KR800000736B1 - 4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 피리도 [2,3-d] 피리미딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 피리도 [2,3-d] 피리미딘 유도체의 제조방법

본 발명은 일반식 [A]

(식중 R은 페닐기 및 치환페닐기를, R′은 수소원자, 저급알킬기, 저급불포화알킬기, 치환저급알킬기, 저급알콕시카르보닐기 및 아르알킬기를 나타낸다)로 표시되는 4-옥소-1,2,3,4-테트라 히드로 피리도 [2,3,-d] 피리미딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

전기한 일반식[A]에 있어서 R 및 R′에 대하여 더 상세하게 설명하면, R은 페닐기 및 염소, 취소, 불소, 옥소 등의 할로겐원자, 메틸, 에틸등의 저급알킬기, 메톡시, 에톡시 등의 저급알콕시기, 니트로기 또는 트리플루오로 메틸기 등이 임의의 위치로 1-2개 치환한 페닐기를 표시한다.

또한 R′는 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸등의 저급알킬기, 할로겐원자, 수산기, 저급알콕시기, 저급알카노일옥시기, 저급사이클로 알킬기, 카르복실기 또는 아미노기 등이 치환한 저급알킬기, 알릴, 3-메틸 알릴, 3,3-디 메틸 알릴, 프로파길 등의 저급 불포화 알킬기, 벤질, 페네틸 등의 알알킬기 및 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐, 프로폭시카르보닐 등의 저급알콕시 카르보닐기를 표시한다.

본 발명에 의하여 얻어지는 화합물은 전기 일반식[A]로 표시된다. 이와같은 화합물은 문헌등에 아직 소개된바 없는 신규화합물로서 항염증작용, 항궤양작용, 진통작용, 해열작용, 항이스타민작용 및 중추신경억제작용 등의 약리작용을 가지고 있으며, 신규한 진통제, 항염증제 및 중추신경억제제 등의 의약품으로서 산업상 매우 유용한 화합물이다. 이를 좀더 상세히 설명하면, 본 발명은 다음 반응식[Ⅰ]∼(Ⅲ)에 의하여 표시되며, 본 반응에 의하여 전기 일반식[A]로 표시되는 목적화합물을 제조할 수가 있다.

여기서 R¹는 페닐기 및 치환페닐기를 R²는 저급알 킬기, 저급불포화알킬기, 치환저급알킬기, 저급알콕시카르보닐기 및 아르알킬기, 그리고 X¹는 할로겐원자, 유기설포닐옥시기, 유기설폰산에스테르잔기, 무기산에스테르잔기를 표시한다.

또 일반식(2)로 표시되는 화합물로서는 예컨대, 에틸아이 오다이드, 프로파르길브로마이드, 2,2,2-트리플루오로에틸 p-토루엔슬포네이트, 메틸플루오로설페이트, 디메틸설페이트, 디메틸설파이트, 및 트리메틸퍼스페이트 등을 들수 있다.

전기 반응식[Ⅰ]로 표시되는 반응은 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디글라임, 클로로포름, 알코올 등의 유기용매중, 칼륨아미드, 나트륨아미드, 수소화나트륨, 나트륨에티레이트 등의 금속화합물, 피리미딩, 트리알킬아민 등의 유기염기 또는 수산화알칼리, 탄산알칼리 등의 무기염기의 존재하에서 행함이 바람직하고, 특히 전기금속화합물을 사용하면 지극히 좋은 수율로서 목적 화합물을 얻을 수가 있다.

반응 온도는 특별히 한정되는 것은 아니나, 상온, 가열 어느 것이나 관계없으나 가온하면 반응이 속히 진행한다.

여기서, R¹는 전기와 같은 뜻을 가지며,R³는 수소 원자, 저급알킬기, 저급불포화알킬기, 치환저급알킬기, 저급알콕시카르보닐기 및 아르알킬기를, 그리고 X²는 유황원자 또는 이미노기를 표시한다.

또, 본 반응에서 산화제의 예로서는 과산화수소, 과망강산염, 크롬산염, 중코름산염 등을 들 수가 있다.

그리고, 전기 반응식[Ⅱ]로 표시되는 반응은 보통물, 알코올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세톤 및 디메틸슬폭시드 등의 불활성 용매중, 염산, 황산 및 인산 등의 산의 존재나, 또는 수산화알킬기, 탄산알칼리, 알칼리토류금속 및 수산화암모늄 등의 염기에 존재하에서 행함이 바람직하다. 반응 온도를 특별히 한정할 필요는 없고 실온으로서도 진행되며, 가열하면 반응 시간을 단축할 수가 있다.

여기서 R¹및 R³는 전기와 같은 뜻을 가진다. 전기 반응식(Ⅲ)으로 표시되는 반응은 일반적으로 테트라히드로푸란, 알코올 및 아세톤 등의 유기용매중, 라아니-니켈로서 접촉 환원하는 것에 의하여 행하여 진다. 그리고, 전기반응식[Ⅰ]-[Ⅲ]에 있어서, 반응 생성물은 감압하에 용매를 유거하고, 잔사를 에테르, 석유에테르, 클로로포름, 메탄올 등의 유기용매로서 재결정하거나, 또는 컬럼크로마토 그래피법에 의하여 분리 정제함으로써 목적물질의 정제품을 얻을 수가 있다.

다음에 일반식(1),(4),(6)으로 표시되는 출발물질의 제조법에 대하여 설명한다.

일반식(1)로 표시되는 화합물은, 4-옥소-1,4-디히드로 피리도 [2,3-d] 피리미딘 유도체를 수소화 붕소나트륨 등의 환원제로 환원함으로써 얻어진다. 일반식(4)로 표시되는 화합물은, 4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 피리도 [2,3-d] 피리미딘 유도체를 5유화인과 반응시키거나 또는, 3염화인의 존재하에 아민과 반응시킴으로써 얻어진다.

또, 일반식 (6)으로 표시되는 화합물은 2-아닐리노 니코틴 산아미드 유도체에 비오포스겐을 반응시킴으로써 얻어진다.

그러나, 전기 출발물질의 제조방법은 이 방법만으로 한정되는 것은 아니다.

또, 전기 반응식 [Ⅰ]-[Ⅲ]에서 얻어지는 화합물은 통상의 기술에 의하여, 무기산, 유기산과의 부가염으로도 만들 수가 있다.

예컨데, 염산염, 인산염, 황산염, 초산염, 안식향산염, 젖산염, 호박산염, 구연산염, 주석산염, 푸마르산염, 말론산염, 말레산염 등을 들수 있다.

이들의 염의 제조는 본 발명에 포함됩은 물론이나, 이와같은 염류로 하는 것에 의하여, 여기에서 얻어지는 화합물의 용해성이나 안정성을 개선하는데 도움을 줄수 있다. 본 발명에 의하여 목적화합물들인 4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 피리도 [2,,3-d] 피리미딘 유도체가 제조되는바, 이들의 구체적인 예와 융점은 다음표 Ⅰ과 같다.

본 발명에 의하여 얻어진 일반식[A]의 화합물의 예.

본 발명으로 제조된 화합물에 대하여는 급성독성시험을 실시하여 안전성을 확인하였으며, 또한 중추신경억제작용시험, 항염증작용시험 및 진통작용시험을 하였던바, 그 어느 것이나 이 시험에서 우수한 효과 를 가지고 있었음을 확인하였다. 각 그 시험 결과는 다음표 Ⅱ로 표시한다.

단 각 시험은 다음 방법에 의하여 행하였다.

(1) 급성독성시험(Acute toxicity) 피검화합물을 0.5 트라가칸트-생리식염액에 현탁하고 dd계 숫마우스(16-24g) 복강내에 투여 또는 경구투여하여, 72시간 후에 사망하는 동물의 치사용량을 산정하였다.

(2) 항염증작용시험(Anti-inflammatory effect) 위스터(wister)계 숫쥐(100-150g) 1군 5마리에 0.5% 트라가칸트-생리식염액에 현탁한 피검화합물을 경구 투여하고 30분후 0.5-1.0% 카라케닌-주사용 증류수에 현탁한 것을 0.1㎖ 후지족칙피하에 주입하고 3시간 후의 부종을 용적으로 개량하여 비교 시험에 대한 억제율을 구하였다.

로 나타냈다.

(3) 진통작용시험(Analgesic effect) 피검화합물을 0.5% 트라가칸트-생리식염액에 현탁하여 dd계 숫마우스(18-20g)에 경구투여하고 1시간 후에 0.6% 초산-수용액을 복강내에 0.1㎖/10g 투여하였다.

투여한지 30분 후부터 10분간의 비틀림증상(writhing syndrome)을 관찰하고, 리치피일드-월콕숀스법(Litchfield-wilcoxon’s method)에 의하여 50% 진통량 및 그 95% 신뢰한계를 구하였다.

(4) 중추신경억제작용시험(Central nervous system depressive effect) 피검화합물을 0.5% 트라가칸트-생리식염액에 현탁하여 dd계 숫마우스(16-24g) 복강내에 투여하고, 조용한 환경하에서 정향반사의 소실을 관찰하였다.

정향반사가 소실하는 투여량은

로 표시했다.

[표 Ⅱ]

이하 실시예를 들면 다음과 같은바, 이 실시예가 본 발명 방법을 한정하는 것은 아니다.

[실시예 1]

1-(m-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 피리도 [2,3-d] 피리미딘 2.4g와 디메틸포름아미드 40㎖의 용액에 50% 수소화나트륨 0.6g을 가하여, 실온에서 1시간 교반한후 60℃에서 가온하고, 옥화에틸 4.6g을 가하고 1.5시간 가열 교반하였다.

반응후 용매를 감암하에서 유거하고, 잔사에 물을 가하여 석출한 결정을 에테르에 의하여 재결정하여, 담황색 침상정의 1-(m-플루오로페닐)-3-에틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 피리도[2,,3-d] 피리미딘 2.2g을 얻었다.

이 물질의 융점 및 원소분석치는 다음과 같다.

융점 123-124℃

원소분석치 C₁₅H₁₄ON₃F

이론치 C:66.41 H:5.20 N:15.49

실측치 C:66.62 H:5.43 N:15.51

[실시예 2]

1-(m-니트로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 피리도 [2,3-d] 피리미딘 2.7g와 건조디메틸포름 아미드 20㎖의 용액에 약 55% 수소화 나트륨 0.48g을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 다음에 디메틸황산 2.52g을 적가후, 실온에서 3시간 반응시켰다. 반응 용액을 탄산소오다로 중화후, 감암하에 용매를 유거하고 잔사에 물을 가하여 석출한 결정을 여취하고, 디메틸포름아미드와 메탄올의 혼합용매로서 재결정하여, 황색 침상정의 1-(m-니트로페닐)-3-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 [2,3-d] 피리미딘 1.96g을 얻었다.

이 물질의 융점 및 원소분석치는 다음과 같다.

융점 247-248℃

원소분석치 C₁₄H₁₂N₄O₃

이론치 C:59.15 H:4.26 N:19.71

실측치 C:59.01 H:4.12 N:19.82

[실시예 3]

1-페닐-3-메틸-4-티오-1,2,3,4-테트라히드로 피리도 [2,3-d] 피리미딘 2.5g, 테트라히드로푸란 20㎖와 30%의 과산화수소 20㎖를 환류하에 2시간 반응시켰다.

반응 종료후, 감암하에 용매를 유거하고 잔사를 에테르로부터 재결정하여, 무색 프리즘정의 1-페닐-3-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 피리도 [2,3-d] 피리미딘 2.1g을 얻었다.

이 물질의 융점 및 원소분석치는 다음과 같다.

융점 140-141℃

원소분석치 C₁₄H₁₃N₃O

이론치 C:70.27 H:5.48 N:17.56

실측치 C:70.12 H:5.42 N:17.54

[실시예 4]

1-(p-클로로페닐)-3-에틸-4-티오-1,2,3,4-테트라히드로 피리도 [2,3-d] 피리미딘 3g을 메탄올 100㎖에 용해하고, 이에 5% 수산화나트륨용액 40㎖를 가하여 3시간 환류하였다.

다음에 반응액을 농축하고 잔사를 물로 희석하여서 생긴 결정을 여취하고, 수세, 건조후 에틸에테르로 부터 재결정하면, 1-(p-클로로페닐)-3-에텔-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 피리도 2,3-d 피리미딘 2.6g을 얻었다.

이 물질의 융점 및 원소분석치는 다음과 같다.

융점 100-101℃

원소분석치 C₁₅H₁₄ClN₃O

이론치 C:62.21 H:4.90 N:14.60

실측치 C:62.48 H:4.82 N:14.53

[실시예 5]

1-(m-트리플루오로메틸페닐)-3-에틸-4-에틸이미노 피리도-1,2,3,4-테트라히드로 피리도 [2,3-d] 피리미딘 3.4g와 15% 염산 40㎖를 환류하에 3시간 반응시켰다.

반응 종료후, 5%의 탄산소오다 용액으로 중화하고, 다음에 에테르로 추출하여 에테르 층을 농축 방치하면, 무색 침상정의 1-(m-트리플루오로메틸페닐)-3-에틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 피리도 [2,3-d] 피리미딘 2.4g을 얻었다.

이 물질의 융점 및 원소분석치는 다음과 같다.

융점 108-109℃

원소분석치 C₁₆H₁₄F₃N₃O

이론치 C:59.81 H:4.39 N:13.08

실측치 C:59.69 H:4.36 N:13.09

[실시예 6]

에탄올 70㎖와 1-(m-트리플루오로메틸페닐)-3-에틸-2-티오-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3,d] 피리미딘 1.75g와 라아니-니켈(Al-Ni 5g으로 조정)의 혼합물을 접촉환원장치에 넣어, 상온, 상암으로 수소의 흡수가 종료할때까지 수첨을 행하였다.

반응 종료후, 라아니-니켈을 여별하여 여액의 용매를 유거하고, 잔사를 알루미나를 충전할 컬럼에 흡착시켜 에테르로 전개하의 용출부의 용매를 유거하면, 무색 프리즘정의 1-(m-트리플루오로메틸페닐)-3-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 피리도 [2,3-d] 피리미딘 1.03g을 얻었다.

이 물질의 융점 및 원소분석치는 다음과 같다.

융점 108-109℃

원소분석치 C₁₆H₁₄F₃N₃O

이론치 C:59.81 H:4.39 N:13.07

실측치 C:59.72 H:4.21 N:13.12

Claims (1)

1. 다음 일반식(1)로 표시되는 화합물에 일반식(2)로 표시되는 화합물을 반응시켜 다음 일반식(3)인 4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 피리도 [2,3-d] 피리미딘 유도체를 제조하는 방법.

   

   식중 R¹은 페닐기 및 치환페닐기를, R²는 저급알킬기, 저급불포화알킬기, 치환저급알킬기, 저급알콕시카르보닐기 및 아르알킬기를, X¹는 할로겐원자, 유기술포닐옥시기, 유기술폰산 에스테르잔기 및 무기산에스테르잔기를 표시한다.