KR810001090B1

KR810001090B1 - 1-아자크산톤-3-카르복실산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR810001090B1
Application number: KR7800593A
Authority: KR
Inventors: 아끼라 노하라; 히로사다 스기하라; 기요시 우가와
Original assignee: 고니시 신베에; 다께다 야꾸힝 고오교 가부시기 가이샤
Priority date: 1978-03-08
Filing date: 1978-03-08
Publication date: 1981-09-16

Abstract

내용 없음.

Description

1-아자크산톤-3-카르복실산 유도체의 제조방법

본 발명은 하기의 일반식(I)로 표시되는 1-아자크산톤-3-카르복실산 유도체의 제조 방법에 관한 것이며 이 화합물은 항알레르기 및 기관지 확장 작용등의 우수한 약리작용을 갖는다.

식중, R₁은 수소, 알킬, 페닐, 카르복실, 하이드록실, 알콕시기, 또는 전혀 치환되지 않거나 또는 1개의 알킬기에 의해 치환되어도 좋은 아미노기를, m은 0, 1 또는 2를, 그리고 R₂는 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 하이드록시, 카르복실, 인접하는 탄소 원자와 벤젠환을 형성하는 부타디에닐렌(-CH=CH-CH=CH-), 또는 전혀 치환되지 않거나 또는 적어도 1개의 알킬기에 의해 치환되어도 좋은 아미노기를 각각 나타낸다.

일반식(I)으로 표시되는 목적 화합물은, 하기 일반식(II)로 표시되는 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다.

R'₁은 수소, 알킬, 페닐, 알콕시카르보닐, 하이드록실, 알콕시기, 또는 전혀 치환되지 않거나 또는 1개의 알킬기에 의해 치환되어도 좋은 아미노기를 나타내고, m 및 R₂는 상기한 것과 동일한 의미를 가지며, R₃는 시아노, 알콕시카르보닐, 전혀 치환되지 않거나 또는 적어도 1개의 알킬기에 의해 치환되어도 좋은 카르복시아미드기를 나타낸다.

상기의 구조식에서 정의한 치환제들은 아자크산톤환의 6-, 7-, 8- 또는 9-위치중 어느 위치에서 치환되어도 좋다.

일반식(I)에서, R₁및 R₂로 표시되는 알킬기는 1~개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 측쇄 또는 환상알킬기 중 어느 것이라도 좋다. 알킬기의 대표적인 에로메틸, 에틸, 푸로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이급-부틸, 삼급-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 헥실, 사이클로헥실 등을 들 수가 있다. 이들중에서, 1~3개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬기가 실제적인 목적에 바람직하다.

R₁및 R₂로 표시되는 알콕시기는, 예를 들면, 알킬성분이 1~4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 푸로폭시, 부톡시 등을 들 수가 있다.

R₁으로 나타낸 모노-알킬치환 아미노기는 알킬 성분이 1~3개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노 기로서, 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노, 푸로필아미노 등을 들 수가 있다. R₂로 나타낸 할로겐은 염소, 취소, 옥소 또는 불소이다.

R₂로 교시되는 알킬치환 아미노기로서 알킬 성분이 1~3개의 탄소원자를 갖는 모노-또는 디-알킬 치환체, 예로서 메틸아미노, 에틸아미노, 푸로필아미노, 이소푸로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 디푸로필아미노 등을 들 수가 있다.

일반식(II)에서, R'₁으로 표시되는 알킬기는 1~6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 측쇄 또는 환상 알킬기 중 어느 것이어도 좋다. 알킬기의 대표적인 예로 메틸, 에틸, 푸로필, 이소푸로필, 부틸, 이소부틸, 이급-부틸, 삼급-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 헥실, 사이클로헥실 등을 들 수가 있다. 이들 중에서, 1~3개의 탄소 원자를 갖는 저급알킬기가 실용목적상 바람직하다.

R'₁으로 표시되는 알콕시기는 예를 들면 알킬 성분이 1~4개의 탄소 원자를 갖는 것으로, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 푸로폭시, 이소푸로폭시, 부톡시 등을 들 수가 있다.

R'₁으로 표시되는 모노-알킬치환 아미노기는 알킬 성분이 1~3개의 탄소 원자를 갖는 것으로, 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노, 푸로필아미노 또는 이소푸로필아미노 등을 들 수가 있다. 알콕시카르보닐기 R'₁및 R₃는 일반식 -COOR₄로 나타내며, 여기에서 R₄는 1~6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬로, 예를 들면 메틸, 에틸, n-푸로필, n-부틸, n-헥실 등을 들 수가 있다.

R₃로 표시되는 알킬치환 카르복스아미드기는 알킬성분이 1~3개의 탄소 원자를 갖는 모노-또는 디-알킬치환체로 N-메틸카르복스아미드, N,N-디메틸카르복스아미드, N-에틸카르복스아미드, N,N-디에틸카르복스아미드 및 N-푸로필카르복스아미드기를 들 수가 있다.

본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다. 이 가수분해 반응은 산성 또는 알칼리성 조건하에서 성취할 수가 있으며, 산성 조건하에서의 가수분해가 바람직하다. 고로, 이 목적을 위하여, 염산, 황산, 과염소산, 인산, 등과 같은 무기산, 트리플루오르초산, 포롬산, 초산 등과 같은 유기산을 사용할 수 있다. 일적으로, 이 반응은 물 및 유기산과 무기산과의 혼합물 존재하 행하는 것이 바람직하다. 반응의 온도, 시간 및 기타 조건은 특히 중요하지 않지만, 반응은 일반적으로 약 1시간~2일 동안 약 50~150℃에서 행한다.

R₁이 카르복실기를 나타내는 일반식(I)의 화합물은 용매 존재하에 또는 용매 부재하에 탈카르복실화를 일으키는 온도보다 약간 높은 온도에서 화합물을 가열시켜 R₁이 수소인 화합물로 전환시킬 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 이 화합물을 종래의 방법대로 유기아민(예, 에탄올아민, 디에탄올아민, dl-메틸에페드린, 1-(3,5-디하이드록시페닐)-L-이소프로필아미노에타놀, 이소푸로테레놀, 덱스트로메토르판, 헤트라잔(디에틸카르바마진), 디에틸아민, 트리에틸아민 등) 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 또는 암모니아와 반응시켜, 예를 들면 이 화합물을 함게 혼합하여 적당한 용매 중에서 가열시켜, 상응하는 유기아민염, 알칼리 금속염 또는 암모늄염으로 전환시킬 수 있다.

일반식(I)의 화합물 또는 염은 항-알레르기 작용을 가지며, 전술한 특정 유기아민염은 특히 우수한 항-알레르기 작용을 가지므로, 인간을 포함한 포유 동물의 알레르기성 천식, 알레르기성 피부염, 고초열등의 알레르기성 질환의 예방, 치료제로서 유용하다. 또한, 이들 알칼리 금속염과 유기아민염은 물에 가용성이며, 생성되는 수용액은 안정하므로, 주사액 및 수용액과 같은 약제의 제조에 적합하다.

일반식(I)의 화합물이나 또는 그의 염을 성인의 알레르기성 질환의 예방 또는 치료에 사용할 경우에, 성인 투여량으로서 통상 약 1~500mg/일 정도를 정제, 캡슐제, 산제 또는 수제 등으로서 경구적으로 투여하던가, 또는 주사제, 흡입제, 연고 등과 같은 적당한 약제 형태로 하여 다른 경로로 투여할 수가 있다.

일반식(II)의 출발 물질은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다. 그리하여 일반식(III)의 화합물은 미국특허 제3,896,114호에 기술된 방법으로 제조한 일반식(IV)으로 표시되는 화합물을 염기 존재하에 물과 반응시켜 제조한다.

식중, m 및 R₂는 상기한 것과 동일한 의미를 갖는다. 염기로서 일급아민(예, 에틸아민, n-푸로필아민, n-부틸아민, 벤질아민, 아닐린 등), 이급아민(예, 데메틸아민, 디에틸아민, 디푸로필아민, 디부틸아민, 피페리딘, 피롤리딘 등), 삼급아민(예, 트리에틸아민 등), 이종환식염기(예, 이미다졸, 2-메틸이미다졸, 모르폴린 등)등과 같은 유기아민과 암모니아 수용액, 초산암모늄, 탄산암모늄, 초산나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수가 있다. 이와 같은 염기의 양은 특별히 중요하지 않으며, 촉매량으로부터 다량의 초과량의 범위까지 사용할 수가 있다.

일반적으로, 이 반응은 물과 혼화할 수 있는 용매중에서 행하는 것이 바람직하다. 용매의 예로서 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 헥사메틸인산 트리아미드, 유기산(예, 포름산, 초산, 푸로피온산 등)과 에테르(예, 테르라하이드로푸란, 디옥산 등)를 들 수가 있다. 반응 온도, 시간 및 기타 조건들은 특히 중요하지 않지만, 이 반응은 일반적으로 수분 내지 약 3시간 동안, 실온 내지 약 100℃의 온도에서 행한다.

일반식(II)의 화합물은 일반식(III)의 화합물을 치환된 포름아미드 존재하, 유기 용매 또는 시아노아세틸할라이드 중, 활성화메틸렌화합물, 아세틸렌-가르복실산 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.

반응에 사용하는 활성화 메틸렌 화합물의 예로서, 메틸아세토아세테이트, 에틸아세토아세테이트, 메틸시아노아세테이트, 에틸시아노에세테이트, 시아노아세트아미드, 말로노니트릴, 에틸옥살로아세테이트, 데에틸말로네이트, 디메틸말로네이트, 에틸벤조일아세테이트, 메틸 3-옥소-n-카프로에이트 등을 들 수가 있다. 약 1~10몰당량의 활성화 메틸렌 화합물을 화합물(III)의 각 몰당량에 대해서 사용하는 것이 표준적이다.

상기의 반응은 염기로서 유기아민 존재하에 행하는 것이 바람직하다. 유기 아민은 n-부틸아민, 벤질아민, 아닐린 등과 같은 일급 아민; 데에틸아민, 디푸로필아민, 디부틸아민, 페페리딘, 피롤리딘 등과 같은 이급 아민; 1,8-디 아자비사이클로-〔5,4,0〕-7-운데켄, 트리에틸아민 등과 같은 삼급아민; 이미다졸, 2-메틸이미다졸, 모르폴린 같은 이종환식 염기등을 들 수가 있다. 유기 염기의 비율은 화합물(II)의 몰당 촉매량 내지 약 5몰당량 사이이다.

일반적으로, 이 반응은 유기 용매중에서 행하는 것이 바람직하다. 용매의 예로서, 메탄올, 에탄올, 푸로판올, 부탄올 등과 같은 알코올; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 및 디메틸포름아미드 등을 들 수가 있다. 반응온도, 시간 및 기타 조건들은 임의로 정할 수 있지만, 약 1 내지 24시간 동안, 실온내지 사용용매의 비점 사이의 온도에서 반응을 행하는 것이 일반적으로 바람직하다.

본 발명은 다음과 같은 방법으로 행할 수 있다. 따라서, 일반식(III)의 화합물을 아세틸렌-카르복실산 유도체와 반응시킨다. 아세틸렌-카르복실산 유도체의 예로서는, 데메틸아세틸렌디카르복실레이트, 데에틸아세틸렌디카르복실레이트, 메틸푸로피올레이트, 에틸푸로피올레이트, 시아노아세틸렌 등을 들 수가 있다. 푸로피올산에스테르를 사용하는 경우, 중간체 아미노아크릴레이트 유도체를 달리 시키거나 또는 더환형성 반응을 시킬 수 있다. 아세틸렌디카르복실산 유도체는 통상적으로, 화합물(III)의 몰당 약 1 내지 10몰당량의 비율로 사용할 수 있다.

일반적으로, 상기의 반응은 염기로서 유기아민 존재하 행하는 것이 바람직하다. 이와 같은 유기 아민의 예로서 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민 등과 같은 삼급 아민; 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 2-메틸리미다졸, 모르폴린 등과 같은 이종환식아민; 및 피페리딘, 피롤리딘, 디에틸아민, 디프로필아민, 디부틸아민 등과 같은 이급 아민을 들 수가 있다. 유기 염기는 통상으로 출발 화합물(II)의 몰당, 촉매량 내지 약 10몰당량의 비율로 사용한다. 일반적으로, 이 반응은 유기 용매 중 행하는 것이 바람직하다. 이 용매의 예로서는 메탄올, 에탄올, 푸로판올, 부탄올 등과 같은 알코올; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 디메틸포름아미드 등을 들 수가 있다. 반응의 온도, 시간 및 기타 조건들을 특히 중요하지 않지만, 이 반응은 일반적으로 약 1~24시간 동안, 실온 내지 사용한 용매의 비점 사이에서 행한다.

본 발명에 의한 일반식(II)의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 화합물(II)은 일반식(III)의 화합물을 치환포름아미드 존재하, 시아노아세틸할라이드와 반응시켜 제조한다. 이 응반에서 사용한 시아노아세틸할라이드의 예로 시아노아세틸클로라이드, 시아노아세틸브로마이드, 시아노아세틸아이오다이드, 시아노아세틸플루오라이드 등과 같은 것을 들 수가 있다. 이 반응에서 사용한 치환포름아미드의 예로 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디푸로필포름아미드, N메틸-N-에틸포름아미드, N-메틸-N-페닐포름아미드, N,N-디페닐포름아미드 등과 같은 알킬 또는 아닐-치환포름아미드이다. 필요에 따라, 전술한 치환포름아미드와 반응에 영향을 주지 않는 다른 용매와의 용매혼합물 중에서 반응을 행할 수 있기는 하나, 이 반응은 치환포름 아미드 단독 존재하, 즉 그것을 반응 용매로 사용하여 반응을 행할 수 있다. 전술한 용매로는 탄화수소류(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 석유 에테르 등), 에테르류(예, 테트라히이드로푸란, 디옥산, 에틸에테르, 에틸렌 글리코올 디메틸에테르 등), 할로겐화탄화수소류(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄 등), 에스테르류(예. 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 아세토니트딜, 디메틸술폭사이드 등을 들 수가 있다. 화합물(II)의 제조에 사용한 시아노아세틸 할라이드의 비율은, 통상으로, 출발화합물에 기초해서 약 1~10몰당량 사이이다. 반응의 온도, 시간 및 기간 및 기타 조건들은 특히 중요하지 않지만, 이 반응은 약 30분 내지 약 2일 동안, 약 20~약 120℃ 사이의 온도에서 행한다. 전술한 치환 포름아미드의 비율도 특히 중요하지는 않지만, 출발 화합물(III)에 기초해서 약 2 또는 그 이상의 몰당량의 비율로 사용한다.

R'₁이 알콕시인 화합물(II)은, 예를 들어, 이 하이드록시인 화합물(II)를 염기(예, 탄산칼륨) 존재하에 디아조메탄, 또는 옥화메틸, 옥화에틸, 옥화푸로필, 옥화이소푸로필, 옥화부틸, 옥화이소부틸 등과 같은 알킬 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.

이 반응은 클로로포름, 디클로로메탄, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 유기 용매 중에서 행하는 것이 바람직하다. 이 반응은 일반적으로, 약 수분 내지 수시간 동안, 0℃ 내지 사용한 용매의 비점 사이의 온도에서 행한다.

R'₁이 모노알킬아미노인 화합물(II)는 예를 들면 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 이 화합물은, R'₁이 하이드록시인 화합물(II)을 수시간 내지 수일 동안 약 100°내지 120℃에서 삼염화포스딜과 오염화인과의 혼합물과 반응시켜 수득한, R'₁이 염소인 화합물(II)을 메틸아민, 에틸아민, 푸로필아민등과 같은 모노알킬아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 이 반응은 유기 용매 중에서 행한다.

R'₁이 염소인 화합물(II)을 용해시키기 위해 사용하는 용매의 예로는 클로로포름, 디클로로메탄 등을 들 수가 있으며, 모노알킬아민을 용해시키기 위한 용매로는 메탄올, 에탄올, 푸로판올, 클로로포름 등과 같은 용매를 들 수가 있다.

R'₁이 염소인 화합물(II)의 모노알킬아민과의 반응의 온도, 시간 및 기타 조건은 특별히 한정하는 것은 아니지만, 이 반응은 일반적으로, 수분 내지 약 3시간 동안, 약 0℃ 내지 실온 사이의 온도에서 행한다.

이 하이드록시인 화합물(II)은 예를 들면, R'₁이 아미노기인 화합물(II)을 무기 또는 유기산(예, 염산, 초산 등)의 수용액 중에서 아질산의 알칼리염(예, 아질산나트륨, 아질산칼륨 등)과 반응시켜 제조한다.

[참고예 1]

모르폴린 2ml, 디메틸포름아미드 3ml 및 물 10ml의 혼합물을 60℃까지 가열시키고, 교반하에 분말화한 4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르보니트딜 1.71g을 5분에 걸쳐 첨가했다. 이 혼합물을 전기의 온도에서 1시간 동안 가열시키고, 생성되는 침전물을 여과 회수하고, 물로 헹구고, 초산으로 재결정시킨 다음 클로로포름으로 세척했다. 상기의 방법으로 2-아미노-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르복스알데히드의 결정 1.32g을 수득했다. 융점 : 252~255℃(분해).

NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ : 10.19(1H, s), 9.67(Ca 1.5H, br.s), 8.11(1H, dd, J=2 8Hz), 7.97, 7.30(3H, m)

원소분석치 : C₁₀H₇NO₃

계산치 : C, 63.49; H, 3.73; N, 7.41

실측치 : C, 63.59; H, 3.55; N, 7.45

상기와 유사한 방법으로, 다음과 같은 화합물을 제조했다.

[참고예 2]

2-아미노-6-에틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르복스알데히드 2.17g, 에틸 아세토아세테이트 4.0ml, 에탄올 50ml 및 페를-딘 5ml의 혼합물을 2시간 동안 교반시키면서 환류했다. 냉각 후, 침전물을 여과 회수하고, 에탄올로 재결정했다. 이 방법으로 황색 침상의 에틸-7-에틸-2-메틸-1-아자크산톤-3-카르복실레니트 1.60g을 수득했다. 융점 : 149~151℃

IR 흡수스펙트럼 (Nujol)cm^-1: 1715, 1665

NMR 스펙트럼 (CDCL₃) : 9.15(1H, s), 8.09(1H, s), 7.37 7.75(2H, m), 4.44(2H, q J=7Hz), 2.97(3H, s), 2.81(2H, q J=7Hz), 1.45(3H, t, J=7Hz), 1.33(3H, t, J=7Hz)

원소분석치 : C₁₅H₁₇NO₄

계산치 : C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50

실측치 : C, 69.58; H, 5.44; N, 4.28

상기와 유사한 방법으로, 다음과 같은 화합물을 제조했다.

[참고예 3]

2-아미노-6-에틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르복스알데히드 2.17g, 에틸 시아노아세테이트 4.0ml, 에탄올 50ml 및 피페리딘 5.0ml의 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 냉각 후, 결정형 침전물을 여과 회수하고, 클로로포름으로 세척했다. 상기의 방법으로, 무색 침상의 에틸 2-아미노-7-에틸-1-아자크산톤-3-카르복실레이트 2.07g을 수득했다. 융점 : 279~180℃

원소분석치 : C₁₇H₁₆N₂O₄

계산치 : C, 65.37; H, 5.16; N, 8.97

실측치 : C, 65.24; H, 5.08; N, 8.86

상기와 유사한 방법으로, 다음과 같은 화합물을 제조했다.

[참고예 4]

2-아미노-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르복스알데히드 366mg, 메틸 3-옥소-n-카프로에이트 500mg 및 피페리딘 0.61ml와 메탄올 20ml와의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔의 컬럼으로 크로마토그라피이했다. 클로로포름으로 용출하고, 나오는 용출물을 모아서 메탄올을 재결정했다. 상기의 방법으로 메틸 황색 결정상의 2-n-푸로필-1-아자크산톤-3-카르복실레이트 52mg을 수득했다. 융점 : 105~106℃

IR 흡수스펙트럼 (KBr)cm^-1: 1725, 1680

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) : 9.23(1H, s), 8.35(1H, dd, J=8 2Hz), 7.3~8.0(3H, m), 3.95(3H, s), 3.32(2H, t, J=7Hz), 1.6~2.3(2H, m), 1.06(3H, t, J=7Hz)

원소분석치 : C₁₇H₁₅NO₄

계산치 : C, 68.67; H, 5.08; N, 4.71

실측치 : C, 68.79; H, 5.02; N, 4.62

[참고예 5]

2-아미노-6-에틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르복스알데히드 1.085g, 에틸 벤조일아세테이트 2.0ml, 에탄올 500ml 및 피페리딘 1.0ml의 혼합물을 교반하에 6시간 동안 환류시키고, 한편, 가온하면서, 소량의 불용물을 여거했다. 여액을 냉각시키고, 생성되는 침전물을 여과 회수하여 에탄올로 재결정했다. 상기의 방법으로 담황색 침상의 에틸 7-에틸-2-페닐-1-아자크산톤-3-카르복실레이트 635g을 수득했다. 융점 : 176~177℃

IR 흡수스펙트럼 (Nujol)cm^-1: 1730, 1675

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ : 9.12(1H, s), 8.18(1H, s), 7.30~7.87(7H, m), 4.28(2H, q J=7Hz), 2.82(2H, q J=7Hz), 1.03~1.53(6H, t+t)

원소분석치 : C₂₃H₁₉NO₄

계산치 : C, 73.98; H, 5.13; N, 3.75

실측치 : C, 74.10; H, 5.08; N, 3.71

[참고예 6]

2-아미노-6-에틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르복스알데히드 217mg, 시아노아세테이트아미드 300ml, 에탄올 5ml 및 피페리딘 0.5ml의 혼합물을 1시간 동안 교반하에 환류시키고, 냉각 후, 불용물을 여과 수집하고, 디메틸포름아미드-아세톤으로-재결정했다. 상기의 방법으로 2-아미노-7-에틸-1-아자크산톤-3-카르복스아미드의 결정 180mg을 수득했다. 융점 : 300℃

NMR 스펙트럼 (CF₃COOD) δ : 9.50(1H, s), 8.20(1H, d, J=2Hz), 7.88(1H, dd), 7.63(1H, d, J=9Hz), 2.91(2H, q, J=7Hz), 1.38(3H, t, J=7Hz).

원소분석치 : C₁₅H₁₃N₃O₃

계산치 : C, 63.59; H, 4.63; N, 14.83

실측치 : C, 63.40; H, 4.72; N, 14.79

상기와 유사한 방법으로, 다음과 같은 화합물을 제조했다.

[참고예 7]

2-아미노-6-에틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르복스알데히드 217mg, 말로노니트딜 300g, 에탄올 5ml 및 피페리딘 0.5ml의 혼합물을 환류하에 15분 동안 교반시키고, 냉각 후, 불용물을 여과 수집하고, 디메틸포름아미드로 재결정했다. 상기의 방법으로, 무색 침상의 2-아미노-7-에틸-1-아자크산톤-3-카르보니트릴 160mg을 수득했다. 융점 : 300℃

IR 흡수스펙트럼 (Nujol)cm^-1: 3325, 3125, 2225, 1660

NMR 스펙트럼 (CF₃COOD) δ : 9.07(1H, s), 8.16(1H, d, J=2Hz), 7.88(1H, d, J=9Hz), 2.92(2H, q J=7Hz), 1.39(3H, t, J=7Hz)

원소분석치 : C₁₅H₁₁N₃O₂

계산치 : C, 67.91; H, 4.18; N, 15.84

실측치 : C, 65.75; H, 4.01; N, 16.00

상기와 유사한 방법으로, 다음과 같은 화합물을 제조했다.

[참고예 8]

2-아미노-6-에틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르복스알데히드 2.17g, 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 1.778g, 메탄올 50ml 및 트리에틸아민 0.5ml의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하고, 냉각 후, 침전물을 여과 수집했다. 침전물을 클로로포름에 가하고, 교반 후, 불용물을 여거했다. 여액을 건조 상태가지 농축시키고, n-헥산-클로로포름-아세톤(10 : 5 : 0.5) 약 50ml에 용해시켰다. 이 용액을 실리카겔(30g)의 컬럼에 걸어서, 동일 용매제로 용출을 행했다. 용출물을 농축하고, 잔류물을 메탄올로 재결정했다. 상기의 방법으로 무색 침상의 디메틸 7-에틸-1-아자크산톤-2,3-디카르복실레니트 590mg을 수득했다. 융점 : 169~170℃

JR 흡수스펙트럼 (Nujol)cm^-1: 1745, 1720, 1670

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ : 9.20(1H, s), 8.10(1H, d, J=2Hz), 7.68(1H, dd, J=2 8Hz), 7.52(1H, d, J=8Hz), 4.05(3H, s), 3.99(3H, s), 2.83(2H, q, J=7Hz), 1.33(3H, t, J=7Hz)

원소분석치 : C₁₈H₁₅NO₆

계산치 : C, 63.34; H, 4.43; N, 4.10

실측치 : C, 63.15; H, 4.30; N, 4.01

[참고예 9]

2-아미노-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르복스알데히드 1.83g, 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 1.6g, 에탄올 50ml 및 트리에틸아민 1적의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반했다. 반응 생성물을 감압하에서 농축하고, 에테르를 잔류물에 첨가했다. 결정물을 여과 수집하고, 에테르로 세척하고, 메탄올로 재결정했다. 상기의 방법으로 무색 침상의 디메틸 1-아자크산톤-2,3-디카르복실레니트 2.06g을 수득했다. 융점 : 149~151℃

IR 흡수스펙트럼 (KBr)cm^-1: 1750, 1730, 1675

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ : 9.28(1H, s), 8.20(1H, dd, J=2 8Hz), 7.408.0(3H, m), 4.06(3H, s), 4.02(3H, s).

원소분석치 : C₁₆H₁₁NO₆

계산치 : C, 55.34; H, 2.90; N, 4.03

실측치 : C, 55.25; H, 2.74; N, 3.94

[참고예 10]

2-아미노-6-에틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르복스알데히드 2.17g, 디메틸아세틸렌디카르복실레이트 2.55g, 에탄올 50ml 및 트리에틸아민 0.5ml의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 한편으로 가온하면서, 소량의 불용물을 여거했다. 여액을 냉각하고 생성되는 결정을 여과 수집하고, 에탄올로 재결정했다. 상기의 방법으로 무색 결정상의 디메틸 7-에틸-1-아자크산톤-2,3-디카르복실레니트 3.2g을 수득했다. 융점 : 112~113℃

IR 흡수스펙트럼 (Nujol)cm^-1: 1745, 1718, 1665

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ : 9.28(1H, s), 8.13(1H, s), 7.43~7.83(2H, m), 4.77(4H, q+q), 2.82(2H, q, J=7Hz), 1.17~1.62(9H)

원소분석치 : C₂₀H₁₉NO₆

계산치 : C, 65.03; H, 5.19; N, 3.79

실측치 : C, 65.26; H, 5.02; N, 3.87

[참고예 11]

2-아미노-6,8-디메틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르복스알데히드 217mg, 디에틸 아세틸렌디카르복실레이트 255mg, 에탄올 10ml 및 트리에틸아민 0.05ml의 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 이어서 디에틸 아세틸렌디카르복실레이트 150mg, 에탄올 1ml 및 트리에틸아민 2적을 첨가했다. 이 혼합물을 2시간 더 환류시켰다. 냉각후, 침전물을 여과 수집하고, 에탄올로 2회 재결정했다. 상기의 방법으로, 황색결정상의 디에틸-7,9-디메틸-1-아자크산톤-2,3-디카르복실레니트 260mg을 수득했다. 융점 : 156~159℃

IR 흡수스펙트럼 (Nujol)cm^-1: 1740, 1725, 1675

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ : 9.22(1H, s), 7.90(1H, s), 7.45(1H, s), 4.57(2H, q, J=7Hz), 4.45(2H, q, J=7Hz), 2.58(3H, s), 2.43(3H, s), 2.43(3H, s), 1.47(6H, t, J=7Hz)

[참고예 12]

참고예 9에 기술한 것과 유사한 방법으로, 2-아미노-6-클로로-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르복스알데히드로부터 디메틸 7-크로로-1-아자크산톤-2,3-디카르복실레이트를 수득했다. 담황색 침상정(재결정 용액 : 에틸 아세테이트), 융점 : 220~223℃

원소분석치 : C₁₆H₁₀NO₆CL

계산치 : C, 55.34; H, 2.90; N, 4.03

실측치 : C, 55.25; H, 2.74; N, 3.94

[참고예 13]

2-아미노-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르복스알데히드 5.6g, 에틸 푸로피올레이트 5g, 디메틸포름 아미드 25ml 및 트리에틸아민 0.1ml를 90℃에서 교반하에 1시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 칼류물을 메탄올로 재결정했다. 상기의 방법으로 무색 침상의 에틸 3-N-(3-포르밀-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일)아미노아크릴레이트, 융점 : 201~203℃

IR 흡수스펙트럼 (KBr)cm^-1: 1700, 1680

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ : 10.47(1H, s), 8.23(1H, dd, J=2 8Hz), 7.68(1H, d, J=9Hz), 7.3-7.8(3H, m), 5.45(1H, d, J=9Hz), 4.38(2H, q, J=6Hz), 3.66(6H, t, J=6Hz)

원소분석치 : C₁₅H₁₅NO₅

계산치 : C, 62.71; H, 4.56; N, 4.88

실측치 : C, 62.47; H, 4.40; N, 4.81

그리고나서, 상기 에틸 3-N-(3-포리밀-4-옥소-4H-1-벤조피린-2-일)아미노아크릴레이트 3.5g, 트리에틸아민 5ml를 톨루엔 20ml의 혼합물을 24시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 메탄올로 재결정했다. 상기의 방법으로, 담황색 결정상의 에틸 1-아자크산톤-3-카르복실레이트 1.42g을 수득했다. 융점 : 139-140℃

IR 흡수스펙트럼 (KBr)cm^-1: 1715, 1670, 1615

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ : 9.2-9.4(2H, m), 8.35(1H, dd, J=2 7Hz), 7.2-8.0(3H, m), 4.50(2H, q, J=8Hz), 1.34(3H, t, J=8Hz)

원소분석치 : C₁₅H₁₁NO₄

계산치 : C, 66.91; H, 4.12; N, 5.20

실측치 : C, 66.71; H, 4.00; N, 5.11

[참고예 14]

2-아미노-6-클로로-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르복스알데히드 2.23g, 에틸 푸로피올레이트 5g, 디메틸포름아미드 30ml 및 트리에틸아민 0.1ml를 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉각 후, 여과하여 침전물을 회수했다. 침전물을 메탄올로 세펙하여, 조악한 결정으로 에틸 3-N-(3-포르밀-6-클로로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일)아미노아크릴레이트 1.6g을 수득했다. 이 결정들을 디메틸포름아미드 15ml 및 트리에틸아민 5ml와 함께 130~140℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류들을 에탄올로 재결정했다. 상기의 방법으로, 담황색 침상의 에틸 7-클로로-1-아자크산톤-3-카르복실레이트 650mg을 수득했다. 융점 : 176~177℃

IR 흡수스펙트럼 (KBr)cm^-1: 1725, 1675

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ : 9.37(1H, d, J=2Hz), 9.27(1H, d, J=2Hz), 8.30(1H, d, J=2Hz), 87.80(1H, dd, J=2 8Hz), 7.60(1H, d, J=8Hz), 4.84(2H, q, J=7Hz), 1.43(3H, t, J=7Hz)

원소분석치 : C₁₅H₁₀NO₄Cl

계산치 : C, 59.32; H, 3.32; N, 4.61

실측치 : C, 59.40; H, 3.18; N, 4.44

[참고예 15]

참고예 9에서 기술한 것과 유사한 방법으로, 2-아미노-5-니트로-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르복스알데히드로부터 에틸 7-니트로-1-아자크산톤-3-카르복실레이트를 제조했다. 담황색 관상정(디메틸포름아미드로 재결정), 융점 : 228~229℃

IR 흡수스펙트럼 (KBr)cm^-1: 1720, 1675

NMR 스펙트럼 (CF₃CO₂D) δ : 9.1-9.3(2H, br, s), 8.92(1H, d, J=2Hz), 8.42(1H, dd, J=2 9Hz), 7.48(1H, d, J=9Hz), 4.22(2H, q, J=7Hz), 1.10(3H, t, J=7Hz)

원소분석치 : C₁₅H₁₀N₂O₆

계산치 : C, 57.33; H, 3.21; N, 8.92

실측치 : C, 66.96; H, 3.09; N, 8.76

[참고예 16]

2-아미노-6-에틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르복스알데히드 3.17g, 디에틸 말로네이트 8g, 피리딘 15ml, 1,8-디아자비사이클로〔5,4,0〕-7-운데켄 1ml 및 에탄올 50ml의 혼합물을 환류하에 15시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류들을 묽은 염산을 부가하여 산성화했다. 침전물을 여과 회수하고, 물로 헹수고, 에탄올로 재결정했다. 상기의 방법으로, 담황색 침상의 에틸 7-에틸-2-하이드록실-1-아자크산톤-3-카르복실레이트 1.23g을 수득했다. 융점 : 200~240℃.

IR 흡수스펙트럼 (KBr)cm^-1: 1675, 1610

NMR 스펙트럼 (CDCl₂) δ : 1.35(3H, t, 7Hz), 1.53(3H, t, J=7Hz), 2.87(2H, q, J=7Hz), 4.58(2H, q, J=7Hz), 7.4-7.8(2H), 8.23(1H, q, J=2Hz), 9.30(1H, s)

상기와 유사한 방법으로, 다음과 같은 화합물을 제조했다.

[참고예 17]

2-아미노-6,8-디메틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르복스알데히드 326mg, 에탄올 7.5ml, 피리딘 2.0ml, 디에틸 말로네이트 2.0ml 및 1,8-디아자비사이클로〔5,4,0〕-7-운데켄 0.1ml의 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 이 시간 종기에 용매를 여거했다. 잔류물에 1N-염산을 부가하고, 난용물을 여과수지하여 클로로포름에 용해시켰다. 클로로포름 용액을 실리카 겔로 크로마토그라피이하고, 클로로포름-아세톤-포름산(9 : 1 : 0.1)으로 용출을 행했다. 정제된 생성물을 에탄올로 재결정시켜 에틸 2-하이드록시-7,9-디메틸-1-아자크산톤-3-카르복실레이트의 담황색 결정 20mg을 수득했다. 융점 : 252~253℃.

IR 흡수스펙트럼 (Nujol)cm^-1: 1700, 1675, 1650

NMR 흡수스펙트럼 (CDCl₂) δ : 12.30(1H, br), 9.22(1H, s), 7.93(1H, s), 7.45(1H, s), 4.55(2H, q, J=7Hz), 2.57(3H, s), 2.43(3H, s), 1.50(3H, t)

[참고예 18]

디메틸포름아미드 40ml에 2-아미노-6-에틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르복스알데히드 1.82g을 용해시키고, 이어서 시아노아세틸 클로라이드 3.5g을 첨가했다. 이 혼합물을 60℃에서, 3시간 동안 반응시키고, 일정한 속도로 교반시켰다. 이어서, 용매를 감압하에서 유거하고, 잔유물을 실리카 겔로크로마로그라피이했다. 목적물을 클로로포름 용출물로부터 회수하여, 아세토니트딜로 재결정시켰다. 상기의 방법으로 7-에틸-3-시아노-1-아자크산톤 1.03g을 수득했다. 융점 : 183~185℃.

상기와 유사한 방법으로, 다음과 같은 화합물을 제조했다.

[참고예 19]

클로로포름 20ml에 에틸 70에틸-2-하이드록시-1-아자크산톤-3-카르복스게이트 1.0g을 용해시키고, 이 용액에 에테르 중에 용해시킨 디아조메탄의 과량을 실온에서 교반하에 15분 이상 동안 첨가했다.

이 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 더 교반하고, 이어서, 이 혼합물에 소량의 초산을 부가하여 과량의 다아조메탄을 분해시켰다. 용매를 유거하고, 이어서 잔률물을 실리카겔 100g을 채우고, 클로로 포름-아세톤-포름산(20 : 0 : 0.1) 용출제로 컬럼크로마토그라피했다. 제1분류물을 아세톤으로 재결정하여 무색 침상의 에틸 7-에틸-2-메톡시-1-아자크산톤-3-카르복실레이트 615g을 수득했다.

융점 : 145~146℃.

원소분석치 : /C₁₈H₁₇NO₅

계산치 : C, 66.05; H, 5.42; N, 4.28

실측치 : C, 66.12; H, 5.23; N, 4.21

IR 흡수스펙트럼 (Nujol)cm^-1: 1730, 1670, 1605, 1590,1310, 1240, 1220,815, 790

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) : 9.17(1H, s), 8.13(1H, b, s), 7.55(2H, m), 4.43(2H, q, J=7Hz), 4.20(3H, s), 2.82(2H, q, J=7Hz), 1.43(3H, t, J=7Hz), 1.32(3H, t, J=7Hz).

[참고예 20]

삼염화포스포릴 25ml와 오염화인 3g의 혼합물에 에틸 7-에틸-2-하이드록시-1-아자크산톤-3-카르복실레이트 974mg을 120℃에서 12시간 동안 교반하에 첨가하고, 이어서 감압하에서 삼염화포스포릴을 유거했다. 잔류물에, 에탄올을 빙냉하에 서서히 부가하여, 잔류물을 용해시켰다. 그 다음에, 용매를 유거하고, 자류물을 실리카겔로크로 마트그라피했다. 목적물을 벤젠으로 용출시키고, 이소프로필에테르로 재결정하여, 에틸 7-에틸-2-클로로-2-클로로-1-아자크산톤-3-카르복실레이트의 무색 결정 658mg을 수득했다. 융점 160~161℃

원소분석치 : C₁₇H₁₄NO₄Cl

계산치 : C, 61.54; H, 4.25; N, 4.22

실측치 : C, 91.46; H, 3.98; N, 4.27

IR 흡수스펙트럼 (Nujol)cm^-1: 1720, 1658, 1585, 1265,1210, 1130

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ : 1.30(3H, t, J=7Hz), 1.43(3H, t, J=7Hz), 2.73(2H, q, J=7Hz), 4.46(2H, q, J=7Hz), 7.43(1H, d, J=8Hz), 7.63(1H, dd, J=2 8Hz), 8.03(1H, d, J=2Hz), 9.06(1H, s).

[참고예 21]

클로로포름 20ml에 에틸-7-에틸-2-클로로-1-아자크산톤-3-카르복실레이트 884mg을 용해시키고 이 용액에 30% 메틸아민-에탄올 용액 3ml를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 유거했다. 물을 잔류물에 첨가하고, 생성되는 침전물을 여과 수집하여 디메틸포름아미드로 재결정시켰다. 상기의 방법으로 에틸 7-에틸-2-메틸아미노-1-아자크산톤-3-카르복실레이트의 무색 결정 730mg을 수득했다. 융점 205~207℃

원소분석치 : C₁₅H₁₄N₂O₄

계산치 : C, 66.24; H, 5.56; N, 8.58

실측치 : C, 66.22; H, 5.47; N, 8.74

IR 흡수스펙트럼 (Nujol)cm^-1: 3250, 1660, 1610, 1582,1280, 1240

NMR 스펙트럼 (CF₃COOC) δ : 1.36(3H, t, J=7Hz), 1.53(3H, t, J=7Hz), 2.90(2H, q, J=7Hz), 3.50(3H, s), 4.60(2H, q, J=7Hz), 7.60(1H, d, J=8Hz), 7.90(1H, dd, J=2 8Hz), 8.20(1H, d, J=2Hz), 9.43(1H, s).

[참고예 22]

2-아미노-6-에틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르복스알데히드 2.17g, 디메틸포름아미드 25ml, 에틸푸로피올레이트 5g 및 트리에틸아민 0.1ml의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 이 혼합물을 실온에서 방치시켰다. 생성되는 결정을 여과 수집하고, 아세톤으로 재결정하여 에틸 3-(6-에틸-3-포르밀-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일)아미노아크 릴레이트의 무색 결정 1.65g을 수득했다.

융점 201~161℃

IR 흡수스펙트럼 (KBr)cm^-1: 3070, 1700, 1665, 1635

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ : 13.50(1H, d, J=12Hz), 10.36(1H, s), 8.02(1H, d, J=2Hz), 7.17-7.73(3H, m), 5.42(1H, d, J=9Hz), 4.34(2H, q, J=7Hz), 2.75(2H, q, J=7Hz), 1.35(3H, t, J=7Hz), 1.28(3H, t, J=7Hz), 1.28(3H, t, J=7Hz)

원소분석치 : C₁₇H₁₇NO₅

계산치 : C, 64.75; H, 5.43; N, 4.44

실측치 : C, 64.72; H, 5.40; N, 4.33

상기와 유사한 방법으로, 2-아미노벤조〔f〕크로몬-3-카르복스알데히드로부터 에틸 3-(2-포르밀-벤조〔f〕-크로몬-2-일)아미노아크릴레이트를 수득했다. 융점 : 228~230℃(분해).

(재결정 용매 : 클로로포름-석유벤젠)

[참고예 23]

참고예 22에 수득한 에틸 3-6-에틸-3-포르밀-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일)아미노아크릴레이트 1.58g, 디메틸포름아미드 15ml 및 트리에틸아민 5ml의 혼합물을 130℃에서 2.5시간 동안환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 에탄올 약 50ml를 첨가했다. 에탄올 용액을 냉각시키고, 침전된 결정들을 여과 수집하고, 에탄올로 재결정하여, 담황색 침상의 에틸 7-에틸-1-아자크산톤-3-카르복실레이트 920g을 수득했다. 융점 140-142℃

IR 흡수스펙트럼 (KBr)cm^-1: 1725, 1670

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δ : 9.27(2H, m), 8.11(1H, nears), 7.42-7.82(2H, m), 4.51(2H, q, J=7Hz), 2.83(2H, q, J=8Hz), 1.48 1.38(3Hx2, t t).

원소분석치 : C₁₇H₁₅NO₄

계산치 : C, 68.67; H, 5.08; N, 4.71

실측치 : C, 68.86; H, 4.80; N, 4.85

상기한 것과 유사한 방법으로, 에틸 3-(3-포르밀-벤조〔f〕크로몬-2-일) 아미노아크릴레이트로부터 에틸벤조〔c〕-1-아자크산톤-3-카르복실레이트를 수득했다. 융점 : 186~188℃(재결정 용매 : 아세톤).

[참고예 24]

디메틸포름아미드 70ml에 2-아미노-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-카르복스알데히드 2.2g을 첨가하고, 이어서 시아노아세틸렌 2.5g을 첨가했다. 이 혼합물을 140℃에서 15시간 교반하에 가열시키고, 이어서 용매를 감압하에 유거했다. 잔류들을 실리카겔로 크로마토그라피이하고, 클로로포름으로 용출하고, 아세토니트릴로 재결정하여 3-시아노-1-아자크산톤의 결정 0.83g을 수득했다. 융점 : 220~226℃

NMR 스펙트럼 (DMSO-d₆) δ : 7.4-8.4(4H, m), 9.10(1H, d, J=2Hz), 9.30(1H, d, J=2Hz).

원소분석치 : C₁₃H₅N₂O₂

계산치 : C, 70.27; H, 2.72; N, 12.61

실측치 : C, 70.12; H, 2.55; N, 12.50

상기와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조했다.

[참고예 25]

초산 80ml중에 용해시킨 7-이소푸로필-2-아미노-3-시아노-1-아자크산톤 0.5g의 용액에 아질산 나트륨 1.0g을 70℃에서 서서히 첨가했다. 1시간 후에, 이 혼합물을 물 3ml를 부가하고, 이어서 70℃에서 1시간 더 가열시켰다. 용매를 감압하에 유거하고, 이어서 잔류물에 물을 첨가했다. 황색침전물을 여과 수집하고, 물로 헹구고, 에탄올로 재결정하여 7-이소푸로필-2-하이드록시-3-시아노-1-아자크산톤의 황색 결정을 수득했다. 융점＞300℃

원소분석치 : C₁₆H₁₂N₂O₃

계산치 : C, 68.56; H, 4.32; N, 10.00

실측치 : C, 68.28; H, 4.34; N, 9.70

[실시예 1]

55% 황산 45ml에 에틸 7-에틸-2-메틸-1-아자크산톤-3-카르복실레이트 933mg을 첨가하고, 이 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 교반했다. 냉각 후, 빙수 100ml을 반응 혼합물에 부가하고, 침전물을 여과 회수하고, 에틸 아세테이트 및 아세톤의 순서로 재결정했다. 상기의 방법으로, 7-에틸-2-메틸-1-아자크산톤-3-카르복실산의 결정 510mg을 수측했다. 융점 : 243~245℃

원소분석치 : C₁₆H₁₃NO₃

계산치 : C, 67.84; H, 4.63; N, 4.95

실측치 : C, 67.75; H, 4.43; N, 4.89

상기와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조했다.

[실시예 2]

에 에틸 2-아미노-7-에틸-1-아자크산톤-3-카르복실레이트 1.56g, 초산 10ml 및 55% 황산 10ml의 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반하고, 물을 첨가한 후에, 침전물을 여과 수집하고, 초산-물로 재결정했다. 상기의 방법으로, 무색 침상의 2-아미노-7-에틸-1-아자크산톤-3-카르복실산 1.28g을 수득했다. 융점 313~314℃(분해).

원소분석치 : C₁₅H₁₂N₂O₄

계산치 : C, 63.38; H, 4.26; N, 9.86

실측치 : C, 63.24; H, 4.56; N, 9.70

상기한 것과 유사할 방법으로, 다음과 같은 화합물을 제조했다.

[실시예 3]

에틸 1-아자크산톤-3-카르복실레이트 1.0g, 빙초산 8ml 및 55% 황산 8ml의 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 환류하에 교반했다. 냉각 후, 침전물을 여과 회수하고, 물로헹구고, 70% 디메틸포름아미드로 재결정했다.

상기의 방법으로, 무색 침상의 1-아자크산튼-3-카르복실산 822mg을 수득했다. 융점 272℃

IR 흡수스펙트럼 (KBr)cm^-1: 1700, 1670, 1615, 1605

NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ : 9.28(1H, d, J=2Hz), 8.97(1H, d, J=2Hz), 8.17(1H, dd, J=28Hz), 7.2-8.0(3H, m)

원소분석치 : C₁₃H₇NO₄

계산치 : C, 84.73; H, 2.93; N, 5.81

실측치 : C, 64.51; H, 2.77; N, 5.63

상기한 것과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득했다.

[실시예 4]

디메틸 7-에틸-1-아자크산톤-2,3-디카르복실레이트 341mg, 초산 2ml 및 55%황산 2ml의 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반했다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 침전물을 여과 수집하고, 둥근바닥 플라스크에 직접 화염으로 조심스럽게 가열시켰다. 그 후에 이것은 발표하면서 용해했다. 발포 종료 후용융물을 냉각하고, 아세톤으로 재결정했다. 상기의 방법으로, 무색 침상의 7-에틸-1-아자크산톤-3-카르복실산 124mg을 수득했다. 융점 238~239℃

IR 흡수스펙트럼 (Nujol)cm^-1: 1690, 1975

NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ : 9.08(1H, d, J=2Hz), 8.81(1H, d, J=2Hz), 1.80(1H, s), 7.69(1H, dd, J=2 8Hz), 7.49(1H, d, J=8Hz), 2.75(2H, q, J=7Hz), 1.24(3H, t, J=7Hz).

원소분석치 : C₁₅H₁₁NO₄

계산치 : C, 66.91; H, 4.12; N, 5.20

실측치 : C, 66.71; H, 3.94; N, 5.10

[실시예 5]

디메틸 7-클로로-1-아자크산톤-2,3-디카르복실레이트 1.5g, 55% 황산 10ml 및 빙초산 10ml의 혼합물을 130℃에서 6시간 동안 교반했다. 냉각 후, 침전물을 여과 수집하고, 물로 헹구고, 70% 디메틸포름아미드로 결정화했다. 상기의 방법으로, 무색침상의 7-클로로-1-아자크산톤-2,3-디카르복실산 723mg을 수득했다. 융점 266~269℃(분해).

NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ : 7.9-8.1(2H, m), 8.20(1H, d, J=2Hz), 9.03(1H, s).

[실시예 6]

디메틸 7-에틸-1-아자크산톤-2,3-디카르복실레이트 170mg, 초산 1ml 및 55%황산 1ml를 130℃에서 3시간 동안가열시키고, 침전물을 여과 수집하고, 초산으로 재결정했다. 이 방법으로 7-에텔-1-아자크산톤-2,3-디카르복실산의 결정 30mg을 수득했다. 융점 210~211℃(분해)

IR 흡수스펙트럼 (Nujol)cm^-1: 1728, 1695,1675

NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ : 8.93(1H, s), 7.97(1H, d, J=2Hz), 7.80(1H, dd, J=2 9Hz), 7.62(1H, d, J=9Hz), 2.78(2H, q, J=7Hz), 1.27(3H, t, J=7Hz).

[실시예 7]

디메틸 7,9-디메틸-1-아자크산톤-2,3-디카르복실레이트 185mg, 초산 1ml 및 55% 황산 1ml의 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 가열시키고, 불용물을 여거했다. 이것을 탄산수소나트륨의 포화수용액에 용해시키고, 소량의 불용물을 여거했다. 여액을 산성으로 하고, 침전물을 여과 수집하고, 초산-물로 재결정했다. 상기의 방법으로, 담황색 침상의 7,7-디메틸-1-아자크산톤-2,3-디카르복실산 20mg을 얻었다. 융점 175~177℃(편광소실점).

IR 흡수스펙트럼 (Nujol)cm^-1: 1725-1710, 1670

NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ : 9.17(1H, s), 7.85(1H, d, J=2Hz), 7.65(1H, d, J=2Hz), 2.53(3H, s), 2.45(3H, s)

[실시예 8]

에틸-7-에틸-2-하이드록시-1-아자크산톤-3-카르복실레이트 700mg, 빙초산 20ml 및 55% 황산 10ml의 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 환류하에 교반했다. 냉각 후, 침전물을 여과 수집하고, 물로 행구고, 디메틸포름아미드로 재결정했다. 상기의 방법으로, 무색판상의 7-에틸-2-하이드록시-1-아자크산톤-3-카르복실산 492mg을 수득했다. 융점 292~296℃

IR 흡수스펙트럼 (KBr)cm^-1: 1740, 1675, 1610

NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ : 1.25(3H, t, J=7Hz), 2.75(2H, q, J=7Hz), 7.45(1H, d, J=9Hz), 7.70(1H, dd, J=9 2Hz), 7.83(1H, d, J=2Hz), 8.74(1H, s).

[실시예 9]

에틸 2-하이드록시-1-아자크산톤-3-카르복실레이트 600mg, 빙초산 10ml 및 55% 황산 2ml의 혼합물을 환류하에 130℃에서 4시간 동안 교반했다. 냉각 후, 침전물을 여과 수집하고, 물로 헹구고, 디메틸포름아미드로 재결정했다. 상기의 방법으로, 2-하이드록시-1-아자크산톤-3-카르복실산의 백색 결정 418mg을 수득했다. 융점 ＞300℃

IR 흡수스펙트럼 (KBr)cm^-1: 1745, 1660, 1620

NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ : 7.6-8.1(3H, m), 8.17(1H, dd, J=8 2Hz), 8.82(1H, s)

상기와 동일한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조했다.

[실시예 10]

에틸 7-에틸-2-메톡시-1-아자크산톤-3-카르복실레이트 500mg, 초산 10ml 및 55%황산 5ml의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 여기에 물 20ml를 첨가한 뒤, 이 온도에서 10분 동안 더 교반했다. 냉각 후, 생성되는 침전물을 여과 수집하고, 물로 헹구고 건조시킨 뒤 디메틸포름아미드 3ml중에 용해시켰다. 생성되는 용역에 실리카겔 3g을 첨가하고, 잘 교반한 다음 디메틸 포름아미드를 유거했다. 잔류물을 실리카겔 50g의 혼합물로 클로로포름-아세톤-포름산(9 : 1 : 0.1)의 용액으로 용출시켜 결정 390mg을 수득하고, 이것을 디메틸포름아미드-에탄올로 재결정하여 7-에틸-2-메톡시-1-아자트산톤-3-카르복실산의 무색침상경 358mg을 수득했다. 융점 226~228℃

원소분석치 : C₁₆H₁₃NO₅

계산치 : C, 64.21; H, 4.38; N, 4.68

실측치 : C, 64.10; H, 4.24; N, 4.71

IR 흡수스펙트럼 (Nujol)cm^-1: 1690, 1660,1600, 1590, 1290, 825, 790

NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ : 8.70(1H, s), 7.80(1H, m), 7.407.63(2H, m), 4.05(3H, s), 2.73(2H, s), 2.73(2H, q, J=7.5Hz), 1.23(3H, t, J=7.5Hz).

[실시예 11]

50% 황산-초산(1 : 1) 3.5ml에 에틸 7-에틸-2-메틸아미노-1-아자크산톤-3-카르복실레이트 681mg을 용해시켰다. 이 용액을 100℃에서 6시간 동안 가열시키고, 이어서 10% 수산화나트륨으로 pH 5까지 조정했다. 생성되는 침전물을 여과수집하고, 물로 헹구고, 디메틸포름아미드-에탄올로 재결정하여 7-에틸-2-메틸아니노-1-아자크산톤-3-카르복실산의 결정 488mg을 수득했다. 융점＞300℃

원소분석치 : C₁₆H₁₄N₂O₄

계산치 : C, 64.42; H, 4.73; N, 9.39

실측치 : C, 64.24; H, 4.50; N, 9.19

IR 흡수스펙트럼 (Nujol)cm^-1: 3270, 1690,1570, 1300, 1127

NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ : 1.25(3H, t, J=7.5Hz), 2.73(2H, q, J=7.5Hz), 3.03(3H, d, J=4Hz), 7.2-7.8(2H, m), 7.80(1H, d, J=2Hz), 8.70(1H, s).

[실시예 12]

50% 황산수용액 10ml와 초산 10의 혼합물에, 7-이소프로필-3-시아노-1-아자크산톤-0.875g을 120℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 종료 후, 이 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 생성되는 침전물을 여과수집하고, 물로 헹구고, 건조시킨 뒤 에탄올로 재결정했다. 7-이소푸로필-1-아자크산톤-3-카르복실산 0.623g을 수득했다. 융점 259~261℃

동일한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조했다.

[실시예 13]

7-에틸-1-아자크산톤-3-카르복실산 27mg, 디에타돌아민 12mg 및 에탄올10ml의 혼합물을 가열하에 용해시켰다. 이 용액을 냉각시키고, 냉각 후, 침전된 결정들을 여과 수집했다. 상기의 방법으로 7-에틸-1-아자크산톤-3-카르복실산디에탄올아민염의 무색 결정 25mg을 수득했다. 융점 162~164℃

원소분석치 : C₁₉H₂₂N₂O₆

계산치 : C, 60.95; H, 5.92; N, 7.48

실측치 : C, 60.70; H, 5.78; N, 4.49

Claims

하기식(II)로 표시되는 화합물을 가수분해시킴을 특징으로 하는 일반식(I)로 표시되는 1-아자크산톤-3-카르복실산 유도체의 제조방법.

(식중, R₁은 수소, 알킬, 페닐, 알콕시카르보닐, 하이드록실, 알콕시 또는 전혀 치환되지 않거나 또는 한개의 알킬기에 의해 치환되어도 좋은 아미노기를, m은 0, 1 또는 2를, 그리고 R₂는 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 하이드록시, 카르복실, 인접하는 탄소 원자와 벤젠환을 형성하는 부타디에닐렌(-CH=CH-CH=CH-) 또는 전혀 치환되지 않거나 또는 적어도 한개의 알킬기에 의해 치환되어도 좋은 아미노기를, R₃는 시아노, 알콕시카르보닐, 전혀 치환되지 않거나 또는 적어도 1개의 알킬기에 의해 치환되어도 좋은 카르복시아미드기를 나타내고, R'₁는 수소, 알킬, 페닐, 알콕시카르보닐, 히드록실, 알콕시 또는 치환 또는 한개의 알킬기에 의해 치환되어도 좋은 아미노기를 나타냄)