JPH0217147A - １，４―ジヒドロ―４―オキソ―キノリン―３―カルボン酸、エステル製造用中間体 - Google Patents

１，４―ジヒドロ―４―オキソ―キノリン―３―カルボン酸、エステル製造用中間体

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JPH0217147A
JPH0217147A JP1126531A JP12653189A JPH0217147A JP H0217147 A JPH0217147 A JP H0217147A JP 1126531 A JP1126531 A JP 1126531A JP 12653189 A JP12653189 A JP 12653189A JP H0217147 A JPH0217147 A JP H0217147A
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ポール・アール・マクギーク
Brian T O'neill
ブライアン・ティー・オニール
Harry A Watson Jr
ハリー・エイ・ワトソン・ジュニアー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸のエステル類およびそれらの製法そしてそれらの製造
用中間体に関する。これらの化合物は、哺乳動物のＩ菌
Ｆｓ染症の治療に有用な、１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−置換−キ
ノリン−３−カルボン酸の製造に有用なものである。そ
のような化合物については、米国特許第４，５７１．３
９６号およびヨーロッパ特許出願公告第０２１５６５０
号に記載されている。
本発明は式： （式中、ＹはＯＲ’　、フルオロ、クロロ、メチル。
Ｒ１およびＲ３は個々に、水素およびｃ１〜ｃ４アルキ
ルから選ばれるものであり、Ｒ２はｃＩ〜Ｃ４アルキル
であり、そしてＸはフルオロ、クロロまたはブロモであ
り、但しＹがＯｉ−１のとき、Ｘはブロモではなく、そ
してＹがメチルのときＸがフルオロでない場合以外、Ｒ
２がメチルであるときのみＸはフルオロとなりうる） の化合物に関するものである。本発明のある化合物（例
えば、反応式■に示す化合物ＶＩＩ）はそれらのエノー
ルの形で存在することもあることに留意しなければなら
ず、そのような形も前記の一般式に含まれることを理解
すべきである。
Ｘはクロロであるのが好ましい。また、Ｒ＋が水素であ
り、Ｒ２およびＲ３が個々に、メチルおよびエチルから
選ばれるのが好ましい。Ｘがクロロであり、Ｒ１が水素
であり、Ｒ２およびＲ３が個々に、メチルおよびエチル
から選ばれるのがさらに好ましい。Ｘがクロロであり、
Ｒ２がメチル、そしてＲ３がメチルまたはエチルである
のが最も好ましい。
本発明の別の好ましい具体例では、Ｙはクロロ、メチル
またはヒドロキシルであり、Ｘはクロロである。
本発明の別の好ましい具体例では、ＹはＣ−へ−ｏ　Ｒ
２ （式中、Ｒ２はメチルであり、そしてＲ３は前記の通り
である） である。耐記具体例において、Ｙが （式中、Ｒ２はメチルであり、およびＲ３は前記の通り
である） であると、さらに好ましい。
特に好ましい化合物は以下のものである：２−グロロー
４，５−ジフルオロ安息香酸、２−クロロ−４，５−ジ
フルオロベンゾイルクロリド、 エチル　３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニ
ル）−３−オキソプロピオネート、エチル　２−（２−
クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）−３−エトキ
シアクリレート。
エチル　２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾ
イル）−３−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）アクリレー
ト。
２−クロロ−４，５−ジフルオロアセトフェノン。
メチル　３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニ
ル）−３−オキソプロピオネート、メチル　２−（２−
クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）−３−エトキ
シアクリレート、および メチル　２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾ
イル）−３−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）−アクリレ
ート。
本発明の別の具体例は、モノメチルまたはモノエチルマ
ロン酸の塩（例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属
塩またはアンモニウム塩）と強酸（例えば、塩酸または
硫酸）を水中で反応させ、生成物を水性Ｊｒ、Ｑから有
機溶媒（例えば、塩化メチレン）で連続的に抽出するこ
とによって、モノメチルマロン酸またはモノエチルマロ
ン酸を製造する方法に関するものである。
本発明の別の具体例は、モノ（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルマ
ロン酸（例えば、モノメチルマロン酸またはモノエチル
マロン酸）とｎ−ブチルリチウムを不活性溶媒（例えば
、テトラヒドロフラン）中で約−２０〜約２０℃にて反
応させることよりなる。モノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルマ
ロン酸のジアニオンを生成する方法に関する。
本発明の別の具体例は、式： （式中、Ｒ２はＣｌ−Ｃ４アルキルであり、Ｘはフルオ
ロ、クロロまたはブロモであり、但しＲ２がメチルの場
合にのみ又はフルオロとなりうる）の化合物の製法であ
って１式： （式中、Ｘは式ＶＩＩで定義した通りである）の化合物
をモノ（Ｃ，−Ｃ，）アルキルマロネートのニリチウム
塩（例えば、モノメチルマロネートまたはモノエチルマ
ロネート）と反応させることよりなる上記の方法に関す
る。
本発明の別の具体例は、５，６−ジフルオロイサチンを
アルカリ性過酸化水素と反応させることよりなる式１の
化合物を製造する方法に関する。
本発明の別の具体例は、式： （式中、Ｘは）フルオロ、クロロまたはブロモである） の化合物と強塩基（例えば、ナトリウムまたはカリウム
水素化物のような金属水素化物、またはりチウムまたは
カリウムジイソプロピルアミドのようなジイソプロピル
アミドアニオン）を反応させ、次に得られたアニオンと
０１〜Ｃ４アルキルシアノホルメート（例えば、メチル
シアノホルメート）を反応させることよりなる、前記の
式ｖ■Ｉの化合物を製造するの方法に関する。ここで使
用するように、強塩基という語は、アセチル基のプロト
ンのｐＫａより大きいｐＫ、を有する塩基を指す。
本発明の別の具体例は、式： （式中、Ｒ２はＣ８〜Ｃ４アルキルである）の化合物の
製法であって、式： （式中　ＲＺはＣＩ””　Ｃ４アルキル、好ましくはメ
チルであり、そしてＸはフルオロ、クロロまたはブロモ
であり、但しＲ２がメチルの場合にのみＸはフルオロと
なりうる） の化合物と塩基を反応させることよりなる上記の方法に
関する。
本発明の別の具体例は、式： （式中　Ｒ２はメチルまたはエチル、好ましくはメチル
であり　Ｒ３はメチルまたはエチルであり、そしてＸは
フルオロ、クロロまたはブロモであり、但し、Ｒ２がメ
チルの場合にのみＸはフルオロとなりうる） の化合物をシクロプロピルアミンと反応させることによ
って前記式ＴＸの化合物を製造する方法に関する。
本発明の好ましい具体例では、前記式ＶＩＩＩの化合物
とシクロプロピルアミンをＣ５−Ｃ，シクロアルカン溶
媒（好ましくは、シクロヘキサン）中で反応させて、１
前記式ＩＸの化合物を結晶性沈殿物として生成する。よ
り好ましい具体例では、Ｒ２はメチルまたはエチルであ
り、さらに好ましい具体例では、Ｒ２はメチルまたはエ
チルであり、そしてＲ３はメチルまたはエチルであり、
＆も好ましい具体例では、Ｒ２はメチルまたはエチルで
あり、Ｒ″はメチルまたはエチルであり、そしてＸはク
ロロである。
本発明の別の具体例は、前記式ＶＩＩの化合物とトリ（
Ｃ＋〜Ｃ，）アルキルオルトホルメート、好ましくはト
リメチルオルトホルメートまたはトリエチルオルトホル
メート、をＣ１〜Ｃ，アルカンａ無水物、好ましくは無
水酢酸、の存在下で反応させることよりなる、前記式Ｖ
ＩＩＩの化合物を製造する方法に関する。
本発明の別の具体例は、Ｙがメチルであり、Ｘがフルオ
ロである式ＩＶの化合物に関する。
以下の反応式は、本発明の化合物のＩｌ造について、お
よび哺乳動物の細菌感染症の治療に有用な化合物の製造
の際のそれらの有用性について説明するものである。
反」シス」− 反Ｉｔ＆」−エ 反語ｉ’；、１−１−．．．Ｊ ｆｖ Ｖ ＨＩＩ（ ＝　Ｉ−Ｉ　） ■ （Ｒ１ ＝■（） ■ ■ （Ｒ１ ＝Ｈ） ＶＩＩＩ （Ｒ１ ＝　Ｈ） ■ （Ｒ１ ＝■（） 反応式Ｉは、式Ｉの化合物からのまたは式ＩＩＩの化合
物からの式Ｘの化合物の製造を示す。一般に、酸ｌｖは
、酸を酸塩化物に変えることのできる試薬（例えば、塩
化チオニル）とトルエン、あるいはベンゼン、ヘキサン
または塩化メチレンのような他の不活性溶媒中で約５０
〜約１００℃、好ましくは約８０℃にて約０．５〜約８
時間、好ましくは約２時間、反応させると酸塩化物ＶＩ
に変る。猛化オキサリル、オキシ塩化燐または五塩化燐
のような酸塩化物形成に有用な他の試薬も用いうる。酸
塩化物ｖ■は、約−７０〜約２０℃、好ましくは約−２
０〜約２０℃、にてマロン酸のＣＩ〜Ｃ，エステル（例
えば、モノメチルマロネートまたはモノエチルマロネー
ト）を使用するライ−しンガ（Ｗｉｃｒｅｎｇａ）の方
法［ム」」、　Ｃｈｅｗ、、　４１：ＩＩＯ，（１！２
７９）］に従って置換ベンゾイルアセテートＶｌｒに変
えることができる。式ＶＩＩの化合物は、以下の式： ％式％ で表されるエノール形で存在することもあることに留意
しなければならない。酸塩化物νＩはまた。
０１〜Ｃ４アルキルアセテート（例えば、エチルまたは
メチルアセテート）、リチウムジイソプロピルアミドお
よびシリルクロリド（例えば、各アルキル基が個々に０
１〜Ｃ４アルキルから選ばれたものであり、かつ１つ以
上のアルキル基がフェニル基で置き換えられてもよいト
リアルキルシリルクロリド、好ましいシリルクロリドは
トリメチルシリルクロリドである）から誘導された式：
で表されるシリルエノールエーテル、および塩化亜鉛、
塩化アルミニウムまたは塩化チタンのようなルイス酸触
媒と反応させうる。あるいは、反応式ｒに示すように、
ＶＩ［は、■をリチウムジイソプロピルアミド、水素化
ナトリウム、リチウムまたはカリウムへキサメチルジシ
リルアザンまたはカリウムし一ブトキシドのような強塩
基で処理することによってＩ　ＢしうるＶのエルレート
アニオンと、エチルまたはメチルシアノホルメートある
いはメチルまたはエチルクロロホルメートのような他の
カルボアルコキシル化試薬との反応によって製造しつる
。またＶＩＩはシャハック（Ｓｈａｈａｋ）およびサス
ーン（Ｓａｓｓｏｎ）の方法［Ｔ６ｊｒａｈｃｄｒｏｎ
１、ｃＢ、、　４２０７　（１９７３）］　＋ニー従ッ
テ、Ｖ　（７）７ｍオンを一硫化炭素と１次に沃化アル
キル（好ましくは沃化メチル）と反応させ、そして加水
分解することによって■から’ｌ２ｉＬ、うる。あるい
は、Ｖｌｌは、■の７ニオンをトリメチルシリルクロリ
ドで急冷し、その後、Ｃ，−Ｃ，アルキルクロロホルメ
−１−（例えば、メチルまたはエチルクロロホルメート
）または他のカルボアルコキシル化試薬（例えば、エチ
ルまたはメチルシアノホルメート）および塩化亜ナイ）
または四塩化チタンのような適当なルイス酸触媒とを、
トルエン、ベンゼンまたは塩化メチレンのような不活性
溶媒中で、約−５０℃〜約＋８０℃、好ましくは約２５
℃、にて反応させることによって、■をそのシリルエノ
ールエーテルに変えることによりゃ造しうる。化合物Ｖ
ｌｌは、グローエ（Ｇｒｏｈｅ）等の方法（ヨーロッパ
特許出願公告第００７８３６２号）によって、２−（２
−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）−３−工１
−キシアクリル酸エステル（例えば、メチルエステルま
たはエチルエステル）　　（ＶＩＩＩ）に変え、そして
グローエ等の方法（前記）を使ってＩＸに変える。ある
いは、ＩＸは、ＶＴＩＩをＣ６〜Ｃ７シクロアルカン、
好ましくはシクロヘキサン、に溶解し。
その後Ｃ６〜Ｃ７シクロアルカン、好ましくはシクロヘ
キサン、中のシクロプロピルアミンを加えることによっ
て、ＶＩＩＩから製造される。反応温度は約２０〜約３
５℃に調整し、攪拌は約１〜約２時間続ける。生成物Ｉ
Ｘは１反応混合物をｌ！過することによって単離する。
■ｘをテトラヒドロフラン、ジメチルオキシエタンまた
はジメチルホルムアミドのような不活性溶媒に溶解し、
上で定義したような（［（例えば、カリウム第３ブトキ
シドまたは水素化ナトリルム）で約−１０〜約１５℃に
て処理する。添加完了後、反応混合物を約５０〜約１５
０℃に加熱して、１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸エステル（例えば、メチルエステルまたはエ
チルエステル）であるＸを生成する。式Ｘの化合物から
のエステル保護基の除去は、好ましくは＃酸中、ＩＮ〜
４Ｎ−Ｉ−Ｉ　Ｃｌの存在下での酸加水分解によって行
なう。
このｐＡ濁液を加熱し約１．５〜約３時ｎＩｊ還流して
Ｒ２が水素である酸を得る。
あるいは、化合物■ｖは、化合物Ｖを経て化合物Ｉｌｌ
から得ることができる。　Ｗ、　Ｓ、ジョンソン（、夏
ｏｈｎｓｏｎ）の方法［Ｊ、　Ａｒｎ−Ｃｈ　ｍ、　　
ｏｃ、、　６ｆｊ＝　１６４８〜Ｉｆｉ５０　（１９４
６）コに似た方法によって、化合物ＩＩ■をフリーデル
・クラフッ条件下でアセチル化してアセトフェノンＶを
得ることができる。化合物Ｖは、１１ｑ記の引用文献に
記載のように過マンガン酢カリウムを使用してまたは他
の酸化法によって、化合物ＴＶに酸化することができる
。
反応式ＩＩは、反応式１における中間体である弐〇の化
合物の別の合成法を示すものである。２−アミノ−４，
５−シフ／Ｌ／オロ安見、香ｆｊ１．ｘ■ＩＩを２Ｎ塩
酸または硫酸のような水性酸中に約８０〜約１００℃で
溶解する。得られた溶液を次に約１０〜約Ｏ℃に冷却す
ると、Ｘｒ’Ｈの塩の一部が沈澱する。ＸＩＩＩのハロ
ゲン化水素塩を、アミン基のジアゾ化の標準条件下で処
理する、例えば亜硝酸ナトリウムの水溶液を加える。と
ジアゾニウム塩が得られる。このジアゾニウム塩は単離
しないで、溶液のまま、その規模により２分〜数時＋１
１ｆｆにわたって、濃塩酸中の塩化第１飼または濃臭化
水素酸中の臭化第１ｍに加える。生成物２−クロロまた
は２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸が反応混合
物から沈澱する。反応混合物を約２０〜約３０℃の周囲
温度に温め、生成物を濾過する前に約１２〜約１８時間
攪拌する。
反応式ＩＩＩは式１の化合物の製造を示すものである。
この反応式については実施例でさらに詳しく説明する。
萌りがなければ、上記の各反応は約０．５〜約２．０気
圧、好ましくは周囲圧（すなわち、約１気圧）、で行な
う。
本発明の好ましいＪＬ体例では５式Ｘの化合物は、メチ
ルエステルではなくエチルまたはｃ３またはＣ，エステ
ルである中ｎｒＪ体から製造される（実施例２３．２５
．２６および２７参照）。第１表に示すように、化合物
ｖＩＩＩおよびＩＸメチルエステルはエチルエステルよ
りも融点が高く、より結晶質である。意外なことに、化
合物ＴＸメチルエステルはエチルエステルの融点よりも
約４５℃高い融点を有する。メチルエステルの融点がよ
り高いことから、それらのより８い結晶化度によってそ
れらの化合物を単離および精製することがより容易とな
る。
第」−表 エチルエステル　メチルエステル ＬＬｊ！！ｉｍ、　、　　　　　　　　ｒｎ、ｐ、、、
−ＴＶＩＩｌ、　Ｘ＝ＣＩ Ｒ’　”　Ｃ２Ｈｓ　　　油Ｉｆｆ＠　　　　１０３−
１０７ＩＸ、Ｘ＝ＣＩ　　　　　　６６〜６８　　　　
１１２〜１１３式Ｘの化合物は、ＲがＣＩ−ｃ４アルキ
ルである式Ｘの化合物と必要な側鎖とをカップリングさ
せ、その後加水分解することによって、あるいはまずＲ
が０１〜ｃ４アルキルである式Ｘの化合物をＲが水素で
ある化合物に加水分解し、次に必要な側鎖とカップリン
グさせることによって、ヨーロッパ特許出願公告第０２
１５６５０号に記載されている抗細菌化合物Ｉ−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロキシ−４−
オキソ７−　Ｃ！Ｉｓ−メチＪＬｉ−（ＩＳ、４Ｓ）−
２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イ
ル）−キノリン−３−カルボン酸の製造に使用し得る。
式Ｘの化合物を使って製造しうる前記の抗細菌化合物お
よび類似の抗′Ｉａ菌化合物は、広範囲の細菌ＦＢ染症
の治療、特にグラム陽性細菌菌株、による）！！染症の
治療、に有用である。抗細菌化合物は単独で投与しても
よいが、一般に目的の投与ルートおよび標準的な薬学的
慣例に基づいて選択した薬学的キャリヤーと混合した形
で投与される０例えば、これらは経口的に、すなわちデ
ンプンまたはラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形
で、あるいは単独のまたは賦形剤と混合した状態のカプ
セルの形で、あるいは香味料または着色剤を含むチンキ
または懸濁液の形で投与することができる。動物の場合
、これらを５〜５、ＯＯＯｐｐｍ、夕ｆましくは２５〜
５００ｐｐｍ＋の濃度で動物の飼料または飲料水中に含
有させるのが好ましい。これらは非経口的に、例えば筋
肉内、静脈内または皮−ドに沈射してもよい。非経口投
ダの場合、他の溶質、例えば溶液が等張となるのに十分
な塩またはグルコース、を含有することのできる無菌水
溶液の形で使用するのが最良である。動物の場合、前記
の抗細菌化合物は、１日１回の投与または３回以下の分
割投与で約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、有利には０．
２〜１０ｍＦ、／ｋｇ／日、の投与レベルにて筋肉内ま
たは皮下投与することができる。前記抗細菌化合物は、
細菌感染症の治療のために経口または非経口ルートによ
って人に投与してもよく、１日１回の投与または３回以
下の分割投与で約０．１〜５００＊／ｋｇ／日、有利１
］、１０．５−５０ｍｇ／ｋｇ／日、の投与レベルで経
口的に投与しうる。筋肉内または静脈内投与の場合、投
与レベルは約０．１〜２００■／ｋｇ／日、有利には０
゜５〜５０■／ｋｇ／日、である。筋肉内投与は１日１
回の投与または３回以下の分割投与であるが、静脈内投
与には連続点滴投与を含めることができる。この技術分
野に詳しい人には明らかなように、治療する患者の体重
および状態そして選択した特定の投与ルートによって必
然的に変更がなされる。化合物の抗細菌活性は、標準的
な生体内細菌試験法であるステイール（Ｓｔｅｅｒ）の
レプリケータ−法〔ステイール等、ｆｉｌ−１１１韮辷
」Ｌで（ｎＬ学□療法、９，３０７（１９５９）コによ
って示される。
以ドの実施例は本発明の化合物の製造について説明する
ものである。実施例中に示す融点は全て未補正のもので
ある。
が、決して均質な溶液にはならなかった。この混合物を
９５℃にて２０分間急速攪拌し１次に蒸気浴から降ろし
、室温に徐々に一晩冷却した。固体を濾過し、水で洗浄
し、４５℃で約２日間乾燥して、１７８．５ｇ　（残留
溶媒があるため多分１００％を越える）の表題化合物を
得た。
機械攪拌器および冷却器を備えた５リツター四つ目丸底
フラスコに、１．９２０リツターの水に１４５ｇの抱水
クロラールを加えた溶液を入れた６次に、急速攪拌を行
いながら９３０ｇの硫酸ナトリウムを徐々に加えた。こ
の混合物へ、６７．６ｍｌの１２Ｍ塩酸および５２７ｗ
＋１の水に１２８ｇの３，４−ジフルオロアニリンが入
っている溶液を加えた。次いで、ヒドロキシルアミンｔ
ＭＬｓ塩（１７３ｇ）の８００ｓ＋ｌＨ２Ｏ中における
溶液を加えた。この混合物（黄褐色／オレンジ色がかっ
たスラリー）を蒸気浴上で９５℃に急速加熱した。スラ
リーは８０℃で希’；ｉ　（ｔｈｉｎ）となった機械攪
拌器、冷却器、温度計および窒素雰囲気を備えた２リツ
ター四つ目フラスコに、８９０ｍ１の濃硫酸を入れた。
これを蒸気浴上で８５℃に加熱した１反応温度を８５〜
９０℃に維持しながら、少量に分けて１７８ｇの３，４
−ジフルオロイソニトロソアセトアニリドをこれに入れ
た。反応混合物を３０分間、８５〜９０℃で攪拌し、次
いで２５℃に冷却した。この反応混合物を、水および氷
の混合物２．５リツター中に入れて急冷した。添加完了
後、沈澱物が形成した。混合物を１時間攪拌し１次にこ
の懸濁液を濾過し、水で洗浄した。固体を真空オーブン
内で４５℃および２０ｍ　Ｈｇにて一晩乾燥して、ａ＋
、ｐ、２２１−２２２℃の表題化合物１３８ｇを得た。
機械攪拌器、冷却器、温度計および窒素雰囲気を備えた
２リツター四つロフラスコに、１００ｇの５，６−ジフ
ルオロイサチンおよび９００ｍ１の２．５Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液を入れた。この混合物を、均質な紫色の溶
液となるまで１Ｍ１押した。外部冷却（アセトン／氷水
）を行いながら、この溶液に約２０分間にねたって過酸
化水素の３０％溶液１６２１を加えた。添加の間、反応
温度は決して４５℃より上に上げなかった。
添加完了後９反応混合物を２時＋１１１加熱し１次に室
温に冷却した。この混合物を、５リツターフラスコ内の
６　Ｎ−ＨＣｌ　（２００＋＋＋１）溶液中に入れて急
冷した。温度は添加の間中、約１５〜２０℃に留めた。
５リツターフラスコを使用したのは。
急冷の１１０．かなりの気泡が生じるためである。生成
物の沈澱で攪拌速度が遅くなるので、急冷混合物のｐＨ
は濃塩酸で約５．０〜約１．０に調整した。
次に反応混合物へ２６０１１１の５０％Ｎ　ａ　ＯＨ溶
液を加えて、ＰＨを４．５０に上げた。混合物を濾過し
、固体を吸引乾燥した。生成物を４０℃および減圧下の
オーブン内で乾燥して、ＬＰ、１８０〜１８１℃、ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ　ｓ　３００ＭＨｚ　）：　７．５６　（
ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝７１１ｚ）　、６．６８
　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：８Ｈ７，、Ｊ＝７　Ｈｚ　）の表
題化合物９５ｇを得た。
磁気撹拌棒、窒素雰囲気を備えた２５ｍ１フラスコに、
５００■の２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸お
よび４．６＋１１１の２．ＯＮＮ水性塩化入れた。混合
物を湯浴上で加熱して、酸を溶解した（ＨＣＩ−塩形）
、琥珀色の溶液が高温で生じた。この溶液を室温に冷却
した。いくらかの物質が溶液から沈澱した。溶液をアセ
トン／氷水浴で一３℃に冷却した。冷却した混合物に反
応混合物に面ドで、２００■の硝酸ナトリウム／１．０
ｍ１１１２０よりなる溶液を加えた。この添加の間、反
応温度は約Ｏ℃より上に上げなかった。添加に約３分必
要とした。混合物を５分間攪拌し１次にカリウ１１−ヨ
ードーデンプン紙で過剰の硝酸塩について試験した。直
ちに青色となった（試験は陽性であった）。
次いで、混合物を、−３℃の１．５ａ＋ｌのＩＩＨｃＩ
に４３０ｒＩＵｃのＣｕＣ１が入った溶液に加えた。
添加は少量に分けて行なって発泡をａｍ（、た、添加に
１５分要し、そして反応温度は添加の開、決して０℃よ
り上に上げなかった。添加完了後、反応混合物を０℃に
て約５分間攪拌し、次に急速攪拌を行いながら、室温に
温めた。
反応を一晩続け、混合物を濾過して、　ｍ、１．１０１
〜１０２℃、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３３００ＭＨｚ）：　７
．９０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７
．３２　（１８，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。
Ｊ　＝　８　ＩＴ　ｚ　）　（７）表題化合物０．２ｆ
；ｇを得た。
寛蓄遺ｊ ロロー４５−−゛フ　　ロ　　　　　ロ■ ５リツターフラスコに、、９３０＋ｎｌのトルエン。
２００ｇ　（１，０４モル）の２−クロロ−４，５−ジ
フルオロ安息香酸および２．２ｇ　（０，０３モル、０
．０３当ｊ１）のピリジンを入れた。この混合物を６０
℃に加熱し、溶液を得た。ポット温度を６０〜７０℃に
維持しながら、１６１．４ｇ（１，４モル、１．３当Ｍ
）の塩化チオニルを４０分に力たって加えた。次に反応
混合物を加熱して３０分間還流させ、Ｆａ縮して油を得
た。この油を真空下で２回、新しいトルエンで洗浄した
。これによって、２０１．８ｇ　（収率９２．１％）の
表題化合物が得られた。
１２リツターフラスコに、２５２ｇのモノエチルマロン
＊（２，２当量）および４リツターのＴ）（Ｆ（テトラ
ヒドロフラン）を入れた。＃８られた溶液を一１０℃よ
り下に冷却し、窒素の下で攪拌しヘキサン中の１．６モ
ルｒｌ−ブチルリチウム（３，８１モル、４．４当量）
２．３リツターを〜５〜−１０℃にて４時１１８にねた
って加えた。同じ温度で、９００ｍＪのＴ　ＨＦに１８
３．１ｇの表題化合物（０，８６７モル、１．０当量）
を入れた溶液を１時間にわたって加えた。反応混合物を
７．１５リツターの２　Ｎ　−ＨＣｌヒに注いで急冷し
、ＣＨｚ　Ｃ１２で抽出した（ＩＸ２リッターｌｘ４リ
ッター）、有機層を合わせ、まず飽和Ｎａ１１ＣＯ３（
２ｘ３リツター）で、次に飽和ＮａＣ１（ｌｘ２．５リ
ツター）で洗浄した。Ｍｇ５Ｏ１ｌ−で乾燥し、濾過し
た後、溶媒をストリップして油を得た。生成物を３００
ｍ１のイソプロピルアルコールから５℃で結晶化させ、
濾過し、２０℃で真空乾燥して、　ｍ、ｐ、５２〜５３
℃の表題化合物１５２．８ｇ　（収率６７．１％）を得
た。
実−施−例ユ エーチＪレー２−２−　ロロー　　　−ゞ゛フ　　ロベ
゛ゾ　　　−３−工　　パ−　　ル−１リッターフラス
コに、１００ｇの実施例６の表題化合物（０，３８モル
）、８４．４ｇのトリエチルオルトホルメート（０，５
７モル、１．５当量）および９７ｇの無水酢酸（０，９
５モル。
２．５当量）を入れた。この混合物を加熱して、１．５
時間還流させた。この時点における３：１のヘキサン：
エチルアセテートの比でのＴＩ、Ｃ（石層クロマトグラ
フィー）から、反応が完了したことが分かった。琥珀色
の溶液を真空ストリップして、表題化合物を油として得
た。
■リッターフラスコに、実施例８の表題化合物（０，３
８１モル）粗生成物を入れ、そしてシクロヘキサンを加
え（３ｘ２００ｍｌ）、各回とも真空ストリップして油
を得た。これは無水酢酸が存在する共沸混合物に行なっ
た。得られた油をシクロヘキサンで４００ｍ１に希釈し
た。４０分間にわたって、２９ｍ１のシクロヘキサン中
のシクロプロピルアミン２４ｇ　（０，４２モル、１．
１当量）の溶液を３５℃より下の温度で加えた。反応混
合物を１．５時間攪拌し、この間に生成物が沈澱した。
フラスコを水水密に浸し、生成物を３０分間粒状にした
。これを濾過し、空気乾燥して、ｍ、ｐ。
７０〜７３℃の表題化合物９８．５ｇ　（収率７８．５
％）を得た。
が完了したことが分かった。次に、１リツターの氷水を
加えて反応混合物を急冷した。生成物を濾過によって集
め、４５℃で空気乾燥して、ｍ、１．２２６〜２２７．
５℃の表題化合物３４．２ｇ　（収率７７．２％）を得
た。
３リツターフラスコに、５０ｇの実施例８の表題化合物
（０，１５モル）および１リツターのＴＩＩ　Ｆを入れ
た。１８．７ｇ　（０，１４モル、１゜１当故）のカリ
ウム第３ブトキシドを１５分間にわたって加えながら、
この溶液を１０℃未満の温度で攪拌した。次に反応混合
物を加熱して１．５時間還流した。この時点における４
：１のエチルアセテート：ヘキサンの比でのＴＬＣから
、反応２リツターフラスコに、５０ｇ　（０，１７モル
）の実施例９の表題化合物、３２２ｍ１のｌＮ−ＨＣｌ
および２６３ｍ１の酢酸を入れた。この懸濁液を加熱し
て１．５時間還流した。この時点における９；１のクロ
ロホルム：メタノールの比でのＴＬＣから１反応が完了
したことが分かった。次に懸濁液を５０℃未満の温度に
冷却し、５７０＋ａｌの氷水スラリーで希釈した。懸濁
液を３０分１１０　。
１０℃未満の温度にて粒状にし、濾過し、水で洗浄し、
４５℃で空気乾燥して１表題化合物４３゜４ｇ（ｊｉｌ
ｔ！率９６．８％）を得た。
実ゴー員−［」− 次１１劉」−２ ン１ ■リッターフラスコに、３０ｇの実施例１０の表題化合
物（０，１１３モル）、２５ｇの（ＩＳ、４Ｓ）、５−
メチル−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１１へブタ
ンジヒドロクロリド（０，１３６モル、１．２当量）お
よび１８０ｍ１のピリジンを入れた。４４．７ｇ　（０
，０２９４モル、２．６当盾）の１，８−ジアザビシク
ロ［５，４，０］ウンデセ−７−エンを加えながら、こ
の＋Ｍ　ｉ液を攪拌した。反応混合物を８５℃にて３時
＋１７１加熱し、室温に冷却し、そして生成物を濾過し
、無水エタノールで洗浄した（２ｘ５０ｍｌ）。分離し
た固体を５０℃で真空乾燥して、ｍ、ρ。
２６８〜２７２℃の表題化合物３４．０ｇ　（収率８４
．３％）を得た。
窒素雰囲気下で、ｌ−クロロ−３，４−ジフルオロベン
ゼン（３，８３ｇ、２５．８ミリモル）および塩化アセ
チル（４，３１ｇ、５４．９ミリモル）の攪拌混合物へ
、塩化アルミニウム（７゜５１ｇ、５６．３ミリモル）
を数回に分けて加えて、発泡を添加の間に鎮めた。得ら
れた混合物を８５℃で１８時間加熱して、水（１００１
）およびジクロロメタンの攪拌混合物に注いだ。有機層
を水（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍ
ｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥しくＭ
ｇＳ○、）、濾過した。溶媒を回転原発器で除去し、粗
生成物を蒸留し、沸点６０〜７０℃／２ｒｍの透明で無
色の油として、表題化合物２５０ｇ　（５３％）を得た
。
ジオキサン（３０ｍｌ）中の２−クロロ−４，５−ジフ
ルオロアセトフェノン（２゜６０ｇ、１３．６ミリモル
）の撹拌溶液に９次亜臭素酸ナトリウＬ　（８，５ｇの
水酸化ナトリウムおよび３゜１１Ｃの臭素を４０ｍ１の
水に溶解することによって製造した）の水溶液を滴加し
た。添加完了後、混合物を１５分１？ｆｆ撹拌し重硫酸
ナトリウムを加えて過剰の次亜良書酸塩を壊した。混合
物をＩＮ〜ｌｌＣｌで酸性化し、次いでジクロロメタン
で抽出しく２ｘ５０ｍｌ）、　ｖＬ燥しくＭｇ５Ｏ４）
、濾過した。溶媒を回転原発器で除いて、表題の化合物
を得た。
２００ｍ１三つロフラスコに、１０．５ｍ１（０゜１０
）の１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼンおよび８
．５ｍ１（０，１５モル５１．５当ｆｉ）の塩化アセチ
ルを入れた。この混合物を冷却し、３３．４ｇ　（０，
２５モル）の塩化アルミニウムを加えた。混合物を攪拌
し、１２０℃に２時間加熱した。Ｆ（Ｃｌが発生し、混
合物は黒ずんだ色になった６シリカゲル上でのＴＬＣ（
ヘキサン：エチルアセテート比は９：ｌ）から、出発物
質が消費されたことが分かった。反応混合物を冷却し、
２５０ｇの氷で急冷した。次に水性層を１００ｒｎ１部
の塩化メチレンで３回抽出した。減圧下で塩化メチレン
を除去することによって、２−ブロモ−４，５−ジフル
オロアセトフェノン中間体を７６）だ。この中間体は、
２２５ｍ１の工業用漂白溶液での処理によって直接使丁
される。混合物を加熱して２時間還流した。有ａＩｉＪ
Ｉをデカントし、水性層を重硫酸ナトリウムで急冷した
。次に水性層のｐＨを濃塩酸で１．０に１ｇｉした。生
成物を沈澱させ、濾過によって回収した。この粗生成物
を１００ｍ１の水に溶解してｐＨを１０．３に調整し、
濾過し、ｐＨを１．４に下げ、そして濾過することによ
って精製して、ｍ、ｐ、　１．０２〜１０４℃の表題化
合物（９，５ｇ、収率５０％）を得た。
０℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中のジイソプ口ピルアミン（
０，７０ｍ１．５．０モル）の攪拌溶液に。
ヘキサン（２，Ｏｎ＋１，２．５Ｍ、５．０ミリモル）
中のｎ−ブチルリチウムの溶液を加えた。１０分後、溶
液を一７８℃に冷却し１次いでＴＨＦ（２＋＋＋１）中
の２−クロロ−４，５−ジフルオロアセトフェノン（７
８４■、４．１１ミリモル）の溶液を加えた。−７８℃
で３０分後、エチルシアノホルメート（５９４ｒａｇ、
６．０ミリモル）を加えた。次に、混合物を一７８℃で
５分間、そして０℃で１５間攪拌した。氷およびＩＮ−
ＨＣＩ（Ｌｏａｆ）を加え、混合物をエチルエーテル（
２Ｑ＋ａｌ）で希釈した。有機層を分離し、水（ｆｏｗ
ｌ）　、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｒｎｌ）お
よびブライン（ｆｏｗｌ）で洗浄し、そして乾燥しくＭ
ｇ５０４）、濾過した。溶媒を回転蒸発器で除き、１１
生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（溶離
剤として９：１のヘキサン／エチルアセテートを使用）
にかけて、６５８■（６１％）の無色油状物質として表
題化合物を得た。そのＮＭＲスペクトルからこの化合物
は、ケトおよ６ｍｌの１２Ｎ−ＨＣｌへ、２−フルオロ
−５−メチルアニリン（３，３８ｇ、２７．５ミリモル
）を加えた。密な固体が沈澱した。溶液中に塩が生じる
ように、水（５ｍｌ）を加えた。０℃に冷却した後、水
（５ｎ＋１）中のＮａＮＯ２（１，９０ｇ、２７．５ミ
リモル）の溶液を徐々に加え、さらに水を加えて、十分
に攪拌した。１５分後、水（１０ｍｌ）中のＮａＢＦ＜
　　（４，２８ｇ、３９゜０ミリモル）の溶液を加え、
沈殿物を形成した。
混合物を３０分間、０℃で攪拌し、濾過した。沈殿物を
氷−冷水、メタノールおよびエーテルで洗浄し、空気乾
燥して、ｍ、ｐ、１３９−１４３℃（分解）のふわふわ
した白色固体として１表題化合物４．４７ｇ、（７４％
）を得た。
１１五Ｊニ ー　？−フ　　　　　ロ　　　　　エ　゛実施例１６で
製造したジアゾニウム塩を、ヒユームフード内の、還流
冷却器を頂部に取り付けた２５０ｍ１丸底フラスコに入
れた。この冷却器は、ヒユームフードの後部に延びてい
るチューブの長さ部分に接続したガス送入管を備えてい
る。
フラスコの表面をヒートガンで加熱し、固体を徐々に還
流液体に変えた。全ての固体が液化したとき、ガラス器
具をジクロロメタンですすぎ、得られたｍ混合物を大気
圧で分別酒質して、ｂ、ｐ、１２４〜１２８℃の無色の
液体として、表題化合物１．７６ｇ　（６９％）を得た
。
０℃の濃硫酸（１，７＋ａｌ）および酢酸（１ｍｌ）の
混合物中の３，４−ジフルオロトルエン（１゜３４ｇ、
１０．５ミリモル）の攪拌溶液に、濃硝酸（１，６ｍ１
）および濃ａＩ酸（３，４ｍ１）の冷却混合物を滴加し
た。０℃にて１０分間攪拌した後、氷（２０ｇ）および
ジクロロメタン（３０１）を加えた０次に層を分離し、
有機相を水（２０ｍ１）およびブライン（２０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、’１１通した。溶媒を
回転恭発器で有機層から除いて、’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２　）：　７．９１　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１０）
。
７．１４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１０）、２．５７（
３Ｈ，ｓ）の淡黄色油として、表題化合物１．７３ｇ　
（９５％）を得た。
＃ｔ！！（１ｍｌ）中の４，５−ジフルオロ−２−二ト
ロトルエン（１０８■、０．６３ミリモル）の溶液に、
　Ｃｒ　Ｏｓ　　（２８６ｍｇ、２．８６ミリモル）を
、続いて水（０，５ｍ１）を加えた。全てのＣｒｙ、が
溶解したとき、ｍ硫ｆ！！（０，５１Ｉ＋１）を滴加し
た。この時点で１発熱反応が生じた。得られた混合物を
５５℃で１時間加熱し１次いで水（１０＋ａｌ）および
エチルアセテート（２０ｍｌ）を加えた。有機層を分離
し、水（ｉｏｉｎ）およびブライン（ｆｏｗｌ）で洗浄
し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濾過した。溶媒を回転蒸発
器で有ａ！！層から除いて−ｍ生成物をトルエンから再
結晶化して。
１．１４５２〜１５３℃の白色固体として、表題化合物
７８Ｍ（６１％）を得た。
パーボトル内の、エタノール（２０ｍｌ）中の４．５−
ジフルオロ−２−二トロ安息香Ｗ１（４１５■、２．０
４ミリモル）の溶液に、５００■のラニーニッケル（市
販の水に懸濁させた５０％懸濁１１ａ＋１から得た、水
およびエタノールで新たに洗浄したもの）を加えた。混
合物を水素雰囲気丁、３Ｑｐｓｉにて１時間、パー振盪
器に入れ、次いで濾過した。溶媒を回転蒸発器で除いて
、隅。
１．１７８〜１８２℃の白色固体として、表題化合物３
３４＋ｎｇ（９５％）を得た。
今ＪΣ二を二４に上−−ノＩ”−３− ゝ　エ　レエスーレ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル（０，９２ｇ、３．２ミリモル）および１．２
当量の５−メチル−３゜５−ジアザビシクロ［２，２，
１］へブタンニ塩酸塩（０，７０ｇ、３．７９ミリモル
）を５ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシドに懸濁させた。
この＋懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏ
コウンデセ−７−エン（１，２ｇ、７．８ミリモル）を
加えた。この混合物を１１０℃に加熱した。この時点で
溶液が形成された。１１０℃で１８時間後、反応混合物
を室温に冷却し、水中に注いだ、得られた混合物をクロ
ロホルムで抽：ＰＪＬ。
た１次にクロロホルム層をｐ　Ｈ１の水で抽出した。水
層を２回クロロホルムで洗浄し、次いで飽和重炭酸ナト
リウム塩基性化した。希望する生成物をクロロホルム中
に抽出しく７５ｍ１で３回）、そして合わせたクロロホ
ルム抽出物を＠酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空
中で濃縮して、層。
ｐ、２０８〜２１１℃の白色固体として５表題化合物１
．．ｏｇ（８５％）を得た。
実施例２１の表題化合物（０，９７ｇ、２．５２ミリモ
ル）を５ｍｌのＩＮ水酸化ナトリウムおよび２ｍｌのＴ
　ＨＦに懸濁させた。混合物を加熱して還流した。この
時点で、溶液が形成された。この透明で黄色の溶液を２
時間加熱し、室温に冷却し。
ＬＮ−ＨＣｌで中和し、そしてクロロホルムで抽出した
（３　ｘ　１００ｍ１）。このクロロホルム抽出物を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、
ｍ、ｐ、２６８〜２７３℃のＴＬＣで精製した薄黄色固
体０．９７ｇ　（１０７％、１００％を越えているのは
、多分残留溶媒によるためである）を得た。
″ｉ施−ｆｉ２ユ ２−　ロロー　　５−パ−フ　　ロ ５００ａ＋１フラスコに、１５８ｍ１のＴ　ＨＦおよび
Ｌｏｇ　（０，０８４７モル）のモノメチルマロン酸を
入れ、溶液を一７８℃に冷却した。この溶液に４７．２
＋ａｌの１．６Ｍｎ−ブチルリチウム（０，０７５モル
、２．２当量）を３５分にわたって滴加した０次に反応
混合物を一２０℃に温め、さらに４７．２ｍｌのｎ−ブ
チルリチウム（０，０７５モル、２．２当量）を加えた
。この黄色の懸濁液を一６５℃に冷却し、７．２６ｇ　
（０，０３４モル）の２−クロロ−４，５−ジフルオロ
安息香酸クロリドの溶液を加えた１反応混合物を一２０
℃に温め１次いで２８３ｍ１の２　Ｎ　−ＨＣｌに入れ
て急冷し、８０ｍ１のＣＨ，Ｃ１０で３回抽出し、５０
ｍ１の飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回そして１００鵬
１のプレインで１回洗浄しなおし、ストリップして、ｍ
、２．３７〜４４℃の固体６．７ｇ　（７７％）を得た
。イソプロピルアルコールからの再結晶でｍ、ｐ、５１
〜５４℃の表題化合物４．５ｇを得た。この実施例で出
発物質として４リツターフラスコに、９０ｇ　（０，５
７６モル）のメチルマロネートカリウム塩、約５４０１
１１１のｌＮ−ＨＣｌ　　（１，０のｐ　Ｈにするため
）および２リツターの塩化メチレンを入れた。この溶液
を、追加の２リツターの塩化メチレンを含む連続抽出器
に移した。４時間抽出した後、水性層には生成物は残っ
ていなかった（１：１のヘキサン：エチルアセテート比
でのシリカゲル上のＴＬＣ）　生成物Ｉ＜りを分離し、
　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏｓ−ヒで乾燥した。減圧下で溶媒を除
去すると、５７．７ｇ　（収率８４．８％）の表題化合
物が得られた。あるいは、カリウム塩をナトリウム塩に
代えることによって表題化合物を製造する。
実−施一調−Ｉｊ メ　　　２−　−　ロロー４　　−−フ　　ロベ゛ゾ　
　　−３−工　　パ−「シー ２５１１１１フラスコニ、４．０ｇ　（０，０１６モル
）の実施例２３の表題化合物、３−５ｇ　（０゜２４モ
ル）のトリエチルオルトホルメートおよび３．７８ｍ１
（０，０４モル）の無水Ｍｌを入れ、加熱して２．５時
ＩＲＩ還流した。得られた暗黄色溶液を濃縮して６．１
２ｇの黄色油を得た。これは放置すると結晶化した。こ
の物質をヘキサン中で再びパルプ状にして、ｍ、ｐ、　
１０３〜１０７℃の表題化合物２．７ｇ　（５６％）を
得た。
２５ｍ１フラスコに、７ｍｌのＣＩ−Ｌ　Ｃ１，、およ
び２．０ｇ　（０，００６５６モル）の実施例２５の表
題化合物を入れ、−５℃に冷却した。次に２１のＣＨ２
Ｃｌ２中のシクロプロピルアミン０．４１２ｇ　（０，
００７２モ／Ｌ／）　の溶液を１１　分１１ｆｌ　ｌ：
わたって滴加した。さらに１時ｕｊｆｆｆｉ拌した後、
反応混合物を濃縮して固体にし、５ｍｌのヘキサン中で
粒状にし、′ＩＲ過し、ｆｌ’ｉ燥して、ｍ、ｐ、１１
２〜１１３℃の表題化合物１．７ｇ　（８５％）を得た
。
１００＋ｎ１７ラス：Ｉに、１．５ｇ　（０，００４７
５モル）の実施例２６の表題化合物および３０ｍ１のＴ
ＨＦを入れた。冷却した溶液（２℃）に、２．５分間に
ｈたってカリウムし一ブトキシド０．５３３ｇ　（０，
００４７５モル）を分けて加え、さらに２０分間７℃よ
り下の温度で攪拌し続けた０反応混合物を次に加熱して
４時間還流し、４５℃に冷却し、３０ｍ１の氷水で急冷
し、２０分間、５〜１０℃にて粒状にし、濾過し、そし
て冷水で洗浄した。得られた固体を真空乾燥して、ｍ。
Ｐ、２２６−２２８℃の表題化合物１．ｏｇ　（７７％
）を得た。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）以下の式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、ＹはＯＲ＾１、クロロ、メチル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＾１およびＲ＾３は個々に、水素およびＣ＿１〜Ｃ＿
    ４アルキルから選ばれるものであり、Ｒ＾２はＣ＿１〜
    Ｃ＿４アルキルであり、そしてＸはフルオロ、クロロま
    たはブロモであり、但しＹがＯＨのとき、Ｘはブロモで
    はなく、そしてＹがメチルのときＸがフルオロではない
    場合以外、Ｒ＾２がメチルであるときのみＸはフルオロ
    となりうる）。
  2. （２）Ｘがクロロであることを特徴とする、請求項第１
    に記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＾１が水素であり、Ｒ＾２およびＲ＾３が個々
    にメチルまたはエチルであることを特徴とする、請求項
    第１または２に記載の化合物。
  4. （４）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３が個々にメチルまた
    はエチルであることを特徴とする、請求項第１または２
    に記載の化合物。
  5. （５）Ｙがクロロ、メチルまたはＯＨであることを特徴
    とする、請求項第１〜３のいずれかにに記載の化合物。
  6. （６）Ｙが、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２はメチルであり、そしてＲ＾３は水素ま
    たはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである） であることを特徴とする、請求項第１に記載の化合物。
  7. （７）前記化合物が、 ２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸、２−クロロ
    −４，５−ジフルオロベンゾイルクロリド、 エチル３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル
    ）−３−オキソプロピオネート、エチル２−（２−クロ
    ロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）−３−エトキシア
    クリレート、エチル２−（２−クロロ−４，５−ジフル
    オロベンゾイル）−３−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）
    アクリレート、 ２−クロロ−４，５−ジフルオロアセトフェノン、 メチル３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル
    ）−３−オキソプロピオネート、メチル２−（２−クロ
    ロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）−３−エトキシア
    クリレート、および メチル２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイ
    ル）−３−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）−アクリレー
    ト よりなる群から選ばれる、請求項第１に記載の化合物。
  8. （８）モノメチルマロン酸またはモノエチルマロン酸の
    塩と鉱酸を水中で反応させ、そして生成物を水性層から
    有機溶媒で連続的に抽出することよりなる、モノメチル
    マロン酸またはモノエチルマロン酸の製法。
  9. （９）モノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルマロン酸とｎ−
    ブチルリチウムを不活性溶媒中で約−２０〜２０℃にて
    反応させることよりなる、モノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アル
    キルマロン酸のジアニオンを生成する方法。
  10. （１０）５，６−ジフルオロイサチンをアルカリ性過酸
    化水素と反応させることよりなる、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の製法。
  11. （１１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中、Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｘは
    フルオロ、クロロまたはブロモであり、但しＲ＾２がメ
    チルの場合にのみＸはフルオロとなりうる）の化合物の
    製法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中、Ｘは前記の通りである） の化合物と強塩基を反応させ、次に生じたアニオンとＣ
    ＿１〜Ｃ＿４アルキルシアノホルメートを反応させるこ
    とよりなる、上記の方法。
  12. （１２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ （式中、Ｒ＾２はメチルである） の化合物の製法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼IX （式中、Ｒ＾２はメチルであり、そしてＸはフルオロ、
    クロロまたはブロモである） の化合物と塩基を反応させることよりなる上記の方法。
  13. （１３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼VIII （式中、Ｒ＾２はメチルであり、Ｒ＾３はメチルまたは
    エチルであり、そしてＸはフルオロ、クロロまたはブロ
    モである） の化合物とシクロプロピルアミンを反応させることによ
    って前記式IXの化合物を製造する、請求項第１２に記載
    の方法。
  14. （１４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中、Ｒ＾２はメチルであり、Ｘはフルオロ、クロロ
    またはブロモである） の化合物とトリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルオルトホル
    メートをＣ＿１〜Ｃ＿４アルカン酸無水物の存在下で反
    応させることによって前記式VIIIの化合物を製造する、
    請求項第１３に記載の方法。
  15. （１５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼IX （式中、Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｘは
    フルオロ、クロロまたはブロモであり、但しＲ＾２がメ
    チルの場合にのみＸはフルオロとなりうる）の化合物の
    製法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼VIII （式中、Ｒ＾２およびＸは前記の通りであり、そしてＲ
    ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである）の化合物とシク
    ロプロピルアミンをＣ＿５〜Ｃ＿７シクロアルカン中で
    反応させて、前記式VIIIの化合物を結晶性沈殿物として
    生成することよりなる、上記の方法。
  16. （１６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中、Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｘは
    フルオロ、クロロまたはブロモであり、但しＲ＾２がメ
    チルの場合にのみＸはフルオロとなりうる）の化合物の
    製法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中、Ｘは前記の通りである） の化合物をモノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルマロネート
    のニリチウム塩と反応させることよりなる、上記の方法
    。
JP1126531A 1988-05-19 1989-05-19 １，４―ジヒドロ―４―オキソ―キノリン―３―カルボン酸、エステル製造用中間体 Pending JPH0217147A (ja)

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