JPH06157526A - イミダゾピリジンの製造方法 - Google Patents
イミダゾピリジンの製造方法Info
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- JPH06157526A JPH06157526A JP5191243A JP19124393A JPH06157526A JP H06157526 A JPH06157526 A JP H06157526A JP 5191243 A JP5191243 A JP 5191243A JP 19124393 A JP19124393 A JP 19124393A JP H06157526 A JPH06157526 A JP H06157526A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
Abstract
(57)【要約】
【目的】 式Ｉのイミダゾピリジンの新規な製造方法、
【化１】
この式のなかではＲは１−６個の炭素原子を有するアル
キルである。 【構成】 ３，４−ジアミノ−２−クロロピリジン（Ｉ
Ｉ）が式のＲＣＯ−Ｏ−ＣＯＲ’（ＩＩＩ）の酸無水物
と反応し、Ｒ’はＲであるかあるいは他の脂肪族あるい
は芳香族基であることも可能であり、その結果４−アミ
ノ−２−クロロ−３−Ｒ−ＣＯ−アミノピリジン（Ｉ
Ｖ）を生成し、これが４’−ブロモメチル−２−シアノ
ビフェニール（Ｖ）によって不活性溶媒中でアルカリ金
属アルコラートの存在下で４−アミノ−２−クロロ−３
−Ｒ−ＣＯ−［Ｎ−（２’−シアノビフェニール−４−
イルメチル）アミノ］ピリジン（ＶＩ）に転換され、こ
れを強酸で処理し、２−Ｒ−４−クロロ−３−（２’−
シアノビフェニール−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ＶＩＩ）が中間体として生
成する。
キルである。 【構成】 ３，４−ジアミノ−２−クロロピリジン（Ｉ
Ｉ）が式のＲＣＯ−Ｏ−ＣＯＲ’（ＩＩＩ）の酸無水物
と反応し、Ｒ’はＲであるかあるいは他の脂肪族あるい
は芳香族基であることも可能であり、その結果４−アミ
ノ−２−クロロ−３−Ｒ−ＣＯ−アミノピリジン（Ｉ
Ｖ）を生成し、これが４’−ブロモメチル−２−シアノ
ビフェニール（Ｖ）によって不活性溶媒中でアルカリ金
属アルコラートの存在下で４−アミノ−２−クロロ−３
−Ｒ−ＣＯ−［Ｎ−（２’−シアノビフェニール−４−
イルメチル）アミノ］ピリジン（ＶＩ）に転換され、こ
れを強酸で処理し、２−Ｒ−４−クロロ−３−（２’−
シアノビフェニール−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ＶＩＩ）が中間体として生
成する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は式Ｉのイミダゾピリジン
の新規な製造方法に関係し、
の新規な製造方法に関係し、
【０００２】
【化２】 この式の中ではＲは１−６個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、その特徴とするところは，３，４−ジアミノ
−２−クロロピリジン（ＩＩ）が式ＲＣＯ−Ｏ−ＣＯ
Ｒ’（ＩＩＩ）の酸無水物と反応し、ここでＲは既に定
義済みであり、Ｒ’はＲであるか、あるいはその他の脂
肪族あるいは芳香族基であることも可能であって、その
結果４−アミノ−２−クロロ−３−Ｒ−ＣＯ−アミノピ
リジン（ＩＶ）を生成し、これが４’−ブロモメチル−
２−シアノビフェニール（Ｖ）によって不活性溶媒中で
アルカリ金属アルコラートの存在下で４−アミノ−２−
クロロ−３−Ｒ−ＣＯ−［Ｎ−（２’−シアノビフェニ
ール−４−イルメチル）アミノ］ピリジン（ＶＩ）に転
換され、さらにこれを強酸で処理し、２−Ｒ−４−クロ
ロ−３−（２’−シアノビフェニール−４−イルメチ
ル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ＶＩ
Ｉ）が中間体として生成する。
ルであり、その特徴とするところは，３，４−ジアミノ
−２−クロロピリジン（ＩＩ）が式ＲＣＯ−Ｏ−ＣＯ
Ｒ’（ＩＩＩ）の酸無水物と反応し、ここでＲは既に定
義済みであり、Ｒ’はＲであるか、あるいはその他の脂
肪族あるいは芳香族基であることも可能であって、その
結果４−アミノ−２−クロロ−３−Ｒ−ＣＯ−アミノピ
リジン（ＩＶ）を生成し、これが４’−ブロモメチル−
２−シアノビフェニール（Ｖ）によって不活性溶媒中で
アルカリ金属アルコラートの存在下で４−アミノ−２−
クロロ−３−Ｒ−ＣＯ−［Ｎ−（２’−シアノビフェニ
ール−４−イルメチル）アミノ］ピリジン（ＶＩ）に転
換され、さらにこれを強酸で処理し、２−Ｒ−４−クロ
ロ−３−（２’−シアノビフェニール−４−イルメチ
ル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ＶＩ
Ｉ）が中間体として生成する。
【０００３】式Ｉの化合物はアンギオテンシンＩＩの作
用を阻害し、したがって医薬活性成分として使用可能で
あって、特に血圧降下用に使用可能である。またその他
の医薬活性成分の製造のための中間体としても妥当であ
る。
用を阻害し、したがって医薬活性成分として使用可能で
あって、特に血圧降下用に使用可能である。またその他
の医薬活性成分の製造のための中間体としても妥当であ
る。
【０００４】基Ｒは好ましくは直鎖状であり、好ましく
はブチルあるいはプロピルであり、あるいはその他では
メチル、エチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、
イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、１−、２−
あるいは３−メチルブチルであり、１，１−、１，２−
あるいは２，２−ジメチルプロピル、１−、２−、３−
あるいは４−メチルペンチル、１−あるいは２−エチル
ブチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、
２，３−あるいは３，３−ジメチルブチルあるいは１，
１，２−あるいは１，２，２−トリメチルプロピルであ
る。
はブチルあるいはプロピルであり、あるいはその他では
メチル、エチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、
イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、１−、２−
あるいは３−メチルブチルであり、１，１−、１，２−
あるいは２，２−ジメチルプロピル、１−、２−、３−
あるいは４−メチルペンチル、１−あるいは２−エチル
ブチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、
２，３−あるいは３，３−ジメチルブチルあるいは１，
１，２−あるいは１，２，２−トリメチルプロピルであ
る。
【０００５】基Ｒ’は好ましくはＲであり、その場合に
はＩＩは単一の酸の無水物である。しかし、Ｒ’は他の
脂肪族あるいは芳香族の基であることも可能であって、
その場合には、ＩＩは「混合した」酸の無水物である。
ここではＲ’は好ましくは何れの場合においても１０個
までの炭素原子を有する脂肪族あるいは芳香族の炭化水
素基であり、例えばアルキル、特に第三級ブチルのよう
な枝分かれしたアルキル、置換されていないフェニール
あるいは３，５−ジメチルフェニールあるいは２，４，
６−トリメチルフェニールのような炭素原子１−５の低
級アルキルグループ、特にメチルで置換されたフェニー
ルである。
はＩＩは単一の酸の無水物である。しかし、Ｒ’は他の
脂肪族あるいは芳香族の基であることも可能であって、
その場合には、ＩＩは「混合した」酸の無水物である。
ここではＲ’は好ましくは何れの場合においても１０個
までの炭素原子を有する脂肪族あるいは芳香族の炭化水
素基であり、例えばアルキル、特に第三級ブチルのよう
な枝分かれしたアルキル、置換されていないフェニール
あるいは３，５−ジメチルフェニールあるいは２，４，
６−トリメチルフェニールのような炭素原子１−５の低
級アルキルグループ、特にメチルで置換されたフェニー
ルである。
【０００６】
【従来の技術】３，４−ジアミノピリジンを２−Ｒ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンに転換することは通常は
比較的高温でポリ燐酸あるいはＰＯＣｌ3 の存在下で式
Ｒ−ＣＯＯＨの酸と反応させることによって行われる。
例えばＩＩを１００−１８０℃でポリ燐酸の存在下で吉
草酸と反応させるならば、塩素原子の同時加水分解を伴
って、主成分として２−ブチル−４，５−ジヒドロ−４
−オクソ−１（或は３）Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］
ピリジンが得られる。Ｖによる「アルキル化」では混合
物が生成するという欠点を持っている。
ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンに転換することは通常は
比較的高温でポリ燐酸あるいはＰＯＣｌ3 の存在下で式
Ｒ−ＣＯＯＨの酸と反応させることによって行われる。
例えばＩＩを１００−１８０℃でポリ燐酸の存在下で吉
草酸と反応させるならば、塩素原子の同時加水分解を伴
って、主成分として２−ブチル−４，５−ジヒドロ−４
−オクソ−１（或は３）Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］
ピリジンが得られる。Ｖによる「アルキル化」では混合
物が生成するという欠点を持っている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は通常の
方法のこの欠点を避けることであり、さらに如何なる段
階でもＶによる「アルキル化」が希望した場所に選択的
に起るような方法を発見することである。この目的が特
許請求した方法で達せられたのである。
方法のこの欠点を避けることであり、さらに如何なる段
階でもＶによる「アルキル化」が希望した場所に選択的
に起るような方法を発見することである。この目的が特
許請求した方法で達せられたのである。
【０００８】事実、ＩＩが酸無水物ＩＩＩと反応したな
らば、ＩＶが選択的に高収率で得られる。この反応は好
ましくは比較的温和な条件で、０および１００℃間の、
特に１０および５０℃間の温度で、不活性溶媒の存在中
で、計算量のＩＩＩを使用して、言換えれば過剰に使用
せずに行われる。妥当な溶媒の１例はテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）あるいはジオキサンのようなエーテルであ
る。
らば、ＩＶが選択的に高収率で得られる。この反応は好
ましくは比較的温和な条件で、０および１００℃間の、
特に１０および５０℃間の温度で、不活性溶媒の存在中
で、計算量のＩＩＩを使用して、言換えれば過剰に使用
せずに行われる。妥当な溶媒の１例はテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）あるいはジオキサンのようなエーテルであ
る。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、ＩＶと
Ｖとの反応（ＥＰ２５３ ３１０、実施例８９より公知
である）は不活性溶媒、好ましくは極性溶媒、例えばジ
メチルフォルマミドのようなアミドあるいはＮ−メチル
ピロリドン（ＮＭＰ）のようなラクタムの中で塩基、好
ましくはカリウム第三級ブチラート、あるいはその他の
ナトリウムあるいはカリウムメチラートあるいはエチラ
ートのようなアルカリ金属のアルコラートの存在下で行
われる。
Ｖとの反応（ＥＰ２５３ ３１０、実施例８９より公知
である）は不活性溶媒、好ましくは極性溶媒、例えばジ
メチルフォルマミドのようなアミドあるいはＮ−メチル
ピロリドン（ＮＭＰ）のようなラクタムの中で塩基、好
ましくはカリウム第三級ブチラート、あるいはその他の
ナトリウムあるいはカリウムメチラートあるいはエチラ
ートのようなアルカリ金属のアルコラートの存在下で行
われる。
【００１０】反応は好ましくは約０および５０℃間の、
特に１０および２０℃間の温度で行われ、その方法は先
ずアルコラートでプロトン除去を行い、その後にＶの溶
液を滴下する。驚くべきことに、これらの条件下でＶＩ
が主成分として選択的に得られ、水の除去によってそれ
から得られたＶＩＩが副生物として得られた。
特に１０および２０℃間の温度で行われ、その方法は先
ずアルコラートでプロトン除去を行い、その後にＶの溶
液を滴下する。驚くべきことに、これらの条件下でＶＩ
が主成分として選択的に得られ、水の除去によってそれ
から得られたＶＩＩが副生物として得られた。
【００１１】得られたＶＩは（あるいはＶＩＩあるいは
ＶＩとＶＩＩの混合物）その後に強酸で、好ましくは塩
酸あるいは硫酸のような強い鉱酸、さらに好ましくは追
加の不活性な溶媒あるいは溶媒混合物、例えば水／ＮＭ
Ｐの存在中で、都合よく０および１１０℃間の、好まし
くは１００および１１０℃間の温度で処理される。その
結果ＶＩはＶＩＩに環化し、塩素原子は加水分解によっ
て除去される。
ＶＩとＶＩＩの混合物）その後に強酸で、好ましくは塩
酸あるいは硫酸のような強い鉱酸、さらに好ましくは追
加の不活性な溶媒あるいは溶媒混合物、例えば水／ＮＭ
Ｐの存在中で、都合よく０および１１０℃間の、好まし
くは１００および１１０℃間の温度で処理される。その
結果ＶＩはＶＩＩに環化し、塩素原子は加水分解によっ
て除去される。
【００１２】多くの段階を結合することも可能であっ
て、その結果中間体を分離しない。特に、ＩＶとＶを反
応させて、それぞれＶＩあるいはＶＩＩを生成させるこ
とが可能であって、塩素原子のその後の除去が１段階で
進む。その場合にはＶＩおよびＶＩＩは分離されない。
て、その結果中間体を分離しない。特に、ＩＶとＶを反
応させて、それぞれＶＩあるいはＶＩＩを生成させるこ
とが可能であって、塩素原子のその後の除去が１段階で
進む。その場合にはＶＩおよびＶＩＩは分離されない。
【００１３】全ての温度表示は℃表示である。
【００１４】
【実施例】実施例１ （ａ）吉草酸無水物１８６ｇを３，４−ジアミノ−２−
クロロピリジン１４３．５ｇをＴＨＦ１３５０ｍｌに溶
解した溶液に滴下し、その混合物を２０℃で１６時間攪
拌する。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液１ｌと炭酸ナト
リウムの飽和溶液３４０ｍｌをこれに添加する。この混
合物を濾過し、濾液をエチルアセテートで抽出し、抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発すると、４−アミノ
−２−クロロ−３−ヴァレルアミドピリジン（ＩＶ
ａ）、融点１６３℃が得られる。 （ｂ）ＮＭＰ１００ｍｌにカリウム第三級ブチラート３
６．８ｇを溶解した溶液をＮＭＰ３００ｍｌにＩＶａ６
４．９ｇを溶解した溶液に１０−１５℃で攪拌しながら
滴下する。さらに半時間攪拌後に、ＮＭＰ３００ｍｌに
Ｖ８５．２ｇを溶解した溶液を１０−１５℃で滴下す
る。さらに１６時間攪拌後に、その混合物をエチルアセ
テートおよび飽和食塩溶液で処理する。粗生成物をアチ
ルアセテート／第三級ブチルメチルエーテルから再結晶
すると、４０ｇの４−アミノ−２−クロロ−３−Ｎ−
（２’−シアノビフェニール−４−イルメチル）ヴァレ
ルアミドピリジン（ＶＩａ）、融点１４４℃が得られ
た。母液から再結晶によって、２−ブチル−４−クロロ
−３−（２’−シアノビフェニール−４−イルメチル）
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ＶＩＩ
ａ）、融点１３３．５℃が得られた。 （ｃ）（ＶＩａ）４３．１ｇ、（ＶＩＩａ）３６．２
ｇ、１５％の塩酸２０００ｍｌおよびＮＭＰ１２００ｍ
ｌを混合し、その混合物を４８時間１０５℃で攪拌す
る。冷却後にｐＨを水酸化ナトリウム溶液で９に調製
し、その混合物をエチルアセテートで抽出し、抽出物を
濾過し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その結果
２−ブチル−３−（２’−シアノビフェニール−４−イ
ルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉａ）、融点１６５℃
が得られた。実施例２ ＮＭＰ１０００ｍｌにＩＶａ２２７．７ｇを溶解した溶
液を窒素気流中で作製し、その溶液にＮＭＰ４００ｍｌ
にカリウム第三級ブチラート１２９．１ｇを溶解した溶
液を５−１０℃で攪拌しながら添加し、攪拌をさらに１
時間継続し、さらにＮＭＰ７５０ｍｌにＶ２９９．４ｇ
を溶解した溶液を５−１０℃で攪拌しながらこの溶液に
滴下する。２０℃で５時間攪拌後に１８％の塩酸溶液３
１００ｍｌを添加し、その混合物を４０時間１０５℃に
加熱する。混合物をその後に８０℃に冷却し、１６％の
水酸化ナトリウム溶液３７００ｍｌを滴下する。混合物
を冷却し、沈殿したＩａを濾過し、水で洗浄し、エタノ
ール／水１：１の混合溶媒から再結晶した。純粋なＩａ
３１６ｇ、融点１６５℃が得られた。
クロロピリジン１４３．５ｇをＴＨＦ１３５０ｍｌに溶
解した溶液に滴下し、その混合物を２０℃で１６時間攪
拌する。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液１ｌと炭酸ナト
リウムの飽和溶液３４０ｍｌをこれに添加する。この混
合物を濾過し、濾液をエチルアセテートで抽出し、抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発すると、４−アミノ
−２−クロロ−３−ヴァレルアミドピリジン（ＩＶ
ａ）、融点１６３℃が得られる。 （ｂ）ＮＭＰ１００ｍｌにカリウム第三級ブチラート３
６．８ｇを溶解した溶液をＮＭＰ３００ｍｌにＩＶａ６
４．９ｇを溶解した溶液に１０−１５℃で攪拌しながら
滴下する。さらに半時間攪拌後に、ＮＭＰ３００ｍｌに
Ｖ８５．２ｇを溶解した溶液を１０−１５℃で滴下す
る。さらに１６時間攪拌後に、その混合物をエチルアセ
テートおよび飽和食塩溶液で処理する。粗生成物をアチ
ルアセテート／第三級ブチルメチルエーテルから再結晶
すると、４０ｇの４−アミノ−２−クロロ−３−Ｎ−
（２’−シアノビフェニール−４−イルメチル）ヴァレ
ルアミドピリジン（ＶＩａ）、融点１４４℃が得られ
た。母液から再結晶によって、２−ブチル−４−クロロ
−３−（２’−シアノビフェニール−４−イルメチル）
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ＶＩＩ
ａ）、融点１３３．５℃が得られた。 （ｃ）（ＶＩａ）４３．１ｇ、（ＶＩＩａ）３６．２
ｇ、１５％の塩酸２０００ｍｌおよびＮＭＰ１２００ｍ
ｌを混合し、その混合物を４８時間１０５℃で攪拌す
る。冷却後にｐＨを水酸化ナトリウム溶液で９に調製
し、その混合物をエチルアセテートで抽出し、抽出物を
濾過し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その結果
２−ブチル−３−（２’−シアノビフェニール−４−イ
ルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オクソ−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉａ）、融点１６５℃
が得られた。実施例２ ＮＭＰ１０００ｍｌにＩＶａ２２７．７ｇを溶解した溶
液を窒素気流中で作製し、その溶液にＮＭＰ４００ｍｌ
にカリウム第三級ブチラート１２９．１ｇを溶解した溶
液を５−１０℃で攪拌しながら添加し、攪拌をさらに１
時間継続し、さらにＮＭＰ７５０ｍｌにＶ２９９．４ｇ
を溶解した溶液を５−１０℃で攪拌しながらこの溶液に
滴下する。２０℃で５時間攪拌後に１８％の塩酸溶液３
１００ｍｌを添加し、その混合物を４０時間１０５℃に
加熱する。混合物をその後に８０℃に冷却し、１６％の
水酸化ナトリウム溶液３７００ｍｌを滴下する。混合物
を冷却し、沈殿したＩａを濾過し、水で洗浄し、エタノ
ール／水１：１の混合溶媒から再結晶した。純粋なＩａ
３１６ｇ、融点１６５℃が得られた。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年１０月２７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１０】反応は好ましくは約０および５０℃間の特
に１０および２０℃間の温度で行われ、その方法は先ず
アルコラートでＩＶのプロトン除去を行い、その後にＶ
の溶液を滴下する。驚くべきことに、これらの条件下で
ＶＩが主成分として選択的に得られ、水の除去によって
それから得られたＶＩＩが副生物として得られた。
に１０および２０℃間の温度で行われ、その方法は先ず
アルコラートでＩＶのプロトン除去を行い、その後にＶ
の溶液を滴下する。驚くべきことに、これらの条件下で
ＶＩが主成分として選択的に得られ、水の除去によって
それから得られたＶＩＩが副生物として得られた。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１４】
【実施例】実施例１ （ａ）吉草酸無水物１８６ｇを３，４−ジアミノ−２−
クロロピリジン１４３．５ｇをＴＨＦ１３５０ｍｌに溶
解した溶液に滴下し、その混合物を２０℃で１６時間攪
拌する。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液１ｌと炭酸ナト
リウムの飽和溶液３４０ｍｌをこれに添加する。この混
合物を濾過し、濾液をエチルアセテートで抽出し、抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発すると、４−アミノ
−２−クロロ−３−ヴァレルアミドピリジン（ＩＶ
ａ）、融点１６３℃が得られる。 （ｂ）ＮＭＰ１００ｍｌにカリウム第三級ブチラート３
６．８ｇを溶解した溶液をＮＭＰ３００ｍｌにＩＶａ６
４．９ｇを溶解した溶液に１０−１５℃で攪拌しながら
滴下する。さらに半時間攪拌後に、ＮＭＰ３００ｍｌに
Ｖ８５．２ｇを溶解した溶液を１０−１５℃で滴下す
る。さらに１６時間攪拌後に、その混合物をエチルアセ
テートおよび飽和食塩溶液で処理する。粗生成物をエチ
ルアセテート／第三級ブチルメチルエーテルから再結晶
すると４０ｇの４−アミノ−２−クロロ−３−Ｎ−
（２’−シアノビフェニール−４−イルメチル）ヴァレ
ルアミドピリジン（ＶＩａ）、融点１４４℃が得られ
た。母液から再結晶によって１３．７ｇの２−ブチル−
４−クロロ−３−（２’−シアノビフェニール−４−イ
ルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
（ＶＩＩａ）、融点１３３．５℃が得られた。 （ｃ）（ＶＩａ）４３．１ｇ、（ＶＩＩａ）３６．２
ｇ、１５％の塩酸２０００ｍｌおよびＮＭＰ１２００ｍ
ｌを混合し、その混合物を４８時間１０５℃で攪拌す
る。冷却後にｐＨを水酸化ナトリウム溶液で９に調製
し、その混合物をエチルアセテートで抽出し、抽出物を
濾過し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その結
果、６４ｇの２−ブチル−３−（２’−シアノビフェニ
ール−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オク
ソ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉａ）、
融点１６５℃が得られた。実施例２ ＮＭＰ１０００ｍｌにＩＶａ２２７．７ｇを
溶解した溶液を窒素気流中で作製し、その溶液にＮＭＰ
４００ｍｌにカリウム第三級ブチラート１２９．１ｇを
溶解した溶液を５−１０℃で攪拌しながら添加し、攪拌
をさらに１時間継続し、さらにＮＭＰ７５０ｍｌにＶ２
９９．４ｇを溶解した溶液を５−１０℃で攪拌しながら
この溶液に滴下する。２０℃で５時間攪拌後に１８％の
塩酸溶液３１００ｍｌを添加し、その混合物を４０時間
１０５℃に加熱する。混合物をその後に８０℃に冷却
し、１６％の水酸化ナトリウム溶液３７００ｍｌを滴下
する。混合物を冷却し、沈殿したＩａを濾過し、水で洗
浄し、エタノール／水１：１の混合溶媒から再結晶し
た。純粋なＩａ３１６ｇ、融点１６５℃が得られた。
クロロピリジン１４３．５ｇをＴＨＦ１３５０ｍｌに溶
解した溶液に滴下し、その混合物を２０℃で１６時間攪
拌する。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液１ｌと炭酸ナト
リウムの飽和溶液３４０ｍｌをこれに添加する。この混
合物を濾過し、濾液をエチルアセテートで抽出し、抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発すると、４−アミノ
−２−クロロ−３−ヴァレルアミドピリジン（ＩＶ
ａ）、融点１６３℃が得られる。 （ｂ）ＮＭＰ１００ｍｌにカリウム第三級ブチラート３
６．８ｇを溶解した溶液をＮＭＰ３００ｍｌにＩＶａ６
４．９ｇを溶解した溶液に１０−１５℃で攪拌しながら
滴下する。さらに半時間攪拌後に、ＮＭＰ３００ｍｌに
Ｖ８５．２ｇを溶解した溶液を１０−１５℃で滴下す
る。さらに１６時間攪拌後に、その混合物をエチルアセ
テートおよび飽和食塩溶液で処理する。粗生成物をエチ
ルアセテート／第三級ブチルメチルエーテルから再結晶
すると４０ｇの４−アミノ−２−クロロ−３−Ｎ−
（２’−シアノビフェニール−４−イルメチル）ヴァレ
ルアミドピリジン（ＶＩａ）、融点１４４℃が得られ
た。母液から再結晶によって１３．７ｇの２−ブチル−
４−クロロ−３−（２’−シアノビフェニール−４−イ
ルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
（ＶＩＩａ）、融点１３３．５℃が得られた。 （ｃ）（ＶＩａ）４３．１ｇ、（ＶＩＩａ）３６．２
ｇ、１５％の塩酸２０００ｍｌおよびＮＭＰ１２００ｍ
ｌを混合し、その混合物を４８時間１０５℃で攪拌す
る。冷却後にｐＨを水酸化ナトリウム溶液で９に調製
し、その混合物をエチルアセテートで抽出し、抽出物を
濾過し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その結
果、６４ｇの２−ブチル−３−（２’−シアノビフェニ
ール−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オク
ソ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉａ）、
融点１６５℃が得られた。実施例２ ＮＭＰ１０００ｍｌにＩＶａ２２７．７ｇを
溶解した溶液を窒素気流中で作製し、その溶液にＮＭＰ
４００ｍｌにカリウム第三級ブチラート１２９．１ｇを
溶解した溶液を５−１０℃で攪拌しながら添加し、攪拌
をさらに１時間継続し、さらにＮＭＰ７５０ｍｌにＶ２
９９．４ｇを溶解した溶液を５−１０℃で攪拌しながら
この溶液に滴下する。２０℃で５時間攪拌後に１８％の
塩酸溶液３１００ｍｌを添加し、その混合物を４０時間
１０５℃に加熱する。混合物をその後に８０℃に冷却
し、１６％の水酸化ナトリウム溶液３７００ｍｌを滴下
する。混合物を冷却し、沈殿したＩａを濾過し、水で洗
浄し、エタノール／水１：１の混合溶媒から再結晶し
た。純粋なＩａ３１６ｇ、融点１６５℃が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴェルナー メデルスキ ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 ハインツ−ヘルマン ボーケル ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250
Claims (1)
- 【請求項１】 ３，４−ジアミノ−２−クロロピリジン
（ＩＩ）が式ＲＣＯ−Ｏ−ＣＯＲ’（ＩＩＩ）の酸無水
物と反応し、このＲは下に定義されており、Ｒ’はＲで
あるかあるいは他の脂肪族あるいは芳香族基であること
も可能であって、その結果４−アミノ−２−クロロ−３
−Ｒ−ＣＯ−アミノピリジン（ＩＶ）を生成し、これが
４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニール（Ｖ）に
よって不活性溶媒中でアルカリ金属アルコラートの存在
下で４−アミノ−２−クロロ−３−Ｒ−ＣＯ−［Ｎ−
（２’−シアノビフェニール−４−イルメチル）アミ
ノ］ピリジン（ＶＩ）に転換され、さらにこれを強酸で
処理し、２−Ｒ−４−クロロ−３−（２’−シアノビフ
ェニール−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｃ］ピリジン（ＶＩＩ）が中間体として生成すること
を特徴とする式Ｉのイミダゾピリジンの製造方法、 【化１】 この式の中ではＲは１−６個の炭素原子を有するアルキ
ルである。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4225835A DE4225835A1 (de) | 1992-08-05 | 1992-08-05 | Verfahren zur Herstellung von Imidazopyridinen |
| DE4225835/9 | 1992-08-05 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06157526A true JPH06157526A (ja) | 1994-06-03 |
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|---|---|---|---|
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| EP (1) | EP0582146A3 (ja) |
| JP (1) | JPH06157526A (ja) |
| KR (1) | KR940003956A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| DE4110019C2 (de) * | 1991-03-27 | 2000-04-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
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-
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- 1993-08-04 ZA ZA935657A patent/ZA935657B/xx unknown
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- 1993-08-05 CN CN93109331A patent/CN1089265A/zh active Pending
- 1993-08-05 HU HU9302277A patent/HUT64956A/hu unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0881466A (ja) * | 1994-09-15 | 1996-03-26 | Merck Patent Gmbh | イミダゾピリジン化合物 |
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| CA2101789A1 (en) | 1994-02-06 |
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