1,19 (s, 9H).

[00165] Etapa 2. Síntese de (2R,3S)-3-(((R)-terc- butilsulfinil)amino)-2-flúor-3-(3-fluorofenil)propanoato de etila (3- 2). A uma solução de 3-1 cru (3,0 g, 13,2 mmols), TMEDA (3,6 mL), e 2-fluoroacetato de etila (2,1 g, 19,8 mols) em THF (30 mL) foi adicionado LiHMDS (1M em THF, 19,8 mL) gota a gota a -78°C durante 30 minutos sob uma atmosfera de Ar. Depois de agitar a -78°C durante uma hora, a reação foi interrompida adicionando HCl aq. 2 N (45 mL) a -78°C. A mistura de reação foi concentrada para remover a maior parte de THF e em seguida extraída com EtOAc (100 mL x 3). Subsequentemente, os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados em Na2SO4 anidroso. O solvente foi removido, e o resíduo foi secado em vácuo para produzir 3-2 cru (4,6 g) como um sólido esbranquiçado, que foi usado para a próxima etapa sem outra purificação. LC-MS (ES, m/z): 334 [M+H]+.

[00166] Etapa 3. Síntese de ácido (2R,3S)-3-(((R)-terc- butilsulfinil)amino)-2-flúor-3-(3-fluorofenil)propanoico (3-3). A uma solução de 3-2 cru (6 g, 18 mmols) em THF (60 mL) foi adicionado NaOH aq. 1N (36 mL, 36 mmols) em ta. Depois de agitar em ta durante a noite, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 mL x 2). A camada aquosa foi ajustada em pH 5 com ácido cítrico aq. sat., e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (200 mL x 3). Em seguida, os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL) e secados em Na2SO4 anidroso. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: XBridge Prep OBD C18 column, 19 x 250 mm, 5 um; fase móvel: água (0,05% de TFA (v/v)) e ACN (3,0% (v/v) até 17,0% (v/v) em 8 minutos); detector: UV 220 nm) para produzir 3-3 (1,5 g, 27%) como um sólido branco. LC-MS (ES, m/z): 306 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,83 (s, 1 H), 7,53 - 7,44 (m, 1 H), 7,42 - 7,35 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 6,12 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 5,33 (m, 1 H), 4,86 (m, 1 H), 1,14 (s, 9H).

Exemplo Comparativo 1: Preparação de (S)-6,6-difluoro-7-(3- fluorofenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (C-1) Esquema C-1

[00167] Etapa 1. Síntese de (S)-N-((1S)-2,2-difluoro-1-(3- fluorofenil)-3-oxo-3-(2,4,6-trioxo-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)hexa- hidropirimidin-5-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (C-A). A uma solução de 1-4 (2,69 g, 8,32 mmols), HATU (4,75 g, 12,49 mmols), e 2-3 (2,65 g, 12,49 mmols) em DMF (30 mL) foi adicionado DIEA (2,15 g, 16,63 mmols) gota a gota a 0°C. Depois de agitar em ta durante a noite, a mistura de reação foi diluída com NaHCO3 aq. sat. (100 mL) e água gelada (100 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 3), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados em Na2SO4 anidroso. O solvente foi removido, e o resíduo foi secado em vácuo para produzir C-A cru (1,23 g, 29%) como um sólido amarelo, que foi usado para a próxima etapa sem outra purificação. LC-MS (ES, m/z): 518 [M+H]+.

[00168] Etapa 2.Síntese de (S)-N-((1S)-2,2-difluoro-1-(3- fluorofenil)-3-(2,4,6-trioxo-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)hexa- hidropirimidin-5-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (C-B). Uma mistura de C-A (1 g, 1,93 mmol) e cianoboro-hidreto de sódio (606,8 mg, 9,66 mmols) em ácido acético (15 mL) foi agitada em ta durante uma hora. Subsequentemente, a mistura de reação foi diluída com água gelada (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados em Na2SO4 anidroso. O solvente foi removido, e o resíduo foi secado em vácuo para produzir C-B cru (1,28 g) como um sólido branco, que foi usado para a próxima etapa sem outra purificação.LC- MS (ES, m/z): 504 [M+H]+.

[00169] Etapa 3. Síntese de 5-((S)-3-amino-2, 2-difluoro-3-(3- fluorofenil)propil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirimidina-2,4,6(1H, 3H, 5H)-triona (C-C). A uma solução de C-B cru (1,28 g) em etanol (18 mL) foi adicionado cloreto de tionila (2,7 mL) a 0°C durante 3 minutos. Depois de agitar em ta durante uma hora, a mistura de reação foi concentrada e secada em vácuo para produzir C-C cru (800 mg) como um sólido amarelo, que foi usado para a próxima etapa sem outra purificação. LC-MS (ES, m/z): 400 [M+H]+.

[00170] Etapa 4. Síntese de (S)-6,6-difluoro-7-(3-fluorofenil)-3- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona (C-1). Uma mistura de C-C cru (800 mg) em CH3CN (10 mL) em um frasco selado foi agitada 120°C durante 20 minutos em um reator de micro-ondas. Subsequentemente, a mistura foi diluída com água (50 mL), e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados em Na2SO4 anidroso. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: XBridge C18 OBD Prep Column, 19 mm x 250 mm; fase móvel: água (0,05% (v/v)

NH3∙H2O)/CH3CN = 11,0% (v/v) a 30,0% (v/v) em 8 min; detector: UV 254 nm) para produzir C-1 (197 mg, 27% três etapas de C-A) como um sólido branco. LC-MS (ES, m/z): 382 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 10,67 (s, 1 H), 7,51-7,45 (m, 1 H), 7,32 - 7,14 (m, 3 H), 7,05 (s, 1 H), 5,04 - 4,73 (m, 2 H), 4,02 - 3,80 (m, 2 H), 3,36-3,30 (m, 2 H), 2,95 - 2,72 (m, 1 H), 2,66 - 2,52 (m, 3 H), 1,51 - 1,33 (m, 2H). Exemplo 1-1: Preparação de (6S,7S)-6-flúor-7-(3-fluorofenil)-3- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina- 2, 4(1H, 3H)-diona (1) Esquema 1

[00171] Etapas 1 a 4. Síntese de (6S,7S)-6-flúor-7-(3-fluorofenil)- 3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona (1). Seguindo o mesmo procedimento como aquele descrito para preparar (S)-6,6-difluoro-7-(3-fluorofenil)-3- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4 (1H,3H)-diona (C-4) e substituindo ácido (S)-3-(((S)-terc-butilsulfinil) amino)-2,2-difluoro-3-(3-fluorofenil)propanoico (1-4) com ácido (2R,3S)-

3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-2-flúor-3-(3-fluorofenil)propanoico (3-3), 1 foi obtido como um sólido branco. LC-MS (ES, m/z): 364 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 10,18 (s, 1 H), 7,61 - 7,37 (m, 1 H), 7,31 - 7,11 (m, 3 H), 6,52 (s, 1 H), 5,08 (m, 1 H), 4,88 (m, 1 H), 4,72 (d, J = 26,8 Hz, 1 H), 3,93 (m, 2 H), 3,34 (m, 2 H), 2,74 - 2,53 (m, 4 H), 1,46 - 1,31 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, d6-DMSO): δ -113,18, -192,36. Exemplo 1-2: Preparação de (6R,7S)-6-flúor-7-(3-fluorofenil)-3- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H, 3H)-diona (2) Esquema 2

[00172] Etapas 1 a 2. Síntese de ácido (2S,3S)-3-(((S)-terc- butilsulfinil)amino)-2-flúor-3-(3-fluorofenil)propanoico (2B). Seguindo o mesmo procedimento como aquele descrito para preparar ácido (S)-3-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-2,2-difluoro-3-(3- fluorofenil)propanoico (1-4) e substituindo 2-bromo-2,2-diflúoracetato de etila com 2-bromo-2-flúoracetato de etila, 2B foi obtido como um sólido esbranquiçado. LC-MS (ES, m/z): 306 [M+H]+.

[00173] Etapas 3 a 6. Síntese de (6R,7S)-6-flúor-7-(3-fluorofenil)- 3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H, 3H)-diona (2). Seguindo o mesmo procedimento como aquele descrito para preparar (S)-6, 6-difluoro-7-(3-fluorofenil)-3-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)- diona (C-4) e substituindo ácido (S)-3-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-2,2- difluoro-3-(3-fluorofenil)propanoico (1-4) com ácido (2S,3S)-3-(((S)- terc-butilsulfinil)amino)-2-flúor-3-(3-fluorofenil)propanoico (2B), 2 foi obtido como um sólido branco.

LC-MS (ES, m/z): 364 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 10,66 (s, 1 H), 7,51 - 7,37 (m, 1 H), 7,21 - 7,08 (m, 3 H), 6,76 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,29 - 5,01 (m, 1 H), 4,84 (d, J = 10,2 Hz, 2 H), 3,97 - 3,86 (m, 2 H), 3,30 (m, 2 H), 2,58 (m, 3 H), 2,12 - 1,88 (m, 1 H), 1,46 - 1,34 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, d6-DMSO): δ - 112,59, -175,93. Exemplo 1-3: Preparação de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)- 3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H, 3H)-diona (3). Esquema 3

[00174] Etapa 1. Síntese de (R,E)-N-(2-flúor-5-metilbenzilideno)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (3B). Uma mistura de 2-flúor-5- metilbenzaldeído (3A) (5 g, 36,2 mmols), Cs2CO3 (17,6 g, 54,0 mmols), e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,6 g, 38,0 mmols) em DCM (100 mL) foi agitada em ta durante a noite sob uma atmosfera de Ar. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi diluído com éter (150 mL). Subsequentemente, a suspensão resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi secado em vácuo para produzir 3B (8,7 g, 97%) como um óleo amarelo. LC-MS (ES, m/z): 242 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,87 (s, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 2,37 (d, J = 1,0 Hz, 3 H), 1,27 (s, 9H).

[00175] Etapa 2. Síntese de (2R,3S)-3-(((R)-terc- butilsulfinil)amino)-2-flúor-3-(2-flúor-5-metilfenil)propanoato de etila (3C). A uma solução de 3B (4 g, 16,6 mmols), 2-fluoroacetato de etila (2,6 g, 24,6 mmols), e TMEDA (4,8 mL) em THF anidroso (40 mL) foi adicionado LiHMDS (1 M em THF, 24,6 mL, 24,6 mmols) gota a gota a -78°C durante 30 minutos sob uma atmosfera de Ar. Depois de agitar a -78°C durante uma hora, a reação foi interrompida adicionando HCl aq. 1 N (50 mL), ao mesmo tempo que mantendo a temperatura interna da mistura a < -20°C. Subsequentemente, a mistura foi concentrada para remover a maior parte do solvente orgânico, e em seguida extraída com EtOAc (100 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL) e secados em Na2SO4 anidroso. O solvente foi removido, e o resíduo foi secado em vácuo para produzir 3C cru (6,0 g) como um óleo amarelo, que foi usado para a próxima etapa sem outra purificação. LC-MS (ES, m/z): 348 [M+H]+.

[00176] Etapa 3. Síntese de ácido (2R,3S)-3-(((R)-terc- butilsulfinil)amino)-2-flúor-3-(2-flúor-5-metilfenil)propanoico (3D). A uma solução de 3C (6,0 g, 17,3 mmols) em THF (40 mL) foi adicionado NaOH aq. 1N (34,6 mL, 34,6 mmols) em ta. Depois de agitar em ta durante uma hora, à mistura de reação foi adicionado água gelada (50 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 mL x 2). A camada aquosa foi ajustada em pH 5 com ácido cítrico aq. sat., seguido por extração com EtOAc (100 mL x 3). Subsequentemente, os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL) e secados em Na2SO4 anidroso. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Column: XBridge Prep OBD C18 Column, 19 x 250 mm, 5 um; fase móvel: água (0,05% de TFA) e ACN (28,0% de ACN até 36,0% em 10 min); detector: UV 220 nm) para produzir 3D (2 g, 36%) como um sólido branco. LC-MS (ES, m/z): 320 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 13,57 (br, 1 H), 7,55 (dd, J = 7,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,23 - 6,94 (m, 2 H), 6,04 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 5,37 - 4,86 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 1,12 (s, 9H).

[00177] Etapa 4. Síntese de (R)-N-((1S,2R)-2-flúor-1-(2-flúor-5- metilfenil)-3-oxo-3-(2,4,6-trioxo-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)hexa- hidropirimidin-5-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3E). A solução de 3D (700 mg, 2,19 mmols), 2-2 (698 mg, 3,29 mmols), e HATU (1,25 g, 3,29 mmols) em DMF (10 mL) foi adicionado DIEA (849 mg, 6,57 mmols) a 0°C sob uma atmosfera de Ar. Depois de agitar em ta durante 2 h, a reação foi interrompida adicionando bicarbonato de sódio aq. sat. (30 mL), e a solução resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL x 2) e secados em Na2SO4 anidroso. O solvente foi removido, e o resíduo foi secado em vácuo para produzir 3E cru (1,3 g) como um sólido branco, que foi usado para a próxima etapa sem outra purificação. LC-MS (ES, m/z): 514 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,16 (br, 1 H), 7,66 - 7,45 (m, 1 H), 7,23 - 6,98 (m, 2 H), 6,37 (m, 1 H), 6,13 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 5,22 (m, 1 H), 4,79 (m, 1

H), 3,94 (m, 2 H), 3,35 (t, J = 11,7 Hz, 2 H), 2,52 - 2,39 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 1,49 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 1,04 (s, 9H).

[00178] Etapa 5. Síntese de (R)-N-((1S,2S)-2-flúor-1-(2-flúor-5- metilfenil)-3-(2,4,6-trioxo-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)hexa- hidropirimidin-5-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3F). A uma solução de 3E cru (1,3 g, 2,53 mmols) em AcOH (10 mL) foi adicionado NaBH3CN (398 mg, 6,33 mmols) a 0°C sob uma atmosfera de Ar. Depois de agitar em ta durante uma hora, à mistura de reação foi adicionada água gelada (20 mL), e a solução resultante foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). Em seguida, os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) e secados em Na2SO4 anidroso. O solvente foi removido, e o resíduo foi secado em vácuo para produzir 3F cru (1,3 g) como um sólido branco, que foi usado para a próxima etapa sem outra purificação. LC-MS (ES, m/z): 500 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 11,31 (d, J = 28,1 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,27 - 6,84 (m, 2 H), 6,11 - 5,78 (m, 2 H), 5,08 - 4,43 (m, 3 H), 3,87 (m, 3 H), 2,29 (s, 6 H), 1,99 (s, 1 H), 1,53 - 1,28 (m, 2 H), 1,10 (d, J = 2,1 Hz, 10H).

[00179] Etapa 6. Síntese de 5-((2S,3S)-3-amino-2-flúor-3-(2-flúor- 5-metilfenil)propil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirimidina-2,4,6(1H, 3H, 5H)-triona (3G). A solução de 3F cru (1,3 g, 2,60 mmols) em etanol (10 mL) foi adicionado cloreto de tionila (334 mg) a 0°C. Depois de agitar em ta durante uma hora, a mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi secado em vácuo para produzir 3G cru (1,0 g) como um sólido branco, que foi usado para a próxima etapa sem outra purificação. LC-MS (ES, m/z): 396 [M+H]+.

[00180] Etapa 7. Síntese de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5- metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona (3). Uma mistura de 3G cru (1,0 g, 2,53 mmols) em CH3CN (15 mL) foi colocada em um reator de micro-

ondas com agitação a 120°C durante 30 minutos. Subsequentemente, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: C18 sílica gel; fase móvel: CH3CN:H2O = 20:80 (v/v) aumentando para CH3CN:H2O = 80:20 (v/v) dentro de 40 min; detector: UV 254 nm) para produzir o composto 3 (302 mg, 32%), como um sólido branco, que foi identificado como polimorfo da Forma 1 (veja o Exemplo 2). LC-MS (ES, m/z): 378 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, d6- DMSO): δ 10,20 (s, 1 H), 7,38 - 7,05 (m, 3 H), 6,45 (s,1 H), 5,11 - 4,81 (m, 3 H), 3,89 (dd, J = 10,8, 3,9 Hz, 2 H), 3,34 - 3,27 (m, 3 H), 2,76 - 19 2,48 (m, 4 H), 2,28 (s, 3 H), 1,39 - 1,36 (m, 2H); F RMN (376 MHz, d6-DMSO): δ -123,51 (t, J = 86,5 Hz), -191,57 (d, J = 129,34 Hz). Exemplo 1-4: Preparação de (6R,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)- 3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona (4) Esquema 4

[00181] Etapas 1 a 7. Síntese de (6R,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-

metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona (4). Seguindo o mesmo procedimento como aquele descrito para preparar (6R, 7S)-6-flúor-7-(3-fluorofenil)-3- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H, 3H)-diona (2) e substituindo 3-fluorobenzaldeído (1-1) com 2- flúor-5-metilbenzaldeído (3A), 4 foi obtido como um sólido branco. LC- MS (ES, m/z): 378 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 10,69 (s, 1 H), 7,19 - 7,09 (m, 2 H), 6,98 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,08 - 4,84 (m, 3 H), 3,91 (dd, J = 11,2, 3,6 Hz, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 2,68 - 2,55 (m, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,17 - 2,03 (m, 1 H), 1,42 - 1,39 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, d6-DMSO): δ -124,08, -175,61. Exemplo 1-5: Preparação de Síntese de (6R,7R)-6-flúor-7-(2-flúor- 5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona (5) Esquema 5

[00182] Etapas 1 a 6. Síntese de (6R,7R)-6-flúor-7-(2-flúor-5- metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona (5). Seguindo o mesmo procedimento como aquele descrito para preparar (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-

metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona (3) e substituindo (R,E)-N-(2-flúor-5- metilbenzilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3B) com (S, E)-N-(2- flúor-5-metilbenzilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4B), 5 foi obtido como um sólido branco. LC-MS (ES, m/z): 378 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 10,72 (s, 1 H), 7,85 - 7,11 (m, 3 H), 6,45 (s,1 H), 5,14 - 3,93 (m, 3 H), 3,92 (dd, J = 10,4, 5,2 Hz, 2 H), 3,52 - 3,29 (m, 19 3 H), 2,82 - 2,66 (m, 4 H), 2,31 (s, 3 H), 1,39 - 1,36 (m, 2H); F RMN (376 MHz, d6-DMSO): δ -123,49, -191,34. Exemplo 1-6: Preparação de (6S,7R)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)- 3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (6) Esquema 6

[00183] Etapas 1 a 6. (6S,7R)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona (6). Seguindo o mesmo procedimento como aquele descrito para preparar (6R,7S)-6-flúor-7-(3-fluorofenil)-3-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-

diona (2) e substituindo (S,E)-N-(3-fluorobenzilideno)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (1-2) com (R, E)-N-(2-flúor-5-metilbenzilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (3B), 6 foi obtido como um sólido branco. LC-MS (ES, m/z): 378 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 10,69 (s, 1 H), 7,21 - 7,09 (m, 2 H), 6,98 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,11 - 4,84 (m, 3 H), 3,92 (dd, J = 11,1, 3,9 Hz, 2 H), 3,35 - 3,29 (m, 2 H), 2,69 - 2,52 (m, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,14 - 2,00 (m, 1 H), 1,43 - 1,39 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, d6-DMSO): δ -124,36, -175,43.

[00184] Compostos adicionais foram preparados usando abordagens semelhantes àquelas fornecidas acima. Dados de Caracterização para Compostos Tabela 1A bcMF

MS Método(s) pCa_6 ESTRUTURA observada RMN de prótons sintético(s) IC50 [M+H]+

MÉDIA 7 388 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO Esquema 3 0,54 em ppm): δ 7,68 - 7,51 (m, 2 H), 7,33 - 7,29 (m, 1 H), 5,14 - 4,83 (m, 3 H), 4,20 (s, 1 H), 3,91 - 3,88 (m, 2 H), 3,39 - 3,28 (m, 2 H), 2,77 - 2,58 (m, 4 H), 1,39 - 1,31 (m, 2H) 8 364 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO Esquema 2 1,46 em ppm): δ 10,73 (s, 1 H), 7,43 - 7,36 (m, 1 H), 7,27 - 7,18 (m, 3 H), 6,65 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,13 - 4,97 (m, 2 H), 4,86 (tt, J = 12,1 e 4,2 Hz, 1 H), 3,91 (dd, J = 11,4 e 4,5 Hz, 2 H), 3,36 - 3,29 (m, 2 H), 2,69 - 2,55 (m, 3 H), 2,05 (ddd, J = 40,8, 17,0 e 3,3 Hz, 1 H), 1,45 - 1,37 (m, 2H)

9 364 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO Esquema 1 5,59 em ppm): δ 10,24 (s, 1 H), 7,45 - 7,38 (m, 1 H), 7,30 - 7,21 (m, 3 H), 6,44 (s, 1 H), 5,08 (dm, J = 47,4 Hz, 1 H), 4,98 (d, J = 25,0 Hz, 1 H), 4,87 (tt, J = 12,1 e 4,2 Hz, 1 H), 3,92 (dd, J = 11,2 e 4,4 Hz, 2 H), 3,37 - 3,29 (m, 2 H), 2,78 - 2,52 (m, 4 H), 1,44 - 1,36 (m, 2H)

10 394 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO Esquema 3 1,02 em ppm): δ 10,26 (s,1 H), 7,20 (dd, J = 10,1 e 9,0 Hz, 1 H), 6,97 (ddd, J = 9,0, 4,0 e 2,5 Hz, 1 H), 6,91 (dd, J = 6,1 e 2,5 Hz, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 5,14 - 4,81 (m, 3 H), 3,91 (dd, J = 11,4 e 4,6 Hz, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,36 - 3,28 (m, 2 H), 2,75 - 2,53 (m, 4 H), 1,43 - 1,35 (m, 2H)

11 394 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO Esquema 4 0,49 em ppm): δ 10,75 (s,1 H), 7,19 (dd, J = 10,0 e 9,1 Hz, 1 H), 6,94 (dt, J = 9,1 e 3,5 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,65 (dd, J = 6,1 e 3,5 Hz, 1 H), 5,12 - 4,94 (m, 2 H), 4,86 (tt, J = 12,1 e 4,0 Hz, 1 H), 3,90 (dd, J = 11,4 e 4,2 Hz, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,37 - 3,28 (m, 2 H), 2,69 - 2,53 (m, 3 H), 2,09 (ddd, J = 39,6, 16,8 e 3,4 Hz, 1 H), 1,44 - 1,37 (m, 2H)

378 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO Esquema 6 26,4 em ppm): δ 10,69 (s, 1 H), 7,21 - 7,09 (m, 2 H), 6,98 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,11 - 4,84 (m, 3 H), 3,92 6 (dd, J = 11,1, 3,9 Hz, 2 H), 3,35 - 3,29 (m, 2 H), 2,69 - 2,52 (m, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,14 - 2,00 (m, 1 H), 1,43 - 1,39 (m, 2H)

378 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO Esquema 5 20,84 em ppm): δ 10,72 (s, 1 H), 7,85 - 7,11 (m, 3 H), 6,45 (s, 1 H), 5,14 - 3,93 (m, 3 H), 3,92 (dd, J = 10,4, 5,2 Hz, 2 H), 3,52 - 3,29 (m, 3 H), 2,82 - 2,66 (m, 4 H), 2,31 (s, 3 H), 1,39 - 1,36 5 (m, 2H)

378 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO Esquema 4 0,37 em ppm): δ 10,69 (s, 1 H), 7,19 - 7,09 (m, 2 H), 6,98 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,08 - 4,84 (m, 3 H), 3,91 (dd, J = 11,2, 3,6 Hz, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 2,68 - 2,55 (m, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,17 - 2,03 4 (m, 1 H), 1,42 - 1,39 (m, 2H)

378 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO Esquema 3 1,11 em ppm): δ 10,20 (s, 1 H), 7,38 - 7,05 (m, 3 H), 6,45 (s, 1 H), 5,11 - 4,81 (m, 3 H), 3,89 (dd, J = 10,8, 3,9 Hz, 2 H), 3,34 - 3,27 (m, 3 H), 2,76 - 2,48 (m, 4 H), 2,28 (s, 3 H), 3 1,39 - 1,36 (m, 2H)

364 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO Esquema 1 3,0325 em ppm): δ 10,18 (s, 1 H), 7,61 - 7,37 (m, 1 H), 7,31 - 7,11 (m, 3 H), 6,52 (s, 1 H), 5,08 (m, 1 H), 4,88 (m, 1 H), 4,72 (d, J = 26,8 Hz, 1 H), 3,93 (m, 2 H), 3,34 (m, 2 H), 2,74 - 2,53 (m, 4 1 H), 1,46 - 1,31 (m, 2H)

364 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO Esquema 5 23,17 em ppm): δ 10,13 (s, 1 H), 7,57 - 7,37 (m, 1 H), 7,18 (m, 3 H), 6,47 (s, 1 H), 5,03 (d, J = 47,8 Hz, 1 H), 4,90 - 4,76 (m,1 H), 4,67 (d, J = 26,6 Hz, 1 H), 3,88 (m, 2 H), 3,33 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 2,76 - 2,48 12 (m, 4 H), 1,37 (m, 2H)

364 1H RMN (300 MHz, d 6-DMSO Esquema 2 2,134 em ppm): δ 10,66 (s, 1 H), 7,51 - 7,37 (m, 1 H), 7,21 - 7,08 (m, 3 H), 6,76 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,29 - 5,01 (m, 1 H), 4,84 (d, J = 10,2 Hz, 2 H), 3,97 - 3,86 (m, 2 H), 3,30 (m, 2 H), 2,58 (m, 3 H), 2,12 - 1,88 (m, 1 H), 1,46 - 2 1,34 (m, 2H) 394 1H RMN (400 MHz, DMSO- Esquema 3 0,78 d6): δ 10,24 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,25 - 7,16 (m, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 5,30 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,16 - 4,86 (m, 3 H), 4,49 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,92 (dd, J = 11,4, 4,4 Hz, 2 H), 3,36 (s, 2 H), 2,63 (s, 4 H), 1,40 (d, J = 12,2 Hz, 2H) Exemplo 2 Análise de raios X de cristal único - Forma 1

[00185] A análise de SXRD foi conduzida em um difratômetro SuperNova Agilent Technologies (Dual Source) usando radiação monocromada Cu Kα (λ 1,54178 Å) gerada por tubo selado. O difratômetro foi equipado com um aparelho de baixa temperatura Oxford Cryosystems para permitir a coleta de dados a 120 (1) K, e o cristal envolto em uma camada protetora de óleo de Paratone. Os dados coletados foram corrigidos para efeitos de absorção com base na integração gaussiana sobre um modelo de cristal multifacetado, implementado como parte do pacote de software CrysAlisPro (Agilent Technologies, 2014).

[00186] A estrutura foi resolvida por métodos diretos (SHELXS97)1 e desenvolvida por refinamento de mínimos quadrados completos em F2 (SHELXL97)1 com interface através do pacote de software OLEX2 (veja, Figura 4). As imagens produzidas foram feitas via OLEX2.2 Os dados foram coletados, resolvidos e refinados no grupo espacial ortorrômbico P212121 e uma busca por maior simetria métrica usando a rotina ADDSYMM3 de PLATON4, mas não conseguiu descobrir qualquer simetria de ordem superior. Todos os átomos de não hidrogênio foram localizados no mapa de Fourier e suas posições refinadas antes de descrever o movimento térmico de todos os átomos de não hidrogênio anisotropicamente. Dentro da estrutura, uma molécula completa de 3 (também referida como um composto do Exemplo 3) estava localizada apenas na unidade assimétrica. Devido aos dados de difração fracos obtidos, o parâmetro Flack pôde ser calculado para -0,0657 com esd de 0,7497 (calculado a partir de 1477 pares de Bijovet com 97,6% de completude). As tentativas de refinar a estrutura usando os comandos TWIN e BASF não produziram melhorias adicionais. Todos os átomos de hidrogênio foram colocados em posições calculadas usando um modelo de equitação com Uiso fixo em 1,2 vezes para todos os grupos CH, CH2 e NH, e 1,5 vezes para todos os grupos CH3. O pico residual de Fourier mais alto foi constatado ser 1,34 e.Å-3 aproximadamente 0,68 Å de C (16), e o buraco de Fourier mais profundo foi constatado ser -0,89 e.Å-3 aproximadamente 0,58 Å de O(2). Dados de Cristal - Forma 1

[00187] C19H21F2N3O3 (M =377,39 g/mol): grupo espacial, ortorômbico P212121 (no. 19), a = 28,153(2) Å, b = 6,6890(3) Å, c = 9,1390(6) Å, V = 1721,04(19) Å3, Z = 4, T = 120(1) K, μ(CuKα) = 0,964 mm-1, Dcalc = 1,456 g/cm3, 30202 reflecções medidas (10,18° ≤ 2Θ ≤ 153,36°), 3570 únicas (Rint = 0,1117, Rsigma = 0,0636) que foram usadas em todos os cálculos. O R1 final foi 0,1591 (>2sigma(I)) e wR2 foi 0,3889 (todos os dados).

[00188] Dados de difração de pó de raios X (XRPD), Calorimetria de Varredura Dinâmica (DSC) e Análise Termo Gravimérica (TGA)

para a Forma 1 do composto do Exemplo 1-3 são mostrados nas FIGs. 1A-1C, 2 e 3, respectivamente. Exemplos Biológicos

[00189] Os compostos foram traçados avaliando suas propriedades físico-químicas, atividades bioquímicas, atividades baseadas em células, perfis de seletividade, perfis farmacocinéticos (PK), perfis farmacodinâmicos (PD) e perfis de segurança em vários ensaios in vitro e in vivo, incluindo, porém, não se limitando a ensaios de miosina ATPase (sistema de miobrila cardíaco bovino (bcMF) com/sem soro e sistema de miobrila esquelético de coelho (rbskMF), contratilidade de cardiomiócitos e identificação de metabólitos reativos.

[00190] Os compostos com meia-vida reduzida foram selecionados para permitir um ajuste de dose potencialmente mais rápido, uma vez que uma meia-vida mais curta permite um tempo mais rápido para chegar a exposições de estado estacionário. A remoção ou minimização da dependência de enzimas polimórficas do citocromo P450 (CYP), como CYP2C19, para a depuração metabólica dos candidatos a fármacos, proporcionou uma vantagem potencial para a variabilidade farmacocinética humana reduzida que pode ocorrer, por exemplo, entre metabolizadores de fármacos fracos e rápidos. A remoção, ou minimização, das potentes propriedades de indução da enzima do CYP de um novo candidato a fármaco forneceu uma vantagem para evitar o potencial de interações fármaco-fármaco. O aumento da seletividade do candidato a fármaco para miosina cardíaca em relação à miosina esquelética teve um benefício para a farmacocinética humana desejada relacionada à distribuição de fármacos moduladores de miosina. Previu-se que os fármacos candidatos a moduladores de miosina com potência diminuída para a miosina esquelética distribuíam-se menos no tecido muscular esquelético, devido à menor ligação do fármaco à miosina esquelética,

levando à diminuição do volume de distribuição e, portanto, diminuição da meia-vida em humanos. Estudos pré-clínicos de farmacocinética/farmacodinâmica foram realizados para otimizar os compostos de seleção que podem permitir a dosagem oral com risco reduzido de toxicidade hepática induzida por fármacos. Lammert et al. (2008) Relationship Between Daily Dose of Oral Medications and Idiosyncratic Drug-induced Liver Injury: Search for Signals. Hepatology, 47: 2003-2009. Ensaio de solubilidade de KS

[00191] Agentes de moléculas pequenas foram avaliados quanto à sua solubilidade cinética em PBS a pH 7,4 à temperatura ambiente usando Reserpina (solubilidade cinética <15 µM em PBS a 7,4) como um controle negativo e Verapamila (solubilidade cinética > 200 µM em PBS a 7,4) como um controle positivo. 2 µL da solução de matéria- prima de DMSO 20 mM de um composto foram adicionados a uma cavidade em uma placa de 96 cavidades, seguido pela adição de 198 µL de PBS à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 1,5 h, a mistura foi filtrada sob vácuo através de uma placa de filtro de 96 cavidades, que foi pré-lavada com 100 µL de etanol a 70% por cavidade. Subsequentemente, 70 µL do filtrado foram adicionados a uma cavidade em uma placa de leitura de 96 cavidades, que foi pré-carregada com 70 µL de DMSO por cavidade. A concentração da amostra em uma cavidade foi determinada com base na interagração em LC com detecção UV em comparação com a curva padrão de cada composto estabelecido em DMSO. Ensaio de inibição de miosina (bcMF pCa 6 IC50 (µM))

[00192] Agentes de pequenas moléculas foram avaliados quanto à sua capacidade de inibir a atividade enzimática da miosina cardíaca bovina usando um ensaio bioquímico que acopla a liberação de ADP (difosfato de adenosina) da miosina cardíaca a um sistema de acoplamento enzimático que consiste em piruvato cinase e lactato desidrogenase (PK/LDH) e monitorar a diminuição da absorvência de NADH (a 340 nm) em função do tempo. PK converte ADP em ATP (trifosfato de adenosina), convertendo PEP (fosfoenolpiruvato) em piruvato. O piruvato é, então, convertido em lactato pela LDH pela conversão de NADH (dinucleotídeo de nicotinamida adenina) em NAD (dinucleotídeo de nicotinamida adenina oxidado). A fonte de miosina cardíaca era o coração de bovino na forma de miofibrilas esfoladas. Antes de testar os agentes de pequenas moléculas, as miofibrilas bovinas foram avaliadas quanto à sua responsividade ao cálcio, e a concentração de cálcio que atinge uma ativação de 50% do sistema de miofibrilas foi escolhida como a condição final para avaliar a atividade inibitória dos agentes de pequenas moléculas. Toda a atividade enzimática foi medida em uma solução tamponada contendo PIPES 12 mM (piperazina-N,N'-bis (ácido 2-etanossulfônico), cloreto de magnésio 2 mM em pH 6,8 (tampão PM12). As condições finais do ensaio foram 1 mg/mL de miofibrilas cardíacas bovinas, PK/LDH 0,4 mM, ATP 50 uM, BSA 0,1 mg/mL (albumina sérica bovina), antiespumante 10 ppm, BME 2 mM, NADH 0,5 mM e PEP 1,5 mM na concentração de cálcio livre desejada necessária para atingir 50% de ativação das miofibrilas.

[00193] Uma série de diluições de composto foi criada em DMSO de modo que a concentração final desejada de composto fosse alcançada em um volume de 30 μL com uma concentração de DMSO fixa de 3,3% (v/v). Normalmente, 1 μL da série de diluição foi adicionado à placa de 384 cavidades para atingir uma resposta à dose de 10 pontos. Após a adição de 14 μL de uma solução contendo miofibrilas cardíacas bovinas, PK/LDH e uma solução de cálcio (que atingiu 50% de ativação), a reação enzimática foi iniciada com a adição de 15 μL de uma solução contendo ATP, PEP e NADH. O progresso da reação foi seguido em um leitor de placas PerkinElmer Envision à temperatura ambiente usando placas de fundo transparente. O leitor de placas foi configurado para ler a absorvência a 340 nm no modo cinético por 15 minutos. Os dados foram registrados como a inclinação da resposta da absorvência ao tempo. As inclinações da resposta de absorvência em função do tempo foram normalizadas para inclinações na placa contendo DMSO. Esta taxa normalizada foi, então, representada graficamente como uma função da concentração de moléculas pequenas e os dados foram ajustados a um ajuste de quatro parâmetros usando EXCEL XLfit. A IC50 é a concentração na qual cinquenta por cento da resposta total é inibida. Qualquer agente que falhou em atingir cinquenta por cento de inibição na concentração mais alta testada foi relatado como uma IC50 maior do que a concentração mais alta testada (isto é, IC50 > 50 µM). Ensaio de inibição de miosina (bcMF soro pCa 6 IC50 (µM))

[00194] Inibição da atividade enzimática da miosina cardíaca bovina associada à liberação de ADP (difosfato de adenosina) no concentrado de cálcio que atinge 50% de ativação do sistema de miofibrila cardíaca bovina na presença de 10% de soro humano. O procedimento foi igual ao ensaio de inibição da miosina cardíaca bovina (bcMF pCa 6 IC50 (µM)), porém, com a adição de 10% de soro humano. Ensaio de inibição de miosina (rbskMF pCa 6 IC50 (µM))

[00195] Inibição da atividade enzimática da miosina esquelética de coelho associada à liberação de ADP (difosfato de adenosina) no concentrado de cálcio que atinge 50% de ativação do sistema miofibrilar esquelético de coelho. O procedimento foi igual ao do ensaio de inibição da miosina cardíaca bovina (bcMF pCa 6 IC50 (µM)) por substituição da miofibrila cardíaca bovina por miofibrila esquelética de coelho.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD)

[00196] A capacidade de pequenas moléculas para modular de forma dependente da dose o desempenho cardíaco sistólico foi avaliada de forma não invasiva por meio de ecocardiografia em ratos SD anestesiados com isoflurano. Em primeiro lugar, a função/geometria cardíaca foram estudadas em série antes e durante (~ a cada 3 minutos) infusões intravenosas contínuas de 30-60 minutos (2,0 mg/kg/h IV, n = 4). Subsequentemente, um conjunto de ratos conscientes também foi tratado com controle de veículo (0 mg/kg PO, n = 3) ou três níveis de dose do composto 3 via gavagem oral: BAIXO (2 mg/kg PO, n = 4), MÉDIO (5 mg/kg PO, n = 4) ou ALTO (10 mg/kg PO, n = 5). Nestes animais, a função/geometria cardíaca foram registradas em dois pontos/dias separados sob anestesia com isoflurano: uma vez antes da dosagem (ou seja, na linha de base, dia - 2) e duas horas após a dosagem (dia 0), um momento em que as exposições são conhecidas por se aproximarem do estado estacionário e são esperadas respostas de pico. Nesses experimentos, o encurtamento fracional do ventrículo esquerdo (FS), um índice de desempenho sistólico, bem como as dimensões/volumes de LV e as frequências cardíacas foram medidos usando um transdutor de alta frequência e visualizações transtorácicas paraesternais de eixo longo (Vevo2100, VisualSonic). FS foi definido como a alteração normalizada da diástole final nas dimensões/diâmetro interno do ventrículo esquerdo entre a sístole final (LVESd), e a diástole final (LVEDd) (isto é, FS = 100 x [LVEDd - LVESd]/LVEDd). Os volumes LV foram derivados assumindo um modelo de Teichholz (LVV = 7 x [2,4 + LVid]-1 x LVid3). Em todos os casos, as amostras de sangue foram coletadas (por meio de microamostragem da veia da cauda) no momento de cada exame ecocardiográfico, a fim de estabelecer relações farmacocinéticas/farmacodinâmicas (PK/PD).

Ensaio de contratilidade de cardiomiócitos

[00197] A contratilidade de miócitos ventriculares de ratos adultos é determinada pela detecção de bordas com um sistema de contratilidade IonOptix. Alíquotas de miócitos em tampão Tyrode (NaCl 137 mM, KCL 3,7 mM, MgCl2 0,5 mM, CaCl2 1,5 mM, HEPES 4 mM, glicose 11 mM) são colocadas em uma câmara de perfusão (Série 20 RC-27NE; Warner Instruments), permitida a aderir à lamínula e, em seguida, perfundidas com tampão Tyrode 37°C. Os miócitos são apresentados estimulados a 1 Hz e 10 V. Apenas miócitos com estriações claras, quiescentes antes da estimulação, com um comprimento de célula de 120-180 mícrons, um encurtamento fracionário basal igual a 3-8% do comprimento da célula e uma velocidade de contração maior que 100 mícrons por segundo são usados para experimentos de contratilidade. Para determinar a resposta aos compostos (na concentração de 0,3 µM), os miócitos são primeiro perfundidos durante 60 segundos com tampão Tyrodes seguido por 5 min de composto e uma lavagem de 140 segundos com tampão Tyrodes. Os dados são registrados continuamente usando o software IonOptix. Os dados de contratilidade são analisados usando o software Ionwizard (IonOptix). Para cada célula, 10-20 transitórios de contratilidade foram calculados e comparados em condições basais (sem composto) e tratadas com composto. A atividade do composto é medida por efeitos no encurtamento fracionário (FS), onde o encurtamento fracionário é a relação do comprimento do pico da célula na contração dividido pelo comprimento basal da célula normalizado para 100% para uma célula não tratada. A medição de % de inibição é calculada subtraindo o valor FS de 100%. Identificação de metabólito reativo

[00198] Determinação in vitro da formação de metabólitos reativos para moléculas pequenas por detecção de aduzidos de glutationa formados in vitro em incubações com microssomas de fígado humano fortificados com NADPH e glutationa.

[00199] Métodos: O metabolismo de pequenas moléculas (30 µM) para a formação do aduzido de glutationa foi avaliado em incubações (volume de 200 µL, n = 3 incubações por tratamento, tempo de incubação de 60 min) com microssomas de fígado humano (1 mg/mL de proteína) conduzidas em tampão de fosfato de potássio (0,1 M, pH 7,4) por uma hora a 37°C em uma placa de 96 cavidades (volume de cavidade de 2 mL) e foram realizados na ausência de NADPH (usado como controle negativo) e na presença de NADPH (1 mM) e glutationa (GSH, 10 mM). As incubações com microssomas de fígado foram realizadas em uma incubadora de banho-maria com agitação lenta horizontal (30 rpm). Para obter a concentração de incubação de 30 µM de um composto, foi usada uma solução de matéria-prima de substrato 3 mM em DMSO. As misturas finais de incubação continham 148 µL de tampão de fosfato de potássio, 10 µL de solução de microssoma de fígado (20 mg de proteína/mL), 2 µL de solução de substrato 3 mM e onde as incubações foram iniciadas pela adição de 40 µL de solução de NADPH (5 mM dissolvidos em tampão de fosfato de potássio). Incubações não contendo NADPH foram suplementadas com 40 µL de tampão de fosfato de potássio. Após a incubação, as reações foram encerradas pela adição de um volume igual de acetonitrila contendo 20 nM de padrão interno de carbamazepina e 3% de ácido fórmico. As amostras extintas foram então centrifugadas (4,600 rpm, 4°C, 10 minutos) após o qual os sobrenadantes foram transferidos para uma placa de análise de amostra por LC-MS de 96 cavidades e diluídos com um volume equivalente de água de grau de HPLC e, em seguida, selados a quente com folha de alumínio antes da análise por cromatografia líquida/espectrometria de massa (LC-MS/MS).

[00200] Identificação do analito: A detecção por LC-MS/MS (com detecção UV em linha a 280 nm) de compostos teste e aduzidos de GSH potenciais foi focada na extração de perfis cromatográficos de íons selecionados usando o íon molecular protonado MH+ m/z para origem a 4 casas decimais e íons moleculares protonados correspondentes de metabólitos de GSH-aduzido previstos (m/z MH + origem + 305,0681 amu) usando o software Xcalibur (versão 2.1.0, Thermo Fisher Scientific, Waltam, MA). A abundância relativa do aduzido de GSH in vitro em extratos de microssomas hepáticos foi avaliada usando a absorvência de LC/UV na relação da área de pico de 280 nm obtida usando o software Xcalibur (versão 2.1.0) entre os aduzidos de GSH detectados de extratos de incubação fortificados com NADPH e GSH, e a área de pico de LC/UV correspondente do composto origem de extratos de incubação contendo NADPH menos. A extensão da formação de aduzido de GSH foi determinada por análise por LC-MS/MS com detecção de LC-UV em linha em 280 nm, dividindo a área de pico de LC/UV de glutationa-aduzido pela área de pico de LC/UV do análogo de HCM -1 NG origem correspondente determinado a partir da análise de extratos de incubação de controle (NAPDH, GSH).

[00201] Materiais: Microssomas de fígado humano masculino agrupados (HLM, 50 dadores) foram obtidos de Bioreclamation IVT (Baltimore, MD). Glutationa (GSH) e NADPH foram adquiridos de Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO). Todos os solventes usados para análises por cromatografia líquida - espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS) eram de grau cromatográfico.

[00202] Condições de LC-MS: Os extratos de incubações com microssomas hepáticos e hepatócitos foram caracterizados por LC-MS e LC-MS/MS em um espectrômetro de massa Thermo Electron LTQ Orbitrap XL acoplado a um Dionex UltiMate 3000 UHPLC contendo detecção de arranjo de diodos em linha e um Amostrador automático

OAS 3300TXRS (volume de injeção de 40 µL). A ionização por eletropulverização (ESI) foi empregada no modo de íon positivo com o potencial da agulha mantido em 5,01 kV, uma taxa de fluxo da bainha de 35,02, taxa de fluxo auxiliar de 9,99, uma corrente de 2,6 uA, uma temperatura capilar de 325°C e um capilar tensão de 15,99. As condições de vácuo usadas foram uma pressão manométrica de íons usada foi de 2,33 x 10-5 Torr e uma pressão manométrica de convecção de 0,90 Torr. Varredura completa do modo de íon positivo (m/z 100 a m/z 1000) A análise por LC-MS foi conduzida com um tempo de varredura de 0,73 seg e energia de colisão da fonte de 10 V. As condições de MS/MS em tandem utilizadas foram gás de colisão hélio de 2 mTorr e um potencial de colisão de 35 eV. O software Xcalibur (versão 2.1.0, Thermo Fisher Scientific, Waltam, MA) foi usado para adquirir todos os dados. Temperatura capilar (°C): 325 Temperatura do aquecedor da fonte (°C): 345 Fluxo de gás de bainha (mL/min): 50 Fluxo de gás auxiliar (mL/min): 12 Fluxo de gás de varredura (mL/min): 5 Tensão da fonte (kV): 5,01 Corrente da fonte (µA): 2,6 Nível de RF da lente S: 50

[00203] Varreduras dependentes de dados foram utilizadas para coletar espectros de MS/MS das massas mais abundantes no espectro de massa de varredura completa Orbitrap (15.000 poder de resolução).

[00204] Condições de HPLC: Os extratos de incubação foram cromatografados em uma coluna de fase reversa Phenomenex Kinetex®, 2,6 µm, C18, 100 Å, 100 x 2,1 mm com uma temperatura de forno de coluna de 30°C para a resolução cromatográfica de compostos HCM-1 NG e aduzidos de glutationa correspondentes.

A resolução cromatográfica foi alcançada por eluição de gradiente de fase reversa a uma taxa de fluxo de 0,3 mL/min na fonte de ESI ao longo de 30 minutos, e onde o solvente A de fase móvel aquosa de gradiente consistia em água com 0,1% de ácido fórmico (v/v), e a fase móvel orgânica (solvente B) continha acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico (v/v). A eluição foi alcançada por uma fase móvel inicial do solvente A aquoso a 95% com uma diminuição linear para 50% do solvente A ao longo de 20 minutos, seguida por diminuição linear para 0% do solvente A ao longo de 3,5 min, e mantida constante a 0% do solvente A por 1 minuto.

Finalmente, um aumento linear do gradiente para 95% de solvente A ao longo de 0,5 min, seguido por 5 minutos de equilíbrio a 95% de solvente A antes de análises adicionais.

Coluna: Phenomenex Kinetex®, 2,6 µm, C18, 100Å, coluna de fase reversa 100 x 2,1 mm Temperatura do forno da coluna: 30°C Taxa de fluxo: 0,3 mL/min Solvente A de fase móvel: água com 0,1% de ácido fórmico (v/v) Solvente B de fase móvel: acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico (v/v) Gradiente de eluição: 0 min 95% de A 0 a 20 min 50% de A; linear 20 a 23,5 min 0% de A; linear 23,5 a 24,5 min 0% de A 24,5 a 25,0 min 95% de A; linear 25,0 a 30,0 min 95% de A

Tabelas de Avaliação Biológica Tabela 5 IC50 deIC50 de pCa Relação de % de aduzido de GSH % inibição de pCa 6 de 6 de soroseletividade (+NADPH, +GSH) Estrutura FS bcMF de bcMF cardíaca vs IC50 de relativo à origem a 0,3 µM (M) (M) pCa 6 de rbskMF (-NADPH, -GSH) ++ (Logo após a 1,57 3,49 5,48 despolarização Não Detectada ou EAD) 2,13 3,11 10,71 3,03 3,7 7,38 Não Detectada 1,11 1,56 4,51 +++ Não Detectada

[00205] Na Tabela 1B, na coluna intitulada "% de inibição de FS em 0,3 µM", + representa a inibição de encurtamento fracionário inferior um 33%, ++ representa a inibição de encurtamento fracionário de 33% a 66%, +++ representa a inibição de encurtamento fracionário maior que 66% (ou seja, a maior inibição em +++).

Tabela 6 Detecção de aduzido de Média Desvio glutationa em incubações Padrão (SD) (medidas Composto de microssomas triplas) (medidas hepáticos humanos triplas) (medida única)

7

0,3 % 0,4 0,1

2

Não Não Detectada - Detectada

1

Não Não Detectada - Detectada

12

Não Não Detectada - Detectada

3

Não Não Detectada - Detectada

Não Não Detectada - Detectada

5

Não Não Detectada - Detectada

6

Não Não Detectada - Detectada

11

Não Não Detectada - Detectada

9

Não Não Detectada - Detectada

8

Não Não Detectada - Detectada

Não Não Detectada - Detectada A Tabela 1C representa os dados de um único experimento.

[00206] Como demonstrado acima, esses compostos mostraram mínimo ou nenhum desenvolvimento de metabólitos reativos. Difração de Pó de Raios X (XRPD)

[00207] A análise de XRPD foi realizada em um PANalytical X’pert pro, digitalizando as amostras entre 3 e 35° 2θ. O material foi suavemente triturado para liberar quaisquer aglomerados e carregado em uma placa de múltiplas cavidades com filme de polímero Kapton ou Mylar para apoiar a amostra. A placa de múltiplas cavidades foi então colocada no difratômetro e analisada usando radiação Cu K (α1 λ = 1,54060 Å; α2 = 1,54443 Å; β = 1,39225 Å; relação de α1 : α2 = 0,5) em execução no modo de transmissão (tamanho da etapa 0,0130° 2θ) usando configurações de gerador de 40 kV/40 mA. Análise Termogravimétrica (TGA)

[00208] Aproximadamente 5 mg de material foram pesados em uma bandeja de alumínio aberta e carregados em um analisador térmico termogravimétrico/diferencial simultâneo (TG/DTA) e mantidos em temperatura ambiente. A amostra foi então aquecida a uma taxa de 10°C/min de 20°C a 400°C, tempo durante o qual a mudança no peso da amostra foi registrada junto com quaisquer eventos térmicos diferenciais (DTA). O nitrogênio foi usado como gás de purga, a uma taxa de fluxo de 300 cm3/min. Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC)

[00209] Aproximadamente, 5 mg de material foram pesados em uma bandeja de alumínio de DSC e selada não hermeticamente com uma tampa de alumínio perfurada. O prato de amostra foi então carregado em um Seiko DSC6200 (equipado com um refrigerador) resfriado e mantido a 20°C. Uma vez que uma resposta de fluxo de calor estável foi obtida, a amostra, e a referência foram aquecidas até no máximo 330°C a uma taxa de varredura de 10°C/min, e a resposta de fluxo de calor resultante monitorada. O nitrogênio foi usado como gás de purga, a uma taxa de fluxo de 50 cm3/min. A DSC modulada foi realizada com amplitude = 0,32°C e frequência = 0,017 Hz.

[00210] A descrição também inclui as seguintes cláusulas:

1. Um composto tendo a fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o subscrito n é 1 ou 2; cada R1 é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi e C2-C4 alquinila; em que pelo menos um R1 é flúor; e um dentre R2a e R2b é flúor, e o outro dentre R2a e R2b é H; ou opcionalmente, em que o subscrito n é 1 ou 2; cada R1 é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C4 haloalcóxi opcionalmente substituído, e C2-C4 alqui- nila opcionalmente substituída; em que pelo menos um R1 é flúor; e um dentre R2a e R2b é flúor, e o outro dentre R2a e R2b é H.

2. O composto da cláusula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2a é flúor.

3. O composto da cláusula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2b é flúor.

4. O composto da cláusula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2a é flúor e n é 1.

5. O composto da cláusula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2a é flúor e n é 2.

6. O composto da cláusula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2b é flúor e n é 1.

7. O composto da cláusula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2b é flúor e n é 2.

8. O composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1.

9. O composto da cláusula 1, tendo a fórmula: (Ia), ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que o subscrito n é 1; e R1 é um membro independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi e C2-C4 alquinila; e um dentre R2a e R2b é flúor, e o outro dentre R2a e R2b é H; ou opcionalmente, em que n é 1; e R1 é um membro independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C4 haloalcóxi opcionalmente substituído, e C2-C4 alquinila opcionalmente substituída; e um dentre R2a e R2b é flúor, e o outro dentre R2a e R2b é H.

10. O composto da cláusula 8, tendo a fórmula: (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. O composto da cláusula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo onde n é 2; opcionalmente um R1 é flúor, e o outro é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, C1-C4 alquila, C2-C4 alcóxi e C2-C4 alquinila; opcionalmente um R1 é flúor, e o outro é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, metila, metóxi e etinila; ou opcionalmente, em que n é 2; opcionalmente um R1 é flúor, e o outro é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C2-C4 alcóxi opcionalmente substituído e C2-C4 alquinila opcionalmente substituída; opcionalmente um R1 é flúor, e o outro é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, hidroximetila, metila, metóxi e etinila.

12. O composto de qualquer um dentre as cláusulas 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que n é 2, opcionalmente tendo a fórmula: (Ic), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. O composto da cláusula 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que um R1 é flúor, e o outro é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi e C2-C4 alquinila; opcionalmente flúor, metila,

metóxi e etinila (-C≡CH), opcionalmente metila, metóxi e etinila (-C≡CH); ou opcionalmente, em que um R1 é flúor, e o outro é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, e C2-C4 alquinila opcionalmente substituída; opcionalmente flúor, hidroximetila, metóxi e etinila (-C≡CH), opcionalmente metila, metóxi e etinila (-C≡CH).

14. O composto de qualquer um dentre as cláusulas 1 a 3, tendo a fórmula: (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. O composto da cláusula 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi e C2- C4 alquinila; opcionalmente flúor, metila, metóxi e etinila (-C≡CH), opcionalmente metila, metóxi e etinila (-C≡CH); ou opcionalmente, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, e C2-C4 alquinila opcionalmente substituída; opcionalmente flúor, metila, metóxi e etinila (-C≡CH), opcionalmente metila, hidroximetila, metóxi e etinila (-C≡CH).

16. O composto da cláusula 1, tendo a fórmula: (Ie), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. O composto da cláusula 1, em que o composto é: , ou sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.

18. O composto da cláusula 1, em que o composto é: ou , ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.

19. O composto da cláusula 1, tendo a fórmula: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

20. O composto da cláusula 1, tendo a fórmula: ,

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

21. O composto da cláusula 1, tendo a fórmula: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O composto da cláusula 1, tendo a fórmula: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

23. O composto da cláusula 1, tendo a fórmula: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

24. O composto da cláusula 1, tendo a fórmula: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

25. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 24, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente compreendendo ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável.

26. A composição farmacêutica, de acordo com a cláusula

25, em que a composição é substancialmente livre de outros isômeros no átomo de carbono que transporta o anel fenila.

27. A composição farmacêutica, de acordo com a cláusula 25 ou 26, em que a composição é substancialmente livre de outros isômeros no átomo de carbono com flúor adjacente ao átomo de carbono com o anel de fenila.

28. Um método de tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das cláusulas 25 a 27.

29. Um método de tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM) ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica de HCM), caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das cláusulas 25 a 27.

30. Um método de tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em insuficiência cardíaca diastólica (por exemplo, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada), doença cardíaca isquêmica, angina de peito e cardiomiopatia restritiva, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das cláusulas 25 a 27.

31. Um método de tratamento de uma doença ou distúrbio caracterizado por hipertrofia ventricular esquerda (por exemplo, hipertrofia ventricular esquerda devido a sobrecarga de volume ou pressão), a referida doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica e sistêmica crônica hipertensão; em conjunto com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária de sobrecarga de volume ou pressão, incluindo reparo/substituição de válvula ou terapia anti- hipertensiva eficaz, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das cláusulas 25 a 27.

32. Um método de tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM), ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica associada com HCM), caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer um dentre as cláusulas 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das cláusulas 25 a 27, combinada com terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neuro- hormonal do coração e tentativa de prevenção cardíaca remodelação (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor da angiotensina (ARBs), β-bloqueadores, antagonistas do receptor da aldosterona ou inibidores da endopeptidase neural); terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor de fosfodiesterase milrinona); e/ou terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós-carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, antagonistas do receptor da endotelina, inibidores da renina ou moduladores da miosina do músculo liso).

33. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 24, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das cláusulas 25 a 27, para uso como um medicamento.

34. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 24, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das cláusulas 25 a 27, para uso no tratamento de cardiomiopatia hipertrófica ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica de HCM).

35. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 24, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das cláusulas 25 a 27, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em insuficiência cardíaca diastólica (por exemplo, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada), doença cardíaca isquêmica, angina de peito e cardiomiopatia restritiva.

36. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 24, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das cláusulas 25 a 27, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio caracterizado por hipertrofia ventricular esquerda (por exemplo, hipertrofia ventricular esquerda devido a sobrecarga de volume ou pressão), a referida doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica e hipertensão sistêmica crônica; em conjunto com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária de sobrecarga de volume ou pressão, incluindo reparo/substituição de válvula ou terapia anti- hipertensiva eficaz.

37. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 24, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das cláusulas 25 a 27, para uso no tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM), ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica associada com HCM), em que o composto é para uso em combinação com terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neuro-hormonal do coração e tentativa de prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, Inibidores de ACE, bloqueadores do receptor da angiotensina (ARBs), β- bloqueadores, antagonistas do receptor da aldosterona ou inibidores da endopeptidase neural); terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor de fosfodiesterase milrinona); e/ou terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós- carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, antagonistas do receptor da endotelina, inibidores da renina ou moduladores da miosina do músculo liso).

38. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 24, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das cláusulas 25 a 27, para a fabricação de um medicamento.

39. Uso de composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 24 ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das cláusulas 25 a 27, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de cardiomiopatia hipertrófica ou de um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica de HCM).

40. Uso do composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 24 ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das cláusulas 25 a 27, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado de o grupo consistindo em insuficiência cardíaca diastólica (por exemplo, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada), doença cardíaca isquêmica, angina de peito e cardiomiopatia restritiva.

41. Uso de composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 24 ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das cláusulas 25 a 27, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio caracterizado por hipertrofia ventricular esquerda (por exemplo, devido a sobrecarga de volume ou pressão), a referida doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica e hipertensão sistêmica crônica; em conjunto com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária de sobrecarga de volume ou pressão, incluindo reparo/substituição de válvula ou terapia anti- hipertensiva eficaz.

42. Uso de composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 24 ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das cláusulas 25 a 27, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM), ou um distúrbio cardíaco (por exemplo, um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica associada com HCM), combinado com terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neurohormonal do coração e tentativa de prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor da angiotensina (ARBs), β-bloqueadores, antagonistas do receptor da aldosterona ou inibidores da endopeptidase neural); terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor de fosfodiesterase milrinona); e/ou terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós- carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, antagonistas do receptor da endotelina, inibidores da renina ou moduladores da miosina do músculo liso).

43. Polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5- metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8- tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona caracterizada por pelo menos um dentre: a. um padrão de difração de pó de raios X tendo dois ou mais picos expressos em graus 2-teta ± 0,2º e selecionados a partir de 11,3, 12,4, 13,3, 16,5, 17,3, 19,3, 20,4, 21,2, 22,5, 23,2, 25,5, 26,4, 28,2, 29,5, 31,5, 32,9, 34,3, 35,5 e 38,8 graus; b. um termograma de DSC mostrando endotérmicas a cerca de 226,05ºC, a cerca de 302,47ºC, e a cerca de 310,13ºC; ou uma estrutura de cristal de raios X substancialmente a mesma que na Figura 4.

44. O polimorfo da cláusula 43, caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó tendo três ou mais picos expressos em graus 2-teta ± 0,2º e selecionados a partir de 11,3, 12,4, 13,3, 16,5, 17,3, 19,3, 20,4, 21,2, 22,5, 23,2, 25,5, 26,4, 28,2, 29,5, 31,5, 32,9, 34,3, 35,5 e 38,8 graus.

45. O polimorfo da cláusula 43, caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó tendo quatro ou mais picos expressos em graus 2-teta ± 0,2º e selecionados a partir de 11,3, 12,4, 13,3, 16,5, 17,3, 19,3, 20,4, 21,2, 22,5, 23,2, 25,5, 26,4, 28,2, 29,5, 31,5, 32,9, 34,3, 35,5 e 38,8 graus.

46. O polimorfo da cláusula 43, caracterizado por uma difração de raios X em pó com picos expressos em graus 2-teta ± 0,2° a cada um dentre 11,3, 12,4 e 13,3 graus.

47. O polimorfo da cláusula 43, caracterizado por uma difração de raios X em pó com picos expressos em graus 2-teta ± 0,2° em cada um dentre 11,3, 12,4, 13,3, 16,5, 17,3, 19,3, 20,4 e 29,5 graus.

48. O polimorfo da cláusula 43, caracterizado por inícios de fusão de cerca de 221,51ºC, cerca de 299,53ºC e cerca de 308,81ºC.

49. O polimorfo da cláusula 43, em que o polimorfo tem um padrão de difração de pó de raios X substancialmente o mesmo que na Figura 1A.

50. O polimorfo de qualquer uma das cláusulas 43-49, em que o polimorfo da Forma 1 é substancialmente livre de outras formas de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona.

51. Uma composição farmacêutica que compreende um polimorfo de qualquer uma das cláusulas 43-50 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

52. A composição da cláusula 51, em que a relação entre a quantidade do polimorfo da Forma 1, e a soma das quantidades de outras formas é igual ou superior a 80:20.

53. A composição da cláusula 51, em que a relação entre a quantidade do polimorfo da Forma 1, e a soma das quantidades de outras formas é igual ou superior a 90:10.

54. A composição da cláusula 51, em que a relação entre a quantidade do polimorfo da Forma 1, e a soma das quantidades de outras formas é igual ou superior a 95:5.

55. A composição da cláusula 51, em que a relação entre a quantidade do polimorfo da Forma 1, e a soma das quantidades de outras formas é igual ou superior a 97:3.

56. A composição da cláusula 51, em que a relação entre a quantidade do polimorfo da Forma 1, e a soma das quantidades de outras formas é igual ou superior a 98:2.

57. A composição da cláusula 51, em que a relação entre a quantidade do polimorfo da Forma 1, e a soma das quantidades de outras formas é igual ou superior a 99:1.

58. Um método de tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM), ou um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica de HCM, que compreende a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um polimorfo de qualquer uma das cláusulas 43-50, ou uma composição farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 51-57.

59. Um método de tratamento de uma doença ou distúrbio caracterizado por hipertrofia ventricular esquerda devido a sobrecarga de volume ou pressão, a referida doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica e hipertensão sistêmica crônica; em conjunto com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária de sobrecarga de volume ou pressão, incluindo reparo/substituição de válvula ou terapia anti-hipertensiva eficaz, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um polimorfo de qualquer uma das cláusulas 43-50, ou uma composição farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 51-57.

60. Um método de tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM), ou um distúrbio cardíaco com uma característica patofisiológica associada com HCM, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um polimorfo de qualquer uma das cláusulas 43- 50, ou uma composição farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 51-57, combinada com terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neuro- hormonal do coração e tentativa de prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs), β-bloqueadores, antagonistas do receptor de aldosterona ou inibidores da endopeptidase neural); terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor de fosfodiesterase milrinona); e/ou terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós-carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, mas não se limitando a bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, antagonistas do receptor da endotelina, inibidores da renina ou moduladores da miosina do músculo liso).

[00211] A recitação de uma lista de grupos químicos em qualquer definição de uma variável aqui inclui definições dessa variável como qualquer grupo único ou combinação de grupos listados.

[00212] Embora a descrição anterior tenha sido descrita em alguns detalhes a título de ilustração e exemplo para fins de clareza de compreensão, aquele versado na técnica apreciará que certas mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas.

Além disso, cada referência aqui fornecida é incorporada por referência em sua totalidade na mesma medida como se cada referência fosse incorporada individualmente por referência.

Onde existir um conflito entre o presente pedido e uma referência fornecida neste documento, o presente pedido deve dominar.

Claims (58)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o subscrito n é 1 ou 2; cada R1 é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C4 haloalcóxi opcionalmente substituído, e C2-C4 alquinila opcionalmente substituída; em que pelo menos um R1 é flúor; e um dentre R2a e R2b é flúor, e o outro dentre R2a e R2b é H.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmoem que o subscrito n é 1 ou 2; cada R1 é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi e C2-C4 alquinila; em que pelo menos um R1 é flúor; e um dentre R2a e R2b é flúor, e o outro dentre R2a e R2b é H.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2a é flúor e R2b é H ou em que R2a é H e R2b é flúor.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2a é flúor, e n é 1.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2a é flúor, e n é 2.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2b é flúor, e n é 1.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2b é flúor, e n é 2.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: (Ia), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o subscrito n é 1; e o R1 é um membro independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C4 haloalcóxi opcionalmente substituído, e C2-C4 alquinila opcionalmente substituída; e um dentre R2a e R2b é flúor, e o outro dentre R2a e R2b é H.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1, e tendo a fórmula: (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 2, um R1 é flúor, e o outro pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído e C2-C4 alquinila opcionalmente substituída.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que n é 2, e tendo a fórmula: (Ic) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: (Id). ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído e C2-C4 alquinila opcionalmente substituída.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R1 é hidroxialquila (por exemplo, hidroximetila).

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das anteriores.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: ou , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

ou , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: ou , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo opcionalmente, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o composto tem a fórmula Ia: (Ia).

23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o composto tem a fórmula Ib: (Ib).

24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o composto tem a fórmula Ic: (Ic).

25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o composto tem a fórmula Id: (Id).

26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:

.

27. Método de tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM), ou um distúrbio cardíaco tendo uma característica patofisiológica de HCM, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

28. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, cardiopatia isquêmica, angina de peito e cardiomiopatia restritiva, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

29. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio, distinguido por hipertrofia ventricular esquerda devido à sobrecarga de volume ou pressão, a referida doença ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica e hipertensão sistêmica crônica; em conjunto com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária de sobrecarga de volume ou pressão, incluindo reparo/substituição de válvula ou terapia anti-hipertensiva eficaz, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

30. Método de tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM), ou um distúrbio cardíaco tendo uma característica patofisiológica associada com HCM, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, combinado com terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neuro-hormonal do coração e tentativa de prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs), β-bloqueadores, antagonistas do receptor de aldosterona, ou inibidores da endopeptidase neural); terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor de fosfodiesterase milrinona); e/ou terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós-carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, porém, não se limitando a bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, antagonistas do receptor da endotelina, inibidores da renina ou moduladores da miosina do músculo liso).

31. Polimorfo da Forma 1 de (6S,7S)-6-flúor-7-(2-flúor-5- metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimi- dina-2,4(1H,3H)-diona caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre: a. um padrão de difração de pó de raios X tem dois ou mais picos expressos em graus 2-teta ± 0,2º e selecionados dentre 11,3, 12,4, 13,3, 16,5, 17,3, 19,3, 20,4, 21,2, 22,5, 23,2, 25,5, 26,4, 28,2, 29,5, 31,5, 32,9, 34,3, 35,5 e 38,8 graus; b. um termograma DSC mostra endotérmicas a cerca de 226,05ºC, a cerca de 302,47ºC, e a cerca de 310,13ºC; ou c. uma estrutura de cristal de raios X substancialmente a mesma que na Figura 4.

32. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que um padrão de difração de pó de raios X tem três ou mais picos expressos em graus 2-teta ± 0,2º e selecionados dentre 11,3, 12,4, 13,3, 16,5, 17,3, 19,3, 20,4, 21,2, 22,5, 23,2, 25,5, 26,4, 28,2, 29,5, 31,5, 32,9, 34,3, 35,5 e 38,8 graus.

33. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que um padrão de difração de pó de raios X tem quatro ou mais picos expressos em graus 2-teta ± 0,2º e selecionados dentre 11,3, 12,4, 13,3, 16,5, 17,3, 19,3, 20,4, 21,2, 22,5, 23,2, 25,5, 26,4, 28,2, 29,5, 31,5, 32,9, 34,3, 35,5 e 38,8 graus.

34. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que uma difração de pó de raios X tem picos expressos em graus 2-teta ± 0,2° em cada um dentre 11,3, 12,4 e 13,3 graus.

35. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que uma difração de pó de raios X tem picos expressos em graus 2-teta ± 0,2° a cada um dentre 11,3, 12,4, 13,3, 16,5, 17,3, 19,3, 20,4 e 29,5 graus.

36. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que inícios de fusão de cerca de 221,51ºC, cerca de 299,53ºC e cerca de 308,81ºC.

37. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o polimorfo tem um padrão de difração de pó de raios X substancialmente o mesmo que na Figura 1A.

38. Polimorfo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 37, caracterizado pelo fato de que o polimorfo da Forma 1 é substancialmente livre de outras formas de (6S,7S)-6-flúor- 7-(2-flúor-5-metilfenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido [2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.

39. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um polimorfo, como definido em qualquer uma das reivindicações 31 a 38, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

40. Composição, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que a relação da quantidade do polimorfo da Forma 1 para a soma das quantidades de outras formas é igual ou superior a 80:20.

41. Composição, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que a relação da quantidade do polimorfo da Forma 1 para a soma das quantidades de outras formas é igual ou superior a 90:10.

42. Composição, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que a relação da quantidade do polimorfo da Forma 1 para a soma das quantidades de outras formas é igual ou superior a 95:5.

43. Composição, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que a relação da quantidade do polimorfo da Forma 1 para a soma das quantidades de outras formas é igual ou superior a 97:3.

44. Composição, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que a relação da quantidade do polimorfo da Forma 1 para a soma das quantidades de outras formas é igual ou superior a 98:2.

45. Composição, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que a relação da quantidade do polimorfo da Forma 1 para a soma das quantidades de outras formas é igual ou superior a 99:1.

46. Método de tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM), ou um distúrbio cardíaco tendo uma característica patofisiológica de HCM, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um polimorfo, como definido em qualquer uma das reivindicações 31 a 38, ou uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 39 a 45.

47. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio, caracterizado pelo fato de que hipertrofia ventricular esquerda devido à sobrecarga de volume ou pressão, a referida doença ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em regurgitação mitral crônica, estenose aórtica crônica e hipertensão sistêmica crônica; em conjunto com terapias destinadas a corrigir ou aliviar a causa primária de sobrecarga de volume ou pressão, incluindo reparo/substituição de válvula ou terapia anti-hipertensiva eficaz, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um polimorfo, cmo definido em qualquer uma das reivindicações 31 a 38, ou uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 39 a 45.

48. Método de tratamento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM), ou um distúrbio cardíaco tendo uma característica patofisiológica associada com HCM, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um polimorfo, como definido em qualquer uma das reivindicações 31 a 38, ou uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 39 a 45, combinada com terapias que retardam a progressão da insuficiência cardíaca por regulação negativa da estimulação neuro- hormonal do coração e tentativa de prevenir a remodelação cardíaca (por exemplo, inibidores de ACE, bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs), β-bloqueadores, antagonistas do receptor de aldosterona ou inibidores da endopeptidase neural); terapias que melhoram a função cardíaca estimulando a contratilidade cardíaca (por exemplo, agentes inotrópicos positivos, como o agonista β-adrenérgico dobutamina ou o inibidor de fosfodiesterase milrinona); e/ou terapias que reduzem a pré-carga cardíaca (por exemplo, diuréticos, como furosemida) ou pós-carga (vasodilatadores de qualquer classe, incluindo, porém, não se limitando a bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, antagonistas do receptor da endotelina, inibidores da renina ou moduladores da miosina do músculo liso).

49. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio cardíaco, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 21 a 26, polimorfo, como definido em qualquer uma das reivindicações 31 a 38, ou composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 39 a 45, em que a doença ou distúrbio cardíaco é selecionado a partir do grupo que consiste em disfunção diastólica, cardiomiopatia hipertrófica, nHCM, oHCM, insuficiência cardíaca, HFpEF, HFmREF, doença valvular, Estenose Aórtica, hipertrofia ventricular esquerda, cardiomiopatia restritiva, cardiomiopatia inflamatória, endocardite de Loeffler, fibrose endomiocárdica, cardiomiopatia infiltrativa, hemocromatose, doença de Fabry, doença de armazenamento de glicogênio, cardiopatia congênita, tetralogia de Fallot, hipertrofia ventricular esquerda, angina de peito, angina de peito refratária e doença de Chagas.

50. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio cardíaco é selecionado a partir do grupo que consiste em nHCM, oHCM, HFpEF, HFmREF, Estenose Aórtica, endocardite de Loeffler, fibrose endomiocárdica, cardiomiopatia infiltrativa, hemocromatose, doença de Fabry, doença de armazenamento de glicogênio, Tetralogia de Fallot, angina de peito, angina de peito refratária e doença de Chagas.

51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 e 50, caracterizado pelo fato de que o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, polimorfo ou composição farmacêutica é administrado como uma monoterapia.

52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 e 50, caracterizado pelo fato de que o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, polimorfo ou composição farmacêutica é administrado como uma terapia de combinação, em que um agente terapêutico adicional é administrado.

53. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em agente bloqueador beta adrenérgico (beta-bloqueador), inibidor do sistema renina- angiotensina-aldosterona (RAAS) (por exemplo, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE), um antagonista do receptor da angiotensina, como um bloqueador do receptor da angiotensina II), um inibidor da neprilisina do receptor da angiotensina (ARNI) (por exemplo, sacubitrila/valsartana), um antagonista do receptor mineralocorticoide (MRA) (por exemplo, um inibidor da aldosterona, como um diurético de reserva de potássio, como eplerenona, espironolactona ou canrenona), um fármaco para baixar o colesterol (por exemplo, uma estatina), um inibidor de endopeptidase neutro (NEPi), um agente inotrópico positivo (por exemplo, digoxina, pimobendano, um agonista do receptor beta adrenérgico como a dobutamina, um inibidor de fosfodiesterase (PDE)-3, como milrinona, ou um agente sensibilizador de cálcio, como levosimendana), potássio, magnésio, um inibidor de pró-proteína convertase subtilisina quexina tipo 9 (PCSK9), um vasodilatador (por exemplo, um bloqueador de canal de cálcio, inibidor de fosfodiesterase, antagonista do receptor de endotelina, inibidor de renina ou modulador de miosina de músculo liso), um diurético (por exemplo, furosemida), um medicamento para arritmia, um anticoagulante (por exemplo, varfarina), um agente antitrombótico, um agente antiplaquetário, um inibidor do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) (por exemplo, empaglifozina, dapagliflozina, sotagliflozina) ou qualquer combinação dos mesmos.

54. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que o bloqueador do receptor da angiotensina II (ARB) é selecionado a partir do grupo que consiste em A-81988, A-81282, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS-180560, BMS- 184698, candesartana, candesartana cilexetila, CGP-38560A, CGP- 48369, CGP-49870, CGP-63170, CI-996, CV-11194, DA-2079, DE- 3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, E-4177, elisartana, EMD-66397, EMD-73495, eprosartana, EXP-063, EXP-929, EXP-3174, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, GA-0056, HN-65021, HR- 720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, irbesartana, isoteolina, KRI- 1177, KT3-671, KW-3433, losartana, LR-B/057, L-158809, L-158978,

L-159282, L-159874, L-161177, L-162154, L-163017, L-159689, L- 162234, L-162441, L-163007, LR-B/081, LR B087, LY-285434, LY- 302289, LY-315995, LY-235656, LY-301875, ME-3221, olmesartana, PD-150304, PD-123177, PD-123319, RG-13647, RWJ-38970, RWJ- 46458, acetato de saralasina, S-8307, S-8308, SC-52458, saprisartana, saralasina, sarmesina, SL-91,0102, tasosartana, telmisartana, UP-269-6, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492,2K, YM-31472,WK-1360, X-6803, valsartana, XH-148, XR- 510, YM-358, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, e zolasartana.

55. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que o ARNI é selecionado a partir do grupo que consiste em sacubitrila, valsartana ou uma combinação de sacubitrila e valsartana (sacubitrila/valsartana).

56. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que SGLT2 é selecionado a partir do grupo que consiste em empaglifozina, dapagliflozina e sotagliflozina.

57. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional melhora as condições cardiovasculares no indivíduo.

58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52, 53 e 57, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em um bloqueador beta, um diurético, um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE), um bloqueador do canal de cálcio, um bloqueador do receptor da angiotensina II, um antagonista do receptor mineralocorticoide, um ARNI, um inibidor do RAAS, um medicamento para arritmia e um inibidor de SGLT2.