CN1089265A - 制备咪唑并吡啶的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式I的咪唑并吡啶的新方 法。
该法的特征在于，3，4-二氨基-2-氯吡啶(II)与 式RCO-O-COR′(III)的酸酐反应，得到4-氨基 -2-氯-3-R-CO-氨基吡啶(IV)，其中R如上规定， R1为R或可为另外的脂族或芳族基团，在碱金属醇 化物存在下，在惰性溶剂中，用4′-溴甲基-2-氰基 联苯(V)将(VI)转化成4-氨基-2-氯-3-R-CO- [N-(2′-氰基-联苯-4-基甲基)氨基]吡啶(VI)，(VI) 与强酸反应，生成2-R-4-氯-3-(2′-氰基-联苯 -4-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-C]吡啶(VII)，作为中 间体。

Description

本发明涉及一种制备式Ⅰ的咪唑并吡啶的新方法
Figure 931093317_IMG3
其中R为有1至6个碳原子的烷基，该方法的特征在于，3，4-二氨基-2-氯吡啶（Ⅱ）与式RCO-O-COR′（Ⅲ）的酸酐反应，得到4-氨基-2-氯-3-R-CO-氨基吡啶（Ⅳ），其中R如上规定，R′为R或可为另外的脂族或芳族基团，在碱金属醇化物存在下，在惰性溶剂中，用4′-溴甲基-2-氰基联苯（Ⅴ）将（Ⅳ）转化成4-氨基-2-氯-3-R-CO-[N-（2′-氰基-联苯-4-基甲基）氨基]吡啶（Ⅵ），（Ⅵ）与强酸反应，生成2-R-4-氯-3-（2′-氰基-联苯-4-基甲基）-3H-咪唑并[4，5-C]吡啶（Ⅶ）作为中间体。
式Ⅰ化合物有抑制血管紧张肽Ⅱ的作用，因此可用作药物活性成分，特别是用于降低血压的药物活性成分。它们也是适合用于制备其他药物活性成分的中间体。
基团R最好是直链烷基，优选的是丁基或丙基，要不然就是甲基、乙基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-、2-或3-、或4-甲基戊基、1-或2-乙基丁基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
基团R′优选的是R，在这种情况下Ⅲ是单一酸酐。但是，基团R′也可为另外的脂族或芳族基团，在这种情况下Ⅲ是“混合”酸酐。在每种情况下在这里R′最好是至多有10个碳原子的脂族或芳族烃基。例如烷基，特别是支链烷基（如叔丁基）或未取代的或被1至5个低级烷基特别是甲基取代的苯基（如3，5-二甲基苯基或2，4，6-三甲基苯基）。
通常在多磷酸或POCl3存在下，在相当高的温度下，通过与式R-COOH的酸反应实现3，4-二氨基吡啶向2-R-咪唑并[4，5-C]吡啶的转化。例如，如果在多磷酸存在下，在100至180℃下Ⅱ与戊酸反应，得到2-丁基-4，5-二氢-4-氧-1（或3）H-咪唑并[4，5-C]吡啶作为主要产物，同时有氯原子水解。这样就有在与Ⅴ的“烷基化”中生成产物混合物的缺点。
本发明的目的是要避免传统方法的这一缺点，并要找到一种方法，在这一方法中，在任何步骤中与Ⅴ的“烷基化”都选择性地发生在所希望的位置。通过本申请要求的方法达到了这一目的。
事实上，如果Ⅱ与酸酐Ⅲ反应，那么可选择性的得到高产率的Ⅳ。这一反应最好在相当缓和的条件下，在惰性溶剂存在下，在0至100℃下，特别是在10至50℃下进行，使用计算量的Ⅲ进行，换句话说Ⅲ不过量。适合溶剂的例子是醚，如四氢呋喃（THF）或二噁烷。
按照本发明，Ⅳ与Ⅴ的反应（由欧洲专利253310实施例89已知）在惰性溶剂中，优选的是在极性溶剂中（如酰胺（如二甲基甲酰胺）或丙酰胺（如N-甲基吡咯烷酮（NMP）），在碱存在下，优选的是碱金属醇化物存在下（如叔丁醇钾，要不就是甲醇钠或甲醇钾，或乙醇钠或乙醇钾）进行。
该反应最好在约0至50℃，特别是10至20℃下进行，其步骤是首先用醇化物使Ⅳ脱质子，然后滴加Ⅴ的溶液。令人吃惊的是，在这样的条件下，选择性地得到Ⅵ作为主要产物，而通过脱水生成的Ⅶ为副产物。
然后用强酸，优选的是强无机酸（如盐酸或硫酸），最好是补充的惰性溶剂或溶剂混合物（如水/NMP）存在下，通常在0至110℃（优选的是100至110℃）下处理生成的Ⅵ（或Ⅶ或Ⅵ和Ⅶ的混合物）。因此Ⅵ被环化成Ⅶ，而氯原子还通过水解消除。
也可将几个步骤结合起来，以致不用分离中间产物。具体地说，可分别进行Ⅵ与Ⅴ生成Ⅵ或Ⅶ的反应，随后一步消除氯原子;在这种情况下，Ⅵ和Ⅶ不需分离。
所有的温度都以摄氏度给出。
实施例1
（a）将186克戊酸酐滴加到143.5克，3，4-二氨基-2-氯吡啶在1350毫升THF中的溶液中，该混合物在20℃下搅拌16小时。将1升饱和NaHCO3溶液和340毫升饱和Na2CO3溶液加入。过滤混合物，用乙酸乙酯抽提滤液，用Na2SO4干燥抽提物并蒸发得到4-氨基-2-氯-3-戊酰胺基吡啶（Ⅳa），熔点163℃。
（b）在10至15℃下，在搅拌下将36.8克叔丁醇钾在100毫升NMP中的溶液滴加到64.9克Ⅳa在300毫升NMP中的溶液中。进一步搅拌0.5小时后，在10至15℃下滴加85.2克Ⅴ在300毫升NMP中的溶液。进一步搅拌16小时后，用乙酸乙酯和饱和NaCl溶液处理该混合物。粗产物从乙酸乙酯/叔丁基甲基醚中结晶得到40克4-氨基-2-氯-3-N-（2′-氰基-联苯-4-基甲基）戊酰胺基吡啶（Ⅵa），熔点144℃。母液重结晶还可得到13.7克2-丁基-4-氯-3-（2′-氰基联苯-4-基甲基）-3H-咪唑并[4，5-C]吡啶（Ⅶa），熔点133.5℃。
（c）在105℃下将43.1克（Ⅵa）、36.2克Ⅶa、2000毫升15%盐酸和1200毫升NMP的混合物搅拌48小时。冷却混合物，用氢氧化钠溶液将pH值调节到9，用乙酸乙酯抽提混合物，过滤抽提物，用水洗涤，并用Na2SO4干燥，得到64克2-丁基-3-（2′-氰基-联苯-4-基-甲基）-4，5-二氢-4-氧-3H-咪唑并[4，5-C]吡啶（Ⅰa），熔点165℃。
实施例2
在氮气下制备227.7克Ⅳa在1000毫升NMP中的溶液，在5至10℃下，在搅拌下滴加129.1克叔丁醇钾在400毫升NMP中的溶液，继续搅拌1小时，在5至10℃下，在搅拌下滴加299.4克Ⅴ在750毫升NMP中的溶液。在20℃下搅拌5小时后，加入3100毫升18%盐酸，该混合物加热到105℃下40小时。然后将混合物冷却到80℃，并滴加3700毫升16%氢氧化钠溶液。将混合物冷却，过滤出沉淀Ⅰa，用水洗涤并从1∶1乙醇/水中重结晶，得到316克纯的Ⅰa，熔点165℃。

Claims (1)

1、一种制备式Ⅰ的咪唑并吡啶的方法：
Figure 931093317_IMG2
其中R为有1至6个碳原子的烷基，该方法的特征在于，3，4-二氨基-2-氯吡啶(Ⅱ)与式RCO-O-COR′(Ⅲ)的酸酐反应，得到4-氨基-2-氯-3-R-CO-氨基吡啶(Ⅳ)，其中R如上规定，R′为R或可为另外的脂族或芳族基团，在碱金属醇化物存在下，在惰性溶剂中，用4′-溴甲基-2-氰基联苯(Ⅴ)将(Ⅳ)转化成4-氨基-2-氯-3-R-CO-[N-(2′-氰基-联苯-4-基甲基)氨基]吡啶(Ⅵ)，(Ⅵ)与强酸反应，生成2-R-4-氯-3-(2′-氰基-联苯-4-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-C]吡啶(Ⅶ)，作为中间体。
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