DE2103805C3 - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 6,7-Methylendioxy-4chinolonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 6,7-Methylendioxy-4chinolonen

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DE2103805C3 DE2103805A DE2103805A DE2103805C3 DE 2103805 C3 DE2103805 C3 DE 2103805C3 DE 2103805 A DE2103805 A DE 2103805A DE 2103805 A DE2103805 A DE 2103805A DE 2103805 C3 DE2103805 C3 DE 2103805C3
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Description

COOR1
worin R eine niedere Alkylgruppe und Ri Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
COORi
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und Ri' eine niedere Alkylgruppe bedeuten, mit einem Alkohol entsprechend der allgemeinen Formel
ROH
in der R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
OR
COOR',
(III)
in der R und Ri' niedere Alkylgruppen bedeuten, in Gegenwart oder Abwesenheit eines sauren Katalysators oder eines Alkylierungsmiucls erhitzt und die erhaltene Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel
Il VC()()R> ,Μ,
NK
I
R
in der R und R/ niedere Alkylgruppen bedeuten, anschließend gegebenenfalls zur Säure hydrolisierl.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als saurer Katalysator p-Toluolsulfonsäure verwendet wird.
COOR1
worin R eine niedere Alkylgruppe und Ri Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten.
N-substituierte 4-Chinolone entsprechend der allgemeinen Formel (I) wurden bisher durch N-Alkylierung der entsprechenden am Stickstoff unsubstituierten 4-Hydroxyverbindung und gegebenenfalls Hydrolyse des Alkylierungsproduktes zur Carbonsäure hergestellt (vgl. US-PS 32 87 458 und DE-OS 1814187). Jedoch zeigt dieses bekannte Verfahren den Nachteil, daß teure Reagenzien, wie Alkyljodide oder Alkylbromide oder toxische und/oder schwer zu handhabende Reagenzien, wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und Natriumhydrid, in großen Mengen bei der Alkylierungsreaktion anzuwenden sind und verbraucht werden und die Ausbeute an erwünschtem Produkt im allgemeinen niedrig ist.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines vorteilhaften Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (I).
jo Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt gemäß der Erfindung dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
in der X ein Chlor-, Brom- oder lodatom und RT eine niedere Alkylgruppe bedeuten, mit einem Alkohol entsprechend der allgemeinen Formel
ROH
in der R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III)
-C(K)R',
(III)
in der R und Ri' niedere Alkylgruppen bedeuten, in Gegenwart oder Abwesenheit eines sauren Katalysators oder eines Alkylierungsmittels erhitzt und die erhaltene Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (II)
-COOR1
in der R und Ri' niedere Alkylgruppen bedeuten, anschließend gegebenenfalls zur Säure hydrolisiert.
Aus »Ε 1 d e r f i e 1 d«. Heterocyclic Compounds, VoL 4, (1952), Seite 153 ist zwar bereits bekannt, daß 4-Chlorchinolin durch Umsetzung mit Natriummethylat in 4-Methoxychinolin überführt und letztere Verbindung durch Erhitzen auf 300° C in l-Methyl-4-chinoIon umgelagert wird. Andererseits ist jedoch bekannt, daß eine Carbäthoxygruppe in der 3-Stellung eines 4-Chinolon-Ringes bei hoher Temperatur sehr instabil ist.
So wird z. B. Äthyl^-chloM-hydroxychinolin-S-carboxylat durch Istündiges Erhitzen auf 250—255°C unter CXVBildung, Abspaltung des Äthylrestes und Reaktion des abgespaltenen Restes abgebaut und in mehrere andere Chinolinverbindungen umgewandelt (vgL J. Indian. Chem. Soc, 47, No. 1, [1970]).
Somit war die Lösung der gestellten Aufgabe auf dem erfindungsgemäßen Reaktionsweg durch den Stand der Technik nicht nahegelegt.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck niedere Alkylgruppen werden Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die geradkettig oder verzweigtkettig sein können.
Als Säureakzeptoren können anorganische und organische basische Verbindungen z. B. Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Alkalibicarbonate, Metallsalze von Alkoholen entsprechend der Formel ROH, worin R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, und Pyridin verwendet werden. Die Anwendung des Metallsalzes des Alkoholes wird besonders bevorzugt. Um eine glatte Umsetzung zu gewährleisten, kann ein Lösungsmittel verwendet werden, und Beispiele für der- jo artige Lösungsmittel, die gegenüber der Reaktion inert sind, sind Benzol, Toluol, Petrolium, Benzin und Äther sowie Alkohole entsprechend der vorstehenden Formel ROH. Wenn eine große Menge dieses Alkohols verwendet wird, tritt bisweilen eine Ester-Austausch- r> reaktion mit der Alkoxycarbonylgruppe in der 3-Stellung auf, und es ergibt sich die Bildung von 4-Alkyloxyestern der allgemeinen Formel (111), worin Ri' die gleiche, niedere Alkylgruppe wie der Rest R, darstellt.
Die Umsetzung verläuft auch bei niedrigen Temperaturen zufriedenstellend, sie kann jedoch auch unter Erhitzen des Systems auf eine Temperatur unterhalb 200°C ausgeführt werden. Wenn das Natriumsalz oder Kaliumsalz des Alkohols der Formel ROH verwendet wird, kann die Umsetzung auch bei Raumtemperatur 4r> ausgeführt werden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erleidet die Alkylgruppe R des 4-Alkyloxy-Derivats entsprechend der allgemeinen Formel (III) eine Umlagerung an das Ringstickstoffatom in der !-Stellung, so daß das 1-substituierte 4-Oxo-Derivat entsprechend der allgemeinen Formel (II) gebildet wird. Zu der Umlagerung kann das Ausgangsmaterial einfach durch Erhitzen geschmolzen werden, jedoch können auch gegenüber der Umsetzung inerte Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol, Xylol, Diphenyl, Diphenyläther, Mineralöle, Erdölkohlenwasserstoffe, Alkohole, Dioxan, Dimethylformamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Gemische hiervon verwendet werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 50 bis 300°C, vorzugsweise 100 bis 250°C, eo ausgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Alkylierungsmittels, oder in Gegenwart eines sauren Katalysators bemerkenswert begünstigt, und die gewünschte Verbindung kann in hoher Ausbeute selbst unter milden Bedingungen erhalten werden.
Als Alkylierungsmittel wird ein Alkylhalogenid, Dialkylsulfat, Alkyl-p-toluolsulfonat oder Triäthyloxonium-fluorborat verwendet.
Als saure Katalysatoren können bei der vorstehenden Umsetzung anorganische Säuren, wie Salzsäure, organische Säuren, wie p-ToIuolsulfoasäure oder Essigsäure oder eine Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, verwendet werden.
Vorzugsweise werden Säurekatalysator und Alkylierungsmittel in einer Menge von 1 bis 1/1000 Äquivalent verwendet Auch bei Anwendung größerer Mengen wird die Reaktion nicht gestört.
Bei Verwendung von Alkylhalogeniden als Alkylierungsmittel werden besonders gute Ergebnisse erhalten, wobei die Ausbeute an dem gewünschten Produkt praktisch quantitativ ist. Wenn ein Alkylierungsmittel, beispielsweise ein Alkylhalogenid, verwendet wird, wird das Alkylhalogenid bei der Umsetzung verbraucht, da jedoch die gleiche Menge an Alkylhalogenid gleichzeitig gebildet wird, wenn das Alkylhalogenid verbraucht wird, wird das zur Umsetzung zugegebene Alkylhalogenid vollständig ohne Verbrauch wieder zurückgewonnen.
Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Alkylhalogenids bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 250° C, vorzugsweise 20 bis 150° C, durchgeführt werden.
Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (I), worin Ri ein Wasserstoffatom ist, kennen aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden, worin RT eine niedere Alkylgruppe ist, indem diese einer Hydrolyse unterworfen werden.
Die Hydrolyse kann durch Umsetzung mit Wasser durchgeführt werden, jedoch können auch sämtliche anderen üblichen Maßnahmen angewendet werden, z. B. kann die Hydrolyse in Gegenwart von Alkalihydroxid oder einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Salzsäure, ausgeführt werden, wobei die Umsetzung sehr rasch beendet wird.
Der 4-Halogen-3-chinoloncarbonsäureester entsprechend der allgemeinen Formel (IV) kann z. B. durch Umsetzung eines Alkylendioxyanilinomethylenmalonsäureesters mit einem entsprechenden Phosphoroxyhalogenid hergestellt werden, in dem als Halogenatom ein Chlor-, Brom- oder Jodatom enthalten ist.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist den bisher bekannten Arbeitsweisen insbesondere darin überlegen, daß gegebenenfalls einzusetzende Alkylhalogenide während der Umsetzung nicht verbraucht werden und daß die Umsetzung unter relativ milden Bedingungen abläuft und die gewünschte Verbindung in hoher Ausbeute erhalten wird.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zeigen eine sehr starke antibakterielle Aktivität oder Aktivität zur Stimulierung des zentralen Nervensystems und sind deshalb sehr wertvolle Arzneimittel.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
(A) Ein Gemisch aus 30 g Diäthyl-3,4-methylendioxyanilinomethylenmalonat und 240 ml Phosphoroxychlorid wurde auf 95°C unter Rühren während 3,5 Stunden erhitzt und dann der Überschuß an Phosphoroxychlorid unter verringertem Druck entfernt. Der Riicksland wurde in Eiswasser gegossen, die Lösung mil wäßrigem Natriumcarbonat neutralisiert und der gelbe, kristalline
ederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei wurden 26,2 g Äthyl-4-chlor-6,7-methylendioxychinolin-3-carboxylat erhalten. Die Um-
kristallisation aus Äthanol ergab hellgelbe Rhomben mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 109,5°C.
Elementaranalyse (Ci3H I0NO4CI):
Berechnet: C 55,86. H 3,60, N 5,01%;
gefunden: C 55,69, H 3,33, N 5,00%.
(B) Zu einem Gemisch aus 126 g Äthyl-4-chlor-6,7-methylendioxychinolin-3-carboxylat und 200 ml absolutem Äthanol wurde tropfenweise eine äthanolische Nairiumäthylatlösung aus 34 g Natriumäthylat und 250 ml Äthanol unter Rühren zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und das Äthanol unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Eiswasser gegossen, der unlösliche Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 126 g praktisch reines Äthyl-4-äthoxyöJ-methylendioxychinolin-S-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 86° C erhalten wurde. Die Umkristallisation aus Petroläther ergab farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 85,5°C.
Elementaranalyse (G5H15O5N):
Berechnet: C 62,28, H 5,23, N 4,84%;
gefunden: C 62,35, H 5,24, N 4,84%.
(C) Ein Gemisch aus 25 ml Toluol, 5 g Äthyl-4-äthoxyöJ-methylendioxychinolin-S-carboxylat und 0,9 g Äthyljodid wurde auf 1600C während 40 Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung wurde das ausgefällte Äthyl-1 -äthyl-öJ-methylendioxy^-chinolon-S-carboxylat abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Das Produkt wog 4,95 g und schmolz bei 177 bis 178° C.
Keine Schmelzpunktserniedrigung wurde beobachtet, wenn mit einer authentischen Probe des Esters vermischt wurde und die 1R-Spektren der beiden Proben waren identisch.
(D) Das erhaltene Äthyl-i-äthyl-öJ-methylendioxy^- chinolon-3-carboxylat wurde auf 90 bis 100cC während 30 Minuten zusammen mit 50 ml einer 5%igen, wäßrigen Natriumhydroxidlösung erhitzt und dann der pH-Wert der Lösung auf 1 mit Salzsäure eingestellt, wodurch ein kristalliner NiedersiJilag gebildet wurde, der abfiltriert mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 318°C (Zers.). Das Infrarot-Absorptionsspektrum des Produktes war identisch mit demjenigen einer authentischen Probe von l-Äthyl-ey-methylendioxy^-chinolon-3-carbonsäure. Ausbeute 4,43 g.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 25 ml Toluol, 5 g Äthyl-4-äthoxy-6,7-methylendioxychinolin-3-carboxylat :ind 5,67 g Äthylbromid wurde in ein verschlossenes Rohr gegeben und bei einer Badtemperatur von 1300C während 30 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie vorstehend in Stufe (C) aufgearbeitet und 4,93 g Äthyl-1 -äthyl-6,7-methy!endioxy-4-chinolon-3-carboxylat erhalten.
Γ - i s ρ i e I 3
Zu 80 ml Methanol, das 1,4 g Natriummethylat mit einer Reinheit von 97% enthielt, wurden 7 g Älhyl-4-chlor-6,7-methylendioxychinolin-3-carboxylat zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach der Abdestillation des Methanols wurde der Rückstand mit Wasser gewaschen und filtriert. Das Produkt wurde getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 6 g MethyM-methoxy-ej-methylendioxychinolin-S-carboxylat als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 149°C erhalte.! wurde.
Elementaranalyse (C13H11O5N):
Berechnet: C 59,77, H 4,24, N 5,36%;
gefunden: C 59,65, H 4,33, N 5,38%.
Ein Gemisch aus 2,75 g Methyl-4-methoxy-6,7-methylen-dioxychinolin-S-carboxylat und 10 ml Methyljodid wurde während 30 Minuten am Rückfluß erhitzt.
Das Produkt wurde mit Toluol verdünnt, abgekühlt und das dabei ausgefällte Methyl-l-methyl-ej-melhylendioxy-4-chinolon-3-carboxy!at abfiltriert. Der Schmelzpunkt betrug 185 bis 186° C.
Elementaranalyse (C14H0C5N):
Berechnet: C 61,09, H 4,7, N 5,09%;
gefunden: C 61,22, H 4,7, N 5,15%.
Beispiel 4
Eine Schmelze von 5 g Äthyl-4-äthoxy-6,7-methylendioxychinolin-3-carboxylat wurde auf 220°C während 7 Strnden erhitzt und dann abgekühlt. Das Produkt wurde mit Toluol verdünnt, filtriert und aus Chloroform/Petroläther umkristallisiert, wobei 3,7 g Äthyl-1-äthyl-oJ-methylendioxy^-chinolon-S-carboxylat in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 178°C erhallen wurden.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 2,9 g Athyl^-äthoxy-öJ-methylcndioxychinolin-3-carboxylat und 0,03 g p-Toluolsulfonsäure wurde geschmolzen und bei einer Badtemperatur von 1800C während 2 Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Das Produkt wurde in Chloroform gelöst, mit verdünnter, wäßriger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und zur Trockene abgedampft. Dabei wurden 2,85 g reines Äthyl- 1-äthyl-6,7-methylendioxy-4-
4> chinolon-S-carboxylal mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 177°C erhalten.
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 5 g Äthyl-4-äthoxy-6,7-methylendioxychinolin-3-carboxylat und 0,06 g p-Toluolsulfcnsäure wurde auf 1800C während 3 Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Zu dem Produkt wurden 50 ml einer 5%igen, wäßrigen Nairiumhydroxidlösung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf 90 bis 1000C während 30 Minuten erhitzt, dann durch Zusatz von verdünnter Salzsäure angesäuert und abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
bO getrocknet. Dabei wurden 5,2 g 1-Äthyl-6,7-methylendioxy-4-chinolon-3-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 318°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 7
Zu einem Gemisch aus b,1 g Äthyl-4-ehlor-6,7-methylendioxychinolin-3-carboxylat und 20 ml lsopropa-
nol wurde tropfenweise eine Lösung von Natriumisopropoxid in Isopropanol aus 0,55 g metallischem Natrium und 20 ml Isopropanol zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde am Rückfluß 40 Minuten erhitzt, das Isopropanol abdestilliert, der Rückstand in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei ein viskoses Öl erhalten wurde. das als lsopropyl-4-isopropoxy-6,7-me-
thylendioxychinolin-S-carboxylat auf Grund des kernmagnetischen Resonanzspektrums identifiziert wurde, Ausbeute 6 g. Ein Teil des Produktes wurde in das Picrat überführt. Dieses Produkt bestand aus gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 174°C (Zers.).
Elementaranalyse (C23H22O12N4):
Berechnet: C 50,55, H 4.06, N 10,25%; gefunden: C 50,30, H 4,08, N 10,14%.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 6,7-Methylendioxy--chinolonverbindungen der allgemeinen Formel
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Chinolonverbindungen der allgemeinen Formel
DE2103805A 1970-01-28 1971-01-27 Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 6,7-Methylendioxy-4chinolonen Expired DE2103805C3 (de)

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