JPS63246374A - ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＬｉよＬ五里匁！ 本発明は優れた抗アレルギー作用を有するピット［１，
２−ａ］ピリミジン化合物の製造法に関する。更に詳し
くは下記一般式［工］：（式中、Ｒ１は水素原子又は水
駿基を表わし、Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜４個のフ
ルカッイル基を表わし、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４
個のアルキル基又はアリル基を表わす。）で示されるピ
リド［１，２−ａｌピリミジン化合物（以下単に［ピリ
ドピリミジン化合物［工］」と略す）の製造法に関する
。

炙米辺盈迷 上述のピリドピリミジン化合物［工］は、公知文献未記
載の新規な化合物で必り、従って、かかる化合物の製造
を目的とする方法は未だ知られていない。

日が解決しようとする間１点 本発明者らほかは、特願昭６０−２１９１２６号におい
て、９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリ
ミジン−４−オン（以下「化合物ａ」と仮称する）の製
造法として、９−［（４−７セチルー３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチルコー３−シアノー
４日−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンと適
当なアジ化水素酸塩とを反応させ、テトラゾール環を形
成させて得る方法をすでに呈示している。

本発明は化合物ａの別途製造法に拘わるとともに、化合
物ａの周辺化合物をも含めた新規な製造法を提供せんと
するものである。

問題点を解決するための手段 本発明の要旨は、３−　［３−（無置換乃至三置換フェ
ノキシメチル）−２−ピリジルアミノコ−２−シアノア
クリル酸エステルとアジ化水素酸塩とを反応させ、ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン環縮合と同時にテトラゾー
ル環形成をも図ることにおる。

本発明を具体的に説明する。本発明方法によれば、下記
一般式［■コニ （以下余白） （式中、Ｒ１は水素原子又は水Ｖ基を表わし、Ｒ２は水
素原子又は炭素数１〜４個のアルカノイル基を表わし、
Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基又はアリ
ル基を表わし、Ｒ４はメチル基又はエチル基を表わす。

） で示されるアクリル酸エステル化合物を、アジ化水素酸
塩と反応させることにより、ピリドピリミジン化合物［
工］を製造することができる。

Ｒ２で表わされるアルカノイル基としては、アセチル基
、プロピオニル基又はブチリル基が、Ｒ３で表わされる
アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル’Ｌ　ｎ−ブチル基が夫々挙げられ
る。Ｒ２及びＲ３は、ベンゼン環の２．４．５又は６位
のいずれの位置に置換してもよいか、Ｒは４位に、Ｒ３
は２位・　　　２ に夫々置換するのが最も望ましい。

使用するアジ化水素酸塩としては、アジ化アルミニウム
、アジ化スズもしくはアジ化チタン、又はアジ化ナトリ
ウムもしくはアジ化カリウムなどのアジ化アルカリ金属
と塩化アルミニウムもしくは塩化スズなどのルイス酸と
の組合せが挙げられる。水切ｌ１Ｉｌ書において、アジ
化水素酸塩という意味には、ここでいうアジ化アルカリ
金属とルイス酸との組合せも包含する。アジ化水素酸塩
の使用量は、アクリル酸エステル化合物［ＩＩ］に対し
、１〜３０倍モル量、望ましくは１〜１０倍モル辺とす
る。ただし、アジ化アルカリ金属とルイス酸との組合せ
を用いる場合には、ルイス酸はアクリル酸エステル化合
物［Ｉ［］に対し、１〜１６倍モル量、望ましくは１〜
１０倍モル量とし、アジ化アルカリ金属はルイス酸の使
用量に対し、１〜１２倍モル量、望ましくは１〜４倍モ
ル最とする。

反応溶媒としては、テトラヒドロフラン又はテトラヒド
ロフランとジオキサンとの混合液が挙げられる。反応は
０〜１００℃、望ましくは３０〜７０’Ｃで１〜２４時
間、加熱することにより行なう。

反応液からのピリドピリミジン化合物［Ｉ］の分離は、
Ｍｋ理、カラムクロマトグラフィー又は適当な溶媒によ
る再結晶などを適宜組合ぜて行なう。

原料となるアクリル酸エステル化合物［ｎ］は、下記一
般式［■］： （式中、Ｒ、Ｒ及びＲ３は前記と同意義である。） で示されるアミノピリジン化合物を、メトキシメチレン
シアノ酢酸メチル又はエトキシメチレンシアノ酢酸エチ
ルなどのアルコキシメチレンシアノ酢酸エステルと反応
させることにより製造することができる。

アルコキシメチレンシアノ酢酸エステルの使用間は、ア
ミノピリジン化合物［Ｉ１１］に対し、１〜１０倍モル
量、望ましくは１〜５倍モル量とする。

反応は無溶媒又は反応溶媒中、８０〜１５０℃、望まし
くは１００〜１２０℃で１〜２４時間、加熱することに
より行なう。反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン又
はキシレンが挙げられる。

反応液からのアクリル酸エステル化合物［ｎ］の分離は
、上述のピリドピリミジン化合物［Ｉ］の分離方法とほ
ぼ同様に操作して行なう。

作里及髪Ｂ皿五Ａ月 本発明方法による化合物ａの製造は、ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン環縮合とテトラゾール環形成を同時に達
成できることから、特願昭６０−２１９１２６号に記載
された方法に比べ、９−［（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−シ
アノー４日−ピリドＮ、２−ａ］ピリミジン−４−オン
を得る工程を結果的に省略することができ、化合物ａの
製造工程の相対的短縮が可能となる。また、化合物ａを
含め、本発明方法により製造されるピリドピリミジン化
合物［工３は、ロイコトリエンＤ４に代表されるアナフ
ィラキシ−遅反応性物質（Ｓｌｏｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇ
　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ
）に対して良好な拮抗作用を有し、この物質に起因する
丁型アレルギー疾患の治療薬として利用できるものでお
る。

本発明方法を実施例をもって更に説明する。

衷亙盟ユ （ａ工程） ４−［３−（２−アミノ）ピリジルメトキシコー２−ヒ
ドロキシ−３−ｎ−プロピルアセトフェノン３．３０　
Ｃ１（１０，９９ミリモル）、エトキシメチレンシアノ
酢酸エチル１．８６９　（１０，９９ミリモル）及びト
ルエンｉ　ｏｏｉの混合物を１０時間加熱還流した。冷
接、反応溶媒を減圧留去し、得られた残漬をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒はクロロホルム）
に付して精製した。目的物を含む分画液を採取し、これ
を減圧乾固したのち残渣をエタノールより再結晶し、３
−　［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシメチル〉−２−ピリジルアミノコ−
２−シアノアクリル酸エチルを白色結晶として３．３５
９（収率７２％）得た。この結晶の融点は１４４〜１４
６℃であった。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、Ｃｍ’）：２２００、
１７００．１６３０ 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３　ｏ５として）：理論値
（％）　：　Ｃ，６５，２４）１．５．９５　Ｎ、　９
．９２実測値（％）　：　Ｃ，６５，１０ｔｌ、　５．
８９　Ｎ、　９．８５（ｂ工程） テトラヒドロフラン１００１ｒ１１に無水塩化アルミニ
ウム４．７０　！？（３５，２５ミリモル）、アジ化ナ
トリウム４．５５　ｇ（６９，９９ミリモル）を加え、
これに３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−ｎ−プロピルフェノキシメチル）−２−ピリジルアミ
ノコ−２−シアノアクリル酸エチル２．１０９（４゜９
６ミリモル）を添加し５時間還流した。冷接、反応液を
水にて希釈したのち希塩酸にて酸性とし、析出した沈澱
を濾過、水洗、乾燥し、ついでジメチルホルムアミドで
再結晶し、９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−（ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［’ｉ、２ａ
］ピリミジンー４−オンを白色結晶として１．１６９（
収率５６％）１！！た。この結晶の融点２６９〜２７１
℃（分解〉でおった。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：３２４０
．１６８０，１１３２５．１２７０元素分析値（Ｃ２１
Ｈ２ＯＮ６　ｏ４として）二理論値（％）　；　Ｃ，５
９，９９Ｈ，４，８０Ｎ、１９．９９実測ｉｌｌ！　（
％）　：　Ｃ，５９，８３？Ｉ、　４．７５　Ｎ、１９
．８８実施例２ （ａ工程） ４−　［３−（２−７ミノ）ピリジルメトキシ］−２−
ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアセトフェノン（１０，
９９ミリモル）を、３−アリル−４−［３−（２−アミ
ノ）ピリジルメトキシ］−２−ヒドロキシアセトフェノ
ン（１０，９９ミリモル）に変更した以外は実施例１の
ａ工程とほぼ同様に操作し、３−　［３−（４−アセチ
ル−２−アリル−３−ビトロキシフェノキシメチル）−
２−ピリジルアミノコ−２−シアンアクリル酸エチルを
白色粉末として３．０１　ｃＪ（収率６５％）１ｉ！た
。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：２２００
、１７００．１６２５ （ｂ工程） 実施例１のｂ工程において、３−　［３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシメチ
ル）−２−ピリジルアミノコ−２−シアンアクリル酸エ
チル（４，９６ミリモル）を、３−４３−（４−アセチ
ル−２−７ツルー３−ヒドロキシフェノキシメチル）−
２−ピリジルアミノコ−２−シアンアクリル酸エチル（
４，９６ミリモル）に変更した以外はほぼ同様に操作し
、９−［（４−アセチル−２−アリル−３−ヒドロキシ
フェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４
−オンを白色結晶として１．１０　！７（収率５３％）
得た。

融点：２６７〜２７０℃（分解；ジメチルホルムアミド
−エタノール混合液より再結晶） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ”）：３２７０、
１６９０．１６３５．１２７０元素分析値（Ｃ２１Ｈ１
８Ｎ６　ｏ４として）二理論値（％）　：　Ｃ，６０，
２８Ｈ，４゜３４　Ｎ、２０．０９実測値（％）　；　
Ｃ，６０，４１Ｈ，４，２３Ｎ、２０．２１実施例３ （ａ工程） ４−　［３−（２−７ミノ）ピリジルメトキシ］−２−
ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアセトフェノン（１０，
９９ミリモル〉を、４−［３−（２−アミノ）ピリジル
メトキシ］−２−ヒドロキシアセトフェノン（１０，９
９ミリモル）に変更した以外は実施例１のａ工程とほぼ
同様に操作し、３−　［３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシフェノキシメチル）−２−ピリジルアミノコ−２
−シアンアクリル酸エチルを白色粉末として３．２０９
　（収率７６％）得た。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ’）：２２００、
１７０５　、１６２５ （ｂ工程） 実施例１のｂ工程において、３−　［３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシメチ
ル）−２−ピリジルアミノコ−２−シアノアクリル酸エ
チル（４，９６ミリモル）を、３−　［３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシフェノキシメチル）−２−ピリジ
ルアミン］−２−シアノアクリル酸エチル（４，９６ミ
リモル）に変更した以外はほぼ同様に操作し、９−［（
４−アセチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メチル］−
３−（１日−テトラゾール−５−イル）−４日−ビリド
Ｍ、２−ａ］ピリミジン−４−オンを白色結晶として１
．１７　ｃＪ（収率６２％）得た。

融点：２９０〜２９５°Ｃ（分解ニジメチルホルムアミ
ドより再結晶） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、Ｃｍ”）：３２３０、
１６８０．１６２５．１２７０元素分析値（Ｃ１８Ｈ１
４Ｎ６　ｏ４として）：理論値（％）　：　Ｃ，５７，
１４Ｈ，３，７３Ｎ、２２．２１実測値（％）　：　Ｃ
，５６，９５Ｈ，３，９５Ｎ、２２．０９実施例４ （ａ工程） ４−　［３−（２−アミノ）ごリジルメトキシ］−２−
ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアセトフェノン（１０，
９９ミリモル）を、２−アミノ−３−（４−ｎ−プロピ
ルフェノキシメチル）ピリジン（１０，９９ミリモル）
に変更した以外は実施例１のａ工程とほぼ同様に操作し
、２−シアノ−３−［３−（４−ｎ−プロピルフェノキ
シメチル）−２−ピリジルアミノコアクリル酸エチルを
白色粉末として２．３４９　（収率５８％）得た。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：２２００
、１７０５ （ｂ工程） 実施例１のｂ工程において、３−’［３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシメチ
ル）−２−ピリジルアミノコ−２−シアンアクリル酸エ
チル（４，９６ミリモル）を、２−シアノ−３−［３’
　−（４−ｎ−プロピルフェノキシメチル）−２−ピリ
ジルアミノコアクリル醒エチル（４，９６ミリモル〉に
変更した以外はほぼ同様に操作し、９−　［（４−ｎ−
プロピルフェノキシ）メチル］−３−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）−４日−ピリド［１，２−ａコピリミ
ジン−４−オンを白色結晶として０．５８９（収率３２
％）得た。

融点：２７０〜２７３℃（分解；酢酸より再結晶）赤外
線吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ”）：３２２０、１６
７５．１５８５．１２７０元素分析値（Ｃ１９”１８Ｎ
６　ｏ２として）：理論値（％）　；　Ｃ，６２，９７
１（、５，０１Ｎ、２３．１９実測値（％）　：　Ｃ，
６３，１０Ｈ，４，９５Ｎ、２３．３０釆里辺二 （ａ工程） ４−［３−（２−アミノ）ピ１ノジルメトキシ］−２−
ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアセトフェノン（１０，
９９ミリモル）及びエトキシメチレンジ７ノ酢酸エチル
（１０，９９ミリモル）を、２−アミノ−３−（２−ｎ
−プロピルフェノキシメチル〉ピリジン（１０，９９ミ
リモル）及びメトキシメチレンシアノ酢酸メチル（３２
，９７ミリモル）に変更した以外は実施例１のａ工程と
ほぼ同様に操作し、２−シアノ−３−［３−（２−ｎ−
プロピルフェノキシメチル）−２−ピリジルアミノコア
クリル駿メチルを白色粉末として２．８９９　（収率７
５％）得た。

赤外’ＩＱ吸収スヘ’ｙ　トル（ＫＢ　ｒ　、　ｃｍ−
１）　：２２００、１７０５ （ｂ工程） 実施例１のｂ工程において、３−　［３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシメチ
ル）−２−ピリジルアミノコ−２−シアノアクリル酸エ
チル（４，９８ミリモル）を、２−シアノ−３−［３−
（２−ｎ−プロピルフェノキシメチル）−２−ピリジル
アミノコアクリル酸メチル（４゜９６ミリモル）に変更
した以外はほぼ同様に操作し、９−　［（２−ｎ−プロ
ピルフェノキシ）メチル］−３−（ＩＨ−テトラゾール
−５−イル）−４日−ピット［１，２−ミコピリミジン
−４−オンを白色結晶として１．３１９　（収率７３％
）得た。

融点：２５５〜２６０℃（分解；ジメチルホルムアミド
より再結晶） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ”）　二３２５０
、１６７０．１５８５．１２７０元素分析値（０１９日
１＆Ｎ６０２として）：理論１１　（％）　：　Ｃ，８
２，９７Ｈ，５，０１Ｎ、２３．１９実測値（％）　：
　Ｃ，６２，８９Ｈ，５，０９Ｎ、２３．２３そのほか
上述の実施例１のａ及びｂ工程に夫々準じて以下に列記
する化合物も製造した。

◎３−　［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
メチルフェノキシメチル）−２−ピリジルアミノコ−２
−シアンアクリル酸エチル。

９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル
フェノキシ）メチル］−３−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）−４日−ピット［１，２−ミコピリミジン−４
−オン。

◎２−シアノー３−　［３−（３−ヒドロキシフェノキ
シメチル）−２−ピリジルアミノコアクリル酸エチル。

９−［（３−ヒドロキシフェノキシ）メチル］−３−（
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４日−ピット［１，
２−ａ］ピリミジン−４−オン。

◎３−　［３−（４−アセチルフェノキシメチル）−２
−ピリジルアミノコ−２−シアノアクリル駿エチル。

９−［（４−アセチルフェノキシ）メチル］−３−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２
−ａｌピリミジン−４−オン。

◎３−　［３−（４−ブチリルフェノキシメチル）−２
−ピリジルアミノコ−２−シアノアクリル酸エチル。

９−　［（４−ブチリルフェノキシ）メチル］−３−（
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリドＮ、２
−ａ］ピリミジン−４−オン。

◎３−　［３−（４−アリルフェノキシメチル）−２−
ピリジルアミノコ−２−シアノアクリル酸エチル。

９−　［（４−アリルフェノキシ）メチル］−３−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４日−ピリド［’ｌ、
２−ａ］ピリミジンー４−オン。

◎３−［３−（２−ｎ−ブチルフェノキシメチル）−２
−ピリジルアミノコ−２−シアノアクリル酸メチル。

９−　［（２−ｎ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１
，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

◎３−　［３−（２−アリル−３−ヒドロキシフェノキ
シメチル）−２−ピリジルアミノコ−２−シアノアクリ
ル酸エチル。

９−　［（２−アリル−３−ヒドロキシフェノキシ）メ
チル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４日
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

◎２−シアノー３−（３−フェノキシメチル−２−ピリ
ジル７ミノ）アクリル酸エチル。

９−フェノキシメチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４日−ピット［１，２−ａ］ピリミジン−４
−オン。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又は水酸基を表わし、Ｒ＾２
   は水素原子又は炭素数１〜４個のアルカノイル基を表わ
   し、Ｒ＾３は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基又
   はアリル基を表わし、Ｒ＾４はメチル基又はエチル基を
   表わす。） で示されるアクリル酸エステル化合物を、アジ化水素酸
   塩と反応させることを特徴とする一般式：▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記と同意義であ
   る。） で示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジン化合物の製
   造法。