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Verfahren zur Herstellung substituierter 2,4-Dioxopiperidinverbindungen
und deren Derivate 3,3-Dialkyl-2,4-dioxopiperidinderivate sind sedativ und hypnotisch
wirkende Stoffe, welche als bekannte Wirkstoffe in den Arzneischutz eingegangen
sind.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung ristes nun, diese pharmakologisch
interessante Körperklasse durch ein variationsfähiges, technisches Syntheseverfahren
zu erweitern, wobei besonders in der 5-Stellung des Ringssystems chemisch und pharmakologisch
variierbare funktionelle Gruppen eingeführt werden.
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Die bekannten Syntheseverfahren beruhen auf dem Einsatz dialkylsubstituierter
Acetessigester als Ausgangsmaterial, die durch Alkylierung von Acetessigester zugänglich
sind. Die Dialkylierung des Acetessigesters ist zwar unter bestimmten Bedingungen
möglich, jedoch erleiden die Dialkylacetessigester als labile ß-Ketoester im alkoholisch-alkalischen
Medium o leicht eine Alkholyse unter Säurespaltung in Dialkylessigester und Essigester.
Diese Nebenreaktion von Anfang an auszuschalten und ferner auch verschiedene, beliebige
Substituenten in 1,3 und 5-Stellung einzuführen ist das Ziel folgenden neuen Syntheseverfahrens
Als leicht und in guten Ausbeuten erhältliche Zwischenprodukte boten sich bei der
Synthese Dialkylmalonester und ß-aubstituierte Aminopropionsäursester bzw. ß-Aminopropionnitrile
an. Hierbei war Jedoch ein schwerwiegendes Vorurteil zu überwinden, da es sich nach
0. Schnider (Festschrift Emil Barrel, 1936, Seite 202,205, Reinhardt AG, Basel)
als unmöglich erwiesen hatte, Dialkylmalonester mit Aminocrotonsäureester bzw. Malonester
mit ß-Aminobuttersäureestern zu Piperidindionderivaten umzusetzen.
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Um so überraschender und nicht zu erwarten ist daher der Befund,
daß die aus den Dialkylmalonesterhalbsäurechloriden mit ß-AmBnopropionsOureestern
oder ß-Aminopropionnitrilen erhätlichen substituierten Malonylamidoester bzw. Nitrilester
der allgemeinen Formel I sich in guten Ausbeuten zu den neuen Ringschlußprodukten
der allgemeinen Formel II
cyclisieren lassen0 Das Verfahren ist
technisch dadurch besonders interessant, daß man zur Herstellung der neuen Piperidindione
von den technisch sehr gut zugänglichen und in der Substitution beliebig varijerbaren
Malonestern ausgehen kann.
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Die Dialkylmalonester lassen sich in hohen Ausbeuten zur Halbestersäure
verseifen und in die zugehörigen Halbesterchloride überführen. Diese werden mit
den substituierten ß-Aminopropionsäureestern bzw. R-Aminopropionitrilen in Benzollösung
in Gegenwart von Triäthylenamin zu den Ausgangsprodukten der allgemeinen Formel
1 umgesetzte
| R COOCH R NaOH ,COOCH, Socl |
| 1 C/3 NaOH-> 1C/3 SOC1 |
| R2/s COOCH3 80 % iges Methanol RB \COLOR benzo9£' |
| 3 2 |
| R, + COOCH3 N(C,"5)2~ |
| C\ C ,zoP |
| cocl R3NH-CH,-CH,-A |
| 0 |
| II |
| B1. COOCH3 / C\ |
| H1 oCOOCH3 Ó=C gH~A |
| CH,-A C1H2-A R2/ C1H |
| - 0 |
| 0=0 OH2 N/ 2 |
| R3 |
| Formel I Formel II |
In den Formeln I und II ist A = CN oder -COOCH3 (entsprechend Propionitril
und Propionsäureester).
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Die ß-Aminopropionsäureester bzw. ß-Aminopropiontrile lassen sich
leicht und in hohen Ausbeuten durch Addition von Acrylsäureestern bzw. Acrylnitril
an Nonoamine-- erhalten:
Es wurde nun gefunden, daß sich die Ausgangsprodukte I in absolut alkoholischen
Lösungen in Gegenwart molarer Mengen Alkalialkoholat in hohen Ausbeuten zu den Ringschlußprodukten
II cyclisieren lassen.
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Die dabei erhaltenen 5-Carbonsäureester der substituierten 2, 4-Dioxopiperidinderivate
geben als cyclischeß-Ketoester stark rotblaue bis violettblaue Eisenchloridreaktion,
Einführung von Stickstoff als Amid- oder Hydrazidfunktion vertieft diese Farbreaktion
nach violettblau.
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Entgegen den sonst bekannten ß-Ketoestern zeigen diese cyclischen
Carbonesterderivate abnormes Verhalten. Sie sind sehr stabil, lassen sich nicht
ohne tiefergreifende Veränderung des Moleküls verseifen und auch nicht am C-Atom
5 alkylieren. Sie bilden schwerlösliche Li- und Ba-Salze und sind in wässrigenAlkalilaugen
löslich;
Die besondere Stabilität der neuen cyclischen Ketocarbonsäureester
des Piperidindionringsytems beruht wahrscheinlich auf einer Enolchelatkomplexbildung
unter Energiegewinn des sich dabei bildenden 2-Oxotetrahydropyridinringsystems mit
orthokondensierteni Chelat-6-Ringsystem, welches über eine fluktuierende Wasserstoffbrückenbindung
zu einem?L-Elektronensystem stabilisiert wird. Aus diesen theoretischen Erörterungen
dürfte sich das abnorme Verhalten der cyclischen ß-Ketoester erklären.
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Im Gegensatz zu diesen Eigenschaften der Ester reagieren die Nitrile
der neuen Verbindungen (in der allgem. Formel A = CN). Sie zeigen erst im alkalischen
Medium rote Eisenchloridreaktion, während sie in Lösung keinerlei Eisenchloridreaktion
zeigen,
erst nach dem Verseifen zum Amid tritt wieder blaurote Eisenchloridreaktion auf.
Als cyclische ß-Ketonitrile lassen sie sich am C-5 durch Diazomethan bzw.
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Dialkylsulfat alkylieren und außerdem lösen sich die Ketonitrile leicht
in wässriger Lauge.
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Die große Variationsmöglichkeit der neuen Verbindungen sei an den
folgenden Beispielen gezeigt.
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Die Hydrazide (Formel III) der neuen Piperidin(2,4)-dion-5-carbonester
lassen sich durch säurekatalysierten Ringschluß unter Wasserabspaltung in neue orthokondensierte
Pyrazolonopiperidione (Formel IV) überführen,
Während die Verbindungen (III) noch amphoter in Säuren und Alkalien löslich sind,
sind die Reaktionsprodukte (1V) nur noch in wässrigen Alkali löslich. Die Verbindungen
(III) geben als ß-Ketoesterhydrazide noch eine violettblaue Eisenchloridreaktion,
während die Verbindungen (IV) als Pyrazolonderivate oriangerote Färbung mit Eisenchlorid
geben.
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Die sauren Verbindungen (IV) lassen sich mit ätherischer Diazomethanlösung
oder mit Dialkylsulfat im alkalischem Medium alkylieren und geben dann weder im
Alkalischen noch im Sauren lösliche N-Alkylderivate.
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Die Piperidin (2,4)-dion-5-nitrile besitzen in 5-Stellung ein CH-acides
Kohlenstoffatom, das auf folgende Reaktionen anspricht : 1.) Alkylierbarkeit mit
Diazomethan und Dialkylsulfaten.
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2.) Mannichkondensation mit Formaldehyd und Aminen.
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3.) Die Nitrilgruppe läßt sich zur Amidgruppe verseifen, wobei
wieder
die blauviolette Eisenchloridreaktion der ß-Ketoverbindungen auftritt.
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4.) Partielle Reduktio + u Iminen, welche auch die Eisenchloridreaktion
geben0 5.) Durchhydrierung der Nitrilgruppe zur Methylgruppe zu 5-Methylpiperidin
(2,4-dionen, die keine Eisenchloridreaktion mehr geben.
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6.) Es wurde ferner gefunden, daß sich die am Stickstoff benzylierten
5-Carbonester und 5-Nitrilderivate der neuen Piperidindionverbindungen mit Hilfe
der Birchreduktion im flüssigen Ammoniak in sehr guten Ausbeuten zu den am Stickstoff
unsubstituierten Piperidindionderivaten entbenzylieren lassen.
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Die genannten Reaktionen seien anhand des folgenden Formelbildes
veranschaulicht:
Die genannten Reaktionen seien anhand des folgenden
Formelbildes veranschaulicht.
| o a |
| 0 D ;/t s ii |
| t'} V |
| £ ? 46J2 S q |
| giSC4J t L;rH/1*-I( P/ |
| pz X \kri7 kxj > |
| v |
| C I |
| Pt i 1 |
| ? *S 1 Fsii3 FO |
| 1 j |
| f) Q;?!N/./' r -P?C(WÄ'n |
| 3 sol |
| 0¼ 0 |
| /4. |
| R,.Blo |
| 0,7 |
| 'R3 |
| ßil rX Cl r bt j75 |
| / i\i1I f /t- Ij i; |
| c, Ä\1i? |
| ii |
| ' |
| tt j! /\ \y FLl'! .17)ÄL4' r;>11 |
| c-iS |
| 3 |
Die nach dem neuen Verfahren erhaltenen Reaktionsprodukte dienen
als wertvolle Pharmazeutika (Sedativa, Hypnotika etc.) und als Zwischenprodukte
zur Synthese neuer, interessanter, pharmakologisch wirksamer Verbindungen.
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Die Erfindung wird nun anhand der Beispiele näher beschrieben: Beispiel
1 1-Benzyl-2,4-dioxo-3,3-diäthyl-5-carbosymethyl-pip eridin. a) Allgemeines Herstellungsverfahren
der Dialkylmalonesteramide der N-substituierten #-Alaninester. (Allgemeine Formel
I mit A-COOCH3) #-[-N-Benzyl-N-(α,α-diäthylcarboxymethylmalonyl)amino]
--propion-säuremethylester.
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Zur Lösung von 194 g (iMol) ß-Benzylaminopropionsäuremethylester
in 5oo ml absolutem Benzol und 101 g Tritäthylamin läßt man unter Kühlung und Rühren
193 g Diäthylmalonsäuremonomethylesterchlorid, gelöst in2oo ml Benzol, zutropfen.
Nach beendigter Zugabe rührt man noch 2,5 Stunden unter schwachem Rückfluß auf dem
Wasserbad. Nach dem Abkühlen des Ansatzes wird die Benzollösung mit Wasser versetzt,
die wässrige Lösung auf pH=4 gebraaht und im Scheidetrichter durchgeschüttelt. Nach
Abtrennen der wässrigen Phase wäscht man die Benzollösung mit gesättigter Kochsalzlösung
und'trocknet über Natriumsulfat.
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Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingeengt und im Olpumpenvakuum
destilliert*
Kp0,2 mm = 177 bis 183°C Ausbeute: 335 g (96%d.Th.)
Das eingeengte Rohprodukt kann auch ohne weitere Reinigung durch Destillation zur
Ringschlußreaktion eingesetzt werden. b) Ringschluß zu 1-Benzyl-2,4-dioxo-3,3-diäthyl-5-carboxymethyl-piperidin:
13,8 g Natrium werden in 500 ml absolutem Methanol gelöst und mit 209,4 g (o,6 Mol)
des nach Beispiel 1 a hergestellten Diesters versetzt Dann wird 1,5 Stunden unter
Rückfluß gerührt, und anschließend destilliert man 200 ml Methanol ab. Der Rest
des Lösungsmittels wird am Rotationsverdampfer im Vakuum abgezogen. Danach wird
der Rückstand in Wasser gelöst, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Ringschlußprodukt
mit Äther ausgeschüttelt. Man wäscht die ätherische Lösung wird mit gesättigter
Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und zieht das Lösungsmittel im Vakuum
ab.
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Es bleibt ein kristalliner Rückstand zurück, der aus Methanol umkristallisiert
wird.
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Ausbeute: 164 g (86,2 % d.Th.) Fp=93 bis 940 Das Reaktionsprodukt
gibt als cyclischer ß-Ketoester in ethanollösung mit methanolischer Eisenchloridlösung
eine rotblaue Farbreaktion. Die kristalline Verbindung löst sich leicht in wässrig-alkalischer
Lösung mit Bariumhydroxydlösung oder Lithiumhydroxydlösung entstehen schwerlösliche
Ba- bzw. Li-Salze.
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Nach der oben angegebenen Arbeitsweise wurden noch folgende, am Stickstoff
substituierte Diester gemäß Formel I und Piperidin (2,4)-dion-5-carbonsäureester
gemäß Formel II hergestellt. (Formelschema 1, Tabelle 1) Formelschema 1
Tabelle l
| Beispiel R Kp/mm Ausbeute I Ausbeute II Fp/Kp/mm Farb- |
| Nr. reakt- |
| ion |
| FeOl |
| 2 CH3- 135-138°/ 79% 67% 115-117°/ |
| 0,5 mm 0,4 mm rot- |
| hlau |
| 3 C2H5- 125-130°/ 67 % 60 % 120-125°/ |
| 0,2 mm 0,2 mm " |
| 4 i-C3H7- 150-155°/ |
| 0,25 mm 81,8 % 92,6% 143-147° blau- |
| 1 mm violett |
| 5 n-C4-H9- 146-148°/ 78,8% 88,5% 167-170°/ |
| 0,15 mm |
| 6 C6H11- 186-188°/ 94 % 81 % 90-91% blau- |
| Cyclo- 0,5 mm rot |
| hexyl |
Beispiele7 bis 11: Allgemeine Herstellungsvorschrift für N-substituierte
2,4-Dioxo-5-cyanopiperidine. (Formelschema 2, Tabelle 2) a) Die Ausgangsprodukte
der Formel I, nämlich- die Nitrile ester (A=-CN) werden analog Beispiel l a durch
Veresterung eines N-substituierten ß-Aminopropionnitrils mit einem Malonhalbesterchlorid
oder einem cyclischen i,i-Dicarbonhalbesterchlorid in Benzollösung in Gegenwart
von Triäthylamin her gestellt. b) Die Ringschlußprodukte der Formel II erhält man,
indem man pro Mol-Ansatz lg-Atom Natrium, gelöst in 1 1 absolutem Methanol, vorlegt,
1 Mol Ausgangsnitrilester der Formel I einträgt und 2 Stunden unter Rückfluß rührt.
Danach werden 500 bis 700 ml Methanol unter Rühren abdestilliert, und der Rest Lösungsmittel
wird im Vakuum am Rotationsverdampfer verdampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst,
und die wässrigalkalische Lösung der Verbindung der Formel II rührt man unter Kühlung
und Zugabe von zerkleinertem Eis mit einem Schnellrührer (TurraX), wobei mit verdünnter
Salzsäure auf pH=3 bis 4 angesäuert wird. Hierbei fallen die 5-Gyanopiperidindione
(2,4) in hohen Ausbeuten kristallin an. Zur Reinigung werden die Rohprodukte abgesaugt,
mit Wasser neutral gewaschen und aus Methanol unter Zugabe von Ather/Petroläther
umkristallisiert.
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Die 5-Cyanopiperidindione geben in methanolischer Lösung mit methanolischer
Eisenchloridlösung nach Zugabe von wenig Alkalilauge eine rote Itrbreaktion. Als
CH-acide
ß-Ketonitrile sind sie in alkalisch-wässrigem Medium löslich.
| Formelschema 2 0 |
| II |
| OH C |
| C2H/COOCH3 C2H5/C OH-ON |
| 71/ OH2-CN O1H |
| I 1 2 |
| o 2 |
| R |
| R |
| I II |
Tabelle 2
| Beispiel R Kp/mm Ausbeute I Fp II Ausbeute II |
| Nr. |
| 7 C6H5.CH2- 208-209°/ 98 % 129-130° 74,5% |
| 0,5-0,6 mm |
| 8 C6H11- 162-165°/ |
| Cyclo- 0,15 mm 97,8 % 174-175° 94% |
| hexyl |
| 9 i-C3H7- 145-147°/ 92 % 191-192° 80% |
| 0,5 mm |
| 10 CH3 - 132-134°/ 98 % 120-122° 84,6% |
| 0,3 mm |
| 11 C2H5- 148-150°/ 95 % 136-138° 85,6% |
| 0,3mm |
Beispiele 12 bis 13 Diese Beispiele zeigen in 3-Stellung spirocyclisch
und einfach substituierte 2 ,4-Dioxo-5-cyanopiperidine.
| Formelschema 9 |
| 0 |
| II |
| R COOCH3 R 0 |
| 3 CH2-ON \H-ON |
| CH,-CN |
| OH c |
| R R |
| I II |
| B=Benzyl- |
Tabelle 3
| Beispiel R, R2 Ausbeute I Ausbeute II Fp II |
| . ~.. |
| 12 02H5- H- 88,2 2 ß 94 ß 152-153° |
| 12 |
| 13 7H2--CH2\ 98,4 % 85,2 ß (erweicht |
| OH2- -CH2/ bei 126) |
Beispiele 14 und 15 Diese Beispiele zeigen substituierte 2,4-Dioxopiperidin-5--carbonsäurehydrazide
der allgemeinen Formel II und hieraus durch säurekatalysierten Ringschluß erhältliche
bicyclische Pyrazolonderivate der Formel III.
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Allgemeines Herstellungsverfahren: 10 g# N-substituiertes 2,4-Dioxo-3,
3-diäthyl-5-carbomethoxypiperidin (I) werden in 50 ml 80 % igem Hydrazinhydrat am
Magnetrührer solange zum Sieden erhitzt, bis alles in Lösung gegangen ist. Dann
wird filtriert und unter Kühlung mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, wobei das
Hydrazid auskristallisiert. Dieses wird abgesaugt und im Vakuum bei 50 bis so getrocknet.
8 g Säurehydrazid (II) werden in 30 ml 2n Schwefelsäure aufgekocht. Beim Abkühlen
scheiden sich Kristalle ab, die abgesaugt werden. Zur Reinigung wird das Ring schlußprodukt
III in verdünnter Natronlauge gelöst und mit verdünnter Salzsäure neutralisiert,
wobei die Verbindung der Formel III rein, kristallin anfällt.
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Die cyclischen Ketosäurehydrazide II geben in methanolischer Lösung
mit Eisenchloridlösung violettblaue Farbreaktionn, während die Pyrazolonderivate
III mit Eisenchloridlösung eine orangerote Farbreaktion geben.
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Formelschema 4
Tabelle 4
| Beispiel R Ausbeute II Fp II Ausbeute III Fp III |
| Nr. |
| 14 C6H5.CH2- 88% 146-146° 99,4 % 266-267° |
| (Zers.) |
| 15 C6Hl1 80 5 166-168° 95,6 % 278-279° |
| (Zers.) |
Beispiel 16 bis 18: Umwandlung der 5-Cyanopiperidindione in 5-Carboxamidderivate.
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Allgemeines Herstellungsverfahren: 0,05 Mol Mol der 5-Cyanoverbindung
I werden in 15 ml Eisessig und 15 ml konz. Schwefelsäure und 3 ml Wasser unter Rühren
gelöst und 3 Stunden bei 80 bis 900 gerührt. Danach wird in 200 ml Eiswasser eingerührt,
wobei das 5-Carboxamidderivatausfällt. Zur Reinigung wird dieses in verdünnter Natronlauge
gelöst, gekohlt, filtriert und zur klaren Lösung unter Rühren mit verdünnter Salzsäure
auf pH= 3 bis 4 angesäuert, wobei das Produkt kristallin anfällt. Nach Umkristallisieren
aus heißem Methanol unter Zugabe von Äther oder Petroläther bis zur Trübung erhält
man farblose Nadeln.
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Die Carboxamide der Formel II geben in Methanollösung mit methanolischer
Eisenchloridlösung eine besonders intensiv blauviolette Farbreaktion im Gegensatz
zu den 5-Cyanoverbindungen I, die im schwach alkalischen Medium nur eine rote Eisenchloridreaktion
zeigen.
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Formelschema 5
Tabelle 5
| Beispiel R Ausbeute II Fp II |
| 16 C6H5.CH2- 86,3 % 146-147° (Zers.) |
| 17 C6H11- 90,5 % 225-227° (Zers.) |
| 18 i-C3H7- 94,4 % 235-237° (Zers.) |
Beispiel 19: 1-Isopropyl-2,4-dioxy-3,3-diäthyl-5-tert-butylcarboxamidopiperidin.
(Ritterreaktion) 23,6 g (0,2 Mol) 1-Isopropyl-2,4-dioxo-3,3-diäthyl-5-cyanopiperidin
werden in 50 ml Eisessig suspendiert, 8 g tert. Butanol zugegeben und unter Rühren
10,1 g konz. Schwefelsäure so zugetropft, daß die Innentemperatur nicht über 40°
ansteigt. Nach beendigter Zugabe wird noch 3 Stunden bei 400 gerührt, wobei die
Suspension in Lösung geht und vollkommen homogen wird. Nach beendigter Reaktion
wird das Heaktionsgemisch in 300 ml Eiswasser gegossen,
wobei das
tert.-Butylamidderivat kristallin anfällt. Es wird zur Reinigung aus Methanol unter
Zugabe von Äther/Petroläther bis zur Trübung umkristallisiert.
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Fp = 159 bis 1620 (Zers.), beginnt bei 1499 zu sublimieren.
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Ausbeute: 30 g (96,8 ß d.Th.) Beispiele 20 bis 22 Allgemeines Beispiel
für die Entbenzylierung N-benzylsubstituierter 2, 4-Dioxopiperidin-5-carbonester
und 5-Nitrile.-(Birchreduktion) 0,5 Mol eines 5-Carbonesters oder Nitrils gemäß
Formel I (A= OOOCH -CN) werden in 1 1 flüssigem Ammoniak unter Rühren gelöst, Man
setzt sodann etwas mehr als 1 g Atom Natrium in kleinen Portionen zu, wobei man
bei jeder Zugabe die Auflösung des Metalls und die Entfärbung der Lösung abwartet.
Gegen Ende der Reduktion schlägt die Farbe der Lösung über orange, grün nach dunkelblau
um. Sobald die dunkelblaue Farbe bestehen bleibt, wird die Lösung unter langsamem
Zutropfen von 200 ml Methanol zersetzt und man dampft den Rest Ammoniak ab. Nach
Einengen der Lösung im Rotationsverdampfer wird der Rückstand entweder in methanolischer
Lösung mit methanolischer Salzsäure neutralisiert, vom Kochsalz abfiltriert und
die methanolische Lösung eingeengt, oder man nimmt den Eindampfrückstand in Wasser
auf, kohlt, filirert und fällt das Entbenzylierungsprodukt durch Ansäuern mit verdünnter
Salzsäure aus. Die Entbenzylierungsprodukte fallen in hoher Ausbeute an.
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Formelschema 6
Tabelle 6
| Beispiel R1 R A: Ausbeute II Fp II |
| 20 a2H5 C2H5-COOCH3 82, 3 % 184-186° |
| Nr, |
| ~. |
| 20 C2H5- C2Rg-COOCH3 82,3 i84-1860 |
| -CH2----CH2/-CN 98,3 3 j | 145-146 |
Beispiele 23 bis 27 Diese Beispiele zeigen die Hydrierung von 5-Cyanopiperidindionen
zu 5-Methyl-piperidindionen. o,o5 Mol 5-Cyanoverbindung gemäß Formel I werden in
250 ml Methanol gelöst und mit Ranwey-Nickelkatalysator bei ioo atü Wasserstoffdruck
und 120 bis 1250 bis zur Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff hydriert. Die vom Katalysator
abfiltrierte Lösung wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand im
Vakuum destilliert bzw. aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
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Formelschema 7
Tabelle 7
| jlllllll-CI1-llL- - 1 |
| Beispiel B1 R R, Ausbeute I Kp/mm Fp II |
| -... |
| 23CzHg- C2Hg- go,z P 145-118"/ fiz-JrcO |
| ~. |
| 24 C2H- CiH,- CgH11 96,4 157-1600/ 44-4jO |
| 0,6mm |
| 25 C2H5-C2H5-3 7 97, 8 % 116-118°/17, 5-18° |
| 23 CZHfi' C2H- i-C3H7 97,8 216-1180/ 17,3-280 |
| 26 0 H - 0 H - -H 9o,4 56 141-142°/75-76° |
| 25 25 o,6 mm |
| 27 OH2--CH2\ |
| 136 5- |
| CH2--CH28-H 92, 5 % 1337605~ |
+ Das spirocyclische Produkt sublimiert im Vakuum Beispiele 28 bis 29 Diese Beispiele
zeigen die partielle Hydrierung der 5--Cyanopiperidindione (I) zu den entsprechenden
5-Methyleniminopiperidindionen (II).
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Allgemeines Beispiel: 0,3 Mol 5-Cyanopiperidindion (I) werden in 250
ml Wasser unter Zugabe von etwas konz. Ammoniak in Lösung gebracht und mit Raney-Nickel
bei 100 atü Wasserstoffdruck und 5o bis 600 bis zur Aufnahme von 0,3 Mol Wasserstoff
hydriert. Die Wasserstoffaufnahme geht bei 50 bis 60° schnell vonstatten0 Nach dem
Abfiltrieren vom Katalysator wird die Lösung im Vakuum eingeengt und das Reaktionsprodukt
aus Methanol/Åther umkristallisiert.
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Die Methanollösungen der 5-Aminomethylen-bzw. den hierzu mesomeren
5-Methyleniminverbindungen geben mit methanolischer Sisenchloridlösung eine grünblaue
Farbreaktion, welche in tiefdunkelblau übergeht. Nach dem Erwärmen der salzsauren
Lösungen geben die Verbindungen mit Eisenchlorid eine kirschrote Farbreaktion.
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Formelschema
Tabelle 8
| Beispiel R Ausbeute II Fp II- FeCl3-Reaktion |
| Nr. |
| 28 C6H5.CH2 93% 142-143°(Zers.) dunkelblaugrün |
| 29 H 95,5 % 157-1590(Zers.) tiefdunkelblau |
Beispiele 30 bis 32 Mannichkondensation der 5-Cyanopiperidindione
Allgemeines Beispiel: (0,05 Mol) 435 g Morpholin werden in 20 ml Methanol gelöst,
worauf man 4 ml Formalinlösung unter Rühren zugibt. Dann wird diese Lösung zur Suspension
von 0,05 Mol des entsprechenden 5-Cyanopiperidindions in 20 ml Methanol gegeben
und 2 bis 3 Stunden mit dem Magentrührer bei 20 bis 30° gerührt. Hierbei geht suspendiertes
Produkt gemäß Formel I vollständig in Lösung. Nach beendigter Reaktion wird am Rotationsverdampfer
zur Trockne eingeengt (30 bis 400 Wasserbad). Dann nimmt den man/zunachst noch amorphen
Kristallbrei in Äther auf und bringt ihn unter Zugabe von wenig Methanol in Lösung,
filtriert ab und kristallisiert auf Eis aus. Die Verbindungen II fallen in Prismen
und Nadel kristallin an.
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Die Basen II sind beständig. Will man jedoch hieraus zf die zugehörigen
Hydrochloride herstellen, so zerfallen die Verbindungen wieder in die Ausgangskomponenten.
| Formelschema 9 9 |
| C2H5 /0 pli--8 OH2- |
| 2 F C CH20/CH30H (2H5\ Cw |
| °o\1i/HNCO \ N/ |
| R R |
| 1 -11 |
Tabelle 9
| Beispiel R Ausbeute II Fp II |
| Nr. |
| 30 C6H5.CH2- 91,4 % 89-90° |
| 30 C6H11- 98,7 % 105-106° |
| 32 i-C3H7- 83,6% 81-83° |
Patentansprüche