JP3148281B2 - ラクタム誘導体の製造法 - Google Patents
ラクタム誘導体の製造法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
Description
【０００１】本発明は医薬化合物の製造における中間体
として有用である化合物の製造方法に関する。下記式
(I) の化合物：
として有用である化合物の製造方法に関する。下記式
(I) の化合物：
【化６】 （上記式中Ｒは水素原子又はメチル基を表す）は、欧州
特許公開公報ＥＰ‐Ａ‐第３０６３２３号に開示されて
いる２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２‐〔（イミダゾ
ール‐４（又は５）‐イル）メチル〕‐１Ｈ‐ピリド
〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オンの製造に際して有
用な中間体である。特に、Ｒがメチル基である式(I) の
化合物は２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐
２‐〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）
メチル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドール‐１
‐オン並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物の
製造に際して有用である。
特許公開公報ＥＰ‐Ａ‐第３０６３２３号に開示されて
いる２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２‐〔（イミダゾ
ール‐４（又は５）‐イル）メチル〕‐１Ｈ‐ピリド
〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オンの製造に際して有
用な中間体である。特に、Ｒがメチル基である式(I) の
化合物は２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐
２‐〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）
メチル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドール‐１
‐オン並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物の
製造に際して有用である。
【０００２】欧州特許公開公報ＥＰ‐Ａ‐第３０６３２
３号に記載された式(I) の化合物の製造方法では下記式
(II)のオキシム：
３号に記載された式(I) の化合物の製造方法では下記式
(II)のオキシム：
【０００３】
【化７】 のベックマン転位を要し、その式(II)のオキシムは下記
式(III)のケトン：
式(III)のケトン：
【０００４】
【化８】 と塩酸ヒドロキシルアミンとの反応で製造される。式(I
II) の化合物は H.Iida et al.,J.Org.Chem.,1980,45,2938の方法に従
い、即ちアニリンと１，３‐シクロペンタンジオンとの
反応で得られた生成物の酢酸パラジウム(II)触媒環化、
続いて場合によりＮ‐メチル化反応によって製造され
る。
II) の化合物は H.Iida et al.,J.Org.Chem.,1980,45,2938の方法に従
い、即ちアニリンと１，３‐シクロペンタンジオンとの
反応で得られた生成物の酢酸パラジウム(II)触媒環化、
続いて場合によりＮ‐メチル化反応によって製造され
る。
【０００５】式(I) の化合物の製造に関して有利な方法
がここに発見されたが、これはより少ない反応段階で済
み、より高い全体収率で所望の生成物を与える。
がここに発見されたが、これはより少ない反応段階で済
み、より高い全体収率で所望の生成物を与える。
【０００６】このように本発明は、下記式(I) の化合
物：
物：
【化９】 （上記式中Ｒは水素原子又はメチルもしくはエチル基を
表す）の製造方法を提供するが、その方法は下記式(IV)
の化合物：
表す）の製造方法を提供するが、その方法は下記式(IV)
の化合物：
【化１０】 （上記式中Ｒは前記と同義である）を環化し、Ｒが水素
原子を表す式(I) の化合物が得られる場合にはＲがメチ
ル又はエチル基を表す式(I) の化合物を得るため場合に
よりこの化合物をアルキル化することからなるもの、で
ある。
原子を表す式(I) の化合物が得られる場合にはＲがメチ
ル又はエチル基を表す式(I) の化合物を得るため場合に
よりこの化合物をアルキル化することからなるもの、で
ある。
【０００７】反応は酸触媒の存在下又は非存在下で行わ
れる。反応が酸触媒の存在下で行われる場合、適切な酸
としては８０〜１００％w/w硫酸、１００％w/w 硫酸及
び氷酢酸の混合物、８５％オルトリン酸並びにヒドロカ
ルビルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸）があ
る。硫酸が用いられる場合、反応はアルコール（例え
ば、エタノール）又はハロゲン化炭化水素（例えば、ジ
クロロメタン）のように適切な共溶媒の存在下で行われ
る。酸触媒反応は０〜１００℃範囲の温度で行うことが
都合よい。一方、反応は酢酸中塩化亜鉛のようなルイス
酸の存在下、高められた温度（例えば、１１０℃）で、
又は、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素中ポリ
リン酸エステルの存在下溶媒の還流温度で行ってもよ
い。更に具体的な態様において、反応は触媒不存在下、
高められた温度で高沸点溶媒を用いて、例えば１８０℃
でジエチレングリコールを用いて行われる。最も好まし
くは、反応は８０〜１００％w/w 硫酸、１００％w/w 硫
酸及び氷酢酸の混合物存在下０〜３０℃、最も好ましく
は０〜５℃、の範囲の温度で行われる。
れる。反応が酸触媒の存在下で行われる場合、適切な酸
としては８０〜１００％w/w硫酸、１００％w/w 硫酸及
び氷酢酸の混合物、８５％オルトリン酸並びにヒドロカ
ルビルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸）があ
る。硫酸が用いられる場合、反応はアルコール（例え
ば、エタノール）又はハロゲン化炭化水素（例えば、ジ
クロロメタン）のように適切な共溶媒の存在下で行われ
る。酸触媒反応は０〜１００℃範囲の温度で行うことが
都合よい。一方、反応は酢酸中塩化亜鉛のようなルイス
酸の存在下、高められた温度（例えば、１１０℃）で、
又は、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素中ポリ
リン酸エステルの存在下溶媒の還流温度で行ってもよ
い。更に具体的な態様において、反応は触媒不存在下、
高められた温度で高沸点溶媒を用いて、例えば１８０℃
でジエチレングリコールを用いて行われる。最も好まし
くは、反応は８０〜１００％w/w 硫酸、１００％w/w 硫
酸及び氷酢酸の混合物存在下０〜３０℃、最も好ましく
は０〜５℃、の範囲の温度で行われる。
【０００８】Ｒが水素原子を表す式(I) の化合物の、Ｒ
がメチル又はエチル基を表す式(I)の化合物を得るため
の、反応はアセトンのような有機溶媒中希水性水酸化ナ
トリウムのような塩基存在下、高められた温度（例え
ば、５０℃）でアルキル化剤（例えば、硫酸ジメチル）
により行われる。本発明の方法の好ましい態様では、Ｒ
がメチル基を表す式(IV)の化合物を環化し、２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐１Ｈ‐ピリド
〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オン、即ちＲがメチル
基を表す式(I) の化合物を得る。本発明の方法の更に好
ましい態様では、Ｒが水素原子を表す式(IV)の化合物を
環化して２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド
〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オンを得、しかる後こ
れを硫酸ジメチルのような適切なメチル化剤でメチル化
して、２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐１
Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オンを得
る。
がメチル又はエチル基を表す式(I)の化合物を得るため
の、反応はアセトンのような有機溶媒中希水性水酸化ナ
トリウムのような塩基存在下、高められた温度（例え
ば、５０℃）でアルキル化剤（例えば、硫酸ジメチル）
により行われる。本発明の方法の好ましい態様では、Ｒ
がメチル基を表す式(IV)の化合物を環化し、２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐１Ｈ‐ピリド
〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オン、即ちＲがメチル
基を表す式(I) の化合物を得る。本発明の方法の更に好
ましい態様では、Ｒが水素原子を表す式(IV)の化合物を
環化して２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド
〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オンを得、しかる後こ
れを硫酸ジメチルのような適切なメチル化剤でメチル化
して、２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐１
Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オンを得
る。
【０００９】式(IV)の化合物は、例えば式ＰｈＮＲＮＨ
２のフェニルヒドラジン（即ちフェニルヒドラジン、１
‐メチル‐１‐フェニルヒドラジン又は１‐エチル‐１
‐フェニルヒドラジン）と２，４‐ピペリジンジオンと
の反応で製造される。反応はアルコール（例えば、エタ
ノール）のような溶媒中２０〜２５℃範囲の温度で好都
合に行われる。
２のフェニルヒドラジン（即ちフェニルヒドラジン、１
‐メチル‐１‐フェニルヒドラジン又は１‐エチル‐１
‐フェニルヒドラジン）と２，４‐ピペリジンジオンと
の反応で製造される。反応はアルコール（例えば、エタ
ノール）のような溶媒中２０〜２５℃範囲の温度で好都
合に行われる。
【００１０】上記反応で用いられるフェニルヒドラジン
は遊離塩基の形であっても又はフェニルヒドラジンの塩
（例えば、硫酸塩）で用いてもよいが、遊離塩基はその
場で形成される。 ２，４‐ピペリジンジオンも下記式(V) の化合物：
は遊離塩基の形であっても又はフェニルヒドラジンの塩
（例えば、硫酸塩）で用いてもよいが、遊離塩基はその
場で形成される。 ２，４‐ピペリジンジオンも下記式(V) の化合物：
【化１１】 〔上記式中Ｒ１は低級アルキル（例えば、メチル又はエ
チル）基を表す〕又はそのアルカリ金属（例えば、ナト
リウム）アルコキシド（即ちＸ＋がアルカリ金属イオン
を表す式(Va)の化合物）から高められた温度、酸性条件
下（例えば、ｐＨ２）で加水分解及び脱カルボキシル化
によりその場で好都合に製造される。必要であれば、適
切なｐＨは鉱酸（例えば、塩酸）の添加で達成される。
チル）基を表す〕又はそのアルカリ金属（例えば、ナト
リウム）アルコキシド（即ちＸ＋がアルカリ金属イオン
を表す式(Va)の化合物）から高められた温度、酸性条件
下（例えば、ｐＨ２）で加水分解及び脱カルボキシル化
によりその場で好都合に製造される。必要であれば、適
切なｐＨは鉱酸（例えば、塩酸）の添加で達成される。
【００１１】式(IV)の化合物は、２，４‐ピペリジンジ
オンの単離なしに式(V) の化合物又はそのアルカリ金属
アルコキシドから直接製造してもよい。すなわち、式(I
V)の化合物は、酸性条件下（必要であれば、鉱酸、例え
ば希塩酸、の添加で達成される）高められた温度で式
(V) 又は(Va)の化合物を処理し、しかる後得られた冷却
溶液を水性水酸化アルカリ金属（例えば、水性水酸化ナ
トリウム）の存在下で適切なフェニルヒドラジン又はそ
の塩と反応させることにより製造される。
オンの単離なしに式(V) の化合物又はそのアルカリ金属
アルコキシドから直接製造してもよい。すなわち、式(I
V)の化合物は、酸性条件下（必要であれば、鉱酸、例え
ば希塩酸、の添加で達成される）高められた温度で式
(V) 又は(Va)の化合物を処理し、しかる後得られた冷却
溶液を水性水酸化アルカリ金属（例えば、水性水酸化ナ
トリウム）の存在下で適切なフェニルヒドラジン又はそ
の塩と反応させることにより製造される。
【００１２】式(V) 及び(Va)の化合物は、アルコール
（例えば、メタノール）中溶媒の還流温度でアルカリ金
属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）との
反応により下記式(VI)の化合物：
（例えば、メタノール）中溶媒の還流温度でアルカリ金
属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）との
反応により下記式(VI)の化合物：
【化１２】 〔上記式中Ｒ２及びＲ３は各々独立して低級アルキル基
（例えば、メチル又はエチル）基を表す〕から製造され
る。
（例えば、メチル又はエチル）基を表す〕から製造され
る。
【００１３】式(VI)の化合物は公知であるか、又は３‐
アミノプロピオン酸のアルキルエステルとマロン酸アル
キルエステルとの反応で製造される。すなわち、３‐ア
ミノプロピオン酸のアルキルエステルは、直接マロン酸
ジエステルと、又は酸クロリドもしくは混合酸無水物の
ようなマロン酸のより反応性の誘導体と、又はジシクロ
ヘキシルカルボジイミドのような適切な活性化剤と組合
せてマロン酸モノアルキルエステルと反応させられる。
アミノプロピオン酸のアルキルエステルとマロン酸アル
キルエステルとの反応で製造される。すなわち、３‐ア
ミノプロピオン酸のアルキルエステルは、直接マロン酸
ジエステルと、又は酸クロリドもしくは混合酸無水物の
ようなマロン酸のより反応性の誘導体と、又はジシクロ
ヘキシルカルボジイミドのような適切な活性化剤と組合
せてマロン酸モノアルキルエステルと反応させられる。
【００１４】もう１面によれば、本発明は下記基：
【化１３】 （上記式中Ｒは前記と同義である）を含んだ化合物、特
に５‐ＨＴ３拮抗剤の製造方法を提供するが、その方法
は前記で製造された式(I) の化合物を適切なイミダゾー
ル誘導体（例えば、４‐ヒドロキシメチル‐５‐メチル
イミダゾール）と反応させることからなるもの、であ
る。すなわち、本発明のこの面によれば、２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐２‐〔（５‐メチル‐
１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル〕‐１Ｈ‐ピリ
ド〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オンは、２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐１Ｈ‐ピリド
〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オンから４‐ヒドロキ
シメチル‐５‐メチルイミダゾール又はその塩（例え
ば、塩酸塩）との反応により製造される。反応は酸（例
えば、ｐ‐トルエンスルホン酸）の存在下高められた温
度で行われる。
に５‐ＨＴ３拮抗剤の製造方法を提供するが、その方法
は前記で製造された式(I) の化合物を適切なイミダゾー
ル誘導体（例えば、４‐ヒドロキシメチル‐５‐メチル
イミダゾール）と反応させることからなるもの、であ
る。すなわち、本発明のこの面によれば、２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐２‐〔（５‐メチル‐
１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル〕‐１Ｈ‐ピリ
ド〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オンは、２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐１Ｈ‐ピリド
〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オンから４‐ヒドロキ
シメチル‐５‐メチルイミダゾール又はその塩（例え
ば、塩酸塩）との反応により製造される。反応は酸（例
えば、ｐ‐トルエンスルホン酸）の存在下高められた温
度で行われる。
【００１５】本発明は下記中間体及び例により説明され
る。すべての温度は℃である。薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）はシリカ上で行われた。ＴＬＣに関して用い
られる溶媒系Ａとはジクロロメタン：エタノール：０．
８８アンモニア溶液を表し、溶媒系Ｂとはジクロロメタ
ン：メタノール：０．８８アンモニア溶液を表す。１Ｈ
‐ＮＭＲスペクトルはｄ６‐ジメチルスルホキシド中の
希釈溶液に関して２５０MHz で得られた。
る。すべての温度は℃である。薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）はシリカ上で行われた。ＴＬＣに関して用い
られる溶媒系Ａとはジクロロメタン：エタノール：０．
８８アンモニア溶液を表し、溶媒系Ｂとはジクロロメタ
ン：メタノール：０．８８アンモニア溶液を表す。１Ｈ
‐ＮＭＲスペクトルはｄ６‐ジメチルスルホキシド中の
希釈溶液に関して２５０MHz で得られた。
【００１６】中間体１ ５，６‐ジヒドロ‐４‐（２‐メチル‐２‐フェニルヒ
ドラジノ）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン １‐メチル‐１‐フェニルヒドラジン（２１．６ｇ）を
窒素下２０〜２５°で工業用変性アルコール（１００m
l）中２，４‐ピペリジンジオン（２０．０ｇ）の懸濁
液に加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。水
（３００ml）を加え、得られた懸濁液を濾過し、固体物
として標題化合物（３４．４ｇ）を得た。m.p.１８０．
５〜１８２°
ドラジノ）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン １‐メチル‐１‐フェニルヒドラジン（２１．６ｇ）を
窒素下２０〜２５°で工業用変性アルコール（１００m
l）中２，４‐ピペリジンジオン（２０．０ｇ）の懸濁
液に加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。水
（３００ml）を加え、得られた懸濁液を濾過し、固体物
として標題化合物（３４．４ｇ）を得た。m.p.１８０．
５〜１８２°
【００１７】中間体２ ５，６‐ジヒドロ‐４‐（２‐フェニルヒドラジノ）‐
２（１Ｈ）‐ピリジノン フェニルヒドラジン（１７．４ml）をエタノール（２０
０ml）中２，４‐ピペリジンジオン（２０ｇ）の攪拌懸
濁液に約２０°で１５分間かけて加えた。得られた懸濁
液をエタノール（８０ml）及び水（３００ml）で希釈
し、固体物を濾取して、標題化合物（２３．３１ｇ）を
得た。m.p.１６５〜１６８°
２（１Ｈ）‐ピリジノン フェニルヒドラジン（１７．４ml）をエタノール（２０
０ml）中２，４‐ピペリジンジオン（２０ｇ）の攪拌懸
濁液に約２０°で１５分間かけて加えた。得られた懸濁
液をエタノール（８０ml）及び水（３００ml）で希釈
し、固体物を濾取して、標題化合物（２３．３１ｇ）を
得た。m.p.１６５〜１６８°
【００１８】中間体３ ３‐ピペリジンカルボン酸，２，４‐ジオキソ‐，メチ
ルエステル，イオン（１‐），ナトリウム メタノール（１６ml）中Ｎ‐（３‐エトキシ‐１，３‐
ジオキソプロピル）‐β‐アラニン，メチルエステル
（１０．８ｇ）及び２１％w/w メタノール性ナトリウム
メトキシド（３２ml）の混合液を還流下で約３時間加熱
した。得られた懸濁液を約０°に冷却し、濾過し、固体
物として標題化合物（９．０ｇ）を得た。 １ Ｈ‐ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ2.38(2H,t),3.28(2H,t),3.
68(3H,s) ＩＲ（ヌジョール法）：3300,1660,1610cm-1
ルエステル，イオン（１‐），ナトリウム メタノール（１６ml）中Ｎ‐（３‐エトキシ‐１，３‐
ジオキソプロピル）‐β‐アラニン，メチルエステル
（１０．８ｇ）及び２１％w/w メタノール性ナトリウム
メトキシド（３２ml）の混合液を還流下で約３時間加熱
した。得られた懸濁液を約０°に冷却し、濾過し、固体
物として標題化合物（９．０ｇ）を得た。 １ Ｈ‐ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ2.38(2H,t),3.28(2H,t),3.
68(3H,s) ＩＲ（ヌジョール法）：3300,1660,1610cm-1
【００１９】中間体４ ５，６‐ジヒドロ‐４‐（２‐メチル‐２‐フェニルヒ
ドラジノ）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン 水（２４ml）及び２Ｍ水性塩酸（２６ml）中３‐ピペリ
ジンカルボン酸，２，４‐ジオキソ‐，メチルエステ
ル，イオン（１‐），ナトリウム（１０．０ｇ）の懸濁
液を還流下で３０分間加熱した。得られた混合液を約２
０°に冷却し、工業用変性アルコール（２５ml）で希釈
し、１‐メチル‐１‐フェニルヒドラジン硫酸（２：
１）（８．８ｇ）及び５Ｍ水性水酸化ナトリウム（１２
ml）で処理した。得られた懸濁液を水（２５ml）で希釈
し、約０°に冷却し、濾過し、標題化合物（９．１ｇ）
を得た。m.p.１８５°
ドラジノ）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン 水（２４ml）及び２Ｍ水性塩酸（２６ml）中３‐ピペリ
ジンカルボン酸，２，４‐ジオキソ‐，メチルエステ
ル，イオン（１‐），ナトリウム（１０．０ｇ）の懸濁
液を還流下で３０分間加熱した。得られた混合液を約２
０°に冷却し、工業用変性アルコール（２５ml）で希釈
し、１‐メチル‐１‐フェニルヒドラジン硫酸（２：
１）（８．８ｇ）及び５Ｍ水性水酸化ナトリウム（１２
ml）で処理した。得られた懸濁液を水（２５ml）で希釈
し、約０°に冷却し、濾過し、標題化合物（９．１ｇ）
を得た。m.p.１８５°
【００２０】中間体５ ５，６‐ジヒドロ‐４‐（２‐メチル‐２‐フェニルヒ
ドラジノ）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン 工業用変性アルコール及び水（１：１）（５０ml）並び
に５Ｍ水性塩酸（０．４ml）中３‐ピペリジンカルボン
酸，２，４‐ジオキソ‐，メチルエステル（１０．０
ｇ）の混合液を５０〜５５°で３０分間加熱し、しかる
後還流下で１．５時間加熱した。得られた混合液を室温
まで冷却し、１‐メチル‐１‐フェニルヒドラジン硫酸
（２：１）（９．９ｇ）及び５Ｍ水性水酸化ナトリウム
（１１．６ml）で処理した。水（５．５ml）を加え、更
に水（３３ml）を４５分間かけて徐々に追加した。得ら
れた固体物を濾取し、水（３×８ml）で洗浄し、真空下
４３°で乾燥させ、標題化合物（１０．７ｇ）を得た。
m.p.１８０〜１８１°
ドラジノ）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン 工業用変性アルコール及び水（１：１）（５０ml）並び
に５Ｍ水性塩酸（０．４ml）中３‐ピペリジンカルボン
酸，２，４‐ジオキソ‐，メチルエステル（１０．０
ｇ）の混合液を５０〜５５°で３０分間加熱し、しかる
後還流下で１．５時間加熱した。得られた混合液を室温
まで冷却し、１‐メチル‐１‐フェニルヒドラジン硫酸
（２：１）（９．９ｇ）及び５Ｍ水性水酸化ナトリウム
（１１．６ml）で処理した。水（５．５ml）を加え、更
に水（３３ml）を４５分間かけて徐々に追加した。得ら
れた固体物を濾取し、水（３×８ml）で洗浄し、真空下
４３°で乾燥させ、標題化合物（１０．７ｇ）を得た。
m.p.１８０〜１８１°
【００２１】例１ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐１Ｈ‐ピ
リド〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オン ５，６‐ジヒドロ‐４‐（２‐メチル‐２‐フェニルヒ
ドラジノ）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（３３７ｇ）を濃
硫酸（６７５ml）及び水（２３６ml）の攪拌混合液に１
３〜１５°で１．５時間かけて少しずつ加えた。混合液
を環境温度まで２時間かけて加温し、しかる後１３°に
冷却し、１０°で２Ｎ水酸化ナトリウム（６．０７Ｌ）
に滴下した。得られた懸濁液を８°に冷却し、濾過し
た。固体生成物を水（２Ｌ）しかる後エタノール（０．
８５Ｌ）で還流下摩砕し、標題化合物（２７０ｇ）を得
た。ＴＬＣ（系Ａ，１００：８：１）Ｒｆ０．４１１ Ｈ‐ＮＭＲ：δ3.04(2H,t),3.52(2H,dt),3.75(3H,s),
7.08(1H,br.t),7.20(2H,m),7.53(1H,dd),7.96(1H,dd)
リド〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オン ５，６‐ジヒドロ‐４‐（２‐メチル‐２‐フェニルヒ
ドラジノ）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（３３７ｇ）を濃
硫酸（６７５ml）及び水（２３６ml）の攪拌混合液に１
３〜１５°で１．５時間かけて少しずつ加えた。混合液
を環境温度まで２時間かけて加温し、しかる後１３°に
冷却し、１０°で２Ｎ水酸化ナトリウム（６．０７Ｌ）
に滴下した。得られた懸濁液を８°に冷却し、濾過し
た。固体生成物を水（２Ｌ）しかる後エタノール（０．
８５Ｌ）で還流下摩砕し、標題化合物（２７０ｇ）を得
た。ＴＬＣ（系Ａ，１００：８：１）Ｒｆ０．４１１ Ｈ‐ＮＭＲ：δ3.04(2H,t),3.52(2H,dt),3.75(3H,s),
7.08(1H,br.t),7.20(2H,m),7.53(1H,dd),7.96(1H,dd)
【００２２】例２ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐１Ｈ‐ピ
リド〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オン 氷酢酸（２００ml）中５，６‐ジヒドロ‐４‐（２‐メ
チル‐２‐フェニルヒドラジノ）‐２（１Ｈ）‐ピリジ
ノン（１００ｇ）の溶液を１０〜２０°で濃硫酸（２０
０ml）に滴下した。混合液を環境温度で１時間攪拌し、
しかる後１０°に冷却し、５°で２Ｎ水酸化ナトリウム
（１．８Ｌ）に徐々に加えた。得られた懸濁液を２°に
冷却し、濾過した。固体生成物を水（０．６Ｌ）しかる
後エタノール（２５０ml）で還流下摩砕し、標題化合物
（７２ｇ）を得た。m.p.２４０〜２４５°，ＴＬＣ（系
Ａ，１００：８：１）Ｒｆ０．４１
リド〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オン 氷酢酸（２００ml）中５，６‐ジヒドロ‐４‐（２‐メ
チル‐２‐フェニルヒドラジノ）‐２（１Ｈ）‐ピリジ
ノン（１００ｇ）の溶液を１０〜２０°で濃硫酸（２０
０ml）に滴下した。混合液を環境温度で１時間攪拌し、
しかる後１０°に冷却し、５°で２Ｎ水酸化ナトリウム
（１．８Ｌ）に徐々に加えた。得られた懸濁液を２°に
冷却し、濾過した。固体生成物を水（０．６Ｌ）しかる
後エタノール（２５０ml）で還流下摩砕し、標題化合物
（７２ｇ）を得た。m.p.２４０〜２４５°，ＴＬＣ（系
Ａ，１００：８：１）Ｒｆ０．４１
【００２３】例３ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド〔４，３
‐ｂ〕インドール‐１‐オン 酢酸（１６ml）中５，６‐ジヒドロ‐４‐（２‐フェニ
ルヒドラジノ）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（８．０ｇ）
の溶液を１０〜２０°で濃硫酸（１６ml）に３０分間か
けて加えた。反応混合液を２時間攪拌し、しかる後１５
〜２５°で２Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ml）に１０分
間かけて加えた。固体生成物を濾取し、水（５０ml）で
摩砕し、しかる後エタノール（２０ml）から再結晶化
し、真空下で乾燥させ、標題化合物（３．７９ｇ）を得
た。m.p.２５５°，ＴＬＣ（系Ｂ，１００：８：１）Ｒ
ｆ０．２
‐ｂ〕インドール‐１‐オン 酢酸（１６ml）中５，６‐ジヒドロ‐４‐（２‐フェニ
ルヒドラジノ）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（８．０ｇ）
の溶液を１０〜２０°で濃硫酸（１６ml）に３０分間か
けて加えた。反応混合液を２時間攪拌し、しかる後１５
〜２５°で２Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ml）に１０分
間かけて加えた。固体生成物を濾取し、水（５０ml）で
摩砕し、しかる後エタノール（２０ml）から再結晶化
し、真空下で乾燥させ、標題化合物（３．７９ｇ）を得
た。m.p.２５５°，ＴＬＣ（系Ｂ，１００：８：１）Ｒ
ｆ０．２
【００２４】例４ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド〔４，３
‐ｂ〕インドール‐１‐オン ５，６‐ジヒドロ‐４‐（２‐フェニルヒドラジノ）‐
２（１Ｈ）‐ピリジノン（５．０ｇ）を約２０°で濃硫
酸（１０ml）及び水（３．５ml）の混合液に１時間かけ
て少しずつ加え、得られた混合液を環境温度で１８時間
エージングした。次いで溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム
（９４ml）及びジクロロメタン（２０ml）の混合液に加
えた。固体生成物を濾取し、真空下４５°で乾燥させ、
標題化合物（２．９９ｇ）を得た。m.p.２５５°，ＴＬ
Ｃ（系Ｂ，１００：８：１）Ｒｆ０．２
‐ｂ〕インドール‐１‐オン ５，６‐ジヒドロ‐４‐（２‐フェニルヒドラジノ）‐
２（１Ｈ）‐ピリジノン（５．０ｇ）を約２０°で濃硫
酸（１０ml）及び水（３．５ml）の混合液に１時間かけ
て少しずつ加え、得られた混合液を環境温度で１８時間
エージングした。次いで溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム
（９４ml）及びジクロロメタン（２０ml）の混合液に加
えた。固体生成物を濾取し、真空下４５°で乾燥させ、
標題化合物（２．９９ｇ）を得た。m.p.２５５°，ＴＬ
Ｃ（系Ｂ，１００：８：１）Ｒｆ０．２
【００２５】例５ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐１Ｈ‐ピ
リド〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オン 硫酸ジメチル（２．２８ml）を約５０°で２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インド
ール‐１‐オン（３ｇ）、アセトン（１２ml）及び２０
％w/v 水性水酸化ナトリウム（９ml）の攪拌混合液に５
分間かけて加えた。混合液を還流下で１０分間加熱し
た。更に水酸化ナトリウム（６ml）を加え、混合液を還
流下で５分間加熱した。冷却すると固体が析出した。水
（１０ml）を加え、混合液を濾過した。固体物を水（２
×２０ml）で洗浄し、真空下４５°で乾燥させ、標題化
合物 （３．１６ｇ）を得た。この物質に関するＴＬＣデータ
は例１の生成物に関して得られたデータと一致した。 分析 実測値：Ｃ71.8；Ｈ6.2 ；Ｎ14.0 Ｃ12Ｈ12Ｎ２Ｏ 計算値：Ｃ72.0；Ｈ6.0 ；Ｎ14.0
リド〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オン 硫酸ジメチル（２．２８ml）を約５０°で２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インド
ール‐１‐オン（３ｇ）、アセトン（１２ml）及び２０
％w/v 水性水酸化ナトリウム（９ml）の攪拌混合液に５
分間かけて加えた。混合液を還流下で１０分間加熱し
た。更に水酸化ナトリウム（６ml）を加え、混合液を還
流下で５分間加熱した。冷却すると固体が析出した。水
（１０ml）を加え、混合液を濾過した。固体物を水（２
×２０ml）で洗浄し、真空下４５°で乾燥させ、標題化
合物 （３．１６ｇ）を得た。この物質に関するＴＬＣデータ
は例１の生成物に関して得られたデータと一致した。 分析 実測値：Ｃ71.8；Ｈ6.2 ；Ｎ14.0 Ｃ12Ｈ12Ｎ２Ｏ 計算値：Ｃ72.0；Ｈ6.0 ；Ｎ14.0
【００２６】例６ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐１Ｈ‐ピ
リド〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オン 氷酢酸（５００ml）中５，６‐ジヒドロ‐４‐（２‐メ
チル‐２‐フェニルヒドラジノ）‐２（１Ｈ）‐ピリジ
ノン（２５０ｇ）の溶液を０〜５°で濃硫酸（５００m
l）に約２時間かけて加えた。混合液を０〜５°で更に
１時間攪拌し、しかる後２０〜３０°で２Ｎ水性水酸化
ナトリウム（４．５Ｌ）に約３０分間かけて加えた。固
体生成物を濾過により単離し、水（４．５Ｌ）との置き
換えで洗浄し、エタノール（６２５ml）で還流下摩砕
し、標題化合物（１８５ｇ）を得た。m.p.２４０〜２４
４°，ＴＬＣ（系Ａ，１００：８：１）Ｒｆ０．４
リド〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オン 氷酢酸（５００ml）中５，６‐ジヒドロ‐４‐（２‐メ
チル‐２‐フェニルヒドラジノ）‐２（１Ｈ）‐ピリジ
ノン（２５０ｇ）の溶液を０〜５°で濃硫酸（５００m
l）に約２時間かけて加えた。混合液を０〜５°で更に
１時間攪拌し、しかる後２０〜３０°で２Ｎ水性水酸化
ナトリウム（４．５Ｌ）に約３０分間かけて加えた。固
体生成物を濾過により単離し、水（４．５Ｌ）との置き
換えで洗浄し、エタノール（６２５ml）で還流下摩砕
し、標題化合物（１８５ｇ）を得た。m.p.２４０〜２４
４°，ＴＬＣ（系Ａ，１００：８：１）Ｒｆ０．４
【００２７】例７ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐２‐
〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチ
ル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オ
ン Ｎ‐メチルピロリジノン（２５０ml）中２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐
ｂ〕インドール‐１‐オン（４９．９７ｇ）、ｐ‐トル
エンスルホン酸一水和物（９．５０ｇ）及び４‐ヒドロ
キシメチル‐５‐メチルイミダゾール塩酸塩（２０．２
５ｇ）の混合液を攪拌かつ１２５°に加熱した（１時
間）。次いで反応液を１２５〜１３０°で４．５時間加
熱したが、その際２回に分けて更に４‐ヒドロキシメチ
ル‐５‐メチルイミダゾール塩酸塩（１７．５１ｇ及び
６．８８ｇ）を追加した。反応混合液を冷却し、水（１
００ml）で希釈し、攪拌混合液を８％水性炭酸水素ナト
リウム（７５０ml）で徐々に処理した。得られた懸濁液
を氷浴中で１時間攪拌し、しかる後濾過して、固体物
（５７．６４ｇ）を得た。この固体物の一部（１１．０
９ｇ）をジクロロメタン（３０７ml）及びエタノール
（１６６ml）に溶解し、脱色炭と共に１０分間煮沸し、
しかる後濾過した。ジクロロメタンを混合液の温度が６
５°になるまで大気圧下で留去した。攪拌混合液を冷却
し、得られた沈澱物を濾取し、標題化合物（９．２８
ｇ）を得た。ＴＬＣ（系Ａ，５０：８：１）Ｒｆ０．５
５１ Ｈ‐ＮＭＲ：δ２．２０（３Ｈ，ｓ），３．０３（２
Ｈ，ｔ），３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，
ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｍ），
７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．９
９（１Ｈ，ｄ），１１．７６（１Ｈ，ｓ）
〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチ
ル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オ
ン Ｎ‐メチルピロリジノン（２５０ml）中２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐
ｂ〕インドール‐１‐オン（４９．９７ｇ）、ｐ‐トル
エンスルホン酸一水和物（９．５０ｇ）及び４‐ヒドロ
キシメチル‐５‐メチルイミダゾール塩酸塩（２０．２
５ｇ）の混合液を攪拌かつ１２５°に加熱した（１時
間）。次いで反応液を１２５〜１３０°で４．５時間加
熱したが、その際２回に分けて更に４‐ヒドロキシメチ
ル‐５‐メチルイミダゾール塩酸塩（１７．５１ｇ及び
６．８８ｇ）を追加した。反応混合液を冷却し、水（１
００ml）で希釈し、攪拌混合液を８％水性炭酸水素ナト
リウム（７５０ml）で徐々に処理した。得られた懸濁液
を氷浴中で１時間攪拌し、しかる後濾過して、固体物
（５７．６４ｇ）を得た。この固体物の一部（１１．０
９ｇ）をジクロロメタン（３０７ml）及びエタノール
（１６６ml）に溶解し、脱色炭と共に１０分間煮沸し、
しかる後濾過した。ジクロロメタンを混合液の温度が６
５°になるまで大気圧下で留去した。攪拌混合液を冷却
し、得られた沈澱物を濾取し、標題化合物（９．２８
ｇ）を得た。ＴＬＣ（系Ａ，５０：８：１）Ｒｆ０．５
５１ Ｈ‐ＮＭＲ：δ２．２０（３Ｈ，ｓ），３．０３（２
Ｈ，ｔ），３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，
ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｍ），
７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．９
９（１Ｈ，ｄ），１１．７６（１Ｈ，ｓ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 キース、ミルズ イギリス国ハートフォードシャー、ウエ アー、パーク、ロード（番地なし）、グ ラクソ、グループ、リサーチ、リミテッ ド内 (72)発明者 イアン、ハロルド、コーツ イギリス国ハートフォードシャー、ウエ アー、パーク、ロード（番地なし）、グ ラクソ、グループ、リサーチ、リミテッ ド内 (72)発明者 アレクサンダー、ウイリアム、オクスフ ォード イギリス国ハートフォードシャー、ウエ アー、パーク、ロード（番地なし）、グ ラクソ、グループ、リサーチ、リミテッ ド内 (72)発明者 ピーター、チャールズ、ノース イギリス国ハートフォードシャー、ウエ アー、パーク、ロード（番地なし）、グ ラクソ、グループ、リサーチ、リミテッ ド内 (56)参考文献 特開 平１−151578（ＪＰ，Ａ) ヨーロッパ特許出願公開第238411号明 細書 ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＯＲＧＡＮＩ Ｃ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｖｏｌ．35, Ｎｏ．３，（1970），ｐ．831−833 西独特許出願公開第1695644号明細書 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 102 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】下記式(I) の化合物： 【化１】 （上記式中Ｒは水素原子又はメチルもしくはエチル基を
表す）の製造法であって、 下記式(IV)の化合物： 【化２】 （上記式中Ｒは前記と同義である）を環化し、Ｒが水素
原子を表す式(I)の化合物が得られる場合にはＲがメチ
ル又はエチルである式(I)の化合物を得るために場合に
よりこの化合物をアルキル化することを含んでなる方法
であって、環化が８０〜１００％w/w 硫酸、１００％w/
w 硫酸及び氷酢酸の混合物、８５％オルトリン酸または
ヒドロカルビルスルホン酸の存在下で行われることを特
徴とする方法。 - 【請求項２】環化が硫酸および共溶媒の存在下で行われ
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】環化がメタンスルホン酸の存在下で行われ
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】８０〜１００％w/w 硫酸又は１００％w/w
硫酸及び氷酢酸の混合物の存在下０〜３０℃範囲の温度
で行われる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】式(IV)の化合物が２，４‐ピペリジンジオ
ンと式ＰｈＮＲＮＨ２（Ｒは水素原子又はメチルもしく
はエチル基である）又はその塩との反応で製造される、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項６】２，４‐ピペリジンジオンが、高められた
温度、酸性条件下で加水分解及び脱カルボキシル化によ
り下記式(V) の化合物又はそのアルカリ金属アルコキシ
ド(Va)： 【化３】 （上記式中Ｒ１は低級アルキル基を表す；Ｘはアルカリ
金属を表す）から製造される、請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】式(IV)の化合物が、高められた温度、酸性
条件下で式(V) 又は(Va)の化合物を処理し、続いて２，
４‐ピペリジンジオンを単離せずに得られた冷却溶液を
式ＰｈＮＲＮＨ２のフェニルヒドラジン又はその塩と反
応させることで直接製造される、請求項６に記載の方
法。 - 【請求項８】式(V) 又は(Va)の化合物がアルカリ金属ア
ルコキシドとの反応で下記式(VI)の化合物： 【化４】 （上記式中Ｒ２及びＲ３は各々独立して低級アルキル基
を表す）から製造される、請求項６又は７に記載の方
法。 - 【請求項９】Ｒがメチル基を表す式(I) の化合物の製造
に関する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１０】式(I) の化合物が後に下記基： 【化５】 を含む化合物の製造に用いられる、請求項１〜９のいず
れか一項に記載の方法。 - 【請求項１１】式(I) の化合物がイミダゾール誘導体と
反応させられる、請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１２】Ｒがメチルである式(I) の化合物が、
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐２‐
〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチ
ル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドール‐１‐オ
ンを製造するため、４‐ヒドロキシメチル‐５‐メチル
イミダゾール又はその塩と反応させられる、請求項１１
に記載の方法。
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1998
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Non-Patent Citations (3)
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| ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．３，（１９７０），ｐ．８３１−８３３ |
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