HUT64956A - Method for producing imidazo-pyridine derivatives - Google Patents

Method for producing imidazo-pyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT64956A
HUT64956A HU9302277A HU9302277A HUT64956A HU T64956 A HUT64956 A HU T64956A HU 9302277 A HU9302277 A HU 9302277A HU 9302277 A HU9302277 A HU 9302277A HU T64956 A HUT64956 A HU T64956A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyridine
chloro
amino
formula
methyl
Prior art date
Application number
HU9302277A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302277D0 (en
Inventor
Werner Mederski
Heinz-Hermann Bokel
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU9302277D0 publication Critical patent/HU9302277D0/hu
Publication of HUT64956A publication Critical patent/HUT64956A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya uj eljárás (I) általános képletű imidazopiridin-származékok előállítására. Az (I) általános képletben
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Az eljárásra jellemző, hogy 3,4-diamino-2-klór-piridint (II) egy (III) általános képletű savanhidriddel
RCO-O-COR' (III) mely képletében R jelentése a fenti és R' jelentése R jelentésével azonos, vagy más alifás vagy aromás csoport lehet, reagáltatunk, a kapott 4-amino-2-klór-3-R-CO-amino-piridint (IV) 41-brómmetil-2-ciano-bifenillel (V) reagáltatjuk alkálifém-alkoholát jelenlétében, közömbös oldószerben, a kapott 4-amino-2-klór-3-R-CO-[N- (2'-cianobifenilil-4-metil)-amino]-piridint (VI) erős savval kezeljük, aminek során közbenső termékként 2-R-klór-3-(21-cianobifenilil-4-metil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin (VII) keletkezik.
Az (I) általános képletű vegyületek az angiotenzin II hatását gátolják, emiatt gyógyszerkészítmények, főleg vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatóanyagaiként alkalmazhatók. A vegyületek továbbá más hatóanyagok előállításában intermedierként szerepelhetnek.
Az R csoport előnyösen egyenes szénláncú, előnyös jelentése butilcsoport, de lehet propilcsoport, metil-, etil-, pentil-, hexil-, izopropil-, szek-butil-, terc-butil-, 1-, 2- vagy 3-metilbutil-, 1,1-, 1,2- vagy 2,2-dimetilpropil-, 1-, 2—, 3- vagy 4-metilpentil-, 1- vagy 2-etilbutil-, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- vagy 3,3-dimetilbutil-, 1,1,2- vagy • · ·
- 3 1,2,2-trimetilpropilcsoport.
Az R' szubsztituens jelentése előnyösen R jelentésével azonos; ez esetben a (II) jelű vegyület egy(etlen) sav savanhidridje. Az R' csoport azonban más alifás vagy aromás csoport is lehet, ez esetben vegyes savanhidridről van szó. Az utóbbi esetben R' előnyösen jelentése legfeljebb 10 szénatomos, alifás vagy aromás szénhidrogéncsoportot, például alkilcsoportot, különösen elágazó szénláncú alkilcsoportot, mint amilyen a terc-butilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy 1-5 tövid szénláncú alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot, például 3,5-dimetilfenilcsoportot vagy 2,4,6-trimetil-fenil-csoportot jelent.·
A 3,4-diaminopiridint általában polifoszforsav vagy POCI3 jelenlétében, viszonylag magas hőmérsékleten, R-COOH általános képletü savval alakítják át 2-R-imidazo[4,5-c]piridinné. Ha például 100-180 °C-on polifoszforsav jelenlétében valeriánsavat alkalmaznak, akkor - a Cl-atom egyidejű lehidrolizálása mellett - 2-butil-4,5-dihidro-4-oxo-l(vagy 3)H-imidazo[4,5-c]piridint kapnak főtermékként. Ebben hátrányos, hogy az (V) jelű vegyülettel végzett alkilezés során termékelegy keletkezik.
A találmány feladata a szokásos módszer fenti hátrányának a kiküszöbölése és olyan eljárás kifejlesztése volt, amellyel - tetszőleges lépésben - az (V) jelű vegyülettel végzett alkilezés szelektíve a kívánt helyen zajlik. Ezt a feladatot az ighényelt eljárással oldottuk meg.
Ugyanis, ha a (II) jelű vegyületet egy (III) általános képletü savanhidriddel reagáltatjuk, szelektive és nagy hozammal kapjuk a (IV) jelű vegyületet. A reakciókörülmények viszonylag kimélők, közömbös oldószerben, 0 °C és 100 °C, előnyösen 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást, amikoris a (III) képletü savanhidrid számított mennyiségét alkalmazzuk, tehát nem feleslegben visszük reakcióba a (III) képletü vegyületet. Oldószerként például étert alkamazhatunk, mint amilyen a tetrahidrofurán és a dioxán .
A (IV) és (V) jelű vegyület reagáltatása ismert (EP 253 310, 89. példa). A találmány szerint közömbös, előnyösen poláros oldószerben, például amidban, így dimetil-formamidban, vagy laktámban, így N-metil-pirrolidonban (NMP) végezzük a reagáltatást bázis, előnyösen alkálifémalkoholát, így kálium-terc-butilát, nátrium- vagy kálium-metilát vagy -etilát jelenlétében.
A reakcióhőmérséklet előnyösen 0 °C és 50 °C közötti, különösen előnyösen 10 °C és 20 °C közötti. Először a (IV) jelű vegyületet az alkohol segítségével deprotonáljuk, majd ezt követően az (V) jelű 4'-brómmetil-2-ciano-bifenil oldatát adagoljuk. Ilyen körülmények között meglepő módon a (VI) jelű termék keletkezik főtermékként, és a belőle víz lehasadással képződő (VII) jelű vegyület a melléktermék.
A kapott (VI) [vagy (VII) vagy (VI) és (VII) keveréke] jelű vegyületet erős savval, előnyösen erős ásványi savval, így sósavval vagy kénsavval kezeljük, előnyösen járulékos ·4· · a « • · · ♦ · · ···« ·««» · • · · · · · · ·« ·· · ·«< * ·
- 5 közömbös oldószer vagy oldószerelegy, például víz/NMP jelenlenlétében, célszerűen 0-110 °C-on, előnyösen 100-110 °C-on. A (VII) jelű vegyület (VII) jelű vegyületté ciklizálódik, és a klóratom lehidrolizál.
Lehetséges az is, hogy több lépcsőt egyedényes eljárássá egybefogjunk. Ez esetben a közbenső termékeket nem izoláljuk. így a (IV) és az (V) jelű vegyületet (VI), ill. (VII) jelű vegyületté alakítása és a klóratom lehasítása egy lépésben hajtható végre, miközben a (VI) és (VII) jelű vegyületet nem izoláljuk.
1. példa (a) 186 g valeriánsavanhidridet 143,5 g 3,4-diamino-2-klór-piridin 1350 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetünk, és a reakcióelegyet 20 °C-on 16 órán át keverjük. Egy liter telített NaHC03-oldatot és 340 ml telített Na2C03-oldatot adunk a reakcióelegyhez, és szűrés után a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk , majd bepároljuk.
4-amino-2-klór-3-valeramido-piridint (IVa) kapunk. Op.:
163 °C.
(b) 36,8 g K-terc-butilát 100 ml NMP-vel készített ol- datát keverés közben, 10-15 °C-on 64,9 g (IVa) 300 ml NMPvel készített oldatához csepegtetjük. A keverést még 30 percen át folytatjuk, utána 10-15 °C-on 85,2 g (V) 300 ml NMPvel készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. 16 órás keverés után a reakcióelegyet etil-acetáttal és telített NaCl-oldattal feldolgozzuk. A nyers terméket etil-ace tát és terc-butil-metil-éter elegyéből átkristályositjuk. 40 g 4-amino-2-klór-3-N-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-valeramido-piridint (Vla) kapunk, amely 144 °C-on olvad. Az anyalúgból átkristályositással 13,7 g 2-butil-4-klór-3-(2'-ciano-bifenili1-4-metil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin (Vlla) nyerhető, op.: 133,5 ’C.
(c) 43,1 g (Vla), 36,2 g (Vlla), 2000 ml 15 %-os sósav és 1200 ml NMP elegyet 105 °C-on 48 órán át keverjük. Lehűtés után a pH-értéket nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk, az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szűrjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. 64 g 2-butil-3-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-imidazo[4,5-c]piridint (la) kapunk, amely. 165 °C-on olvad.
2. példa
227,7 g (IVa) jelű vegyületet 5 °C-on nitrogén védőgáz alatt 1000 ml NMP-ben oldunk és az oldathoz 5-10 °C-on keverés közben 129,2 g K-terc-butilát 400 ml NMP-vel készített oldatát csepegtetjük. Egyórás keverés után 5-10 °C-on
299,4 g (V) 750 ml NMP-vel készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, ezt 20 °C-on még 5 órán át keverjük, utána 3100 ml 18 %-os sósavat adagolunk és az elegyet 40 órán át 105 °C-on tartjuk, majd 80 °C-ra hűtjük, és hozzacsepegtetünk 3700 ml 16 %-os nátrium-hidroxid-oldatot. Lehűtés, szűrés és vizes mosás után a terméket etanol és víz 1:1 tfarányú elegyéből kristályosítjuk. 316 g (la) jelű vegyületet kapunk, op.: 165 ’C.

Claims (2)

  1. Eljárás (I) általános képletü imidazo-piridin-származékok előállítására - az (I) általános képletben R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - azzal jellemezve, hogy
  2. 3,4—diamino-2-klór—piridint (II) egy (III) általános képletü savanhidriddel
    RCO-O-COR' (III) mely képletében R jelentése a fenti és R' jelentése R jelentésével azonos, vagy más alifás vagy aromás csoport lehet, reagáltatunk, a kapott 4-amino-2-klór-3-R-CO-amino-piridint (IV) 4'-brómmetil-2-ciano-bifenillel (V) reagáltatjuk alkálit ém-alkoholát jelenlétében, közömbös oldószerben, a kapott 4-amino-2-klór-3-R-CO-[N-(2'-cianobifenilil-4-metil)-amino]-piridint (VI) erős savval kezeljük, aminek során közbenső termékként 2-R-klór-3-(2'-cianobifenilil-4-metil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin (VII) keletkezik.
HU9302277A 1992-08-05 1993-08-05 Method for producing imidazo-pyridine derivatives HUT64956A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4225835A DE4225835A1 (de) 1992-08-05 1992-08-05 Verfahren zur Herstellung von Imidazopyridinen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9302277D0 HU9302277D0 (en) 1993-10-28
HUT64956A true HUT64956A (en) 1994-03-28

Family

ID=6464864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302277A HUT64956A (en) 1992-08-05 1993-08-05 Method for producing imidazo-pyridine derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5321137A (hu)
EP (1) EP0582146A3 (hu)
JP (1) JPH06157526A (hu)
KR (1) KR940003956A (hu)
CN (1) CN1089265A (hu)
AU (1) AU4434593A (hu)
CA (1) CA2101789A1 (hu)
CZ (1) CZ150893A3 (hu)
DE (1) DE4225835A1 (hu)
HU (1) HUT64956A (hu)
MX (1) MX9304722A (hu)
NO (1) NO932783L (hu)
PL (1) PL299917A1 (hu)
SK (1) SK77893A3 (hu)
TW (1) TW232693B (hu)
ZA (1) ZA935657B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2708612B1 (fr) * 1993-08-05 1996-03-01 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés bicycliques de l'imidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4341453A1 (de) * 1993-12-06 1995-06-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4432860A1 (de) * 1994-09-15 1996-03-21 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
KR100707602B1 (ko) 2005-10-20 2007-04-13 삼성에스디아이 주식회사 유기 전계 발광 표시장치 및 그의 제조방법
TWI324493B (en) 2006-05-19 2010-05-01 Au Optronics Corp Lectro-luminescence panel, el panel

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
DE4110019C2 (de) * 1991-03-27 2000-04-13 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
NO932783D0 (no) 1993-08-04
EP0582146A2 (de) 1994-02-09
JPH06157526A (ja) 1994-06-03
HU9302277D0 (en) 1993-10-28
KR940003956A (ko) 1994-03-14
MX9304722A (es) 1994-02-28
CZ150893A3 (en) 1994-03-16
SK77893A3 (en) 1994-06-08
NO932783L (no) 1994-02-07
PL299917A1 (en) 1994-04-18
CA2101789A1 (en) 1994-02-06
TW232693B (hu) 1994-10-21
US5321137A (en) 1994-06-14
ZA935657B (en) 1994-03-07
EP0582146A3 (en) 1994-06-15
DE4225835A1 (de) 1994-02-10
AU4434593A (en) 1994-02-10
CN1089265A (zh) 1994-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0161534B1 (en) New process for the synthesis of pyrido-imidazo-refamycins
EP0299470B1 (de) Imidazo[1,2-a]pyridine
EP0163599B1 (en) Pyrimidopyrimidine derivatives, processes for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use as anti-allergic agents
JPS62240683A (ja) 抗高血圧活性を有する４，５，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸類似体
NZ336878A (en) Imidazo pyridine compounds for inhibition of gastric acid secretion
PL89008B1 (hu)
JP3148281B2 (ja) ラクタム誘導体の製造法
CZ20013658A3 (cs) Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh
HUT64956A (en) Method for producing imidazo-pyridine derivatives
US6172230B1 (en) Process for the preparation of tetrahydro-indolizines
SU627752A3 (ru) Способ получени стереооднородных цис- или транс-5,6-алкилен-5,6-дигидропиримидин-4(3н)онов
US6545149B2 (en) Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
US3819627A (en) 1-substituted-3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones
CZ280490A3 (en) Pyridobenzoindole derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical containing thereof
KR100187475B1 (ko) 1-아릴-4-옥소 피롤로(3,2-c)퀴놀린 유도체의 제조방법
SU730308A3 (ru) Способ получени производных имидазо (1,5-а) /1,4/- диазепина или их солей
US4347362A (en) 1-Alkyl-4-amino-3-(3-aminotriazolo)-1,8 naphthyridine-2-ones
PL84022B1 (hu)
SU553935A3 (ru) Способ получени производных 6-аминопенциллановой кислоты или их солей
KR970004044B1 (ko) 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체
US20030135043A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
US4567260A (en) Synthesis of 5-deazariboflavine
US4624955A (en) 6H-isoxazolo[3,4-d]pyrazolo[3,4-b]pyridines, method for their preparation and use as anxiolytic agents
KR20040105791A (ko) 트리테르펜 유도체의 제조 방법
SU372813A1 (ru) Способ получения алкалоидов

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee