JP2997494B2

JP2997494B2 - ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の新規製造法

Info

Publication number: JP2997494B2
Application number: JP2040817A
Authority: JP
Inventors: 淳典佐野; 正巳石原; 潤吉原; 裕美名和
Original assignee: Wako Pure Chemical Industries Ltd
Current assignee: Fujifilm Wako Pure Chemical Corp
Priority date: 1989-02-27
Filing date: 1990-02-21
Publication date: 2000-01-11
Anticipated expiration: 2015-01-11
Also published as: JPH02289569A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗アレルギー剤として有用なピリド［1,2−
ａ］ピリミジン誘導体の新規な製造法に関する。

〔従来の技術及びその問題点〕

一般式［Ｉ］［式中、R¹及びR³は夫々独立して水素原子又は低級アル
キル基を表わし、R²及びR⁴は夫々独立して水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基又は（但し、R⁵は水素原子又は水酸基を表わし、R⁶は水素原
子又はアシル基を表わし、R⁷は水素原子、低級アルキル
基又はアリル基を表わす。）を表わす。］で示されるピ
リド［1,2−ａ］ピリミジン誘導体（以下、化合物
［Ｉ］と略記する。）及びそれらの塩類は、抗アレルギ
ー作用を有する薬剤として知られており、これらを有効
成分とする各種抗アレルギー剤が一般に広く普及してい
る。

従来、この種化合物の製造法としては、例えば特開昭
54−36294号公報、特開昭63−183581号公報、特開昭63
−246374号公報等に記載の如く、一般式［Ｖ］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）又は一般式［VI］（式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わし、R¹〜R⁴は
前記と同じ。）で示される化合物を種々のアジ化水素酸
塩と反応させて、テトラゾール環化する方法が最も一般
的であり、アジ化水素酸塩としてアジ化アルミニウム又
はアジ化アンモニウムが反応に供されている。即ち、J.
Am.Chem.Soc.,80,3908−3911（1985）に記載されている
如く、一般にニトリル基からテトラゾール環を形成する
方法に於てはアジ化ナトリウムの単独使用は高温、長時
間反応が必要で、しかも収率が低いため、塩化アンモニ
ウムや塩化アルミニウム等を併用してアジ化ナトリウム
をアジ化アンモニウムやアジ化アルミニウム等に変換さ
せてテトラゾール環化反応を行うのが効果的とされてお
り、上記した如き公報類に於てもその方法が採用されて
いる。

しかしながら、このように塩化アンモニウムや塩化ア
ルミニウム等を併用した場合でも、その収率はMax50％
強と決して高くはなく、しかもこれらの化合物を併用す
ることにより、いくつかの弊害が生じる。即ち、例えば
塩化アンモニウムを併用した場合、アジ化ナトリウムは
アジ化アンモニウムとして作用するわけであるが、この
アジ化アンモニウムは昇華性が非常に高く、高温下、長
時間反応させると系外へ逃げてしまうために大過剰使用
する必要があり、効率が極めて悪い。また、塩化アルミ
ニウム等を併用した場合には、アジ化ナトリウムは系内
に於てはアジ化アルミニウム等アジ化水素酸の多価金属
塩として働くが、アジ化アルミニウム等のアジ化水素酸
の多価金属塩は爆発性を有する極めて危険な化合物なの
で、取り扱いには厳重な注意と熟練を要する。また、こ
れら多価金属塩を反応に用いた場合には反応後はテトラ
ゾール環化反応に関与しないアジド基が多量に残存する
ため、大量のアジ化水素が発生することになり、大気汚
染等の問題が生じる上にアルミニウム等に起因する金属
廃棄物処理も必要となってくる。

従って、これらの方法を実用化（企業化）しようとし
た場合には、収率の低いことはもとより作業環境及び作
業者の安全性確保の問題、大気汚染防止のための設備の
問題、産業廃棄物処理に要する時間と労力等の問題等を
考慮しなければならず、その改善が切に望まれていた。

〔発明の目的〕

本発明は上記した如き現状に鑑みなされたもので、安
全性が高く、大気汚染や産業廃棄物等の問題も少なく、
容易に且つ高収率で目的とする化合物［Ｉ］が得られ
る、化合物［Ｉ］の新規で効果的な製造法を提供するこ
とを目的とする。

〔発明の構成〕

本発明は、一般式［III］［式中、R¹及びR³は夫々独立して水素原子又は低級アル
キル基を表わし、R²及びR⁴は夫々独立して水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基又は（但し、R⁵は水素原子又は水酸基を表わし、R⁶は水素原
子又はアシル基を表わし、R⁷は水素原子、低級アルキル
基又はアリル基を表わす。）を表わす。］で示される化
合物を、（ｉ）アジ化水素酸と反応させるか、又は、
（ii）アジ化水素酸の塩類と反応させて一般式［IV］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物とし
た後、これに酸又は塩基を作用させることにより、一般
式［II］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物と
し、然る後これを加水分解することを特徴とする、一般
式［Ｉ］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物の製
造法の発明である。

また、本発明は一般式［III］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物をア
ジ化水素酸と反応させることを特徴とする、一般式［I
I］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物の製
造法の発明である。

また、本発明は一般式［III］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物をア
ジ化水素酸の塩類と反応させることを特徴とする、一般
式［IV］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物の製
造法の発明である。

更に、本発明は一般式［IV］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物に酸
又は塩基を作用させることを特徴とする、一般式［II］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物の製
造法の発明である。

更にまた、本発明は一般式［IV］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物の発
明である。

また、本発明は一般式［II］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物の発
明である。

即ち、本発明は、一般式［III］で示される化合物
（以下、化合物［III］と略記する。）を出発原料と
し、これのニトリル基をテトラゾール環化させて一般式
［IV］で示される化合物（以下、化合物［IV］と略記す
る。）を経由して、或は経由せずに一般式［II］で示さ
れる化合物（以下、化合物［II］と略記する。）とした
後、これを加水分解して化合物［Ｉ］とするもので、従
来の方法と比べて収率の面からも、安全性の面からも、
作業性の面からも、極めて優れた製造方法を提供するも
のである。

本発明に係る一般式［Ｉ］〜［IV］で示される化合物
のR¹及びR³は、夫々独立して水素原子、又は例えばメチ
ル基，エチル基，プロピル基，ブチル基，アミル基等の
低級アルキル基（直鎖状、分枝状いずれにても可）を表
わし、R²及びR⁴は夫々独立して水素原子、例えば塩素，
臭素，弗素，沃素等のハロゲン原子、例えばメチル基，
エチル基，プロピル基，ブチル基，アミル基等の低級ア
ルキル基（直鎖状、分枝状いずれにても可）、例えばメ
トキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，ブトキシ基，ア
ミロキシ基等の低級アルコキシ基（直鎖状、分枝状いず
れにても可）、フェニル基、又はのR⁵は、水素原子、又は水酸基を表わし、R⁶は、水素原
子、又は例えばアセチル基，プロピオニル基，ブチリル
基等のアシル基を表わし、R⁷は水素原子、例えばメチル
基，エチル基，プロピル基，ブチル基、アミル基等の低
級アルキル基（直鎖状、分枝状いずれにても可）、又は
アリル基を表わす。

本発明の製造法は、大略二つの工程、即ち化合物［II
I］のニトリル基をテトラゾール環化させて化合物［I
I］とする工程と、化合物［II］を加水分解してイミノ
基をケトン基に変換する工程とから成る。

以下、夫々の工程について詳細に説明する。

化合物［III］から化合物［II］を製造する工程化合物［III］から化合物［II］を製造する方法とし
ては、（ｉ）化合物［III］をアジ化水素酸と反応させ
てニトリル基をテトラゾール環化させ、直接、化合物
［II］を製造する方法と、（ii）化合物［III］をアジ
化水素酸の塩類と反応させてニトリル基をテトラゾール
環化させ、化合物［IV］とした後、これに酸又は塩基を
作用させて、化合物［II］を製造する方法とがある。

（ｉ）の場合のテトラゾール環化反応に用いるアジ化
水素酸は、遊離の酸をそのまま又は水溶液等の溶液で用
いてもよいが、通常、爆発、中毒等の危険を避けるた
め、反応器内で、アジ化水素酸の塩類に酸を作用させる
ことにより遊離させる方法が採用される。

（ｉ）及び（ii）の方法で用いられるアジ化水素酸の
塩類としては、例えばアジ化ナトリウム，アジ化カリウ
ム等のアルカリ金属塩類、アジ化カルシウム，アジ化マ
グネシウム等のアルカリ土類金属塩類、アジ化アルミニ
ウム，アジ化亜鉛，アジ化錫等その他の多価金属塩類、
アジ化アンモニウム、例えばアジ化トリメチルアンモニ
ウム，アジ化アニリン等の有機塩基の塩類等各種のアジ
化水素酸塩が挙げられるが、市販されているアジ化水素
酸塩の中で最も取り扱い易く、しかも安価なアジ化ナト
リウムの単独使用が最も好ましい。即ち、本発明の製造
法に於てはアジ化ナトリウム単独でも緩和な反応条件で
テトラゾール環化反応は充分進行し、短時間で、しかも
極めて高収率で目的とするテトラゾール体が得られるの
で従来法のように態々塩化アンモニウムや塩化アルミニ
ウム等を併用する必要がなく、塩化アンモニウムや塩化
アルミニウム等を併用した場合の先に述べた如き問題点
は全て回避し得る。

アジ化水素酸又はその塩類の使用量は、通常理論量若
しくは理論量より若干過剰量程度で充分高収率を達成で
きるので、不要なアジ化水素酸の発生が極力抑えられ、
特にアジ化ナトリウムを単独で用いた場合には不要なア
ジ化水素酸の発生が殆どないので、大気汚染等の問題も
殆どなくなる。

本発明に係るテトラゾール環化反応の反応温度は、
（ｉ），（ii）いずれの場合も、通常０℃〜反応溶媒の
還流温度のいずれの温度でもよく、反応時間をより短縮
したい場合には温度は高い方が望ましいが、室温でも充
分反応は短時間で進行し、高収率が達成される。反応時
間は反応温度により自ら異なるが、（ｉ），（ii）いず
れの場合も、通常数十分乃至数時間で充分である。

（ｉ）の場合のテトラゾール環化反応に用いられる反
応溶媒としては、ニトリル基のテトラゾール環化反応を
阻害せず、且つそれ自身、アジ化水素酸又はその塩類に
より影響を受けることのない溶媒であればいずれにても
よく、例えばメタノール，エタノール等のアルコール
類、アセトン，メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸
メチル，酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン，トルエ
ン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム，ジクロルメタ
ン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン（THF）、N,N−ジメチルホルムアミド（DM
F）、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド（HMPA）、エ
ーテル、各種グライム，ジクライム類、水等の溶媒のほ
か、酢酸，ギ酸等の酸性の有機溶媒が挙げられ、これら
を単独で用いても適宜混合して用いても良いが、上記要
件を満足し得る溶媒であれば特にこれらに限定されるも
のではない。

（ｉ）の場合に於いて、アジ化水素酸の塩類からアジ
化水素酸を遊離させるために使用する酸の種類には、特
に制約はなく、例えば塩酸，硫酸，硝酸等の鉱酸類、ギ
酸，酢酸，ベンゼンスルホン酸，トシル酸，メタンスル
ホン酸等の有機酸類が例示される。また、その使用量
は、アジ化水素酸の塩類からアジ化水素酸を遊離させる
のに十分な量であればよいが、テトラゾール環化反応に
悪影響を及ぼす恐れがある酸を使用する場合は、アジ化
水素酸を遊離させるのに必要な最小限の量を使用すべき
であるのに対して、酢酸，ギ酸等、テトラゾール環化反
応に悪影響を及ぼす恐れがなく、且つ、それ自体、溶媒
として機能する酸を使用する場合には、その使用量に制
約はなく、特に他の溶媒を併用する必要もない。反応終
了後は、要すれば反応液に水を加え、析出晶を取する
等常法に従って化合物［II］を単離すれば良い。

（ii）の場合に用いられる反応溶媒としては、（ｉ）
の場合に例示される各種溶媒のうち、酢酸，ギ酸等の酸
性の有機溶媒を除いた全ての溶媒が挙げられる。

（ii）の場合、化合物［III］のテトラゾール環化反
応により、化合物［IV］が得られるが、化合物［IV］は
いずれも文献未載の新規化合物である。

化合物［IV］は、テトラゾール環化反応終了後反応液
を中和し、析出した結晶を取するなどして単離しても
よいが、これを単離せずに反応液に直接酸又は塩基を作
用させて、次の閉環工程に進むことも可能である。

（ii）に於て、化合物［IV］に作用させる酸として、
例えば塩酸，硫酸，硝酸等の鉱酸や酢酸，ギ酸，ベンゼ
ンスルホン酸，トシル酸，メタンスルホン酸等の有機酸
等、各種プロトン酸や塩化アルミニウム，塩化亜鉛，四
塩化錫，六弗化アンチモン酸等のルイス酸等が挙げら
れ、塩基としては、例えば水酸化ナトリウム，水酸化カ
リウム等の苛性アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム等の炭酸アルカリ、ナトリウムメトキシド，ナトリウ
ムエトキシド等の金属アルコキシド、アンモニア、例え
ばピリジン，トリエチルアミン等の有機塩基等が夫々挙
げられる。

化合物［IV］に酸又は塩基を作用させて閉環させる工
程は、通常加温下、例えば60〜100℃で行われ、反応時
間は、通常１乃至数時間で充分である。反応溶媒として
は、化合物［IV］を単離した場合には、通常、水が用い
られるが、勿論これに限定されるものではなく、テトラ
ゾール環化反応に用いられる各種溶媒類も同様に使用可
能であることは言うまでもない。

反応終了後は、要すれば反応液に水を加えた後、例え
ば塩酸，硫酸，硝酸等の鉱酸や酢酸，ギ酸等の有機酸等
を用いて反応液を中和すれば化合物［II］が結晶として
析出するので、これを取する等常法に従いこれを単離
すれば良い。

尚、（ｉ）の場合に於いて、酸の使用量がアジ化水素
酸を遊離させるのに十分ではないために、アジ化水素酸
が一部塩で存在する場合は、同一系内で（ｉ）の方法と
（ii）の方法によるテトラゾール環化反応を同時に行う
ことになるから、アジ化水素酸の塩と化合物［III］と
の反応により、生成した化合物［IV］を化合物［II］に
変換するため、反応液全体に対して、（ii）の方法の、
酸又は塩基による閉環工程を行う必要が生じる。

かくして（ｉ）又は（ii）の方法により得られた化合
物［II］はいずれも文献未載の新規化合物である。

化合物［II］から化合物［Ｉ］を製造する工程化合物［Ｉ］は化合物［II］を水、又は含水有機溶
媒、例えば含水メタノール，含水エタノール，含水アセ
トン，含水アセトニトリル，含水THF,含水DMF等中で常
法に従い加水分解することにより容易に製せられる。反
応は室温でも進行するが、反応時間を短縮するため、通
常は加温下、例えば60〜110℃で行われる。また、同じ
く反応時間を短縮するために、例えば塩酸，硫酸，硝酸
等の鉱酸や、ベンゼンスルホン酸，トシル酸，メタンス
ルホン酸等の有機酸等を共存させること、常法通りであ
る。

化合物［II］は単離したものを用いても良いが、化合
物受［III］のテトラゾール環化反応により得られた反
応液（化合物［IV］を経由する方法の場合には、化合物
［IV］を酸又は塩基で処理した反応液）をそのまま使用
しても一向に差し支えない。このことは出発原料［II
I］から中間体を単離することなく、１ポットで目的化
合物［Ｉ］が得られると言うことであり、本発明の有用
性をより高める実施態様となる。

加水分解反応終了後は、冷却し、析出した結晶を取
する等、常法に従って化合物［Ｉ］を単離すれば良い。

尚、上述の本発明の製造法に於て、化合物［Ｉ］〜
［IV］に係る置換基R¹〜R⁷の中に反応に際して、保護を
必要とする官能基がある場合には、保護基の導入工程及
び脱保護工程が適宜組み入れられるべきであることは言
うまでもない。

本発明に於て、出発原料として用いられる化合物［II
I］は、例えばJ.Org.Chem.,51,2988−2994（1986）等に
記載の方法に従い、エトキシメチレンマロンニトリルと
２−アミノピリジン誘導体とをエタノール等の溶媒中、
室温下反応させることにより容易に得られるので、その
ようにして得られたものを用いることで足りる。

尚、この化合物［III］は溶液中で互変異性化し、ピ
リミジン環が閉環した［III a］で示される構造とピリ
ミジン環が開環した［III b］で示される構造の両形態
をとり得ることが上記文献で報告されている。

従って、本発明の出発物質も上記［III a］，［III
b］の両形態をとり得るが、本明細書に於ては、便宜上
化合物［III］の構造を［III a］として説明を行ってい
る。

以下に参考例及び実施例を挙げるが、本発明はこれら
参考例、実施例により何ら制約を受けるものではない。

〔実施例〕

参考例 1. エタノール200mlにエトキシメチレンマロンニトリル1
1.8g（97ミリモル）及び２−アミノ−３−メチルピリジ
ン10.5g（97ミリモル）を加え、室温下２時間撹拌反応
させた。反応後析出した結晶を取し、３−シアノ−４
−イミノ−９−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミ
ジン13.5gを得た。収率 76％。

m.p.164〜166℃。

参考例 2. 参考例１に於て２−アミノ−３−メチルピリジンを２
−アミノ−４−メチルピリジンに置き換え、それ以外は
参考例１と全く同様にして３−シアノ−４−イミノ−８
−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジンを得た。
収率 86％。

m.p.204〜206℃。

参考例 3. 参考例１に於て２−アミノ−３−メチルピリジンを２
−アミノ−５−メチルピリジンに置き換え、それ以外は
参考例１と全く同様にして３−シアノ−４−イミノ−７
−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジンを得た。
収率 81％。

m.p.183〜185℃。

参考例 4. 参考例１に於て２−アミノ−３−メチルピリジンを２
−アミノ−５−クロルピリジンに置き換え、それ以外は
参考例１と全く同様にして３−シアノ−４−イミノ−７
−クロル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジンを得た。
収率 72％。

m.p.227〜228℃。

参考例 5. 参考例１に於て２−アミノ−３−メチルピリジンを２
−アミノピリジンに置き換え、それ以外は参考例１と全
く同様にして３−シアノ−４−イミノ−4H−ピリド［1,
2−ａ］ピリミジンを得た。収率 79％。

m.p.172〜175℃。

参考例 6. 参考例１に於いて２−アミノ−３−メチルピリジンを
２−アミノ−３−フェノキシメチルピリジンに置き換
え、それ以外は参考例１と全く同様にして３−シアノ−
４−イミノ−９−フェノキシメチル−4H−ピリド［1,2
−ａ］ピリミジンを得た。収率 72％。

m.p.175℃。

参考例 7. 参考例１に於いて２−アミノ−３−メチルピリジンを
２−アミノ−３−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］ピリジンに置き
換え、それ以外は参考例１と全く同様にして３−シアノ
−４−イミノ−９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−4H−ピリド
［1,2−ａ］ピリミジンを得た。収率 77％。

m.p.174℃。

参考例 8. 参考例１に於いて２−アミノ−３−メチルピリジンを
２−アミノ−３−［（４−イソプロピルフェノキシ）メ
チル］ピリジンに置き換え、それ以外は参考例１と全く
同様にして３−シアノ−４−イミノ−９−［（４−イソ
プロピルフェノキシ）メチル］−4H−ピリド［1,2−
ａ］ピリミジンを得た。収率 42％。

m.p.130〜132℃。

実施例 1. HMPA 100mlに３−シアノ−４−イミノ−９−メチル
−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン10.0g（54.3ミリモ
ル）及びアジ化ナトリウム3.53g（54.3ミリモル）を加
え、70℃で３時間撹拌反応させた。冷却後、反応液を希
塩酸で中和し、析出した結晶を取して３−（３−メチ
ル−２−ピリジル）アミノ−２−（1H−テトラゾール−
５−イル）−２−プロペノニトリルの淡褐色粉末9.8gを
得た。収率 79％。

m.p.191℃（分解）。

IR（KBr）:3050cm^-1,2220cm^-1,1630cm^-1。

¹H−NMR δppm（DMSO−d₆）:10.97（d,1H,NHCＨ＝
Ｃ）、8.79（d,1H,4−Ｈ）、7.11（dd,1H,5−Ｈ）、3.1
8（s,1H,NＨＮ＝Ｎ−Ｎ）、2.41（s,3H,CH₃）。

MS（m/e）:227（M⁺）。

実施例 2. DMF 100mlに３−シアノ−４−イミノ−９−メチル−
4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン10.0g（54.3ミリモ
ル）及びアジ化ナトリウム3.53g（54.3ミリモル）を加
え、70℃で３時間撹拌反応させた。冷却後、反応液を希
塩酸で中和し、析出した結晶を取して３−（３−メチ
ル−２−ピリジル）アミノ−２−（1H−テトラゾール−
５−イル）−２−プロペノニトリルの淡褐色粉末9.1gを
得た。収率 73％。

実施例 3. メタノール100mlに３−シアノ−４−イミノ−９−メ
チル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン10.0g（54.3ミ
リモル）及びアジ化ナトリウム3.53g（54.3ミリモル）
を加え、撹拌下３時間還流反応させた。冷却後、反応液
を希塩酸で中和し、析出した結晶を取して３−（３−
メチル−２−ピリジル）アミノ−２−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）−２−プロペノニトリルの淡褐色粉末9.
5gを得た。収率 77％。

実施例 4. 水100mlに３−シアノ−４−イミノ−９−メチル−4H
−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン10.0g（54.3ミリモル）
及びアジ化ナトリウム3.53g（54.3ミリモル）を加え、7
0℃で６時間撹拌反応させた。冷却後、反応液を希塩酸
で中和し、析出した結晶を取して３−（３−メチル−
２−ピリジル）アミノ−２−（1H−テトラゾール−５−
イル）−２−プロペノニトリルの淡褐色粉末7.5gを得
た。収率 60％。

実施例 5. 酢酸60mlに３−シアノ−４−イミノ−９−メチル−4H
−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン10.0g（54.3ミリモル）
及びアジ化ナトリウム3.53g（54.3ミリモル）を加え、1
15℃で１時間撹拌反応させた。冷却後、反応液に水を加
え、析出した結晶を取して４−イミノ−９−メチル−
３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリド［1,
2−ａ］ピリミジンの淡褐色粉末13.5gを得た。収率 86
％。

m.p.233℃（分解）。

IR（KBr）:3400cm^-1,1695cm^-1。

¹H−NMR δppm（CF₃COOD）:9.66（s,1H,2−Ｈ）、9.
23（d,1H,6−Ｈ）、8.22（d,1H,8−Ｈ）、7.79（t,1H,7
−Ｈ）、2.81（s,3H,CＨ _３）。

MS（m/e）:227（M⁺）。

実施例 6. 1N塩酸20mlに３−（３−メチル−２−ピリジル）アミ
ノ−２−（1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペ
ノニトリル2.0g（10.9ミリモル）を加え、100℃で１時
間撹拌反応させた。冷却後、析出した結晶を取し、４
−イミノ−９−メチル−３−（1H−テトラゾール−５−
イル）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジンの淡褐色粉
末1.7gを得た。収率 85％。

m.p.236℃（分解）。

実施例 7. 1N水酸化カリウム20mlに３−（３−メチル−２−ピリ
ジル）アミノ−２−（1H−テトラゾール−５−イル）−
２−プロペノニトリル2.0g（10.9ミリモル）を加え、10
0℃で3.5時間撹拌反応させた。冷却後、反応液を塩酸で
中和し、析出した結晶を取し４−イミノ−９−メチル
−３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリド
［1,2−ａ］ピリミジンの淡褐色粉末1.78gを得た。収率
89％。

m.p.239℃（分解）。

実施例 8. 1N塩酸25mlに４−イミノ−９−メチル−３−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリ
ミジン0.95g（4.2ミリモル）を加え、80℃で3.5時間撹
拌反応させた。冷却後、析出した結晶を取し、９−メ
チル−３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリ
ド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オンの淡褐色粉末0.85g
を得た。収率 89％。

m.p.227℃（分解）。

実施例 9. 酢酸60mlに３−シアノ−４−イミノ−９−メチル−4H
−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン10.0g（54.3ミリモル）
及びアジ化ナトリウム3.53g（54.3ミリモル）を加え、1
15℃で１時間撹拌反応させた。次いで、これに濃塩酸15
mlを加え、再び100℃で２時間撹拌反応させた。冷却
後、析出した結晶を取し、９−メチル−３−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリ
ミジン−４−オンの淡褐色粉末9.1gを得た。収率 73
％。

m.p.281℃（分解）。

実施例 10. 水80mlに３−シアノ−４−イミノ−９−メチル−4H−
ピリド［1,2−ａ］ピリミジン10.0g（54.3ミリモル）、
アジ化ナトリウム3.53g（54.3ミリモル）及び濃塩酸5.5
g（54ミリモル）を加え、室温下３時間撹拌反応させた
後、濃塩酸5.5gを追加し、90℃で更に１時間撹拌反応さ
せた。冷却後、析出した結晶を取し、９−メチル−３
−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリド［1,2
−ａ］ピリミジン−４−オンの淡褐色粉末9.1gを得た。
収率 73％。

m.p.288℃（分解）。

実施例 11. 実施例９に於て３−シアノ−４−イミノ−９−メチル
−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジンを３−シアノ−４
−イミノ−８−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミ
ジンに置き換え、それ以外は実施例９と全く同様にして
８−メチル−３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H
−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。収
率 81％。

m.p.299℃（分解）。

実施例 12. 実施例９に於て３−シアノ−４−イミノ−９−メチル
−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジンを３−シアノ−４
−イミノ−７−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミ
ジンに置き換え、それ以外は実施例９と全く同様にして
７−メチル−３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H
−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。収
率 87％。

m.p.305℃（分解）。

実施例 13. 実施例９に於て３−シアノ−４−イミノ−９−メチル
−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジンを３−シアノ−４
−イミノ−７−クロル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミ
ジンに置き換え、それ以外は実施例９と全く同様にして
７−クロル−３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H
−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。収
率 84％。

m.p.295℃（分解）。

実施例 14. 実施例９に於て３−シアノ−４−イミノ−９−メチル
−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジンを３−シアノ−４
−イミノ−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジンに置き換
え、それ以外は実施例９と全く同様にして３−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリ
ミジン−４−オンを得た。収率 86％。

m.p.307℃（分解）。

実施例 15. 実施例５に於いて３−シアノ−４−イミノ−９−メチ
ル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジンを３−シアノ−
４−イミノ−９−フェノキシメチル−4H−ピリド［1,2
−ａ］ピリミジンに置き換え、それ以外は実施例５と全
く同様にして４−イミノ−９−フェノキシメチル−３−
（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリド［1,2−
ａ］ピリミジンを得た。収率 61％。

m.p.270℃（分解）。

IR（KBr、cm^-1）:3400,1690,1600,1320。

¹H−NMR（270MHz,DMSO−d₆）δppm:9.54（1H,s,2−
Ｈ）,9.13（1H,d,6−Ｈ）,8.26（1H,d,8−Ｈ）,7.86（1
H,t,7−Ｈ）,7.34（2H,t,3′,5′−Ｈ）,7.10（2H,d,
2′,6′−Ｈ）,7.00（1H,t,4′−Ｈ）,5.62（2H,s,CＨ
_２）。

MS（m/s）:329。

実施例 16. 実施例５に於いて３−シアノ−４−イミノ−９−メチ
ル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジンを３−シアノ−
４−イミノ−９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−4H−ピリド
［1,2−ａ］ピリミジンに置き換え、それ以外は実施例
５と全く同様にして４−イミノ−９−［（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチ
ル］−３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリ
ド［1,2−ａ］ピリミジンを得た。収率 98％。

m.p.286℃（分解）。

IR（KBr、cm^-1）:3150,1700,1630,1600,1270。

¹H−NMR（270MHz,CF₃COOD）δppm:9.91（1H,s,2−
Ｈ）,9.13（1H,d,6−Ｈ）,8.76（1H,d,8−Ｈ）,8.08（1
H,t,7−Ｈ）,7.92（1H,d,5′−Ｈ）,6.89（1H,d,6′−
Ｈ）,5.89（2H,s,OCＨ _２）,2.90（2H,t,CＨ ₂CH₂CH₃）、
2.28（3H,s,CＨ ₃CO）,1.69−1.77（2H,m,CH₂CＨ ₂CH₃）,
1.08（3H,t,CＨ _３）。

MS（m/s）:419。

実施例 17. 実施例５に於いて３−シアノ−４−イミノ−９−メチ
ル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジンを３−シアノ−
４−イミノ−９−［（４−イソプロピルフェノキシ）メ
チル］−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジンに置き換
え、それ以外は実施例５と全く同様にして４−イミノ−
９−［（４−イソプロピルフェノキシ）メチル］−３−
（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリド［1,2−
ａ］ピリミジンを得た。収率 62％。

m.p.277℃（分解）。

IR（KBr、cm^-1）:3150,1695,1640,1600,1250。

¹H−NMR（270MHz,CF₃COOD）δppm:9.88（1H,s,2−
Ｈ）,9.07（1H,d,6−Ｈ）,8.72（1H,d,8−Ｈ）,8.02（1
H,t,7−Ｈ）,7.29（2H,d,3′,5′−Ｈ）,7.07（2H,d,
2′,6′−Ｈ）,5.81（2H,s,CＨ _２）,2.91−2.96（1H,m,
CＨ）、1.28（6H,s,CＨ _３×２）。

MS（m/s）:361。

実施例 18. 実施例９に於いて３−シアノ−４−イミノ−９−メチ
ル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジンを３−シアノ−
４−イミノ−９−フェノキシメチル−4H−ピリド［1,2
−ａ］ピリミジンに置き換え、それ以外は実施例９と全
く同様にして９−フェノキシメチル−３−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジ
ン−４−オンを得た。収率 75％。

m.p.281℃（分解）。

実施例 19. 実施例９に於いて３−シアノ−４−イミノ−９−メチ
ル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジンを３−シアノ−
４−イミノ−９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−4H−ピリド
［1,2−ａ］ピリミジンに置き換え、それ以外は実施例
９と全く同様にして９−［（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−
（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリド［1,2−
ａ］ピリミジン−４−オンを得た。収率 98％。

m.p.254℃（分解）。

実施例 20. 実施例９に於いて３−シアノ−４−イミノ−９−メチ
ル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジンを３−シアノ−
４−イミノ−９−［（４−イソプロピルフェノキシ）メ
チル］−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジンに置き換
え、それ以外は実施例９と全く同様にして９−［（４−
イソプロピルフェノキシ）メチル］−３−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジ
ン−４−オンを得た。収率 82％。

m.p.277℃（分解）。

〔発明の効果〕

本発明は、抗アレルギー剤として有用な一般式［Ｉ］
で示されるピリド［1,2−ａ］ピリミジン誘導体の新規
で且つ極めて効果的な製造法を提供するものであり、本
発明の製造法によれば、緩和な反応条件で、容易に且つ
極めて高収率で目的とするピリド［1,2−ａ］ピリミジ
ン誘導体が得られる点に顕著な効果を奏するものである
が、特に、化合物［III］のニトリル基のテトラゾール
環化反応をアジ化ナトリウムを用いて行った場合には、
安全性が高く、しかも大気汚染や産業廃棄物等の問題も
少ないので更に効果は顕著となる。また、本発明の製造
法によれば、出発物質である化合物［III］から１ポッ
トで目的とするピリド［1,2−ａ］ピリミジン誘導体を
得ることも出来、出発物質それ自体も従来法のそれより
も遥かに合成が容易である点等も本発明の大きな利点と
言うことができる。

フロントページの続き (72)発明者名和裕美埼玉県川越市大字的場1633番地和光純薬工業株式会社東京研究本部内審査官種村慈樹

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［III］［式中、R¹及びR³は夫々独立して水素原子又は低級アル
キル基を表わし、R²及びR⁴は夫々独立して水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基又は（但し、R⁵は水素原子又は水酸基を表わし、R⁶は水素原
子又はアシル基を表わし、R⁷は水素原子、低級アルキル
基又はアリル基を表わす。）を表わす。］で示される化
合物を、（ｉ）アジ化水素酸と反応させるか、又は（i
i）アジ化水素酸の塩類と反応させて一般式［IV］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物とし
た後、これに酸又は塩基を作用させることにより、一般
式［II］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物と
し、然る後これを加水分解することを特徴とする、一般
式［Ｉ］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物の製
造法。
【請求項２】一般式［III］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物をア
ジ化水素酸と反応させることを特徴とする、一般式［I
I］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物の製
造法。
【請求項３】一般式［III］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物をア
ジ化水素酸の塩類と反応させることを特徴とする、一般
式［IV］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物の製
造法。
【請求項４】一般式［IV］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物に酸
又は塩基を作用させることを特徴とする、一般式［II］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物の製
造法。
【請求項５】一般式［IV］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物。
【請求項６】一般式［II］（式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。）で示される化合物。