JPH05163272A - ５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ［１，４ジアゼピンの調製方法 - Google Patents
５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ［１，４ジアゼピンの調製方法Info
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- JPH05163272A JPH05163272A JP3271445A JP27144591A JPH05163272A JP H05163272 A JPH05163272 A JP H05163272A JP 3271445 A JP3271445 A JP 3271445A JP 27144591 A JP27144591 A JP 27144591A JP H05163272 A JPH05163272 A JP H05163272A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 HIV 感染症の予防及び治療に有益な５，11−
ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−
ｅ］［１，４］ジアゼピンの調製方法を提供する。 【構成】 ホフマン転移により２，６−ジクロロ−３−
ピリジンカルボキサミドを２，６−ジクロロ−３−アミ
ノピリジンに変換し、２−クロロニコチン酸と反応させ
て２，６−ジクロロ−３−（２’−クロロ−３’−ニコ
チニル）カルボキサミドピリジンを生成し、さらにアミ
ンと反応させて２，６−ジクロロ−３−（２’−アミノ
−３’−ニコチニル）カルボキサミドピリジンを生成
し、ついでこれを水素化して５，11−ジヒドロ−６Ｈ−
ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジ
アゼピンを生成する、或る種の５，11−ジヒドロ−６Ｈ
−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］
ジアゼピンの調製方法。
ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−
ｅ］［１，４］ジアゼピンの調製方法を提供する。 【構成】 ホフマン転移により２，６−ジクロロ−３−
ピリジンカルボキサミドを２，６−ジクロロ−３−アミ
ノピリジンに変換し、２−クロロニコチン酸と反応させ
て２，６−ジクロロ−３−（２’−クロロ−３’−ニコ
チニル）カルボキサミドピリジンを生成し、さらにアミ
ンと反応させて２，６−ジクロロ−３−（２’−アミノ
−３’−ニコチニル）カルボキサミドピリジンを生成
し、ついでこれを水素化して５，11−ジヒドロ−６Ｈ−
ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジ
アゼピンを生成する、或る種の５，11−ジヒドロ−６Ｈ
−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］
ジアゼピンの調製方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、或る種の５，11−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］
［１，４］ジアゼピンの新規な調製方法に関する。
ドロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］
［１，４］ジアゼピンの新規な調製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】フィリ
ピン特許出願第42529 号明細書はHIV 感染症の予防及び
治療に有益な新規な５，11−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド
［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン
及びこれらの化合物の調製方法を記載している。
ピン特許出願第42529 号明細書はHIV 感染症の予防及び
治療に有益な新規な５，11−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド
［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン
及びこれらの化合物の調製方法を記載している。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の新規な方法によ
り本明細書に記載された新規な中間体から調製されるピ
リドベンゾジアゼピン化合物は次式を有する。
り本明細書に記載された新規な中間体から調製されるピ
リドベンゾジアゼピン化合物は次式を有する。
【０００４】
【化７】
【０００５】（式中、Ｒ1 は水素、１〜４個の炭素原子
のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシまたはア
ルキルチオ、２〜４個の炭素原子のアルコキシカルボニ
ル、トリハロメチル、１〜４個の炭素原子のヒドロキシ
アルキル、２〜４個の炭素原子のアルカノイル、２〜４
個の炭素原子のアルカノイルオキシ、１〜４個の炭素原
子のアルカノイルアミノ、１〜４個の炭素原子のアミノ
アルキル、アルコキシカルボニルアルキル（そのアルコ
キシ部分及びアルキル部分は夫々１〜２個の炭素原子を
含む）、２〜４個の炭素原子のカルボキシアルキル、モ
ノ−またはジ−アルキルアミノ（夫々のアルキル部分は
１〜２個の炭素原子を含む）、シアノ、ニトロ、ヒドロ
キシル、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキ
ルアミノアルキル（夫々のアルキル部分は１〜２個の炭
素原子を含む）、アジドまたはハロゲンであり；Ｒ2 は
水素または１〜３個の炭素原子のアルキルであり、但し
Ｒ1 が水素または１〜３個の炭素原子のアルキル以外で
ある場合、Ｒ2 は水素であり；
のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシまたはア
ルキルチオ、２〜４個の炭素原子のアルコキシカルボニ
ル、トリハロメチル、１〜４個の炭素原子のヒドロキシ
アルキル、２〜４個の炭素原子のアルカノイル、２〜４
個の炭素原子のアルカノイルオキシ、１〜４個の炭素原
子のアルカノイルアミノ、１〜４個の炭素原子のアミノ
アルキル、アルコキシカルボニルアルキル（そのアルコ
キシ部分及びアルキル部分は夫々１〜２個の炭素原子を
含む）、２〜４個の炭素原子のカルボキシアルキル、モ
ノ−またはジ−アルキルアミノ（夫々のアルキル部分は
１〜２個の炭素原子を含む）、シアノ、ニトロ、ヒドロ
キシル、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキ
ルアミノアルキル（夫々のアルキル部分は１〜２個の炭
素原子を含む）、アジドまたはハロゲンであり；Ｒ2 は
水素または１〜３個の炭素原子のアルキルであり、但し
Ｒ1 が水素または１〜３個の炭素原子のアルキル以外で
ある場合、Ｒ2 は水素であり；
【０００６】Ｒ3 は１〜５個の炭素原子のアルキルまた
はフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアル
キル、２〜５個の炭素原子のアルケニルまたはアルキニ
ル、２〜４個の炭素原子のアルコキシアルキルまたはア
ルキルチオアルキル、２〜４個の炭素原子のアルカノイ
ル、２〜５個の炭素原子（好ましくは２〜４個の炭素原
子）のヒドロキシルアルキル、アリールメチル（そのア
リール部分はフェニル、チエニルまたはフラニルであ
り、これらは未置換または１〜３個の炭素原子のアルキ
ルもしくはアルコキシ、ヒドロキシルまたはハロゲンに
より置換されている）、フェニル（これは未置換または
１〜３個の炭素原子のアルキルもしくはアルコキシ、ヒ
ドロキシまたはハロゲンにより置換されている）、また
はアルコキシカルボニルメチル（そのアルコキシ部分は
１〜５個の炭素原子を含む）であり；
はフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアル
キル、２〜５個の炭素原子のアルケニルまたはアルキニ
ル、２〜４個の炭素原子のアルコキシアルキルまたはア
ルキルチオアルキル、２〜４個の炭素原子のアルカノイ
ル、２〜５個の炭素原子（好ましくは２〜４個の炭素原
子）のヒドロキシルアルキル、アリールメチル（そのア
リール部分はフェニル、チエニルまたはフラニルであ
り、これらは未置換または１〜３個の炭素原子のアルキ
ルもしくはアルコキシ、ヒドロキシルまたはハロゲンに
より置換されている）、フェニル（これは未置換または
１〜３個の炭素原子のアルキルもしくはアルコキシ、ヒ
ドロキシまたはハロゲンにより置換されている）、また
はアルコキシカルボニルメチル（そのアルコキシ部分は
１〜５個の炭素原子を含む）であり；
【０００７】Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 の一つは１〜４個の炭
素原子のアルキル、２〜４個の炭素原子のアルケニルま
たはアルキニル、トリハロメチル、１〜４個の炭素原子
のヒドロキシアルキル、２〜４個の炭素原子のアルキル
オキシアルキルまたはアルキルチオアルキル、アルキル
オキシカルボニルアルキル（そのアルキル部分は夫々１
〜２個の炭素原子を含む）、ヒドロキシル、１〜４個の
炭素原子のアルキルオキシまたはアルキルチオ、２〜４
個の炭素原子のヒドロキシアルキルオキシ、２〜４個の
炭素原子のアルカノイルオキシ、１〜４個の炭素原子の
アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル、２〜
６個の炭素原子のアルカノイル、アルコキシカルボニル
（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）、１
〜４個の炭素原子のアミノアルキル、モノ−またはジ−
アルキルアミノアルキル（夫々のアルキル部分は１〜２
個の炭素原子を含む）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
ジドまたはカルボキシルであり、その他の二つの置換基
が水素であり；または、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 の二つは独
立に１〜２個の炭素原子のアルキル、トリハロメチル、
１〜２個の炭素原子のアルキルオキシまたはアルキルチ
オ、またはハロゲンであり、残りの置換基が水素であ
り；またはＲ4 、Ｒ5 及びＲ6 は夫々水素である）Ｒ1
及びＲ2 は水素または１〜３個の炭素原子のアルキルで
あり、Ｒ3 は１〜４個の炭素原子のアルキルまたは３〜
６個の炭素原子のシクロアルキルであることが好まし
い。
素原子のアルキル、２〜４個の炭素原子のアルケニルま
たはアルキニル、トリハロメチル、１〜４個の炭素原子
のヒドロキシアルキル、２〜４個の炭素原子のアルキル
オキシアルキルまたはアルキルチオアルキル、アルキル
オキシカルボニルアルキル（そのアルキル部分は夫々１
〜２個の炭素原子を含む）、ヒドロキシル、１〜４個の
炭素原子のアルキルオキシまたはアルキルチオ、２〜４
個の炭素原子のヒドロキシアルキルオキシ、２〜４個の
炭素原子のアルカノイルオキシ、１〜４個の炭素原子の
アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル、２〜
６個の炭素原子のアルカノイル、アルコキシカルボニル
（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）、１
〜４個の炭素原子のアミノアルキル、モノ−またはジ−
アルキルアミノアルキル（夫々のアルキル部分は１〜２
個の炭素原子を含む）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
ジドまたはカルボキシルであり、その他の二つの置換基
が水素であり；または、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 の二つは独
立に１〜２個の炭素原子のアルキル、トリハロメチル、
１〜２個の炭素原子のアルキルオキシまたはアルキルチ
オ、またはハロゲンであり、残りの置換基が水素であ
り；またはＲ4 、Ｒ5 及びＲ6 は夫々水素である）Ｒ1
及びＲ2 は水素または１〜３個の炭素原子のアルキルで
あり、Ｒ3 は１〜４個の炭素原子のアルキルまたは３〜
６個の炭素原子のシクロアルキルであることが好まし
い。
【０００８】Ｒ1 及びＲ2 は水素または１〜３個の炭素
原子のアルキルであり、Ｒ3 は３〜６個の炭素原子のシ
クロアルキルであり、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は夫々水素で
あることが更に好ましい。本発明の式Ｉの化合物の調製
方法は、以下のように概説される。
原子のアルキルであり、Ｒ3 は３〜６個の炭素原子のシ
クロアルキルであり、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は夫々水素で
あることが更に好ましい。本発明の式Ｉの化合物の調製
方法は、以下のように概説される。
【０００９】
【化８】
【００１０】本発明の式Ｉのピリドベンゾジアゼピンの
新規な調製方法は、下記の工程を含む。 工程１、式:
新規な調製方法は、下記の工程を含む。 工程１、式:
【００１１】
【化９】
【００１２】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記のとおりであ
る）を有する化合物を水溶液中で約０℃〜約100 ℃の範
囲の温度で塩基（例えば、NaOH) 及びハロゲン化物( 例
えば、臭素、塩素またはNaOBr)と反応させて式:
る）を有する化合物を水溶液中で約０℃〜約100 ℃の範
囲の温度で塩基（例えば、NaOH) 及びハロゲン化物( 例
えば、臭素、塩素またはNaOBr)と反応させて式:
【００１３】
【化１０】
【００１４】（式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれらの最初の意
味を有する）を有する化合物を生成する；工程２、工程
１で生成した化合物を無水有機溶媒（例えば、ピリジ
ン）中で約20℃〜約80℃（好ましくは約70℃) で式:
味を有する）を有する化合物を生成する；工程２、工程
１で生成した化合物を無水有機溶媒（例えば、ピリジ
ン）中で約20℃〜約80℃（好ましくは約70℃) で式:
【００１５】
【化１１】
【００１６】（式中、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は上記のとお
りである）の化合物と反応させて式：
りである）の化合物と反応させて式：
【００１７】
【化１２】
【００１８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6
は出発反応体の場合と同じである）を有する化合物を生
成する；工程３、工程２で生成した化合物を不活性有機
溶媒（例えば、ジグラインまたはキシレン）中で約20℃
〜約150 ℃（好ましくは約90〜約110 ℃) で式Ｒ3 NH2
( 式中、Ｒ3 は上記のとおりである) の化合物と反応さ
せて式：
は出発反応体の場合と同じである）を有する化合物を生
成する；工程３、工程２で生成した化合物を不活性有機
溶媒（例えば、ジグラインまたはキシレン）中で約20℃
〜約150 ℃（好ましくは約90〜約110 ℃) で式Ｒ3 NH2
( 式中、Ｒ3 は上記のとおりである) の化合物と反応さ
せて式：
【００１９】
【化１３】
【００２０】（式中、Ｒ1 〜Ｒ6 は出発反応体の場合と
同じである）の化合物を生成する；ついで工程４、工程
３で生成した化合物を水素化ナトリウムを含む不活性有
機溶媒（例えば、ピリジン、DMF またはジグライン) 中
で約60℃〜約150 ℃で加熱し、次いで得られた溶液を金
属触媒( 例えば、パラジウム) の存在下で約20〜約100
℃で水素化して式Ｉの化合物を含む混合物を生成し、次
いでその混合物から式Ｉの化合物を分離する。
同じである）の化合物を生成する；ついで工程４、工程
３で生成した化合物を水素化ナトリウムを含む不活性有
機溶媒（例えば、ピリジン、DMF またはジグライン) 中
で約60℃〜約150 ℃で加熱し、次いで得られた溶液を金
属触媒( 例えば、パラジウム) の存在下で約20〜約100
℃で水素化して式Ｉの化合物を含む混合物を生成し、次
いでその混合物から式Ｉの化合物を分離する。
【００２１】下記の調製Ａは、実施例１のピリドベンゾ
ジアゼピンを調製するのに使用される２，６−ジクロロ
−３−ピリジンカルボキサミド（式IIの化合物) の調製
を示す。その化合物はそのまま単離でき、所望により
塩、例えば酸付加塩に変換され、またはその混合物から
塩として単離される。既知の方法が塩を生成するのに使
用し得る。
ジアゼピンを調製するのに使用される２，６−ジクロロ
−３−ピリジンカルボキサミド（式IIの化合物) の調製
を示す。その化合物はそのまま単離でき、所望により
塩、例えば酸付加塩に変換され、またはその混合物から
塩として単離される。既知の方法が塩を生成するのに使
用し得る。
【００２２】以下の実施例は式Ｉの種々のピリドベンゾ
ジアゼピノンの調製を示す。調製Ａ 1)３−シアノ−２，６−ジヒドロ−４−メチルピリジン
の調製
ジアゼピノンの調製を示す。調製Ａ 1)３−シアノ−２，６−ジヒドロ−４−メチルピリジン
の調製
【００２３】
【化１４】
【００２４】（式中、Ｒはエチルである） シアノアセトアミド336g( ４モル）、エチルアセトアセ
テート507 ml(520g 、４モル）、及びメタノール850 ml
の混合物を温めて溶液を得、メタノール220 mlに溶解し
た水酸化カリウム275g(4.18 モル) を攪拌しながら２時
間で添加した。添加中に白色の沈澱が生成し、更にメタ
ノールを添加してケーキングを防止した。その混合物を
加熱、還流させ、８時間攪拌し、冷却し、濾過した。白
色の沈澱をメタノールで洗浄した。一カリウム塩を温水
に溶解し、濾過し、冷却し、濃塩酸で酸性にし、濾過
し、水洗し、90℃で乾燥して535g( 収率89％) を得た。
テート507 ml(520g 、４モル）、及びメタノール850 ml
の混合物を温めて溶液を得、メタノール220 mlに溶解し
た水酸化カリウム275g(4.18 モル) を攪拌しながら２時
間で添加した。添加中に白色の沈澱が生成し、更にメタ
ノールを添加してケーキングを防止した。その混合物を
加熱、還流させ、８時間攪拌し、冷却し、濾過した。白
色の沈澱をメタノールで洗浄した。一カリウム塩を温水
に溶解し、濾過し、冷却し、濃塩酸で酸性にし、濾過
し、水洗し、90℃で乾燥して535g( 収率89％) を得た。
【００２５】2)３−シアノ−２，６−ジクロロ−４−メ
チルピリジンの調製
チルピリジンの調製
【００２６】
【化１５】
【００２７】３−シアノ−２，６−ジヒドロキシ−４−
メチルピリジン(50g、0.33モル) 及びオキシ塩化リン(1
00ml、1.07モル) をガラスライニングしたステンレス鋼
オートクレーブに入れ、140 ℃に８時間加熱した。冷却
後、その混合物を氷に注ぎ、結晶生成物を濾過した。湿
った濾過ケークを塩化メチレン（100 ml) に溶解し、無
水MgSO4 で乾燥し、濃縮、乾燥した。その物質を熱エタ
ノールで結晶化して52.8g ( 収率85％) を得た。融点10
2 〜106 ℃。
メチルピリジン(50g、0.33モル) 及びオキシ塩化リン(1
00ml、1.07モル) をガラスライニングしたステンレス鋼
オートクレーブに入れ、140 ℃に８時間加熱した。冷却
後、その混合物を氷に注ぎ、結晶生成物を濾過した。湿
った濾過ケークを塩化メチレン（100 ml) に溶解し、無
水MgSO4 で乾燥し、濃縮、乾燥した。その物質を熱エタ
ノールで結晶化して52.8g ( 収率85％) を得た。融点10
2 〜106 ℃。
【００２８】オキシ塩化リンに代えてフェニルホスホン
酸ジクロリド(b.p.258℃)(3 当量)を使用してその操作
を繰り返し、得られる混合物を150 ℃〜170 ℃で４時間
加熱した。３−シアノ−２，６−ジクロロ−４−メチル
ピリジンを80％〜85％の収率で得た。 3)２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボ
キサミドの調製
酸ジクロリド(b.p.258℃)(3 当量)を使用してその操作
を繰り返し、得られる混合物を150 ℃〜170 ℃で４時間
加熱した。３−シアノ−２，６−ジクロロ−４−メチル
ピリジンを80％〜85％の収率で得た。 3)２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボ
キサミドの調製
【００２９】
【化１６】
【００３０】３−シアノ−２，６−ジクロロ−４−メチ
ルピリジン(80g、0.42モル) を濃硫酸(440ml) に溶解し
た。その混合物を攪拌しながら150 ℃〜170 ℃で30分間
加熱し、冷却し、氷に注いだ。沈澱を濾過し、水洗し
た。湿った濾過ケークを塩化メチレンに溶解し、洗浄
し、Na2CO3で中和し、Na2SO4( 無水) で乾燥し、白色の
沈澱が分離するまで濃縮した。石油エーテルを添加し、
結晶を濾過し、室温で一夜乾燥して２，６−ジクロロ−
４−メチル−３−ピリジンカルボキサミド83g(収率94
％) を得た。
ルピリジン(80g、0.42モル) を濃硫酸(440ml) に溶解し
た。その混合物を攪拌しながら150 ℃〜170 ℃で30分間
加熱し、冷却し、氷に注いだ。沈澱を濾過し、水洗し
た。湿った濾過ケークを塩化メチレンに溶解し、洗浄
し、Na2CO3で中和し、Na2SO4( 無水) で乾燥し、白色の
沈澱が分離するまで濃縮した。石油エーテルを添加し、
結晶を濾過し、室温で一夜乾燥して２，６−ジクロロ−
４−メチル−３−ピリジンカルボキサミド83g(収率94
％) を得た。
【００３１】
【実施例】実施例１ 11−シクロプロピル−５，11−ジヒドロ−４−メチル−
６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，
４］ジアゼピン−６−オンの調製 A)２，６−ジクロロ−４−メチル−３−アミノピリジン
の調製
６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，
４］ジアゼピン−６−オンの調製 A)２，６−ジクロロ−４−メチル−３−アミノピリジン
の調製
【００３２】
【化１７】
【００３３】水850 ml中の水酸化ナトリウム89.2g(2.23
モル) の溶液を氷／塩浴中で攪拌し、０℃に冷却した。
温度を０℃に保って、臭素34.4g(0.668 モル) を滴下し
て添加した。次いで温度を０℃〜５℃に保って、２，６
−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボキサミド
120g(0.585モル) を一度に添加した。その溶液を0.5時
間にわたって徐々に室温にし、次いで70℃〜75℃で１時
間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、更に水１
リットルで希釈し、一夜攪拌した。固体を濾過し、水１
リットルで逆洗し、続いて石油エーテル300 mlで洗浄
し、60℃で乾燥して結晶性の２，６−ジクロロ−４−メ
チル−３−アミノピリジン89.4g(収率86.3％) (融点80
℃〜83℃) を得た。
モル) の溶液を氷／塩浴中で攪拌し、０℃に冷却した。
温度を０℃に保って、臭素34.4g(0.668 モル) を滴下し
て添加した。次いで温度を０℃〜５℃に保って、２，６
−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボキサミド
120g(0.585モル) を一度に添加した。その溶液を0.5時
間にわたって徐々に室温にし、次いで70℃〜75℃で１時
間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、更に水１
リットルで希釈し、一夜攪拌した。固体を濾過し、水１
リットルで逆洗し、続いて石油エーテル300 mlで洗浄
し、60℃で乾燥して結晶性の２，６−ジクロロ−４−メ
チル−３−アミノピリジン89.4g(収率86.3％) (融点80
℃〜83℃) を得た。
【００３４】B)２，６−ジクロロ−３−（２’−クロロ
−３’−ニコチニル）カルボキサミド−４−メチルピリ
ジンの調製
−３’−ニコチニル）カルボキサミド−４−メチルピリ
ジンの調製
【００３５】
【化１８】
【００３６】シクロヘキサン225 ml中の２，５−ジクロ
ロ−４−メチル−３−アミノピリジン90.0g(0.508 モ
ル) 、ピリジン220 ml、及び１，４−ジオキサン50mlの
溶液に、１，４−ジオキサン200ml 中の２−クロロニコ
チン酸クロリド100.7g(0.571モル) の溶液を15分間にわ
たって少しずつ添加した。添加の終了時に、反応温度は
50℃に達した。混合物を室温で２日間攪拌した。湿った
濾過ケークを、１ＮのNaOH溶液25mlを含む水１リットル
中で穏やかに還流させて一夜加熱した。（粗生成物は８
％〜10％のジ付加物を含んでおり、これは希水酸化ナト
リウム溶液中で必要とされる生成物に容易に加水分解さ
れる) 。生成物を濾過により回収し、冷水で洗浄した。
純粋な生成物を減圧で60℃で乾燥して２，６−ジクロロ
−３−（２’−クロロ−３’−ニコチニル）カルボキサ
ミド−４−メチルピリジン60g(収率37.3％)(融点168 ℃
〜171 ℃) を得た。
ロ−４−メチル−３−アミノピリジン90.0g(0.508 モ
ル) 、ピリジン220 ml、及び１，４−ジオキサン50mlの
溶液に、１，４−ジオキサン200ml 中の２−クロロニコ
チン酸クロリド100.7g(0.571モル) の溶液を15分間にわ
たって少しずつ添加した。添加の終了時に、反応温度は
50℃に達した。混合物を室温で２日間攪拌した。湿った
濾過ケークを、１ＮのNaOH溶液25mlを含む水１リットル
中で穏やかに還流させて一夜加熱した。（粗生成物は８
％〜10％のジ付加物を含んでおり、これは希水酸化ナト
リウム溶液中で必要とされる生成物に容易に加水分解さ
れる) 。生成物を濾過により回収し、冷水で洗浄した。
純粋な生成物を減圧で60℃で乾燥して２，６−ジクロロ
−３−（２’−クロロ−３’−ニコチニル）カルボキサ
ミド−４−メチルピリジン60g(収率37.3％)(融点168 ℃
〜171 ℃) を得た。
【００３７】塩化チオニル315 ml中で２−クロロニコチ
ン酸90g(0.571 モル) を２時間還流させることにより２
−クロロニコチン酸クロリドを調製した。過剰の塩化チ
オニルを蒸留して除いた。残渣を１，４−ジオキサン20
0 mlで希釈し、そのまま使用した。 C)２，６−ジクロロ−３−（２’−シクロプロピルアミ
ノ−３’−ニコチニル）カルボキサミド−４−メチルピ
リジンの調製
ン酸90g(0.571 モル) を２時間還流させることにより２
−クロロニコチン酸クロリドを調製した。過剰の塩化チ
オニルを蒸留して除いた。残渣を１，４−ジオキサン20
0 mlで希釈し、そのまま使用した。 C)２，６−ジクロロ−３−（２’−シクロプロピルアミ
ノ−３’−ニコチニル）カルボキサミド−４−メチルピ
リジンの調製
【００３８】
【化１９】
【００３９】キシレン900 ml中の２，６−ジクロロ−３
−（２’−シクロプロピルアミノ−３’−ニコチニル）
カルボキサミド−４−メチルピリジン90g(0.284 モル)
及びシクロプロピルアミン79ml(1.14 モル、４当量）の
混合物を２リットルのステンレス鋼オートクレーブ中で
90℃〜110 ℃で２日間加熱した。冷却後、キシレンを濃
縮してペーストとし、水１リットルを添加した。得られ
た固体を濾過し、水１リットルで逆洗し、石油エーテル
１リットルで洗浄した。生成物を80℃で乾燥して２，６
−ジクロロ−３−（２’−シクロプロピルアミノ−３’
−ニコチニル）カルボキサミド−４−メチルピリジン8
0.5g(収率84.1％)(融点163 ℃〜166 ℃)を得た。
−（２’−シクロプロピルアミノ−３’−ニコチニル）
カルボキサミド−４−メチルピリジン90g(0.284 モル)
及びシクロプロピルアミン79ml(1.14 モル、４当量）の
混合物を２リットルのステンレス鋼オートクレーブ中で
90℃〜110 ℃で２日間加熱した。冷却後、キシレンを濃
縮してペーストとし、水１リットルを添加した。得られ
た固体を濾過し、水１リットルで逆洗し、石油エーテル
１リットルで洗浄した。生成物を80℃で乾燥して２，６
−ジクロロ−３−（２’−シクロプロピルアミノ−３’
−ニコチニル）カルボキサミド−４−メチルピリジン8
0.5g(収率84.1％)(融点163 ℃〜166 ℃)を得た。
【００４０】D)11−シクロプロピル−５，11−ジヒドロ
−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，
３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オンの調製
−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，
３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オンの調製
【００４１】
【化２０】
【００４２】窒素雰囲気下で120 ℃に加熱された２−メ
トキシエチルエーテル100 ml中の鉱油に分散された60％
の水素化ナトリウム33g （水素化ナトリウム0.825 モ
ル) の溶液に、２−メトキシエチルエーテル400 ml中の
２，６−ジクロロ−３−（２’−シクロプロピルアミノ
−３’−ニコチニル）カルボキサミド−４−メチルピリ
ジン80g(0.237 モル) を0.5 時間にわたって滴下して添
加した。反応混合物を130 ℃〜135 ℃で１時間以上攪拌
し、室温に冷却し、エタノールを注意して添加すること
により反応を停止した。次いでその溶液を10％のパラジ
ウム/ カーボン触媒８ｇで２日間にわたって50psi(3.5k
g/cm2 ) で水素化した。触媒を濾過し、エタノールを減
圧で除去した。メトキシエチルエーテル溶液を水３リッ
トルに注ぎ、氷酢酸でpH７にした。結晶性生成物を一夜
攪拌し、回収し、ペンタンで洗浄した。濾過ケークを熱
ピリジン500 mlに溶解し、水３リットルを徐々に添加し
て結晶性生成物を得た。一夜熟成した後、生成物を回収
し、イソプロパノール500 ml中で懸濁させ、加熱、還流
させ、冷却し、濾過した。最後にピリジン及び水で再結
晶し、100 ℃で乾燥した後、11−シクロプロピル−５，
11−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−
ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
45.8g(収率72.5％)(融点253 ℃〜254 ℃) を得た。
トキシエチルエーテル100 ml中の鉱油に分散された60％
の水素化ナトリウム33g （水素化ナトリウム0.825 モ
ル) の溶液に、２−メトキシエチルエーテル400 ml中の
２，６−ジクロロ−３−（２’−シクロプロピルアミノ
−３’−ニコチニル）カルボキサミド−４−メチルピリ
ジン80g(0.237 モル) を0.5 時間にわたって滴下して添
加した。反応混合物を130 ℃〜135 ℃で１時間以上攪拌
し、室温に冷却し、エタノールを注意して添加すること
により反応を停止した。次いでその溶液を10％のパラジ
ウム/ カーボン触媒８ｇで２日間にわたって50psi(3.5k
g/cm2 ) で水素化した。触媒を濾過し、エタノールを減
圧で除去した。メトキシエチルエーテル溶液を水３リッ
トルに注ぎ、氷酢酸でpH７にした。結晶性生成物を一夜
攪拌し、回収し、ペンタンで洗浄した。濾過ケークを熱
ピリジン500 mlに溶解し、水３リットルを徐々に添加し
て結晶性生成物を得た。一夜熟成した後、生成物を回収
し、イソプロパノール500 ml中で懸濁させ、加熱、還流
させ、冷却し、濾過した。最後にピリジン及び水で再結
晶し、100 ℃で乾燥した後、11−シクロプロピル−５，
11−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−
ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
45.8g(収率72.5％)(融点253 ℃〜254 ℃) を得た。
【００４３】実施例２11−プロピル−５，11−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド
［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びプロピルア
ミンから調製した。融点184 〜186℃。
［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びプロピルア
ミンから調製した。融点184 〜186℃。
【００４４】実施例３11−フェニル−５，11−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド
［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びフェニルア
ミンから調製した。融点220 〜222℃。
［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びフェニルア
ミンから調製した。融点220 〜222℃。
【００４５】実施例４11−エチル−５，11−ジヒドロ−４−メチル−ジピリド
［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−４−メチル−
３−ピリジンカルボキサミド、２−クロロニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。融点212 〜214℃。
［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−４−メチル−
３−ピリジンカルボキサミド、２−クロロニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。融点212 〜214℃。
【００４６】実施例５11−エチル−５，11−ジヒドロ−９−メチル−ジピリド
［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロ−６−メチルニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。融点244 〜247℃。
［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロ−６−メチルニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。融点244 〜247℃。
【００４７】実施例６11−エチル−３−メチル−５，11−ジヒドロ−ジピリド
［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−５−メチル−
３−ピリジンカルボキサミド、２−クロロニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。逆転写アッセイで10μg/
mlで95％の抑制。
［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−５−メチル−
３−ピリジンカルボキサミド、２−クロロニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。逆転写アッセイで10μg/
mlで95％の抑制。
【００４８】実施例７11−アセチル−５，11−ジヒドロ−ジピリド［３，２−
ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びメチルカル
ボキサミドから調製した。＞215 ℃(分解) 。
ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びメチルカル
ボキサミドから調製した。＞215 ℃(分解) 。
【００４９】実施例８11−エチル−５，11−ジヒドロ−３，４−ジメチル−６
Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，
４］ジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−４，５−ジメ
チル−３−ピリジンカルボキサミド、２−クロロニコチ
ン酸及びエチルアミンから調製した。融点265〜266
℃。
Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，
４］ジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−４，５−ジメ
チル−３−ピリジンカルボキサミド、２−クロロニコチ
ン酸及びエチルアミンから調製した。融点265〜266
℃。
【００５０】実施例９11−エチル−５，11−ジヒドロ−３−クロロ−６Ｈ−ジ
ピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジア
ゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，５，６−トリクロロ−３−ピ
リジンカルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びエチ
ルアミンから調製した。融点217 〜218 ℃。
ピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジア
ゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，５，６−トリクロロ−３−ピ
リジンカルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びエチ
ルアミンから調製した。融点217 〜218 ℃。
【００５１】実施例1011−エチル−５，11−ジヒドロ−７−メチル−６Ｈ−ジ
ピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジア
ゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロ−４−メチルニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。融点193 〜194℃。
ピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジア
ゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロ−４−メチルニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。融点193 〜194℃。
【００５２】実施例1111−エチル−５，11−ジヒドロ−８，９−ジメチル−６
Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，
４］ジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロ−５，６−ジメチル−ニコ
チン酸及びエチルアミンから調製した。融点204 〜206
℃。
Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，
４］ジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロ−５，６−ジメチル−ニコ
チン酸及びエチルアミンから調製した。融点204 〜206
℃。
【００５３】実施例1211−エチル−５，11−ジヒドロ−８−メチル−６Ｈ−ジ
ピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジア
ゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロ−５−メチル−ニコチン酸
及びエチルアミンから調製した。融点182 〜183 ℃。
ピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジア
ゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロ−５−メチル−ニコチン酸
及びエチルアミンから調製した。融点182 〜183 ℃。
【００５４】実施例1311−エチル−５，11−ジヒドロ−４−エチル−６Ｈ−ジ
ピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジア
ゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−４−エチル−
３−ピリジンカルボキサミド、２−クロロニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。融点218 〜219℃。
ピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジア
ゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−４−エチル−
３−ピリジンカルボキサミド、２−クロロニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。融点218 〜219℃。
【００５５】実施例1411−エチル−５，11−ジヒドロ−８−ブロモ−６Ｈ−ジ
ピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジア
ゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロ−５−ブロモニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。融点233.5〜235.5 ℃。
ピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジア
ゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロ−５−ブロモニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。融点233.5〜235.5 ℃。
【００５６】実施例1511−イソプロピル−５，11−ジヒドロ−４−メチル−６
Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，
４］ジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−４−メチル−
３−ピリジンカルボキサミド、２−クロロニコチン酸及
びイソプロピルアミンから調製した。融点188〜189
℃。
Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，
４］ジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−４−メチル−
３−ピリジンカルボキサミド、２−クロロニコチン酸及
びイソプロピルアミンから調製した。融点188〜189
℃。
【００５７】実施例1611−シクロブチル−５，11−ジヒドロ−４−メチル−６
Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，
４］ジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−４−メチル−
３−ピリジンカルボキサミド、２−クロロニコチン酸及
びシクロブチルアミンから調製した。融点214〜215
℃。
Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，
４］ジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−４−メチル−
３−ピリジンカルボキサミド、２−クロロニコチン酸及
びシクロブチルアミンから調製した。融点214〜215
℃。
【００５８】実施例1711−シクロプロピル−５，11−ジヒドロ−４−エチル−
６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，
４］ジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−４−エチル−
３−ピリジンカルボキサミド、２−クロロニコチン酸及
びシクロプロピルアミンから調製した。融点228 〜230
℃。
６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，
４］ジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−４−エチル−
３−ピリジンカルボキサミド、２−クロロニコチン酸及
びシクロプロピルアミンから調製した。融点228 〜230
℃。
【００５９】実施例1811−エチル−５，11−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド［３，
２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−
オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びエチルアミ
ンから調製した。融点211 〜212 ℃。
２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−
オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びエチルアミ
ンから調製した。融点211 〜212 ℃。
【００６０】実施例1911−イソプロピル−５，11−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド
［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びイソプロピ
ルアミンから調製した。融点204 〜206 ℃。
［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びイソプロピ
ルアミンから調製した。融点204 〜206 ℃。
【００６１】実施例2011−シクロプロピル−５，11−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリ
ド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピ
ン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びシクロプロ
ピルアミンから調製した。融点240 〜250 ℃。
ド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピ
ン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びシクロプロ
ピルアミンから調製した。融点240 〜250 ℃。
【００６２】実施例2111((R)−２−ブチル）−５，11−ジヒドロ−６Ｈ−ジピ
リド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼ
ピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びsec(R)ブチ
ルアミンから調製した。融点172〜174 ℃。
リド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼ
ピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びsec(R)ブチ
ルアミンから調製した。融点172〜174 ℃。
【００６３】実施例2211((S)−２−ブチル）−５，11−ジヒドロ−６Ｈ−ジピ
リド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼ
ピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びsec(S)ブチ
ルアミンから調製した。融点173〜175 ℃。
リド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼ
ピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びsec(S)ブチ
ルアミンから調製した。融点173〜175 ℃。
【００６４】実施例2311−シクロペンチル−５，11−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリ
ド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピ
ン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びシクロペン
チルアミンから調製した。融点225 〜228 ℃。
ド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピ
ン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びシクロペン
チルアミンから調製した。融点225 〜228 ℃。
【００６５】実施例2411−シクロプロピル−５，11−ジヒドロ−４−メチル−
７−ヒドロキシ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，
３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−４−メチル−
３−ピリジンカルボキサミド、２−クロロ−ヒドロキシ
−ニコチン酸及びシクロプロピルアミンから調製した。
融点225 〜227 ℃。
７−ヒドロキシ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，
３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−４−メチル−
３−ピリジンカルボキサミド、２−クロロ−ヒドロキシ
−ニコチン酸及びシクロプロピルアミンから調製した。
融点225 〜227 ℃。
【００６６】実施例2511−シクロヘキシル−５，11−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリ
ド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピ
ン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−２−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びシクロヘキ
シルアミンから調製した。融点199 〜201 ℃。
ド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピ
ン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−２−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びシクロヘキ
シルアミンから調製した。融点199 〜201 ℃。
【００６７】実施例2611−エチル−５，11−ジヒドロ−７，９−ジメチル−８
−クロロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−
ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−２−ピリジン
カルボキサミド、２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル
−ニコチン酸及びエチルアミンから調製した。融点160
〜162 ℃。
−クロロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−
ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−２−ピリジン
カルボキサミド、２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル
−ニコチン酸及びエチルアミンから調製した。融点160
〜162 ℃。
【００６８】実施例2711−エチル−５，11−ジヒドロ−７，９−ジメチル−６
Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，
４］ジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロ−４，６−ジメチル−ニコ
チン酸及びエチルアミンから調製した。融点245 〜247
℃。
Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，
４］ジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロ−４，６−ジメチル−ニコ
チン酸及びエチルアミンから調製した。融点245 〜247
℃。
【００６９】実施例2811−シクロブチル−５，11−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド
［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びシクロブチ
ルアミンから調製した。融点241 〜243 ℃。
［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして２，６−ジクロロ−３−ピリジン
カルボキサミド、２−クロロニコチン酸及びシクロブチ
ルアミンから調製した。融点241 〜243 ℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カール ディー ハーグレイヴ アメリカ合衆国 コネチカット州 06805 ブルックフィールド エドナ ドライヴ ４ (72)発明者 ジュリアン アダムス アメリカ合衆国 コネチカット州 06877 リッジフィールド ピースエイブル ス トリート 270
Claims (7)
- 【請求項１】 次式により表される化合物の調製方法で
あって、 【化１】 （式中、 Ｒ1 は水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個
の炭素原子のアルコキシまたはアルキルチオ、２〜４個
の炭素原子のアルコキシカルボニル、トリハロメチル、
１〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜４個の
炭素原子のアルカノイル、２〜４個の炭素原子のアルカ
ノイルオキシ、１〜４個の炭素原子のアルカノイルアミ
ノ、１〜４個の炭素原子のアミノアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル（そのアルコキシ部分及びアルキル
部分は夫々１〜２個の炭素原子を含む）、２〜４個の炭
素原子のカルボキシアルキル、モノ−またはジ−アルキ
ルアミノ（夫々のアルキル部分は１〜２個の炭素原子を
含む）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、
アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル（夫
々のアルキル部分は１〜２個の炭素原子を含む）、アジ
ドまたはハロゲンであり；Ｒ2 は水素または１〜３個の
炭素原子のアルキルであり、但しＲ1 が水素または１〜
３個の炭素原子のアルキル以外である場合、Ｒ2 は水素
であり；Ｒ3 は１〜５個の炭素原子のアルキルまたはフ
ルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキ
ル、２〜５個の炭素原子のアルケニルまたはアルキニ
ル、２〜４個の炭素原子のアルコキシアルキルまたはア
ルキルチオアルキル、２〜４個の炭素原子のアルカノイ
ル、２〜４個の炭素原子のヒドロキシルアルキル、アリ
ールメチル（そのアリール部分はフェニル、チエニルま
たはフラニルであり、これらは未置換または１〜３個の
炭素原子のアルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシル
またはハロゲンにより置換されている）、フェニル（こ
れは未置換または１〜３個の炭素原子のアルキルもしく
はアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンにより置換さ
れている）、またはアルコキシカルボニルメチル（その
アルコキシ部分は１〜５個の炭素原子を含む）であり；
Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 の一つは１〜４個の炭素原子のアル
キル、２〜４個の炭素原子のアルケニルまたはアルキニ
ル、トリハロメチル、１〜４個の炭素原子のヒドロキシ
アルキル、２〜４個の炭素原子のアルキルオキシアルキ
ルまたはアルキルチオアルキル、アルキルオキシカルボ
ニルアルキル（そのアルキル部分は夫々１〜２個の炭素
原子を含む）、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子のア
ルキルオキシまたはアルキルチオ、２〜４個の炭素原子
のヒドロキシアルキルオキシ、２〜４個の炭素原子のア
ルカノイルオキシ、１〜４個の炭素原子のアルキルスル
フィニルまたはアルキルスルホニル、２〜６個の炭素原
子のアルカノイル、アルコキシカルボニル（そのアルキ
ル部分は１〜３個の炭素原子を含む）、１〜４個の炭素
原子のアミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミ
ノアルキル（夫々のアルキル部分は１〜２個の炭素原子
を含む）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジドまたはカ
ルボキシルであり、その他の二つの置換基が水素であ
り；または、 Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 の二つは独立に１〜２個の炭素原子
のアルキル、トリハロメチル、１〜２個の炭素原子のア
ルキルオキシまたはアルキルチオ、またはハロゲンであ
り、残りの置換基が水素であり；またはＲ4 、Ｒ5 及び
Ｒ6 は夫々水素である）上記の方法が a)式: 【化２】 を有する化合物を水溶液中で約０℃〜約100 ℃で塩基及
びハロゲン化物と反応させて式: 【化３】 を有する化合物を生成する工程、 b)a)で調製した式III の化合物を無水有機溶媒中で約20
℃〜約80℃で式: 【化４】 （式中、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は上記のとおりである）を
有する化合物と反応させて式： 【化５】 を有する化合物を生成する工程、 c)b)で調製した式IVの化合物を不活性有機溶媒中で約20
℃〜約150 ℃で式Ｒ3 NH2 の化合物と反応させて式： 【化６】 の化合物を生成する工程、 d)c)で調製した式V の化合物を水素化ナトリウムを含む
不活性有機溶媒中で約60℃〜約150 ℃で加熱し、次いで
得られた溶液を金属触媒の存在下で約20〜約100 ℃で水
素化して式Ｉの化合物を含む混合物を生成し、次いでそ
の混合物から式Ｉの化合物をそのまままたはその塩とし
て分離する工程を含むことを特徴とする前記の化合物の
調製方法。 - 【請求項２】 Ｒ1 及びＲ2 が夫々水素または１〜３個
の炭素原子のアルキルである請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 Ｒ3 が１〜５個の炭素原子のアルキルま
たは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである請求項
２に記載の方法。 - 【請求項４】 Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 が夫々水素である請
求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 Ｒ3 が３〜６個の炭素原子のシクロアル
キルである請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 Ｒ1 が水素である請求項５に記載の方
法。 - 【請求項７】 化合物11−シクロプロピル−５，11−ジ
ヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジヒドロ［３，２−ｂ：
２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オンまた
はその塩が生成される請求項６に記載の方法。
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|---|---|
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-
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