CS252835B2

CS252835B2 - Method of alkyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl acids production

Info

Publication number: CS252835B2
Application number: CS858132A
Authority: CS
Inventors: Klaus Grohe; Michael Schriewer; Hans-Joachim Zeiler; Karl G Metzger
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1984-11-15
Filing date: 1985-11-12
Publication date: 1987-10-15
Also published as: US4762844A; PL145639B1; FI854466A0; AU4917785A; ZA858733B; FI854466A; CS813285A2; HUT40422A; ES548843A0; JPS61122272A; EP0181588A3; EP0181588A2; AU572702B2; CA1260478A; KR860004026A; BR8505734A; DE3441788A1; HU194178B; ES8700851A1; PL256260A1

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů alkyl“l~cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, které maaí cenné antibaakeriální účinky a mohou se používat jako účinné složky antibakteriálních prostředků k léčbě chorob.

Z DE-OS 3 033 157 a 3 142 854 jsou již známy 7-aIniniol-cykloprooyl-4-oxχll,4-dihyddootyridinз--kabboxylové kyseliiy a l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-iihyiro-4-oxo-7-piperajZnoohhniOii-3-karboxylové kysenny, jakož i jejichž použžtí jako aniibaktlriáliích prostředků.

Nyní bylo z^^ídě^no, že nové alkyl-licyklopropyl-1_/4-dihydro-4-oxo-3-chiiolinkarboxylové kyseliiy obecného vzorce I

(I) ve kterém

123

X , X a X ^J znamme^! atom vodíku nebo/a alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku

123 s tím, že nejméně jeden ze zbytků X , X nebo X znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy 123 uhlíku, a dálo mohou X , X a X znamenat i.ítooskupiiu nebo atom halogenu, výhodně atom fluoru nebo atom chloru, jakož i jejich farmacenuicky pouužtelné adi mají cenné йпШbakteliálií vlastnosti a mohou se tudíž pouuívat jako ^^bakteriálně účinná léčiva.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejích s^Oti jsou vhodné jako účinné látky v hum^i^i^tí meeicíně, přUemU k veterinární melicíiě nutno poUtat rovněž profylaktické ošetřování ryb. Dále se mohou tyto sloučeniny pouuívat jako stimulátory růstu zvířat.

Alkyl-licyklopiopyl-1,4-iihyiro'l4-oxo-3-chiiolinkarboxylové kyseliny obecného vzorce I se mohou připravovat podl.e následujícího ^akčního schématu:

(1) (2)

CH₂(COOC2H5)2 _v MgíOEt^ (3) (4)

COOC2H₅

COOC2H5

соон

O

c-COOC₂H₅

přičemž

X znamená atom halogenu, výhodně atom chloru nebo fluoru, nebo nitroskupinu.

Podle uvedeného ethoxidu hořečnatého kyseliny (3) (srov. Organicum reakčního působením schématu se dietylester malonové kyseliny acyluje v přítomnosti substiuuovaného benzoylhalogenidu (2) na ester arlrleιallnlvé

3.vydání 1964, str. 438).

Parciálním zmedelněním a dekarboxylací sloučeniny vzorce (3) ve vodném prostředí v přítl)enolSi katalytického meolžtví kyseliny sírové nebo p-tlluensuflonsvé kyseliny se získá v dobrém výtěžku etylester any^-octové kyseliny (4) , který se převede působením směěi trihrljstjru o-mravenčí kyseliny a acetanhydridu na substituovaný etylester 3-ethoxyakrylové kyseliny (5). Reakce uvedené sloučeniny (5) s irklopropyaaeinee v rozpouštědle, jako například v 1<лпсh 1 oridu, jtylalklhllu, chloroformu, irklohexanr nebo tol^uienu vede při mírně exothermním průběhu k žádanému mmeiproduktu (6).

Cy^ylizační rea^kce (⁶⁾výhodn^{ě př 80} a^{ž 180} °C.

-(7)

S o.

>ю v r-nzmezi. teplot o^d as^{i 60 d}o ³⁰⁰ °C,

Jako sulfolan, ředidla pro cyklizační reakci se mohou používat dimeeylsulfoxid, N-metylpyrrolidon, hexameetltriamid fosforečné kyseliny a výhodně Ν,Ν-dieetrlloreaeid.

činidla, která vážou kyselinu, přicházejí pro tento reakční stupeň v úvahu

Jako terč, butoxid draselný, bštrlli1hšue, fenylli1hšue, fenrlmagnesiumbroeid, methoxid sodný, hydrid sodný a zvláště výhodně u^h^ličit^a^n draselný nebo uh].ičitan sodný. Přitom může být také výhodné používat 10 eolárn.íih % báze.

Hyildolýza esteru (7) proJ^b^í^éijící v posledním stupni za bazických nebo kyselých podmínek vede k alkrl-l-cylllprlpyl-1,4-díhrdro-4-oxo-3-chinoinlaarOχyylvvýe kyselCám obecného vzorce I.

Předmětem předloženého vynálezu je tudíž způsob výroby alkyl-l-crlllprlpyl-1,4-dí1ydrl-4-lXl-3-c1í.nllnnkar^boxrlových kyselin obecného vzorce I

(I) v němž

2

X , X а X mají shora uvedený význam, který spočívá v tom, že se substituované benzoové kyseliny obecného vzorce 1

v němž

3

X , X а X mají shora uvedené významy, a

W

X znamená nitroskupinu, atom halogenu, výhodně atom chloru nebo atom fluoru, převedou, například reakcí s SOC1₂, na odpovídající halogenid kyseliny obecného vzorce (2)

(2) , v němž

3 4

X , X , X а X mají shora uvedený význam a

Hal znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, substituovaný benzoylhalogenid obecného vzorce 2 se acyluje dietylesterem malonové kyseliny v přítomnosti methoxidu hořečnatého za vzniku esteru aroylmalonové kyseliny obecného vzorce 3

v němž

3 4

X , X , X а X mají shora uvedený význam, ester aroylmalonové kyseliny obecného vzorce 3 se převede parciálním zmýdelněním a dekarboxylací ve vodném prostředí působením katalytického množství sírové kyseliny nebo p-toluensulfonové kyseliny na etylester aroyloctové kyseliny obecného vzorce 4

(4) v němž

X³, X^, X³ а X⁴ mají shora uvedený význam, etylester aroyloctové kyseliny obecného vzorce 4 se pak nechá reagovat se směsí trietylesteru orthomravenčí kyseliny a acetanhydridu za vzniku substituovaného etylesteru 3-ethoxyakrylové kyseliny obecného vzorce 5

X⁷

X²

C-^COOC^Hc

II ^{2 5}

CH (5) ,

OC2H5 v němž

2 3 4 ,

X , X , X , X mji shora uvedený význam, reakční produkt obecného vzorce 5 -se převede působením cyklopropylaminu v rozpouštědle, jako v metylencChoriďu. alkoholu, chloroformu, cyklohexanu nebo toluenu, na meziprodukt obecného vz^orce 6

v němž

2 3 4 , , , ,

X , X , X a X mají shora uvedený význam, získaný meeiprodukt obecného c^Hzuje ^při od ⁶⁰ do ³00 °^C za vzniku s^lru^čenⁱn^y obecni vzorce vzořce 6 se

v němž

3., v

X , ^X a ^X maaí stora uvedený výzcam^, a ^konecně se slou^La obiecn^ vzorce ⁷ zmýcldl^ní na sloučeniny obecného vzorce I a ty se popřípadě převádějí na své farmaceuticky né soli.

Poošitezli se jako výchozí látky 2“Chlrr-3,5-difluor-4-mztyl·izczcylchlrridu, pak lze průběh reakce postupem podle vynálezu znázomnt následujícím reakCnim schématem:

COCI

O

II

- ch₂cooc₂h₅

II

F ^С-СООС₂Н₅сн

I

HN

А

V literatuře jsou popsány následující benzoylhalogenidy nebo odpovídající benzoové kyseliny, které se používá jako výchozí látky:

chlorid 2,5-dichlor-4-metylbenzoové kyseliny, chlorid 5-brom-2-chlor-4-metylbenzoové kyseliny, chlorid 2-chlor-3,5-dinitro-4-metylbenzoové kyseliny, chlorid 2,4-dinitro-5-metylbenzoové kyseliny, chlorid 2,5-dichlor-4-metyl-3-nitrobenzoové kyseliny, chlorid 2_f4-dichlor-3-metylbenzoové kyseliny, chlorid 2,4-dichlor-5-nietylbenzoové kyseliny, chlorid 2-chlor-4,5-dimetylbenzoové kyseliny, chlorid 2-chlor-4-metyl-5-nitrobenzoové kyseliny,

Syntézy nových benzoylhalogenidů se popisují v příkladové části.

Jako nové účinné látky lze jednotlivě uvést následující sloučeniny:

l-cyklopropýl-6,8-difluor-7-metyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou kyselinu, l-cyklopropyl-6-fluor-7-metyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou kyselinu,

6- chlor-l-cyklopropyl-7-metyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou kyselinu,

7- chlor-l-cyklopropyl-8-metyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou kyselinu,

8- chlor-l-cyklopropyl-6~fluor-7-métyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou kyselinu,

6- chlor-l-cyklopropyl-8-fluor-7-metyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou kyselinu,

7- chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-8-metyl-1,4- dihydro-4-oxo- 3-chinolinkarboxylovou kyselinu, l-cyklopropyl-6-fluor-7-metyl-8-nitro-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou kyselinu, i-cyklopropyl-7-metyl-6,8-dinitro-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou kyselinu, l-cyklopropyl-6-metyl-7^_nitro-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou kyselinu,

6- chlor-l-cyklopropyl-7-metyl-8-nitro-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou kyselinu,

7- chlor-l-cyklopropyl-6-metyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou kyselinu, l-cyklopropyl-6,7-dimetyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou kyselinu, l-cyklopropyl-6,7-dimetyl-8-nitro-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou kyselinu, l-cyklopropyl-7-metyl-6-nitro-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou kyselinu jakož i jejich farmaceuticky použitelné soli s alkalickými kovy, soli s kovy alkalických zemin nebo jejich hydráty.

Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu mají vynikající antimikrobiální vlastnosti.

Zejména pak Jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejích farmaceuticky poutižlné soH široce baCterisstcticty a baktericídně účinné proti graooPlttivcío bakteriím, jaks js^ot tthfyloksky a streptokoky, a grhorlnraaivnío bakteriím, jako jsou EstCerichia, Próteus, Providencia, Ennersbacier, Kl^bse^^ Salooonnh a Pseudsm^nč^ít. Tento výčet citiivých baCttrií se uvádí jako příklad a prOto v oěm nelze v žádném případě spatřovat výčet omeujjeího charakteru.

Zlepšení široká cnnibaCteriální účinnost sloučenin obecného vzorce I a jejich solí umoOnuje jejich poitití jako účinných látek jak v hum0án0, tak i ve veterinární meedcíně, přčeemž se uvedené látky hodí jak k prevenci, tak i k léčbě tyteeoiikýih nebo lokálních baateriálních infekcí, zejména močových cest. Slotčeniny obecného vzorce I a jejcch soU se mohou dále používat jako přísady do krm.v k podpoře iůttt a k lepšímu zhodnocování krm.v při chovu zvířat, zejména při pěstování dobytka oa žír. Aplikace účinných látek se v takových případech provádí spolt s krmivém nebo/a pitint vodou.

Farmaccrtické přípravky obsahují vedle nových účinných látek vzorce I či jejich solí obvyklým způsobem netoxické, inertní farmaceuticky vhodné účinné látky. Takovými ' farmaceuticky vhodnými účinnými látkami jsou například plnidla a nastavovala, .pojila, zvlhčovači prostředky, látky zpomolující rozpoujtění, prostředky k urychlování rettrpie, ^máčeic, adsorpční prostředky nebo lubritlesiy, které mohou jCÍt pevnou, polopevoou nebo ka^lcou ^ηε^ε^η^. Takovéto farmaceuticky vhodné nosné látky jsou odborníkovi známé.

Jako výhodné farmaceutické přípravky lze jmenovat tablety, dražé, tobolky, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspeoze a emmtze, pasty, oacst, gely, krémy, llelΌny, pudry a sprcye. Výroba těchto přípravků se provádí známými metodami obvyklým způsobem, capříklad smísením nových účinných sloučenin s obvylýoi ostoými látkami a přísadami. Účinná látka má být v uvrdroých faroaceetických přípravcích obsažena v ksnccenraci hmoSnostního, výhodně v ksncienraci od asi 0,5 do 95 % hmoSncsSních z smOěs.

od asi 0,1 do 99,5 % celkové hmoteosti

Příprava nových baktericidcě účinných látek k potírání bakterií, které Jsou vůči známým baktericďdnío prstteedkům irtiterctní, představuje obohacení dosavadního stavu techniky.

V ^□sednící tabulce je uvrdroc účinnost některých sloučenin obecného vzorce I vyráběných podle tohoto vynálezu v trttj, při němž se zjišťuje minimální inhibiční koncentrace .

Tabulka 1 oinimOlní inhibiční koncentrace (^jg/ol)

sloučenina z příkladu č.	1	. 2	3	4
E. coU	0,06	<0,015	1	8
E. cdi Neumaoo	<0,.015	<0,015	1	4
E. coU A261	0,06	0,015	1 _	2
Kl^seHc poeum. 63	0,25	<0,125	2	8
Kl^senc poeum. 8 085	0,06	<0,015	0,5	2
Próteus vtlgcr. 1 017	0,25	0,015	1	4
Providencia stuj^ti 12 012	0,25	0,03	2	8
Stcphyl·ocsccus cureus 133	0,25	2	4 ,	16
Stcphylococcus cureus 1 756	0,5	2	2	16
Pteudtmonat aeruginosc W.	4	8	32	>12 8

i pokračování tabulky 1:

minimální inhibiční koncentrace ( ug(ml)

sloučenina z případu č.	5	6	7	11
E. cdi 4 418	0,5	40,015	60,015	4
E. cdi Neumann	0,5	60,015	40,015	4
E. coH A261	0,5	60,015	40,015	8
КкЬ^еШ pneum. 63	1	0,03	60,015	32
K_z!^ií(^Z1i pneum. 8 085	0,25	60,015	<0,015	2
Próteus vulgar. 1 017	1	60,015	60,015	32
Prov^denc^ stuaatti 12 012	1	0,03	40,015	64
Staphylococcus aureus 133 _з	1	60,015	40,015	32
Staphylococcus aureus 1 756	1	60,015	40,015	16
Pseudomonas aeruginosa W.	32	1	1	?128

	minimální	ízIíIíčzí	koncentrace	( jug/ml)
sloučenina	z příkladu č. 12	13	14	16
E. cdi	40,015	4	4	0,5
E. cdi Neumann	40,015	4	2	0,25
E. coL· A261	$0,015	4	2	0,25
Ю-Z^s^í^zII^i pneum. 63	0,03	8	32	1
ΚΙζ^^θΙΙι pneum. 8 085	0,03	2	2	0,125
Próteus vulgar. 1 017	0,06	4	4	0,5
Prov^denc^ stuartti 12 012	0,06	8	4	2
Staphylococcus aureus 133	0,125	64	128	8
Staphylococcus aureus 1 756	0,125	64	32	4
Pseudomonas ae^Í-nosa W.	2	128	128	32

Legenda k tabulce 1:

Test byl prováděn zředovacím způsobem na agaru (Denley Mullipoint-Inoculator)

V následnících příkladech provedení je vynález blíže ilusrrovln. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném směru neomezulí.

Příklad 1

4,5 g hořčíkových hoblin se suspenduje v 10 ml benzvodého etanolu. K suspenzi se potom přidá 1 ml tztlachrrrezthlnu a přikape se - pokud je reakce dosud v Chodu - směs 29,7 g diztylzstzrl malonové kyseeiny, 20 ml absolutního etan^u a 80 ml bezvodého toluenu ^při t^totě 50 až 60 °C. Potom se reakční sm^ěs zahřM ¹ hodinu na tepotu ⁵⁰ až ⁶⁰ °^C, ochladí se směísí ^pevn^ého oxi-du uhličitého a acetonu na teplotu -5 °C a^ž -1.0 °C a při této teplotě se k reakční smměi pozvolna přikape roztok 41,7 g 2-chlor-3,5~difluot-4-eeZylb^r^zz^oli^c^li^iri^du ve 20 ml absolutního toluenu.

Reakční ^srněs se mich^á 1 hodinu ^při teplotč 0 a^ž 5 °C, rea^ní -teplot se nechá přes noc vystoupit na teplotu míssn^si, načež se za chlazení ledem nechá k reakční smměi přitéci směs 80 nú ledo· Jody a 12 ml koncentrované kyseeiny sírové.

Jednotlivé fáze se oddělí a ještě dvakrát se provede dodatečná extrakce toluenem. Spojené toluenové roztoky se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 65,1 g dietylesteru 2-chlor-3,5-difluor-4-metylbenzoylmalonové kyseliny jakožto surový produkt.

K emulzi 65,1 g surového dietylesteru 2-chlor-3,5-diiluor-4-metylbenzoylmalonové kyseliny v 70 ml vody se přidá 0,1 g p-toluensuffonové kyseliny. Reakční směs se zahřívá za dobrého míchání po dolu 4,5 hodiny k varu, potom se ochlazená emulze někooikrát extrahuje meeylenchloridem, spojené roGeylenchloridové roztoky se jedenkrát promyýí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a potom se rozpouštědlo fddisSillje ve vakuu. Frakcionací zbytku za vysokého vakua se získá 33 g etylesteru 2-chlor-3,5-dii1ufr-4-metyl^lenzoyloctov^{é k}yseli.ny o te^oté varu ¹⁰⁸ a^ž 11.9 °C/9 Pa.

Směs 32,5 g etylesteru 2-chlor-3,5-difluor-4-metyllenzfy1fctfvé kyseliny, 26,7 g etylesteru orthomravenčí kyseliny a 30,6 g acetanhydridu se zahřívá po dolu 2 hodin na tepotu 150 °C. Potom se ve va^kn vodní vývěvy a natonec při vysotóm va^kuu při te^plot^ělázně asi 1²0 °C odcdetilují t^ěkav^{é p}odíl^y. ^Zbu<de 38^,6 ^g surovéto et^ylesteru 2-(2-chlor-3,⁵-iii1ufr-4-metj1lenzoyl)-3-ethf>xyakry1fvé kyseliny. ' Získaný produkt je dostatečně čistý pro další reakce.

K roztoku 38,7 g etylesteru 2-(2-chlor-3,5-difluor4--met^ylbenzoyl)зЗ-ethoxjakrylové kyseliny ve 100 ml etanolu se za chlazení ledem a za míchání přikape 7,4 g cyklopropylaminu. Když odezní oxothermní reakce₇míchá se reakční směs ještě 1/2 hodiny při teplotě mít^l^c^ft^:i_rpřidá se 110 ml vody, sraženina se za studená odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se 38,2 g etylesteru 2-(2-chlor-3,5-diflufr-4-metjllenzoyj)~3~cyklfprfpylaminoakrylové ^kyselin^y o te^plo^tě t^ání l²¹ a^{ž 122} °C.

K roztoku 37,7 g etylesteru 2-(2-chlor-3,5-diflufr-4-metyllenzoyj)-3-c^yklopropylaminoakrylové kyseliny ve 100 ml lezvodého dimetylformamidl se přidá 16,5 g uhličitanu draselného. Potom se reakční směs míchá 2 hodiny za varu pod zpětným chladičem a horká reakční směs se vyyije na led. Sraženina se oddi^nje, dobře se promyje vodou a vysuší se ve vakuu ^pomoci c^^friⁱu vá^pen<atého při te^plot^{ě 100} °C. ^Zís^ká se ³0,^{4 g} etytesteru 1-cy^o^^y^y^-6^,8-iif1lfr-7-meeyj--,4-dihydrf-4-fXf-3-chinflin^karbfxylové kyseliny o teplotě tání 177 až 179 °C.

Směs 30 g etylesteru l-cyklopropy j-6,8-dii1lor-7-meeyj·1l, 4-iihydro“4-fxo-3-chinolinOarlfxylové kyseliny, 210 ml ledové kyseliny octové, 160 ml vody a 23,5 ml koncentrované kyseliny sírové se zahřívá po dolu 2 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ve formě horké suspenze vyyije na led, sraženina se fdiiltrlje, dobře se promyje vodou a vysušíš se ve va^kuu ^při te^plot^{ě 100} °C. Tímto z^působem se zís^ká ^25,9 g čisté propyl-6,8-dii1lOr·-7-meeyj-l, 4-iihyirf-4-fxo-3-chinflin^karboxylové o teplotě tán 227 až 229 °C.

Příklad 2

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se za pouuití 2_/5-dii1ufr-4-metyllenzoo yctilo ridu jako výchozí látky ve srovnatelných výtěžcích získá etylester 2,5-iii1ufr^-4-mety^lbenzoylfctfv^é ^^^<^;^li^n^y o -tepote varu ¹²⁰ a^{ž 130} °C/⁹ ^^, etylester ²-(^2, ^di^uor^-4-m^t:^j1len^^!^^j.)-^³^c^jř^k1^c^^p^r^o^p^y¹^a^minfa^kry¹ov^é tyseliny o te^plot^ě tání 65 až 67 °C, etylester 1-cj01fproppj16-f llof·-7-metyj1l,⁴-iihyiro-⁴-fxo-3-chinf1inOarbfXj1fvé kyseliny o teplotě ^tání 22¹ až ²²³°^C a .-оу⁰^propn^-tluco-V-me^^l 3-kaibox^ovc tyseliny o ^te^plo^tě t^án^{í 246} až ²⁴⁸ °C.

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se získají následující etylestery 2-benzoyl-3-cyklopropylaminoakrylové kyseliny:

Tabulka 2			0 II
			^^^С^{/СООС2Н5}
		.JLJI	_x ι
		х²У	^Xx CH
		χ3	2-<l
X¹ X²	X³	X	teplota tání (°C)

Cl	^CH3	H	Cl	108	až	110
Br	CH₃	H	Cl	102	až	105
Cl	CH₃	F	Cl	99	až	101
F	^CH3	Cl	Cl	105	až	107
F	Cl	ch₃	Cl	108	až	110
F	CH₃	^N02	Cl	156	až	157
N°2	CH₃	n°₂	, ^C1	153	až	155
^CH3	^N02	H	N°2	70	až	75
Cl	CH₃	N°2	Cl	144	až	148
H	Cl	^CH3	Cl	164	až	167
ch₃	Cl	H	Cl	100	až	103
CH₃	CH₃	H	Cl	93	až	94
^CH3	CH₃	N°₂	Cl	159	až	160
^N02	CH₃	H	Cl	130	až	131

Estery 2-benzoyl-3-cyklopropylaminoakrylové kyseliny se převedou analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 na následující etylestery 1-cyklopropyl“1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny:

Tabulka 3

COOC₂H₅

X¹ X² X³ teplota tání (°C)

Cl	^CH3	H	218	až	220
Br	^CH3	H	191	až	196
Cl	^CH3	F	180	až	185
F	CH₃	Cl	126	až	130
F	Cl	^CH3	170	až	175
F	CH₃	NO 2	157	až	158
NO_?	CH₃	NO ₂	232	až	233
CH₃	NO ₂	H	177	až	178
Cl	сн₃	n°₂	225	až	227
H	Cl	^CH3	151	až	155
CH₃	Cl	H	160	až	162
^CH3	CH₃		158	až	160
^CH3	CH₃	N°₂	218	až	221
NO„	CH_	H	262	až	263

Zrnýdelnění апа1одШ1^^т postupem podle příkladu 1 vede k odpovídá jícím l-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovým kyselinám;

Příklad čísl^o X¹ X² X³ táⁿí (°C)

3	Cl	^C»³	H	260	až	262
4	Br	^CH	H	280	až	283
5	Cl	CH3	F	215	ΓΖ	217
6	F	CH³	Cl	18P	až	189
⁷	F	Cl	^CH3	191	až	195
8	F	^CH3	^N02	261	až	263
9	N°2	CH3	^N02	250	až	252
10	CH3	NO	H	236	až	238
11	Cl	CH³	NO?	263	až	266
12	H	Cl	CH3	270	až	272
13	CH3	Cl	H	248	až	250
14	CH3	^CH3	H	280	až	282
15	CH₃	CH3	^NO2	271	až	273
16	NO₂	CH³	H	264	až	266
	Nové alkylbenzoové	kyseliny,	které se pouužvíkí jako	výchozí	látkyt
nás	ledujícím způsobem:
	Příprava 2,3-dlchlor-5-fluor·	-4-ýetyУbezoové kyseliny

1. 2-ch1or-5~f1uor-4-metyrbenzoová kyselina

Ke 200 mil 1,2-eicl1orlthaiu a 80 g chloridu hlinitého se za chlazení ledem přidá g acetylchloridu. Potom se ke přikape 72,3 g 5-chlor-2-fluortoluliU. Reakční směs se zahřío^á po ^bu 8 hodin na tophto ⁵⁰ °C a potiom se rea^iií směs vy^je na ^yed. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a defiluje se. Výtěžek činí asi 50 g 2-ch loré-huor-4-met^y1acetofenonu o tepete varu ¹²⁰ až ¹²⁷ °^{C/1 33}3 Pa.

Do roztoku bromanu sodného (NaOBr) připraveného z 80 g 'hydroxidu sodného a 96 g bromu ve ⁴⁰⁰ ml vo^dy se při ^piLotiě 0 °C př^ikape rozt^ ^37,2 g ²-chlol-⁵-^f1uoa^-4-ýety^cetofenonu ve 280 m^y d^o^u. Po ukončení reakce se bromoform oddě^yí. K vodné fázi se přidá 20 g Na^^^ a směs se potom oky^H koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Přioom se vyloučí ^{29,1 g 2}-ch^yol-⁵-^fyuor-⁴-ýetylbeizooo^{é k}yselⁱn^y o tep^^ ^tání ¹⁷⁶ a^{ž 177} °C:

2. 2-chloo--5-f1uor-4-ýftl1-3-ilialreinzoooá kyselina

Do 60 m^y koncentrované sírové kyseliny se předloží 20 g 2-ch^yol-5-f1uor-4-ýetyl·berΊzoové kyseliny. Za chíazení ledem se potom přidá 12,3 g dusičnanu draselného (po částech). Potom se rea^ní směs zahř^ív^á po ^do^bu ^{2 h}odin na tepotu ⁵⁰ °C a ^pot^é se vyli^ na ^d. Po izolaci a po přlnrysta1ooáií z toluenu se získá 18,8 g 2-chlor-5-fluor-4-ýelyl~3“nitroE-jenzoové Пузс!^' o tep^^ t^í ¹⁸⁶ a^{ž 188} °C.

3. 3-amino-2-chlor-5-fluor-4-metylbenzoová kyselina

18,5 g 2-chlor~5-fluor-4-metyl-3-nitrobenzoové kyseliny a 51,5 g ^2820^ se vaří ve směsi 169 ml glykolmonometyletheru a 160 ml vody po dobu 3 hodin. Do ještě teplého roztbku se přidá 230 ml zředěné chlorovodíkové kyseliny (1:1). Reakční směs se ještě jednou povaří, ochladí se a vylije se na 560 ml vody. Vyloučená pevná látka se izoluje a vysuší se. Výtěžek 12,4 g. Teplota tání 182 až 184 °C.

4. Metylester 3-amino-2-chlor--5-fluor-4-metylbenzoové kyseliny

Do 60 ml metanolu se předloží 12 g 3-amino-2-chlor-5-fluor-4-metylbenzoové kyseliny. Potom se zavádí po dobu 20 minut plynný chlorovodík a reakční směs se potom vaří 5 hodin, pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs vylije do vody,_%směs se zalkalizuje uhličitanem sodným a produkt se izoluje. Výtěžek: 8 g. Teplota tání 51 až 52 °C.

5. 2,3-dichlor-5-fluor-4-metylbenzoová kyselina g metylesteru 3-amino-2-chlor-5-fluor-4-metylbenzoové kyseliny se diazotuje ve vodném roztoku působením směsi dusitanu sodného a chlorovodíku. Tento diazoniový roztok se přikape к roztoku 4,1 g chloridu mědného v 16 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Potom se reakční směs zahřívá až do doby, kdy již nevzniká žádný plyn. Po ochlazení se vyloučená pevná látka oddělí a vyjme se 30 ml 50% etanolu. Po přidání 2,3 g hydroxidu sodného se reakční směs vaří 1 hodinu. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs okyselí chlorovodíkovou kyselinou a izoluje se vyloučená pevná látka. Teplota tání 179 až 180 °C. Výtěžek: 5,2 g

Příprava 2-chlor-4,5-dimetyl-3-nitrobenzoové kyseliny

Předloží se 31,6 g 2-chlor-4,5-dimetylben2oové kyseliny v 94 ml sírové kyseliny.

Za chlazení ledem se pak po částech přidá 19 g dusičnanu draselného. Reakční směs se potom zahřívá ještě 2 hodiny na teplotu 50 °C a potom se vylije na led. Produkt se izoluje a překrystaluje se z toluenu. Výtěžek: 25,3 g.

Příprava 2,4-dichlor-5-fluor-3-metylbenzoové kyseliny

1. 2,4-dichlor-3-metyl-5-nitrobenzoová kyselina

Do 83 ml koncentrované sírové kyseliny se předloží 30 g 2,4-dichlor-3-metylbenzoové kyseliny. Za chlazení ledem se potom přidá po částech 16,7 g dusičnanu draselného. Reakční směs se potom zahřívá ještě 2 hodiny na teplotu 50 °C a poté se vylije na led. Nitrosloučenina se izoluje a překrystaluje se z toluenu. Teplota tání 152 až 154 °C. Výtěžek: 24 g

2. 5-amino-2,4-dichlor-3-metylbenzoová kyselina g 2,4-dichlor-3-metyl-5-nitro-benzoové kyseliny a 141,6 g Na2S₂O₄ se vaří ve směsi 440 ml glykolmonometyletheru a 440 ml vody po dobu 3 hodin. К ještě teplému roztoku se potom přidá 620 ml zředěné chlorovodíkové kyseliny (1:1) a reakční směs se pak ještě jednou povaří. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs vylije do 1,5 litru vody a směs se upraví přidáním uhličitanu sodného na pH 5. Získá se 24,6 g aminobenzoové kyseliny. Teplota tání 202 až 203 °C.

3. Metylester 5-amino-2,4-dichlor-3-metylbenzoové kyseliny

Do 110 mtic-iiujlu se předloží 24 g 5-amino-2,4-dichlor33~metylbenzoové kyseliny. Do ' se zavadí po dolu 20 minut plynný chlorovodík a reakční směs se potom vaří po dobu hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs vylije do vody a směs se zalkalizuje přídavkem uhli^čitanu sodného. Zisků se ^{24 g} esteru o tepěLotě tání 86 až 88 °C.

4. 2,4--5 - fluor-3-metyl benzoová kyselina g meeylesteru --amino-Ž^-dichlor^3-metylbenzoové kyseliny se diazotuje ve vodném roztoku směsí dusitanu sodného a chlorovodíkové kyseliny. K roztoku diazoniové soli se potom ^přidá při te^o^ 0 °C ²⁶ ml 30% vo^dn^ého roztoku HBF^. Reakčni směs se po ^do^bu ³⁰ minut udržuje při ^yep^loУ^{ě 0} °C. ^potom se ⁱzo^luje tetrafuorloritan a v^ysuší se pomocí oxidu fosforečného. Výtěžek 23,5 g.

Vysušený tetrafluorloritan se za sucha rozloží v baňce. Po ukončení reakce se k tekutému zbytku přidá 100 ml 50% etanolu a 7,9 g hydroxidu draselného a směs se vaří 1 hodinu. Po ochlazení se směs okyyslí chlorovodíkovou kyšelinou a izoluje se pevná látka. Po zředění ligroⁿnem se získ^{á 14,3 g p}rodu^ktu o ^tep^lot^ě t^án^{í 145} až ¹⁴⁹ °C.

Syntéza 2,5^<^í^(^l^]^<^i^-3-^^luor-4-metylbenzoové kyseliny .

1. 2,5-dichlor-4-metyl-3-nitooeenzoová kyselina

Do srnmsi 100 ml koncentrované sírové kyseliny a 20 ml 68% dusičné kyseliny se po částech přidá 41 g 2,--dichlor4⁴-metylbenzoové kyseliny. Teplota se udržuje po dobu 3 hodin na 50 °C a ^potom se rea^kční směs vyMje na ^led. V loučená pevná l^átka se ⁱzo^luje^, vysuší se a rozmíchá se s malým mnn^ostvím ^toluenu. Teplota ^tání ²¹0 až ²¹⁸ °C. ^Výt^ěžek ^43,8 g.

2. 3-amino-2,--dichlor-⁴-metylbenzoюvá kyselina g 2,--dichlot-4-metyl-3-nitooennzoové kyseliny a 108,8 g Na2S2O₄ se vaří ve směsi

340 ml· glykolmonometyllthetu a 340 ml vody po dobu 3 hodin. Do ještě horkého roztoku se přidá 480 ml zředěné chlorovodíkové kyseliny . (1:1) a reakční směs se ještě jednou povaří. Po ochlazení na teplotu míítnooti se reakční směs vylije na 1 litr ledové vody a silně kyselý roztok se otupí přídavkem uhličitanu sodného (na pH 5) . Izoluje se vyloučená pevná látka, kter^á se vysuší. Zís^ká se ^32,5 g ^dulctu o ^te^plo^{tě tá}n^{í 218} a^{ž 221} °C.

3. Mettylster 3-amino-2,--dichlor-4-metllbenzoové kyseliny

Do 140 ml metanolu se předloží 30 g 3-amino-2,--dichlor-⁴-metylbenzoové kyseliny. Sméěí se potom po dobu 20 minut vede plynný chlorovodík a reakční směs se pak vaří ještě 5 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs vylůje do vody a zalkalizuje se uhličiaanem sodným. Vyloučený ester se izoluje a vysuší se. Výtěžek 30,8 g. Teplota tání 53 až 55 °C.

4. 2,-“dic'nl.ot-3-llorr-4-mellltanzooVá kyselina g metylestetu 3-aImna-2,-“dichlor-⁴-mttllbenzoové kyseliny se převede ve vodném roztoku pomocí směsi dusitanu sodného a chlorovodíkové kyseliny na diazoniovou sul. K roztoku diazoⁿi^ové soli se při t^lotě ⁰ °C ^{přidá 33} ml ³⁰% roztoku ^^afluortorit^é ^зсК-П^{1 (н}ВГ^) . Po 30 minutám při te^plotě 0 °C se vznikl ^pevn^{á lá}tka ^oluj^ pomyje se ⁵% roztokem te^afluo^o^té kyseliny a vysuší se oxidem fosforečným.

Diazoniová sůl se za sucha zahřívá ve skleněné baňce. Po ukončení reakce se surový metylesttr 2,--dichlor-3-fluot-4-mtУylbenzoové kyseliny vyjíme 100 ml 50% etylalkoholu a potom se přidá 8,2 g hydroxidu draselného.

Reakční směs se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem a po ochlazení na teplotu místnosti se okysteí chlorovodíkovou kyselinou. Vyloučená benzoová kyselina se izoluje, vytuší se a ^překrystaluje se z toluenu. Výtěželc: ^11,3 g. Te^plota dní ¹⁹⁵ až ¹⁹⁶ °C.

Příprava 3,5-diiluyr-4-metylbenyoylchlyridu

520 g 3-fluor-4-metyl55nniSrbenzsoové kyseeiny se hydrogenuje v 3 500 ml dioxanu v přítomnoyti ^{50 g} 5% ^paladia na uhH ja^ko total^zátoru ^při te^plot^{ě 50} °C a ^při tlaku 3,0 MPa. Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahnusí. Získá se 403 g 3-fluor-4-meey1-5-aminobenzoové kyseeiny ve formě surového produktu.

Surový produkt se vnese do 950 ml funorovodíkové kyseeiny za bezvodých podmínek ^při te^plotě 0 a^{ž 2}0 °C. Potom se ^po ^částech ^při teplotě 0 a^ž 5 °C přivdá ^{196 g} dusitanu so^dn^ého. Reakční směs se ještě míchá ^po do^bu ³⁰ minut ^při te^plotě 0 °C, nechá se ^přitéci ⁵⁰⁰ ml dLmt^t^l·s^l.^fsxⁱ^^fu a směs se pozvylna zahřívá, ^př^ččemž asi ^při teplotě ³⁰ °C začne odšt^ěpov^ání ^dusí^ku. Při te^plo^{tě 80} a^{ž 85} °C se rea^kční směs míchá tia^{k dl}ouho a^ž je o^dšt^ěpení dusíku ukončeno. Reakční směs se ochladí, vylije se na led a vyloučené krystaly se sSfiltrují. Po rozpuštění ve zředěném hydroxidu sodném se nerozpustný poddl oddiltruje a zbytek se znovu okysslí chlorovodíkovou kyselinou.

Vyloučené krystaly se oddiltrují, promyýí a vysuší se. Získá se 293 g 3,5-difluor-4metylbenzoové kyseliny ve formě surového produktu. Po přidání 380 ml thionylchloriclu se reakční směs pozvolna zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a reakční směs se míchá tak dlouho, až je vývin plynu ukončen. Nadbytečný ^^пу^ИсэгЫ se odffsSiluje, zbytek se předběžně dessiluje a desstlát se podrobí frakcí dess^^i. Získá se 137 g 3,5-diiluor-^meeylbenzzyychl-ori.du o te^plotě varu ⁸⁷ a^{ž 88} °^C/1 ⁸00 ’ ^pa.

n^°1,513 2.

Hydrolýzou vzorku se získá volná 3,5-filUyrr44-melyleznzoУvá kyselina ve formě krystalů o tepldě tání 153 °C.

Příprava 3,5-difUuor44-metyl-6-chУorbezzoylchloridu

Do 70 g 3,5-difluyr-4-metylbezzoylchhorifu a na špičce špachhle sirníku železnatého a jod^u se při teplotě ⁴0 a^{ž 45} °C za slab^o chlazení zavede ^{30 g} c^hloru. ^potom se směsí vede proud dusíku, zbytek se předběžně fessiluje a dee^^t se potom frakcionuje. Získá se ^{44 g} 3^,5^-^í^fluor-^-metyl-6-c^h0orbezzyylc^hl·yridu o ^t^e^plo^ě varu ¹⁰⁹ °^C/1 Ш Pa. n^ = = 1,534 2. z další frakce se získá 3,5-difluyr-2,6-dichlyr-4-metylbenzzylchlorif o teplotě varu 109 °C/1 300 ^^^, n£⁰ = 1^,527 4. .

Příprava 2-zitoO44-meiyl55fUluorezzyoyvé kyseliny

Ve 100 ml koncentrované kyseliny sírové se předloží 50 g 3-fluor4--metyleznzoové k^eli^ a při tepCotě 20 až 25 °C se za dúazení ledem přikape směs sestááviící z 26 ^g98% kyseliny dusičné a 40 g koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se dále míchá 1 hodinu při teplotě místino^. Potom se reakční směs v^I^iíI^s do vody (ledové) , krystaly se yyiilirují a důkladně se promyýí vodou. Po vysušení a po překryttll·yvází z toluenu se získá 48 g (74,3 % teorie) 2-zitoo4⁴-meiyl55fUlyorezzyoyvé kyseeiny o teplotě tání 163 až 165 °C.

Příprava 2-lmizy-⁴-mmeyl-5-fUyyreezzyyvé kyseliny

525 g 2-nitoo44-meiyl55-Uluyrezzyyyvé kyseeiny se hydrogenyje ve 3 litrech dioxanu v přloomnoosi ^{50 g 5}% ^paladia na uhlí ja^ko ^talyzátoru při tóplotó 3⁰ až ⁴⁰ °C ^a při dakiu 2,0 až 3,0 MPa. Potom se katalyzátor oddíl^je a zbylý filtrát se vyUje do vody. Vyloučené. kryst^^^{y s}e ydiⁱlituj^í a vysuší se. Výtěžek: ^{357 g (80,}1 % tLeorieH ^ploba ^ní ²01 a^ž 202 °C.

Příprava 2,5-díf lusr-4-me Ly lbe'.? .<·..· ? Kyseliny

Předloží se 850 ml fluorovodíkkové kyseliny za bezvodých podmínek a při teplotě 0 až 20 °C se к n^{í p}ři.dá ³⁵² g 2-amino-4-met^ty-⁵-fluobbenzoové tyselL·^ Potom se při te^plotě ⁰ až ⁵ °^{C p}o částek ^př^idá ^{173 g} (iusitanu sodnéto v ^prů^bě^hu as' ⁶⁰ minut. Reakční směs se ^ponec^há míchat ješ^{tě p}o ^do^bu 1 ^(hny pn ^te^plo^{tě 0} °C a ^potom se ^pozvolna zahří^vána te^plotu ⁴⁰ °C. při^ka^pe se ⁸⁵⁰ ml d^etiy lsu^sx^u a směs se ^dále zahřívá. Př' teplotě ⁹⁰ až ¹⁰⁰ °^C se rea^ní směs míchá a^ž do končení o^dště^psv^ání dusíku, potom se reakční^ směs ochladí a vylije se na led. Kryytaly se odffltrují a vysuší se. Výtěžek: 250 g. Te^plota ^tán^{í 152} a^{ž 158} °C. Po překrystalování z toluenu se získá 162 g 2,5-dífluor-4-metylbenzoové kyseliny o te^plo^{tě tá}ní ¹⁶⁰ °C:

Příprava 2,5-difluor-4-metylbtnzoylchloridu

Předloží se 250 ml thisnylchlsrici u a při teplotě míítnosti se po částech přidá 120 g 2,5-difluor-4-metylbenzoové kyseliny za neustálého vyvíjení plynu. Po odeznění vývinu plynu se reakční směs pozvolna zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a míchá se tak dlouho, dokud není vyv^ení plynu ukončeno. Nadbytečný thisnylchlsrid se sddltSiluje a reakční produkt se předběžně přtdlttilljt a potom se Ιθ^ιΙ^Λ frakcionuje na malé koloně. Výtě^že^k: 97 ^g (7^2,9 % ^ttsrlt) ^^diflusr^-metiy¹ ^enzov^hlsri-du o teplot varu ¹⁰³ °C/ /² 000 Pa. n^⁰ = 1,523 2 .

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby alk^kl-l^-^<?i^k]^sprsp^1^-1,4-d:Íhy^]rs-4-sxo-3-chi^nol.nr^}^é^:^l^ox^yl^s^^ých kyselin obecného vzorce l (X) v němž

123

X , X a X znameenjí atom vodíku nebo/a alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku

- <. 12 31 s tím, že alespoň jeden ze substituentu X , X a X znamená alkylsvsu skupinu, a dále X ^x .

X² nebo/a X³ mohou znamenat nitroskupinu nebo atom halogenu, jakož i jejich fyziologicky pouuitelných solí, vyznaačiící se tím, že se substiuuované benzoové kyseliny obecného vzorce 1‘ χ3 (1) v němž

12 34

X , X a X shsra uvedený význam a X znamená atom halogenu nebo nitroskupinu, převedou na sdposídfjící halsgenid kyšeliny obecného vzorce 2 (2) v němž

12 3 4

X , X , X a X mají shora uvedený význam a

Hal znamena atom halogenu, substituovaný benzoylhalogenid malonové kyseliny v přítomnosSi methoxidu hořečnatého za vzniku esteru arýlmalsnové kyseliny obecného vzorce 3
2 3 4

X ^z , X ^J a X ** maai shora

X³

COOC₂H₅ ^c<

соос₂н_б (3)

I

X ''', vzorce 3 katalytického m^nosSt^ií sírové kyseliny artýltcttvé kyseliny obecného vzorce 4 ester artýlmalontvé kys^t^e-iny obecného se převede parciálním zmmdelněním a de к a r bo o. у la c í ve vodném prostředí působením nebo p-toluensulocnové kyseliny na e^ylester v němž uvedený význam,

CH₂COOC₂H₅ (4)

12 3 4

X , X , X а X mají shora uvedený vý-iom, otylester aroyloctové kyseliny obecného vzorce 4 se pak nechá reagovat se směsí triet v r-steru orthomravenči kyseliny a acetanhydridu za vzniku substiUuovaného etyleseeuu-Je₍₂toiox\\A:a'levé kyseliny obecného vzorce 5

II

C~C-COOC₂H₅ (5) v němž

12 3 4

X , X , X a X maai shora uvedený význam, reakční produkt obecného vzorce 5 se převede působením cýkltprtpýlaminu v rozpouštědle na meežprodukt obecného vzorce 6 v němž (6)

1 2 3 4 ,

X , X , X a X mají shora uvedeny cyklizuje při te^otá^ o^d 6° do ³⁰⁰ °C význam, získaný meziprodukt obecného vzorce za vzniku sloučeniny obecného vzorce 7

6 se (7) v němž

12 3

X , X a X maaí shora uvedený význam, a konečně se sloučenina ·obecného vzorce 7 zmýýdlní na sloučeniny obecného vzorce I a ty se popřípadě převá^jí na své fyziologicky.upotřlbitllié soh.

2. Způsob podle bodu 1, vyznáačujcí se tím, ze se jako výchozí látky používá sloučeniny

12 3 4 obecného vzorce 1, v němž X , X a X mátí význam uvedený v bodě 1, a X znamená atom chloru, fluoru nebo nitooskupinu.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyz^č^ačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce 5 vedoucí ke sloučenině obecného vzorce 6 provádí v melylenthhoriiu, etylalkoholu, chloroformu, cyklohexanu nebo toluenu.
4. Způsob podle bodů 1, 2 nebo 3, vyznáau^ící se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce 6 vedoucí ke sloučenině obecného vzorce 7 provádí v iimelylsulfoxiiu, N-rnetylpprrroidonu, sul^lanu, hcxajmtyltriamiiu fosforečné kyseliiy nebo dimetyHommamidu a jako činidla vázaaícího kyselinu se používá terč, butoxidu draselného, buuyHithia, fennyiithia, fenylmmggn υ^η^η^ί^, m^e^l^c^J^tidu sodného, hydroxidu sodného nebo ul^h-ič^anu draselného nebo uhhiUijarlu sodného, popřípadě v nadbytku 1° moUáriích %.