JPH0374385A

JPH0374385A - ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH0374385A
Application number: JP1206869A
Authority: JP
Inventors: Michiaki Amano; 天野　道昭; Yoshio Nakagawa; 中川　由雄
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Priority date: 1989-08-11
Filing date: 1989-08-11
Publication date: 1991-03-28
Anticipated expiration: 2013-12-16
Also published as: JP2837449B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分里子本発明は抗アレルキー剤としても一用なピット［１，２
−ａｌピリミジン読導体又（，１，それらの生理学的に
許容されるＪ嘉の製ｊ告法に関する。

（以下余白）従来の技術一般式進法は、−数式１（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｒ、Ｒ及びＲ４はそれぞれ独立して水３素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、）工（式中、
Ｒはメチル基又はエヂル塁を表わし、Ｒ１−Ｒ４は上記
と同様である。）で示されるアクリル酸誘導体（以下化
合物［ＩＩ］と略す。）又（よ−数式下化合物［Ｉ］とｖｅＪす。）及びそれらの塩類は、特
公昭６０−５０１９７号公報、特開昭６３−１８３５８
１弓公報、特開昭６３−２４６３７４号公報及び特開昭
６３−２４６３７５号公報にその製造法とともに記載さ
れてあり、抗アレルギー作用を有することか知られてい
る。

発明か解決しようとづる課題上記公報類で開示されている化合物［丁１の製４（式中、Ｒ１−Ｒ４は上記と同様である。）で示される
ニトリル化合物を種々のアジ化水素酸塩と反応させ、テ
トラゾール環化である。ニトリル基をテトラゾール環化するにはフィネ
ガン（Ｗ、　Ｇ、　Ｆ　ｉ　ｎｎｅｇａｎ）等［ジャー
ナル　オブジ　アメリカン　ケミカル　ソザ」ニティー
（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）８０巻、３９０８
ページ、１９５８年］の方法、′ＴＪ−なわら７ジ化水
素酸塩として、アジ化アルミニウム又はアジ化アンモニ
ウムを用いる方法が知られている。

ここで、アジ化アルミニウム又はアジ化アンモニウムは
、アジ化ナトリウムと塩化アルミニウム又はアジ化ナト
リウムと塩化アンモニウムとを反応系内で組合せること
により、生成さじることかでき、前記公報類でもこの方
法により、テトラゾール環を形成している。

ところで、アジ化アル風ニウム等のアジ化水素酸の多価
金属塩は爆発性を有す極めて危険な化合物である。しか
も多価金属塩中には反応に関与しないアジ１へ基が存在
し、反応終了後有毒なアシ化水素か発生づ−る。このた
め作業環境及び操作には厳重な注意を払わな【プればな
らず、安全性及び大気汚染等について問題かあり、その
改善か望まれていた。一方、アジ化アンモニウムは極め
て昇華性か高い化合物であり、反応に【Ｊ、その大過剰
を使用しなければならないことから、安全性に問題があ
ることはアジ化アルミニウムと同様である。

また、米国特許第４４．７４９５３号にはテ１ヘラゾー
ル環形成の１−程を含まない化合物［Ｉ］の製造クラ法
か記載されている。ずなわら、２−アミノピリジン誘導
体、テトラゾール−５−イル酢酸ニスデル及びオルトキ
酸エステルとをルイス酸の存在下に反応させて得られる
３−ＩＱ−（２−ピリジル）−アミノコ−２（１１１−
テトラゾール−５−イル）アクリル酸エステル読導体を
ポリリン酸中１００〜１５０’Ｃに加熱し閉環させて化
合物［１］とするものである。しかしながら、この方法
で使用づ−るテｌ−ラゾールー５−イル西乍酸ニスデル
の製造は前記フイネカン等の方法で行なわれてあり、ア
ジ化水素酸塩の使用に伴う前述の問題は解決されていな
い。しかも、ポリリン酸（よ極めて粘稠な化合物で秤量
等その取扱いが困難であること、またリンを含む廃水は
湖沼水質の富栄養化を招き水質汚染を生じること等の問
題かあり、ポリリン酸を使用しない化合物［Ｉ］の製造
法の開発か望まれていた。

また、化合物ＩＩ］の一部のものは、その塩が使用され
ており、前記公報類では化合物［Ｉ］を塩基で処理して
塩を製造している。しかしながら、塩の形成工程は化合
物［Ｉ］の損失を伴い、これを含まない簡便な製造法が
好ましい。

本発明者らは、上記従来法の製造上の不利をなくし、工
業的に容易に化合物［Ｉ］及びそれらの塩を製造する方
法について研究した結果、本発明を完成した。

課題を解決するための手段本発明は、２−アミノピリジン誘導体とエトキシメチレ
ンシアノ酢酸エステルとを反応させて得られるアクリル
酸誘導体（化合物［■］〉を酸とともにアジ化水素酸塩
と反応させて下記−数式（式中、Ｒ及びＲ１−Ｒ４は前
記と同様である。〉で示されるテトラゾリルアクリル酸
誘導体（以下化合物［Ｉ］と略す。）を得る工程、化合
物［Ｉ］を塩基を用いて閉環させ化合物［Ｉ］の塩とす
る工程及び化合物［Ｉ］の塩に酸を加えて化合物［工］
を晶出させる工程からなるピット［１，２−ａ］ピリよ
ジン誘導体の製造法である。

また閉環反応終了後、直ちに酸で処理して、化合物Ｉエ
コを晶出させる製造法でもある。

テ１〜ラゾール環化反応に用いられるアジ化水素酸塩と
してはアジ化ナトリウム、アジ化カリウム等のアルカリ
金属塩及びアジ化カルシウム、アジ化マグネシウム等の
アルカリ土類金属塩等の各種アジ化水素酸塩があげられ
るが、アジ化ノ用〜リウムが最も好ましい。

本発明でテ１〜ラゾール環化反応の反応温度は室温から
反応溶媒の還流温度のいずれの温度でも良く、反応時間
は３０分間から７２時間である。酸としては、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸若しくは醋酸等の有機酸、塩酸、硫酸
若しくは硝酸等の鉱酸の水溶液又は有機酸と鉱酸との混
合液があげられる。

また反応溶媒として、メタノール、エタノール、０プロパノール若しくはブタノール等のアルコール類、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＥ）　、ジオキサン若しくはグ
ライム等のエーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルボルムアミド
（ＤＭＦ）　、ジメチルスルフＡキシド（ＤＭＳＯ）、
ヘキザメチルフＡスフォリックトツアミト、水又はこれ
らの混合液を加えても良い。化合物［Ｉ］は反応終了後
、反応液にメタノール、エタノール、プロパノール若し
くはイソプロピルアルコール等のアルコール類、ＴＨＦ
　、ジオキサン、アセＩ〜ン又は水をカロえて結晶を析
出させ、これを濾取づ−ることにより、単離づ−ること
かてぎる。

閉環反応に使用される塩基としては水酸化ナト１）ラム
、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩若しくは水酸化カ
ルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属塩
、又はナトリウムメトキシド、ナトリ「ラムエトキシド
、ナ１〜リウムプロポキシト若しくはカリウムｔｅｒｔ
、ブＩ〜キシド等の金属アルコキシドがあげられる。反
応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノー
ル若しくはイソプロピルアルコールオキサン若しくはグライム等のエーテル類、アセトニト
リル、ＤＭＦ　、　ＤＭＳＯ、ヘキザメチルフォスフ寸
すックｌへリアミド又は水があげられる。

化合物［工］の塩は、閉環反応終了後反応液にメタノー
ル、エタノール、プロパノール若しくはイソプロピルア
ルコール等のアルコール類、ＴＨＦ、ジオキサン又はア
セトンを加え、析出した結晶を濾取することにより単離
することかできる。

化合物［工］の晶出に使用される酸としては、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸若しくは醋酸等の有閣酸、塩酸、硫酸
若しくは硝酸等の鉱酸の水溶液又は有機酸と鉱酸との混
合液があげられる。

以下に本発明を異体例をもって更に説明する。

実施例１２−シアノ−３−（３−メチル−２−ピリジルアミノ）
アクリル酸エチル（　２．３１　９．　１０ミリモル）
と酢酸（１２ｍｆりの溶液にアジ化ナトリウム（　６６
０ｍｇ。

１０、２ミリモル）の水（２ｍｆり溶液を加え、内温１
００〜１０５°Ｃで１時間力ロ熱した。放冷後、反応液
に水（５０−）を加え析出した結晶を濾取して、３（３
−メチル−２−ビリジルレア三））−２−（１目−テト
ラゾール−５−イル〉アクリル酸エチルを得た。

収量２．３０９　　収率８４％　融点２４４〜２４８°
Ｃ実施例２３−（３−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−（１Ｎ
−テ］へラブ−ルー５ーイル）アクリル酸エチル（　１
．００　９。

３、６５ミリモル〉に１規定水酸化カリウム（１０ｄ）
を加え２時間攪拌した。イソプロピルアルコール（３（
７）を加え析出した結晶を濾取し、９−メチル−３−（
ＩＨ−テトラゾール−５ーイル）−４Ｈ−ピリド［１．
２−ａ］ピリミジン−４−オン　カリウム塩を１尋た。

収量７００ｍｇ　　収率７２％　融点３２０’Ｃ以上実
施例３３−（３−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−（ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）アクリル酸エチル（　１．
００　９。

３、６５ミリモル）に１規定水酸化ナトリウム（１０−
）をｂ口え２時間攪拌した。アセトン（５０ｍ＞を加え
析出した結晶を濾取し、９−メチル−３−（ｉｌｌ−テ
トラゾール−５−イル）−４０−ピリド［１．２−ａｌ
ピリミジン−４−オン　ナトリウム塩を得た。

３収ｉｔ　８２０ｍｇ　　収率９０％　融点３２０’Ｃ以
上実施例４３−（３−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−（ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）アク１）ル酸エチル（　ｉ
．ｏｏ　ｇ。

３、６５ミリモル〉に１規定水酸化ナトリウム（１０−
）を加え１．５時間攪拌後、塩酸で酸性にした。

析出した結晶を濾取して、９−メチル−３−（１Ｎ−テ
１〜ラゾールー５ーイル）−４Ｈ−ピリドＦ１　、　２
−ａｌビワミジン−４−オンを得た。

収量７５０ｍＦｌ　　収率９０％　融点３１０〜３１１
°Ｃ分解実施例５２−シアノ−３−（５−メチル−２−ピリジルアミノ）
アクリル酸エチル（　２．３１　９．　１０ミリモル）
を実施例１の酢酸をギ酸にかえたほかは、はぼ同様に処
理して３−（５−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−
（１１１テ１〜ラゾール−５−イル）アクリル酸エチル
を得た。

次いで得られた３−（５−メチル−２−ピリジルアミノ
）−２−（ＩＨ−テ１〜ラゾールー５ーイル〉アクリル
酸エチルのエタノール溶液（１０ｄ）にナトリウムエト
ギシド（　６８１ｍｇ，　１０ミリモル）をハロえ３０
分間殴拌４後、塩酸で酸性にし析出した結晶８濾取して７−メチル
−３−（ＩＨ−テトラソール−５−イル）−４Ｈ−ピリ
ド［１，２−ミコピリミジン−４−７１ンを得た。

収量４６ｏｍ３　　収率２０％　融点３２１〜３２２°
Ｃ分解実施例６２−シアノ−３−（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）
アクリル酸メチル（１，００ｇ、　　１２ミリモル〉と
１規定塩酸（１（７！＞の溶液にアシ化ナトリウム（６
６０ｍｇ、　１０．２ミ１）モル〉の水（２＋ｍ）溶液
を加え、内温１００〜１０５°Ｃで１時間７ＪＤ熱した
。放冷後、反応液に水（５０ｍｆりを加え攪拌した。析
出した結晶を読取し、３−（５−クロロ−２−ピリジル
アミノ）２−（ＩＨ−ｙｌ〜ラゾール−５−イル〉アク
リル酸メチルを得た。得られた３−（５−クロロ−２−
ピリジルアミノ）−２−（１１１−テ１−ラゾールー５
−イル〉アクリル酸メチルを実施例４とほぼ同様に処理
して７−りロロー３−（Ｉｌｌ−テトラゾール−５−イ
ル）−４１１−ピリド［１，２−ミコピリミジン−４−
オンを得た。

収量８７０ｍｇ　　収率５６％　融点３００〜３０１°
Ｃ分解実施例７２−シアノ−３−（５−フェニル−２−ピ１ノジルアミ
ノ）アクリル酸エチル（２，９３ｇ、　１０ミリモル）
をＤＨＦ　　（２０−）及び酢酸（１（Ｗ）に溶解し、
アジ化す１−リウム（６６０ｍｇ、　１０．２ミリモル
〉の水（７））合液を加え、内温１００〜１０５°Ｃて
１時間加熱した。

放冷後、反応液に水（５０Ｉｄりを加え攪拌し析出した
結晶を読取して３−（５−フェニル−２−ピリジルアミ
ノ）−２−（１Ｎ−テ１〜ラゾールー５−イル）−アク
リル酸エチルを得た。次いて得られた３−（５−フェニ
ル２−ビワジルアミノ）−２−（ＩＩ−１−テ１〜ラゾ
ールー５−イル）アクリル酸エチルをＤＭＦ　　（２０
ｄ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ、ブ［ヘキシド（２，
２４ａ、　２０ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌し
た。水（５０ｍｆりを加え塩酸で酸性にし析出した結晶
を濾取して７−）工二ルー３−（１１−１−テ１〜ラゾ
ールー５−イル）−４Ｈ−ピット［１，２−ａｌ　ピリ
ミジン−４刊ンを１ｑた。

収量７ＢＯｒｎ；）　　収率２７％　融点３０８〜３０
９°Ｃ分解実施例８２−シアノ−３−（６−メチル−２−ピリジルアミノ）
アクリル酸エチル（５００ｍＦ！、　　２．１６ミリモ
ル）を実施例１の酢酸を酸１（６ｍｆりと丁１１Ｆ　　
（ｆ７）の混合液にかえたほかは、はぼ同様に処理して
３−（６−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−（ＩＨ
−テ１〜ラゾール５−イル）アクリル酸エチルを得、次
いて得られた３−（６−メチル−２−ピリジルアミノ）
−２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル〉アクリル酸エ
チルを実施例４とほぼ同様に処理して６−メチル−３−
（Ｉローテトラゾール−５−イル）−４旧ピツト［１，
２−ミコピリミジン−４−オンを得た。

収Ｌｉ　１７０ｍｇ　　収率３４％　融点２９５〜２９
６°Ｃ分解実施例９３−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシメヂル）−２−ビリジルアよノコ−
２−シアンアクリル酸エチル（１，００ｑ、　　２．３
６ミリモル）の酸１（１０ｄ＞溶液にアジ化ナトリウム
（２００ｍｇ。

３．０７ミリモル〉の水（２ｄ）溶液を加え、内温１０
０〜１２０°Ｃて２時間加熱した。１ｊＩｉ冷後、反応
液に水（５０ｄ）を加え析出した結晶を濾取し、３−［
３−（４−アセデル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロビ
ルフエノキシメチル）−２−ピリジルアミノコ−２−（
ＩＨ−テトラ７ゾール−５−イル）アクリル酸エチルを得た。

収量１．１０９　　収率１００％　融点１９５〜１９７
°Ｃ実施例１０３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロビルフエノキシメチル）−２−ピリジルアミノコ−
２−（１Ｈテ１〜ラゾール−５−イル）アクリル酸エチ
ル（２００ｍｇ、　　０．４３ミリモル）をメタノール
（６ｄ）及び１規定水酸化ナトリウム（２ｄ）に溶解し
、室温で４５分間攪拌した。アセトン（６ｄ）をカロえ
析出した結晶を読取し、９−［（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３
−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４ｈ−ピリド［
１，２−ａコピリミジン−４−オン　ナトリウム塩を得
た。

収量１９０ｍｇ　　収率１００％融点２３６〜２４６°Ｃ分解実施例１１３−［３−（４−アセチル−３−ヒト′ロキシー２−ｎ
−プロピルフェノキシメチル）−２−ピリジルアミノコ
−２−（ＩＨ−テ１〜ラゾールー５−イル）アクリル酸
エチル（２００ｍｇ、　　０．４３　＠リモル）をメタ
ノール（６−）８及び１規定水酸化カリウム（２ｍ！りに溶解し、室温で
４５分間攪拌した。塩酸で中和し析出した結晶を濾取し
、９−［（４−アセデル−３−ヒドロキシ−２−〇−プ
ロビルフエノギシ〉メチル］−３−（Ｉｆｆ−テ１〜ラ
ゾール−５−イル）−４０−ピリド［１，２−ａｌピリ
ミジン−４−オンを得た。

収Ｎ１００＃ｌｆｆ　　収率５５％　融点２６８〜２７
１°Ｃ分解実施例１２３−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシメチル）−２−ピリジルアミノ１−
２−シアノアクリル酸エチル（１，２９，２，８３ミリ
モル〉の酪酸（１０−＞溶液にアシ化ナトリウム（２０
０ｍｙ。

３．０７ミリモル）の水（２７り溶液を加え、内温ｉｏ
ｏ〜１２０’Ｃて１時間加熱した。放冷後、反応液に水
（４０ｍｆりをカロえ攪拌し析出した結晶を濾取して３
−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシメチルテ１〜ラゾール−５−イル）アク１）ル酸エヂルを得た
。

得られた３−［５−（４−アヒヂルー３ーヒドロキシー
２−ｎブロビルフエノギシメヂル）−２−ピリジルアミ
ノ］−２−（ＩＨ−テ１〜ラゾールー５ーイル）アクリ
ル酸エヂルをエタノール＜ｉｏｙ＞及び１規定水酸化ナ
トリウム（５Ｍ）に溶解し、室温で５０分間攪拌した。

酢酸を加え酸性として析出した結晶を濾取し、７［（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノ
キシ）メチル］−３−　（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）４１１−ピリド［１．２−ａｌ　ピリミジン−４−
オンを得た。

収量３８０ｍｙ　　収率３２％　融点２５６〜２６０°
Ｃ分解実施例１３３−［４−（４−アセチル−３−ヒトロギシー２−１）
−ブＬ］ピルフェノキシメチル）−２−ピリジルアミノ
１−２−シアンアクリル酸メチル（　１．５０　９，　
　３．６６ミリモル）と酢酸（１０ｄ）とＤＨＳＯ　＜
　２０Ｍ）の溶液にアジ化ナトリウム（　３３０ｍｙ，
　　５．１ミリモル〉の水（２蔵）溶液を加え、室温で
７２時間晴攪拌た。反応液に水（５０ｄ）を加え攪拌し
析出した結晶を濾取し、３−［４−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシメチル）−
２−ピリジルアミノ］−２−（１目−テトラゾール−５
−イル〉アクリル酸メチルを得た。得られた３−［４−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフ
ェノキシメチル）−２−ピリジルアミノ１−２（１Ｆ１
−テ１〜ラゾールー５ーイル）アクリル酸メチルを１規
定水酸化カリウム（８ｄ）に溶解し、室温で５０分間攪
拌した。メタノール（２０被）を加え析出した結晶を溶
解後、ｇｉ　ＰｊＱで中和した。析出した結晶を濾取し
、８−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−〇ープ
］］ピルフエノギシ〉メチル］−３−　（ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）−仰一ピ１ノド［１．２−ａ］ピ１
ノミシン−４−オンを得た。

収ｆｆＵ　２２０ｍ３　　収率１４％　融点２６３　〜
２７２°Ｃ分解発明の効果本発明によれば、抗アレルギー剤として有用なピリド［
１．２−ａ］ピ１ノミシン誘導体又はそれらの塩の製造
方法が提供される。

本発明製造方法では、爆発性及び昇華性かないアジ化水
素酸塩の使用か可能であり、その使用量は理論準に比べ
て小過剰で十分である。従って本発明製造方法は、安全
性の高い、また人気及び水質の汚染の問題の少ない、し
かも反応【ｊ，高収率て進行づ−るという極めて慶れた
製造方法である。

１また従来、化合物［工］の塩を製造づ゛るのに化合物［
Ｉ］を単離する必要があった。本発明によれば化合物［
ＩＩＩ］から直接化合物ＩＩ］の塩を得ることが可能と
なり、製造工程を短縮することかできた。

出　願　人　東京田辺製薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わし、Ｒ＾１は
水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３
及びＲ＾４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子
、低級アルキル基、フェニル基又は▲数式、化学式、表
等があります▼基を表わす。）で示されるテトラゾリルアクリル酸誘導体を塩基を用い
て閉環させることを特徴とする一般式▲数式、化学式、
表等があります▼ （式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾４は上記と同様である。）で示さ
れるピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体の製造法。
（２）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ及びＲ＾１〜Ｒ＾４は上記と同様である。）
で示されるアクリル酸誘導体を酸とともにアジ化水素酸
塩と反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ及びＲ＾１〜Ｒ＾４は上記と同様である。）
で示されるテトラゾリルアクリル酸誘導体とし、これを
塩基を用いて閉環させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾４は上記と同様である。）で示さ
れるピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体の製造法。
（３）酸が有機酸、鉱酸又は有機酸と鉱酸との混合液で
ある請求項２記載の製造法。
（４）有機酸がギ酸、酢酸、プロピオン酸又は酪酸であ
る請求項３記載の製造法。
（５）鉱酸が塩酸、硫酸又は硝酸である請求項３記載の
製造法。
（６）塩基がアルカリ金属塩又は金属アルコキシドであ
る請求項１、２、３、４又は５記載の製造法。
（７）アルカリ金属塩が水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムである請求項６記載の製造法。
（８）金属アルコキシドがナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド又はカリウ
ムｔｅｒｔ、ブトキシドである請求項６記載の製造法。