JPS61122272A - アルキル‐１‐シクロプロピル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸 - Google Patents
アルキル‐１‐シクロプロピル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸Info
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- JPS61122272A JPS61122272A JP60253881A JP25388185A JPS61122272A JP S61122272 A JPS61122272 A JP S61122272A JP 60253881 A JP60253881 A JP 60253881A JP 25388185 A JP25388185 A JP 25388185A JP S61122272 A JPS61122272 A JP S61122272A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
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- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
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- A23K20/10—Organic substances
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なアルキル−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、そ
の！ｉ！遣方法並びに該化合物を含有する抗バクテリア
剤（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔｓ）及び
病気を防除する際のその用途に関する６ フー７ミノー１−シクロプロピル−４−オキソ−１゜４
−ジヒドロ−ナフチリデン−３−カルボン酸及び１−シ
クロブロビル−６−フルオロー１，４−ジヒドロ−４−
オキソー７−ピベラノノーキノリンー３−カルボン酸並
びにその抗バクテリア剤としての用途はＤＥ−Ｏ３（ド
イツ国特許出願公開明細書）第３，０３３゜１５７号及
び同第３，１４２，８５４号により公知である。
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、そ
の！ｉ！遣方法並びに該化合物を含有する抗バクテリア
剤（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔｓ）及び
病気を防除する際のその用途に関する６ フー７ミノー１−シクロプロピル−４−オキソ−１゜４
−ジヒドロ−ナフチリデン−３−カルボン酸及び１−シ
クロブロビル−６−フルオロー１，４−ジヒドロ−４−
オキソー７−ピベラノノーキノリンー３−カルボン酸並
びにその抗バクテリア剤としての用途はＤＥ−Ｏ３（ド
イツ国特許出願公開明細書）第３，０３３゜１５７号及
び同第３，１４２，８５４号により公知である。
今回、式Ｉ
式中、Ｘｌ、Ｘ２及びＸ″は水素及び／または、 炭素
原子１〜３個を有するアルキル基を表わし、ただし、少
なくとも１個の基・Ｘｌ、Ｘ２またはＸ３はアルキル基
を表わし、そしてＸ １％ｘ２及び／またはＸ３は更に
ニトロ基またはハロゲン原子、好ましくはフッ素もしく
は塩素であることがでさるものとする、 の新規なアルキル−１−シクロプロピル−１，４−シ。
原子１〜３個を有するアルキル基を表わし、ただし、少
なくとも１個の基・Ｘｌ、Ｘ２またはＸ３はアルキル基
を表わし、そしてＸ １％ｘ２及び／またはＸ３は更に
ニトロ基またはハロゲン原子、好ましくはフッ素もしく
は塩素であることがでさるものとする、 の新規なアルキル−１−シクロプロピル−１，４−シ。
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及びその
製薬学的に有用な塩が見出された。
製薬学的に有用な塩が見出された。
式Ｉの化合物は医薬及１獣医薬における活性化合物とし
て適しており、また獣医薬には魚の予防処理が含まれる
。
て適しており、また獣医薬には魚の予防処理が含まれる
。
アルキル−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸Ｉは次の反応式に従
って製造することができる： Ｑ ＝ ＝反応式中、
Ｘ４はハロゲン、好ましくは塩素らしくは７ツ索、また
はニトロを表わす。
−オキソ−３−キノリンカルボン酸Ｉは次の反応式に従
って製造することができる： Ｑ ＝ ＝反応式中、
Ｘ４はハロゲン、好ましくは塩素らしくは７ツ索、また
はニトロを表わす。
この反応式に従い、ジエチルマロネートをマグネシウム
エチレートの存在下において置換されたベンゾイルハラ
イド（２）でアシル化し、アロイルマロネート（３）を
生成させる〔オルガニカム（Ｏｒ−ｇａｎｌ（！ｕ１１
１）、第３版、４３８頁、１９６４゜〕。
エチレートの存在下において置換されたベンゾイルハラ
イド（２）でアシル化し、アロイルマロネート（３）を
生成させる〔オルガニカム（Ｏｒ−ｇａｎｌ（！ｕ１１
１）、第３版、４３８頁、１９６４゜〕。
水性媒質中で触媒抵の硫ｅ＆またはｐ−）ルエンスルホ
ン酸を用いて、化合物（３）の部分加水分解及び脱カル
ボキシル化により、エチル７ａイルアセテート（４）が
良好な収率で得られ、このものをトリエチル０−ホルメ
ート／無水酢酸によって、置換されたエチル３−エトキ
シフカリレート（５）に転化する。化合物（５）を溶媒
、例えば塩化メチレン、エチルアルコール、りａａホル
ム、シクロヘキサンまたはトルエン中でシクロプロピル
アミンと反応させ、やや反熱反応において所望の中間生
成物（６）が得られる。
ン酸を用いて、化合物（３）の部分加水分解及び脱カル
ボキシル化により、エチル７ａイルアセテート（４）が
良好な収率で得られ、このものをトリエチル０−ホルメ
ート／無水酢酸によって、置換されたエチル３−エトキ
シフカリレート（５）に転化する。化合物（５）を溶媒
、例えば塩化メチレン、エチルアルコール、りａａホル
ム、シクロヘキサンまたはトルエン中でシクロプロピル
アミンと反応させ、やや反熱反応において所望の中間生
成物（６）が得られる。
環化反応（６）−（７）は約６０〜３００℃、好ましく
は８０〜１８０℃の温度範囲で行われる６環化反応に対
して使用し得る希釈剤はノメチルスルホキンド、Ｎ−メ
チルピロリドン、スルホラン、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド及び、好ましくはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
である。
は８０〜１８０℃の温度範囲で行われる６環化反応に対
して使用し得る希釈剤はノメチルスルホキンド、Ｎ−メ
チルピロリドン、スルホラン、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド及び、好ましくはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
である。
この反応段階に対して使用可能な酸結合層はカリウムｊ
ｅｒｋ、−ブタルニート、ブチル−リチウム、リチウム
フェニル、フェニル−マグネシウムブロマイド、ナトリ
ウムメチレート、水素化ナトリウム及び、殊に好ましく
は炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである。この場合
、塩基の１０モル％過剰量を使用することが有利である
。
ｅｒｋ、−ブタルニート、ブチル−リチウム、リチウム
フェニル、フェニル−マグネシウムブロマイド、ナトリ
ウムメチレート、水素化ナトリウム及び、殊に好ましく
は炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである。この場合
、塩基の１０モル％過剰量を使用することが有利である
。
最後の工程において塩基性または酸性条件下で起きる化
合物（７）のエステル加水分解により、アルキル−１−
シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸（１）が誘導される。
合物（７）のエステル加水分解により、アルキル−１−
シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸（１）が誘導される。
従ってまた、本発明は式Ｉ
のアルキル−１〜シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の製造方法に関し
、該方法は式（１） 式中、ｘ４はニドａまたはハロゲン、好ましくは塩素も
しくはフッ素を表わし、そしてＸｌ、ｘ２及びＸ）は上
記の意味を有する、の置換された安息香酸を例えば５Ｏ
Ｃ１２との反応によって対応する式（２） 式中、Ｘ’、Ｘｌ、Ｘ３及ＶＸ４は上に定義した）
通りであり、セしてＨａｔはハロゲンで表
わす、の酸にハフイドに転化し、クエチルマａネートを
マグネシウムメチレートの存在下において置換されたベ
ンゾイルハライド（２）でアシル化して式式中、Ｘｌ、
Ｘｌ、Ｘ３及Ｖｘ’は上に定義した通りである、 のアロイルマロネートを生成させ、該アロイルマロネー
ト（３）を、水性媒質中にて触媒量のスルホン酸または
ｐ−）ルエンスルホン酸を用いて、部分加水分解及び脱
カルボキシル化によってエチルアロイルアセテート（４
） ＋１ 式中、）（＋、）（２、Ｘ３及びＸ４は上に定義した通
りである、 に転化し、該エチル７０イルアセテートをトリエチル０
−ホルメート／無水酢酸と反応させて置換された二ナル
３−エトキシーアクリレート（５）式中、Ｘｌ、ｘ２、
Ｘ３及びＸ４は上に定義した通りである、 を生）＆させ、該反応生成物（５）を溶媒、例えば塩化
メチレン、アルコール、クロロホルム、シクロヘキサン
またはトルエン中にてシクロプロピルアミンによって中
間生成物（６） 式中、Ｘ’、Ｘｌ、Ｘ３及びＸ４は上に定義した通りで
ある、 に転化し、該中間生成物（６）を６０〜３００℃の温度
で環化して化合物（７） 式中、Ｘｌ、ｘ２、Ｘコ及びＸ４は上に定義した通りで
ある、 を生成させ、最後に化合物（７）を加水分解して式（１
）の化合物を生成させることを特徴とする。
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の製造方法に関し
、該方法は式（１） 式中、ｘ４はニドａまたはハロゲン、好ましくは塩素も
しくはフッ素を表わし、そしてＸｌ、ｘ２及びＸ）は上
記の意味を有する、の置換された安息香酸を例えば５Ｏ
Ｃ１２との反応によって対応する式（２） 式中、Ｘ’、Ｘｌ、Ｘ３及ＶＸ４は上に定義した）
通りであり、セしてＨａｔはハロゲンで表
わす、の酸にハフイドに転化し、クエチルマａネートを
マグネシウムメチレートの存在下において置換されたベ
ンゾイルハライド（２）でアシル化して式式中、Ｘｌ、
Ｘｌ、Ｘ３及Ｖｘ’は上に定義した通りである、 のアロイルマロネートを生成させ、該アロイルマロネー
ト（３）を、水性媒質中にて触媒量のスルホン酸または
ｐ−）ルエンスルホン酸を用いて、部分加水分解及び脱
カルボキシル化によってエチルアロイルアセテート（４
） ＋１ 式中、）（＋、）（２、Ｘ３及びＸ４は上に定義した通
りである、 に転化し、該エチル７０イルアセテートをトリエチル０
−ホルメート／無水酢酸と反応させて置換された二ナル
３−エトキシーアクリレート（５）式中、Ｘｌ、ｘ２、
Ｘ３及びＸ４は上に定義した通りである、 を生）＆させ、該反応生成物（５）を溶媒、例えば塩化
メチレン、アルコール、クロロホルム、シクロヘキサン
またはトルエン中にてシクロプロピルアミンによって中
間生成物（６） 式中、Ｘ’、Ｘｌ、Ｘ３及びＸ４は上に定義した通りで
ある、 に転化し、該中間生成物（６）を６０〜３００℃の温度
で環化して化合物（７） 式中、Ｘｌ、ｘ２、Ｘコ及びＸ４は上に定義した通りで
ある、 を生成させ、最後に化合物（７）を加水分解して式（１
）の化合物を生成させることを特徴とする。
出発物質として２−クロロ−３，５−ジフルオロ−４−
メチルベンゾイルクロライドを用いる場合、反応過程は
次の反応式によって表わすことができきる。
メチルベンゾイルクロライドを用いる場合、反応過程は
次の反応式によって表わすことができきる。
出発物質として用いる次のベンゾイルハライドまたは対
応する安息香酸は文献に記載されている：２，５−ノク
ロロー４−メチルベンゾイルクロライド、５−プロモー
２−クロロ−４−メチルベンゾイルクロライド、２−ク
ロロ−３，５−ジニトロ−４−メチルベンゾイルクロラ
イド、２．４−ジニトロ−５−メチルベンゾイルクロラ
イド、２，５−フクロロー４−メチル−３−ニトロベン
ゾイルクロライド、２．４−シクロロー３−メチルベン
ゾイルクロライド、２゜４−フクロロー５−メチルベン
シイｌレクロライド、２−クロロ−４，５−ツメチルベ
ンゾイルクロライド及び２−クロロ−４−メチル−５−
ニトロベンソイルクロライド。
応する安息香酸は文献に記載されている：２，５−ノク
ロロー４−メチルベンゾイルクロライド、５−プロモー
２−クロロ−４−メチルベンゾイルクロライド、２−ク
ロロ−３，５−ジニトロ−４−メチルベンゾイルクロラ
イド、２．４−ジニトロ−５−メチルベンゾイルクロラ
イド、２，５−フクロロー４−メチル−３−ニトロベン
ゾイルクロライド、２．４−シクロロー３−メチルベン
ゾイルクロライド、２゜４−フクロロー５−メチルベン
シイｌレクロライド、２−クロロ−４，５−ツメチルベ
ンゾイルクロライド及び２−クロロ−４−メチル−５−
ニトロベンソイルクロライド。
新規なベンゾイルクロライドの合成は実験部に述べであ
る。
る。
特に挙げ得るＭ規活性化合物は次のものである：１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−メチル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ／リンカルボン酸、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−メチル−１，
４−ノヒドａ−４−オキソー３−キノリンカルボン酸、
１−シクロプロピル−６−クロロ−７−メチル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ／リンカルボン酸、７
−クロロ−１−シクロプロピル−８−ノナルー１．４−
ノヒドｒｙ−４−オキソー３−キノリンカルボン醗、８
・クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−メ
チル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フル
オ０−７−／チルー１．４−ノヒｌ’ａ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、７．−クロロ−１−シクロプ
ｑピル−６−フルオｃ１−８−メチル−１，４−ノヒド
ｏ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−７−メチル−８−二トｏ−１
１４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
、１−シクロプロピル−７−メチル−６，８−ジニトロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ・３−キノリンカルボ
ン酸、６−クロロ−１−シクロプロピル−７−メチル−
８−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキンー３−・キ
ノリンカルボン酸、７−クロロ−１−シクロプロピル−
６−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジメチ
ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジメチル−８−
ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソー３−キ／リン
カルボン酸及び１−シクロプロピル−７−メチル−６−
ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸並びにその製薬学的に有用なアルカリ土類金
属塩、アルカリ土類金属塩または水和物。
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−メチル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ／リンカルボン酸、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−メチル−１，
４−ノヒドａ−４−オキソー３−キノリンカルボン酸、
１−シクロプロピル−６−クロロ−７−メチル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ／リンカルボン酸、７
−クロロ−１−シクロプロピル−８−ノナルー１．４−
ノヒドｒｙ−４−オキソー３−キノリンカルボン醗、８
・クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−メ
チル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フル
オ０−７−／チルー１．４−ノヒｌ’ａ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、７．−クロロ−１−シクロプ
ｑピル−６−フルオｃ１−８−メチル−１，４−ノヒド
ｏ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−７−メチル−８−二トｏ−１
１４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
、１−シクロプロピル−７−メチル−６，８−ジニトロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ・３−キノリンカルボ
ン酸、６−クロロ−１−シクロプロピル−７−メチル−
８−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキンー３−・キ
ノリンカルボン酸、７−クロロ−１−シクロプロピル−
６−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジメチ
ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジメチル−８−
ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソー３−キ／リン
カルボン酸及び１−シクロプロピル−７−メチル−６−
ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸並びにその製薬学的に有用なアルカリ土類金
属塩、アルカリ土類金属塩または水和物。
本発明による化合物はすぐれた抗バクテリア特性を有す
る。
る。
殊に、本化合物はグラム陽性バクテリア、例えばブドウ
球菌属（Ｓ ｊａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）及び連鎖球菌
属（Ｓ ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）並びにダラム陰性バ
クテリア、例えばエシェリヒア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈ
ｉａ）、プロテウスＩＫ（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、プロビデ
ンシア属（Ｐ ｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、エンテロバク
タ−属（Ｅ ｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシェラ
属（Ｋ ｌｅｂｓｉｅｌｌｍ）、サルモネラ属（Ｓａｌ
ｍ。
球菌属（Ｓ ｊａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）及び連鎖球菌
属（Ｓ ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）並びにダラム陰性バ
クテリア、例えばエシェリヒア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈ
ｉａ）、プロテウスＩＫ（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、プロビデ
ンシア属（Ｐ ｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、エンテロバク
タ−属（Ｅ ｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシェラ
属（Ｋ ｌｅｂｓｉｅｌｌｍ）、サルモネラ属（Ｓａｌ
ｍ。
ｎｅｌｌａ）及びプソイドモナス属（Ｐ ｓｅｕｄｏｍ
ｏｎａｓ）に対して広い制バクテリア（ｂａｃｔｅｒｉ
ｏｓｔａｔｉｃ）及び殺バクテリア（ｂａｃｔｅｒｉｃ
ｉｄａｌ）作用を有する。これらの敏感なバクテリアの
表示は単なる例であって、決してこれに限定されるもの
とみなすべきではない。
ｏｎａｓ）に対して広い制バクテリア（ｂａｃｔｅｒｉ
ｏｓｔａｔｉｃ）及び殺バクテリア（ｂａｃｔｅｒｉｃ
ｉｄａｌ）作用を有する。これらの敏感なバクテリアの
表示は単なる例であって、決してこれに限定されるもの
とみなすべきではない。
本発明による化合物の改善された広い抗バクテリア活性
により、医薬及び獣医薬の双方において活性化合物とし
て使用することができ、その際、本化合物を全身的また
は局部的バクテリア感染、殊に尿路感染の予防または処
置の双方に使用することができる。更に本発明による化
合物を家ｍの生長を促進するため及び飼料利用を改善す
るため、殊に動物を肥育する際に飼料添加物として用い
ることができる。活性化合物を好ましくは飼料及び／ま
たは飲料水と共に投与する。
により、医薬及び獣医薬の双方において活性化合物とし
て使用することができ、その際、本化合物を全身的また
は局部的バクテリア感染、殊に尿路感染の予防または処
置の双方に使用することができる。更に本発明による化
合物を家ｍの生長を促進するため及び飼料利用を改善す
るため、殊に動物を肥育する際に飼料添加物として用い
ることができる。活性化合物を好ましくは飼料及び／ま
たは飲料水と共に投与する。
更に本発明は本発明による新規化合物を含有する薬剤及
１該薬剤の製造に関する。これらの製造には、活性化合
物の外に、また普通の方法においてビタミン及び／また
は無機塩を含ませることができる家畜用の濃厚飼料、或
いは薬剤調製物が含まれている。
１該薬剤の製造に関する。これらの製造には、活性化合
物の外に、また普通の方法においてビタミン及び／また
は無機塩を含ませることができる家畜用の濃厚飼料、或
いは薬剤調製物が含まれている。
本発明は好ましくは式■の化合物を含有する抗バクテリ
ア活性剤に関する。本発明は殊に好ましくは式１の化合
物またはそのアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属
塩を含有する抗バクテリア的に活性な薬剤に関する。
ア活性剤に関する。本発明は殊に好ましくは式１の化合
物またはそのアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属
塩を含有する抗バクテリア的に活性な薬剤に関する。
本発明による薬剤調製剤は、本発明による新規化合物の
外に、普通の方法において無毒性の不活性な製薬学的に
適する賦形剤を含有する。かかる′１１薬学的に適する
賦形剤の例は固体、半固体または液体の形態であること
がでさる充填剤及び伸展剤、パイングー、ヒ二一メクタ
ント、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸着剤または
潤滑剤である。
外に、普通の方法において無毒性の不活性な製薬学的に
適する賦形剤を含有する。かかる′１１薬学的に適する
賦形剤の例は固体、半固体または液体の形態であること
がでさる充填剤及び伸展剤、パイングー、ヒ二一メクタ
ント、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸着剤または
潤滑剤である。
かかる製薬学的に適する賦形剤は専門家にとっては公知
のものである。
のものである。
好ましく薬剤調製物として、錠剤、糖衣丸、カプセル剤
、丸剤、粒剤、生薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布剤、
軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤並びにスプレ
ーを挙げることができる。
、丸剤、粒剤、生薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布剤、
軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤並びにスプレ
ーを挙げることができる。
これらの調製物は公知の方法による許辿の方法において
、例えば本発明による新規活性化合物を普通の賦形剤及
び添加物と混合することｌこよって製造される。活性化
合物は上記の薬剤１１５ＩｓＭ物中に全混合物の約０．
１〜９９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５重景％
の濃度で存在すべきである。
、例えば本発明による新規活性化合物を普通の賦形剤及
び添加物と混合することｌこよって製造される。活性化
合物は上記の薬剤１１５ＩｓＭ物中に全混合物の約０．
１〜９９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５重景％
の濃度で存在すべきである。
公知の殺バクテリア剤に対して耐性のあるバクテリアを
防除するための新規な殺バクテリア剤の提供は当該分野
において価値あるものである。
防除するための新規な殺バクテリア剤の提供は当該分野
において価値あるものである。
本発明による成る種の活性化合物のＭＩＣ試験における
活性を次の第１表−二示す。
活性を次の第１表−二示す。
１直叉蔦勇
実施例１
マグネシウム破片４．５ｇを無水エタノール１０層ｌに
懸濁させた。四塩化炭素１ｍｌを加え、反応を開始した
際、ジエチルマロネー）２９．７ｇ、無水エタノール２
０１及び無水トルエン８０１の混合物を５０〜６０℃で
滴下した０次に混合物を５０〜６０℃に１時間加熱し、
ドライアイス／アセトンによって一５℃乃至−１０℃に
冷却し、この温度で無水トルエン２０１中の２−クロロ
−３，５−ジフルオロ−４−メチルベンゾイルクロライ
ド４１．７ｇの溶液を徐々に滴下した。混合物を０乃至
−５℃で１時間攪拌し、−夜装置して室温にし、氷水８
０１及び濃硫酸１２ｍ１の混合物を氷で冷却しながら流
入させた。相を分離し、トルエンで２回抽出した０合液
したトルエン溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４乾燥し、溶媒を真空下でストリッピングした。
懸濁させた。四塩化炭素１ｍｌを加え、反応を開始した
際、ジエチルマロネー）２９．７ｇ、無水エタノール２
０１及び無水トルエン８０１の混合物を５０〜６０℃で
滴下した０次に混合物を５０〜６０℃に１時間加熱し、
ドライアイス／アセトンによって一５℃乃至−１０℃に
冷却し、この温度で無水トルエン２０１中の２−クロロ
−３，５−ジフルオロ−４−メチルベンゾイルクロライ
ド４１．７ｇの溶液を徐々に滴下した。混合物を０乃至
−５℃で１時間攪拌し、−夜装置して室温にし、氷水８
０１及び濃硫酸１２ｍ１の混合物を氷で冷却しながら流
入させた。相を分離し、トルエンで２回抽出した０合液
したトルエン溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４乾燥し、溶媒を真空下でストリッピングした。
粗製の生成物としてジエチル２−クロロ−３，５−ジフ
ルオロ−４−メチルベンゾイルーブロネー） ８５．１
ｇが得られた。
ルオロ−４−メチルベンゾイルーブロネー） ８５．１
ｇが得られた。
水７０１中の粗製のジエチル２−クロロ−３，５−ジフ
ルオロ−４−メチルベンゾイル−マロネート８５．１ｇ
の乳濁液にｐ−）ルエンスルホン＠ ０ 、１ ｇｔｔ
加工た。
ルオロ−４−メチルベンゾイル−マロネート８５．１ｇ
の乳濁液にｐ−）ルエンスルホン＠ ０ 、１ ｇｔｔ
加工た。
この混合物を攪拌しながら沸点に４．５時間加熱し、冷
却した乳濁液を塩化メチレンで数回抽出し、合液した塩
化メチレン溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ４で乾燥し、溶液を真空下で留去した。残渣を
高真空下で分留し、沸点１０８〜１１８℃７０．０９ミ
リバールのエチル２−クロロ−３，５−ジフルオロ−４
−メチルベンゾイル−アセテート３３ｇを得た。
却した乳濁液を塩化メチレンで数回抽出し、合液した塩
化メチレン溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ
２ ＳＯ４で乾燥し、溶液を真空下で留去した。残渣を
高真空下で分留し、沸点１０８〜１１８℃７０．０９ミ
リバールのエチル２−クロロ−３，５−ジフルオロ−４
−メチルベンゾイル−アセテート３３ｇを得た。
エチル２−クロロ−３，５−ジフルオロ−４−メチルベ
ンゾイル−アセテート３２．５ｇ、エチル０−ホルメー
）２８．７ｇ及び無水酢酸３０．８ｇの混合物を１５０
℃に２時間加熱した。揮発性成分を１２０℃の浴温にて
、水流ポンプによる真空下で、最後に高真空下で留去し
た。粗製のエチル２−（２−クロロ−３，５−ジフルオ
ロ−４−メチルベンゾイル）−３−エトキシアクリレー
ト３８．８ｇが残った。この化合物は続いての反応に対
して十分な純度であった。
ンゾイル−アセテート３２．５ｇ、エチル０−ホルメー
）２８．７ｇ及び無水酢酸３０．８ｇの混合物を１５０
℃に２時間加熱した。揮発性成分を１２０℃の浴温にて
、水流ポンプによる真空下で、最後に高真空下で留去し
た。粗製のエチル２−（２−クロロ−３，５−ジフルオ
ロ−４−メチルベンゾイル）−３−エトキシアクリレー
ト３８．８ｇが残った。この化合物は続いての反応に対
して十分な純度であった。
エタノール１００ｍ１中のエチル２−（２−クロロ−３
，５−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−３−エト
キシアクリレート３８．７ｇの溶液に、氷で冷却し且つ
攪拌しながら、シクロプロピルアミン７．４ｇを滴下し
た０発熱反応が終了した際、混合物を室温で更に極時間
攪拌し、水１１０１を加え、沈殿物を冷時吸引炉別し、
そして真空下で乾燥した。融点１２１〜１２２℃のエチ
ル２−（２−クロロ−３，５−ジフルオロ−４−メチル
ベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−アクリレー
ト３８．２ｇが得られた。
，５−ジフルオロ−４−メチルベンゾイル）−３−エト
キシアクリレート３８．７ｇの溶液に、氷で冷却し且つ
攪拌しながら、シクロプロピルアミン７．４ｇを滴下し
た０発熱反応が終了した際、混合物を室温で更に極時間
攪拌し、水１１０１を加え、沈殿物を冷時吸引炉別し、
そして真空下で乾燥した。融点１２１〜１２２℃のエチ
ル２−（２−クロロ−３，５−ジフルオロ−４−メチル
ベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−アクリレー
ト３８．２ｇが得られた。
無水ジメチルホルムアミド１００１中のエチル２−゛、
（２−り０シ３・５−ジフルオ０＋メチル＜′ジイル）
−３−シクロプロピルアミノ−アクリレ−）３７．７ｇ
の溶液に炭酸カリウム１１３．５ｇを加えた０次に反応
混合物を還流下で２時間攪拌し、熟時氷上に注いだ、沈
殿物を吸引枦別し、水で十分に洗浄し、真空下にて、塩
化カルシウム上で１００℃で乾燥した。融点１７７〜１
７９℃のエチルｌ−シクロプロピル−〇、８−ジフルオ
ロー７−メチル−１．トリヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボキシレート３０．４ｇが得られた。
（２−り０シ３・５−ジフルオ０＋メチル＜′ジイル）
−３−シクロプロピルアミノ−アクリレ−）３７．７ｇ
の溶液に炭酸カリウム１１３．５ｇを加えた０次に反応
混合物を還流下で２時間攪拌し、熟時氷上に注いだ、沈
殿物を吸引枦別し、水で十分に洗浄し、真空下にて、塩
化カルシウム上で１００℃で乾燥した。融点１７７〜１
７９℃のエチルｌ−シクロプロピル−〇、８−ジフルオ
ロー７−メチル−１．トリヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボキシレート３０．４ｇが得られた。
エチル１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−
メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
力ルポキシレー）３０ｇ、氷酢酸２１０１及び濃硫酸２
３．５ｍｌの混合物を還流下で２時間加熱した０次にこ
の熱懸濁液を氷上に注ぎ、沈殿物を吸引枦別し、水で十
分にすすぎ、真空下にて１００℃で乾燥した。この方法
において、融点２２７〜２２８℃の純粋なｌ−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−７−メチル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２５．９
ｇが得られた。
メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
力ルポキシレー）３０ｇ、氷酢酸２１０１及び濃硫酸２
３．５ｍｌの混合物を還流下で２時間加熱した０次にこ
の熱懸濁液を氷上に注ぎ、沈殿物を吸引枦別し、水で十
分にすすぎ、真空下にて１００℃で乾燥した。この方法
において、融点２２７〜２２８℃の純粋なｌ−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−７−メチル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２５．９
ｇが得られた。
実施例２
実施例１と同様にして、２．５−ジフルオロ−４−メチ
ル−ベンゾイルクロティドから出発して、匹敵する収量
で沸点１２０〜１３０℃７０．０９ミリバールのエチル
２，５−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイル−アセテ
ート、融点８５〜８７℃のエチル２−（２，５−ジフル
オロ−４−メチルベンゾイル）−３−シクロプロピルア
ミノ−７クリレート、融点２２１〜２２３℃のエチル１
−シクロプロピル−６−フルオロ−７−メチル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレー
ト及び融点２４６〜２４８℃の１−シクロプロピル−６
−フルオロ−７−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリン−３−カルボン酸が得られた。
ル−ベンゾイルクロティドから出発して、匹敵する収量
で沸点１２０〜１３０℃７０．０９ミリバールのエチル
２，５−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイル−アセテ
ート、融点８５〜８７℃のエチル２−（２，５−ジフル
オロ−４−メチルベンゾイル）−３−シクロプロピルア
ミノ−７クリレート、融点２２１〜２２３℃のエチル１
−シクロプロピル−６−フルオロ−７−メチル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレー
ト及び融点２４６〜２４８℃の１−シクロプロピル−６
−フルオロ−７−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリン−３−カルボン酸が得られた。
実施例１と同様にして、次のエチル２−ベンゾイル−３
−シクロプロピルアミノ−アクリレートが得られた。
−シクロプロピルアミノ−アクリレートが得られた。
第 ２ 表
ＣＩ ＣＨ３ＨＣ１１０８−１１０
Ｏｒ Ｇ）１３ ＨＣ１１０２−１０５ＣＩ ＣＨ３Ｆ
Ｃ１９９−１０１ Ｆ ＣＨ３ＣＩ Ｃ１１０５−１０７ Ｆ ＣＩ ＣＨｓ Ｃ１１０８−１１０Ｆ ＣＩ３ Ｎ
Ｏ２Ｃ１１５Ｂ−１５７ＮＯ２ＣＨ３Ｎ０２Ｃ１１５３
−１５５ＣＨ３ＮＯ２ＨＮＯ２７Ｏ−７５ （：Ｉ ＣＨ３ＮＯ２（１１４４−１４８ＨＣＩ ＧＨ
３ＣＩ １８４−１８７ＧＨａ （ｌ ＨＣ１１００
−１０３ ＣＨｓ ＣＨ３ＨＣ１９３−９４ ＣＨａ ＣＨ３Ｎｏ ２ Ｃ１１３０−１３１ＮＯ２Ｃ
Ｈ３ＨＣ１１５１３−１６０ 実施例１と同様にして、２−ベンゾイル−３−シクロプ
ロピルアミノ−アクリレートを次のエチル１−シクロプ
ロピル−１，４−ジヒドｅ７−４−オキソー３−キノリ
ンカルボキシレートに転化した： 第 ３ 表 ＣＩ ＣＨ３Ｈ２１８−２２０ Ｂｒ ＣＨ３Ｈｌ８ｌ−１９８ ＣＩ ＣＨ３Ｆ １８０−１８５ Ｆ Ｃｈ Ｃ１１２Ｂ−１３０ Ｆ ＣＩ ＣＨ３１７０−１７５ ’ Ｆ ＣＨ３ＮＯ２１５７
−１５８ＮＯ２ａｎ、、 ＮＯ２２３２−２３３ＣＨ
３Ｎ０２Ｈ１７７−１７８ ＣＩ ＣＩ３ Ｎｏ ２ ２５５−２
２７ＨＣＩ ＣＨ３１５１−１５５ＣＨ３Ｃ
Ｉ Ｈ１８０−１８２ＣＨ３ＣＨ３）１
１５８−１８００Ｈ３ＧＨａ Ｎｏ ２
２１８−２２１８０２ ０１３ Ｈ２Ｂ２
−２８３実施例１と同様にして加水分解し、対応する１
−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸を得た。
Ｃ１９９−１０１ Ｆ ＣＨ３ＣＩ Ｃ１１０５−１０７ Ｆ ＣＩ ＣＨｓ Ｃ１１０８−１１０Ｆ ＣＩ３ Ｎ
Ｏ２Ｃ１１５Ｂ−１５７ＮＯ２ＣＨ３Ｎ０２Ｃ１１５３
−１５５ＣＨ３ＮＯ２ＨＮＯ２７Ｏ−７５ （：Ｉ ＣＨ３ＮＯ２（１１４４−１４８ＨＣＩ ＧＨ
３ＣＩ １８４−１８７ＧＨａ （ｌ ＨＣ１１００
−１０３ ＣＨｓ ＣＨ３ＨＣ１９３−９４ ＣＨａ ＣＨ３Ｎｏ ２ Ｃ１１３０−１３１ＮＯ２Ｃ
Ｈ３ＨＣ１１５１３−１６０ 実施例１と同様にして、２−ベンゾイル−３−シクロプ
ロピルアミノ−アクリレートを次のエチル１−シクロプ
ロピル−１，４−ジヒドｅ７−４−オキソー３−キノリ
ンカルボキシレートに転化した： 第 ３ 表 ＣＩ ＣＨ３Ｈ２１８−２２０ Ｂｒ ＣＨ３Ｈｌ８ｌ−１９８ ＣＩ ＣＨ３Ｆ １８０−１８５ Ｆ Ｃｈ Ｃ１１２Ｂ−１３０ Ｆ ＣＩ ＣＨ３１７０−１７５ ’ Ｆ ＣＨ３ＮＯ２１５７
−１５８ＮＯ２ａｎ、、 ＮＯ２２３２−２３３ＣＨ
３Ｎ０２Ｈ１７７−１７８ ＣＩ ＣＩ３ Ｎｏ ２ ２５５−２
２７ＨＣＩ ＣＨ３１５１−１５５ＣＨ３Ｃ
Ｉ Ｈ１８０−１８２ＣＨ３ＣＨ３）１
１５８−１８００Ｈ３ＧＨａ Ｎｏ ２
２１８−２２１８０２ ０１３ Ｈ２Ｂ２
−２８３実施例１と同様にして加水分解し、対応する１
−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸を得た。
第 ４ 表
３ ＣＩ ＣＨ３Ｈ２６Ｇ−２８２４８
ｒ ＣＨ３Ｈ２８０−２８３５ＣＩ
ＣＨ３Ｆ ２１５−２１７８ Ｆ
ＣＨ３ＣＩ １８８−１８１１７ Ｆ
ＣＩ ＣＨ３１９１−１９５８Ｆ
Ｏｈ ＮＯ２２８１−２８３９Ｎ０２
ＣＨ３Ｎｏ ２２５０−２５２１０ ＣＨ３Ｎ０２
）１ ２３Ｂ−２３８１１ＣＩ Ｃ８３
ＮＯ２２８３−２８８１２ＨＣＩ ＣＨ３２７
０−２７２１３ＣＨ３（：Ｉ Ｈ２４８−２
５０１４ＣＨｓ ＣＨ３Ｈ２８０−２８２１５Ｃ
Ｈ３０Ｈ３Ｎｏ ２２７１−２７３１８ Ｎｏ２
ＣＨ３Ｈ２８４−２Ｈ出発物質として用いた新規なアル
キル安息香酸は次の如くして得られた： ２．３−ジクロロ−５−フルオロ−４−メチル安息香酸
のｌ１ １．２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル安息香酸ア
セチルクロライド４１ｇを氷で冷却しながら１゜２−ジ
クロロエタン２００１及びＡＬＣｌａ ８０ｇに加えた
０次に５−クロロ−２−フルオロトルエン７２．３ｇ
全滴下した０反応混合物を５０℃に８時間加温し１次に
氷上に注いだ、有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸
留した。収量＝２−クロロー５−フルオロ−４−メチル
アセトフェノン約５０ｇ、沸点：１２０〜１２７℃。
ｒ ＣＨ３Ｈ２８０−２８３５ＣＩ
ＣＨ３Ｆ ２１５−２１７８ Ｆ
ＣＨ３ＣＩ １８８−１８１１７ Ｆ
ＣＩ ＣＨ３１９１−１９５８Ｆ
Ｏｈ ＮＯ２２８１−２８３９Ｎ０２
ＣＨ３Ｎｏ ２２５０−２５２１０ ＣＨ３Ｎ０２
）１ ２３Ｂ−２３８１１ＣＩ Ｃ８３
ＮＯ２２８３−２８８１２ＨＣＩ ＣＨ３２７
０−２７２１３ＣＨ３（：Ｉ Ｈ２４８−２
５０１４ＣＨｓ ＣＨ３Ｈ２８０−２８２１５Ｃ
Ｈ３０Ｈ３Ｎｏ ２２７１−２７３１８ Ｎｏ２
ＣＨ３Ｈ２８４−２Ｈ出発物質として用いた新規なアル
キル安息香酸は次の如くして得られた： ２．３−ジクロロ−５−フルオロ−４−メチル安息香酸
のｌ１ １．２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル安息香酸ア
セチルクロライド４１ｇを氷で冷却しながら１゜２−ジ
クロロエタン２００１及びＡＬＣｌａ ８０ｇに加えた
０次に５−クロロ−２−フルオロトルエン７２．３ｇ
全滴下した０反応混合物を５０℃に８時間加温し１次に
氷上に注いだ、有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸
留した。収量＝２−クロロー５−フルオロ−４−メチル
アセトフェノン約５０ｇ、沸点：１２０〜１２７℃。
ジオキサン２８０１中の２−クロロ−５−フルオロ−４
−メチルアセトフェノン３７．２ｇの溶液を０℃で・水
４００■ｌ中でＮａＯＨ８０ｇ及び臭素９８ｇから製造
したＮａ０Ｂｒ溶液に滴下した０反応が終了した際、ブ
ロモホルムを除去した。 Ｎａ２ Ｓ ２０５２０ｇを
水相に加え、次にこれをｃＨｃＩで酸性にした。これに
よって、２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル安息香
酸２９、１ｇが沈殿した。融点１７８〜１７７℃。
−メチルアセトフェノン３７．２ｇの溶液を０℃で・水
４００■ｌ中でＮａＯＨ８０ｇ及び臭素９８ｇから製造
したＮａ０Ｂｒ溶液に滴下した０反応が終了した際、ブ
ロモホルムを除去した。 Ｎａ２ Ｓ ２０５２０ｇを
水相に加え、次にこれをｃＨｃＩで酸性にした。これに
よって、２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル安息香
酸２９、１ｇが沈殿した。融点１７８〜１７７℃。
２．２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−３−二ト
ロ安息香酸 ２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル安息ｔＦ ｍ
２０ ｇを最初に濃Ｈ２ＳＯ４８０ｍ１に導入した。Ｋ
ＮＯ３１２，３ｇを水で冷却しながら一部づつ加えた。
ロ安息香酸 ２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル安息ｔＦ ｍ
２０ ｇを最初に濃Ｈ２ＳＯ４８０ｍ１に導入した。Ｋ
ＮＯ３１２，３ｇを水で冷却しながら一部づつ加えた。
次に混合物を５０℃に２時間加温し、そして氷上に注い
だ。
だ。
単離し、そしてトルエンから再結晶させた後、融点１８
６〜１８８℃の２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル
−３−二トロ安息香酸１Ｂ、８ｇが得られた。
６〜１８８℃の２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル
−３−二トロ安息香酸１Ｂ、８ｇが得られた。
３．３−アミノ−２−クロロ−５−フルオロ−４−メチ
ル安息香酸 ２−クロロ−５−フルオロ−メチル−３−二トロ安息香
酸１８．５ｇ及びＮａ２ Ｓ ２０４５１．５ｇをグリ
コールモノメチルエーテル１６０１及び水１８０ｇの混
合物中で３時間沸騰させた。半濃度ＩＣｌＣ１２３Ｏを
未だ温溶液に加えた。混合物を更に１回沸騰させ、冷却
リシ、水５８０ａ＋１に注いだ。沈殿した固体を単離し
、そして乾燥した。収量： １２．４ｇ 、融点１８２
〜１８４℃。
ル安息香酸 ２−クロロ−５−フルオロ−メチル−３−二トロ安息香
酸１８．５ｇ及びＮａ２ Ｓ ２０４５１．５ｇをグリ
コールモノメチルエーテル１６０１及び水１８０ｇの混
合物中で３時間沸騰させた。半濃度ＩＣｌＣ１２３Ｏを
未だ温溶液に加えた。混合物を更に１回沸騰させ、冷却
リシ、水５８０ａ＋１に注いだ。沈殿した固体を単離し
、そして乾燥した。収量： １２．４ｇ 、融点１８２
〜１８４℃。
４、メチル３−アミノ−２−クロロ−５−フルオロ−４
−メチルベンゾエート ３−アミノ−２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル安
息香酸１２ｇを最初にＭｅＯＨ１３抛ｌに導入した。Ｈ
ＣＩガスを２０分間通し、次に還流下で５時間沸騰させ
た。その後、混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウムでアル
カリ性にし、生成物を単離した。
−メチルベンゾエート ３−アミノ−２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル安
息香酸１２ｇを最初にＭｅＯＨ１３抛ｌに導入した。Ｈ
ＣＩガスを２０分間通し、次に還流下で５時間沸騰させ
た。その後、混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウムでアル
カリ性にし、生成物を単離した。
収量＝８ｇ、融点５１〜５２℃。
５．２．３−ジクロロ−５−フルオロ−４−メチル安息
香酸 メチル３−７ミノー２−クロロ−５−フルオロ−４−メ
チルベンゾエート８ｇを水溶液中のＮａＮＯ２／ＨＣＩ
でジアゾ化した。このジアゾニウム塩溶液を：ａｎｃｔ
ｔｅ１中のＣｕＣｌ４．１ｇの溶液に滴下した０次に混
合物を更にガスを生成しなくなるまで加温した。冷却後
、沈殿した固体分を分離し、５０＄ＥｔＯＨ３０ｍｌに
採り入れた。 ＮａＯＨ２，３ｇの添加後、混合物を１
時間沸騰させた。室温に冷却した後、混合物をＭＣＩで
酸性にし、沈殿した固体分を単離した。融点１７８〜１
８０°Ｃ１収量： ５．２ｇ。
香酸 メチル３−７ミノー２−クロロ−５−フルオロ−４−メ
チルベンゾエート８ｇを水溶液中のＮａＮＯ２／ＨＣＩ
でジアゾ化した。このジアゾニウム塩溶液を：ａｎｃｔ
ｔｅ１中のＣｕＣｌ４．１ｇの溶液に滴下した０次に混
合物を更にガスを生成しなくなるまで加温した。冷却後
、沈殿した固体分を分離し、５０＄ＥｔＯＨ３０ｍｌに
採り入れた。 ＮａＯＨ２，３ｇの添加後、混合物を１
時間沸騰させた。室温に冷却した後、混合物をＭＣＩで
酸性にし、沈殿した固体分を単離した。融点１７８〜１
８０°Ｃ１収量： ５．２ｇ。
２−クロロ−４，５−ジメチル−３−二トロ安、Ｌ香
の製菫 ２−クロロ−４，５−ジメチル安息香酸３１゜６ｇを最
初にＨ２ＳＯａ ９４！１１中に導入した。ＫＮＯ３１
９ｇを氷で冷却しながら一部づつ加えた０次に混合物を
５０℃に更に２時間加温し、次に氷上に注いだ、生盛物
を単離し、トルエンから再結晶させた：収量： ２５．
３ｇ 、融点１８０〜１６３℃。
の製菫 ２−クロロ−４，５−ジメチル安息香酸３１゜６ｇを最
初にＨ２ＳＯａ ９４！１１中に導入した。ＫＮＯ３１
９ｇを氷で冷却しながら一部づつ加えた０次に混合物を
５０℃に更に２時間加温し、次に氷上に注いだ、生盛物
を単離し、トルエンから再結晶させた：収量： ２５．
３ｇ 、融点１８０〜１６３℃。
２．４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチル安息香酸
の■ １．２．４−ジクロロ−３−メチル−５−二トロ安息香
酸２．４−ジクロロ−３−メチル安息香＃３０ｇを最初
に濃Ｈ２ＳＯ４Ｂ３ａ＋１中に導入した。 ＫＮＯ３１
８，７ｇを氷で冷却しながら一部づつ加えた。混合物を
５０℃に更に２時間加温し、次に氷上に注いだ。ニトロ
化合物を単離し、トルエンから再結晶させた。
の■ １．２．４−ジクロロ−３−メチル−５−二トロ安息香
酸２．４−ジクロロ−３−メチル安息香＃３０ｇを最初
に濃Ｈ２ＳＯ４Ｂ３ａ＋１中に導入した。 ＫＮＯ３１
８，７ｇを氷で冷却しながら一部づつ加えた。混合物を
５０℃に更に２時間加温し、次に氷上に注いだ。ニトロ
化合物を単離し、トルエンから再結晶させた。
融点１５２〜１５４℃、収量：２４ｇ。
２．５−アミノ−２，４−ジクロロ−３−メチル安息香
酸２．４−ジクロロ−３−メチル−５−二トロ安息香酸
５５ｇ及びＮａ２ Ｓ ２０４１４１．８ｇをグリコー
ルモノメチルエーテル４４０ｍ１及び水４４０１の混合
物中で３時間加熱した。半濃度ＩＣｌＣ１８２Ｏを未だ
温溶液に加え、混合物を更に１回沸騰させた。室温に冷
却後、混合物を水１．５１に注ぎ、炭酸ナトリウムでｐ
Ｈ値を５にした。アミノ安息香酸２４．８ｇが得られた
。融点２０２〜２０３℃。
酸２．４−ジクロロ−３−メチル−５−二トロ安息香酸
５５ｇ及びＮａ２ Ｓ ２０４１４１．８ｇをグリコー
ルモノメチルエーテル４４０ｍ１及び水４４０１の混合
物中で３時間加熱した。半濃度ＩＣｌＣ１８２Ｏを未だ
温溶液に加え、混合物を更に１回沸騰させた。室温に冷
却後、混合物を水１．５１に注ぎ、炭酸ナトリウムでｐ
Ｈ値を５にした。アミノ安息香酸２４．８ｇが得られた
。融点２０２〜２０３℃。
３、メチル５−アミノ−２，４−ジクロロ−３−メチル
ベンゾエート ５−アミノ−２，４−ジクロロ−３−メチル安息香酸２
４ｇを最初にメタノール１１０＋ｓｌに導入した。 Ｈ
ＣＩガスを２０分間通し、次に混合物を還流下で５時間
沸騰させた。その後、これを水に注ぎ、炭酸ナトリウム
でアルカリ性にした。融点８６〜８８℃のエステル２４
ｇが得られた。
ベンゾエート ５−アミノ−２，４−ジクロロ−３−メチル安息香酸２
４ｇを最初にメタノール１１０＋ｓｌに導入した。 Ｈ
ＣＩガスを２０分間通し、次に混合物を還流下で５時間
沸騰させた。その後、これを水に注ぎ、炭酸ナトリウム
でアルカリ性にした。融点８６〜８８℃のエステル２４
ｇが得られた。
４．２．４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチル安息
香酸 メチル５−アミノ−２，４−ジクロロ−３−メチルベン
シェードを水溶液中のＮａＮＯ２／ＨＧＩでジアゾ化し
た。このジアゾニウム塩溶液に３０＄ＨＢＦ４水溶液２
６ｆｆ１１を０℃で加えた。反応混合物を０℃に３０分
間保持した０次にテトラフルオロポレートを単離し。
香酸 メチル５−アミノ−２，４−ジクロロ−３−メチルベン
シェードを水溶液中のＮａＮＯ２／ＨＧＩでジアゾ化し
た。このジアゾニウム塩溶液に３０＄ＨＢＦ４水溶液２
６ｆｆ１１を０℃で加えた。反応混合物を０℃に３０分
間保持した０次にテトラフルオロポレートを単離し。
Ｐ２Ｏ５上で乾燥した。収量二２３．５ｇ乾燥したテト
ラフルオロポレートをフラスコ中にて乾燥条件下で分解
した。反応が終了した際、液体残渣ニ５０ＸＥｔＯＨ１
００ｍｌ及びＫＯＨ７，９ｇ ヲ加え、混合物を１時間
沸騰させた。冷却後、混合物をＨＣＩで酸性にし、固体
分を単離した。リグロインと共に攪拌した後、融点１４
５〜１４９℃の生成物１４．３ｇが得られた。
ラフルオロポレートをフラスコ中にて乾燥条件下で分解
した。反応が終了した際、液体残渣ニ５０ＸＥｔＯＨ１
００ｍｌ及びＫＯＨ７，９ｇ ヲ加え、混合物を１時間
沸騰させた。冷却後、混合物をＨＣＩで酸性にし、固体
分を単離した。リグロインと共に攪拌した後、融点１４
５〜１４９℃の生成物１４．３ｇが得られた。
２．５−ジクロロ−３−フルオロ−４−メチル安息香酸
の鯨 １．２．５−ジクロロ−４−メチル−３−ニトロ安息香
酸２．５−ジクロロ−４−メチル安息香酸４１ｇ ｆｔ
濃い、 Ｈ２ＳＯａ １００ｍ１ 及ｕ
８８ＸＨＮＯ°２０１°ｉ合物Ｅ −ＪＲづつ加えた。
の鯨 １．２．５−ジクロロ−４−メチル−３−ニトロ安息香
酸２．５−ジクロロ−４−メチル安息香酸４１ｇ ｆｔ
濃い、 Ｈ２ＳＯａ １００ｍ１ 及ｕ
８８ＸＨＮＯ°２０１°ｉ合物Ｅ −ＪＲづつ加えた。
混合物を５０℃に３時間保持し、次に氷６００ｇ上に注
いだ、沈殿した固体分を単離し、乾燥し、そして少量の
トルエンと共に攪拌した。融点２１０〜２１８℃、収量
： ４３．８ｇ 。
いだ、沈殿した固体分を単離し、乾燥し、そして少量の
トルエンと共に攪拌した。融点２１０〜２１８℃、収量
： ４３．８ｇ 。
２．３−アミノ−２，５−ジクロロ−４−メチル安息香
酸２．５−ジクロロ−４−メチル−３−二トロ安息香酸
４３ｇ及びＮａ２ Ｓ ２０４１０８．８ｇをグリコー
ルモノメチルエーテル３４０１及び水３４０＋ｗｌの混
合物中で３時間沸騰させた。未だ温溶液に半濃度ＩＣｌ
Ｃ１４８Ｏを加え、次に混合物を更に１回沸騰させた。
酸２．５−ジクロロ−４−メチル−３−二トロ安息香酸
４３ｇ及びＮａ２ Ｓ ２０４１０８．８ｇをグリコー
ルモノメチルエーテル３４０１及び水３４０＋ｗｌの混
合物中で３時間沸騰させた。未だ温溶液に半濃度ＩＣｌ
Ｃ１４８Ｏを加え、次に混合物を更に１回沸騰させた。
室温に冷却後、混合物を氷水１１中に注ぎ、この強酸溶
液をＮａ２ ＣＯ３で緩衝した。 （ｐＨ値５）、沈
殿した固体分を単離し、そして乾燥した。融点２１８〜
２２１℃、収量： ３２．５ｇ 。
液をＮａ２ ＣＯ３で緩衝した。 （ｐＨ値５）、沈
殿した固体分を単離し、そして乾燥した。融点２１８〜
２２１℃、収量： ３２．５ｇ 。
３６メチル３−アミノ−２，５−ジクロロ−４−メチル
ベンゾエート ３−アミノ−２，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸３
０ｇを最初にＭｅＯＨ１４０ｗｌ中に導入した。 ＨＣ
Ｉガスを２０分通し、次に混合物を還流下で更に５時間
沸騰させた。冷却後、混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウ
ムでアルカリ性にした。沈殿したエステルを単離し、そ
して乾燥した。収ｚ４ ： ３０．８ｇ 、融点５３〜
５５°Ｃ０ ４，２，５−ジクロロ−３−フルオロ−４−メチル安息
香酸 メチル３−アミノ−２，５−ジクロロ−４−メチルベン
ゾエート３０ｇを水溶液中のＮａＮＯ２／ＭＣＩでジア
ゾニウム塩に転化した。このジアゾニウム塩溶液に３０
＄ＨＢＦ４３３ｍ１を０℃で加えた。Ｏ℃テ３０分後、
生じた固体分を単離し、５％ １（ＢＦ４溶液で洗浄し
、 Ｐ２Ｏ５上で乾燥した。
ベンゾエート ３−アミノ−２，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸３
０ｇを最初にＭｅＯＨ１４０ｗｌ中に導入した。 ＨＣ
Ｉガスを２０分通し、次に混合物を還流下で更に５時間
沸騰させた。冷却後、混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウ
ムでアルカリ性にした。沈殿したエステルを単離し、そ
して乾燥した。収ｚ４ ： ３０．８ｇ 、融点５３〜
５５°Ｃ０ ４，２，５−ジクロロ−３−フルオロ−４−メチル安息
香酸 メチル３−アミノ−２，５−ジクロロ−４−メチルベン
ゾエート３０ｇを水溶液中のＮａＮＯ２／ＭＣＩでジア
ゾニウム塩に転化した。このジアゾニウム塩溶液に３０
＄ＨＢＦ４３３ｍ１を０℃で加えた。Ｏ℃テ３０分後、
生じた固体分を単離し、５％ １（ＢＦ４溶液で洗浄し
、 Ｐ２Ｏ５上で乾燥した。
このジアゾニウム塩をフラスコ中にて乾燥条件下で加熱
した０反応が終了した際、粗製のメチル ′２．５−
ジクロロ−３−フルオロ−４−メチルベンゾエートヲ５
０＄ＥｔＯＨ１００ｍｌニ採り入し、ＫＯ３８，２ｇ加
えた。
した０反応が終了した際、粗製のメチル ′２．５−
ジクロロ−３−フルオロ−４−メチルベンゾエートヲ５
０＄ＥｔＯＨ１００ｍｌニ採り入し、ＫＯ３８，２ｇ加
えた。
混合物を還流下で１時間沸騰させ、室温に冷却後、 Ｈ
Ｃ：ｌで酸性にした。沈殿した安息香酸を単離し、乾燥
し、そしてトルエンから再結晶させた。
Ｃ：ｌで酸性にした。沈殿した安息香酸を単離し、乾燥
し、そしてトルエンから再結晶させた。
収量１１．３ｇ 、融点１９５〜１９６℃。
ユ盟］
３−フルオロ−４−メチル−５−二トロ安息香酸５２Ｇ
ｇをジ：ｋ ＊ サ７３．５００＋１１中ニテＰｄ−Ｃ
触媒（５Ｘ）５０ｇを用いて５０℃及び３０バール下で
水素添加した０次に触媒を吸引炉別し、この溶液を濃縮
した。粗製の物質として３−フルオロ−４−メチル−５
−アミノ安息香酸４０３ｇが得られた。
ｇをジ：ｋ ＊ サ７３．５００＋１１中ニテＰｄ−Ｃ
触媒（５Ｘ）５０ｇを用いて５０℃及び３０バール下で
水素添加した０次に触媒を吸引炉別し、この溶液を濃縮
した。粗製の物質として３−フルオロ−４−メチル−５
−アミノ安息香酸４０３ｇが得られた。
この粗製の物質を無水塩化水素酸３５０１に０〜２０℃
で導入した。次に亜硝酸ナトリウム１９８ｇを０〜５°
Ｃで一部づつ加えた０次いで混合物をＯ′Ｃで３０分間
攪拌し、ジメチルスルホキシド５００ｍ１を流入させ、
混合物を徐々に加熱し、窒素のストリッピングを約３０
℃で開始した０次に混合物をＮ２のストリッピングが終
了するまで８０〜８５℃で攪拌した。このバッチを冷却
し、結晶を吸引炉別した。
で導入した。次に亜硝酸ナトリウム１９８ｇを０〜５°
Ｃで一部づつ加えた０次いで混合物をＯ′Ｃで３０分間
攪拌し、ジメチルスルホキシド５００ｍ１を流入させ、
混合物を徐々に加熱し、窒素のストリッピングを約３０
℃で開始した０次に混合物をＮ２のストリッピングが終
了するまで８０〜８５℃で攪拌した。このバッチを冷却
し、結晶を吸引炉別した。
希釈ＮａＯＨに溶解した後、不溶性部分を炉別し、この
溶液を塩醜で酸性にした。沈殿した結晶を吸引炉別し、
洗浄し、そして乾燥した。粗製の物質として３，５−ジ
フルオロ−４−メチル安息香酸２９３ｇが得られた。チ
オニルクロライド３８０１の添加後、混合物を徐々に還
流温度に加熱し、ガスの発生が終了するまで攪拌した。
溶液を塩醜で酸性にした。沈殿した結晶を吸引炉別し、
洗浄し、そして乾燥した。粗製の物質として３，５−ジ
フルオロ−４−メチル安息香酸２９３ｇが得られた。チ
オニルクロライド３８０１の添加後、混合物を徐々に還
流温度に加熱し、ガスの発生が終了するまで攪拌した。
過剰量のチオニルクロライドを留去し、残渣を粗蒸留し
、留出物を分留した。沸点８７〜ｂ の３．５−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルクロラ
イド１３７ｇが得られた。
、留出物を分留した。沸点８７〜ｂ の３．５−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルクロラ
イド１３７ｇが得られた。
試料の加水分解により、融点１５３℃の結晶として遊ｇ
ｉ：３．５−ジフルオロー４−メチル安息香酸を得た。
ｉ：３．５−ジフルオロー４−メチル安息香酸を得た。
３．５−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルクロライ
ド？Ｏｇ並びにＦｅＳ及びＩ２のスパチュラ尖端１杯分
中にやや冷却しながら塩素３０ｇを通した０次に混合物
に窒素を吹き込み、残渣を粗蒸留し、留、
出物を分留した。沸点１０θ”Ｏ／１８ ミリ
バール、ｎｆ、０：１．５３４２ ノ３．５−ジフルオ
ロー４−メチル−６−クロロ−ベンゾイルクロライド４
４ｇが得られた。最後の留分から、沸点１０８℃７１３
ミリバール、ｎ２１５：１．５２７４の３．５−ジフ
ルオロ−２，８−ジクロロ−４−メチル−ベンゾイルク
ロライドが得られた。
ド？Ｏｇ並びにＦｅＳ及びＩ２のスパチュラ尖端１杯分
中にやや冷却しながら塩素３０ｇを通した０次に混合物
に窒素を吹き込み、残渣を粗蒸留し、留、
出物を分留した。沸点１０θ”Ｏ／１８ ミリ
バール、ｎｆ、０：１．５３４２ ノ３．５−ジフルオ
ロー４−メチル−６−クロロ−ベンゾイルクロライド４
４ｇが得られた。最後の留分から、沸点１０８℃７１３
ミリバール、ｎ２１５：１．５２７４の３．５−ジフ
ルオロ−２，８−ジクロロ−４−メチル−ベンゾイルク
ロライドが得られた。
２−ニトロ−４−メチル−５−フルオロ安息香酸の製造
３−フルオロ−４−メチル−安息香酸５０ｇを最初に濃
硫酸１００＋ｓｌ中に導入し、９８ｚ亜硝酸２８ｇ及び
濃硫酸４０ｇからなる混合物を氷で冷却しながら２０〜
２５℃で滴下した０次に混合物を室温で１時間攪拌した
。このバッチを氷水上に注き、結晶を吸引炉別し、水で
十分に洗浄した。乾燥し、そしてトルエンから再結晶さ
せた後、沸点１８３〜１８５℃の２−ニトロ−４−メチ
ル−５−フルオロ安息香酸４Ｂｇ（理論量の７４．３＄
）が得られた。
３−フルオロ−４−メチル−安息香酸５０ｇを最初に濃
硫酸１００＋ｓｌ中に導入し、９８ｚ亜硝酸２８ｇ及び
濃硫酸４０ｇからなる混合物を氷で冷却しながら２０〜
２５℃で滴下した０次に混合物を室温で１時間攪拌した
。このバッチを氷水上に注き、結晶を吸引炉別し、水で
十分に洗浄した。乾燥し、そしてトルエンから再結晶さ
せた後、沸点１８３〜１８５℃の２−ニトロ−４−メチ
ル−５−フルオロ安息香酸４Ｂｇ（理論量の７４．３＄
）が得られた。
虹り且ム」二ｌ天火」ユニと土三叉星豊血五ｌ及２−ニ
トロ−４−メチル−５−フルオロ安息香酸５２５ｇをジ
オキサン３１中にてＰｄ−Ｃ触媒５０ｇを用いて３０〜
４０℃及び２０〜３０バールで水素添加した。触媒を吸
引炉別し、この溶液を水に注いだ、沈殿した結晶を吸引
炉別し、そして乾燥した。収量： ３５７ｇ（理論量の
８０．１駕）、融点２０１〜２０２℃。
トロ−４−メチル−５−フルオロ安息香酸５２５ｇをジ
オキサン３１中にてＰｄ−Ｃ触媒５０ｇを用いて３０〜
４０℃及び２０〜３０バールで水素添加した。触媒を吸
引炉別し、この溶液を水に注いだ、沈殿した結晶を吸引
炉別し、そして乾燥した。収量： ３５７ｇ（理論量の
８０．１駕）、融点２０１〜２０２℃。
２．５−ジフルオロ−４−メチル−印香酸の製造無水フ
ッ化水素＃８５０１１１を採り、２−アミノ−４−メチ
ル−５−フルオロ安息香酸３５２ｇを０〜２０℃で導入
した０次に亜硝＠１７３ｇを０〜５℃で約６０分間にわ
たって一部づつ導入した。混合物を０℃で１時間攪拌し
、次に徐々に４０℃に加熱した。ジメチルスルホキシド
８５０■ｌを滴下し、加熱を続けた。９０〜１００℃で
、混合物を窒素のストリッピングが終了するまで攪拌し
、次に冷却し、氷上に注いだ。
ッ化水素＃８５０１１１を採り、２−アミノ−４−メチ
ル−５−フルオロ安息香酸３５２ｇを０〜２０℃で導入
した０次に亜硝＠１７３ｇを０〜５℃で約６０分間にわ
たって一部づつ導入した。混合物を０℃で１時間攪拌し
、次に徐々に４０℃に加熱した。ジメチルスルホキシド
８５０■ｌを滴下し、加熱を続けた。９０〜１００℃で
、混合物を窒素のストリッピングが終了するまで攪拌し
、次に冷却し、氷上に注いだ。
結晶を吸引炉別し、そして乾燥した。
収量： ２５０ｇ、融点１５２〜１５８℃。
トルエンから：融点１６０℃の２．５−ジフルオロ−４
−メチル−安息香酸１Ｂ２ｇ。
−メチル−安息香酸１Ｂ２ｇ。
２．４−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルクロライ
ドの製造 チオニルクロライド２５０１を採り、２．５−ジフルオ
ロ−４−メチル−安息香酸１２０ｇを室温で一部づつ導
入し、活発なガスの発生を伴った。ガスが終了した際、
混合物を徐々に還流温度に加熱し、ガスの発生が終了す
るまで攪拌した。過剰量のチオニルクロライドを留去し
、反応生成物を粗蒸留し、留出物を小カラムで分留した
。
ドの製造 チオニルクロライド２５０１を採り、２．５−ジフルオ
ロ−４−メチル−安息香酸１２０ｇを室温で一部づつ導
入し、活発なガスの発生を伴った。ガスが終了した際、
混合物を徐々に還流温度に加熱し、ガスの発生が終了す
るまで攪拌した。過剰量のチオニルクロライドを留去し
、反応生成物を粗蒸留し、留出物を小カラムで分留した
。
収量：沸点１３０℃７２０ ミリバール、 ｎｆ：Ｊ’
：１．５２３２の２．５−ジフルオロ−４−メチル−
ベンゾイルクロライド８７ｇ（理論量の７２．９Ｘ）。
：１．５２３２の２．５−ジフルオロ−４−メチル−
ベンゾイルクロライド８７ｇ（理論量の７２．９Ｘ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２及びＸ＾３は水素及び／または炭
素原子１〜３個を有するアルキル基を表わし、ただし、
１個の基Ｘ＾１、Ｘ＾２またはＸ＾３はアルキル基を表
わし、そしてＸ＾１、Ｘ＾２及び／またはＸ＾３は更に
ニトロ基またはハロゲン原子であることができるものと
する、 のアルキル−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及びその製薬学的
に有用な塩。 ２、化合物、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−７−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−７ルオロ
−７−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−クロロ−
７−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、７−クロロ−１−シクロプロピル−８
−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−７−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、６−クロロ−１−シクロプ
ロピル−８−フルオロ−７−メチル−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−メチル−８−
ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、１−シクロプロピル−７−メチル−６，８
−ジニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−メチル−７
−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、６−クロロ−１−シクロプロピル−７−
メチル−８−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−１−シクロプロ
ピル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−
ジメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジメチル
−８−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸及び１−シクロプロピル−７−メチル
−６−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸からなる群のアルキル−１−シクロプ
ロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸並びにその製薬学的に有用なアルカリ金属塩
、アルカリ土類金属塩または水和物である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ３、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２及びＸ＾３は水素及び／または炭
素原子１〜３個を有するアルキル基を表わし、ただし、
１個の基Ｘ＾１、Ｘ＾２またはＸ＾３はアルキル基を表
わし、そしてＸ＾１、Ｘ＾２及び／またはＸ＾３は更に
ニトロ基またはハロゲン原子であることができるものと
する、 のアルキル−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及びその製薬学的
に有用な塩を製造するにあたり、式（１）▲数式、化学
式、表等があります▼（１） 式中、Ｘ＾４はハロゲンまたはニトロを表わし、そして
Ｘ＾１、Ｘ＾２及びＸ＾３は上記の意味を有する、 の置換された安息香酸を対応する式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） 式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３及びＸ＾４は上に定義し
た通りであり、そしてＨａｌはハロゲンで表わす、の酸
にハライドに転化し、ジエチルマロネートをマグネシウ
ムメチレートの存在下において置換されたベンゾイルハ
ライド（２）でアシル化して式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） 式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３及びＸ＾４は上に定義し
た通りである、 のアロイルマロネートを生成させ、該アロイルマロネー
ト（３）を、水性媒質中にて触媒量のスルホン酸または
ｐ−トルエンスルホン酸を用いて、部分加水分解及び脱
カルボキシル化によってエチルアロイルアセテート（４
） ▲数式、化学式、表等があります▼（４） 式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３及びＸ＾４は上に定義し
た通りである、 に転化し、該エチルアロイルアセテートをトリエチルｏ
−ホルメート／無水酢酸と反応させて置換されたエチル
３−エトキシ−アクリレート（５）▲数式、化学式、表
等があります▼（５） 式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３及びＸ＾４は上に定義し
た通りである、 を反応させ、該反応生成物（５）を溶媒中にてシクロプ
ロピルアミンによって中間生成物（６）▲数式、化学式
、表等があります▼（６） 式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３及びＸ＾４は上に定義し
た通りである、 に転化し、該中間生成物（６）を６０〜３００℃の温度
で環化して化合物（７） ▲数式、化学式、表等があります▼（７） 式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３及びＸ＾４は上に定義し
た通りである、 を生成させ、最後に化合物（７）を加水分解して式（Ｉ
）の化合物を生成させ、そして過当ならば、該生成物を
製薬学的に有用な塩に転化することを特徴とする上記式
（１）のアルキル−１−シクロプロピル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及びその製
薬学的に有用な塩の製造方法。 ４、Ｘ＾４が塩素、フッ素またはニトロを表わす特許請
求の範囲第３項記載の方法。 ５、化合物（６）を生成させるための化合物（５）の反
応を、塩化メチレン、エチルアルコール、クロロホルム
、シクロヘキサンまたはトルエン中で行う特許請求の範
囲第３項または第４項記載の方法。 ６、化合物（７）を生成させるための化合物（６）の反
応を、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、
スルホラン、ヘキサメチルリン酸トリアミドまたはジメ
チルホルムアミド中で行い、そして適当ならば、酸結合
剤として１０モル％過剰量においてカリウムｔｅｒｔ．
−ブタノレート、ブチルリチウム、リチウムフェニル、
フェニル−マグネトウムブロマイド、ナトリウムメチレ
ート、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムもしくは炭
酸ナトリウムを用いる特許請求の範囲第３項、第４項ま
たは第５項記載の方法。 ７、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２及びＸ＾３は水素及び／または炭
素原子１〜３個を有するアルキル基を表わし、ただし、
１個の基Ｘ＾１、Ｘ＾２またはＸ＾３はアルキル基を表
わし、そしてＸ＾１、Ｘ＾２及び／またはＸ＾３は更に
ニトロ基またはハロゲン原子であることができるものと
する、 の化合物及びその製薬学的に有用な塩の少なくとも１種
を含有することを特徴とする薬剤。 ８、バクテリア性疾患の防除における、または動物栄養
の分野における生長促進剤としての式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２及びＸ＾３は水素及び／または炭
素原子１〜３個を有するアルキル基を表わし、ただし、
１個の基Ｘ＾１、Ｘ＾２またはＸ＾３はアルキル基を表
わし、そしてＸ＾１、Ｘ＾２及び／またはＸ＾３は更に
ニトロ基またはハロゲン原子であることができるものと
する、 の化合物及びその製薬学的に有用な塩の使用。 ９、薬剤または動物栄養の分野における生長促進剤の製
造における式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２及びＸ＾３は水素及び／または炭
素原子１〜３個を有するアルキル基を表わし、ただし、
１個の基Ｘ＾１、Ｘ＾２またはＸ＾３はアルキル基を表
わし、そしてＸ＾１、Ｘ＾２及び／またはＸ＾３は更に
ニトロ基またはハロゲン原子であることができるものと
する、 の化合物及びその製薬学的に有用な塩の使用。 １０、薬剤または動物栄養の分野における生長促進剤の
製造における、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−７−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−７−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−クロロ
−７−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、７−クロロ−１−シクロプロピル−
８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−７−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、６−クロロ−１−シクロ
プロピル−８−フルオロ−７−メチル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−メチル−８
−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−メチル−６，
８−ジニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−メチル−
７−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、６−クロロ−１−シクロプロピル−７
−メチル−８−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−１−シクロプ
ロピル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７
−ジメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジメチ
ル−８−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸及び１−シクロプロピル−７−メチ
ル−６−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸からなる群の化合物並びにその製薬
学的に有用なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩また
は水和物の使用。
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