SK77893A3 - Process for preparing imidazopyridines - Google Patents

Process for preparing imidazopyridines Download PDF

Info

Publication number
SK77893A3
SK77893A3 SK778-93A SK77893A SK77893A3 SK 77893 A3 SK77893 A3 SK 77893A3 SK 77893 A SK77893 A SK 77893A SK 77893 A3 SK77893 A3 SK 77893A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
chloro
amino
compound
methyl
pyridine
Prior art date
Application number
SK778-93A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Mederski
Heinz-Hermann Bokel
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK77893A3 publication Critical patent/SK77893A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Spôsob výroby imidazopyridínov
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby imidazopyridínov.
Doterajší stav techniky
Imidazopyridíny všeobecného vzorca I
(I) kde
R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, blokujú pôsobenie angiotenzínu II a môžu sa preto používať ako účinné zložky liečiv, ktoré slúžia najmä na znižovanie krvného tlaku. Ďalej sa hodia ako medziprodukty na výrobu iných účinných zložiek pre liečivá.
Zvyšok R má prednostne priamy reťazoc a znamená prednostne butyl, ďalej propyl, ale tiež metyl, etyl, pentyl, hexyl, izopropyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl, 1-, 2- alebo 3-metylbutyl, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropyl, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentyl, 1- alebo 2-etylbutyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutyl, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropyl.
Konverzia 3,4-diaminopyridínu (II) na 2-R-imidazo [4,5-cjpyridin sa obyčajne vykonáva reakciou s kyselinou všeobecného vzorca RCOOH, kde R má hore uvedený význam, za prítomnosti polyfosforečnej kyseliny alebo trichlorid-oxidu fosforečného (POC13) pri relatívne vysokej teplote. Ked sa napríklad necháva reagovať zlúčenina II s kyselinou Valérovou za prítomnosti polyfosforečnej kyseliny pri 100 až 180 °C, získa sa, pri súčasnej hydrolýze atómu chlóru, 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-l (alebo 3)H-imidazo[4,5-c] pyridín, ako hlavný produkt. Táto zlúčenina má nevýhodu v tom, že pri alkylácii 4'-brómmetyl-2-kyanobifenylom V vzniká zmes produktov.
Úlohou tohto vynálezu je vyhnúť sa nevýhode obyčajne známych postupov a vyvinúť spôsob, pri ktorom by bolo možné v libovolnom stupni vykonať alkyláciu zlúčeninou V, selektívne na požadovanom mieste.
Podstata vynálezu
Táto úloha bola vyriešená vývojom nového spôsobu výroby imidazopyridínov všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa 3,4-diamino-2-chlórpyridín (II) premení reakciou s anhydridom kyseliny všeobecného vzorca III
RC0-0-C0R' (III) kde R má hore uvedený význam a R' má rovnaký význam ako R alebo predstavuje iný alifatický alebo aromatický zvyšok, na 4-amino-2-chlór-3-R-CO-aminopyridín (IV), zlúčenina IV sa premení reakciou s 4'-brómmetyl-2-kyanobifenylom (V), za prítomnosti alkoxidu alkalického kovu v inertnom rozpúšťadle na 4-amino-2-chlór-3-R-CO-[N-(2 '-kyanobifenylyl-4-metyl )aminoJpyridín (VI) a na zlúčeninu VI sa pôsobí silnou kyselinou, pričom ako medziprodukt vznikne 2-R-4-chlór-3-(2 ' kyanobifenylyl-4-metyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin (VII).
Zvyšok R' má prednostne rovnaký význam, ako R; v tomto prípade predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca III anhydridy kyselín odvodené vždy od jedinej kyseliny. Zvyšok R' môže však tiež znamenať iný alifatický alebo aromatický zvyšok a v tomto prípade predstavuje zlúčenina všeobecného vzorca III zmesový anhydrid kyseliny. V tomto prípade predstavuje R' prednostne alifatický alebo aromatický uhľovodíkový zvyšok, obsahujúci vždy až do 10 atómov uhlíka, napríklad alkyl, najmä rozvetvený alkyl, ako terc.butyl, alebo nesubstituovaný alebo 1 až 5 nižšími alkylskupinami, najmä metylskupinami, substituovaný fenyl, ako 3,5dimetylfenyl alebo 2,4,6-trimetylfenyl.
Keď sa totiž zlúčenina II nechá reagovať s anhydridom kyseliny III, získa sa vo vysokom výťažku a selektívne zlúčenina IV. Pritom sa prednostne pracuje za pomerne miernych podmienok za prítomnosti inertného rozpúšťadla, pri teplote v rozmedzí od 0 do 100 °C, najmä od 10 do 50 °C, pričom sa používa vypočítané množstvo zlúčeniny III, teda žiadny nadbytok. Ako rozpúšťadlo sa môže použiť napríklad éter, ako je tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán.
Reakcia zlúčeniny IV so zlúčeninou V (táto zlúčenina je známa z EP 253 310, príklad 89) úspešne prebieha, spôsobom podľa vynálezu, v inertnom rozpúšťadle, prednostne v polárnom rozpúšťadle, napríklad amide, ako je dimetylformamid, alebo laktáme, ako je N-metylpyrolidón (NMP), za prítomnosti bázy, prednostne alkoxidu alkalického kovu, ako je terc.butoxid draselný, ale tiež metoxid alebo etoxid sodný alebo draselný.
Prednostne sa pracuje pri teplotách v rozmedzí od 0 do 50 °C, najmä od 10 do 20 °C, pričom sa najprv zlúčenina IV deprotónizuje pomocou alkoxidu a potom sa k nej prikvapká roztok zlúčeniny V. Za týchto podmienok sa prekvapivo získa selektívne, ako hlavný produkt, zlúčenina VI a ako vedľajší produkt zlúčenina VII, ktorá zo zlúčeniny VI vzniká po odštiepení vody.
Na získanú zlúčeninu VI (alebo VII alebo zmes zlúčenín VI a VII) sa potom pôsobí silnou kyselinou, prednostne silnou minerálnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, prednostne za prítomnosti prídavného inertného rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad zmesi vody a N-metylpyrolidónu, účelne pri teplote 0 až 110 °C, prednostne 100 až 110 °C. Pritom sa zlúčenina VI cyklizuje na zlúčeninu VII a okrem toho sa atóm chlóru hydrolyticky odštiepi.
Dá sa tiež spojiť niekoľko stupňov do jednorázového postupu tak, že sa neizolujú medziprodukty. V jednom stupni sa dá s úspechom vykonávať najmä reakcia zlúčeniny IV so zlúčeninou V, za vzniku zlúčeniny VI, poprípade VII a následujúce odštiepovanie atómu chlóru, pričom zlúčeniny VI a VII sa neizolujú.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch predvedenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady predvedenia vynálezu
Príklad 1
a) 186 g anhydridu Valérovej kyseliny sa prikvapká k roztoku 143,5 g 3,4-diamino-2-chlórpyridínu v 1350 ml tetra- hydrofuránu a vzniknutá zmes sa 16 hodín mieša pri 20 °C. Pridá sa 1 1 nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 340 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa extrahuje etylacetátom, vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa 4-amino-2-chlór-3-valéramidopyridín (IVa ) s teplotou topenia 163 °C.
b) Roztok 36,8 g terc.butoxidu draselného v 100 ml NMP sa za miešania pri 10 až 15 °C pridá po kvapkách k roztoku 64,9 g zlúčeniny IVa v 300 ml NMP. Po ďalšom polhodinovom miešaní sa prikvapká 85,2 g zlúčeniny V v 300 ml NMP pri 10 až 15 °C. Po ďalšom 16 hodinovom miešaní sa reakčná zmes spracuje etylacetátom a nasýteným roztokom chloridu sodného. Surový produkt sa nechá vykryštalizoval: zo zmesi etylacetátu a terc.butylmetyléteru. Získa sa 40 g 4-amino-2-chlór-3~N-( 2' -kyanobifenylyl-4-metyl)valéramidopyridínu (Vla) s teplotou topenia 144 °C. Z materského lúhu sa môže získať prekryštalizáciou ešte 13,7 g 2-butyl-4-chlór-3-(2'kyanobifenylyl-4-metyl)-3H-imidazo [ 4.5-c]pyridínu (Vila) s teplotou topenia 133,5 °C.
c) Zmes 43,1 g zlúčeniny Vla, 36,2 g zlúčeniny Vila, 2000 ml 15% kyseliny chlorovodíkovej a 1200 ml NMP sa 48 hodín mieša pri 105 °C. Zmes sa ochladí, jej pH sa nastaví hydroxidom sodným na 9 a extrahuje sa etylacetátom. Po filtrácii, premytí vodou a vysušení síranom sodným sa získa 64 g 2-butyl-3-(2'-kyanobifenylyl-4-metyl) -4,5-dihydro-4-oxo-3H-imidazo- [ 4,5-c ]pyridínu (la) s teplotou topenia 165 °C.
Príklad 2
227,7 g zlúčeniny IVa sa pri 5 °C rozpustí pod dusíkovou atmosférou v 1000 ml N-metylpyrolidónu (NMP) a k vzniknutému roztoku sa pri 5 až 10 °C za miešania prikvapká roztok 129,2 g terc.butoxidu draselného v 400 ml NMP. Zmes sa 1 hodinu mieša a potóm sa k nej pri 5 až 10 °C prikvapká roztok 299,4 g zlúčeniny V v 750 ml NMP. Po 5 hodinovom miešaní pri 20 °C sa k zmesi pridá 3100 ml 18% kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutá zmes sa 4 0 hodín zahrieva na 105 °C. Potom sa zmes ochladí na 80 °C a prikvapká sa k nej 3 700 ml 16% hydroxidu sodného. Po ochladení, filtrácii, premytí vodou a kryštalizácii sa zo zmesi etanolu a vody (1:1) získa 316 g zlúčeniny la s teplotou topenia 165 °C.

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Spôsob výroby imidazopyridínov všeobecného vzorca I, kde
    - R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa 3,4-diamino-2chlórpyridín (II) premení reakciou s anhydridom kyseliny všeobecného vzorca III
    RCO-O-COR' (III) kde R má hore uvedený význam a R' má rovnaký význam ako R alebo predstavuje iný alifatický alebo aromatický zvyšok, na 4-amino-2-chlór-3-R-CO-aminopyridín (IV), zlúčenina IV sa premení reakciou s 4 '-brómmetyl-2-kyanobifenylom (V), za prítomnosti alkoxidu alkalického kovu v inertnom rozpúšťadle na 4-amino-2-chlór-3-R-CO-[N-( 2'-kyanobifenylyl4-metyl)amino]pyridín (VI) a na zlúčeninu VI sa pôsobí silnou kyselinou, pričom ako medziprodukt vznikne
  2. 2-R-4chlór-3-( 2 ' -kyanobifenylyl-4-metyl )-3H-imidazo[ 4,5-c]pyridín (VII).
SK778-93A 1992-08-05 1993-07-23 Process for preparing imidazopyridines SK77893A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4225835A DE4225835A1 (de) 1992-08-05 1992-08-05 Verfahren zur Herstellung von Imidazopyridinen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK77893A3 true SK77893A3 (en) 1994-06-08

Family

ID=6464864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK778-93A SK77893A3 (en) 1992-08-05 1993-07-23 Process for preparing imidazopyridines

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5321137A (sk)
EP (1) EP0582146A3 (sk)
JP (1) JPH06157526A (sk)
KR (1) KR940003956A (sk)
CN (1) CN1089265A (sk)
AU (1) AU4434593A (sk)
CA (1) CA2101789A1 (sk)
CZ (1) CZ150893A3 (sk)
DE (1) DE4225835A1 (sk)
HU (1) HUT64956A (sk)
MX (1) MX9304722A (sk)
NO (1) NO932783L (sk)
PL (1) PL299917A1 (sk)
SK (1) SK77893A3 (sk)
TW (1) TW232693B (sk)
ZA (1) ZA935657B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2708612B1 (fr) * 1993-08-05 1996-03-01 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés bicycliques de l'imidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4341453A1 (de) * 1993-12-06 1995-06-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4432860A1 (de) * 1994-09-15 1996-03-21 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
KR100707602B1 (ko) 2005-10-20 2007-04-13 삼성에스디아이 주식회사 유기 전계 발광 표시장치 및 그의 제조방법
TWI324493B (en) 2006-05-19 2010-05-01 Au Optronics Corp Lectro-luminescence panel, el panel

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
DE4110019C2 (de) * 1991-03-27 2000-04-13 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
NO932783D0 (no) 1993-08-04
PL299917A1 (en) 1994-04-18
NO932783L (no) 1994-02-07
US5321137A (en) 1994-06-14
HUT64956A (en) 1994-03-28
CZ150893A3 (en) 1994-03-16
DE4225835A1 (de) 1994-02-10
TW232693B (sk) 1994-10-21
KR940003956A (ko) 1994-03-14
CA2101789A1 (en) 1994-02-06
EP0582146A3 (en) 1994-06-15
EP0582146A2 (de) 1994-02-09
ZA935657B (en) 1994-03-07
HU9302277D0 (en) 1993-10-28
JPH06157526A (ja) 1994-06-03
AU4434593A (en) 1994-02-10
MX9304722A (es) 1994-02-28
CN1089265A (zh) 1994-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4794185A (en) Process for the preparation of imidazopyridines
SK283894B6 (sk) Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-ónu
US5639886A (en) One-pot process for the preparation of 3-quinolonecarboxylic acid derivatives
EP0011142B1 (de) Pyrido (2,1-b) chinazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DK161966B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 5-aroylerede 1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyrer eller estere eller farmaceutisk acceptable salte deraf
SK14672001A3 (sk) Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh
EP0009384A1 (en) Processes for the preparation of triazinones and condensed triazinones, and compounds so obtained
SK77893A3 (en) Process for preparing imidazopyridines
EP0017465A1 (en) Production of 2,6-diaminonebularines
IL116384A (en) Iliden assemblies and their preparation
US4841068A (en) 3-hydroxy pyrazole derivatives
SU428607A3 (sk)
US4780545A (en) Production of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl acetic acid alkyl esters
KR100656636B1 (ko) 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법
US6545149B2 (en) Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
US3320272A (en) Process for preparing z-alkoxycyclo- heptimidazole derivatives
US4160828A (en) Analgesic phosphinyl compounds and compositions
GB2092130A (en) 4-Oximino-1,2,3,4- tetrahydroquinoline Derivatives
US4033975A (en) Process for the production of 2-amino-3-hydroxypyridine derivatives
KR20020085828A (ko) 테르피리딘의 제조 방법
KAKEHI et al. Preparation of New Nitrogen-Bridged Heterocycles. XXIV.: Syntheses and Reactions of Pyrazolo [1, 5-a] pyridine-2-thiols.(2)
EP0026675B1 (en) 1-azaxanthone-3-carboxylic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5106978A (en) Process and intermediates for the preparation of spiro(isoquinoline-4(1H), 3'-pyrrolidine)-1,2', 3,5'(2H)-tetrones which are useful as aldose reductase inhibitors
CN113999200A (zh) 一种硫代二氮杂螺类化合物的合成方法、其中间体及其合成方法
WO2023143491A1 (zh) 7,8-二氢-2h-环戊二烯并吡咯并吡嗪酮化合物的合成方法