KR790001072B1 - 피리도 [3, 4-d] 피리다진류의 제조법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

피리도[3, 4-d] 피리다진류의 제조법

본 발명은, 일반식

[식중, R¹은 메틸 또는 에틸기를, R²는 환상 아미노기를 나타냄]로 표시되는 피리도 [3, 4-d] 피리다진류의 제조법에 관한 것이다.

본 발명자들은, 여러 가지 검토한 결과, 일반식

[식중, R¹은 상기와 동의의(同意義)를, X는 할로겐 원자를 나타냄]로 표시되는 화합물과 환상 아민과를 반응시키면, 피리다진류(I)가 얻어진다는 것, 게다가 얻어진 피리다진류(I)가 뛰어난 이뇨제인 것임을 발견하고, 이들에 의거해서 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은,

화합물(II)과 환상 아민과를 반응시키는 것을 특징으로 하는, 피리다진류(I)의 제조법에 관한 것이다.

상기 일반식(I), (II)에 있어서, R¹으로 표시된 저급알킬기로서는 메틸기 또는 에틸기와 같이, 직쇄 또는 분지상쇄(分枝狀鎖)의 알킬기가 쓰여진다. X로서는, 염소, 부롬 또는 옥도 등이 쓰여진다. 일반식(I)의 R²로 표시되는 환상 아미노기로서는, 예컨대 피페리디 노기, 피롤리디노기, 물포리노기등의 질소원자를 1개 이상 갖는 5 또는 6원환(員環)이 쓰여지며, 또 1위와 4위의 환상아미노기는 상호간에 달라도 좋다.

본 발명 방법에 있어서의 원료화합물(II)은, 일반식

[식중, R¹은 상기와 동의의]로 표시되는 화합물(III)을 할로겐화해서 얻어진다. 이 할로겐화반응은, 용매의 존재하 또는 부존재하에 일반식(III)의 화합물에 할로겐화제를 작용시킴으로써 행하여진다. 본 공정의 할로겐화에 쓰여지는 할로겐화제로서는, 일반식(III)의 화합물의 1, 4위의 옥소기를 할로겐원자로 치환할 수 있는 것이라면 여하한 것이라도 좋으며, 예컨대 5염화인등의 5할로겐화인, 옥시염화인, 옥시취화인 등의 옥시할로겐화인, 티오닐클로리드, 티오닐부로미드, 옥화티오닐등의 티오닐할라이드 또는 이들의 적당한 혼합물등이 사용된다.

이들 할로겐화제의 사용량은, 일반식(III)의 화합물 1몰에 대해 통상적으로 약 5-20몰 정도이다. 본 공정에 있어서, 반응용매를 사용할 경우, 그 용매로서는, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산등의 탄화수소류, 디에틸에 에테프, 테트라히드로프란등의 에에테르류, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류등의 본 반응을 저해하지 않는 용매류가 사용된다. 또, 반응때에 생성되는 할로겐화수소를 제거하기 위해 적당한 염기성물질(예 피리딘, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N, N-디메틸아닐린등의 제3급아민류, 초산나트륨등의 저급지방산의 알칼리금속염등)을 산결합제로서 반응계에 공존시켜도 좋다. 반응온도에 특별한 제한은 없지만, 통상실온 내지 약 130℃정도로 반응을 행하는 것이 실용상 바람직하다. 반응시간은 통상 약 2-5시간정도이다. 얻어지는 화합물(III)은, 공지된 수단 예컨대 농축, 감압농축, 용매추출, 액성변환, 전용(轉溶), 결정화, 재결정, 크로마토그래피등에 의해 단리정제할 수도 있지만, 통상분리함이 없이 다음의 반응원료로서 사용할 수 있다.

다음에, 화합물(II)과 환상아민을 반응시켜서, 목적물(I)을 얻는다. 본 반응은, 용매없이도 진행하지만, 적당한 용매를 사용함으로써 보다 원활하게 반응을 진행시킬수 있다. 본 반응에 쓰여지는 용매로서, 예컨대 메틸알콜, 에틸알콜등의 알콜류, 테트라히드로푸란, 에틸에 에테르등의 에에테르류, 벤젠, 클로로포름등의 탄화수소 또는 할로겐화탄화수소류 또는 초산에에테르등의 에스테르류등이 쓰여진다.

환상아민의 사용량은, 일반식(II)의 원료화합물 1몰에 대해서 통상 2몰에서 4몰쯤이 반응용매, 산결합제를 겸해서 쓰여진다. 반응온도, 반응시간등의 반응조건은, 특별히 한정되는 것은 아니다. 즉 본 반응은, 실온에서도 진행되지만, 예컨대 사용용매 또는 환상아민의 비점(沸點)까지의 온도로 가열해서 반응을 촉진해도 좋다. 반응시간은, 원료화합물, 사용용매등의 종류에 의해서 다르지만, 통상적으로 1-5시간이다. 이리하여 생성되는 일반식(I)으로 표시되는 목적화합물은, 적당한 용매(물, 초산에틸, 벤젠, 클로로포름, 에틸알콜등)로서의 추출, 재결정, 컬럼크로마토그래피등 통상적인 처리수단으로 단리(單離), 정제할 수 있다.

또, 목적화합물(I)은, 일반식

[식중, R¹은 상기와 동의의를, R⁴는 저급알킬, 아랄킬 또는 아릴기를, n은 0, 1 또는 2를 나타냄]으로 표시되는 화합물과 상기와 같은 환상아민과를 반응시키든가, 또는 일반식

[식중, R¹및 R²는 상기와 같고, R⁵는 아릴킬 또는 알킬기를 나타냄]으로 표시되는 화합물에, 과망간산, 크롬산, 질산, 과산 화수소, 산소산, 금속착염, 금속염류, 공기, 오존, 니트로벤젠 또는 그 관련화합물등의 산화제를 작용시킴으로써 제조할 수 있다.

또한, 상기 화합물(III)은, 다음식에서 나타내는 바와 같이 화합물(IV)과 N-치환마레인이미드를 디일스 알더형부가반응을 향해서 화합물(V)로 하고, 이어서 산 또는 염기로 처리하여 화합물(VI)로 하고, 다시 히드라진을 반응시킴으로써 얻어진다.

[식중, R¹은 상기와 같고, R은 지방족기 또는 방향족기를 나타냄]

또는, 다음식에 나타낸 바와 같이 화합물(VII)과 시아노아세트 아미드에서 얻어지는 화합물(VIII)을 할로겐화하여 화합물(IX)로 하고, 이것을 탈(脫)할로 겐화해서 화합물(X)로 하고, 이것에 산을 반응시켜서 화합물(XI)을 얻고, 이어서 히드라진을 반응시키는 것에 의해서도 화합물(III)이 얻어진다.

[식중, R¹및 X는 상기와 동의의를, R³은 저급알킬기를 나타냄] 이렇게해서 얻어진 본 화합물(I)은 뛰어난 이뇨작용을 가지며, 이뇨 제등의 의약으로서 유용하다. 통상 정제, 캅셀제, 산제(散劑), 과립제(顆粒劑)등으로서 경구적으로 쓰여지며, 투여량은 성인 1일량으로서, 경구투여일 경우 약 2-20mg, 바람직하기로는 5-50mg 정도이다.

다음에 본 발명의 참고예, 실시예를 나타낸다.

[참고예 1]

5-메틸-4-페닐옥사졸 10g 및 N-페닐마레인이미드 11g을 톨루엔 100ml중에서 16시간 자불(煮彿)환류시킨후, 톨루엔을 류거하고, 잔류물에 에틸에에테르 50ml을 가해서 석출한 결정을 여취(濾取)하면 4-메틸-3-, N-디페닐-7-옥사-2-아자비시클로[2, 2, 1] 헵토-2-엔-5, 6-카르복시이미드 9g가 얻어진다.

융점, 144-145℃

원소분석값 C₂₀H₁₆O₃N₂로 해서

계산값 C 72.28, H 4.85, N 8.43

실측값 C 72.30, H 4.70, N 8.35

[참고예 2]

4-메틸-3, N-디페닐-7-옥사-2-아자비시크로 [2, 2, 1] 헵토-2-엔-5.6-가르복시이미드 8.7g을 디옥산 80ml에 용해하고, 농염산 0.3ml를 침가해서 80℃로 1시간 가열한다. 석출된 결정을 에타놀에서 재결정하면, 3-메틸-2-, N-디페닐피리딘-4, 5-카르복시이미드 5.7g이 얻어진다. 융점 204-205℃

원소 분석값 C₂₀H₁₄O₂N₂로 하여,

계산값 C76.42, H 4.49, N 8.91

실측값 C 76.59, H 4.31, N 8.94

[참고예 3]

3-메틸-2-, N-디페닐피리딘-4, 5-카르복시이미드 3.7g을 포수(抱水)히드라진 3.7g, 빙초산 27ml과 함께 1시간 자불환류하고, 냉각후 석출한 결정을 여취, 수세, 건조하면 8-메틸-7-페닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로피리드[3, 4-d]피리다진-1, 4-디온 2.5g이 얻어진다. 융점 300℃이상

원소분석값 C₁₄H₁₁O₂N₃으로 하여

계산값 C 66.39, H 4.38, N 16.59

실측값 C 65.82, H 4.29, N 16.78

[실시예 1]

(1). 8-메틸-7-페닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로피리드 [3, 4-d]피리다진-1, 4-디온 350mg, α-피코린 0.4g, 린옥시염화인 4ml의 혼합물을 120℃에서 1시간 가열한 후, 감압하에 건고(乾固)하고, 잔류물에 빙수를 가해서 석출한 결정을 여취하면, 1, 4-디클로로-8-메틸-7-페닐피리드 [3, 4-d] 피리다진이 얻어진다. 이를 벤젠에서 재결정하면 무색 침상정(針狀晶) 310mg이 얻어진다. 융점, 143-144℃

원소분석값 C₁₄H₉N₂Cl₂로 해서

계산값 C 61.00, H 3.28, N 10.12

실측값 C 60.87, H 3.31, N 9.98

(2). (1)에서 얻어진 1, 4-디클로로-8-메틸-7-페닐피리도 [3, 4-d] 피리다진 300mg과 몰포린 7g의 혼합물을 1.5시간 120℃로 가열하고, 과잉된 몰포린을 류거하고, 잔류물에 물 10ml을 가해서 결정을 여취하고, 수세, 건조후, 에틸에에테르-에타놀의 혼액에서 재결정하면 8-메틸-1, 4-디몰포리노-7-페닐피리드 [3, 4-d]피리다진 230mg이 얻어진다. 융점 187-189℃

원소분석값 C₂₂H₂₅O₂N₅로 해서

계산값 C 67.50, H 6.44, JN 17.89

실측값 C 67.24, H 6.48, N 17.31

[실시예 2]

8-에틸-7-페닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로피리드[3, 4-d] 피리다진-1, 4-디온 2g, α-피코린 2g, 옥시염화인 20ml의 혼합물을 120℃ 1시간 가열한 후, 감압하에 건고시키고, 잔류물에 빙수를 가해서 석출된 결점을 여취하면 1, 4-디클로로-8-에틸-7-페닐피리도[3, 4-d]피리다진이 얻어진다. 본품을 몰포린 40g과 함께 1.5시간 120℃로 가열하고, 과잉의 몰포린을 류거하고, 전류물에 물 60ml을 가해서 결정을 여취하고, 수세, 건조후, 에타놀에서재결정하면 8-에틸-1, 4-디몰포리노-7-페닐피리도 [3, 4-d] 피리다진 2.25g이 얻어진다.

융점 197-198℃

원소분석값 C₂₃H₂₇O₂N₅로 해서

계산값 C 68.12, H 6.71, N 17.27

실측값 N 67.80, H 6.75, N 17.05

[실시예 3]

8-에틸-7-페닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로피리도 [3, 4-d] 피리다진-1, 4-디온 2g, α-피코린 2g 및 옥시염화인 20ml을 사용하여 실시예 2와 같이 반응, 처리하면 1, 4-디클로로-8-에틸-7-페닐피리도 [3, 4-d] 피리다진이 얻어진다. 본품을 피페리딘 15g과 함께 1.5시간 120℃로 가열하고 과잉의 피페리딘을 류거하고, 잔류물에 물 60ml을 가하여 결정을 여취하고, 컬럼 크로마토 그래피(실리카겔, 아세톤: 벤젠=1:8)로 정제하고 용매류거후, 에타놀 100ml에 녹여, 물 5ml을 가해서 건고한다. 물 100ml을 가해서 교반하면 8-에틸-7-페닐-1, 4-디피페리지노피리도 [3, 4-d] 피리다진 2.5g이 얻어진다.

융점, 64-65℃

원소분석값 C₂₅H₃₁N₅1/2H₂O로 해서

계산값 C 73.13, H 7.87, N 17.06

실측값 C 73.03, H 7.66, N 16.90

[실시예 4]

8-메틸-7-페닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로피리도 [3, 4-d] 피리다진-1, 4-디온 500mg, α-피코린 0.5g 및 옥시염화인 5ml을 사용하여 실시 예 1과 같이 반응, 처리하면 1, 4-디클로로-8-메틸-7-페닐피리도 [3, 4-d] 피리다진이 얻어진다. 본품을 2-메틸 몰포린 2g과 함께 1.5시간 120℃로 가열하고, 과잉의 2-메틸 몰포린을 류거하고, 잔류물에 물 30ml을 가해서 결정을 여취하고, 컬럼크로마토그래피(실리카겔, 아세톤:P벤젠=1:8)로 정제하고, 용매류거후, 에타놀 20ml에 녹여, 물 2ml을 가해서 건고한다. 물 20ml을 가해서 교반하면 결정이 석출한다. 본품을 감압건조기로서 50-60℃에 12시간 가열건조하면 8-메틸-1, 4-비스(2-메틸 몰포리노)-7-페닐피리도 [3, 4-d] 피리다진 600mg이 얻어진다.

융점, 96-99℃

원소분석값 C₂₄H₂₉O₂H₅로해서,

계산값 C 68.71, H 6.97, N 16.70

실측값 C 68.14, H 6.95, N 16.48

Claims (1)

1. 본문에 상술한 바와 같이 다음 일반식(I)로 표시되는 화합물과 환상아민을 반응시키는 것을 특징으로하는, 일반식(II)로 표시되는 피리도 [3, 4-d] 피리다진류의 제조법.

   

   [식중, R¹은 메틸 또는 에틸기를, X는 할로겐원자를 나타냄.

   

   [식중, R¹은 상기와 동의의를, R²는 환상아미노기를 나타냄.]