JP2997494B2 - ピリド[1,2―a]ピリミジン誘導体の新規製造法 - Google Patents
ピリド[1,2―a]ピリミジン誘導体の新規製造法Info
- Publication number
- JP2997494B2 JP2997494B2 JP2040817A JP4081790A JP2997494B2 JP 2997494 B2 JP2997494 B2 JP 2997494B2 JP 2040817 A JP2040817 A JP 2040817A JP 4081790 A JP4081790 A JP 4081790A JP 2997494 B2 JP2997494 B2 JP 2997494B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- acid
- pyrido
- methyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 12
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical class C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 amyloxy group Chemical group 0.000 description 21
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 19
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JULFRPPLCPIYNN-UHFFFAOYSA-N 4-imino-9-methylpyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=CN2C1=NC=C(C#N)C2=N JULFRPPLCPIYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 5
- YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N aluminum;triazide Chemical compound [Al+3].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 3
- 239000002440 industrial waste Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedinitrile Chemical compound CCOC=C(C#N)C#N OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHAMBRNSCBRTOK-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-4-iminopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCC1=CC=CN2C(=N)C(C#N)=CN=C12 JHAMBRNSCBRTOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRXAQDORXXOKHK-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-imine Chemical compound CC1=CC=CN(C2=N)C1=NC=C2C1=NN=NN1 WRXAQDORXXOKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N pemirolast Chemical compound CC1=CC=CN(C2=O)C1=NC=C2C=1N=NNN=1 HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZPMPLDXBAOAF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-4-[[4-imino-3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl]methoxy]-3-propylphenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CC=CN2C(=N)C(C=3NN=NN=3)=CN=C12 KXZPMPLDXBAOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003930 2-aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- NRHXILSWKXUCST-UHFFFAOYSA-N 3-(phenoxymethyl)pyridin-2-amine Chemical group NC1=NC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 NRHXILSWKXUCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHOOLBKDAKXPS-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-methylpyridin-2-yl)amino]-2-(2h-tetrazol-5-yl)prop-2-enenitrile Chemical compound CC1=CC=CN=C1NC=C(C#N)C1=NN=NN1 UZHOOLBKDAKXPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQCRZEOZVMBNHP-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-propan-2-ylphenoxy)methyl]pyridin-2-amine Chemical group C1=CC(C(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CN=C1N IQCRZEOZVMBNHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUAIGBIDRRSJBL-UHFFFAOYSA-N 4-imino-7-methylpyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(=N)N2C=C(C)C=CC2=N1 XUAIGBIDRRSJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRBYBMHIUXULA-UHFFFAOYSA-N 4-imino-8-methylpyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C)C=CN2C1=NC=C(C#N)C2=N ILRBYBMHIUXULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTUJYIAMCBESBD-UHFFFAOYSA-N 4-imino-9-(phenoxymethyl)pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(=N)C(C#N)=CN=C2C=1COC1=CC=CC=C1 DTUJYIAMCBESBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXHCLGDPDGALST-UHFFFAOYSA-N 4-imino-9-[(4-propan-2-ylphenoxy)methyl]pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical group C1=CC(C(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CN2C(=N)C(C#N)=CN=C12 DXHCLGDPDGALST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical group CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical group NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical group CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWVOMMSYXBPYDD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N2C=C(Cl)C=CC2=NC=C1C1=NN=NN1 XWVOMMSYXBPYDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTCLGSRITIFOKR-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N2C=C(C)C=CC2=NC=C1C1=NN=NN1 YTCLGSRITIFOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNMREJAGHMAVGQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(C)C=CN(C2=O)C1=NC=C2C1=NN=NN1 CNMREJAGHMAVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJFANGKTDVGPRZ-UHFFFAOYSA-N 9-(phenoxymethyl)-3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-imine Chemical compound C=1C=CN2C(=N)C(C=3NN=NN=3)=CN=C2C=1COC1=CC=CC=C1 DJFANGKTDVGPRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUTNREKGZNNIMI-UHFFFAOYSA-N 9-(phenoxymethyl)-3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C=1C=CN2C(=O)C(C=3NN=NN=3)=CN=C2C=1COC1=CC=CC=C1 XUTNREKGZNNIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPHMBXMFPKIIR-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-propan-2-ylphenoxy)methyl]-3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CN2C(=O)C(C3=NNN=N3)=CN=C12 CNPHMBXMFPKIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- ODTWJXLEAFNUPT-UHFFFAOYSA-N aniline;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].NC1=CC=CC=C1 ODTWJXLEAFNUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UETLMBWMVIQIGU-UHFFFAOYSA-N calcium azide Chemical compound [Ca+2].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] UETLMBWMVIQIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TWRAJPCQPHBABR-UHFFFAOYSA-N magnesium;diazide Chemical compound [Mg+2].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] TWRAJPCQPHBABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000010814 metallic waste Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N tin(4+) tetraazide Chemical compound [Sn+4].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WGPHMPQHXNAHLO-UHFFFAOYSA-O trimethylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[NH+](C)C WGPHMPQHXNAHLO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- QFDUTPNKBRXHTC-UHFFFAOYSA-N zinc diazide Chemical compound [Zn++].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] QFDUTPNKBRXHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
a]ピリミジン誘導体の新規な製造法に関する。
キル基を表わし、R2及びR4は夫々独立して水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基又は (但し、R5は水素原子又は水酸基を表わし、R6は水素原
子又はアシル基を表わし、R7は水素原子、低級アルキル
基又はアリル基を表わす。)を表わす。]で示されるピ
リド[1,2−a]ピリミジン誘導体(以下、化合物
[I]と略記する。)及びそれらの塩類は、抗アレルギ
ー作用を有する薬剤として知られており、これらを有効
成分とする各種抗アレルギー剤が一般に広く普及してい
る。
54−36294号公報、特開昭63−183581号公報、特開昭63
−246374号公報等に記載の如く、一般式[V] (式中、R1〜R4は前記と同じ。) 又は一般式[VI] (式中、Rはメチル基又はエチル基を表わし、R1〜R4は
前記と同じ。)で示される化合物を種々のアジ化水素酸
塩と反応させて、テトラゾール環化する方法が最も一般
的であり、アジ化水素酸塩としてアジ化アルミニウム又
はアジ化アンモニウムが反応に供されている。即ち、J.
Am.Chem.Soc.,80,3908−3911(1985)に記載されている
如く、一般にニトリル基からテトラゾール環を形成する
方法に於てはアジ化ナトリウムの単独使用は高温、長時
間反応が必要で、しかも収率が低いため、塩化アンモニ
ウムや塩化アルミニウム等を併用してアジ化ナトリウム
をアジ化アンモニウムやアジ化アルミニウム等に変換さ
せてテトラゾール環化反応を行うのが効果的とされてお
り、上記した如き公報類に於てもその方法が採用されて
いる。
ルミニウム等を併用した場合でも、その収率はMax50%
強と決して高くはなく、しかもこれらの化合物を併用す
ることにより、いくつかの弊害が生じる。即ち、例えば
塩化アンモニウムを併用した場合、アジ化ナトリウムは
アジ化アンモニウムとして作用するわけであるが、この
アジ化アンモニウムは昇華性が非常に高く、高温下、長
時間反応させると系外へ逃げてしまうために大過剰使用
する必要があり、効率が極めて悪い。また、塩化アルミ
ニウム等を併用した場合には、アジ化ナトリウムは系内
に於てはアジ化アルミニウム等アジ化水素酸の多価金属
塩として働くが、アジ化アルミニウム等のアジ化水素酸
の多価金属塩は爆発性を有する極めて危険な化合物なの
で、取り扱いには厳重な注意と熟練を要する。また、こ
れら多価金属塩を反応に用いた場合には反応後はテトラ
ゾール環化反応に関与しないアジド基が多量に残存する
ため、大量のアジ化水素が発生することになり、大気汚
染等の問題が生じる上にアルミニウム等に起因する金属
廃棄物処理も必要となってくる。
た場合には、収率の低いことはもとより作業環境及び作
業者の安全性確保の問題、大気汚染防止のための設備の
問題、産業廃棄物処理に要する時間と労力等の問題等を
考慮しなければならず、その改善が切に望まれていた。
全性が高く、大気汚染や産業廃棄物等の問題も少なく、
容易に且つ高収率で目的とする化合物[I]が得られ
る、化合物[I]の新規で効果的な製造法を提供するこ
とを目的とする。
キル基を表わし、R2及びR4は夫々独立して水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基又は (但し、R5は水素原子又は水酸基を表わし、R6は水素原
子又はアシル基を表わし、R7は水素原子、低級アルキル
基又はアリル基を表わす。)を表わす。]で示される化
合物を、(i)アジ化水素酸と反応させるか、又は、
(ii)アジ化水素酸の塩類と反応させて一般式[IV] (式中、R1〜R4は前記と同じ。)で示される化合物とし
た後、これに酸又は塩基を作用させることにより、一般
式[II] (式中、R1〜R4は前記と同じ。)で示される化合物と
し、然る後これを加水分解することを特徴とする、一般
式[I] (式中、R1〜R4は前記と同じ。)で示される化合物の製
造法の発明である。
ジ化水素酸と反応させることを特徴とする、一般式[I
I] (式中、R1〜R4は前記と同じ。)で示される化合物の製
造法の発明である。
ジ化水素酸の塩類と反応させることを特徴とする、一般
式[IV] (式中、R1〜R4は前記と同じ。)で示される化合物の製
造法の発明である。
又は塩基を作用させることを特徴とする、一般式[II] (式中、R1〜R4は前記と同じ。)で示される化合物の製
造法の発明である。
明である。
明である。
(以下、化合物[III]と略記する。)を出発原料と
し、これのニトリル基をテトラゾール環化させて一般式
[IV]で示される化合物(以下、化合物[IV]と略記す
る。)を経由して、或は経由せずに一般式[II]で示さ
れる化合物(以下、化合物[II]と略記する。)とした
後、これを加水分解して化合物[I]とするもので、従
来の方法と比べて収率の面からも、安全性の面からも、
作業性の面からも、極めて優れた製造方法を提供するも
のである。
のR1及びR3は、夫々独立して水素原子、又は例えばメチ
ル基,エチル基,プロピル基,ブチル基,アミル基等の
低級アルキル基(直鎖状、分枝状いずれにても可)を表
わし、R2及びR4は夫々独立して水素原子、例えば塩素,
臭素,弗素,沃素等のハロゲン原子、例えばメチル基,
エチル基,プロピル基,ブチル基,アミル基等の低級ア
ルキル基(直鎖状、分枝状いずれにても可)、例えばメ
トキシ基,エトキシ基,プロポキシ基,ブトキシ基,ア
ミロキシ基等の低級アルコキシ基(直鎖状、分枝状いず
れにても可)、フェニル基、又は のR5は、水素原子、又は水酸基を表わし、R6は、水素原
子、又は例えばアセチル基,プロピオニル基,ブチリル
基等のアシル基を表わし、R7は水素原子、例えばメチル
基,エチル基,プロピル基,ブチル基、アミル基等の低
級アルキル基(直鎖状、分枝状いずれにても可)、又は
アリル基を表わす。
I]のニトリル基をテトラゾール環化させて化合物[I
I]とする工程と、化合物[II]を加水分解してイミノ
基をケトン基に変換する工程とから成る。
ては、(i)化合物[III]をアジ化水素酸と反応させ
てニトリル基をテトラゾール環化させ、直接、化合物
[II]を製造する方法と、(ii)化合物[III]をアジ
化水素酸の塩類と反応させてニトリル基をテトラゾール
環化させ、化合物[IV]とした後、これに酸又は塩基を
作用させて、化合物[II]を製造する方法とがある。
水素酸は、遊離の酸をそのまま又は水溶液等の溶液で用
いてもよいが、通常、爆発、中毒等の危険を避けるた
め、反応器内で、アジ化水素酸の塩類に酸を作用させる
ことにより遊離させる方法が採用される。
塩類としては、例えばアジ化ナトリウム,アジ化カリウ
ム等のアルカリ金属塩類、アジ化カルシウム,アジ化マ
グネシウム等のアルカリ土類金属塩類、アジ化アルミニ
ウム,アジ化亜鉛,アジ化錫等その他の多価金属塩類、
アジ化アンモニウム、例えばアジ化トリメチルアンモニ
ウム,アジ化アニリン等の有機塩基の塩類等各種のアジ
化水素酸塩が挙げられるが、市販されているアジ化水素
酸塩の中で最も取り扱い易く、しかも安価なアジ化ナト
リウムの単独使用が最も好ましい。即ち、本発明の製造
法に於てはアジ化ナトリウム単独でも緩和な反応条件で
テトラゾール環化反応は充分進行し、短時間で、しかも
極めて高収率で目的とするテトラゾール体が得られるの
で従来法のように態々塩化アンモニウムや塩化アルミニ
ウム等を併用する必要がなく、塩化アンモニウムや塩化
アルミニウム等を併用した場合の先に述べた如き問題点
は全て回避し得る。
しくは理論量より若干過剰量程度で充分高収率を達成で
きるので、不要なアジ化水素酸の発生が極力抑えられ、
特にアジ化ナトリウムを単独で用いた場合には不要なア
ジ化水素酸の発生が殆どないので、大気汚染等の問題も
殆どなくなる。
(i),(ii)いずれの場合も、通常0℃〜反応溶媒の
還流温度のいずれの温度でもよく、反応時間をより短縮
したい場合には温度は高い方が望ましいが、室温でも充
分反応は短時間で進行し、高収率が達成される。反応時
間は反応温度により自ら異なるが、(i),(ii)いず
れの場合も、通常数十分乃至数時間で充分である。
応溶媒としては、ニトリル基のテトラゾール環化反応を
阻害せず、且つそれ自身、アジ化水素酸又はその塩類に
より影響を受けることのない溶媒であればいずれにても
よく、例えばメタノール,エタノール等のアルコール
類、アセトン,メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸
メチル,酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン,トルエ
ン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム,ジクロルメタ
ン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン(THF)、N,N−ジメチルホルムアミド(DM
F)、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド(HMPA)、エ
ーテル、各種グライム,ジクライム類、水等の溶媒のほ
か、酢酸,ギ酸等の酸性の有機溶媒が挙げられ、これら
を単独で用いても適宜混合して用いても良いが、上記要
件を満足し得る溶媒であれば特にこれらに限定されるも
のではない。
化水素酸を遊離させるために使用する酸の種類には、特
に制約はなく、例えば塩酸,硫酸,硝酸等の鉱酸類、ギ
酸,酢酸,ベンゼンスルホン酸,トシル酸,メタンスル
ホン酸等の有機酸類が例示される。また、その使用量
は、アジ化水素酸の塩類からアジ化水素酸を遊離させる
のに十分な量であればよいが、テトラゾール環化反応に
悪影響を及ぼす恐れがある酸を使用する場合は、アジ化
水素酸を遊離させるのに必要な最小限の量を使用すべき
であるのに対して、酢酸,ギ酸等、テトラゾール環化反
応に悪影響を及ぼす恐れがなく、且つ、それ自体、溶媒
として機能する酸を使用する場合には、その使用量に制
約はなく、特に他の溶媒を併用する必要もない。反応終
了後は、要すれば反応液に水を加え、析出晶を取する
等常法に従って化合物[II]を単離すれば良い。
の場合に例示される各種溶媒のうち、酢酸,ギ酸等の酸
性の有機溶媒を除いた全ての溶媒が挙げられる。
応により、化合物[IV]が得られるが、化合物[IV]は
いずれも文献未載の新規化合物である。
を中和し、析出した結晶を取するなどして単離しても
よいが、これを単離せずに反応液に直接酸又は塩基を作
用させて、次の閉環工程に進むことも可能である。
例えば塩酸,硫酸,硝酸等の鉱酸や酢酸,ギ酸,ベンゼ
ンスルホン酸,トシル酸,メタンスルホン酸等の有機酸
等、各種プロトン酸や塩化アルミニウム,塩化亜鉛,四
塩化錫,六弗化アンチモン酸等のルイス酸等が挙げら
れ、塩基としては、例えば水酸化ナトリウム,水酸化カ
リウム等の苛性アルカリ、炭酸ナトリウム,炭酸カリウ
ム等の炭酸アルカリ、ナトリウムメトキシド,ナトリウ
ムエトキシド等の金属アルコキシド、アンモニア、例え
ばピリジン,トリエチルアミン等の有機塩基等が夫々挙
げられる。
程は、通常加温下、例えば60〜100℃で行われ、反応時
間は、通常1乃至数時間で充分である。反応溶媒として
は、化合物[IV]を単離した場合には、通常、水が用い
られるが、勿論これに限定されるものではなく、テトラ
ゾール環化反応に用いられる各種溶媒類も同様に使用可
能であることは言うまでもない。
ば塩酸,硫酸,硝酸等の鉱酸や酢酸,ギ酸等の有機酸等
を用いて反応液を中和すれば化合物[II]が結晶として
析出するので、これを取する等常法に従いこれを単離
すれば良い。
酸を遊離させるのに十分ではないために、アジ化水素酸
が一部塩で存在する場合は、同一系内で(i)の方法と
(ii)の方法によるテトラゾール環化反応を同時に行う
ことになるから、アジ化水素酸の塩と化合物[III]と
の反応により、生成した化合物[IV]を化合物[II]に
変換するため、反応液全体に対して、(ii)の方法の、
酸又は塩基による閉環工程を行う必要が生じる。
物[II]はいずれも文献未載の新規化合物である。
媒、例えば含水メタノール,含水エタノール,含水アセ
トン,含水アセトニトリル,含水THF,含水DMF等中で常
法に従い加水分解することにより容易に製せられる。反
応は室温でも進行するが、反応時間を短縮するため、通
常は加温下、例えば60〜110℃で行われる。また、同じ
く反応時間を短縮するために、例えば塩酸,硫酸,硝酸
等の鉱酸や、ベンゼンスルホン酸,トシル酸,メタンス
ルホン酸等の有機酸等を共存させること、常法通りであ
る。
物受[III]のテトラゾール環化反応により得られた反
応液(化合物[IV]を経由する方法の場合には、化合物
[IV]を酸又は塩基で処理した反応液)をそのまま使用
しても一向に差し支えない。このことは出発原料[II
I]から中間体を単離することなく、1ポットで目的化
合物[I]が得られると言うことであり、本発明の有用
性をより高める実施態様となる。
する等、常法に従って化合物[I]を単離すれば良い。
[IV]に係る置換基R1〜R7の中に反応に際して、保護を
必要とする官能基がある場合には、保護基の導入工程及
び脱保護工程が適宜組み入れられるべきであることは言
うまでもない。
I]は、例えばJ.Org.Chem.,51,2988−2994(1986)等に
記載の方法に従い、エトキシメチレンマロンニトリルと
2−アミノピリジン誘導体とをエタノール等の溶媒中、
室温下反応させることにより容易に得られるので、その
ようにして得られたものを用いることで足りる。
リミジン環が閉環した[III a]で示される構造とピリ
ミジン環が開環した[III b]で示される構造の両形態
をとり得ることが上記文献で報告されている。
b]の両形態をとり得るが、本明細書に於ては、便宜上
化合物[III]の構造を[III a]として説明を行ってい
る。
参考例、実施例により何ら制約を受けるものではない。
1.8g(97ミリモル)及び2−アミノ−3−メチルピリジ
ン10.5g(97ミリモル)を加え、室温下2時間撹拌反応
させた。反応後析出した結晶を取し、3−シアノ−4
−イミノ−9−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミ
ジン13.5gを得た。収率 76%。
−アミノ−4−メチルピリジンに置き換え、それ以外は
参考例1と全く同様にして3−シアノ−4−イミノ−8
−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジンを得た。
収率 86%。
−アミノ−5−メチルピリジンに置き換え、それ以外は
参考例1と全く同様にして3−シアノ−4−イミノ−7
−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジンを得た。
収率 81%。
−アミノ−5−クロルピリジンに置き換え、それ以外は
参考例1と全く同様にして3−シアノ−4−イミノ−7
−クロル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジンを得た。
収率 72%。
−アミノピリジンに置き換え、それ以外は参考例1と全
く同様にして3−シアノ−4−イミノ−4H−ピリド[1,
2−a]ピリミジンを得た。収率 79%。
2−アミノ−3−フェノキシメチルピリジンに置き換
え、それ以外は参考例1と全く同様にして3−シアノ−
4−イミノ−9−フェノキシメチル−4H−ピリド[1,2
−a]ピリミジンを得た。収率 72%。
2−アミノ−3−[(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−n−プロピルフェノキシ)メチル]ピリジンに置き
換え、それ以外は参考例1と全く同様にして3−シアノ
−4−イミノ−9−[(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−n−プロピルフェノキシ)メチル]−4H−ピリド
[1,2−a]ピリミジンを得た。収率 77%。
2−アミノ−3−[(4−イソプロピルフェノキシ)メ
チル]ピリジンに置き換え、それ以外は参考例1と全く
同様にして3−シアノ−4−イミノ−9−[(4−イソ
プロピルフェノキシ)メチル]−4H−ピリド[1,2−
a]ピリミジンを得た。収率 42%。
−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン10.0g(54.3ミリモ
ル)及びアジ化ナトリウム3.53g(54.3ミリモル)を加
え、70℃で3時間撹拌反応させた。冷却後、反応液を希
塩酸で中和し、析出した結晶を取して3−(3−メチ
ル−2−ピリジル)アミノ−2−(1H−テトラゾール−
5−イル)−2−プロペノニトリルの淡褐色粉末9.8gを
得た。収率 79%。
C)、8.79(d,1H,4−H)、7.11(dd,1H,5−H)、3.1
8(s,1H,NHN=N−N)、2.41(s,3H,CH3)。
4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン10.0g(54.3ミリモ
ル)及びアジ化ナトリウム3.53g(54.3ミリモル)を加
え、70℃で3時間撹拌反応させた。冷却後、反応液を希
塩酸で中和し、析出した結晶を取して3−(3−メチ
ル−2−ピリジル)アミノ−2−(1H−テトラゾール−
5−イル)−2−プロペノニトリルの淡褐色粉末9.1gを
得た。収率 73%。
チル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン10.0g(54.3ミ
リモル)及びアジ化ナトリウム3.53g(54.3ミリモル)
を加え、撹拌下3時間還流反応させた。冷却後、反応液
を希塩酸で中和し、析出した結晶を取して3−(3−
メチル−2−ピリジル)アミノ−2−(1H−テトラゾー
ル−5−イル)−2−プロペノニトリルの淡褐色粉末9.
5gを得た。収率 77%。
−ピリド[1,2−a]ピリミジン10.0g(54.3ミリモル)
及びアジ化ナトリウム3.53g(54.3ミリモル)を加え、7
0℃で6時間撹拌反応させた。冷却後、反応液を希塩酸
で中和し、析出した結晶を取して3−(3−メチル−
2−ピリジル)アミノ−2−(1H−テトラゾール−5−
イル)−2−プロペノニトリルの淡褐色粉末7.5gを得
た。収率 60%。
−ピリド[1,2−a]ピリミジン10.0g(54.3ミリモル)
及びアジ化ナトリウム3.53g(54.3ミリモル)を加え、1
15℃で1時間撹拌反応させた。冷却後、反応液に水を加
え、析出した結晶を取して4−イミノ−9−メチル−
3−(1H−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,
2−a]ピリミジンの淡褐色粉末13.5gを得た。収率 86
%。
23(d,1H,6−H)、8.22(d,1H,8−H)、7.79(t,1H,7
−H)、2.81(s,3H,CH 3)。
ノ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−2−プロペ
ノニトリル2.0g(10.9ミリモル)を加え、100℃で1時
間撹拌反応させた。冷却後、析出した結晶を取し、4
−イミノ−9−メチル−3−(1H−テトラゾール−5−
イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジンの淡褐色粉
末1.7gを得た。収率 85%。
ジル)アミノ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−
2−プロペノニトリル2.0g(10.9ミリモル)を加え、10
0℃で3.5時間撹拌反応させた。冷却後、反応液を塩酸で
中和し、析出した結晶を取し4−イミノ−9−メチル
−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド
[1,2−a]ピリミジンの淡褐色粉末1.78gを得た。収率
89%。
トラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリ
ミジン0.95g(4.2ミリモル)を加え、80℃で3.5時間撹
拌反応させた。冷却後、析出した結晶を取し、9−メ
チル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリ
ド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの淡褐色粉末0.85g
を得た。収率 89%。
−ピリド[1,2−a]ピリミジン10.0g(54.3ミリモル)
及びアジ化ナトリウム3.53g(54.3ミリモル)を加え、1
15℃で1時間撹拌反応させた。次いで、これに濃塩酸15
mlを加え、再び100℃で2時間撹拌反応させた。冷却
後、析出した結晶を取し、9−メチル−3−(1H−テ
トラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリ
ミジン−4−オンの淡褐色粉末9.1gを得た。収率 73
%。
ピリド[1,2−a]ピリミジン10.0g(54.3ミリモル)、
アジ化ナトリウム3.53g(54.3ミリモル)及び濃塩酸5.5
g(54ミリモル)を加え、室温下3時間撹拌反応させた
後、濃塩酸5.5gを追加し、90℃で更に1時間撹拌反応さ
せた。冷却後、析出した結晶を取し、9−メチル−3
−(1H−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2
−a]ピリミジン−4−オンの淡褐色粉末9.1gを得た。
収率 73%。
−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジンを3−シアノ−4
−イミノ−8−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミ
ジンに置き換え、それ以外は実施例9と全く同様にして
8−メチル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−4H
−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを得た。収
率 81%。
−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジンを3−シアノ−4
−イミノ−7−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミ
ジンに置き換え、それ以外は実施例9と全く同様にして
7−メチル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−4H
−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを得た。収
率 87%。
−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジンを3−シアノ−4
−イミノ−7−クロル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミ
ジンに置き換え、それ以外は実施例9と全く同様にして
7−クロル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−4H
−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを得た。収
率 84%。
−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジンを3−シアノ−4
−イミノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジンに置き換
え、それ以外は実施例9と全く同様にして3−(1H−テ
トラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリ
ミジン−4−オンを得た。収率 86%。
ル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジンを3−シアノ−
4−イミノ−9−フェノキシメチル−4H−ピリド[1,2
−a]ピリミジンに置き換え、それ以外は実施例5と全
く同様にして4−イミノ−9−フェノキシメチル−3−
(1H−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−
a]ピリミジンを得た。収率 61%。
H),9.13(1H,d,6−H),8.26(1H,d,8−H),7.86(1
H,t,7−H),7.34(2H,t,3′,5′−H),7.10(2H,d,
2′,6′−H),7.00(1H,t,4′−H),5.62(2H,s,CH
2)。
ル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジンを3−シアノ−
4−イミノ−9−[(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−n−プロピルフェノキシ)メチル]−4H−ピリド
[1,2−a]ピリミジンに置き換え、それ以外は実施例
5と全く同様にして4−イミノ−9−[(4−アセチル
−3−ヒドロキシ−2−n−プロピルフェノキシ)メチ
ル]−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリ
ド[1,2−a]ピリミジンを得た。収率 98%。
H),9.13(1H,d,6−H),8.76(1H,d,8−H),8.08(1
H,t,7−H),7.92(1H,d,5′−H),6.89(1H,d,6′−
H),5.89(2H,s,OCH 2),2.90(2H,t,CH 2CH2CH3)、
2.28(3H,s,CH 3CO),1.69−1.77(2H,m,CH2CH 2CH3),
1.08(3H,t,CH 3)。
ル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジンを3−シアノ−
4−イミノ−9−[(4−イソプロピルフェノキシ)メ
チル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジンに置き換
え、それ以外は実施例5と全く同様にして4−イミノ−
9−[(4−イソプロピルフェノキシ)メチル]−3−
(1H−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−
a]ピリミジンを得た。収率 62%。
H),9.07(1H,d,6−H),8.72(1H,d,8−H),8.02(1
H,t,7−H),7.29(2H,d,3′,5′−H),7.07(2H,d,
2′,6′−H),5.81(2H,s,CH 2),2.91−2.96(1H,m,
CH)、1.28(6H,s,CH 3×2)。
ル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジンを3−シアノ−
4−イミノ−9−フェノキシメチル−4H−ピリド[1,2
−a]ピリミジンに置き換え、それ以外は実施例9と全
く同様にして9−フェノキシメチル−3−(1H−テトラ
ゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジ
ン−4−オンを得た。収率 75%。
ル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジンを3−シアノ−
4−イミノ−9−[(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−n−プロピルフェノキシ)メチル]−4H−ピリド
[1,2−a]ピリミジンに置き換え、それ以外は実施例
9と全く同様にして9−[(4−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−n−プロピルフェノキシ)メチル]−3−
(1H−テトラゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−
a]ピリミジン−4−オンを得た。収率 98%。
ル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジンを3−シアノ−
4−イミノ−9−[(4−イソプロピルフェノキシ)メ
チル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジンに置き換
え、それ以外は実施例9と全く同様にして9−[(4−
イソプロピルフェノキシ)メチル]−3−(1H−テトラ
ゾール−5−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジ
ン−4−オンを得た。収率 82%。
で示されるピリド[1,2−a]ピリミジン誘導体の新規
で且つ極めて効果的な製造法を提供するものであり、本
発明の製造法によれば、緩和な反応条件で、容易に且つ
極めて高収率で目的とするピリド[1,2−a]ピリミジ
ン誘導体が得られる点に顕著な効果を奏するものである
が、特に、化合物[III]のニトリル基のテトラゾール
環化反応をアジ化ナトリウムを用いて行った場合には、
安全性が高く、しかも大気汚染や産業廃棄物等の問題も
少ないので更に効果は顕著となる。また、本発明の製造
法によれば、出発物質である化合物[III]から1ポッ
トで目的とするピリド[1,2−a]ピリミジン誘導体を
得ることも出来、出発物質それ自体も従来法のそれより
も遥かに合成が容易である点等も本発明の大きな利点と
言うことができる。
Claims (6)
- 【請求項1】一般式[III] [式中、R1及びR3は夫々独立して水素原子又は低級アル
キル基を表わし、R2及びR4は夫々独立して水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基又は (但し、R5は水素原子又は水酸基を表わし、R6は水素原
子又はアシル基を表わし、R7は水素原子、低級アルキル
基又はアリル基を表わす。)を表わす。]で示される化
合物を、(i)アジ化水素酸と反応させるか、又は(i
i)アジ化水素酸の塩類と反応させて一般式[IV] (式中、R1〜R4は前記と同じ。)で示される化合物とし
た後、これに酸又は塩基を作用させることにより、一般
式[II] (式中、R1〜R4は前記と同じ。)で示される化合物と
し、然る後これを加水分解することを特徴とする、一般
式[I] (式中、R1〜R4は前記と同じ。)で示される化合物の製
造法。 - 【請求項2】一般式[III] (式中、R1〜R4は前記と同じ。)で示される化合物をア
ジ化水素酸と反応させることを特徴とする、一般式[I
I] (式中、R1〜R4は前記と同じ。)で示される化合物の製
造法。 - 【請求項3】一般式[III] (式中、R1〜R4は前記と同じ。)で示される化合物をア
ジ化水素酸の塩類と反応させることを特徴とする、一般
式[IV] (式中、R1〜R4は前記と同じ。)で示される化合物の製
造法。 - 【請求項4】一般式[IV] (式中、R1〜R4は前記と同じ。)で示される化合物に酸
又は塩基を作用させることを特徴とする、一般式[II] (式中、R1〜R4は前記と同じ。)で示される化合物の製
造法。 - 【請求項5】一般式[IV] (式中、R1〜R4は前記と同じ。)で示される化合物。
- 【請求項6】一般式[II] (式中、R1〜R4は前記と同じ。)で示される化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2040817A JP2997494B2 (ja) | 1989-02-27 | 1990-02-21 | ピリド[1,2―a]ピリミジン誘導体の新規製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1-46295 | 1989-02-27 | ||
JP4629589 | 1989-02-27 | ||
JP2040817A JP2997494B2 (ja) | 1989-02-27 | 1990-02-21 | ピリド[1,2―a]ピリミジン誘導体の新規製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02289569A JPH02289569A (ja) | 1990-11-29 |
JP2997494B2 true JP2997494B2 (ja) | 2000-01-11 |
Family
ID=26380331
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2040817A Expired - Lifetime JP2997494B2 (ja) | 1989-02-27 | 1990-02-21 | ピリド[1,2―a]ピリミジン誘導体の新規製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2997494B2 (ja) |
-
1990
- 1990-02-21 JP JP2040817A patent/JP2997494B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH02289569A (ja) | 1990-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2008021345A2 (en) | Process for the synthesis of 9-hydroxy risperidone (paliperidone) | |
EP0274379A2 (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
JPH07196621A (ja) | 3−キノロンカルボン酸誘導体のワンポツト製造方法 | |
JP2997494B2 (ja) | ピリド[1,2―a]ピリミジン誘導体の新規製造法 | |
JP2997828B2 (ja) | キノリン及びナフチリジン誘導体 | |
US4267343A (en) | Process for the manufacture of 2,5-bis-(benzoxazolyl)-thiophene compounds | |
US5081243A (en) | Process for producing 3-tetrazolyl pyrido[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
JP4026233B2 (ja) | 4,5−ジクロロ−6−(α−フルオロアルキル)ピリミジンの製法 | |
AU2008321625A1 (en) | Process for the preparation of 2H-chromene-3-carbamate derivatives | |
PL94736B1 (pl) | Sposob wytwarzania 2-triazolo(3,4-b)-benzotiazoli | |
JPS6191184A (ja) | 2−アニリノ−5−(1h−テトラゾ−ル−5−イル)ピリミジン−4(3h)−オン誘導体 | |
JP2726653B2 (ja) | ジアミノピリミジン誘導体 | |
JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔b〕フラン誘導体 | |
JP3448635B2 (ja) | スルフェンアミド化合物及びその製造方法 | |
US3932435A (en) | Preparation of N-2-(6-hydroxybenzothiazolyl)-N'-phenyl (or substituted-phenyl) ureas | |
US3410852A (en) | Process for preparing 3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2h-pyrido[2, 3-e][1, 3]oxazine | |
JPH08505410A (ja) | 2−アルコキシ−4−ヒドラジノピリミジン化合物及び5−アルコキシ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−cピリミジン−3(2H)−チオン化合物の製造におけるそれらの利用 | |
US5254688A (en) | Process for producing pyrido[1,2-a]pyrimidine derivative | |
JPS60136572A (ja) | トリアゾロン誘導体の製造方法 | |
US3281408A (en) | 1-(2-amino-4-azido-6-phenyl-5-pyrimidinyl)-2-propanone semicarbazone and congeners | |
JP3118875B2 (ja) | ピリド[1,2−a]ピリミジン誘導体の新規製造法 | |
JP2837449B2 (ja) | ピリド[1,2―a]ピリミジン誘導体の製造法 | |
WO1991001315A1 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
PL164340B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazyny PL PL | |
JP2002193915A (ja) | ベンゼンスルフォナート化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081029 Year of fee payment: 9 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101029 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101029 Year of fee payment: 11 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101029 Year of fee payment: 11 |
|
R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101029 Year of fee payment: 11 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101029 Year of fee payment: 11 |