JP3133332B2 - ３―アミノ―２―クロロ―４―アルキルピリジン類の新規製造方法 - Google Patents
３―アミノ―２―クロロ―４―アルキルピリジン類の新規製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、３−アミノ−２−クロロ−４−アルキルピ
リジン類の新規製造方法に関する。
リジン類の新規製造方法に関する。
発明の背景 1990年10月19日に出願した継続中の米国特許出願第60
0,390号の“5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド［3,2−b:
2′,3′−ｅ′］［1,4］ジアゼピン類及びHIV感染の予
防又は治療におけるそれらの使用”は、HIV感染の予防
及び治療に有用な新規5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド
［3,2−b:2′,3′−ｅ］［1,4］ジアゼピン類及びそれ
らの化合物の製造方法を記載している。
0,390号の“5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド［3,2−b:
2′,3′−ｅ′］［1,4］ジアゼピン類及びHIV感染の予
防又は治療におけるそれらの使用”は、HIV感染の予防
及び治療に有用な新規5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド
［3,2−b:2′,3′−ｅ］［1,4］ジアゼピン類及びそれ
らの化合物の製造方法を記載している。
３−アミノ−２−クロロ−４−アルキルピリジン類
は、４−アルキル−5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド［3,
2−b:2′,3′−ｅ］−［1,4］ジアゼピン類の有用な製
造中間体である。
は、４−アルキル−5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド［3,
2−b:2′,3′−ｅ］−［1,4］ジアゼピン類の有用な製
造中間体である。
本発明の概要 本発明の新規方法により製造される３−アミノ−２−
クロロ−４−アルキルピリジン類の一般式は以下の通り
である。
クロロ−４−アルキルピリジン類の一般式は以下の通り
である。
（式中Ｒは、炭素原子数が１〜３のアルキルである。） 一般式Ｉの化合物の製造に関する本発明の方法を以下
に示す。
に示す。
本発明の詳細な説明 一般式Ｉの３−アミノ−２−クロロ−４−アルキルピ
リジンの製造に関する本発明の新規方法には、以下の工
程が含まれる。
リジンの製造に関する本発明の新規方法には、以下の工
程が含まれる。
工程1;一般式（II）の化合物： （式中、Ｒ及びR1は、それぞれ炭素原子数が１〜３のア
ルキルである）と、シアノアセトアミド（III） を、メタノール又はエタノールのような有機溶剤の存在
下、KOHのような塩基と50℃〜80℃で４〜８時間反応さ
せ、一般式（IV）の化合物を製造すること、 工程2;この工程では、工程１で製造した化合物をフェ
ニルホスホン酸ジクロライドのような塩素化試薬又はオ
キシ塩化燐のような無機酸のハロゲン化物（inorganic
acid halide）と110℃〜180℃で６〜24時間反応させ、
一般式（Ｖ）の化合物を製造すること、 工程3;工程２で製造した化合物を濃硫酸のような酸の
存在下、80℃〜110℃で１〜10時間加熱し、一般式（V
I）の化合物を製造すること、 工程4;工程３で製造した化合物をNaOHのような塩基及
び塩素又は臭素のようなハロゲンと０℃〜100℃で１〜1
0時間反応させ、一般式（VII）の化合物を製造するこ
と、 工程5;工程４で製造した化合物を、メタノール、エタ
ノール又はテトラヒドロフラン（THF）のような有機溶
剤の存在下、塩化パラジウム又は金属パラジウムのよう
な水素化触媒と、酢酸ナトリウムのような塩基の存在
下、35154〜105460kg/m2（50〜150psi）、20℃〜100℃
で６〜24時間水素化し、一般式（VIII）の化合物を製造
すること、 工程6;工程５で製造した化合物を塩素ガスと、pH0.01
〜２、５℃〜30℃で0.5〜２時間接触させ、一般式Ｉの
化合物を製造すること。
ルキルである）と、シアノアセトアミド（III） を、メタノール又はエタノールのような有機溶剤の存在
下、KOHのような塩基と50℃〜80℃で４〜８時間反応さ
せ、一般式（IV）の化合物を製造すること、 工程2;この工程では、工程１で製造した化合物をフェ
ニルホスホン酸ジクロライドのような塩素化試薬又はオ
キシ塩化燐のような無機酸のハロゲン化物（inorganic
acid halide）と110℃〜180℃で６〜24時間反応させ、
一般式（Ｖ）の化合物を製造すること、 工程3;工程２で製造した化合物を濃硫酸のような酸の
存在下、80℃〜110℃で１〜10時間加熱し、一般式（V
I）の化合物を製造すること、 工程4;工程３で製造した化合物をNaOHのような塩基及
び塩素又は臭素のようなハロゲンと０℃〜100℃で１〜1
0時間反応させ、一般式（VII）の化合物を製造するこ
と、 工程5;工程４で製造した化合物を、メタノール、エタ
ノール又はテトラヒドロフラン（THF）のような有機溶
剤の存在下、塩化パラジウム又は金属パラジウムのよう
な水素化触媒と、酢酸ナトリウムのような塩基の存在
下、35154〜105460kg/m2（50〜150psi）、20℃〜100℃
で６〜24時間水素化し、一般式（VIII）の化合物を製造
すること、 工程6;工程５で製造した化合物を塩素ガスと、pH0.01
〜２、５℃〜30℃で0.5〜２時間接触させ、一般式Ｉの
化合物を製造すること。
実施例１は、一般式Ｉの３−アミノ−２−クロロ−４
−アルキルピリジン類の製法を説明するものである。
−アルキルピリジン類の製法を説明するものである。
実施例１ ３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジンの製法 Ａ）３−シアノ−2,6−ジヒドロキシ−４−メチルピリ
ジンの製法 シアノアセトアミド336g（４モル）、アセト酢酸エチ
ル507ml（520g、４モル）及びメタノール850mlの混合物
を温めて溶液にし、その後メタノール200mlに溶解した
水酸化カリウム275g（4.18モル）を２時間にわたって攪
拌しながら加えた。その添加の間に白色沈澱が形成し、
追加のメタノールを加えてケーギングを防いだ。混合物
を加熱して還流し、８時間攪拌し、冷却して濾過した。
白色沈澱をメタノールで洗浄した。モノカリウム塩を温
水に溶解し、濾過し、冷却し、濃塩酸で酸性にし、濾過
し、水で洗い、90℃で乾燥して535g（89％）の生成物を
得た。
ジンの製法 シアノアセトアミド336g（４モル）、アセト酢酸エチ
ル507ml（520g、４モル）及びメタノール850mlの混合物
を温めて溶液にし、その後メタノール200mlに溶解した
水酸化カリウム275g（4.18モル）を２時間にわたって攪
拌しながら加えた。その添加の間に白色沈澱が形成し、
追加のメタノールを加えてケーギングを防いだ。混合物
を加熱して還流し、８時間攪拌し、冷却して濾過した。
白色沈澱をメタノールで洗浄した。モノカリウム塩を温
水に溶解し、濾過し、冷却し、濃塩酸で酸性にし、濾過
し、水で洗い、90℃で乾燥して535g（89％）の生成物を
得た。
Ｂ）３−シアノ−2,6−ジクロロ−４−メチルピリジン
の製法 方法１ ３−シアノ−2,6−ジヒドロキシ−４−メチルピリジ
ン（30g、0.2モル）及びオキシ塩化燐（80ml）をステン
レス鋼オートクレーブに並べたガラス容器に入れ、110
℃〜140℃で18時間加熱した。（77338〜91399kg/m2（11
0〜130psi）の圧力が得られた。）冷却後、混合物を温
水（30〜40℃）300mlに注いだ。加水分解の間、間欠的
に氷を添加することにより混合物を30〜40℃に維持し
た。結晶性の生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。
その物質を熱エタノールから結晶化し、33.7g（融点102
〜106℃）（90％）の生成物を得た。
の製法 方法１ ３−シアノ−2,6−ジヒドロキシ−４−メチルピリジ
ン（30g、0.2モル）及びオキシ塩化燐（80ml）をステン
レス鋼オートクレーブに並べたガラス容器に入れ、110
℃〜140℃で18時間加熱した。（77338〜91399kg/m2（11
0〜130psi）の圧力が得られた。）冷却後、混合物を温
水（30〜40℃）300mlに注いだ。加水分解の間、間欠的
に氷を添加することにより混合物を30〜40℃に維持し
た。結晶性の生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。
その物質を熱エタノールから結晶化し、33.7g（融点102
〜106℃）（90％）の生成物を得た。
方法２ 頭上式攪拌機（overhead stirrer）、温度計及び還流
冷却器を備えた５リットル三つ口丸底フラスコに、フェ
ニルホスホン酸ジクロライド810ml（5.7モル）を入れ
た。その溶液を攪拌しながら加熱して、内部温度を100
℃にし、その後、2,6−ジヒドロキシ−３−シアノ−４
−メチルピリジン288g（1.9モル）を45分間、内部温度
を100〜105℃に保ちながら滴下した。その後、その混合
物を140〜145℃で２時間加熱した。その溶液を70℃まで
冷却した後、２リットルのトルエンを攪拌しながら加え
た。その混合物をH2O 2リットルに注意深く注ぎ、１時
間室温で攪拌した。その有機層を分離した。水層をトル
エン２リットルで逆抽出した。抽出の間、分離したC6H5
PO2を濾過して除いた。固形物をトルエンで洗浄し、最
後に廃棄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、
濾過し、溶剤を蒸発させた。固形物をエタノールと攪拌
し、風乾し、淡黄色の固形物を得た。その重量は272.5g
（76.7％）で、融点は100〜105℃であった。
冷却器を備えた５リットル三つ口丸底フラスコに、フェ
ニルホスホン酸ジクロライド810ml（5.7モル）を入れ
た。その溶液を攪拌しながら加熱して、内部温度を100
℃にし、その後、2,6−ジヒドロキシ−３−シアノ−４
−メチルピリジン288g（1.9モル）を45分間、内部温度
を100〜105℃に保ちながら滴下した。その後、その混合
物を140〜145℃で２時間加熱した。その溶液を70℃まで
冷却した後、２リットルのトルエンを攪拌しながら加え
た。その混合物をH2O 2リットルに注意深く注ぎ、１時
間室温で攪拌した。その有機層を分離した。水層をトル
エン２リットルで逆抽出した。抽出の間、分離したC6H5
PO2を濾過して除いた。固形物をトルエンで洗浄し、最
後に廃棄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、
濾過し、溶剤を蒸発させた。固形物をエタノールと攪拌
し、風乾し、淡黄色の固形物を得た。その重量は272.5g
（76.7％）で、融点は100〜105℃であった。
Ｃ）2,6−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボ
キシアミドの製法 ３−シアノ−2,6−ジクロロ−４−メチルピリジン（2
70g、1.44モル）と濃硫酸（530ml）の混合物を加熱し、
100〜110℃で３時間攪拌した。得られた混合物を攪拌し
ながら冷却し、２リットルの水に注ぎ、沈澱物を生じ
た。その沈澱物を水酸化ナトリウム溶液で中和し、一晩
攪拌した。その後、その沈澱物を濾過し、３リットルの
水で洗浄し、80℃の真空下で乾燥した。
キシアミドの製法 ３−シアノ−2,6−ジクロロ−４−メチルピリジン（2
70g、1.44モル）と濃硫酸（530ml）の混合物を加熱し、
100〜110℃で３時間攪拌した。得られた混合物を攪拌し
ながら冷却し、２リットルの水に注ぎ、沈澱物を生じ
た。その沈澱物を水酸化ナトリウム溶液で中和し、一晩
攪拌した。その後、その沈澱物を濾過し、３リットルの
水で洗浄し、80℃の真空下で乾燥した。
収量:277g（93.8％）融点169〜173℃ Ｄ）2,6−ジクロロ−４−メチル−３−アミノピリジン
の製法 水1950mlに水酸化ナトリウム204.4g（5.11モル）を含
む溶液を攪拌し、０〜５℃に冷却した。その後、得られ
た溶液の温度を０〜５℃に維持しながら、臭素78.8ml
（1.53モル）を溶液に30分間で滴下し、次亜臭素酸ナト
リウムを生じさせた。その次亜臭素酸ナトリウム溶液
に、2,6−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボ
キシアミド275g（1.34モル）を、得られた混合物の温度
を０〜５℃に維持しながら10分間で加えた。得られた混
合物を１時間かけてゆっくりと室温にし、その後70〜75
℃で１時間加熱し、懸濁液を生じた。その懸濁液を室温
に冷却し、一晩攪拌した。得られた沈澱を濾過し、２リ
ットルの水で洗浄し、60℃で乾燥し、2,6−ジクロロ−
４−メチル−３−アミノピリジン217.9g（91.8％）（融
点83〜85℃）を得た。
の製法 水1950mlに水酸化ナトリウム204.4g（5.11モル）を含
む溶液を攪拌し、０〜５℃に冷却した。その後、得られ
た溶液の温度を０〜５℃に維持しながら、臭素78.8ml
（1.53モル）を溶液に30分間で滴下し、次亜臭素酸ナト
リウムを生じさせた。その次亜臭素酸ナトリウム溶液
に、2,6−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボ
キシアミド275g（1.34モル）を、得られた混合物の温度
を０〜５℃に維持しながら10分間で加えた。得られた混
合物を１時間かけてゆっくりと室温にし、その後70〜75
℃で１時間加熱し、懸濁液を生じた。その懸濁液を室温
に冷却し、一晩攪拌した。得られた沈澱を濾過し、２リ
ットルの水で洗浄し、60℃で乾燥し、2,6−ジクロロ−
４−メチル−３−アミノピリジン217.9g（91.8％）（融
点83〜85℃）を得た。
Ｅ）３−アミノ−４−メチルピリジンの製法 方法1: メタノール550ml中に３−アミノ−2,6−ジクロロ−４
−メチルピリジン108g（0.61モル）、無水酢酸ナトリウ
ム100g及びPdCl2 1.5〜2.5gを含む混合物を60〜80℃
で、２リットル攪拌ステンレス鋼“PARR"コンバーター
を用いて、35154kg/m2（50psi）で24時間水素化した。P
dCl2を濾過して除き、メタノールで洗浄し、濾過した混
合物からPdCl2を除いたものを生じた。濾過した混合物
を濃縮し、その後水300mlで希釈し、6N水酸化カリウム
溶液で塩基性にした。得られた生成物を４×400mlの塩
化メチレンで抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、有機層及び
水層を生じさせた。有機層を濃縮し、その後エーテル35
0mlを攪拌しながら加え、結晶質の固形物を得た。濾過
後、３−アミノ−４−メチルピリジン57.7g（87.5％）
を得た（融点100〜104℃）。
−メチルピリジン108g（0.61モル）、無水酢酸ナトリウ
ム100g及びPdCl2 1.5〜2.5gを含む混合物を60〜80℃
で、２リットル攪拌ステンレス鋼“PARR"コンバーター
を用いて、35154kg/m2（50psi）で24時間水素化した。P
dCl2を濾過して除き、メタノールで洗浄し、濾過した混
合物からPdCl2を除いたものを生じた。濾過した混合物
を濃縮し、その後水300mlで希釈し、6N水酸化カリウム
溶液で塩基性にした。得られた生成物を４×400mlの塩
化メチレンで抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、有機層及び
水層を生じさせた。有機層を濃縮し、その後エーテル35
0mlを攪拌しながら加え、結晶質の固形物を得た。濾過
後、３−アミノ−４−メチルピリジン57.7g（87.5％）
を得た（融点100〜104℃）。
方法2: PdCl2の代わりに10％Pd/C 10gを使用したこと以外
は、方法１に記載したのと同じ方法を行った。60g（91
％）の３−アミノ−４−メチルピリジンを得た（融点10
1〜104℃）。
は、方法１に記載したのと同じ方法を行った。60g（91
％）の３−アミノ−４−メチルピリジンを得た（融点10
1〜104℃）。
Ｆ）３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジンの製
法 ３−アミノ−４−メチルピリジン（21.6g、0.2モル）
を水75mlに、室温で懸濁させた。混合物を濃塩酸25mlの
添加により溶解した。溶液を20℃に冷却し、15.6g（0.2
2モル）の塩素ガスを反応混合物の表面下に到達してい
る送込管を通して25分間導入した。その混合物を窒素パ
ージ下、さらに30分攪拌し、その後10℃に冷却し、12.5
N水酸化ナトリウム溶液70mlの添加により塩基性にし
た。追加の水（100ml）を加え、混合物の効果的な攪拌
を維持した。沈澱物を集め、水で洗い、乾燥して14.5g
の全生成物を得た。水層を３回100mLの塩化メチレンで
抽出した。有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮し、追加物を9.4g得た。その融点は62〜64℃で
あった。全収量は23.9g（84％）であった。
法 ３−アミノ−４−メチルピリジン（21.6g、0.2モル）
を水75mlに、室温で懸濁させた。混合物を濃塩酸25mlの
添加により溶解した。溶液を20℃に冷却し、15.6g（0.2
2モル）の塩素ガスを反応混合物の表面下に到達してい
る送込管を通して25分間導入した。その混合物を窒素パ
ージ下、さらに30分攪拌し、その後10℃に冷却し、12.5
N水酸化ナトリウム溶液70mlの添加により塩基性にし
た。追加の水（100ml）を加え、混合物の効果的な攪拌
を維持した。沈澱物を集め、水で洗い、乾燥して14.5g
の全生成物を得た。水層を３回100mLの塩化メチレンで
抽出した。有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮し、追加物を9.4g得た。その融点は62〜64℃で
あった。全収量は23.9g（84％）であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハーグレイヴ カール ディー アメリカ合衆国 コネチカット州 06804 ブルックフィールド エドナ コート ４ (72)発明者 アダムス ジュリアン アメリカ合衆国 コネチカット州 06877 リッジフィールド ピースエイ ブル ストリート 270 (56)参考文献 特開 昭49−52477（ＪＰ，Ａ) 米国特許3703582（ＵＳ，Ａ) 米国特許4001252（ＵＳ，Ａ) 米国特許4442100（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/85 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）で表される３−アミノ−２−
クロロ−４−アルキルピリジン （式中、Ｒは炭素原子数１〜３のアルキルである）の製
造方法であって、 ａ）一般式（II）の化合物： （式中、Ｒは上述した通りであり、R1は炭素原子数１〜
３のアルキルである）をシアノアセトアミド及び塩基
と、有機溶媒の存在下、60℃〜80℃で、１〜４時間反応
させ、一般式（IV）の化合物を製造すること、 ｂ）工程ａ）で製造した化合物を塩素化試薬と110℃〜1
80℃で、６〜24時間反応させ、一般式（Ｖ）の化合物を
製造すること、 ｃ）工程ｂ）で製造した化合物を酸の存在下、80℃〜11
0℃で１〜10時間加熱し、一般式（VI）の化合物を製造
すること、 ｄ）工程ｃ）で製造した化合物を塩基及びハロゲンと、
０℃〜100℃で１〜10時間反応させ、一般式（VII）の化
合物を製造すること、 ｅ）工程ｄ）で製造した化合物を有機溶剤及び塩基の存
在下、水素化触媒を用いて、35154〜105460kg/m2で20℃
〜100℃で６〜24時間水素化し、一般式（VIII）の化合
物を製造すること、 ｆ）工程ｅ）で製造した化合物を塩素ガスと、pH0.01〜
２、５℃〜30℃で0.5〜２時間接触させる工程を含むこ
とを特徴とする上記製造方法。 - 【請求項２】ｉ）工程ａ）において有機溶剤がメタノー
ル又はエタノールであり、工程ａ）において塩基がKOH
であり、 ii）工程ｂ）において塩素化試薬がフェニルホスホン酸
クロライドであるか、又は無機酸のハロゲン化物であ
り、 iii）工程ｃ）において酸が濃硫酸であり、 iv）工程ｄ）において塩基がNaOHであり、ハロゲンが臭
素及び塩素であり、さらに ｖ）工程ｅ）において有機溶剤がメタノール、エタノー
ル又はTHFであり、工程ｅ）において水素化触媒が塩化
パラジウム又は金属パラジウムである、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項３】工程ｂ）において、工程ａ）で製造した化
合物を無機酸のハロゲン化物と反応させ、その後過剰の
無機ハロゲン化物を30℃〜50℃で0.5〜１時間加水分解
する、請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】工程ｂ）において、無機酸のハロゲン化物
がオキシ塩化燐である、請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】Ｒがメチルである、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項６】３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリ
ジンの製造方法であって、 ａ）アセト酢酸エチルをシアノアセトアミド及び塩基
と、有機溶剤の存在下、60℃〜80℃で、１〜４時間反応
させ、３−シアノ−2,6−ジヒドロキシ−４−メチルピ
リジンを製造すること、 ｂ）工程ａ）において製造した３−シアノ−2,6−ジヒ
ドロキシ−４−メチルピリジンを塩素化試薬と、110℃
〜180℃で６〜24時間反応させ、３−シアノ−2,6−ジク
ロロ−４−メチルピリジンを製造すること、 ｃ）工程ｂ）において製造した３−シアノ−2,6−ジク
ロロ−４−メチルピリジンを水素化触媒と、酸の存在下
で80℃〜110℃で１〜10時間加熱し、2,6−ジクロロ−４
−メチル−３−ピリジンカルボキシアミドを製造するこ
と、 ｄ）工程ｃ）において製造した2,6−ジクロロ−４−メ
チル−３−ピリジンカルボキシアミドを塩基及びハロゲ
ンと０℃〜100℃で１〜10時間反応させ、2,6−ジクロロ
−４−メチル−３−アミノピリジンを製造すること、 ｅ）工程ｄ）において製造した2,6−ジクロロ−４−メ
チル−３−アミノピリジンを有機溶剤の存在下、35154
〜105460kg/m2、20℃〜100℃で６〜24時間水素化し、３
−アミノ−４−メチルピリジンを製造すること、及び ｆ）工程ｅ）において製造した３−アミノ−４−メチル
ピリジンを塩素ガスと、pH0.01〜１で、５℃〜30℃で0.
5〜２時間接触させる工程を含むことを特徴とする上記
製造方法。 - 【請求項７】ｉ）工程ａ）において有機溶剤がメタノー
ル又はエタノールであり、工程ａ）において塩基がKOH
であり、 ii）工程ｂ）において塩素化試薬がフェニルホスホン酸
クロライド又は無機酸のハロゲン化物であり、 iii）工程ｃ）において酸が濃硫酸であり、 iv）工程ｄ）において塩基がNaOHであり、ハロゲンが臭
素又は塩素であり、さらに ｖ）工程ｅ）において有機溶剤がメタノール、エタノー
ル又はTHFであり、工程ｅ）において水素化触媒が塩化
パラジウム又は金属パラジウムである、請求項６に記載
の方法。 - 【請求項８】工程ｂ）において、工程ａ）において製造
した化合物を無機酸のハロゲン化物と反応させ、その後
過剰の無機ハロゲン化物を30℃〜50℃で0.5〜１時間加
水分解させる、請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】工程ｂ）において無機酸のハロゲン化物が
オキシ塩化燐である、請求項８に記載の方法。
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